SK14962000A3 - Použitie derivátov 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0] non-8-yl)- chinolónkarboxylovej a -naftyridónkarboxylovej kyseliny na výrobu liečiv na terapiu infekcií spôsobených Helicobacter pylori a ním asociovaných gastroduodenálnych ochorení a zlúčenina tohto typu - Google Patents

Použitie derivátov 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0] non-8-yl)- chinolónkarboxylovej a -naftyridónkarboxylovej kyseliny na výrobu liečiv na terapiu infekcií spôsobených Helicobacter pylori a ním asociovaných gastroduodenálnych ochorení a zlúčenina tohto typu Download PDF

Info

Publication number
SK14962000A3
SK14962000A3 SK1496-2000A SK14962000A SK14962000A3 SK 14962000 A3 SK14962000 A3 SK 14962000A3 SK 14962000 A SK14962000 A SK 14962000A SK 14962000 A3 SK14962000 A3 SK 14962000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
diazabicyclo
oxa
methyl
oxo
Prior art date
Application number
SK1496-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK283224B6 (sk
Inventor
Michael Matzke
Uwe Petersen
Thomas Jaetsch
Stephan Bartel
Thomas Schenke
Thomas Himmler
Bernd Baasner
Hans-Otto Werling
Klaus Schaller
Harald Labischinski
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of SK14962000A3 publication Critical patent/SK14962000A3/sk
Publication of SK283224B6 publication Critical patent/SK283224B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia derivátov 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8yl-chinolónkarboxylovej a -naftyridónkarboxylovej kyseliny, ako i ich solí, na výrobu liečiv na terapiu infekcií spôsobených Helicobacter pylori a tým asociovaných gastroduodenálnych ochorení a nové zlúčeniny tohto typu.
Doterajší stav techniky
Opätovným nájdením Helicobacter pylori (H. pylori; skôr Campylobacter pylori) Warrenom a Marschallom 1983 mohli byť v nasledujúcich rokoch ďalej rozvíjané patofyziologické predstavy o vzniku gastroduodenálnych ochorení ľudí.
Helicobacter pylori platí ako pôvodca gastritídy typu B a zdá sa, že hrá príčinnú úlohu v opakovaní peptického vredového ochorenia. Epidemiologické a patologické skúmania poukazujú rovnako na súvislosť medzi dlhodobou kolonizáciou žalúdočnej mukózy baktériou a vznikom určitým foriem karcinómu žalúdka. Preto bol Helicobacter pylori zaradený v roku 1994 ku karcinogénom prvej triedy (najnebezpečnejšia kategória pôvodcov rakoviny). Vzácna rakovina žalúdka, MALT-lymphom (mucosa-associated lymphoid tissue), sa zdá byť rovnako často spôsobená zárodkami. V prvých kazuistikách zmizli skutočne po eradikácii Helicobacter pylori nielen reaktívne infiltráty, ale tiež časť nízko malígnych MALT-lymfómov. Tiež sa diskutujú súvislosti s hypertrofickou gastritídou (riesenfaltengastritis). Úloha Helicobacter pylori pri podráždení žalúdka (neulcerosná dyspepsia) je ešte nejasná.
31537/H
Rôzne epidemiologické štúdie dochádzajú k výsledku, že asi polovica svetovej populácie je infikovaná baktériami. Pravdepodobnosť osídlenia žalúdka Helicobacterom stúpa so starnutím. Optimálne prispôsobenie Helicobatera životným podmienkam v neobvyklom bezkonkurenčnom prostredí žalúdka sa zdá byť predpokladom pre úspešné etablovanie chronickej infekcie a pre ďalšie rozšírenie tohto patogénneho druhu.
Pôvodcovia sú vďaka svojím bičíkom veľmi pohybliví nielen v kvapalnom prostredí, ale tiež vo viskóznom mukuse žalúdočnej sliznice, priľnú na bunky žalúdočného epitelu a množia sa najlepšie pri obsahu kyslíka 5 %, ako je to v slize žalúdočnej steny. Okrem toho tvoria baktérie veľké množstvo enzýmu ureázy, ktorá štiepi močovinu na amoniak a oxid uhličitý. Je možné, že im pomáha vznikajúci oblak amoniaku, ktorý neutralizuje kyslé prostredie v ich mikrookolí a tak ich chráni pred agresívnou žalúdočnou kyselinou.
Peptické vredové ochorenie
Zavedenie antagonistov histamín-H2-receptorov v sedemdesiatych rokoch predstavovalo základný kameň v terapii peptického vredového ochorenia. Početnosť chirurgických zákrokov na ošetrenie vredových ochorení preto celosvetovo dramaticky poklesla. Tento princíp kyslej blokády bol ešte ďalej zlepšený objavením ešte viac účinných protónových inhibítorov.
Terapiou potlačujúcou kyseliny sa môžu však len kauzálne - povedzme zárodky usmrcujúcim ošetrením - ovplyvniť symptómy vredového ochorenia, nie priebeh ochorenia, ktorý sa vyznačuje recidívami. Vzhľadom na to, že prakticky všetci pacienti s Ulcus duodeni a prevážny počet pacientov s Ulcus ventriculi majú infekciu žalúdka spôsobenú Helicobacter pylori, trpia teda infekčným ochorením. Iba ulcerácie, ktoré sú vyvolané nesteroidnými antiflogistikami, nie sú asociované infekciou Helicobacter pylori.
Preto by mala byť podľa doporučenia konsenzus-konferencie, ktorú organizoval v roku 1994 Americký zdravotnícky úrad (NIH), pri pozitívnom dôkaze zárodkov u všetkých pacientov s peptickým Ulcera nasadená proti Helicobacter pylori smerovaná eradikačná terapia (NIH Consensus Statement
31537/H
1: 1-23; 1994). Argumenty na to poskytujú kontrolované terapeutické štúdie, v ktorých mohlo byť ukázané, že po úspešnej eradikácii zárodkov drasticky poklesnú hodnoty recidívy vredového ochorenia (0 % až 29 % verzus 61 % až 95 %). ,
Terapia Helicobacter pylori
Súčasná eradikácia Helicobacter pylori sa v praxi vyvíja problematicky. Jednoduchá a teda spoľahlivo účinná terapia nie je k dispozícii. Zárodky sa nachádzajú dobre chránené a ťažko napadnuteľné pod vrstvou mukusu.
Helicobacter pylori je in vitro citlivý na mnohé antibiotiká. Tieto však nie sú in vivo ako monoterapie efektívne. K týmto sa počíta mimo iného penicilín, amoxicilín, tetracyklín, erytromycín, ciprofloxacín, metronidazol a claritromycín. Tiež soli bizmútu a v malej miere dokonca protónové inhibítory (omeprazol, ianzoprazol), sú in vitro, nie však in vivo antibakteriálne účinné.
Medzi všetkými, doposiaľ na eradikáciu Helicobacter pylori používanými modalitami terapie, sú dostatočne účinné iba nasledujúce troj-terapie:
1. Klasická bizmút-troj-terapia (soľ bizmútu plus dve antibiotiká) a
2. modifikovaná troj-terapia (inhibitor kyseliny plus dve antibiotiká).
Tieto režimy sú však zdĺhavé eradikačné postupy so zlou znášanlivosťou ktorá môže byť zaťažená až z 35 % vedľajšími účinkami (bolesti brucha, nevoľnosť, hnačky, sucho v ústach, nechutenstvo, alergické reakcie kože a podobne). Preto je široké použitie sťažené. Ďalšou veľkou nevýhodou je veľký počet denne podávaných medikamentov (12 až 16 tabliet denne). Toto je obzvlášť zrejmé pri štvor-terapii, pri ktorej sa súčasne ku klasickej troj-terapii aplikuje inhibitor sekrécie kyselín.
V Nemecku propagovaná, lepšie prijateľná duálna terapia (kombinácia amoxicilínu s omeprazolom), je však iba málo účinná a javí sa u pacientov, ktorým bol vopred aplikovaný omeprazol a u fajčiarov dokonca ako úplne zlyhávajúca.
Pri troj-terapii sa ako antibiotické komponenty aplikujú spravidla amoxicilín, nitroimidazolové zlúčeniny (metronidazol, tinidazol), tetracyklín,
31537/H novšie i makrolidy (claritromycín) v 3 až 4 čiastkových dávkach.
Vo svete sa dosahujú eradikačné hodnoty 70 až 90 %. Tento úspech eradikácie však môžu ovplyvňovať rôzne faktory :
1. Na prvom mieste je možné menovať rezistenciu kmeňa (rozvojové krajiny : až 60 %, Nemecko : až 10 %) voči metroindazolu, v troj-terapii najčastejšie používanému antibiotiku. Tiež pri ošetrení claritromycínom je možné poukázať na nevýhodu vzniku rezistencie z až 10 %.
2. Ako ďalší faktor je možné uviesť vyššie uvažovanú zlú znášanlivosť u pacientov.
Model na zvieratách
Ako vhodný zvierací model bol popísaný Helicobacter felis myší model (A. Lee a kol., Gastroentrology 99, 1315 až 1323 (1990)), ktorý bol tak modifikovaný, že je veľmi dobre vhodný na screening a porovnateľné vyhodnotenie uvedených zlúčenín.
Vývrtke podobné, ureázu tvoriace baktérie Helicobacter felis, sú napriek veľkým morfologickým rozdielom s Helicobacter pylori veľmi blízko príbuzné. Helicobacter felis je prírodným obyvateľom žalúdočnej mukózy psov a mačiek. Po orálnej inokulácii kolonizujú pôvodcovia tiež žalúdok myší podobným spôsobom ako Helicobacter pylori žalúdok ľudí. Etablovaná chronická dlhodobá infekcia vedie u myší k aktívnej gastritíde a indukuje zodpovedajúcu imunitnú odozvu.
Terapeutická efektivita skúšaných preparátov, zistená v myšom modeli Helicobacter felis sa v literatúre považuje za prediktív pre zodpovedajúcu klinickú účinnosť.
Napriek veľmi dobrej aktivite antibiotík in vivo (napríklad amoxicilínu alebo erytromycínu) proti Helicobacter pylori, nevykazujú tieto po monoterapeutickej aplikácii klinicky žiadny signifikantný terapeutický účinok. Táto skutočnosť sa tiež potvrdila pomocou myšieho modelu s Helicobacter felis. Zodpovedajúcim spôsobom je možné tiež potvrdiť klinicky uznávaný eradikatívny účinok klasickej troj-terapie pomocou myšieho modelu
31537/H s Helicobacter felis.
