JP2000351781A - ７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−キノロンカルボン酸及びナフチリドンカルボン酸誘導体 - Google Patents
７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−キノロンカルボン酸及びナフチリドンカルボン酸誘導体Info
- Publication number
- JP2000351781A JP2000351781A JP2000154543A JP2000154543A JP2000351781A JP 2000351781 A JP2000351781 A JP 2000351781A JP 2000154543 A JP2000154543 A JP 2000154543A JP 2000154543 A JP2000154543 A JP 2000154543A JP 2000351781 A JP2000351781 A JP 2000351781A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxa
- diazabicyclo
- oxo
- methyl
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ヘリコバクター・ピロリ感染及び関連する胃
十二指腸疾患の処置において有用な薬剤を提供するこ
と。 【解決手段】 本発明は、７位において２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノニ−８−イ
ル−基により置換されているキノロン及びナフチリドン
カルボン酸誘導体ならびにそれらの製薬学的に適用可能
な水和物及び／又は塩の、ヘリコバクター・ピロリ感染
及び関連する胃十二指腸疾患の処置における使用に関す
る。
十二指腸疾患の処置において有用な薬剤を提供するこ
と。 【解決手段】 本発明は、７位において２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノニ−８−イ
ル−基により置換されているキノロン及びナフチリドン
カルボン酸誘導体ならびにそれらの製薬学的に適用可能
な水和物及び／又は塩の、ヘリコバクター・ピロリ感染
及び関連する胃十二指腸疾患の処置における使用に関す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、７位において２−
オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−
８−イル基により置換されているキノロン−及びナフチ
リドンカルボン酸誘導体及びそれらの塩の、ヘリコバク
ター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒ
ｉ）感染及びそれと関連する胃十二指腸障害の治療のた
めの使用に関する。
オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−
８−イル基により置換されているキノロン−及びナフチ
リドンカルボン酸誘導体及びそれらの塩の、ヘリコバク
ター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒ
ｉ）感染及びそれと関連する胃十二指腸障害の治療のた
めの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及びその課題】１９８３年にＷａｒｒｅｎ
及びＭａｒｓｈａｌｌによりヘリコバクテル・ピロリ
（Ｈ．ピロリ；以前はカムピロバクテル・ピロリ（Ｃａ
ｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ））が再発見さ
れ、続く数年で人間の胃十二指腸障害の原因についての
病態生理学的概念を基本的にさらに発展させることがで
きた。
及びＭａｒｓｈａｌｌによりヘリコバクテル・ピロリ
（Ｈ．ピロリ；以前はカムピロバクテル・ピロリ（Ｃａ
ｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ））が再発見さ
れ、続く数年で人間の胃十二指腸障害の原因についての
病態生理学的概念を基本的にさらに発展させることがで
きた。
【０００３】Ｈ．ピロリはＢ型胃炎の原因とみなされ、
消化性潰瘍の永続において原因的役割を果たすと思われ
る。疫学的及び病理学的研究は同様に胃粘膜におけるバ
クテリアの長期集落形成と胃のある型の癌の原因の間の
関連性を指摘している。従ってＨ．ピロリは１９９４年
に第１級（ｆｉｒｓｔ ｃｌａｓｓ）（最も危険な発癌
性の部門）の発癌物質と分類された。稀な胃癌であるＭ
ＡＬＴリンパ腫（粘膜関連リンパ系組織（ｍｕｃｏｓａ
−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｙｍｐｈｏｉｄｔｉｓｓｕ
ｅ））は同様に多くの場合、バクテリアによって起こる
と思われる。初期の事例の報告において、Ｈ．ピロリの
根絶の後、反応性浸潤物が実際に消失したのみでなく、
悪性の低いＭＡＬＴリンパ腫の一部も消失した。肥厚性
胃炎との関連性も議論されている。機能性胃疾患（非潰
瘍性消化不良）におけるＨ．ピロリの役割はまだ不明瞭
である。
消化性潰瘍の永続において原因的役割を果たすと思われ
る。疫学的及び病理学的研究は同様に胃粘膜におけるバ
クテリアの長期集落形成と胃のある型の癌の原因の間の
関連性を指摘している。従ってＨ．ピロリは１９９４年
に第１級（ｆｉｒｓｔ ｃｌａｓｓ）（最も危険な発癌
性の部門）の発癌物質と分類された。稀な胃癌であるＭ
ＡＬＴリンパ腫（粘膜関連リンパ系組織（ｍｕｃｏｓａ
−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｙｍｐｈｏｉｄｔｉｓｓｕ
ｅ））は同様に多くの場合、バクテリアによって起こる
と思われる。初期の事例の報告において、Ｈ．ピロリの
根絶の後、反応性浸潤物が実際に消失したのみでなく、
悪性の低いＭＡＬＴリンパ腫の一部も消失した。肥厚性
胃炎との関連性も議論されている。機能性胃疾患（非潰
瘍性消化不良）におけるＨ．ピロリの役割はまだ不明瞭
である。
【０００４】種々の疫学的研究は世界人口の約半分がバ
クテリアに感染しているという結論に達する。ヘリコバ
クターによる胃における集落形成の可能性は年齢と共に
増加する。異常な低−競合性生息地における生存条件へ
のヘリコバクターの最適適応が慢性感染の確立の成功及
びこの病原種の広い分布のための前提条件であると思わ
れる。
クテリアに感染しているという結論に達する。ヘリコバ
クターによる胃における集落形成の可能性は年齢と共に
増加する。異常な低−競合性生息地における生存条件へ
のヘリコバクターの最適適応が慢性感染の確立の成功及
びこの病原種の広い分布のための前提条件であると思わ
れる。
【０００５】病原性生物はそのべん毛を持って液体媒体
中のみでなく胃粘膜の粘液中でも非常に移動性であり、
胃の上皮細胞に付着し、胃壁の粘液において主にそうで
ある５％という酸素含有率で最も増殖する。さらにバク
テリアは大量の酵素ウレアーゼを形成し、それは尿素を
アンモニアと二酸化炭素に分裂させる。おそらく生ずる
「アンモニア」は微小環境において酸性媒体を中和し、
かくして攻撃的な胃酸から保護するのを助けることがで
きるであろう。消化性潰瘍 ７０年代におけるヒスタミンＨ2レセプター拮抗薬の導
入は消化性潰瘍の治療における一里塚であった。かくし
て潰瘍患者の処置のために外科手術が介在する頻度は世
界中で劇的に減少した。この酸遮断の原理はもっとずっ
と強く活性のプロトンポンプ阻害剤の開発によりさらに
もっと進歩した。
中のみでなく胃粘膜の粘液中でも非常に移動性であり、
胃の上皮細胞に付着し、胃壁の粘液において主にそうで
ある５％という酸素含有率で最も増殖する。さらにバク
テリアは大量の酵素ウレアーゼを形成し、それは尿素を
アンモニアと二酸化炭素に分裂させる。おそらく生ずる
「アンモニア」は微小環境において酸性媒体を中和し、
かくして攻撃的な胃酸から保護するのを助けることがで
きるであろう。消化性潰瘍 ７０年代におけるヒスタミンＨ2レセプター拮抗薬の導
入は消化性潰瘍の治療における一里塚であった。かくし
て潰瘍患者の処置のために外科手術が介在する頻度は世
界中で劇的に減少した。この酸遮断の原理はもっとずっ
と強く活性のプロトンポンプ阻害剤の開発によりさらに
もっと進歩した。
【０００６】しかしながら、制酸治療の結果として、再
発が起こるのが特徴である障害の自然の経過が殺バクテ
リア処置の故に原因的に影響を受けるのではなく、潰瘍
の症状のみが影響を受け得る。事実上すべての十二指腸
潰瘍患者及び胃潰瘍を有する患者の大部分の胃はＨ．ピ
ロリに感染しており、かくして感染性疾患に苦しんでい
る。非−ステロイド性抗炎症薬によって起こる潰瘍形成
のみがＨ．ピロリ感染と関連していない。
発が起こるのが特徴である障害の自然の経過が殺バクテ
リア処置の故に原因的に影響を受けるのではなく、潰瘍
の症状のみが影響を受け得る。事実上すべての十二指腸
潰瘍患者及び胃潰瘍を有する患者の大部分の胃はＨ．ピ
ロリに感染しており、かくして感染性疾患に苦しんでい
る。非−ステロイド性抗炎症薬によって起こる潰瘍形成
のみがＨ．ピロリ感染と関連していない。
【０００７】従って、アメリカ公衆衛生当局（Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ａｕｔｈｏｒ
ｉｔｙ）（ＮＩＨ）により１９９４年に組織されたコン
センサス会議（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｏｎｆｅｒｅｎ
ｃｅ）の勧告に従い、バクテリアの陽性の検出の場合は
消化性潰瘍を有するすべての患者がＨ．ピロリを標的と
する根絶治療を受けなければならない（ＮＩＨ Ｃｏｎ
ｓｅｎｓｕｓ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ １：１−２３；１
９９４）。管理された治療研究により議論が与えられ、
その中でバクテリアの根絶に成功した後、潰瘍再発率が
劇的に下がることを示すことができた（６１％〜９５％
に対して０％〜２９％）。Ｈ．ピロリ治療 現在のＨ．ピロリの根絶は実行において問題となること
が判明している。簡単でなお且つ確実に有効な治療は得
られていない。バクテリアは粘液層下で十分に保護され
ていて攻撃が困難であることが判明している。
ｉｃａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ａｕｔｈｏｒ
ｉｔｙ）（ＮＩＨ）により１９９４年に組織されたコン
センサス会議（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｏｎｆｅｒｅｎ
ｃｅ）の勧告に従い、バクテリアの陽性の検出の場合は
消化性潰瘍を有するすべての患者がＨ．ピロリを標的と
する根絶治療を受けなければならない（ＮＩＨ Ｃｏｎ
ｓｅｎｓｕｓ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ １：１−２３；１
９９４）。管理された治療研究により議論が与えられ、
その中でバクテリアの根絶に成功した後、潰瘍再発率が
劇的に下がることを示すことができた（６１％〜９５％
に対して０％〜２９％）。Ｈ．ピロリ治療 現在のＨ．ピロリの根絶は実行において問題となること
が判明している。簡単でなお且つ確実に有効な治療は得
られていない。バクテリアは粘液層下で十分に保護され
ていて攻撃が困難であることが判明している。
【０００８】Ｈ．ピロリは試験管内で多数の抗生物質に
感受性である。しかしながら、これらは生体内で単独治
療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）として有効ではない。こ
れらには中でもペニシリン、アモキシシリン、テトラサ
イクリン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メ
トロニダゾール及びクラリスロマイシンが含まれる。ビ
スマス塩及び低い程度にプロトンポンブ阻害剤（オメプ
ラゾール、ランソプラゾール）でさえ試験管内で抗バク
テリア的に活性であるが、生体内では活性でない。
感受性である。しかしながら、これらは生体内で単独治
療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）として有効ではない。こ
れらには中でもペニシリン、アモキシシリン、テトラサ
イクリン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メ
トロニダゾール及びクラリスロマイシンが含まれる。ビ
スマス塩及び低い程度にプロトンポンブ阻害剤（オメプ
ラゾール、ランソプラゾール）でさえ試験管内で抗バク
テリア的に活性であるが、生体内では活性でない。
