RS50919B - Derivati merkaptoacetilamida, postupak za njihovo pripremanje i njihova upotreba - Google Patents

Abstract

Jedinjenje formule I:gde:R1 je vodonik, -CH2OC(O)C(CH3)3, ili acil grupa;R2 je vodonik, -CH2O-C(O)C(CH3)3, C1-C4-alkil, aril, aril-( C1-C4-alkil), ili difenilmetil; X je -(CH2)n gde je n broj 0 ili 1, -S-, -O-,pri čemu R3 je vodonik, C1-C4-alkil, aril, ili aril-( C1-C4-alkil), i R4 je -CF3, C1-C10-alkil, aril, ili aril-( C1-C4-alkil);B1 i B2 su svaki nezavisno vodonik, hidroksi, ili -OR5, pri čemu R5 je C1-C4-alkil, aril, ili aril-(C1-C4-alkil), ili, gde su B1 i B2 vezani za susedne atome ugljenika, B1 i B2 mogu zajedno sa susednim atomima ugljenika da obrazuju benzenov prsten ili metilendioksi; pri čemu aril je fenil ili naftil grupa neuspstituisana ili supstitusana sa jedan do tri supstituenta odabrana iz grupe koju čine metilendioksi, hidroksi, C1-C4-alkoksi, fluor i hlor; ili njegove faramceutski prihvatljive soli ili njihovi stereoizomeri.Prijava sadrži još 19 patentnih zahteva

Description

Derivati merkaptoacetilamida, postupak za njihovo pripremanje i njihova upotreba

Ova prijava se poziva na US. Provisional Application No. 60/283,305, podnesenu 12. aprila 2001. godine.

OSNOVA PRONALASKA

1. Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak je usmeren na nova jedinjenja koja poseduju inhibitorno delovanje enzima koji konvertuje angiotenzin i inhibitorno dejstvo neutralne endopeptidaze i na postupke za pripremanje takvih jedinjenja. Ovaj pronalazak je takođe usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva dvostruko inhibirajuća jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i na njihovu upotrebu u proizvodnji lekova.

2. Opis metodologije:

Enzim koji konvertuje engiotenzin (ACE) je peptidildipeptidaza koja katalizuje konverziju angiotenzina I u angiotenzin II. Angiotenzin II je vazokonstriktor koji takođe stimuliše izlučivanje aldosterona u adrenalnom korteksu. Inhibicija ACE sprečava i konverziju angiotenzina I u angiotenzin II i metabolizam bradikinina, što za rezultat ima smanjenje koncentracije angiotenzina li u cirkulaciji, aldosterona i povećanje koncentracije bradikinina u cirkulaciji. Pored ovih neurohormonalnih pramena, primećeno je smanjenje periferne rezistencije i sniženje krvnog pritiska, posebno kod osoba koje poseduju visoku koncentraciju renina u cirkulaciji. Drugi farmakološki efekti povezani sa inhibicijom ACE obuhvataju regresiju hipertrofije leve komore, poboljšanje kliničkih znakova kod poremećaja srca i smanjenje mortaliteta kod pacijenata sa kongestivnim poremećajem srca (CHF) ili disfunkcijom leve komore posle infarkta miokarda.

Neutralna endopeptidaza (NEP) je enzim odgovoran za metabolizam natriuretičkog peptida pretkomore (ANP). Inhibicija NEP rezultira u povećanim koncentracijama ANP, što zauzvrat vodi ka natriurezi, diurezi i smanjenju u intravaskularnoj zapremini, venskom povratnom toku i krvnom pritisku. ANP oslobađaju miociti pretkomore kao odgovor na istezanje pretkomore ili povećanu intravaskulamu zapreminu. Pokavano je da su povećane koncentracije ANP u plazmi potencijalni kompenzatorni mehanizam kod različitih bolesnih stanja, uključujući kongestivni poremećaj srca, otkazivanje bubrega, esencijalnu hipertenziju i cirozu.

Izlučivanje ANP od strane miocita pretkomore izaziva vazodilataciju, diurezu, natriurezu i inhibiciju oslobađanja renina i izlučivanja aldosterona. Nasuprot tome, angiotenzin II rezultira u vazokonstrikciji, reapsorpciji natrijuma i vode i proizvodnji aldosterona. Ova dva hormonalna sistema interaguju na recipročan ili uravnotežavajući način da bi se održali normalni fiziološki vaskulami i hemodinamički odogovori.

U.S. Patent 5,430,145 daje derivate tricikličnog merkaptoacetilamida koji su korisni kao inhibitori ACE i NEP. Ovaj pronalazak se odnosi na specifična jedinjenja koja su pokrivena generičkim otkrićem U.S. patent 5,430,145 koji je iznenađujuće poboljšao ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam, ekskrecija) osobine u odnosu na jedinjenja koja su ovde data kao primeri.

REZIME PRONALASKA

Na osnovu toga, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule I:

gde

R1je vodonik, -CH2OC(0)C(CH3)3, ili acil grupa;

R2 je vodonik; -CH20-C(0)C(CH3)3; CrCt-alkH; aril; aril-(CrC4-alkil); ili difenilmetil;

X je -(CH2)ngde je n ceo broj 0 ili 1, -S-, -O-,

gde je R3vodonik, C-i-C4-alkil, aril ili aril^CrC^alkil) i R4je -CF3, Ci-Cio-a)kil, aril ili aril-(d-C4-alkil);

Svako Bi i B2su nezavisno vodonik, hidroksi, ili -OR5, gde je R5CrC4-alkil, aril ili aril-(d-C4-alkil) ili gde su Bi i B2povezani za susedne atome ugljenika, Bi l B2mogu biti uzeti zajdno sa susednim atomima ugljenika tako da formiraju benzolov prsten ili metilendioksi.

U jednom obliku, ovaj pronalazak daje jedinjenje fomule I gde je R1acetil. U drugom obliku, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule I gde je R1vodonik. U sledećem obliku, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule I gde je R2vodonik. U sledećem obliku, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule I gde su Bii/ili B2vodonik. U sledećem obliku, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule I gde je X -CH2.

U jednom obliku, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule I A:

gde je Riacetil ili vodonik.