Z EP-A-350 733 a EP-A-550 903 (Bayer) sú už známe antibakteriálne účinné kyseliny 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnón-8-yl)-chinolón- a naftyridónkarboxylové. V JP 80 48629 (Dainippon) je popísané, že zlúčeniny, ako je kyselina 8-chlór-1-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyko[3.3.0]nón-8-yl)-6fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (BAY Y 3118) vykazujú antibakteriálny účinok proti Helicobacter pylori. Je tiež známe, že rad vysoko účinných chinolónov, ako je napríklad ciprofloxacín, lomefloxacín alebo ofloxacín (Journal of Antimicrobial Chemoterapy 22, 631-636 (1988), Antimicrobial Agents and Chemoterapy, 33, 108-109 (1989)) vykazujú účinok in vitro proti Helicobacter spp.. Na zvieracom modeli (Helicobacter felis, myš) sa však ukázalo, že tieto klinicky používané antibakteriálne účinné chinolóny nie sú v terapeuticky používaných dávkach schopné viesť k eradikácii zárodkov. Tiež monoterapeutickou aplikáciou vysoko účinných chinolónov, ktoré neboli doteraz uvedené na trh, ako je napríklad už spomínaný BAY Y 3118, sa nedosiahne eradikácia Helicobacter felis na myšom modeli bez toho, aby na základe toxicity zlúčeniny väčšia časť zvierat neuhynula. Použitie trovafloxacínu alebo jeho derivátov v kombinácii s inými antibiotikami, ako je amoxicilín alebo tetracyklíny alebo s protónovými inhibítormi, ako je omeprazol, na terapiu Helicobacter pylori bolo už popísané v EP-A-0 676 199 a GB-A-2 289 674 (Pfizer).
Úlohou predloženého vynálezu teda je nájdenie relatívne dobre prijateľnej účinnej látky, ktorá by bola schopná túto vysoko špecializovanú baktériu eradikovať jednoduchou monoterapiou.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že deriváty 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-ylchinolónkaroxylovej a -naftyridón- karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I
31537/H
v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne raz alebo dvakrát substituovanú atómom halogénu, fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma atómami fluóru alebo cyklopropylovú skupinu, prípadne substituovanou jedným alebo dvoma atómami fluóru,
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, metoxyskupinou, aminoskupinou, metylaminoskupinou alebo dimetylaminoskupinou alebo (5-metyI-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu,
A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R3, pričom
R3 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, difluór metoxyskupinu alebo kyanoskupinu, alebo tiež môže spoločne s R1 tvoriť mostík štruktúry - O-CH2CH-CH3 alebo - O-CH2-N-CH3, pričom atóm, označený , je spojený s uhlíkovým atómom skupiny A,
R4 znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, (5-metyl-2-pxo-1,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu alebo zvyšky štruktúr -CH=CH-COOR5, -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3 a -CH2COCH3, v ktorých
R5 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
R6 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu alebo atóm halogénu, s výnimkou kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8diazabicyklo[4,4,0]nón-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
31537/H
Ί majú vo forme racemátov, zmesí diastereomérov alebo ako enantiomérne alebo diastereomérne čistých zlúčenín, ich farmaceutický použiteľných hydrátov a/alebo solí, ako sú adičné soli s kyselinami, ako i solí zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a quanidínom, vysoký antibakteriálny účinok proti Helicobacter spp. a môžu sa použiť na eradikáciu tohto pôvodcu.
Pod pojmom hydráty a/alebo soli sa rozumejú hydráty, soli alebo hydráty solí uvedených zlúčenín.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená terc.-butylovú skupinu, prípadne raz alebo dvakrát substituovanú atómom fluóru alebo cyklopropylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom fluóru,
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu,
A znamená skupinu C-R3, pričom
R3 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, metoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu alebo kyanoskupinu, alebo tiež môže spoločne s R1 tvoriť mostík štruktúry -O-CH2CH-CH3 alebo -’OCH2-N-CH3, pričom atóm , označený *, je spojený s uhlíkovým atómom skupiny A,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo zvyšky štruktúr-CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN a -CH2COCH3, v ktorých
R5 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
R6 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu alebo metylovú skupinu, s výnimkou kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8diazabicyklo[4,4,0]nón-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a ich farmaceutický použiteľné hydráty a/alebo soli, ako sú adične soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a quanidínom.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
31537/H
R1 znamená terc.-butylovú skupinu, prípadne raz alebo dvakrát substituovanú atómom fluóru alebo cyklopropylovú skupinu,
R2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
A znamená skupinu C-R3, pričom
R3 znamená vodíkový atóm, metoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu alebo kyanoskupinu, alebo tiež môže spoločne s R1 tvoriť mostík štruktúry -*O-CH2CH-CH3 alebo -*O-CH2-N-CH3, pričom atóm, označený , je spojený s uhlíkovým atómom skupiny A,
R4 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
R6 znamená vodíkový atóm, s výnimkou kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8diazabicyklo[4,4,0]nón-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a jej farmaceutický použiteľné hydráty a/alebo soli, ako sú adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a quanidínom.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež nová zlúčenina kyselina 1-cyklopropyl-8-difluórmetoxy-6-fluór-1,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová, obzvlášť v diastreomérne čistej a enantiomérne čistej forme a jej farmaceutický použiteľné hydráty a/alebo soli, ako sú adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a quanidínom.
Zlúčeniny, ktoré sú vhodné na použitie podľa predloženého vynálezu, sú už z časti známe z EP-A-0 350 733, EP-A-0 550 903 a DE-A-4 329 600, alebo sa môžu pomocou tu popísaných spôsobov vyrobiť.
Keď sa použije napríklad kyselina 9,10-difluór-3,8-dimetyl-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-d,e] [1,3,4]-benzoxadiazín-6-karboxylová a 2-oxa-5,8diazabicyklo-[4,3,0]nónan, tak je možné priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
31537/H
COCH
Deriváty kyseliny 7-halogén-chinolónkarboxylovej, použité na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu, sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť. Tak boli kyselina 7-chlór-8-kyano-1cyk!opropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinoIínkarboxylová, prípadne etylester kyseliny 7-chlór-8-kyano-1-cyklopropyl-6-fIuór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej popísané v EP-A-0 276 700. Zodpovedajúce 7-fluór-deriváty sa dajú získať napríklad pomocou nasledujúcej reakčnej schémy :
Alternatívny spôsob výroby medziproduktu 2,4-dichlór-3-kyano-5-fluórbenzoylchloridu, ktorý slúži ako východiskový produkt na výrobu kyseliny 7chlór-8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (EP-A-0 276 700) a môže sa previesť na 3-kyano-2,4,5-trifluór-benzoylfluorid, vychádza z 5-fluór-1,3-xylénu : 5-fluór-1,3-xylén sa za prítomnosti katalyzátora
31537/H za iónických podmienok na jadre dvakrát chlóruje na 2,4-dichlór-5-fIuór-1,3dimetylbenzén a tento sa potom za radikálových podmienok chlóruje v postranných reťazcoch na 2,4-dichlór-5-fIuór-3-dichlórmetyl-1trichlórmetylbenzén. Tento sa zmydelní cez kyselinu 2,4-dichlór-5-fluór-3dichlórmetylbenzoovú na kyselinu 2,4-dichlór-5-fluór-3-formyl-benzoovú a táto sa potom nechá zreagovať na kyselinu 2,4-dichlór-5-fluór-3-Nhydroxyiminometyl-benzoovú. Spracovaním s tionylchloridom sa získa 2,4dichlór-3-kyano-5-fIuór-benzoylchlorid, ktorý sa môže ešte podrobiť výmene chlór/fluór na 3-kyano-2,4,5-trifluór-benzoylfluorid. Priebeh reakcie je možné znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy :
Amíny, požívané na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu, sú známe z EP-A-0 550 903, EP-A-0 551 653 a DE-A4 309 964.
Alternatívu k syntéze dihydrobromidu 1S,6S-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nónanu, prípadne voľnej bázy 1S,6S-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nónanu, ako i zodpovedajúcich 1R,6R-enantiomérov, predstavuje nasledujúca cesta :
Východiskovým produktom pre túto syntézu je cis-1,4-dihydroxy-2-butén,
31537/H ktorý sa po mesylácii prevedie na bis-mesylát a stosylamínom na 1tosylpyrolidín. Tento sa prevedie s kyselinou m-chlórperbenzoovou na epoxid. Otvorenie kruhu sa uskutoční zahriatím s etanolamínom v izopropylalkohole na trans-3-hydroxy-4-(2-hydroxy-etylamino)-1-(toluén-4-sulfonyl)-pyrolidín vo výťažku cez 80 %. Tento sa nechá zreagovať v zmesi pyridín/tetrahydrofurán s tosylchloridom za chladenia na tris-tosylát, ktorý sa ako surový produkt v zmesi s malým množstvom tetra-tosyl-derivátom cyklizuje za bázických reakčných podmienok na racemický trans-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6diazabicyklo[4.3.0]nónan. Na tomto stupni sa uskutočňuje s vysokou selektivitou chromatografické štiepenie racemátu na silikagéli viazanom poly.(N-metakroyl-L-leucín-d-metylamidu) ako stacionárne fázy. Požadovaný enantiomér, (1 S.eSJ-S.e-bis-tosyl-ž-oxa-S.G-diazabicyklo-^.S.Ojnónan, sa izoluje s čistotou vyššou než 99 %. Odštiepenie p-tosylových ochranných skupín sa uskutočňuje pomocou ľadovej kyseliny bromovodíkovej na 1S.6S-2oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan-dihydrobromid, ktorý sa môže pomocou bázy, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo pomocou iónomeniča, previesť na voľnú bázu. Analogický reakčný postup sa môže použiť tiež na výrobu 1R,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4,3.0]nónandihydrobromidu. Uvedený postup syntézy 1S,6S-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nónanu je možné znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