【０００９】Ｈ．ピロリの根絶のために今日まで用いら
れたすべての治療様式の中で、現在以下の３重治療のみ
が十分に活性である： １．古典的ビスマス３重治療（ビスマス塩ブラス２種の
抗生物質）ならびに ２．修正３重治療（酸抑制剤プラス２種の抗生物質）。
れたすべての治療様式の中で、現在以下の３重治療のみ
が十分に活性である： １．古典的ビスマス３重治療（ビスマス塩ブラス２種の
抗生物質）ならびに ２．修正３重治療（酸抑制剤プラス２種の抗生物質）。
【００１０】しかしながら、これらの管理はコンプライ
アンスの低い絶滅法に含まれ、最高で３５％副作用（腹
痛、吐気、下痢、口の渇き、味覚障害及びアレルギー性
皮膚反応など）に冒され得る。従って広範囲の使用が困
難にされている。さらなる大きな欠点は、毎日摂取しな
ければならない薬剤の数が多いことである（１２〜１６
錠／日）。これは古典的３重治療と同時に酸分泌抑制剤
が投与される４重治療において特に顕著である。 しか
しながらドイツで普及したもっと許容される２重治療
（アモキシシリンとオメプラゾールの組み合わせ）は低
い程度にしか有効でなく、オメプラゾールで予備処置さ
れた患者及び喫煙者においていくぶん大きい割合で失敗
するようである。
アンスの低い絶滅法に含まれ、最高で３５％副作用（腹
痛、吐気、下痢、口の渇き、味覚障害及びアレルギー性
皮膚反応など）に冒され得る。従って広範囲の使用が困
難にされている。さらなる大きな欠点は、毎日摂取しな
ければならない薬剤の数が多いことである（１２〜１６
錠／日）。これは古典的３重治療と同時に酸分泌抑制剤
が投与される４重治療において特に顕著である。 しか
しながらドイツで普及したもっと許容される２重治療
（アモキシシリンとオメプラゾールの組み合わせ）は低
い程度にしか有効でなく、オメプラゾールで予備処置さ
れた患者及び喫煙者においていくぶん大きい割合で失敗
するようである。
【００１１】３重治療において、一般に投与される抗生
物質成分はアモキシシリン、ニトロイミダゾール化合物
（メトロニダゾール、チニダゾール）、テトラサイクリ
ン及び近年ではマクロライド（クラリスロマイシン）で
ある［３〜４回の細分投薬において］。
物質成分はアモキシシリン、ニトロイミダゾール化合物
（メトロニダゾール、チニダゾール）、テトラサイクリ
ン及び近年ではマクロライド（クラリスロマイシン）で
ある［３〜４回の細分投薬において］。
【００１２】世界中で７０〜９０％の絶滅比が達成され
ている。しかしながら種々の因子がこの絶滅結果に影響
を与え得る： １．第１に、３重治療において最も頻繁に用いられる抗
生物質であるメトロニダゾールに対するバクテリアの耐
性を挙げることができる（開発途上国：最高で６０％、
ドイツ：最高で１０％）。クラリスロマイシンを用いる
処置の場合でさえ、最高で１０％の耐性の発現という欠
点を指摘しなければならない。 ２．さらに別の因子として、上記の患者のコンプライア
ンスを挙げることができる。動物モデル Ｈ．フェリスマウスモデルは適した動物モデルとして記
載されており［Ａ．Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒ
ｏｅｎｔｒｏｌｏｇｙ ９９：１３１５−１３２３（１
９９０）］、我々はそれが上記の化合物のスクリーニン
グ及び比較評価に非常に高度に適するように修正した。
ている。しかしながら種々の因子がこの絶滅結果に影響
を与え得る： １．第１に、３重治療において最も頻繁に用いられる抗
生物質であるメトロニダゾールに対するバクテリアの耐
性を挙げることができる（開発途上国：最高で６０％、
ドイツ：最高で１０％）。クラリスロマイシンを用いる
処置の場合でさえ、最高で１０％の耐性の発現という欠
点を指摘しなければならない。 ２．さらに別の因子として、上記の患者のコンプライア
ンスを挙げることができる。動物モデル Ｈ．フェリスマウスモデルは適した動物モデルとして記
載されており［Ａ．Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒ
ｏｅｎｔｒｏｌｏｇｙ ９９：１３１５−１３２３（１
９９０）］、我々はそれが上記の化合物のスクリーニン
グ及び比較評価に非常に高度に適するように修正した。
【００１３】大きな形態学的相違にかかわらず、コルク
栓抜き様（ｃｏｒｋｓｃｒｅｗ−ｌｉｋｅ）、ウレアー
ゼ−生成バクテリアＨ．フェリス（Ｈ．ｆｅｌｉｓ）は
Ｈ．ピロリに非常に密接に関連している。Ｈ．フェリス
は犬及び猫の胃粘膜の天然の生息者である。経口的接種
の後、該病原性バクテリアもＨ．ピロリが人間の胃で集
落形成すると類似のやり方でマウスの胃で集落形成す
る。確立された慢性長期感染はマウスにおいて活性の胃
炎に導き、対応する免疫応答を誘導する。
栓抜き様（ｃｏｒｋｓｃｒｅｗ−ｌｉｋｅ）、ウレアー
ゼ−生成バクテリアＨ．フェリス（Ｈ．ｆｅｌｉｓ）は
Ｈ．ピロリに非常に密接に関連している。Ｈ．フェリス
は犬及び猫の胃粘膜の天然の生息者である。経口的接種
の後、該病原性バクテリアもＨ．ピロリが人間の胃で集
落形成すると類似のやり方でマウスの胃で集落形成す
る。確立された慢性長期感染はマウスにおいて活性の胃
炎に導き、対応する免疫応答を誘導する。
【００１４】Ｈ．フェリスマウスモデルにおいて決定さ
れる試験調剤の治療的有効性は文献において、対応する
臨床的効率の予言とみなされる。
れる試験調剤の治療的有効性は文献において、対応する
臨床的効率の予言とみなされる。
【００１５】Ｈ．ピロリに対する抗生物質（例えばアモ
キシシリン又はエリスロマイシン）の非常に優れた試験
管内活性にかかわらず、単独治療的使用の後、これらは
臨床的に有意な治療的作用を示さない。この事実はＨ．
フェリスマウスモデルによっても繰り返される。対応し
て、臨床的に認識される古典的３重治療の絶滅作用を
Ｈ．フェリスマウスモデルで確証することもできた。
キシシリン又はエリスロマイシン）の非常に優れた試験
管内活性にかかわらず、単独治療的使用の後、これらは
臨床的に有意な治療的作用を示さない。この事実はＨ．
フェリスマウスモデルによっても繰り返される。対応し
て、臨床的に認識される古典的３重治療の絶滅作用を
Ｈ．フェリスマウスモデルで確証することもできた。
【００１６】抗バクテリア的に活性な７−（２−オキサ
−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イ
ル）−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
は、すでにＥＰ−Ａ−３５０７３３及びＥＰ−Ａ−５５
０ ９０３（Ｂａｙｅｒ）に記載されている。ＪＰ ８
０４８６２９（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）において、８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（ＢＡＹ Ｙ ３１１８）などの化合物
がＨ．ピロリに対する抗バクテリア作用を有することが
記載された。複数の高度に活性なキノロン類、例えばシ
プロフロキサシン、ロメフロキサシン又はオフロキサシ
ン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａ
ｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２２，６３１−６３６
［１９８８］、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎ
ｔｓａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３３，１０８
−１０９［１９８９］）が試験管内でヘリコバクテル種
に対して作用を有することも既知である。しかしなが
ら、動物モデルにおいて（ヘリコバクター・フェリス、
マウス）、これらの臨床的に用いられる抗バクテリア的
に活性なキノロン類が治療的に用いられる投薬量でバク
テリアの絶滅に導くことができないことが観察された。
今日まで市場に導入されてこなかった高度に活性なキノ
ロン類、例えばすでに挙げたＢＡＹ Ｙ３１１８を用い
る単独治療処置によってさえ、化合物の毒性の故に主に
動物の大部分が死亡せずして、マウスモデルにおいて
Ｈ．フェリスの絶滅を達成することはできない。Ｈ．ピ
ロリの治療のためのアモキシシリンもしくはテトラサイ
クリンなどの他の抗生物質又はオメプラゾールなどのプ
ロトンポンプ阻害剤と組み合わされたトロバフロキサシ
ン又はその誘導体の使用はＥＰ−６７６ １９９及びＧ
Ｂ−Ａ−２ ２８９ ６７４（Ｐｆｉｚｅｒ）に記載さ
れている。
−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イ
ル）−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
は、すでにＥＰ−Ａ−３５０７３３及びＥＰ−Ａ−５５
０ ９０３（Ｂａｙｅｒ）に記載されている。ＪＰ ８
０４８６２９（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）において、８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（ＢＡＹ Ｙ ３１１８）などの化合物
がＨ．ピロリに対する抗バクテリア作用を有することが
記載された。複数の高度に活性なキノロン類、例えばシ
プロフロキサシン、ロメフロキサシン又はオフロキサシ
ン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａ
ｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２２，６３１−６３６
［１９８８］、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎ
ｔｓａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３３，１０８
−１０９［１９８９］）が試験管内でヘリコバクテル種
に対して作用を有することも既知である。しかしなが
ら、動物モデルにおいて（ヘリコバクター・フェリス、
マウス）、これらの臨床的に用いられる抗バクテリア的
に活性なキノロン類が治療的に用いられる投薬量でバク
テリアの絶滅に導くことができないことが観察された。
今日まで市場に導入されてこなかった高度に活性なキノ
ロン類、例えばすでに挙げたＢＡＹ Ｙ３１１８を用い
る単独治療処置によってさえ、化合物の毒性の故に主に
動物の大部分が死亡せずして、マウスモデルにおいて
Ｈ．フェリスの絶滅を達成することはできない。Ｈ．ピ
ロリの治療のためのアモキシシリンもしくはテトラサイ
クリンなどの他の抗生物質又はオメプラゾールなどのプ
ロトンポンプ阻害剤と組み合わされたトロバフロキサシ
ン又はその誘導体の使用はＥＰ−６７６ １９９及びＧ
Ｂ−Ａ−２ ２８９ ６７４（Ｐｆｉｚｅｒ）に記載さ
れている。
【００１７】従って、本発明が基づく目的は、単純な単
独治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）によりこの高度に特
定化されるバクテリアを絶滅させることができる比較的
高度に許容され得る活性化合物を見いだすことであっ
た。
独治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）によりこの高度に特
定化されるバクテリアを絶滅させることができる比較的
高度に許容され得る活性化合物を見いだすことであっ
た。
【００１８】
【課題を解決するための手段】今回、一般式（Ｉ）
【００１９】
【化２】
【００２０】［式中、Ｒ1は場合によりハロゲンにより
１−もしくは２−置換されていることができる１〜４個
のＣ原子を有するアルキル、場合により１もしくは２個
のフッ素原子により置換されていることができるフェニ
ル又は場合により１もしくは２個のフッ素原子により置
換されていることができるシクロプロピルを示し、Ｒ2
は水素、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、
メチルアミノもしくはジメチルアミノにより置換されて
いることができる１〜４個の炭素原子を有するアルキル
又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）−メチルを示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ3を示
し、ここでＲ3は水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、
ジフルオロメトキシ又はシアノを示し、あるいはＲ1と
一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3又は−＊