Struktura poželjnih oblika na osnovu ovog pronalaska su jedinjenja formule IB i IC u daljem tekstu:

Jedinjenja formule I, uključujući jedinjenja formule IA, IB i IC, su posebno korisna kao dvostruki inhibitori ACE i NEP.

Na osnovu toga, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu ACE i/ili NEP inhibirajuću količinu jedinjenje formule I u smeši ili na neki drugi način povezano sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili inertnih punioca.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Kao što je ovde korišten, termin "Ci-C^-alkil" se odnosi na zasićeni pravi ili granati monovalenti ugljovodonični lanac sa jednim, dva, tri ili četiri atoma ugljenika i obuhvata metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, tercijarni butil i slične grupe. Termin "Ci-Ciq-alkil" se odnosi na zasićeni pravi ili granati monovalenti ugljovodonični lanac sa jedan do deset atoma ugljenika i obuhvata metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, tercijarni butil, pentil, izopentil, heksil, 2,3-dimetil-2-butil, heptil, 2,2-dimetil-3-pentil, 2-metil-2-heksil, oktil, 4-metil-3-heptil i slične grupe.

Kao što je ovde korišćen "alil" se odnosi na fenil ili naftil grupu nesupstituisanu ili supstituisanu sa od jedan do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od metilendioksi, hidroksi, CrC4-alkoksi, fluoro i hloro. U okviru delokruga ovog pronalaska termin "aril-(CrC4-alkil)n su fenilmetil (benzil), feniletil, p-metoksibenzil, p-fluorobenzil i p-hlorobenzil.

Kao što je ovde korišćen, "CrC4-alkoksi<B>se odnosi na monovalentni supstituent koji se sastoji od pravog ili granatog alkil lanca koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika koji su povezani preko atoma kiseonika etra i koji imaju slobodnu valencu od kiseonika etra, a obuhvata metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi i slične grupe.

Kao što je ovde korišćen, "heteociklična grupa" označava bilo koju grupu u obliku zatvorenog prstena kod koje jedan ili više atoma prstena nisu ugljenik i obuhvata, ali nije ograničena na sledeće: piperidinil, piridinil, izoksazolil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil, benzimidazolil, tiazolil, tienil, furanil, indolil, 1,3-benzodioksolil, tetrahidropiranil, imidazolii, tetrahidrotienil, piranil, dioksanii, pirolil, pirimidinil, pirazinil, tiazinil, oksazolil, purinil, hinolinil i izohinolinil.

Kao što je ovde korišćeno, "halogen" ili "Hal" se odnosi na člana familije fluora, hlora, broma i joda.

Kao što je ovde korišćeno, "acil grupa" se odnosi na alifatične i aromatične acil grupe i one grupe koje su izvedene od heterocikličnih jedinjenja. Na primer, acil grupa može biti niži ili (Ci-C4)alkanoil grupa kao što je formil ili acetil, aroil grupa kao što je benzoil ili heterociklična acil grupa koja sadrži jedan ili više heteroatoma 0, N i S, kao što je grupa Kao što je ovde korišćeno, "stereoizomer" je opšti termin upotrebljen za sve izomere pojedinačnih molekula koji se razlikuju samo po orijentaciji njihovih atoma u prostoru. Termin stereoizomer obuhvata izomere u obliku odraza u ogledalu (enantiomere), geomterijske (cis/trans ili E/Z) izomere i izomere jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra koji ne predstavljaju predmet i lik u ogledalu (diastereoizomeri).

Kao što je ovde korišćeno, "R" i "S" su upotrebljeni kao što se uobičajeno koriste u organskoj herniji za označavanje specifične konfiguracije hiralnog centra. Termin "R"(rectus) se odnosi na konfiguraciju hiralnog centra sa prioritetom grupa u smeru kazaljke na časovniku (najviši do predzadnji) kada se posmatra duž veze ka grupi sa najnižim prioritetom. Termin "S" (sinister) se odnosi na konfiguraciju hiralnog centra sa prioritetom grupa u smeru suprotnom od kazaljke na časovniku (najviši do predzadnji) kada se posmatra duž veze ka grupi sa najnižim prioritetom. Prioritet grupa je zasnovan na pravilima sekvence gde je prioritet prvo zasnovan na atomskom broju (u smeru smanjenja atomskog broja). Spisak i razmatranje prioriteta je dato uStereochemistry of Organic Compounds,Emest L. Eliel, Samuel H. VVilen and Levvis N. Mander, editors, Wiley-lnterscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.

Pored (R)-(S) sistema, ovde se može upotrebiti i stariji D-L sistem za označavanje apsolutne konfiguracije, posebno u vezi sa amino kiselinama. U ovom sistemu Fischer-ova projekciona formula je tako orijentisana da je ugljenik broj 1 glavnog lanca na vrhu. Prefiks "D" je upotrebljen tako da predstavlja apsolutnu konfiguraciju izomera kod koje je funkcionalna (određujuća) grupa na desnoj strani ugljenika na hiralnom centru i "L" predstavlja apsolutnu konfiguraciju izomera kod koje je funkcionalna (određujuća) grupa na levoj strani ugljenika na hiralnom centru.

Kao što je ovde korišćeno, "lečenje" označava bio kakav tretman, uključujući, ali ne ograničavajući se na, ublažavanje simptoma, eliminisanje uzroka simptoma bilo na privremenoj ili stalnoj bazi, ili prevenciju ili usporavanje pojave simptoma i napredovanja imenovane bolesti, poremećaja ili stanja.

Kao što je ovde opisano, termin "pacijent" se odnosi na toplokrvnu životinju kao što je sisar koga je pogodila određena bolest, poremećaj ili stanje. Eksplicrtno se može shvatiti da su primeri životinja u okviru značenja ovog termina zamorci, psi, mačke, pacovi, miševi, konji, stoka, ovce i ljudi.

Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljiva so" se može primeniti na bilo koju so, bilo da je prethodno bila poznata ili u budućnosti otkrivena, taj termin koristi tehničar i on označava ne-toksičnu organsku ili neorgansku so koja je pogodna za korišćenje kao farmaceutik. Ilustrativn ebaze koje formiraju pogodne soli obuhvataju hidrokside alkalnih ili zemnoalkalnih metala kao što su hidroksidi natrijuma, kalijuma, kalcijuma ili magnezijuma; amonijak i alrfatični, ciklični ili aromatični amini kao što su metilamin, dimetiiamin, trietilamin, dietilamin, izopropildietilamin, piridin i pikolin. Ilustrativne kiseline koje formiraju pogodne soli obuhvataju neorganske kiseline kao što su, na primer, hlorovodonična, bromovodončna, sumporna, fosforna i tome slično i organske karboksilne kiseline kao što su, na primer, sirćetna, propionska, glikolna, mlečna, pirogrožđana, malonska, ćilibama, fumarna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, maleinska, hidroksimaleinska i benzojeva, fenilsirćetna, 4-aminobenzojeva, 4-hidroksibenzojeva, antranilna, cimetna, salicilna, 4-aminosalicilna, 2-fenoksibenzojeva, 2-acetoksibenzojeva, fenilglikolna i slične kiseline i organske sulfokiseline kao što su metan sulfokiselina i p-toluolsulfonska kiselina.

Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski nosač" se odnosi na poznate farmaceutske inertne punioce koji su korisni za formulisanje farmaceutski aktivnih jedinjenja za primenu i koji su u značajnom stepenu netoksični i ne dovode do reakcije organizma pod uslovima upotrebe. Tačna proporcija ovih inertnih punioca je određena na osnovu rastvorljivosti i hemijskih osobina aktivnog jedinjenja, izabranog načina primene kao i standardne farmaceutske prakse.

HEMIJSKE SINTEZE

Jedinjenja na osnovu ovog pronalaska se mogu pripremiti na sledeći način.

Triciklična grupa jedinjenja formule I se može pripremiti korištenjem postupaka i tehnika koji su dobro poznati tehničarima. U.S. patent 5,430,145 opisuje primere pogodnih postupaka i sadržaj ovog dokumenta je ovde uvršten na osnovu reference. Jedan takav postupak, kao što je ilustrovano u Šemi A, je opisan u daljem tekstu:

R^COCHa, COPh

R2=CHPh2

U koraku a, odgovarajući derivat (S)-fenilalanina strukture 2 koji je blokiran imidom ftalne kiseline može se pipremiti reakcijom odgovarajućeg derivata (S)-fenilalanina strukture 1 sa anhidridom ftalne kiseline u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je dimetilformamid.

U koraku b, odgovarajući derivat (S)-fenilalanina strukture 2 koji je blokiran imidom ftalne kiseline se može konvertovati u odgovarajući kiseli hlorid, koji zatim reaguje sa odgovarajućim metilestrom amino kiseline strukture 3 u reakciji kuplovanja. Na primer, odgovarajući derivat (S)-fenilalanina strukture 2 koji je blokiran imidom ftalne kiseline može reagovati sa oksalilhloridom u pogodnom apotonskom rastvaraču, kao što je metilenhlorid. Dobijeni kiseli hlorid se može zatim kuplovati sa odgovarajućim metilestrom amino kiseline strukture 3 korišćenjem odgovarajuće baze, kao što je N-metilmorfolin u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, da bi se dobio odgovarajući derivat metilestra 1-okso-3-fenilpropil-amino kiseline strukture 4.

U koraku c, hidroksimetilenska funkcionalna grupa odgovarajućeg derivata metilestra 1-okso-3-fenilpropil-amino kiseline strukture 4 se može oksidovati do odgovarjućeg aldehida strukture 5 pomoću tehnika oksidacije koje su dobro poznate i cenjene u praksi. Na primer, hidroksimetilenska funkcionalna grupa odgovarajućeg derivata metilestra 1-okso-3-fenilpropil-amino kiseline strukture 4 se može oksidovati do odgovrajućeg aldehida strukture 5 pomoću Swern oksidacije korišćenjem oksalilhlorida i dimetilsulfoksida u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je metilenhlorid.

U koraku d, odgovarajući aldehid strukture 5 se može ciklizovati do odgovarajućeg enamina strukture 6 kiselom katalizom. Na primer, odgovarajući aldehid strukture 5 se može ciklizovati do odgovarajućeg enamina strukture 6 tretiranjem sa trifluorosirćetnom kiselinom u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je metilenhlorid.

U koraku e, odgovarajući enamin strukture 6 se može konvertovati do odgovarajućeg tricikličnog jedinjenja strukture 7 pomoću Friedel-Crafts reakcije koja je katalizovana kiselinom. Na primer, odgovarajući enamin strukture 6 se može konvertovati u odgovarajuće triciklično jedinjenje strukture 7 tretiranjem sa smešom trifluorometansulfo kiseline i anhidrida trifluorosirćetne kiseline u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je metilenhlorid.

U koraku e, može biti neophodno da se ponovo esterifikuje karboksi funkcionalna grupa kao posledica uslova of the obrade. Na primer, može se upotrebiti tretman sirovog proizvoda bromodifenilmetanom u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je dimetil-formamid zajedno sa ne-nukleofilnom bazom, kao što je cezijumkarbonat, da bi se dobio odgovarajući difenilmetilestar.

U koraku f, zaštitna grupa koju predstavlja imid ftalne kiseline, odgovarajućeg tricikličnog jedinjenja strukture 7 se može ukloniti korišćenjem tehnika i postupaka koji su dobro poznati u tehnici. Na primer, ftalimidna zaštitna grupa odgovarajućeg tricikličnog jedinjenja strukture 7 se može ukloniti korišćenjem hidrazinmonohidrata u pogodnom protonskom rastvaraču kao što je metanol, da bi se dobilo odgovarajuće amino jedinjenje strukture 8.

U koraku g, odgovarajuće (S)-acetat jedinjenje strukture 10 se može pripremiti reakcijom odgovarajućeg amino jedinjenja strukture 8 sa odgovarajućim (S)-acetatom strukture 9. Na primer, odgovarajuće amino jedinjenje strukture 8 može reagovati sa odgovarajućim (S)-acetat jedinjenjem formule 9 u prisustvu kuplujućeg reagensa kao što je EEDQ (1-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidrohinolin), DCC (1,3-dicikloheksilkarbodiimid), ili dietilcijanofosfonat u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je metilenhlorid da bi se dobilo odgovarajuće (S)-acetoksi jedinjenje formule 10.