- o
N
I
Tos
Tos—O
Tos
31537/H
N—Tos chromatografické štiepenie racemátu
N l
Tos
H
Tos
N—Tos
N
I
Tos
HBr/AcOH
x 2H'Br
Bsss
O N-H H -5Ako príklady zlúčenín podľa predloženého vynálezu je možné okrem zlúčenín, uvádzaných vo výrobných príkladoch, uviesť zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1, ktoré sa môžu používať ako vracemickej forme, tak tiež ako enantiomérne čisté, prípadne diastereomérne čisté, zlúčeniny.
31537/H
Tabuľka 1
COOH
F
A R4 Rb
C-H H ch3
C-H ch3 H
C-CN H ch3
C-CN H nh2
C-CN H oh
C-CN H F
C-CN CH3 H
C-CN ch3 CH3
C-CN ch3 nh2
C-CN ch3 OH
C-CN CH3' F
C-OCH3 h CH3
c-och3 h nh2
c-ch3 h nh2
c-ch3 h ch3
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu kryštalizovať vo forme svojich betaínov alebo vo forme solí s jedným až dvoma mol vody.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pôsobia silne antibiotický a vykazujú pri malej toxicite široké antibakteriálne spektrum proti grampozitívnym a gramnegatívnym zárodkom, predovšetkým ale tiež proti Helicobacter spp..
Tieto cenné vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeuticky účinné látky na terapiu infekcií spôsobených Helicobacter pylori a tým
31537/H asociovaných gastroduodenálnych ochorení, ktoré sa môžu pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu potlačovať, zlepšovať a/alebo liečiť.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu používať v rôznych farmaceutických prípravkoch. Ako výhodné farmaceutické prípravky je možné uviesť tablety, dražé, kapsule, pilulky, granuláty, roztoky, suspenzie a emulzie.
Hoci sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu používajú ako monoterapeutický prostriedok, môžu sa v prípade potreby používať tiež v kombinácii s inými terapeutikami. Ako partnerov kombinácií je možné napríklad uviesť deriváty nitroimidazolu, napríklad metronidazol, inhibítory protónovej pumpy, napríklad omeprazol, pantoprazol alebo lanzoprazol, antagonisty H2-receptorov, napríklad cimetidín, ranitidín, famotidín alebo nizatidín, zlúčeniny bizmútu, napríklad salicylát bizmútu alebo CBS (coloidales Bismut Subcitrat), iné antibiotiká, napríklad amoxicilín, azlocilín alebo claritromycín, alebo antacidá.
Minimálne inhibičné koncentrácie (MHK), ktoré sú v tabuľke 2 príkladne uvedené pre niektoré zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu v porovnaní s ciprofloxacínom, boli stanovené v agarovom zrieďovacom teste na ColumbiaAgare, prípadne Basis 2 Agare (oxoid) s 10 % lyzovanej konskej krvi buď pri pH 7 alebo pH 5 s 1 g/l močoviny. Skúšané substancie sa testujú v replikačných miskách, ktoré obsahujú vždy v dvojnásobnom zriedení klesajúcu koncentráciu účinnej látky. Na zaočkovanie sa používajú čerstvé Helicobacter-kultúry z kvapalnej kultúry alebo suspenzie zárodkov z agarových platní. Zaočkované agarové platne sa pestujú pri teplote 37 °C v atmosfére s 5 až 10 % oxidu uhličitého počas 48 až 72 hodín. Zistená hodnota MHK (mg/1) udáva najnižšiu koncentráciu účinnej látky, pri ktorej nie je bežným okom zjavný žiadny rast. Boli použité nasledujúce izoláty Helicobacter: H. felis ATCC 49 179, H. pylori NCTC 11 637, H. pylori klinický izolát 008.
31537/H
Tabuľka 2
Hodnoty MHK (mg/1) niektorých zlúčenín podľa predloženého vynálezu (agarový zrieďovací test)
Príklad MHK(mg/l)
H. pylori 008 H. pylori 11637
1 0,06 n.d.
3 0,25 0,06
5 0,06 0,06
8 0,06 0,06
11 0,125 0,06
Ciprofloxacín 0,125 0,125
Pre pokusy na zvieracom modeli sa samičie Swiss myši (s vekom 8 až 12 týždňov, chov SPF) kŕmia komerčným krmivom a vodou. Na kolonizáciu sa použije definovaný kmeň Helicobacter felis (ATCC 49179). Baktérie sa aplikujú ako suspenzia (0,1 ml s 108 až 109 baktérií) štyrikrát v priebehu 7 týždňov hltanovou sondou. Alternatívne k tomu sa na infekciu použijú tiež žalúdočné homogenáty skôr infikovaných myší.
až 5 dní po etablovaní infekcie začína ošetrenie skúšanými preparátmi. Ako prvý úspech ošetrení je určená redukcia zárodkov ako „clearance“ 24 hodín po poslednom ošetrení (napríklad 3, 7, 10, 14 dní; 1 až 3 krát denne). V niektorých prípadoch bola tiež zistená eradikácia zárodkov 2 až 4 týždne po konci ošetrení. S ohľadom na „CLO“-test používaný v klinickej diagnostike, bol použitý ureáza-test na mikrotitrovej báze. Skúšané boli definované žalúdočné biopsáty na premenu farby počas 24 hodín.
V tabuľke 3 je ako príklad prekvapivo vysokého in vivo účinku zlúčenín podľa predloženého vynálezu uvedený terapeutický úspech po sedemdenných ošetreniach infikovaných myší kyselinou 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-1l4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou (príklad 1A), ako i kyselinou 9-fluór-3-metyl-10-((1 S,6S)-2-oxa5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nón-8-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxadiazín-6-karboxylovou (príklad 2) v porovnaní s ošetrením
31537/H ciprofloxacínom : zatiaľ čo sa s ciprofloxacínom za týchto podmienok pokusu nedosiahol žiadny „clearance“, je tento pri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu 100 %. Desaťdenné ošetrenie myší 2x10 mg/kg kyselinou 8-kyano1-cyklopropyl-6-fluór-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou vedie dokonca keradikácii zárodkov.
Tabuľka 3
Výsledok terapie po sedemdňovom ošetrení infikovaných (H. felis ATCC 49179) myší (5 zvierat na skupinu)
Príklad Dosis [mg/kg] Clearancia %
1 2x 10 5/5 100
Ciprofloxacín 2x 10 0/5 0
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výroba medziproduktov
Príklad Z1
Etylester kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolín-karboxylovej
a) Metylester kyseliny 3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoovej
Do zmesi 1460 ml metylalkoholu a 340 g trietylamínu sa za chladenia ľadom prikvapká 772 g 3-bróm-2,4,5-trifluórbenzoylfluoridu a zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do vody a metylénchloridu a vodná fáza sa ešte vytrepe metylénchloridom. Po vysušení organickej fázy pomocou bezvodého síranu sodného sa táto zahustí a za vákua sa destiluje. Získa sa takto 752,4 g metylesteru kyseliny 3-bróm-2,4,5-trifluórbenzoovej s teplotou varu 122 °C pri 2
31537/H kPa.
b) Metylester kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluór-benzoovej
269 g metylesteru kyseliny 3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoovej a 108 g kyanidu meďného sa v 400 ml dimetylformamidu zahreje počas 5 hodín do varu pod spätným chladičom. Potom sa vo vákuu všetky prchavé súčasti reakčnej zmesi oddestilujú a destilát sa potom na kolóne frakcionuje. Získa sa takto 133 g metylesteru kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluór-benzoovej s teplotou varu pri 1 Pa 88 až 89 °C.
c) Kyselina 3-kyano-2,4,5-trifluór-benzoová
Roztok 156 g metylesteru kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluór-benzoovej v 960 ml ľadovej kyseliny octovej, 140 ml vody a 69 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa zahrieva počas 8 hodín do varu pod spätným chladičom, načo sa kyselina octová vo vákuu oddestiluje a získaný zvyšok sa zmieša s vodou. Vyzrážaná pevná látka sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa, pričom sa získa 118,6 g kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluórbenzoovej vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 187 až 190 °C.
d) Chlorid kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluór-benzoovej
111 g kyseliny 3-kyano-2,4,5-trifluórbenzoovej a 84 g oxalylchloridu sa mieša v 930 ml vysušeného metylénchloridu za prídavku niekoľkých kvapiek dimetylformamidu počas 5 hodín pri teplote miestnosti, načo sa metylénchlorid odtiahne a získaný zvyšok sa destiluje vo vákuu. Získa sa takto 117,6 g 3kyano-2,4-trifluór-benzoylchloridu vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
e) Etylester kyseliny 2-(3-kyano-2,4,5-trifluór-benzoyl-3dimetylaminoakrylovej
Do roztoku 36,5 g etylesteru kyseliny akrylovej a 26,5 g trietylamínu v 140 ml toluénu sa prikvapká roztok 55 g chloridu kyseliny 3-kyano-2,4,5trifuórbenzoovej v 50 ml toluénu tak, aby teplota zostala v rozmedzí 50 až 55 °C, načo sa zmes mieša počas 2 hodín pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa potom vo vákuu zahustí a získaný zvyšok sa bez ďalšieho spracovania použije v nasledujúcom stupni.
f) Etylester kyseliny 2-(3-kyano-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3-cyklopropylamino31537/H akrylovej
K reakčnému produktu zo stupňa e.) sa pri teplote 20 °C prikvapká 30 g ľadovej kyseliny octovej a potom roztok 15,75 g cyklopropylamínu v 30 ml toluénu, načo sa reakčná zmes mieša počas jednej hodiny pri teplote 30 °C. Potom sa pridá 200 ml vody, mieša sa počas 15 minút, organická fáza sa oddelí a vytrepe sa ešte raz 100 ml vody. Organická fáza sa potom vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Takto získaný surový produkt sa bez ďalšieho spracovania použije v nasledujúcom stupni,
g) Etylester kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylovej
Reakčný produkt zo stupňa f) a 27,6 g uhličitanu draselného sa mieša v 80 ml dimetylformamidu počas 16 hodín pri teplote miestnosti, načo sa reakčná zmes dá do 750 ml ľadovej vody, pevná látka sa oddelí a premyje sa 80 ml studeného metylalkoholu. Po usušení sa získa 47 g etylesteru kyseliny 8kyano-1 -cy klopropy I-6,7-d ifl uór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej s teplotou tavenia 209 až 211 °C.