Ｏ−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ3の架橋を形成することができ、こ
こで＊により記す原子がＡの炭素原子に結合しており、
Ｒ4は水素、ベンジル、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
−メチル、構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ5、−ＣＨ2ＣＨ
2ＣＯＯＲ5、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＣＨ
3、−ＣＨ2ＣＯＣＨ3の基を示し、ここでＲ5はメチル又
はエチルを示し、Ｒ6は水素、アミノ、ヒドロキシル、
メチル又はハロゲンを示す］の化合物が、ラセミ体、ジ
アステレオマー混合物の形態で又はエナンチオマー的に
純粋なもしくはジアステレオマー的に純粋な化合物、そ
れらの製薬学的に使用可能な水和物及び／又は塩、例え
ば酸付加塩ならびにそれが基づくカルボン酸のアルカリ
金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩とし
て、ヘリコバクター種に対して高い抗バクテリア作用を
有し、この病原性バクテリアの絶滅のために使用できる
ことが見いだされた。
１−もしくは２−置換されていることができる１〜４個
のＣ原子を有するアルキル、場合により１もしくは２個
のフッ素原子により置換されていることができるフェニ
ル又は場合により１もしくは２個のフッ素原子により置
換されていることができるシクロプロピルを示し、Ｒ2
は水素、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、
メチルアミノもしくはジメチルアミノにより置換されて
いることができる１〜４個の炭素原子を有するアルキル
又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）−メチルを示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ3を示
し、ここでＲ3は水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、
ジフルオロメトキシ又はシアノを示し、あるいはＲ1と
一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3又は−＊
Ｏ−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ3の架橋を形成することができ、こ
こで＊により記す原子がＡの炭素原子に結合しており、
Ｒ4は水素、ベンジル、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
−メチル、構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ5、−ＣＨ2ＣＨ
2ＣＯＯＲ5、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＣＨ
3、−ＣＨ2ＣＯＣＨ3の基を示し、ここでＲ5はメチル又
はエチルを示し、Ｒ6は水素、アミノ、ヒドロキシル、
メチル又はハロゲンを示す］の化合物が、ラセミ体、ジ
アステレオマー混合物の形態で又はエナンチオマー的に
純粋なもしくはジアステレオマー的に純粋な化合物、そ
れらの製薬学的に使用可能な水和物及び／又は塩、例え
ば酸付加塩ならびにそれが基づくカルボン酸のアルカリ
金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩とし
て、ヘリコバクター種に対して高い抗バクテリア作用を
有し、この病原性バクテリアの絶滅のために使用できる
ことが見いだされた。
【００２１】式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ1が場合
によりフッ素によって１−もしくは２置換されているこ
とができるｔｅｒｔ−ブチル又は場合により１個のフッ
素原子によって置換されていることができるシクロプロ
ピルを示し、Ｒ2が水素、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル）−メチルを示し、ＡがＣ−Ｒ3を
示し、ここでＲ3は水素、フッ素、メトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、シアノを示し、あるいはＲ1と一緒になっ
て構造−＊Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3又は−＊Ｏ−ＣＨ2
−Ｎ−ＣＨ3の架橋を形成することができ、ここで＊に
より記す原子がＡの炭素原子に結合しており、Ｒ4が水
素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、構造−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ
Ｒ5、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯＣＨ3の基を示
し、ここでＲ5はメチル又はエチルを示し、Ｒ6が水素、
アミノ又はメチルを示す化合物ならびにその製薬学的に
使用可能な水和物及び／又は塩、例えば酸付加塩及びそ
れが基づくカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金
属、銀及びグアニジニウム塩である。
によりフッ素によって１−もしくは２置換されているこ
とができるｔｅｒｔ−ブチル又は場合により１個のフッ
素原子によって置換されていることができるシクロプロ
ピルを示し、Ｒ2が水素、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル）−メチルを示し、ＡがＣ−Ｒ3を
示し、ここでＲ3は水素、フッ素、メトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、シアノを示し、あるいはＲ1と一緒になっ
て構造−＊Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3又は−＊Ｏ−ＣＨ2
−Ｎ−ＣＨ3の架橋を形成することができ、ここで＊に
より記す原子がＡの炭素原子に結合しており、Ｒ4が水
素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、構造−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ
Ｒ5、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯＣＨ3の基を示
し、ここでＲ5はメチル又はエチルを示し、Ｒ6が水素、
アミノ又はメチルを示す化合物ならびにその製薬学的に
使用可能な水和物及び／又は塩、例えば酸付加塩及びそ
れが基づくカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金
属、銀及びグアニジニウム塩である。
【００２２】式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ1が
場合によりフッ素によって１−もしくは２置換されてい
ることができるｔｅｒｔ−ブチル又はシクロプロピルを
示し、Ｒ2が水素、メチル又はエチルを示し、ＡがＣ−
Ｒ3を示し、ここでＲ3は水素、メトキシ、ジフルオロメ
トキシ、シアノを示し、あるいはＲ1と一緒になって構
造−＊Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3又は−＊Ｏ−ＣＨ2−Ｎ
−ＣＨ3の架橋を形成することができ、ここで＊により
記す原子がＡの炭素原子に結合しており、Ｒ4が水素又
はメチルを示し、Ｒ6が水素を示す化合物ならびにその
製薬学的に使用可能な水和物及び／又は塩、例えば酸付
加塩及びそれが基づくカルボン酸のアルカリ金属、アル
カリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩である。
場合によりフッ素によって１−もしくは２置換されてい
ることができるｔｅｒｔ−ブチル又はシクロプロピルを
示し、Ｒ2が水素、メチル又はエチルを示し、ＡがＣ−
Ｒ3を示し、ここでＲ3は水素、メトキシ、ジフルオロメ
トキシ、シアノを示し、あるいはＲ1と一緒になって構
造−＊Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3又は−＊Ｏ−ＣＨ2−Ｎ
−ＣＨ3の架橋を形成することができ、ここで＊により
記す原子がＡの炭素原子に結合しており、Ｒ4が水素又
はメチルを示し、Ｒ6が水素を示す化合物ならびにその
製薬学的に使用可能な水和物及び／又は塩、例えば酸付
加塩及びそれが基づくカルボン酸のアルカリ金属、アル
カリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩である。
【００２３】本発明はまた、特にジアステレオマー的に
純粋な及びエナンチオマー的に純粋な形態における新規
な化合物８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸及び１−シクロプロピル
−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸ならびにその製薬学的に使用可能な水
和物及び／又は塩、例えば酸付加塩及びそれが基づくカ
ルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグ
アニジニウム塩にも関する。８−シアノ−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オ
キサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８
−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸が特に好ましい。
純粋な及びエナンチオマー的に純粋な形態における新規
な化合物８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸及び１−シクロプロピル
−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸ならびにその製薬学的に使用可能な水
和物及び／又は塩、例えば酸付加塩及びそれが基づくカ
ルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグ
アニジニウム塩にも関する。８−シアノ−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オ
キサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８
−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸が特に好ましい。
【００２４】本発明に従って用いるのに適した化合物は
いくつかの場合にはＥＰ−Ａ−０３５０ ７３３、ＥＰ
−Ａ−０ ５５０ ９０３及びＤＥ−Ａ−４ ３２９
６００から既知であるかあるいはそこに記載されている
方法により製造することができる。
いくつかの場合にはＥＰ−Ａ−０３５０ ７３３、ＥＰ
−Ａ−０ ５５０ ９０３及びＤＥ−Ａ−４ ３２９
６００から既知であるかあるいはそこに記載されている
方法により製造することができる。
【００２５】例えば、９，１０−ジフルオロ−３，８−
ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド−［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキ
サジアジン−６−カルボン酸及び２−オキサ−５，８−
ジアザビシクロ−［４．３．０］ノナンを用いると、反
応経路は以下の式により示すことができる：
ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド−［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキ
サジアジン−６−カルボン酸及び２−オキサ−５，８−
ジアザビシクロ−［４．３．０］ノナンを用いると、反
応経路は以下の式により示すことができる：
【００２６】
【化３】
【００２７】本発明に従う式（Ｉ）の化合物の製造に用
いられる７−ハロゲノ−キノロンカルボン酸誘導体は既
知であるか又は既知の方法により製造することができ
る。かくして７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸及び７−クロロ−８−シアノ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルはＥＰ−