U koraku h, (S)-acetat funkconalna grupa odgovarajućeg amidnog jedinjenja strukture 10 se može hidrolizovati do odgovarajućeg (S)-alkohola strukture 11a sa bazom, kao što je litijumhidroksid u pogodnoj smeši rastvarača, kao što je tetrahidrofuran i etanol.

U koraku i, funkcionalna grupa (S)-alkohola odgovarajućeg amidnog jedinjenja strukture 11a se može konvertovati do odgovarajućeg (R)-tioacetata ili (R)-tiobenzoata strukture 12a. Na primer, odgovarajući (S)-alkohol strukture 11a se može tretirati tiosirćetnom kiselinom u Mitsunobu reakciji korišćenjem trifenilfosfina i DIAD (diizopropilazodikarboksilat) u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran.

U koraku j, funkcionalna grupa (S)-alkohola odgovarajućeg amidnog jedinjenja strukture 11a se može konvertovati do odgovarajućeg (R)-alkohola strukture 11b. Na primer, odgovarajući (S)-alkohoi strukture 11a se može tretirati sirćetnom kiselinom u Mitsunobu reakciji korišćenjem trifenilfosfna i DIAD u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran. Dobijem' (R)-acetat se zatim može hidrolizovati pogodnom bazom, kao što je litijumhidroksid.

U koraku k, funkcionalna grupa (R)-alkohola odgovarajućeg amidnog jedinjenja strukture 11b se može konvertovati u odgovarajući (S)-tioacetat ili (S)-tiobenzoat strukture 12b. Na pimer, odgovarajući (R)-alkohol strukture 11b se može tretirati tiosirćetnom kiselinom u Mitsunobu reakciji korišćenjem trifenilfosfina i DIAD u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran.

Kao što je rezmirano u Tabeli 1, moguće je manipulisati Rii R2grupama na jedinjenima struktura 12a i 12b korišćenjem tehnika i postupaka koji su dobro poznati u praksi i koji su cenjeni od strane tehničara da bi se dobila odgovarajuća jedinjenja struktura 13a-14a i 13b-14b.

Na primer, funkcionalna grupa difenilmetilestra odgovarajućeg jedinjenja strukture 12a se može ukloniti korišćenjem trifluorosirćetne kiseline da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje karboksilne kiseline strukture 13a. Slično tome, funkcionalna grupa difenilmetilestra odgovarajućeg jedinjenja strukture 12b se može ukloniti korišćenjem trifluorosirćetne kiseline da bi se dobilo jedinjenje karboksilne kiseline strukture 13b. Funikcionalna grupa (R)-tioacetata ili (R)-tiobenzoata odgovarajućeg jedinjenja strukture 13a se može ukloniti litijumhidroksidom u pogodnoj smeši rastavarača kao što je tetrahidrofuran i etanol da bi se dobilpo odgovarajuće (R)-tio jedinjenje strukture 14a. Slično tome, funkcionalna grupa (S)-tioacetata ili (S)-tiobenzoata odgovarajućeg jedinjenja strukture 13b se može ukloniti litijumhidroksidom u pogodnoj smeši rastvarača kao što je tetrahidrofuran i etanol da bi se dobilo odgovarajuće (S)-tio jedinjenje strukture 14b.

lako opšti postupci koji su navedeni u Šemi A prikazuju preparaciju jedinjenja formule I gde je grupa -COOR2(S)-konfiguracije, jedinjenja formule I gde je -COOR2(R)-konfiguracije se mogu pripremiti pomoću analognih postupaka supstitucijom odgovarajućeg metilestra (R)-amino kiseline sa metilestrom (S)-amino kiseline strukture 3 u koraku b.

Početni materijali za upotrebu u opštim postupcima sinteze koji su navedeni u Šemi A u lako dostupni tehničarima, na primer, izvesni (R)- i (S)-karboksiacetatni ili benzoatni početni materijali strukture 9 se mogu pripremiti streoselektivnom redukcijom odgovarajućih piruvatnih jedinjenja sa boranima kao što je opisano uJ. Org. Chem. 47,1606 (1982),J. Org. Chem. 49, 1316(1984) iJ. Am. Chem. Soc. 106,1531(1984), iza koje sledi tretiranje dobijenog alkohola anhidridom sirčetne kiseline ili anhidridom benzojeve kiseline da bi se dobila odgovarajuća (R)- ili (S)-karboksiacetatna ili benzoatna jedinjenja strukture 9.

Alternativno, izvesna triciklična jedinjenja strukture 7 se mogu pripremiti kao što je opisano u European patent application EP 249223 A.

Ovaj pronalazak daje postupak za pripremanje jedinjenja formule I iz prethodnog teksta, koji obuhvata

reakciju jedinjenja formule II

gde su R2, X, Bii B2kao što je prethodno definisano i Hal je halogen,

sa jedinjenjem formule RiSH, gde je Rikao što je prethodno definisano, u prisustvu baze kao što je karbonat alkalnog metala.

Ovaj pronalazak dalje daje postupak za pripremanje jedinjenja formule II, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule III

gde su R2lX, Bii B2kao što je prethodno definisano sa jedinjenjem formule IV

gde je Hal halogen.

Alternativan postupak za pripremanje jedinjenja formule I na osnovu ovog pronalaska obuhvata reakciju jedinjenja formule III

gde su R2, X, Bii B2kao što je prethodno definisano, sa jedinjenjem formule V

gde je Rikao što je prethodno definisano.

U poslednjem navedenom postupku, odgovarajuće amino jedinjenje formule III može reagovati sa odgovarajućim (S)- ili (R)-tioacetatom formule V da bi se dobio odgovarajući (S)- ili (R)-tioacetat, respektivno, formule I kao što je prethodno opisano u Šemi A, korak g.

Šema B daje drugi opšti sintetički postupak za pripremanje jedinjenja formule I.