Príklad Z 2
2,4-dichlór-5-fluór-1,3-dimetylbenzén
CH
Cl
Cl
CH.
a) Bez rozpúšťadla
Do 124 g 3,5-dimetyl-fluórbenzénu sa predloží 1 g bezvodého chloridu železitého a privádza sa chlór počas asi 4 hodín s rýchlosťou, pri ktorej prebehne reakcia. Táto je najprv trocha exotermná (vzostup teploty zo 24 °C na 32 °C) a udržuje sa chladením pod 30 °C. Po privedení 120 g chlóru vsádzka stuhne. Podľa analýzy plynovou chromatografiou vznikne 33,4 % hmotnostných monochlórzlúčeniny, 58,4 % hmotnostných požadovaného produktu a 5 % hmotnostných prechlórovaných zlúčenín. Chlorovodík sa potom odtiahne a reakčná zmes sa destiluje na kolóne za vákua vodnej vývevy.
31537/H
V odkvape sa získa pri 72 až 74 °C/2,2 kPa 49 g 2-chlór-5-fIuór-1,3dimetylbenzénu. Po medzistupni 5 g prejde pri 105 °C/2,2 kPa 75 g 2,4-dichlór5 fluór-1,3-dimetylbenzénu; t.t.: 64 až 65 °C.
b) V 1,2-dichlórmetáne kg 3,5-dimetyl-fluórbenzénu a 15 g bezvodého chloridu železitého sa predloží do 1 1 1,2 -dichlóretánu a zavádza sa chlór v takej miere, v akej prebieha reakcia (asi počas 4 hodiny). Reakcia je spočiatku exotermná (vzostup teploty z 24 °C na 32 °C) a teplota sa udržuje chladením pod 32 °C.
Po zavedení 1200 g chlóru vzniknú podľa analýzy plynovou chromatografiou 4 % hmotnostné monochlórzlúčeniny, 81,1 % hmotnostných požadovaného produktu a 13,3 % hmotnostných prechlórovaných produktov. Po oddestilovaní rozpúšťadla a chlorovodíka sa produkt destiluje na kolóne za vákua vodnej vývevy.
V odkvape sa získa 40 g 2-chlór-5-fluór-1,3-dimetylbenzénu. Po malom množstve medzistupňa prejde pri 127 až 128 °C/5,0 kPa 1115 g 2,4-dichlór-5fluór-1,3-dimetylbenzénu.
Príklad Z 3
2,4-dichlór-5-fluór-3-dichlórmetyl-1-trichlórmetylbenzén
Do fotochloračnej aparatúry s privoaom chlóru a s odvodom chlorovodíka na pračku, ako i so zdrojom svetla v blízkosti prívodnej trúbky chlóru, sa predloží 1890 g 2,4-dichlór-5-fluór-1,3-dimetylbenzénu a pri teplote v rozmedzí 140 °C až 150 °C sa dávkuje chlór. V priebehu 30 hodín sa privedie 3850 g chlóru. Obsah požadovaného produktu je podľa analýzy plynovou chromatografiou 71 % hmotnostných, podiel menej chlórovaných zlúčenín je 27,7 % hmotnostných.
Destilácia cez kolónu s dĺžkou 60 cm, naplnenú Wilsonovými špirálami,
31537/H poskytuje odkvap 1142 g, ktorý sa znovu môže použiť vstupní chlóracie. Hlavný tok pri 160 až 168 °C/20 Pa poskytuje 2200 g 2,4-dichlór-5-fluór-3dichlórmetyl-1-trichlórmetylbenzénu s teplotou varu v rozmedzí 74 až 76 °C. Po kryštalizácii vzorky z metylalkoholu je teplota topenia 82 °C až 82 °C.
I
Príklad Z 4
Kyselina 2,4-dichlór-5-fluór-3-formyl-benzoová
COOK
Cl
Ci
CHO
Do miešanej aparatúry s odvodom plynu sa predloží pri teplote 70 °C 2500 ml 95 % kyseliny sírovej a za miešania sa prikvapká 500 g roztaveného 2)4-dichlór-5-fluór-3-dichlór-metyl-1-trichlórmetylbenzénul pričom nastane po krátky čas vyvíjanie chlorovodíka. Dávkuje sa počas 2 hodín a mieša sa až do ukončenia vyvíjania plynu. Po ochladení na teplotu 20 °C sa vsádzka vnesie na 4 kg ľadu a vyzrážaná pevná látka sa odsaje. Produkt sa potom premyje vodou a usuší.
Výťažok : 310 g,
t.t.: 172 až 174 °C.
Príklad Z 5
Kyselina 2,4-dichlór-5-fluór-3-N-hydroxyiminometyl-benzoová F COOH
L. .OH N
Do miešanej aparatúry sa predloží 80 g hydroxylamóniumchloridu v 500 ml etylakoholu, prikvapká sa 200 m! 45 % hydroxidu sodného a potom sa pri teplote v rozmedzí 40 °C až 45 °C pridá 200 g kyseliny 2,4-dichiór-5-fluór-3formyl-benzoovej. Reakcia je ľahko exotermná a zmes sa mieša počas 5 hodín
31537/H pri teplote 60 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa prikvapkaním kyseliny chlorovodíkovej nastaví hodnota pH na < 3, produkt sa vyberie do terc.-butylmetyl-éteru, organická fáza sa oddelí a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Ako zvyšok sa získa 185 g kyseliny 2,4-dichlór-5-fluór-3-N-hydroxyiminometyl-benzoovej. T.t.: 190 až 194 °C.
Príklad Z 6
2,4 - dichlór-3-kyano-5-fluór-benzoylchlorid
Do miešanej aparatúry s dávkovacím zariadením a odvodom plynu cez spätný chladič do premývačky sa predloží 600 ml tionylchloridu a pri teplote 20 °C sa pridáva 210 g kyseliny 2,4-dichlór-5-fluór-3-N-hydroxyiminometylbenzoovej podľa toho, ako sa vyvíja chlorovodík a oxid siričitý. Po prídavku sa reakčná zmes mieša pod spätným chladičom až do ukončenia vývinu plynu, načo sa destiluje. Pri teplote varu v rozmedzí 142 až 145 °C/1,0 kPa sa získa 149 g 2,4-dichlór-3-kyano-5-fluór-benzoylchloridu (obsah podľa analýzy plynovú chromatografiu 98,1 %).
T.t.: 73 až75°C.
Príklad Z 7
S-kyano-ľAS-trifluór-benzoylfluorid
CN g fluoridu draselného sa suspenduje v 120 ml tetrametylénsulfónu a potom sa oddestiluje pri 1,5 kPa do sucha. Potom sa pridá 50,4 g 2,4-dichlór-3kyano-5-fluórbenzoylchloridu a za zamedzenia prístupu vlhkosti sa mieša počas 12 hodín pri vnútornej teplote 180 °C. Pomocou vákuovej destilácie sa získa
31537/H
32,9 g 3-kyano-2,4,5-trifluór-benzoylfluoridu s rozmedzím teploty varu 98 až 100 °C/1,2 kPa.
Príklad Z 8
3-kyano-2,45-benzoylchlorid
F. ^\^COCI
CN
Predloží sa 76,6 g 3-kyano-2,4,5-trifluór-benzoylfluoridu spoločne s 1 g bezvodého chloridu hlinitého a za vývinu plynu sa prikvapká 25 g chloridu kremičitého. Po ukončení vývinu plynu sa destiluje pri teplote 65 °C za vákua. V rozmedzí teploty varu 120 až 122 °C/1,4 kPa sa získa 73,2 g 3-kyano-2,4,5trifluór-benzoylchloridu.
Príklad Z 9
-(toluén-4-sulfonyl)-pyrolín
Do dvadsaťlitrového HC4-kotla s rovinným výbrusom sa predloží 2,016 g (17,6 mol) metánsulfonylchloridu v 12 I dichlórmetánu a pri vnútornej teplote 10 °C a za silného chladenia (-34 °C) sa v priebehu 30 minút prikvapká roztok 705 g (8,0 mol) 2-butén-1,4-diolu v 1,944 kg (2,68 I, 19,2 mol) trietylamínu. Získa sa takto žltá suspenzia, ktorá sa mieša ešte počas jednej hodiny pri teplote -10 °C a potom sa zmieša so 4 I vody, pričom teplota sa zvýši až na 0 °C. Suspenzia sa ďalej nechá zahriať na teplotu miestnosti, pri tejto teplote sa mieša počas 10 minút a potom sa prevedie do tridsaťlitrovej usadzovacej nádrže. Fáza sa oddelí (dobré delenie fáz) a vodná fáza sa rozmieša s 2 I dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové fázy sa predložia do predchladeného
31537/H dvadsaťlitrového HC4-kotla a ponechajú sa pri teplote 0 °C.
Do ďalšieho dvadstaťlitrového HC4-kotla s destilačným mostíkom sa predloží 1,37 kg (8,0 mol) amidu kyseliny toluénsulfónovej v 6 I toluénu, zmieša sa s 3,2 kg 45 % hydroxidu sodného, 0,8 I vody a 130,5 g tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu, reakčná zmes sa zahreje na maximálnu vnútornú teplotu 40 °C a zavedie sa vákuum. Potom sa v priebehu 1,5 hodiny prikvapká skôr získaný dichlórmetánový roztok (15,2 I) a pri tom sa dichlórmetán za tlaku 45,0 kPa oddestiluje (teplota kúpeľa 60 °C). Počas destilácie sa vytvára pena. Na konci pridávania sa vyskytuje roztok pri vnútornej teplote 33 až 40 °C. Po ukončení prídavku sa oddestiluje ďalší dichlórmetán , až prejde prakticky do destilátu (čas asi 85 minút; vnútorná teplota 40 °C pri teplote kúpeľa 60 °C ná konci). Obsah kotla sa prevedie do usadzovacej nádrže a kotol sa premyje 5 I vody a 2 I toluénu pri teplote 50 °C. Pred oddeľovaním fáz sa podiely pevnej látky v medzifáze odsajú a premyjú sa 0,5 I toluénu. Organická fáza sa rozmieša s 2,4 I vody, oddelí sa a na rotačnej odparke sa odparí do sucha. Získaný pevný zvyšok (1758 g) sa pri teplote kúpeľa 50 °C suspenduje v 1,6 I metylalkoholu, suspenzia sa prevedie do desaťlitrovej banky a kotol sa premyje 2,4 I diizopropyléteru. Zahreje sa na teplotu varu pod spätným chladičom (59 °C) a mieša sa počas 30 minút pri tejto teplote. Suspenzia sa potom ochladí na teplotu 0 °C, mieša sa počas jednej hodiny pri tejto teplote, odsaje sa a premyje sa 0,8 I studenej zmesi metyaikoholu a diizopropyléteru (1 : 1,5). Kryštalizát sa suší pod dusíkovou atmosférou pri teplote 50 °C pri 40 kPa.
Výťažok je 1456 g (81,5 % teórie).
Príklad Z10
3-(toluén-4-sulfonyl)-6-oxa-3-azabicyklo[3.1 .Ojhexán
334,5 g (1,5 mol) 1-(toluén-4-sulfonyl)-pyrolínu sa rozpustí v 1,5 I dichlórmetánu pri teplote miestnosti a v priebehu 15 minút sa zmieša so
31537/H suspenziou 408 g (asi 1,65 až 1,77 mol) 70 až 75 % kyseliny mchlórperbenzoovej v 900 ml dichlórmetánu (ochladí sa pri výrobe). Reakčná zmes sa zahrieva počas 16 hodín pod spätným chladičom (test na peroxid pomocou papierika KJ/škrob vykazuje ešte obsah peroxidu), suspenzia sa ochladí na teplotu 5 °C, vyzrážaná kyselina m-chlórbenzoová sa odsaje a premyje sa 300 ml dichlórmetánu (peroxidový test so zrazeninou : negatívny; zrazenina sa odstráni). Filtrát sa pre rozklad prebytočného peroxidu dvakrát premyje vždy 300 ml 10 % roztoku siričitanu sodného (test na peroxid je teraz negatívny), extrahuje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a zahustí sa asi na štvrtinu objemu. Opätovný test na peroxidy je negatívny. Zmes sa zahustí a získaný pevný zvyšok sa za chladenia ľadom rozmieša so 400 ml izopropylalkoholu, zrazenina sa odsaje a pri teplote 70 °C sa vo vákuu usuší.
Výťažok : 295 g (82,3 % teórie)
T.t. : 136 až 139 °C,
DC (dichlórmetán/metylakohol 98 : 2): 1 HK (jódová komora).
Príklad Z 11
Trans-3-hydroxy-4-(2-hydroxy-etylamino)-1-(toluén-4-sulfonyl)-pyrolidín