Ａ−０ ２７６ ７００に記載されている。対応する７
−フルオロ誘導体も例えば以下の反応式を介して合成す
ることができる：
いられる７−ハロゲノ−キノロンカルボン酸誘導体は既
知であるか又は既知の方法により製造することができ
る。かくして７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸及び７−クロロ−８−シアノ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルはＥＰ−
Ａ−０ ２７６ ７００に記載されている。対応する７
−フルオロ誘導体も例えば以下の反応式を介して合成す
ることができる：
【００２８】
【化４】
【００２９】７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸の製造のための出発材料となり
（ＥＰ−Ａ−０ ２７６ ７００）、３−シアノ−２，
４，５−トリフルオロ−ベンゾイルフルオリドに転換す
ることができる中間化合物２，４−ジクロロ−３−シア
ノ−５−フルオロ−ベンゾイルクロリドの製造のための
別の方法は５−フルオロ−１，３−キシレンから開始さ
れる：５−フルオロ−１，３−キシレンをイオン性条件
下に、触媒の存在下で核において二塩素化して２，４−
ジクロロ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼンを
得、これを次いでラジカル条件下に、側鎖において塩素
化して２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ジクロロ
メチル−１−トリクロロメチルベンゼンを得る。これを
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ジクロロメチル
安息香酸を介して加水分解して２，４−ジクロロ−５−
フルオロ−３−ホルミル−安息香酸を得、次いで反応さ
せて２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−Ｎ−ヒドロ
キシイミノメチル−安息香酸を得る。チオニルクロリド
を用いる処理により２，４−ジクロロ−３−シアノ−５
−フルオロ−ベンゾイルクロリドが得られ、それをさら
に塩素／フッ素交換を用いることにより反応させ、３−
シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルフルオ
リドを得る。
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸の製造のための出発材料となり
（ＥＰ−Ａ−０ ２７６ ７００）、３−シアノ−２，
４，５−トリフルオロ−ベンゾイルフルオリドに転換す
ることができる中間化合物２，４−ジクロロ−３−シア
ノ−５−フルオロ−ベンゾイルクロリドの製造のための
別の方法は５−フルオロ−１，３−キシレンから開始さ
れる：５−フルオロ−１，３−キシレンをイオン性条件
下に、触媒の存在下で核において二塩素化して２，４−
ジクロロ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼンを
得、これを次いでラジカル条件下に、側鎖において塩素
化して２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ジクロロ
メチル−１−トリクロロメチルベンゼンを得る。これを
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ジクロロメチル
安息香酸を介して加水分解して２，４−ジクロロ−５−
フルオロ−３−ホルミル−安息香酸を得、次いで反応さ
せて２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−Ｎ−ヒドロ
キシイミノメチル−安息香酸を得る。チオニルクロリド
を用いる処理により２，４−ジクロロ−３−シアノ−５
−フルオロ−ベンゾイルクロリドが得られ、それをさら
に塩素／フッ素交換を用いることにより反応させ、３−
シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルフルオ
リドを得る。
【００３０】
【化５】
【００３１】本発明の式（Ｉ）の化合物の製造に用いら
れるアミンは、ＥＰ−Ａ−０ ５５０ ９０３、ＥＰ−
Ａ−０ ５５１ ６５３及びＤＥ−Ａ−４ ３０９ ９
６４から既知である。
れるアミンは、ＥＰ−Ａ−０ ５５０ ９０３、ＥＰ−
Ａ−０ ５５１ ６５３及びＤＥ−Ａ−４ ３０９ ９
６４から既知である。
【００３２】１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロミド又は遊
離の塩基１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナン及び対応する１Ｒ，６Ｒエナ
ンチオマーの合成の代わりの方法は以下の経路である：
この合成のための出発材料はシス−１，４−ジヒドロキ
シ−２−ブテンであり、それをビス−メシレートへのメ
シル化の後にトシルアミドと反応させて１−トシルピロ
リジンを得る。これはｍ−クロロ過安息香酸をエポキシ
ドに転換する。イソプロパノール中でエタノールアミン
と共に加熱することによりエポキシドの開環を行い、ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチ
ルアミノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロ
リジンを８０％より高い収率で得る。次いで後者をピリ
ジン／テトラヒドロフラン中で冷却しながらトシルクロ
リドと反応させ、トリス−トシレートを得、それをいく
らかのテトラ−トシル誘導体と混合された粗生成物とし
て塩基性反応条件下で環化し、ラセミトランス−５，８
−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを得る。この段階で固定相として
のシリカゲル−結合ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロ
イシン−ｄ−メンチルアミド）上でクロマトグラフィー
分割を高選択率で行う。所望のエナンチオマー、（１
Ｓ，６Ｓ）−５，８−ビス−トシル−２−オキサ−５，
６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを＞９９％ｅ
ｅの純度で単離する。ｐ−トシル保護基の除去をＨＢｒ
−氷酢酸を用いて行い、１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−５，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロ
ミドを得、それを例えば水酸化ナトリウムもしくはカリ
ウムなどの塩基を用いるかあるいはイオン交換体を用い
て遊離の塩基に転換することができる。類似の反応順序
を１Ｒ，６Ｒ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンジヒドロブロミドの製造にも用い
ることができる。
ビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロミド又は遊
離の塩基１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナン及び対応する１Ｒ，６Ｒエナ
ンチオマーの合成の代わりの方法は以下の経路である：
この合成のための出発材料はシス−１，４−ジヒドロキ
シ−２−ブテンであり、それをビス−メシレートへのメ
シル化の後にトシルアミドと反応させて１−トシルピロ
リジンを得る。これはｍ−クロロ過安息香酸をエポキシ
ドに転換する。イソプロパノール中でエタノールアミン
と共に加熱することによりエポキシドの開環を行い、ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチ
ルアミノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロ
リジンを８０％より高い収率で得る。次いで後者をピリ
ジン／テトラヒドロフラン中で冷却しながらトシルクロ
リドと反応させ、トリス−トシレートを得、それをいく
らかのテトラ−トシル誘導体と混合された粗生成物とし
て塩基性反応条件下で環化し、ラセミトランス−５，８
−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを得る。この段階で固定相として
のシリカゲル−結合ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロ
イシン−ｄ−メンチルアミド）上でクロマトグラフィー
分割を高選択率で行う。所望のエナンチオマー、（１
Ｓ，６Ｓ）−５，８−ビス−トシル−２−オキサ−５，
６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを＞９９％ｅ
ｅの純度で単離する。ｐ−トシル保護基の除去をＨＢｒ
−氷酢酸を用いて行い、１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−５，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロ
ミドを得、それを例えば水酸化ナトリウムもしくはカリ
ウムなどの塩基を用いるかあるいはイオン交換体を用い
て遊離の塩基に転換することができる。類似の反応順序
を１Ｒ，６Ｒ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンジヒドロブロミドの製造にも用い
ることができる。
【００３３】
【化６】
【００３４】１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナンの合成製造実施例におい
て挙げる化合物と別に挙げることができる本発明の化合
物の例は下記の表１に挙げる化合物であり、それをラセ
ミ体及びエナンチオマー的に純粋な又はジアステレオマ
ー的に純粋な化合物の両方として用いることができる。
ビシクロ［４．３．０］ノナンの合成製造実施例におい
て挙げる化合物と別に挙げることができる本発明の化合
物の例は下記の表１に挙げる化合物であり、それをラセ
ミ体及びエナンチオマー的に純粋な又はジアステレオマ
ー的に純粋な化合物の両方として用いることができる。
【００３５】
【表１】
【００３６】本発明の化合物をそのベタインの形態で又
は１〜２モルの水を有する塩の形態で結晶化させること
ができる。
は１〜２モルの水を有する塩の形態で結晶化させること
ができる。
【００３７】本発明の化合物は強く抗生物質的な作用を
有しており、低い毒性と共にグラム−陽性及びグラム−
陰性微生物に対して、しかしながらすべてに増してヘリ
コバクター種に対しても広い抗バクテリア範囲を示す。
有しており、低い毒性と共にグラム−陽性及びグラム−
陰性微生物に対して、しかしながらすべてに増してヘリ
コバクター種に対しても広い抗バクテリア範囲を示す。
【００３８】これらの価値のある性質は、ヘリコバクタ
ー・ピロリ感染及びそれと関連する胃十二指腸障害の治
療のための化学療法的活性化合物としてそれを用いるこ
とを可能にし、ヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと
関連する胃十二指腸障害を本発明の化合物により予防、
軽減及び／又は治癒させることができる。
ー・ピロリ感染及びそれと関連する胃十二指腸障害の治
療のための化学療法的活性化合物としてそれを用いるこ
とを可能にし、ヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと
関連する胃十二指腸障害を本発明の化合物により予防、
軽減及び／又は治癒させることができる。
【００３９】本発明の化合物は種々の製薬学的調剤とし
て用いることができる。挙げることができる好ましい製
薬学的調剤は錠剤、コーティング錠、カプセル、丸薬、
顆粒剤、溶液、懸濁剤及び乳剤である。
て用いることができる。挙げることができる好ましい製
薬学的調剤は錠剤、コーティング錠、カプセル、丸薬、
顆粒剤、溶液、懸濁剤及び乳剤である。
【００４０】本発明の化合物を単独治療薬として用いる
ことができるが、必要ならそれを他の治療薬と組み合わ
せて用いることもできる。例えば以下を組み合わせ成分
として挙げることができる：ニトロイミダゾール誘導
体、例えばメトロニダゾール；プロトンポンプ阻害剤、
例えばオメプラゾール、パントプラゾール又はランソプ
ラゾール；Ｈ2レセプター拮抗薬、例えばシメチジン、
ラニチジン、ファモチジン又はニザチジン；ビスマス化
合物、例えばサリチル酸ビスマス又はＣＢＳ（コロイド
次クエン酸ビスマス）；他の抗生物質、例えばアモキシ