R^COCHa, COPh

X=0, S, NH ili (CH2)n

n=0 ili 1

U koraku a, odgovarajuće amino jedinjenje strukture 28 gde je X 0, S, NH ili (CH2)ngde je n 0 ili 1 je reagovalo sa odgovarajućom (R)-bromokiselinom strukture 33 da bi se dobilo odgovarajuće (R)-bromoamidno jedinjenje strukture 34 gde je X O, S, NH ili (CH2)ngde je n 0 ili 1 pod sličnim uslovima kao što je prethodno opisano u Šemi A, korak g.

Alternativno, odgovarajuće amino jedinjenje strukture 28 gde je X O, S, NH ili (CH2)ngde je n 0 ili 1 je reagovalo sa odgovarajućom (S)-bromokiselinom da bi se dobio odgovarajući (S)-bromoamid gde jeX 0, S, NH ili (CH2)ngde je n 0 ili 1 ili odgovarajuće amino jedinjenje strukture 28 gde je X O, S, NH ili (CH2)ngde je n 0 ili 1 je reagovalo sa odgovarajućom enantiomemom smešom bromokiseline da bi se dobila odgovarajuća diastereoizomerna smeša bromoamida gde je X 0, S, NH ili (CH2)ngde je n 0 ili 1 kao što je prehodno opisano u Šemi A, korak g.

U koraku b, (R)-bromo funkcionalna grupa odgovarajućeg (R)-bromoamidnog jedinjenja strukture 34 gde je X 0, S, NH ili (CH2)ngde je n 0 ili 1 je konvertovana u odgovarajući (S)-tioacetat ili (S)-tiobenzoat strukture 36, gde je X O, S, NH ili (CH2)ngde je n 0 ili 1.

Alternativno, (S)-bromo-funkcionalna grupa odgovarajućeg (S)-bromoamida gde je X O, S, NH ili (CH2)ngde je n 0 ili 1 je konvertovana u odgovarajući (R)-tioacetat ili (R)-tiobenzoat gde je X O, S, NH ili (CH2)ngde je n 0 ili 1.

Na primer, odgovarajuće (R)-bromoamidno jedinjenje strukture 34 gde je X O, S, NH ili (CH2)ngde je n 0 ili 1 je reagovalo sa tiosirćetnom kiselinom ili tiobenzojevom kiselinom strukture 35 u prisustvu baze, kao što je cezijumkarbonat ili natrijumkarbonat. Reaktanti se u tipičnom slučaju spajaju sa pogodnim organskim rastvaračem kao što je smeša dimetilformamida i tetrahidrofurana. Reaktanti se u tipičnom slučaju mešaju zajedno na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 do 8 časova. Dobijeni (S)-tioacetat ili (S)-tiobenzoat strukture 36 gde je X 0, S, NH ili (CH2)ngde je n 0 ili 1 je dobijen iz reakcione zone postupcima ekstrakcije kao što je poznato u tehnici. On se može prečistiti hromatografijom.

Alternativno, bromo funkcionalna grupa odgovarajuće diastereoizomerne smeše bromoamida opisanih u prethodnom tekstu gde je X O, S, NH ili (CH2)ngde je n 0 ili 1 je konvertovana u odgovarajuću diastereoizomernu smešu tioacetatnih ili tiobenzoatnih jedinjenja gde je X O, S, NH ili (CH2)ngde je n 0 ili 1.

lako Šema B daje za pripremanje jedinjenja formule I gde triciklična grupa ima 4-karboksi funkcionalnu grupu (S)4^onfiguracije kada je na primer X -CH2, jedinjenja formule I gde je karboksi funkcionalna grupa (R)-konfiguracije se mogu pripremiti supstitucijom odgovarajućeg (4R)-karboksiamino jedinjenja sa amino jedinjenjem strukture 28 čija je preparacija opisana u Šemi A.

EKSPERIMENTALNI DEO

Sledeći primeri predstavljaju tipične sinteze kao što je opisano u Šemi B. Ove primere bi trebalo shvatiti samo kao ilustrativne i nije bila namera da se ograničava delokrug ovog pronalska na bilo koji način. Kao što su ovde korišćeni, sledeći termini imaju data značenja: "g" se odnosi na grame; "mmor se odnosi na milimole; "ml" se odnosi na mililitre; "°C se odnosi na stepene Celzijusa.

Primer 1

Pripremanje (R)-2-bromo-3-metilbuterne kiseline (struktura 33)

U ohlađeni rastvor D-valina (12.7 g, 100 mmol) u 100 ml 2.5 N sumporne kiseline i 49% HBr (33 g, 200 mmol) na -10°C je dodavan natrijumnitrit (6.90 g, 100 mmol) u 50 ml vode u trajanju od 30 minuta. Mešanje između -5°C i -10°C je održavano još 3 časa. Reakciona smeša je ekstrahovana sa 2 x 150 ml metilenhlorida, sušena pomoću MgS04i koncentrovana da bi se dobilo ulje boje svetlog ćilibara (9.7 g, 50%, 53.6 mmol).

Primer 2

Pripremanje [4S-[4a,7a(S),12bpTJ-7-[[2(S)-acetiltio-3-metil-1-oksobutil]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-okso-pirido[2,1a][2]benzazepin-4-karboksilna kiselina, difenilmetilestar

Šema B, korak a: [4S-[4a,7cx(S),12b|3]]-7-[[2(R)-bromo-3-metil-1-oksobutil]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-okso-pirido[2,1a][2]benzazepin-4-karboksilna kiselina, difenilmetilestar

(R)-2-bromo-3-metilbuterna kiselina (900 mg, 5.0 mmol) i [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-okso-pirido[2,1a][2]benzazepin-4-karboksilna

kiselina, difenilmetilestar (1.76 g, 4.0 mmol) su rastvoreni u suvom metilenhloridu (5 ml) i tretirani sa EDC (1.0 g, 5.0 mmol) na 25°C 2 časa. Posle 18 časova ostalo je samo u tragovima difenilmetilestra [4S-[4a, 7a(S),12bp]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-okso-pirido[2,1a][2]benzazepin-4-karboksilne kiseline. Smeša je razblažena sa metilenhloridom (75 ml), ispirana sa 10% hlorovodoničnom kiselinom i zasićena sa natrijumbikarbonatom. Smeša je zatim sušena (MgSCM), koncentrovana in vacuo i prečišćena biic hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (C33H35N204Br)

(2.4 g, 4.0 mmol).