643,7 g (2,65 mol) 3-(toiuén-4-sulfonyl)-6-oxa-3-azabicyklo[3.1.0]hexánu sa varí s 318,5 ml etanolamínu v 4 ml izopropylalkohlu počas 16 hodín pod spätným chladičom. Po kontrole chromatografiou na tenkej vrstve sa pridá ďalších 35,1 ml (celkom 5,86 mol) etanolamínu a znovu sa cez noc varí. Vsádzka sa potom za horúca odsaje a filtrát sa na rotačnej odparke zahustí na objem 3,5 I. Po zaočkovaní a miešaní pri teplote miestnosti sa pridá 3,5 I diizopropyléteru a mieša sa počas 6 hodín pri teplote 0 °C. Vypadnutý kryštalizát sa odsaje, premyje sa 250 ml zmesi izopropylalkoholu a diizopropyléteru 1 ; 1 a dvakrát vždy 300 ml diizopropyléteru a cez noc sa suší
31537/H za vysokého vákua.
Výťažok : 663,7 g (83 % teórie), obsah : 96,1 % (plošná % podľa HPLC).
Príklad Z12
2-[ [4-hydroxy-1-(toluén-4-sulfonyl)-pyrolidín-3-yl]-(toluén-4-sulfonyl)-amino]etylester kyseliny trans-toluén-4-sulfónovej
552 g (1,837 mol) trans-3-hydroxy-4-(2-hydroxy-etylamino)-1-(toluén-4sulfonyl)-pyrolidínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 1,65 I pyridínu a 0,8 I tetrahydrofuránu a pri teplote - 10 °C sa po častiach pridá celkom 700 g (3,675 mol) p-toluénsulfonylchloridu, načo sa vsádzka mieša pri tejto teplote počas 16 hodín. Spracovanie sa uskutočňuje prídavkom 4,3 I 18,5 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej, dvojnásobnou extrakciou dichlórmetánom (3 I, 2 I), premytím spojených organických fáz nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 I, 2 I), vysušením pomocou bezvodého síranu sodného, odsatím a oddestilovaním rozpúšťadla vo vákuu. Získaný zvyšok sa suší cez noc za vákua olejovej vývevy a surový sa môže použiť v nasledujúcej reakcii. Získa sa takto 1093 g produktu vo forme tvrdej penovitej látky (obsah [plošné % podľa HPLC]: 80 % tris-tosyl-produktu a 13 % tetra-tosyl-produktu; výťažok viď nasledujúci stupeň).
Príklad Z 13
Rac. trans-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nónan
31537/H
1092 g surového 2-[[4-hydroxy-1-(toluén-4-sulfonyl)-pyrolidín-3-ylj(toluén-4-sulfonyl)-amino]-etylesteru kyseliny trans-toluén-4-sulfónovej sa rozpustí v 9,4 I tetrahydrofuránu a pri teplote 0 až 3 °C sa nechá reagovať s 1,4 I 1,43 M roztoku hydroxidu sodného v metylalkohole a po pol hodine pri tejto teplote sa do reakčnej zmesi pridá 2,1 I vody a 430 ml zriedenej (2 : 1) kyseliny octovej a zaočkuje sa skôr izolovanými kryštálmi 2-[ [4-hydroxy-1-(toluén-4sulfonyl)-pyrolidín-3-ylj-(toluén-4-sufonyl)-amino]-etylesteru kyseliny transtoluén-4-sulfónovej. Suspenzia sa mieša cez noc pri teplote 0°C až - 4 °C, potom sa kryštály odsajú, dvakrát sa premyjú vždy 400 ml studenej zmesi tetrahydrofuránu a vody (4 :1) a sušia sa cez noc pri 0,3 kPa pri teplote 50 ’C. Výťažok : 503 g bielej kryštalickej látky (67 % teórie cez dva stupne) obsah : 99,7 % (plošné % podľa HPLC).
Príklad Z 14
Preparatívne chromatografické delenie racemátu rac. trans-5,8-bis-tosyl-2-oxa5,6-diazabicyklo[4.3.0]nónanu
Chromatografia racemátu sa uskutočňuje pri teplote miestnosti na stĺpci (vnútorný priemer 75 mm), naplnenom 870 g chirálnej stacionárnej fázy (na silikagél viazaný poly(N-metakryloyl-L-leucín-d-metylamid) na báze merkaptomodifikovaného silikagélu polygosilu 100, 10 pm, viď EP-A-0 379 917) pri výške lôžka asi 38 cm. Detekcia sa uskutočňuje pomocou UV-detektoru pri 254 nm. Ako vzorka sa použije roztok s koncentráciou 100 g rac. trans-5,8-bístosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nónanu v 3000 ml tetrahydrofuránu. Deliaci cyklus sa uskutočňuje za nasledujúcich podmienok . Za pomoci čerpadla sa počas dvoch minút nanáša na stĺpec pri toku 50 ml/min časť roztoku vzorky a
31537/H súčasne pri toku 50 ml/min čistý n-heptán. Potom sa počas 18 minút eluuje zmesou n-heptán/tetrahydrofurán (3 : 2 objem/objem), načo nasleduje počas 3 minút pri toku 100 ml/min elúcia čistým tetrahydrofuránom a potom elúcia zmesou n-heptán/tetrahydrofurán (3 : 2 objem/objem). Tento cyklus sa niekoľkokrát opakuje.
Najprv eluovaný enantiomér je (1R, 6R)-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6diazabicyklo[4.3.0]nónan, ktorý sa izoluje zahustením. Eluát silnejšie zadržiavaného enantioméru sa vo vákuu zahustí a vyzrážaný kryštalizát sa odsaje a usuší. Z delenia 179 g racemátu týmto spôsobom sa získa 86,1 g (96,2 % teórie) enantioméru (1S, 6S)-5,8-bis-tosyl-2-oca-5,6diazabicyklo[4.3.0]nónanu s čistotou > 99 %.
Príklad Z 15 (1 R, 6R)-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nónan-dihydrobromid
38,3 g (87 mmol) (1R, 6R)-5,8-bis-tosyl-2-oxa-5,6diazabicyklo[4.3.0]nónanu v 500 ml 33 % bromovodíka v ľadovej kyseline octovej so zmesou s 10 g anizolu a zahrieva sa počas 4 hodín na teplotu 60 °C (teplota kúpeľa). Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc, potom sa suspenzia ochladí, zrazenina sa odsaje, premyje sa 100 ml absolútneho etylalkoholu a pri teplote 70 °C sa za vysokého vákua usuší.
Výťažok : 23,5 g (93 %) bielej pevnej látky,
t.t.: 309 až 310 °C (rozklad),
DC (dichlórmetán/metylalkohol/17 % vodný amoniak 30 : 8 : 1): 1 HK, [a]0: + 0,6 °(c = 0,53, H2O).
Príklad Z 16 (1 S, 6S)-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nónan-dihydrobromid
31537/H
Analogicky ako je popísané v príklade Z 15, sa získa z (1 S, 6S)-5,8-bistosyl-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nónanu (1 S, 6S)-2-oxa-5,6-diazabicyklo[4.3.0]nónan-dihydrobromid.
Príklad Z 17 (1 R, 6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan
1. Metóda
5,8 g (20 mmol) (1R, 6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]nónandíhydrobromídu sa suspenduje pri teplote miestnosti v 100 ml izopropylalkoholu, zmieša sa s 2,4 g (42,9 mmol) práškovitého hydroxidu draselného a počas asi jednej hodiny sa ponechá v ultrazvukovom kúpeli. Suspenzia sa ochladí v ľadovom kúpeli, prefiltruje sa, nerozpustná soľ sa premyje izopropylalkoholom, filtrát sa zahustí a destiluje sa pri teplote pece 150 až 230 °C a tlaku 70 Pa. Získa sa takto 2,25 g (87,9 % teórie) viskóznej olejovitej látky, ktorá kryštalizuje, [a]D :-21,3 °(c=0,92, CHCI3).
Podobne sa dá táto reakcia uskutočňovať v etylalkohole.
2. Metóda
Homogenizovaná zmes (1R, 6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]nónandihydrobromidu a 620 mg (11 mmol) práškovitého hydroxidu draselného sa za sucha destiluje pri 20 Pa a teplote pece vzrastajúcej až na 250 ’C. Získa sa takto 490 mg (76,6 % teórie) (1R, 6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]nónanu vo forme viskóznej olejovitej látky, ktorá pozvoľna kryštalizuje.
3. Metóda
100 g vlhkého, predspracovaného katiónomeniča (Dowex 50 WX, H+ forma, 100 až 200 mesh, kapacita : 5,1 meq/g za sucha alebo 1,7 meq/ml) sa naplní do stĺpca, aktivuje sa asi 200 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a premyje
31537/H sa 3 I vody do neutrálnej reakcie. Roztok 2,9 g (10 mmol) (1 R, 6R)-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nónan-dihydrobromidu v 15 ml vody sa nanesie na iónomenič, načo sa premyje 2 I vody a eluuje sa 1 I asi 1 N roztoku amoniaku. Eluát sa vo vákuu zahustí.
Výťažok : 1,3 g viskóznej olejovitej kvapaliny (kvánt.),
DC (dichlórmetán/metylalkohol/17 % NH3: 30 : 8 :1): 1MHK,
GC : 99,6 % (plocha).
Príklad Z 18 (1 S, 6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan
Analogicky ako je popísané v príklade Z 17 sa vyrobí z (1S, 6S)-2-oxa5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnónan-dihydrobromidu voľná báza (1S, 6S)-2-oxa-5,8diazabicyko[4.3.0]nónan.
Príklad Z19
Etylešter kyseliny akrylovej
2-(2,4-dichlór-3-kyano-5-fluór-benzoyl)-3-dimetylamino-
Do roztoku 626 g (4,372 mol) etylesteru kyseliny 3-dimetylaminoakrylovej a 591 g (4,572 mol) etyl-diizopropyl-amínu (Hunnigová báza) v 1060 ml dichlórmetánu sa začínajúc pri teplote miestnosti prikvapká roztok 1075 g 2,4dichlór-3-kyano-5-fluór-benzoylchloridu (asi 94 %, zodpovedá 1010,5 g = 4,00 mol) v 850 ml dichlórmetánu. Pri tom stúpne teplota na asi 50 až 55 °C (čas prikvapkávania asi 90 minút). Potom sa reakčná zmes mieša počas 2 hodín pri teplote 50 °C a bez ďalšieho spracovávania sa potom použije v nasledujúcom
31537/H stupni.
Príklad Z 20
Metylester kyseliny 2-(2,4-dichlór-3-kyano-5-fluór-benzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylovej
Do reakčnej zmesi predchádzajúceho stupňa sa za chladenia pri teplote asi 15 °C prikvapká 306 g (5,1 mol) ľadovej kyseliny octovej, načo sa za ďalšieho chladenia pri asi 10 až 15 °C prikvapká 267,3 g (4,68 mol) cyklopropylamínu. Ihneď potom sa reakčná zmes za chladenia ľadom zmieša s 1300 ml vody a dobre sa mieša počas 15 minút. Dichlórmetánová fáza sa oddelí a použije sa bez ďalšieho spracovania v ďalšom stupni.
Príklad Z 21
Etylester kyseliny chinolínkarboxylovej
7-chlór-8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-
Do suspenzie 353 g (2,554 mol) uhličitanu draselného v 850 ml Nmetylpyrolidónu, zahriatej na teplotu v rozmedzí 60 až 70 °C, sa prikvapká dichlórmetánová fáza z predchádzajúceho stupňa (asi počas 90 minút). Počas prídavku sa súčasne dichlórmetán z reakčnej zmesi oddestilováva. Potom sa reakčná zmes mieša ešte počas 5,5 hodiny pri teplote 60 až 70 °C, nechá sa ochladiť na teplotu 50 °C a za vákua 25 kPa sa oddestiluje zvyšný dichlórmetán. Pri teplote miestnosti sa potom za chladenia ľadom prikvapká
31537/H