シリン、アズロシリン又はクラリスロマイシン；制酸
薬。
ことができるが、必要ならそれを他の治療薬と組み合わ
せて用いることもできる。例えば以下を組み合わせ成分
として挙げることができる：ニトロイミダゾール誘導
体、例えばメトロニダゾール；プロトンポンプ阻害剤、
例えばオメプラゾール、パントプラゾール又はランソプ
ラゾール；Ｈ2レセプター拮抗薬、例えばシメチジン、
ラニチジン、ファモチジン又はニザチジン；ビスマス化
合物、例えばサリチル酸ビスマス又はＣＢＳ（コロイド
次クエン酸ビスマス）；他の抗生物質、例えばアモキシ
シリン、アズロシリン又はクラリスロマイシン；制酸
薬。
【００４１】例えばシプロフロキサシンと比較して表２
に挙げる本発明の化合物のいくつかに関する最小発育阻
止濃度（ＭＩＣ）を、１ｇ／ｌの尿素を有し、ｐＨ７又
はｐＨ５において１０％のライシスされた馬の血液を有
するコロンビア寒天（ｃｏｌｕｍｂｉａ ａｇａｒ）又
はＢａｓｉｓ ２寒天（Ｏｘｏｉｄ）上における寒天希
釈試験において決定した。それぞれ二倍希釈において低
下する濃度の活性化合物を含有するレプリカシャーレ
（ｒｅｐｌｉｃａ ｄｉｓｈｅｓ）において試験物質を
調べた。接種のために、液体培養からの新しいヘリコバ
クター培養物又は寒天プレートからのバクテリアの懸濁
液を用いた。接種された寒天プレートを３７℃におい
て、５〜１０％のＣＯ2を含有する雰囲気中で４８〜７
２時間インキュベーションした。読み取られたＭＩＣ値
（ｍｇ／ｌ）は、裸眼を用いて成長が検出され得ない最
低の活性化合物濃度を示す。以下のヘリコバクター単離
菌を用いた：Ｈ．フェリス ＡＴＣＣ ４９１７９、
Ｈ．ピロリ ＮＣＴＣ １１６３７、Ｈ．ピロリ臨床単
離菌（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｓｏｌａｔｅ）００８。
に挙げる本発明の化合物のいくつかに関する最小発育阻
止濃度（ＭＩＣ）を、１ｇ／ｌの尿素を有し、ｐＨ７又
はｐＨ５において１０％のライシスされた馬の血液を有
するコロンビア寒天（ｃｏｌｕｍｂｉａ ａｇａｒ）又
はＢａｓｉｓ ２寒天（Ｏｘｏｉｄ）上における寒天希
釈試験において決定した。それぞれ二倍希釈において低
下する濃度の活性化合物を含有するレプリカシャーレ
（ｒｅｐｌｉｃａ ｄｉｓｈｅｓ）において試験物質を
調べた。接種のために、液体培養からの新しいヘリコバ
クター培養物又は寒天プレートからのバクテリアの懸濁
液を用いた。接種された寒天プレートを３７℃におい
て、５〜１０％のＣＯ2を含有する雰囲気中で４８〜７
２時間インキュベーションした。読み取られたＭＩＣ値
（ｍｇ／ｌ）は、裸眼を用いて成長が検出され得ない最
低の活性化合物濃度を示す。以下のヘリコバクター単離
菌を用いた：Ｈ．フェリス ＡＴＣＣ ４９１７９、
Ｈ．ピロリ ＮＣＴＣ １１６３７、Ｈ．ピロリ臨床単
離菌（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｓｏｌａｔｅ）００８。
【００４２】
【表２】
【００４３】動物モデルにおける研究のために、雌のＳ
ｗｉｓｓマウス（８〜１２週齢、ＳＰＦ飼育）を商業的
に入手可能な飼料及び水を用いて飼育した。集落形成の
ために限定されたＨ．フェリス株（ＡＴＣＣ ４９１７
９）を用いた。バクテリアを胃管により懸濁液（１０8
〜１０9個のバクテリアを含有する０．１ｍｌ）とし
て、７日間かけて４回投与する。この代わりとしては、
あらかじめ感染させたマウスの胃のホモジネートを感染
のために用いた。
ｗｉｓｓマウス（８〜１２週齢、ＳＰＦ飼育）を商業的
に入手可能な飼料及び水を用いて飼育した。集落形成の
ために限定されたＨ．フェリス株（ＡＴＣＣ ４９１７
９）を用いた。バクテリアを胃管により懸濁液（１０8
〜１０9個のバクテリアを含有する０．１ｍｌ）とし
て、７日間かけて４回投与する。この代わりとしては、
あらかじめ感染させたマウスの胃のホモジネートを感染
のために用いた。
【００４４】感染の確立から３〜５日後、試験調剤を用
いる処置を開始した。処置の第１の結果として、最後の
処置（例えば３、７、１０、１４日；毎日１〜３回）か
ら２４時間後に「クリアランス」としてバクテリア減少
を決定した。いくつかの場合には処置の終了から２〜４
週間後にバクテリア根絶も決定した。臨床的診断におい
て用いられる「ＣＬＯ」試験に従い、微小力価に基づく
（ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ ｂａｓｉｓ）ウレアーゼ試験
を用いた。限定された胃生検試料を２４時間以内に色の
変化に関して調べた。
いる処置を開始した。処置の第１の結果として、最後の
処置（例えば３、７、１０、１４日；毎日１〜３回）か
ら２４時間後に「クリアランス」としてバクテリア減少
を決定した。いくつかの場合には処置の終了から２〜４
週間後にバクテリア根絶も決定した。臨床的診断におい
て用いられる「ＣＬＯ」試験に従い、微小力価に基づく
（ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ ｂａｓｉｓ）ウレアーゼ試験
を用いた。限定された胃生検試料を２４時間以内に色の
変化に関して調べた。
【００４５】表３に、本発明の化合物の驚く程高い生体
内作用の例として、感染マウスを８−シアノ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２
−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノ
ニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸（実施例１Ａ）及び９−フルオロ−
３−メチル−１０−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−
５，８−ジイゾビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イ
ル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸（実施例２）で７日間処置した
後の治療結果をシプロフロキサシンを用いる処置と比較
して示す：シプロフロキサシンを用い、これらの実験条
件下でクリアランスは達成されないが、本発明の化合物
の場合、これは１００％である。２ｘ１０ｍｇ／ｋｇの
８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］−ノニ−８−イル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用いるマウ
スの１０日間の処置でさえ、バクテリアの根絶に導い
た。
内作用の例として、感染マウスを８−シアノ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２
−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノ
ニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸（実施例１Ａ）及び９−フルオロ−
３−メチル−１０−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−
５，８−ジイゾビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イ
ル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸（実施例２）で７日間処置した
後の治療結果をシプロフロキサシンを用いる処置と比較
して示す：シプロフロキサシンを用い、これらの実験条
件下でクリアランスは達成されないが、本発明の化合物
の場合、これは１００％である。２ｘ１０ｍｇ／ｋｇの
８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］−ノニ−８−イル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用いるマウ
スの１０日間の処置でさえ、バクテリアの根絶に導い
た。
【００４６】
【表３】
【００４７】
【実施例】中間体の製造：実施例Ｚ１ ８−シアノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カル
ボン酸エチル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カル
ボン酸エチル
【００４８】
【化７】
【００４９】ａ．３−ブロモ−２，４，５−トリフルオ
ロ−安息香酸メチル：７７２ｇの３−ブロモ−２，４，
５−トリフルオロ−ベンゾイルフルオリドを氷冷しなが
ら１４６０ｍｌのメタノール及び３４０ｇのトリエチル
アミンの混合物に滴下する。室温で撹拌を１時間行う。
反応混合物を濃縮し、残留物を水及びメチレンクロリド
中に取り上げ、水相をメチレンクロリドと一緒に振るこ
とにより再度抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、それを濃縮し、残留物を真空中で蒸留する。
沸点が１２２℃／２０ミリバールの７５２．４ｇの３−
ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸メチルが
得られる。 ｂ．３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸
メチル：２６９ｇの３−ブロモ−２，４，５−トリフル
オロ−安息香酸メチル及び１０８ｇのシアン化銅を４０
０ｍｌのジメチルホルムアミド中で５時間加熱還流す
る。反応混合物のすべての揮発性成分を次いで真空中に
おける蒸留により除去する。次いで蒸留物をカラム上で
分別する。沸点が８８〜８９℃／０．０１ミリバールの
１３３ｇの３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−安
息香酸メチルが得られる。 ｃ．３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−安息香
酸：９６０ｍｌの氷酢酸中の１５６ｇの３−シアノ−
２，４，５−トリフルオロ−安息香酸メチルの溶液、１
４０ｍｌの水及び６９ｍｌの濃硫酸を８時間加熱還流す
る。次いで真空中における蒸留により酢酸を大部分除去
し、残留物を水で処理する。沈殿する固体を吸引濾過
し、水で洗浄し、乾燥する。１１８．６ｇの３−シアノ
−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸が融点が１８７
〜１９０℃の白色の固体として得られる。 ｄ．３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイ
ルクロリド：１１１ｇの３−シアノ−２，４，５−トリ
フルオロ−安息香酸及び８４ｇの塩化オキサリルを数滴
のジメチルホルムアミドが添加された９３０ｍｌの乾燥
メチレンクロリド中で室温において５時間撹拌する。次
いでメチレンクロリドをとばし、残留物を真空中で蒸留
する。１１７．６ｇの３−シアノ−２，４，５−トリフ
ルオロ−ベンゾイルクロリドが黄色の油として得られ
る。 ｅ．２−（３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベ
ンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル：
５０ｍｌのトルエン中の５５ｇの３−シアノ−２，４，
５−トリフルオロ−ベンゾイルクロリドの溶液を１４０
ｍｌのトルエン中の３６．５ｇの３−ジメチルアミノ−
アクリル酸エチル及び２６．５ｇのトリエチルアミンの
溶液に、温度が５０〜５５℃に留まるように滴下する。
次いで５０℃においてさらに２時間撹拌する。反応混合
物を真空中で濃縮し、さらなる仕上げなしで次の段階に
用いる。ｆ．２−（３−シアノ−２，４，５−トリフル
オロ−ベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アク
リル酸エチル：段階ｅからの反応生成物に２０℃におい
て３０ｇの氷酢酸を滴下する。３０ｍｌのトルエン中の
１５．７５ｇのシクロプロピルアミンの溶液を次いで滴
下する。混合物を３０℃で１時間撹拌する。次いで２０
０ｍｌの水を加え、混合物を１５分間撹拌し、有機相を
分離し、１００ｍｌの水と一緒に振るこにより再度抽出
する。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
中で濃縮する。かくして得られる粗生成物をさらなる仕
上げなしで次の段階に用いる。ｇ．８−シアノ−１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸エチル：段階
ｆからの反応生成物及び２７．６ｇの炭酸カリウムを８
０ｍｌのジメチルホルムアミド中で室温において１６時