Šema B, korak b: [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-[[2(S)-acetiltio-3-metil-1-oksobutil]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-okso-pirido[2,1a][2]benzazepin-4-karboksilna kiselina, difenilmetilestar

Tiosirćetna kiselina (456 mg, 6.0 mmol) i cezijumkarbonat (325.8 mg, 3.0 mmol) su rastvoreni u metanolu (5 ml) pod atmosferom azota i uparavani do sušenja. Proizvod uparavanja iz koraka a (4.0 mmol) koji je rastvoren u 5 ml suvog dimetilformamida je dodat smeši, a zatim je usledilo mešanje pod atmosferom azota u trajanju od 2 časa. Smeša je podeljena između etilacetata (100 ml) i slanog rastvora, ispirana sa 10% HCI i zasićena natrijumbikarbonatom, sušena (MgSCu), filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod (2.2 g) kao bledo žuta pena. Proizvod je rastvoren u metilenhloridu i prečišćen hromatografijom (25% etilacetat/heksan) na 200 ml silika gela korišćenjem 20% etilacetata. Frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo estarsko jedinjenje iz naslova (2.15 g).

Primer 3

Pripremanje [4S-[4ot,7a(S), 12bp]]-7-[[2(S)-acetiltio-3-metil-1 -oksobutiljamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-okso-pirido[2,1a][2]benzazepin-4-karboksilne kiseline

Sirovi proizvod stvoren u Primeru 2 (3.5 mmol) je rastvoren u metilenhloridu (6.0 ml) i anizolu (1.0 ml), hlađen do -50°C i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (6.0 ml). Smeša je ostavljena da se zagreva do 25°C, mešana je 2 časa, koncentrovana in vacuo i prečišćena hromatografijom (1:1 etilacetat/heksan plus 1% sirćetna kiselina) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

Molekulska težina=432.54

Molekulska formula=C22H28N205S

1H- i1<3>C- NMR podaci za MDL107688 (DMSO-d6, 300K, numerisanje nije na osnovu IUPAC pravila)

Primer 4

Preparacija [4S-[4a,7a(S), 12bB]]-7-[[3-metil-1 ^kso-2(SHiobutil]amino)-1,2,3,4,6 J,8,12b-olđahidrc~6-okso-pirido[2,1a][2]benzazepiri-4-karboksilne kiseline

Proizvod dobijen u Primeru 3 (75 mg, 0.17 mmol) je rastvoren u 1.0 ml degaziranog metanola pod atmosferama azota i tretiran je litijumhidroksidom (0.4 ml 1N rastvora). Posle mešanja na 25°C 1.5 čas, rastvor je koncentrovan in vacuo, razblažen sa vodom (2 ml) i acidifikovan hlorovodoničnom kiselinom (0.5 ml 1N rastvora). Dobijeni proizvod je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (55 mg, 0.14 mmol, 83%).

Molekulska težina=390.50

Molekulska formula=C2oH26N204S

<1>H- i<13>C-NMR podaci za MDL108048 (DMSO-d6, 300K, numerisanje nije na osnovu IUPAC pravila)

Jedinjenja na osnovu ovog pronalaska se mogu koristiti za lečenje toplokrvih životinja ili sisara, uključujući miševe, pacove i ljude, koji pate od bolesti kao što su, ali ne ograničavaju se na, hipertenzija, kongestivni poremećaj srca, hipertrofija srca, otkazivanje bubrega i/ili ciroza.

Efikasna količina jedinjenja formule I za inhibiciju ACE i NEP je količina koja je efikasna u inhibiciji ACE i NEP koja rezultuje, na primer, u hipotenzivnom efektu.

Efikasna doza jedinjenja formule I za inhibiciju ACE i NEP se može lako odrediti upotrebom konvencionalnih tehnika i posmatranjem dobijenih rezultata pod analognim uslovima. Kod određivanja efikasne doze razmatran je čitav niz faktora uključujući, ali ne ograničavajući se na: vrstu životinja; veličinu životinja; starost i opšte stanje zdravlja; postojanje specifičnog oboljenja; stepen ili obuhvaćenost ili težinu bolesti; odgovor pojedinačnog pacijenta; određeno jedinjenje koje se primenjuje; izabrani režim doziranja; i upotrebu pratećeg leka.

Efiksna količina jedinjenja formule I za dvostruku inhibiciju ACE i NEP će u opštem slučaju varirati od oko 0.01 miligram po kilogramu telesne težine na dan (mg/kg/dan) do oko 20 mg/kg/dan. Poželjna je dnevna doza od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg.

Kod efikasnog lečenja pacijenta, jedinjenja Formule I se mogu primeniti u bilo kom obliku ili na bilo koji način koji čini jedinjenje biodostupnim u efikasnim količinama, uključujući oralni i parenteralni način primene. Na primer, jedinjenje se može primeniti oralno, subkutano, intramuskularno, intravenozno, transdermalno, intranazalno, rektalno i tome slično. U opštem slučaju poželjna je oralna primena. Tehničar koji priprema formulacije može lako izabrati odgovarajući oblik ili način primene u zavisnosti od bolesti koje se tretira, stadijuma bolesti i drugih relevantih okolnosti.

FORMULACIJE

Jedinjenja formule I se mogu primeniti u obliku farmaceutskih kompozicija ili lekova koji su napravljeni spajanjem jedinjenja Formule I sa farmaceutski prihvaljivim nosačima ili inertnim puniocima, čije su proporcija i priroda određeni izabranim načinom primene i standardnom farmaceutskom praksom.

Ovaj pronalazak daje farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu kcfičinu jedinjenja Formule I u smeši ili na neki drugi način zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili inertnih punilaca.