107 ml 30 % kyseliny chlorovodíkovej, čím sa upraví hodnota pH na 5 až 6, načo sa za chladenia ľadom pridá 2200 ml vody. Reakčná zmes sa dobre mieša počas 15 minút, pevná látka sa potom odsaje, na nuči sa dvakrát premyje vždy 1000 ml vody a trikrát vždy 1000 ml etylalkoholu a potom sa usuší vo vákuovej sušiarni pri teplote 60 °C.
Výťažok: 1200 g (89,6 % teórie).
Získaný produkt sa môže prípadne ešte čistiť tak, že sa pevná látka rozmieša v 2000 ml etylakoholu a mieša sa počas 30 minút pod spätným chladičom. Potom sa za horúca odsaje, premyje sa 500 ml etylalkoholu a vo vákuu sa usuší pri teplote 60 ’C.
T.t.: 180 až 182 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDCh) : d = 1,2 - 1,27 (m; 2H), 1,41 (t; 3H), 1,5 - 1,56 (m; 2H), 4,1 -4,8 (m; 1H), 4,40 (q; 2H), 8,44 (d; J = 8,2 Hz; H), 8,64 (s; 1H) ppm.
Príklad Z 22
Kyselina 7-chlór-8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarobxylová
33,8 g (0,1 mol) etylesteru kyseliny 7-chlór-8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolín-karboxylovej sa zahrieva v zmesi 100 ml kyseliny octovej, 20 ml vody a 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas 3 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do 100 ml ľadovej vody, vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a etylalkoholom a pri teplote 60 °C sa vo vákuu usuší.
Výťažok: 29,6 g (96 % teórie).
t.t. 276 až 277 °C (rozklad).
31537/H
Výroba účinných látok
Príklad 1
Kyselina 9-fluór-3-metyl-10-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nón-8-yl)-7oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e]-[1,3,4]benzoxadiazín-6-karboxylová
100 mg (0,354 mmol) kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[1,2,3,-d,e]-[1,3,4]benzodíoxazín-6-karboxylovej sa zahrieva s 91 mg (0,71 mmol) (1S, 6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu v 3 ml dimetylsulfoxidu počas jednej hodiny pod argónovou atmosférou na teplotu 120 °C. Reakčná zmes sa potom zahustí vo vákuu, získaný zvyšok sa prekryštalizuje z etylalkoholu a usuší sa.
Výťažok: 106 mg (77 % teórie), tt.: 205 °C (rozklad).
Príklad 2
Kyselina 1 -(1 -fluórmetyl-1 -mety l-2-f lu ó rety l)-6-f l uór-7-[( 1 S, 6R)-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nón-8-ylj-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová θ
Roztok kyseliny 1-(1-fluórmetyl-1-metyl-2-fluóretyl)-6,7-difluór-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (400 mg, 1,26 mmol), (1S, 6R)-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]-nónanu (176 mg, 1,39 mmol) a 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktánu (141 mg, 1,26 mmol) v absolútnom acetonitrile (20 ml) sa zahrieva cez noc pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa vypadnuté kryštály odfiltrujú a premyjú sa
31537/H acetonitrilom.
Výťažok: 392 mg (73 % teórie).
t.t.: 245 °C.
Príklad 3
Kyselina 1-(1-fluórmetyl-1-metyl-2-fluóretyl)-6-fluór-7-[(1R, 6S)-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je uvedené v príklade 2 reakciou s (1R, 6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanom.
Výťažok : 58 % teórie,
t.t.: > 250 °C.
Príklad 4
Hydrochlorid kyseliny 1-(cyklopropyl)-6-fluór-8-metoxy-7-[(1S, 6R)-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 2 reakciou s (1S, 6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanom. Surový produkt sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie (CHaCb/MeOH/AcOH, 10:5 : 0,5), pričom produkt sa získa vo forme acetátovej soli. Po prídavku metylalkoholu a 1N kyseliny chlorovodíkovej a zahustení roztoku vo vákuu sa získa kryštalický hydrochlorid.
Výťažok : 67 % teórie,
31537/H
t.t.: > 250 °C.
Príklad 5
Hydrochlorid kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-7-[(1R, 6S)-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je uvedené v príklade 4 reakciou s (1R, 6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanom.
Výťažok : 37 % teórie,
t.t.: > 250 °C.
Príklad 6
Kyselina 1-(cis-2-fluórcykopropyl)-6,8-difluór-1,4-dihydro-7-(1S, 6S)-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
Zmes 3,6 g (12 mmol) kyseliny 1-(cis-2-fluórcyklopropyl)-6,7,8-trifIór-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej v 50 ml acetonitrilu a 25 ml dimetylformamidu sa 3,36 g (30 mmol) 1,4 -diazabicyklo[2.2.2]oktánu a 3,7 g (12,8 mmol) dihydrobromidu (1S, 6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nônanu sa zahrieva počas jednej hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes a potom zahustí, získaný zvyšok sa zmieša s malým množstvom vody a spracováva sa počas 30 minút v ultrazvukovom kúpeli. Nerozpustná zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a za vysokého vákua sa usuší pri teplote 80 °C.
31537/H
Výťažok : 4,2 g (86 % teórie),
t.t.: 274 až 276 °C (rozklad).
Príklad 7
Kyselina 1-cyklopropyl-8-difluórmetoxy-6-fluór-1,4-dihydro-7-((1S, 6S)-2-oxa-5,8 diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
O
COOH
Zmes 166 mg (0,5 mol) kyseliny 1-cyklopropyl-8-difluórmetoxy-6,7difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinoIínkarboxylovej v 1,5 ml acetonitrilu a 0,75 ml dimetylformamidu so 73 mg (0,65 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu a 100 mg (0,78 mmol) 1S, 6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nónanu sa zahrieva počas jednej hodiny pod spätným chladičom. Zmes sa potom zahustí, získaný zvyšok sa zmieša s malým množstvom vody a spracováva sa počas 20 minút v ultrazvukovom kúpeli. Nerozpustná zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a pri teplote 80 °C sa za vysokého vákua usuší.
Výťažok : 164 mg (75 % teórie),
t.t.: 209 až 211 °C (rozklad), [a]0 25 =-250 °(c = 0,25, DMF).
Príklad 8
Analogicky ako je popísané v príklade 7 sa získa kyselina 1-cyklopropyl-8difluórmetoxy-6-fIuór-1,4-dihydro-7-((1S,6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nón8-yl-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
O
° H F2HC
COOH
31537/H
T.t.: 181 až 182 °C (rozklad), [a]D 25=-23 °(c = 0,25, DMF).
Príklad 9
Analogicky ako je popísané v príklade 7 sa získa kyselina terc.-butyl-6-fluór-1,4dihydro-7-((1 S, 6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl-4-oxo-3-chinolínkarboxylová. o
COOH
T.t.: 224 až 226 °C (rozklad), [a]D 25 = + 70 °(c = 0,25, DMF).
Príklad 10
Analogicky ako je popísané v príklade 7 sa získa kyselina 6-fluór-1-(fluór-terc.butyl)-1,4-dihydro-7-( (1 S, 6R)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl-4-oxo-3chinolínkarboxylová.
COOH
T.t.: 243 až 244 °C (rozklad), [a]D 25= + 71 °(c = 0,25, DMF).
Príklad 11
Hydrochlorid kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-7-((1S, 6S)-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nónan-8-yl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolínkarboxylovej
31537/H
Ο Ο
Η x HCI
ΟΗ
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 4 reakciou s (1S, 6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanom. Surový produkt sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie (CH2Cl2/MeOH/AcOH, 10:5 : 0,5), pričom produkt vypadáva ako acetátová soľ. Po prídavku metylakoholu a 1N kyseliny chlorovodíkovej a zahustení roztoku vo vákuu sa získa hydrochlorid v kryštalickej forme.
T.t.: > 250 °C.
Príklad 12
Kyselina 6-fluór-1-( (1R, 2S)-2-fluórcyklopropyl)-7-((1S, 6S)-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nónan-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
OH
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 7 reakciou kyseliny 6,7-difluór-1-((1R, 2S)-2-fluórcyklopropyl)-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej s (1S, 6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanom.
T.t.: > 250 °C.
Príklad 13 až 19
Analogicky ako je popísané v príklade 8, získajú sa za použitia (1R,6S)-2-oxa5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu nasledujúcej zlúčeniny, ktoré boli izolované
31537/H rozpúšťaním v polokoncentrovanej kyseline chlorovodíkovej, odparením a spracovaním s etylakoholom ako hydrochloridy :
o
COOH
Príklad 13
Kyselina 6-fluór-1-(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-7-((1 R, 6S)-2-oxa-5,8ľ diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (A = CH), t.t.: 236 až 238 °C (rozklad);
Príklad 14
Hydrochlorid kyseliny 6,8-difluór-1-(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-7-((1 R, 6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nón-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (A = CF; x HCI),
t.t.: 275 až 280 °C (rozklad);
Príklad 15
Hydrochlorid kyseliny 8-chlór-6 fluór-1-(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-7((1R, 6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]nón-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (A= CCI; x HCI),
t.t.: 210 až 215 °C (rozklad);
Príklad 16
Hydrochlorid kyseliny 6-fIuór-1-(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-7-((1R, 6S)2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej (A = N; x HCI),
t.t.: 281° až 284 °C (rozklad);
31537/H
Príklad 17
Kyselina 6-fluór-1-(trans-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-7-((1 R, 6S)-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (A = CH), t.t.: 270 až 274 °C (rozklad);
Príklad 18
Kyselina 8-chlór-6-fluór-1-(trans-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-7-((1 R, 6S)-2oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (A = CCI), t.t.: 160 až 164 °C (rozklad);
Príklad 19
Kyselina 6-fluór-í-(trans-2-fIuórcyklopropyl)-1,4-dihydro-7-((1 R, 6S)-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylová (A = N), t.t.: 310 až 314 °C (rozklad).