間撹拌する。次いで反応混合物を７５０ｍｌの氷水に加
え、固体を吸引濾過し、８０ｍｌの冷メタノールで洗浄
する。乾燥後、４７ｇの融点が２０９〜２１１℃の８−
シアノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボ
ン酸エチルが得られる。実施例Ｚ２ ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベ
ンゼン
ロ−安息香酸メチル：７７２ｇの３−ブロモ−２，４，
５−トリフルオロ−ベンゾイルフルオリドを氷冷しなが
ら１４６０ｍｌのメタノール及び３４０ｇのトリエチル
アミンの混合物に滴下する。室温で撹拌を１時間行う。
反応混合物を濃縮し、残留物を水及びメチレンクロリド
中に取り上げ、水相をメチレンクロリドと一緒に振るこ
とにより再度抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、それを濃縮し、残留物を真空中で蒸留する。
沸点が１２２℃／２０ミリバールの７５２．４ｇの３−
ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸メチルが
得られる。 ｂ．３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸
メチル：２６９ｇの３−ブロモ−２，４，５−トリフル
オロ−安息香酸メチル及び１０８ｇのシアン化銅を４０
０ｍｌのジメチルホルムアミド中で５時間加熱還流す
る。反応混合物のすべての揮発性成分を次いで真空中に
おける蒸留により除去する。次いで蒸留物をカラム上で
分別する。沸点が８８〜８９℃／０．０１ミリバールの
１３３ｇの３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−安
息香酸メチルが得られる。 ｃ．３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−安息香
酸：９６０ｍｌの氷酢酸中の１５６ｇの３−シアノ−
２，４，５−トリフルオロ−安息香酸メチルの溶液、１
４０ｍｌの水及び６９ｍｌの濃硫酸を８時間加熱還流す
る。次いで真空中における蒸留により酢酸を大部分除去
し、残留物を水で処理する。沈殿する固体を吸引濾過
し、水で洗浄し、乾燥する。１１８．６ｇの３−シアノ
−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸が融点が１８７
〜１９０℃の白色の固体として得られる。 ｄ．３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイ
ルクロリド：１１１ｇの３−シアノ−２，４，５−トリ
フルオロ−安息香酸及び８４ｇの塩化オキサリルを数滴
のジメチルホルムアミドが添加された９３０ｍｌの乾燥
メチレンクロリド中で室温において５時間撹拌する。次
いでメチレンクロリドをとばし、残留物を真空中で蒸留
する。１１７．６ｇの３−シアノ−２，４，５−トリフ
ルオロ−ベンゾイルクロリドが黄色の油として得られ
る。 ｅ．２−（３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベ
ンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル：
５０ｍｌのトルエン中の５５ｇの３−シアノ−２，４，
５−トリフルオロ−ベンゾイルクロリドの溶液を１４０
ｍｌのトルエン中の３６．５ｇの３−ジメチルアミノ−
アクリル酸エチル及び２６．５ｇのトリエチルアミンの
溶液に、温度が５０〜５５℃に留まるように滴下する。
次いで５０℃においてさらに２時間撹拌する。反応混合
物を真空中で濃縮し、さらなる仕上げなしで次の段階に
用いる。ｆ．２−（３−シアノ−２，４，５−トリフル
オロ−ベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アク
リル酸エチル：段階ｅからの反応生成物に２０℃におい
て３０ｇの氷酢酸を滴下する。３０ｍｌのトルエン中の
１５．７５ｇのシクロプロピルアミンの溶液を次いで滴
下する。混合物を３０℃で１時間撹拌する。次いで２０
０ｍｌの水を加え、混合物を１５分間撹拌し、有機相を
分離し、１００ｍｌの水と一緒に振るこにより再度抽出
する。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
中で濃縮する。かくして得られる粗生成物をさらなる仕
上げなしで次の段階に用いる。ｇ．８−シアノ−１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸エチル：段階
ｆからの反応生成物及び２７．６ｇの炭酸カリウムを８
０ｍｌのジメチルホルムアミド中で室温において１６時
間撹拌する。次いで反応混合物を７５０ｍｌの氷水に加
え、固体を吸引濾過し、８０ｍｌの冷メタノールで洗浄
する。乾燥後、４７ｇの融点が２０９〜２１１℃の８−
シアノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボ
ン酸エチルが得られる。実施例Ｚ２ ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベ
ンゼン
【００５０】
【化８】
【００５１】ａ）無溶媒 １ｇの無水塩化鉄（ＩＩＩ）を１２４ｇの３，５−ジメ
チル−フルオロベンゼン中に導入し、反応が進行する速
度で（約４時間）塩素を通過させる。これは最初いくら
か発熱性（温度は２４から３２℃に上昇）であり、冷却
により３０℃未満に保つ。１２０ｇの塩素を加えた後、
混合物は固体となる。ＧＣ分析に従うと、３３．４％の
一塩素化化合物、５８．４％の所望の生成物及び５％の
過塩素化化合物が生成している。塩化水素をとばし、次
いで反応混合物を水流ポンプ真空中においてカラム上で
蒸留する：７２〜７４℃／２２ミリバールにおける前留
分において４９ｇの２−クロロ−５−フルオロ−１，３
−ジメチルベンゼンが得られる。５ｇの中間留分の後、
７５ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロ−１，３−ジ
メチルベンゼンが１０５℃／２２ミリバールにおいて留
出する（ｐａｓｓ ｏｖｅｒ）；融点範囲：６４〜６５
℃。ｂ）１，２−ジクロロエタン中 １ｋｇの３，５−ジメチル−フルオロベンゼン及び１５
ｇの無水塩化鉄（ＩＩＩ）を１ｌの１，２−ジクロロエ
タン中に導入し、反応が進行する速度で塩素を通過させ
る（約４時間）。反応は最初発熱性（温度は２４から３
２℃に上昇）であり、冷却により３０℃未満に保つ。１
２００ｇの塩素を通過させた後、ＧＣ分析に従うと４％
の一塩素化化合物、８１．１％の所望の生成物及び１
３．３％の過塩素化化合物が生成している。蒸留により
溶媒及び塩化水素を除去した後、混合物を水流ポンプ真
空中においてカラム上で蒸留する：前留分において４０
ｇの２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベン
ゼンが得られる。少量の中間留分の後、１１１５ｇの
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベ
ンゼンが１２７〜１２８℃／５０ミリバールにおいて留
出する。実施例Ｚ３ ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ジクロロメチル
−１−トリクロロメチルベンゼン
チル−フルオロベンゼン中に導入し、反応が進行する速
度で（約４時間）塩素を通過させる。これは最初いくら
か発熱性（温度は２４から３２℃に上昇）であり、冷却
により３０℃未満に保つ。１２０ｇの塩素を加えた後、
混合物は固体となる。ＧＣ分析に従うと、３３．４％の
一塩素化化合物、５８．４％の所望の生成物及び５％の
過塩素化化合物が生成している。塩化水素をとばし、次
いで反応混合物を水流ポンプ真空中においてカラム上で
蒸留する：７２〜７４℃／２２ミリバールにおける前留
分において４９ｇの２−クロロ−５−フルオロ−１，３
−ジメチルベンゼンが得られる。５ｇの中間留分の後、
７５ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロ−１，３−ジ
メチルベンゼンが１０５℃／２２ミリバールにおいて留
出する（ｐａｓｓ ｏｖｅｒ）；融点範囲：６４〜６５
℃。ｂ）１，２−ジクロロエタン中 １ｋｇの３，５−ジメチル−フルオロベンゼン及び１５
ｇの無水塩化鉄（ＩＩＩ）を１ｌの１，２−ジクロロエ
タン中に導入し、反応が進行する速度で塩素を通過させ
る（約４時間）。反応は最初発熱性（温度は２４から３
２℃に上昇）であり、冷却により３０℃未満に保つ。１
２００ｇの塩素を通過させた後、ＧＣ分析に従うと４％
の一塩素化化合物、８１．１％の所望の生成物及び１
３．３％の過塩素化化合物が生成している。蒸留により
溶媒及び塩化水素を除去した後、混合物を水流ポンプ真
空中においてカラム上で蒸留する：前留分において４０
ｇの２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベン
ゼンが得られる。少量の中間留分の後、１１１５ｇの
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベ
ンゼンが１２７〜１２８℃／５０ミリバールにおいて留
出する。実施例Ｚ３ ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ジクロロメチル
−１−トリクロロメチルベンゼン
【００５２】
【化９】
【００５３】１８９０ｇの２，４−ジクロロ−５−フル
オロ−１，３−ジメチルベンゼンを塩素流入口及びスク
ラバーへの塩化水素のための流出口及び塩素流入管の近
くの光源を有する光塩素化装置中に導入し、１４０〜１
５０℃において塩素を量り込む。３８５０ｇの塩素を３
０時間かけて通過させる。ＧＣ分析に従う所望の生成物
の含有率は７１．１％である；塩素化不足化合物の含有
率は２７．７％である。
オロ−１，３−ジメチルベンゼンを塩素流入口及びスク
ラバーへの塩化水素のための流出口及び塩素流入管の近
くの光源を有する光塩素化装置中に導入し、１４０〜１
５０℃において塩素を量り込む。３８５０ｇの塩素を３
０時間かけて通過させる。ＧＣ分析に従う所望の生成物
の含有率は７１．１％である；塩素化不足化合物の含有
率は２７．７％である。
【００５４】Ｗｉｌｓｏｎスパイラルを含有する６０ｃ
ｍのカラムを介する蒸留は１１４２ｇの前留分を与え、
それは塩素化において再び用いることができる。１６０
〜１６８℃／０．２ミリバールにおける主留分は７４〜
７６℃の融点範囲を有する２２００ｇの２，４−ジクロ
ロ−５−フルオロ−３−ジクロロメチル−１−トリクロ
ロメチルベンゼンを与える。メタノールからの試料の再
結晶の後、融点は８１〜８２℃である。実施例Ｚ４ ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ホルミル−安息
香酸
ｍのカラムを介する蒸留は１１４２ｇの前留分を与え、
それは塩素化において再び用いることができる。１６０
〜１６８℃／０．２ミリバールにおける主留分は７４〜
７６℃の融点範囲を有する２２００ｇの２，４−ジクロ
ロ−５−フルオロ−３−ジクロロメチル−１−トリクロ
ロメチルベンゼンを与える。メタノールからの試料の再
結晶の後、融点は８１〜８２℃である。実施例Ｚ４ ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ホルミル−安息
香酸
【００５５】
【化１０】
【００５６】２５００ｍｌの９５％濃度硫酸を７０℃に
おいてガス流入口を有する撹拌装置中に導入し、５００
ｇの溶融２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ジクロ
ロメチル−１−トリクロロメチルベンゼンを撹拌しなが
ら滴下する。短時間の後に塩化水素の発生が始まる。２
時間量り込みを行い、ガスの発生が終了するまで混合物
を撹拌する。２０℃に冷却後、混合物を４ｋｇの氷上に
排出し、沈殿する固体を吸引濾過する。生成物を水で洗
浄し、乾燥する。 収量：３１０ｇ、 融点範囲：１７２〜１７４℃。実施例Ｚ５ ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−Ｎ−ヒドロキシ
イミノメチル−安息香酸
おいてガス流入口を有する撹拌装置中に導入し、５００
ｇの溶融２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ジクロ
ロメチル−１−トリクロロメチルベンゼンを撹拌しなが
ら滴下する。短時間の後に塩化水素の発生が始まる。２
時間量り込みを行い、ガスの発生が終了するまで混合物
を撹拌する。２０℃に冷却後、混合物を４ｋｇの氷上に
排出し、沈殿する固体を吸引濾過する。生成物を水で洗