Farmaceutske kompozicije ili lekovi su pripremljeni na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj praksi. Nosač može biti čvrst, polu-čvrst ili tečan materijal koji može da služi kao prenosioc ili medijum za aktvni sastojak. Pogodni nosači i inertni punioci su dobro poznati u praksi. Farmaceutske kompozicije mogu biti prilagođene za oralnu i parentalnu primenu i mogu se primeniti na pacijenta u obliku tableta, oribleta, kapsula, supozitorija, rastvora, suspenzija, ili tome slično. Pogodni farmaceutski nosači i tehnike formulacije mogu se naći u standardnim tekstovima, kao što jeRemingtpp: The Science and Practice of Pharmacy,19m edition, Volumes 1 and 2, 1995, Mack Publishing Co., Easton, Pennsvlvania, U.S.A., koji je ovde uključen na osnovu reference.

Farmaceutske kompozicije se mogu primeniti oralno, na primer, sa inertnim razblaživačem ili sa jestivim nosačem. Mogu biti zatvorene u želatinoznim kapsulama ili se mogu kompresovati u tablete. Za oralnu terapeutsku primenu, jedinjenja Formule I se mogu inkorporisati sa inertnim puniocima i upotrebiti u obliku tableta, kaspula, eliksira, suspenzija, sirupa, keksa, žvakaćih guma i tome slično. Ovi preparati bi trebalo da sadrže najmanje 4% jedinjenja Formule I, aktivnog sastojka, ali mogu da variraju u zavisnosti od određenog oblika i mogu pogodno iznositi između 4% do oko 70% težine jedinice. Količina aktivnog sastojka koji je prisutan u kompozicijama je takva da će se dobiti jedinični oblik dozaže pogodan za primenu.

Tablete, pilule, kapsule, oriblete i tome slično mogu takođe da sadrže jedan ili više od sledećih adjuvanata: vezujuća sredstva, kao što je mikrokristalna celuloza, tragantova guma ili želatin; inertni punioci, kao što je škrob ili laktoza, dezintegrišući agensi kao što su alginska kiselina, Primojel®, kukuruzni škrob i tome slično; lubrikanti, kao što su magnezijumstearat ili Sterotex®; sredstva za klizanje, kao što je koloidni silikondioksid; i zaslađivače, kao što su saharoza ili saharin koji se mogu dodati ili aromatizeri, kao što su pepermint, metilsalicilat ili ukus narandže. Kada je oblik dozažne jedinice kapsula, ona može da sadrži, pored materijala gorenavedenog tipa, tečan nosač kao što je polietilenglikol ili masna ulja. Drugi oblici dozažne jedinice mogu da sadrže različite materijale koji modrfikuju fizički oblik dozažne jedinice, na primer, oblažuće materije. Prema tome, tablete ili pilule se mogu obložiti šećerom, šelakom, ili drugim enteričkim oblažućim agensima. Sirup može da sadrži, pored aktivnog sastojka, saharozu kao zaslađivač i izvesna zaštitna sredstva, boje, bojene materije i aromate. Materjali koji su upotrebljeni za pripremanje ovih različitih kompozicija bi trebalo da budu farmaceutski čisti i netoksični u upotrebljenim količinama.

Za parenteralnu primenu, jedinjenja Formule I se mogu inkorporisati u rastvor ili suspenziju. Ovi preparati bi trebalo da sadrže najmanje 0.1% jedinjenja pronalaska, ali mogu da variraju tako da budu između 0.1 i oko 50% njihove težine. Količina aktivnog sastojka koji je prisutan u ovim kompozicijama je takva da će se dobiti pogodna dozaža.

Rastvori ili suspenzije mogu takođe da obuhvataju jedan ili više od sledećih adjuvanata; sterilne razblaživače kao što su voda za injekciju, slani rastvor, neetarska ulja, polietilenglikole, glicerin, propilenglikol ili druge sintetičke rastvarače; antibakterijske agense kao što su benzilalkohol ili metilparaben; antioksidante kao što su askorbinska kiselina ili natrijumbisulfit, helatne agense kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina; pufere kao što su acteati, citrati ili fosfati i agensi za podešavanje toničnosti kao što su natrijumhlorid ili dekstroza. Parenteralni preparat može biti zatvoren u ampulama, špricevima za jednokratnu upotrebu ili posudama sa višestrukom dozom koji su napravljeni od stakla ili plastike.

Podrazumeva se da jedinjenja Formule I mogu postojati u obliku različitih izomernih konfiguracija uključujući strukturne kao i stereoizomere. Dalje, podrazumeva se da ovaj pronalazak obuhvata ona jedinjenja Formule I u svakom od njihovih različitih strukturnih ili stereoizomernih konfiguracija kao pojedinačne izomere i kao smeše izomera.

Biološki postupci i rezultati

Nova jedinjenja formule I imaju dugotrajno, snažno hipotenzivno dejstvo. Takođe, kod pacijenata sa srčanim poremećajima jedinjenja formule I povećavaju kardijačni izlaz, smanjuju pritisak leve komore i dijastolni pritisak (LVEDP) i povećavaju koronarni protok. Izuzetno snažno dejstvo jedinjenja na osnovu formule I je pokazano pomoću farmakoloških podataka koji su rezimirani na Slici 1.

Ovi rezultati na Slici 1 pokazuju da je značajno poboljšana redukcija srednjeg arterijskog krvnog pritiska (MAP) kod svake od primenjenih doza u poređenju sa istom oralnom dozom MDL 100 240.

Podaci dobijeni iz modela kongestivnog poremećaja srca kod pacova takođe su pokazali da jedinjenja formule I imaju značajne pozitivne efekte na kardijačnu funkciju u poređenju sa poznatim jedinjenjima. Na primer, u studijama u kojima su testirani MDL 100 240 i MDL 107 688 kod pacova sa poremećajem srca, slična efikasnost je nađena kada je MDL 107 688 upotrebljen u pola doze MDL 100 240.