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Použitie derivátov 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl-chinolónkarboxylovej a -naftyridónkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I
COOR2 (I).
v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne raz alebo dvakrát substituovanú atómom halogénu, fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma atómami fluóru alebo cyklopropylovú skupinu, prípadne substituovanou jedným alebo dvoma atómami fluóru,
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, metoxyskupinou, aminoskupinou, metylaminoskupinou alebo dimetylaminoskupinou alebo (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu,
A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R3, pričom
R3 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu alebo kyanoskupinu, alebo tiež môže spoločne s R1 tvoriť mostík štruktúry - O-CH2CH-CH3 alebo -O-CH2-N-CH3, pričom atóm, označený , je spojený s uhlíkovým atómom skupiny A,
R4 znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, alkylovú skupinu s t až 3 uhlíkovými atómami, (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-metyIovú skupinu
31537/H alebo zvyšky štuktúr -CH=CH-COOR5, -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3 a -CH2COCH3, v ktorých R5 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
R6 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu alebo atóm halogénu, s výnimkou kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4,4,0]nón-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, vo forme racemátov, zmesí diastereomérov alebo ako enantiomérne alebo diastereomérne čistých zlúčenín, ich farmaceutický použiteľných hydrátov a/alebo solí, na výrobu liečiv na terapiu infekcií Helicobacter pylori a ním asociovaných gastroduodenálnych ochorení.
2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa použijú deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená terc.-butylovú skupinu, pripadne raz alebo dvakrát substituovanú atómom fluóru alebo cyklopropylovú skupinu, pripadne substituovanú atómom fluóru,
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu,
A znamená skupinu C-R3, pričom
R3 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, metoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu alebo kyanoskupinu, alebo tiež môže spoločne s R1 tvoriť mostík štruktúry -*O-CH2CH-CH3 alebo -ΌCH2-N-CH3, pričom atóm , označený *, je spojený s uhlíkovým atómom skupiny A,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo zvyšky štruktúr -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN a -CH2COCH3, v ktorých
R5 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
31537/H
R6 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu alebo metylovú skupinu, s výnimkou kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fIuór-7-(2-oxa-5,8diazabicyklo[4.4.0]nón-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a ich farmaceutický použiteľné hydráty a/alebo soli, na výrobu liečiv na terapiu infekcií Helicobacter pylori a tým asociovaných gastroduodenálnych ochorení.
3. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa použijú deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená terc.-butylovú skupinu, prípadne raz alebo dvakrát substituovanú atómom fluóru alebo cyklopropylovú skupinu,
R2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
A znamená skupinu C-R3, pričom
R3 znamená vodíkový atóm, metoxyskupinu, difluôrmetoxyskupinu alebo kyanoskupinu, alebo tiež môže spoločne s R1 tvoriť mostík štruktúry -O-CH2CH-CH3 alebo -O-CH2-N-CH3, pričom atóm , označený *, je spojený s uhlíkovým atómom skupiny A,
R4 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
R6 znamená vodíkový atóm, s výnimkou kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8diazabicyklo[4.4.0]nón-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a jej farmaceutický použiteľných hydrátov a/alebo solí, na výrobu liečiv na terapiu infekcií Helicobacter pylori a tým asociovaných gastroduodenálnych ochorení.
4. Použitie diastereomérne čistých a enantiomerne čistých derivátov podľa nárokov 1 až 3 na výrobu liečiv na terapiu infekcií Helicobacter pylori a tým asociovaných gastroduodenálnych ochorení.
31537/H
5. Diastereoizomérne čistá a enantiomérne čistá kyselina 1-cyklopropyl8-difluórmetoxy-6-fluór-1,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-4oxo-3-chinolinkarboxylová a jej farmaceutický použiteľné hydráty a/alebo soli.
SK1496-2000A 1996-12-16 1997-12-04 Použitie derivátov 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0] non-8-yl)- chinolónkarboxylovej a -naftyridónkarboxylovej kyseliny na výrobu liečiv na terapiu infekcií spôsobených Helicobacter pylori a ním asociovaných gastroduodenálnych ochorení a zlúčenina tohto typu SK283224B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19652239A DE19652239A1 (de) 1996-12-16 1996-12-16 Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
PCT/EP1997/006781 WO1998026779A1 (de) 1996-12-16 1997-12-04 Verwendung von 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinoloncarbonsäure- und -naphthyridoncarbonsäure-derivaten zur therapie von helicobacter-pylori-infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen erkrankungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14962000A3 true SK14962000A3 (sk) 2003-01-09
SK283224B6 SK283224B6 (sk) 2003-03-04