浄し、乾燥する。 収量：３１０ｇ、 融点範囲：１７２〜１７４℃。実施例Ｚ５ ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−Ｎ−ヒドロキシ
イミノメチル−安息香酸
【００５７】
【化１１】
【００５８】５００ｍｌのエタノール中の８０ｇのヒド
ロキシルアンモニウムクロリドを撹拌装置に導入し、２
００ｍｌの４５％濃度水酸化ナトリウム溶液を滴下し、
次いで２００ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３
−ホルミル−安息香酸を４０〜４５℃において導入す
る。反応はわずかに発熱性であり、混合物を６０℃で５
時間撹拌する。室温に冷却した後、塩酸の滴下によりそ
れをｐＨ＜３に調節し、生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル中に取り上げ、有機相を分離し、溶媒を蒸留
により除去する。１８５ｇの２，４−ジクロロ−５−フ
ルオロ−３−Ｎ−ヒドロキシイミノメチル−安息香酸が
残留物として得られる；融点範囲：１９０〜１９４℃。実施例Ｚ６ ２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロ−ベンゾ
イルクロリド
ロキシルアンモニウムクロリドを撹拌装置に導入し、２
００ｍｌの４５％濃度水酸化ナトリウム溶液を滴下し、
次いで２００ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３
−ホルミル−安息香酸を４０〜４５℃において導入す
る。反応はわずかに発熱性であり、混合物を６０℃で５
時間撹拌する。室温に冷却した後、塩酸の滴下によりそ
れをｐＨ＜３に調節し、生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル中に取り上げ、有機相を分離し、溶媒を蒸留
により除去する。１８５ｇの２，４−ジクロロ−５−フ
ルオロ−３−Ｎ−ヒドロキシイミノメチル−安息香酸が
残留物として得られる；融点範囲：１９０〜１９４℃。実施例Ｚ６ ２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロ−ベンゾ
イルクロリド
【００５９】
【化１２】
【００６０】６００ｍｌのチオニルクロリドを量り込み
装置及び還流コンデンサーを介するスクラバーへのガス
流出口を有する撹拌装置中に導入し、２１０ｇの２，４
−ジクロロ−５−フルオロ−３−Ｎ−ヒドロキシイミノ
メチル−安息香酸を２０℃において、塩化水素及び二酸
化硫黄が発生する速度で導入する。添加の後、ガスの発
生が終了するまで混合物を加熱還流する。次いで混合物
を蒸留し、１４２〜１４５℃／１０ミリバールの沸点範
囲で１４９ｇの２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フ
ルオロ−ベンゾイルクロリドを得る（ＧＣに従う純度
９８．１％）； 融点範囲：７３〜７５℃。実施例Ｚ７ ３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルフ
ルオリド
装置及び還流コンデンサーを介するスクラバーへのガス
流出口を有する撹拌装置中に導入し、２１０ｇの２，４
−ジクロロ−５−フルオロ−３−Ｎ−ヒドロキシイミノ
メチル−安息香酸を２０℃において、塩化水素及び二酸
化硫黄が発生する速度で導入する。添加の後、ガスの発
生が終了するまで混合物を加熱還流する。次いで混合物
を蒸留し、１４２〜１４５℃／１０ミリバールの沸点範
囲で１４９ｇの２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フ
ルオロ−ベンゾイルクロリドを得る（ＧＣに従う純度
９８．１％）； 融点範囲：７３〜７５℃。実施例Ｚ７ ３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルフ
ルオリド
【００６１】
【化１３】
【００６２】５０ｇのフッ化カリウムを１２０ｍｌのテ
トラメチレンスルホン中に懸濁させ、混合物を１５ミリ
バールにおいて初期蒸留乾固（ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ ｄ
ｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｄｒｙｎｅｓｓ）に供
する（約２０ｍｌ）。次いで５０．４ｇの２，４−ジク
ロロ−３−シアノ−５−フルオロ−ベンゾイルクロリド
を加え、混合物を１８０℃の内部温度で１２時間、水分
を排除して撹拌する。３２．９ｇの３−シアノ−２，
４，５−トリフルオロ−ベンゾイルフルオリドが真空蒸
留により９８〜１００℃／１２ミリバールの沸点範囲で
得られる。実施例Ｚ８ ３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルク
ロリド
トラメチレンスルホン中に懸濁させ、混合物を１５ミリ
バールにおいて初期蒸留乾固（ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ ｄ
ｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｄｒｙｎｅｓｓ）に供
する（約２０ｍｌ）。次いで５０．４ｇの２，４−ジク
ロロ−３−シアノ−５−フルオロ−ベンゾイルクロリド
を加え、混合物を１８０℃の内部温度で１２時間、水分
を排除して撹拌する。３２．９ｇの３−シアノ−２，
４，５−トリフルオロ−ベンゾイルフルオリドが真空蒸
留により９８〜１００℃／１２ミリバールの沸点範囲で
得られる。実施例Ｚ８ ３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルク
ロリド
【００６３】
【化１４】
【００６４】７６．６ｇの３−シアノ−２，４，５−ト
リフルオロ−ベンゾイルフルオリドを６０〜６５℃にお
いて１ｇの無水塩化アンモニウムと一緒に導入し、次い
で２５ｇの四塩化ケイ素をガスの発生の経過中に滴下す
る。６５℃においてガスの発生が終了した後、混合物を
真空中で蒸留する。７３．２ｇの３−シアノ−２，４，
５−トリフルオロ−ベンゾイルクロリドが１２０〜１２
２℃／１４ミリバールの沸点範囲において通過する。実施例Ｚ９ １−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリン
リフルオロ−ベンゾイルフルオリドを６０〜６５℃にお
いて１ｇの無水塩化アンモニウムと一緒に導入し、次い
で２５ｇの四塩化ケイ素をガスの発生の経過中に滴下す
る。６５℃においてガスの発生が終了した後、混合物を
真空中で蒸留する。７３．２ｇの３−シアノ−２，４，
５−トリフルオロ−ベンゾイルクロリドが１２０〜１２
２℃／１４ミリバールの沸点範囲において通過する。実施例Ｚ９ １−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリン
【００６５】
【化１５】
【００６６】１２ｌのジクロロメタン中の２．０１６ｋ
ｇ（１７．６モル）のメタンスルホニルクロリドを平面
研削ジョイント（ｐｌａｎｅ−ｇｒｏｕｎｄ ｊｏｉｎ
ｔ）を有する２０ｌのＨＣ４容器中に導入し、１．９４
４ｋｇ（２．６８ｌ、１９．２モル）のトリエチルアミ
ン中の７０５ｇ（８．０モル）の２−ブテン−１，４−
ジオールの溶液を、激しく冷却しながら（−３４℃）−
１０℃の内部温度で、３０分かけて滴下する。黄色の懸
濁液が得られ、それを−１０℃で１時間撹拌し、次いで
４ｌの水で処理し、温度を０℃に上げる。懸濁液を室温
に温め、室温で１０分間撹拌し、次いで３０ｌの分液ロ
ートに集める。相を分離し（良い相分離）、水相を２ｌ
のジクロロメタンを用いて撹拌しながら洗浄する。合わ
せたジクロロメタン相を予備冷却された２０ｌのＨＣ４
容器中に導入し、０℃に保つ。
ｇ（１７．６モル）のメタンスルホニルクロリドを平面
研削ジョイント（ｐｌａｎｅ−ｇｒｏｕｎｄ ｊｏｉｎ
ｔ）を有する２０ｌのＨＣ４容器中に導入し、１．９４
４ｋｇ（２．６８ｌ、１９．２モル）のトリエチルアミ
ン中の７０５ｇ（８．０モル）の２−ブテン−１，４−
ジオールの溶液を、激しく冷却しながら（−３４℃）−
１０℃の内部温度で、３０分かけて滴下する。黄色の懸
濁液が得られ、それを−１０℃で１時間撹拌し、次いで
４ｌの水で処理し、温度を０℃に上げる。懸濁液を室温
に温め、室温で１０分間撹拌し、次いで３０ｌの分液ロ
ートに集める。相を分離し（良い相分離）、水相を２ｌ
のジクロロメタンを用いて撹拌しながら洗浄する。合わ
せたジクロロメタン相を予備冷却された２０ｌのＨＣ４
容器中に導入し、０℃に保つ。
【００６７】６ｌのトルエン中の１．３７ｋｇ（８．０
モル）のトルエンスルホンアミドを蒸留橋を有するさら
に別の２０ｌのＨＣ４容器中に導入する。混合物を３．
２ｋｇの４５％濃度水酸化ナトリウム溶液、０．８ｌの
水及び１３０．５ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ムで処理し、４０℃の最高内部温度まで加熱し、真空を
適用する。前に得られたジクロロメタン溶液（１５．２
ｌ）を次いで１．５時間かけて滴下し、同時に４５０ミ
リバールにおける蒸留によりジクロロメタンを除去する
（浴温度：６０℃）。蒸留の間、発泡が起こる。最後に
３３〜４０℃の内部温度を有する溶液が存在する。添加
が完了した後、蒸留液がほとんど通過しなくなるまで蒸
留によりさらにジクロロメタンを除去する（時間：約８
５分；終了時、６０℃の浴温度で内部温度４０℃）。次
いで容器の中身をまだ温かい間に分液ロートに移し、容
器を５０℃において５ｌの水及び２ｌのトルエンで濯
ぐ。相分離の前に中間相の固体成分を吸引濾過し、０．
５ｌのトルエンで洗浄する。有機相を撹拌しながら２．
４ｌの水で洗浄し、分離し、回転蒸発器において蒸発乾
固する。固体残留物（１７５８ｇ）を１．６ｌのメタノ
ール中に５０℃の浴温度で懸濁させ、懸濁液を平削りジ
ョイントを有する１０ｌのフラスコに移し、フラスコを
２．４ｌのジイソプロピルエーテルで濯ぐ。混合物を還
流温度（５９℃）に温め、さらに３０分間還流下で撹拌
する。懸濁液を０℃に冷却し、０℃において１時間撹拌
し、吸引濾過し、０．８ｌのメタノール／ジイソプロピ
ルエーテル（１：１．５）の冷混合物で洗浄する。結晶
化物を窒素雰囲気下に、５０℃／４００ミリバールにお
いて乾燥する。 収量：１４５６ｇ（理論値の８１．５％）。実施例Ｚ１０ ３−（トルエン−４−スルホニル）−６−オキサ−３−
アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
モル）のトルエンスルホンアミドを蒸留橋を有するさら
に別の２０ｌのＨＣ４容器中に導入する。混合物を３．
２ｋｇの４５％濃度水酸化ナトリウム溶液、０．８ｌの
水及び１３０．５ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ムで処理し、４０℃の最高内部温度まで加熱し、真空を
適用する。前に得られたジクロロメタン溶液（１５．２
ｌ）を次いで１．５時間かけて滴下し、同時に４５０ミ
リバールにおける蒸留によりジクロロメタンを除去する
（浴温度：６０℃）。蒸留の間、発泡が起こる。最後に
３３〜４０℃の内部温度を有する溶液が存在する。添加
が完了した後、蒸留液がほとんど通過しなくなるまで蒸
留によりさらにジクロロメタンを除去する（時間：約８
５分；終了時、６０℃の浴温度で内部温度４０℃）。次
いで容器の中身をまだ温かい間に分液ロートに移し、容
器を５０℃において５ｌの水及び２ｌのトルエンで濯
ぐ。相分離の前に中間相の固体成分を吸引濾過し、０．
５ｌのトルエンで洗浄する。有機相を撹拌しながら２．
４ｌの水で洗浄し、分離し、回転蒸発器において蒸発乾
固する。固体残留物（１７５８ｇ）を１．６ｌのメタノ
ール中に５０℃の浴温度で懸濁させ、懸濁液を平削りジ
ョイントを有する１０ｌのフラスコに移し、フラスコを
２．４ｌのジイソプロピルエーテルで濯ぐ。混合物を還
流温度（５９℃）に温め、さらに３０分間還流下で撹拌
する。懸濁液を０℃に冷却し、０℃において１時間撹拌
し、吸引濾過し、０．８ｌのメタノール／ジイソプロピ
ルエーテル（１：１．５）の冷混合物で洗浄する。結晶
化物を窒素雰囲気下に、５０℃／４００ミリバールにお
いて乾燥する。 収量：１４５６ｇ（理論値の８１．５％）。実施例Ｚ１０ ３−（トルエン−４−スルホニル）−６−オキサ−３−
アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【００６８】
【化１６】
【００６９】３３４．５ｇ（１．５モル）の１−（トル
エン−４−スルホニル）−ピロリンを１．５ｌのジクロ
ロメタンに室温で溶解し、１５分かけて９００ｍｌのジ
クロロメタン中の４０８ｇ（約１．６５〜１．７７モ
ル）の７０〜７５％濃度ｍ−クロロ過安息香酸の懸濁液
（調製の間冷却）で処理する。混合物を１６時間加熱還