Claims (20)

1.Jedinjenje formule I: gde: Rije vodonik, -CH2OC(0)C(CH3)3, ili acil grupa; R2 je vodonik, -CH20-C(0)C(CH3)3, CrC^alkil, aril, aril-( CrC4-alkil), ili difenilmetil; X je -(CH2)n gde je n broj 0 ili 1, -S-, -O-, pri čemu R3 je vodonik, Ci-C4-alkil, aril, ili aril-( CrC4-alkil), i R4je -CF3, CrCi0-alkil, aril, ili aril-( CrC4-alkil); B1i B2su svaki nezavisno vodonik, hidroksi, ili -ORg, pri čemu Rs je CrC4- aM\, aril, ili aril-(CrC^alkil), ili, gde suBii B2vezani za susedne atome ugljenika, Bii B2mogu zajedno sa susednim atomima ugljenika da obrazuju benzenov prsten ili metilendioksi; pri čemu aril je fenil ili naftil grupa neuspstituisana ili supstitusana sa jedan do tri supstituenta odabrana iz grupe koju čine metilendioksi, hidroksi, Ci-C4-alkoksi, fluor i hlor; ili njegove faramceutski prihvatljive soli ili njihovi stereoizomeri.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što su Bii B2, vodonik.

3. Jedinjenje prema zahtevu 2 , naznačeno time, što X je -(CH2)n i n je 1.

4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što Rije acetil ili vodonik.

5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što je difenilmetilestar [4S-[40,70(8), 12b6]]-7-t[2(R)-acetiltio-3-metil-1 -oksobutil]amino]-1,2,3.4,6,7,8,12b-oktahidro-6-okso-pirido[2,1 a][2]benzazepin-4-karboksilne kiseline.

6. Jedinjenje prema zahtevu 4 , naznačeno time, što je difenilmetilestar [4S-[4a,7a(S), 12bpJ]-7-[[2(S)-acetiltio-3-rnetiM -oksobutil]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-okso-pirido[2,1a][2]benzazepin-4-karboksilne kiseline.

7. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što je difenilmetilestar [4S-[4a,7o(S), 12bp]]-7-P-metrl-1 -okso-2(R)-tiobutirjamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-okso-pirido[2,1 a][2]benzazepin-4-karboksilne kiseline.

8. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što je difenilmetil estar [4S-[4a,7o(S), 12bp]]-7-p-metil-1 -okso-2(S)-tiobutil]amino]-1,2,3,4,6,7, 8,12b-oktahidro-6-okso-pirido[2,1 a][2]benzazepin-4-karboksilne kiseline.

9. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što R2je vodonik.

10. Jedinjenje prema zahtevu 9 , naznačeno time, što je [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-[[2(R)-acetiltio-3-metil-1-oksobutil]aminoJ-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-okso-pirido[2,1a][2]benzazepin-4-karboksilna kiselina.

11. Jedinjenje prema zahtevu 9, naznačeno time, što je [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-P(S)-acetiltio-3-metil-1-oksobutil]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-okso-pirido[2,1a][2]benzazepin-4-karboksilna kiselina.

12. Jedinjenje prema zahtevu 9 , naznačeno time, što je [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-[[3-metil-l-okso^RHiobutiljaminoj-I^.S^.ej.S.^b-oktahidro-e-okso-pirido[2,1 a][2]benzazepin-4-karboksilna kiselina.

13. Jedinjenje prema zahtevu 9, naznačeno time, što je [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-[[3-metil-1-okso-2(S)-tiobutil]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-okso-pirido[2,1a][2]benzazepin-4-karboksilna kiselina. f

14. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I gde Rtje vodonik, -CH2OC(0)CXCH3)3, ili acil grupa; R2je vodonik, -CH20-CXO)C(CH3)3, CyC4-alkil, aril, ariK Ci-C4-alkil), ili difenilmetil; X je -(CH2)n gde n je broj 0 ili 1, -S-, -O-, gde R3je vodonik, Ci-C4-alkil, aril, ili aril-( CrC4-alkil), i Fm je -CF3, Ci-C10-alkiI, aril, ili aril-(CrC4-alkil); Bt i B2su svaki nezavisno vodonik, hidroksi, ili -OR5, gde Reje CrC4-alkil, aril, ili ariHCVOalkil), ili gde su B^i B2vezani za susedne atome ugljenika, B^i B2mogu zajedno sa susednim atomima ugljenika da formiraju benzenov prsterjili metilendioksi; pri čemu aril je fenil ili nafb'l grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim do tri supstituenta odabrana iz grupe koju čine metilendioksi, hidroksi, CvCvalkoksi, fluor i hlor; naznačen time, što obuhvata korak reakcije jedinjenja formule II gde Hal je halogen, sa jedinjenjem formule R1SH, gde R1je kao što je prethodno definisano, u prisustvu baze.

15. Postupak dobijanja jedinjenja formule II: gde R:je vodonik, -CH2OC(0)C(CH3)3, ili acil grupa; R2 je vodonik, -CH20-C(0)C(CH3)3l(VCValkil, aril, aril-( C|-C4-alkil), ili difenilmetil; X je -(CH2)n gde n je broj 0 ili 1, -S-, -O-, gde R<3>je vodonik, Ci-C4-alkil, aril, ili aril-( CrC4-alkil), i R4je -CF3, CrC10-alkil, aril, ili aril-( CrC4-alkil); B1i B2su svaki nezavisno vodonik, hidroksi, ili -ORs, gde R5je C1-C4-alkil, aril, ili ariKCV C4alkil),ili, gde su Bti B2vezani za susedne atome ugljenika, Bii B2mogu zajedno sa susednim atomima ugljenika da formiraju benzenov prsten ili metilendioksi; gde aril je fenil ili naftil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim do tri supstituenta odabrana iz grupe koju čine metilendioksi, hidroksi, CVC4-alkoksi, fluor i hior; naznačen time, što obuhvata korak reakcije jedinjenja formule III gde R2, X, Bii B2su kao što je prethodno definisano sa jedinjenjem formule IV gde Hal je halogen.

16. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za dobijanje leka za lečenje stanja kardiovaskularnih bolesti, koje obuhvata administriranje pacijentu kojem je takvo lečenje potrebno terapeutski efikasnu inhibitomu količinu jedinjenja prema zahtevu 1 za angiotenzin konvertujući enzim i neutralnu endopeptidazu.

17. Upotreba prema zahtevu 16, naznačena time, što je bolest, hipertenzija.

18. Upotreba prema zahtevu 16 naznačena time, što je bolest, kongestivna srčana insuficijencija.

19. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedano ili više jedinjenja prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

20. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije koji obuhvata korak kombinovanja jednog ili više jedinjenja iz zahteva 1 sa farmaceutski prihvatljivom nosaču.