Family

ID=7814837

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1496-2000A SK283224B6 (sk) 1996-12-16 1997-12-04 Použitie derivátov 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0] non-8-yl)- chinolónkarboxylovej a -naftyridónkarboxylovej kyseliny na výrobu liečiv na terapiu infekcií spôsobených Helicobacter pylori a ním asociovaných gastroduodenálnych ochorení a zlúčenina tohto typu
SK795-99A SK283223B6 (sk) 1996-12-16 1997-12-04 Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylová, jej použitie a liečivá túto zlúčeninu obsahujúce

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK795-99A SK283223B6 (sk) 1996-12-16 1997-12-04 Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylová, jej použitie a liečivá túto zlúčeninu obsahujúce

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6133260A (sk)
EP (1) EP0946176B1 (sk)
JP (3) JP3463939B2 (sk)
KR (1) KR100536153B1 (sk)
CN (1) CN100335054C (sk)
AT (1) ATE214929T1 (sk)
AU (1) AU717751B2 (sk)
BG (1) BG64615B1 (sk)
BR (1) BR9714032A (sk)
CA (1) CA2274894C (sk)
CZ (2) CZ297363B6 (sk)
DE (2) DE19652239A1 (sk)
DK (1) DK0946176T3 (sk)
EA (1) EA002477B1 (sk)
EE (1) EE04090B1 (sk)
ES (1) ES2175519T3 (sk)
HU (1) HU226523B1 (sk)
IL (1) IL130311A (sk)
NO (1) NO325617B1 (sk)
NZ (2) NZ336228A (sk)
PL (1) PL191193B1 (sk)
PT (1) PT946176E (sk)
RS (1) RS49684B (sk)
SK (2) SK283224B6 (sk)
TR (1) TR199901754T2 (sk)
UA (1) UA57055C2 (sk)
WO (1) WO1998026779A1 (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19633805A1 (de) * 1996-02-23 1997-08-28 Bayer Ag Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate
ATE245140T1 (de) * 1998-11-18 2003-08-15 Asahi Glass Co Ltd Derivate der aminoacryl-säure und ein verfahren zur herstellung derselben
DE19917617A1 (de) * 1999-04-19 2000-10-26 Bayer Ag -(-)Enantiomeres des 2-[2-(1-Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl) 2-hydroxy-propyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-thions
IL147043A0 (en) * 1999-07-01 2002-08-14 Wakunaga Pharma Co Ltd Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof
ATE285821T1 (de) * 1999-10-08 2005-01-15 Affinium Pharm Inc Fab i inhibitoren
CA2444597A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-06 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
EP1575951B1 (en) 2002-12-06 2014-06-25 Debiopharm International SA Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
DE602004016831D1 (de) 2003-03-17 2008-11-13 Affinium Pharm Inc Pharmazeutische zusammensetzungen inhibitoren von fab i und weitere antibiotika enthaltend
EP1669354B1 (en) 2003-09-29 2013-03-20 Daiichi Sankyo Company, Limited 8-cyanoquinolonecarboxylic acid derivative
CN1244582C (zh) * 2004-04-21 2006-03-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途
US7759362B2 (en) 2004-04-21 2010-07-20 Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
EP2848614A3 (en) 2004-06-04 2015-07-29 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as antibiotic agents
EP1973902A2 (en) * 2005-12-05 2008-10-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. 3-heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents
EP2687533B1 (en) 2006-07-20 2017-07-19 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors
WO2008098374A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
WO2011003091A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Alcon Research, Ltd. Compositions comprising finafloxacin and methods for treating ophthalmic, otic, or nasal infections
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования
SI2861608T1 (sl) 2012-06-19 2019-08-30 Debiopharm International Sa Derivati predzdravila (E)-N-metil-N-((3-metilbenzofuran-2-IL)metil)- 3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-nafthiridin-3-il)akrilamid
US9504691B2 (en) * 2012-12-06 2016-11-29 Alcon Research, Ltd. Finafloxacin suspension compositions
CA2916535A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Novartis Ag Method for treating otic infections after tympanostomy tube placement
DE102014115951A1 (de) * 2014-11-03 2016-05-04 Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. Zusammensetzungen, die Finafloxacin und Tris enthalten
DE102015100068A1 (de) 2015-01-06 2016-07-07 Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. Finafloxacin zur verwendung bei der behandlung von harnwegsinfektionen
BR122023021456A2 (pt) 2016-02-26 2024-02-20 Debiopharm International S.A. Uso de di-hidrogeno fosfato de {6- [(e)-3-{metil[(3-metil-1-benfofuran-2- iol)metil]amino)-3- oxopro-1-en-1-il]-2-oxo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2h)- il}metila para tratamento de osteomielite do pé diabético e composição farmacêutica
CN107987074B (zh) * 2017-10-27 2020-12-29 浙江美诺华药物化学有限公司 一种普拉沙星的合成方法
CA3098060A1 (en) * 2018-04-25 2019-10-31 Bayer Animal Health Gmbh Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters
LT3923914T (lt) 2019-02-14 2023-07-25 Debiopharm International S.A. Afabicino kompozicija, jos gamybos būdas
CN113939306B (zh) 2019-06-14 2024-07-19 德彪药业国际股份公司 用于治疗涉及生物膜的细菌感染的药物及其用途

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5407932A (en) * 1989-03-31 1995-04-18 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivatives and antibacterial agents containing the same
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
US5252734A (en) * 1989-04-03 1993-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
KR910009330B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
TW209865B (sk) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
DE4200415A1 (de) 1992-01-10 1993-07-15 Bayer Ag Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung
NO301165B1 (no) * 1992-12-25 1997-09-22 Daiichi Seiyaku Co Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse
DE4309964A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane
WO1994025464A1 (en) * 1993-04-24 1994-11-10 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
DE69504392T2 (de) * 1994-04-07 1999-02-11 Pfizer Inc., New York, N.Y. Verwendung von Trovafloxacin oder dessen Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von H.Pylori Infektionen
GB2289674A (en) * 1994-05-23 1995-11-29 Pfizer Antibacterial naphthyridine
JPH0848629A (ja) * 1994-08-08 1996-02-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU717751B2 (en) 2000-03-30
IL130311A (en) 2004-01-04
JP4463380B2 (ja) 2010-05-19
CZ297363B6 (cs) 2006-11-15
WO1998026779A1 (de) 1998-06-25
EE04090B1 (et) 2003-08-15
HUP0000450A2 (hu) 2000-10-28
PL333928A1 (en) 2000-01-31
KR100536153B1 (ko) 2005-12-14
JP5112395B2 (ja) 2013-01-09
DE19652239A1 (de) 1998-06-18
CA2274894C (en) 2009-04-07
PT946176E (pt) 2002-08-30
CA2274894A1 (en) 1998-06-25
HU226523B1 (en) 2009-03-30
US6133260A (en) 2000-10-17
CZ216899A3 (cs) 2000-02-16
CN100335054C (zh) 2007-09-05
ATE214929T1 (de) 2002-04-15
SK79599A3 (en) 2001-01-18
TR199901754T2 (xx) 1999-09-21
CZ297364B6 (cs) 2006-11-15
DK0946176T3 (da) 2002-06-10
US6432948B1 (en) 2002-08-13
EA002477B1 (ru) 2002-06-27
AU5854198A (en) 1998-07-15
SK283224B6 (sk) 2003-03-04
EP0946176A1 (de) 1999-10-06
NO992903L (no) 1999-06-14
JP2009235106A (ja) 2009-10-15
NZ506162A (en) 2001-06-29
BR9714032A (pt) 2000-05-09
NO325617B1 (no) 2008-06-30
JP2000351781A (ja) 2000-12-19
JP2000514825A (ja) 2000-11-07
IL130311A0 (en) 2000-06-01
KR20000069483A (ko) 2000-11-25
BG103474A (en) 2000-01-31
SK283223B6 (sk) 2003-03-04
RS49684B (sr) 2007-11-15
NO992903D0 (no) 1999-06-14
JP3463939B2 (ja) 2003-11-05
YU27499A (sh) 2002-10-18
EP0946176B1 (de) 2002-03-27
DE59706808D1 (de) 2002-05-02
CN1245428A (zh) 2000-02-23
UA57055C2 (uk) 2003-06-16
BG64615B1 (bg) 2005-09-30
HUP0000450A3 (en) 2001-02-28
PL191193B1 (pl) 2006-03-31
HK1025517A1 (zh) 2000-11-17
EE9900248A (et) 1999-12-15
NZ336228A (en) 2000-12-22
ES2175519T3 (es) 2002-11-16
EA199900526A1 (ru) 2000-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5112395B2 (ja) ヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための薬剤
JP3883383B2 (ja) 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体
JPH06247962A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
US6288081B1 (en) Use of 7-(1-aminomethyl-2-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridone carboxylic acid derivatives for treating Helicobacter pylori infections and the gastroduodenal diseases associated therewith
JPH07149647A (ja) 抗真菌物質の抗真菌作用増強剤
RU2254335C2 (ru) Пирролопиридазиновые производные
MXPA99005558A (en) The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the treatment of helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases
CN116917290B (zh) 具有新杂二环残基的靛玉红衍生物以及其用途
JPH0413355B2 (sk)

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM AM R, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE

Effective date: 20130226

TC4A Change of owner's name

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE

Effective date: 20130503

MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20171204