流し（ＫＩ／澱粉紙を用いる過酸化物に関する試験はま
だ過酸化物含有物を示す）、懸濁液を５℃に冷却し、沈
殿するｍ−クロロ安息香酸を吸引濾過し、３００ｍｌの
ジクロロメタンで洗浄する（沈殿に関する過酸化物試
験：陰性；沈殿は捨てる）。濾液をそれぞれ３００ｍｌ
の１０％濃度亜硫酸ナトリウム溶液を用いて２回洗浄
し、過剰の過酸化物を破壊し(過酸化物に関する試験は
今は陰性)、３００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液を
用いて抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、体積の約４分の１まで濃縮する。再度過酸化物に
関する試験：陰性。混合物を濃縮し、固体残留物を４０
０ｍｌのイソプロパノールと一緒に氷冷しながら撹拌
し、沈殿を吸引濾過し、真空中で７０℃において乾燥す
る。 収量：２９５ｇ（８２．３％）、 融点：１３６〜１３９℃、 ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール ９８：２）：１
つの主成分（ヨウ素室）。実施例Ｚ１１ トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エ
チルアミノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピ
ロリジン
エン−４−スルホニル）−ピロリンを１．５ｌのジクロ
ロメタンに室温で溶解し、１５分かけて９００ｍｌのジ
クロロメタン中の４０８ｇ（約１．６５〜１．７７モ
ル）の７０〜７５％濃度ｍ−クロロ過安息香酸の懸濁液
（調製の間冷却）で処理する。混合物を１６時間加熱還
流し（ＫＩ／澱粉紙を用いる過酸化物に関する試験はま
だ過酸化物含有物を示す）、懸濁液を５℃に冷却し、沈
殿するｍ−クロロ安息香酸を吸引濾過し、３００ｍｌの
ジクロロメタンで洗浄する（沈殿に関する過酸化物試
験：陰性；沈殿は捨てる）。濾液をそれぞれ３００ｍｌ
の１０％濃度亜硫酸ナトリウム溶液を用いて２回洗浄
し、過剰の過酸化物を破壊し(過酸化物に関する試験は
今は陰性)、３００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液を
用いて抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、体積の約４分の１まで濃縮する。再度過酸化物に
関する試験：陰性。混合物を濃縮し、固体残留物を４０
０ｍｌのイソプロパノールと一緒に氷冷しながら撹拌
し、沈殿を吸引濾過し、真空中で７０℃において乾燥す
る。 収量：２９５ｇ（８２．３％）、 融点：１３６〜１３９℃、 ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール ９８：２）：１
つの主成分（ヨウ素室）。実施例Ｚ１１ トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エ
チルアミノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピ
ロリジン
【００７０】
【化１７】
【００７１】６４３．７ｇ（２．６５モル）の３−（ト
ルエン−４−スルホニル）−６−オキサ−３−アザ−ビ
シクロ［３．１．０］ヘキサンを４ｌのイソプロパノー
ル中で３１８．５ｍｌのエタノールアミンと一緒に１６
時間還流させる。ＴＬＣ検査の後、さらに３５．１ｍｌ
（全部で５．８６モル）のエタノールアミンを混合物に
加え、それを翌朝まで再び煮沸する。混合物を熱時に吸
引濾過し、濾液を回転蒸発器において３．５リットルに
濃縮する。播種及び室温における撹拌の後、３．５ｌの
ジイソプロピルエーテルを加え、混合物を０℃で６時間
撹拌する。沈殿する結晶化物を吸引濾過し、２５０ｍｌ
のイソプロパノール／ジイソプロピルエーテル（１：
１）の混合物及びそれぞれ３００ｍｌのジイソプロピル
エーテルで２回洗浄し、高真空中で終夜乾燥する。 収量：６６３．７ｇ（理論値の８３％）、 純度：９６．１％（ＨＰＬＣに従う面積％）。実施例Ｚ１２ トランス−トルエン−４−スルホン酸｛２−［［４−ヒ
ドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリ
ジン−３−イル］−（トルエン−４−スルホニル）−ア
ミノ］−エチル｝
ルエン−４−スルホニル）−６−オキサ−３−アザ−ビ
シクロ［３．１．０］ヘキサンを４ｌのイソプロパノー
ル中で３１８．５ｍｌのエタノールアミンと一緒に１６
時間還流させる。ＴＬＣ検査の後、さらに３５．１ｍｌ
（全部で５．８６モル）のエタノールアミンを混合物に
加え、それを翌朝まで再び煮沸する。混合物を熱時に吸
引濾過し、濾液を回転蒸発器において３．５リットルに
濃縮する。播種及び室温における撹拌の後、３．５ｌの
ジイソプロピルエーテルを加え、混合物を０℃で６時間
撹拌する。沈殿する結晶化物を吸引濾過し、２５０ｍｌ
のイソプロパノール／ジイソプロピルエーテル（１：
１）の混合物及びそれぞれ３００ｍｌのジイソプロピル
エーテルで２回洗浄し、高真空中で終夜乾燥する。 収量：６６３．７ｇ（理論値の８３％）、 純度：９６．１％（ＨＰＬＣに従う面積％）。実施例Ｚ１２ トランス−トルエン−４−スルホン酸｛２−［［４−ヒ
ドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリ
ジン−３−イル］−（トルエン−４−スルホニル）−ア
ミノ］−エチル｝
【００７２】
【化１８】
【００７３】５５２ｇ（１．８３７モル）のトランス−
３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミ
ノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン
を１．６５ｌのピリジン及び０．８ｌのテトラヒドロフ
ラン中にアルゴン下で溶解し、合計７００ｇ（３．６７
５モル）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを−１０℃
において少しづつ加える。次いで混合物をこの温度で１
６時間撹拌する。４．３ｌの１８．５％濃度塩酸水溶液
の添加、ジクロロメタン（３ｌ、２ｌ）を用いる２回の
抽出、合わせた有機相の飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（３ｌ、２ｌ）を用いる洗浄、硫酸ナトリウム上におけ
る乾燥、吸引濾過及び真空中における蒸留による溶媒の
除去により仕上げを行う。残留物をオイルポンプ上で終
夜乾燥し、粗形態で次の反応に用いる。１０９３ｇが硬
質の泡として生じた（純度［ＨＰＬＣに従う面積％］：
８０％のトリス−トシル生成物及び１３％のテトラ−ト
シル生成物；収率は次の段階を参照されたい）。実施例Ｚ１３ ラセミ トランス−５，８−ビス−トシル−２−オキサ
−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミ
ノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン
を１．６５ｌのピリジン及び０．８ｌのテトラヒドロフ
ラン中にアルゴン下で溶解し、合計７００ｇ（３．６７
５モル）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを−１０℃
において少しづつ加える。次いで混合物をこの温度で１
６時間撹拌する。４．３ｌの１８．５％濃度塩酸水溶液
の添加、ジクロロメタン（３ｌ、２ｌ）を用いる２回の
抽出、合わせた有機相の飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（３ｌ、２ｌ）を用いる洗浄、硫酸ナトリウム上におけ
る乾燥、吸引濾過及び真空中における蒸留による溶媒の
除去により仕上げを行う。残留物をオイルポンプ上で終
夜乾燥し、粗形態で次の反応に用いる。１０９３ｇが硬
質の泡として生じた（純度［ＨＰＬＣに従う面積％］：
８０％のトリス−トシル生成物及び１３％のテトラ−ト
シル生成物；収率は次の段階を参照されたい）。実施例Ｚ１３ ラセミ トランス−５，８−ビス−トシル−２−オキサ
−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
【００７４】
【化１９】
【００７５】１０９２ｇの粗トランス−トルエン−４−
スルホン酸｛２−［［４−ヒドロキシ−１−（トルエン
−４−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−（トル
エン−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝を９．４
ｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、０〜３℃でメタノ
ール中の水酸化ナトリウムの１．４３モル溶液の１．４
ｌと反応させる。この温度で半時間の後、２．１ｌの水
及び４３０ｍｌの希（２：１）酢酸を混合物に加え、あ
らかじめ単離したトランス−トルエン−４−スルホン酸
｛２−［［４−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スル
ホニル）−ピロリジン−３−イル］−（トルエン−４−
スルホニル）−アミノ］−エチル｝の結晶をそれに播種
する。懸濁液を０〜−４℃で終夜撹拌する。翌朝、結晶
を吸引濾過し、それぞれ４００ｍｌのテトラヒドロフラ
ン／水（４：１）の冷混合物を用いて２回洗浄し、５０
℃において３ミリバールで終夜乾燥する。 収量：５０３ｇの白色の結晶（２段階を経て理論値の６
２．７％）、 純度：９９．７％（ＨＰＬＣに従う面積％）。実施例Ｚ１４ ラセミ トランス−５，８−ビス−トシル−２−オキサ
−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの調製
的クロマトグラフィー分割 ８７０ｇのキラル固定相（メルカプト−改質シリカゲル
Ｐｏｌｙｇｏｓｉｌ１００，１０μｍに基づくシリカゲ
ル−結合ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｄ
−メチルアミド）；ＥＰ−Ａ−０ ３７９ ９１７を参
照されたい）が充填された（床高：約３８ｃｍ）カラム
（内径７５ｍｍ）において室温でラセミ体のクロマトグ
ラフィーを行う。ＵＶ検出器を用いて２５４ｎｍで検出
を行う。試料の適用のために、３０００ｍｌのテトラヒ
ドロフラン中の１００ｇのラセミ トランス−５，８−
ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンという濃度の溶液を用いる。以下
の条件下で分離サイクルを行う：ポンプを用い、５０ｍ
ｌ／分の流量で、試料溶液のいくらか及び同時に５０ｍ
ｌ／分の流量で純粋なｎ−ヘプタンをカラムに２分間輸
送する。次いでそれをｎ−ヘプタン／テトラヒドロフラ
ン（３／２ 容積／容積）の混合物を用い、１００ｍｌ
／分の流量で１８分間溶離させる。次いで純粋なテトラ
ヒドロフランを用いる溶離を１００ｍｌ／分の流量で３
分間行う。次いでｎ−ヘプタン／テトラヒドロ−フラン
（３／２ 容積／容積）を用いるさらなる溶離を行う。
このサイクルを複数回繰り返す。
スルホン酸｛２−［［４−ヒドロキシ−１−（トルエン
−４−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−（トル
エン−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝を９．４
ｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、０〜３℃でメタノ
ール中の水酸化ナトリウムの１．４３モル溶液の１．４
ｌと反応させる。この温度で半時間の後、２．１ｌの水
及び４３０ｍｌの希（２：１）酢酸を混合物に加え、あ
らかじめ単離したトランス−トルエン−４−スルホン酸
｛２−［［４−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スル
ホニル）−ピロリジン−３−イル］−（トルエン−４−
スルホニル）−アミノ］−エチル｝の結晶をそれに播種
する。懸濁液を０〜−４℃で終夜撹拌する。翌朝、結晶
を吸引濾過し、それぞれ４００ｍｌのテトラヒドロフラ
ン／水（４：１）の冷混合物を用いて２回洗浄し、５０
℃において３ミリバールで終夜乾燥する。 収量：５０３ｇの白色の結晶（２段階を経て理論値の６
２．７％）、 純度：９９．７％（ＨＰＬＣに従う面積％）。実施例Ｚ１４ ラセミ トランス−５，８−ビス−トシル−２−オキサ
−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの調製
的クロマトグラフィー分割 ８７０ｇのキラル固定相（メルカプト−改質シリカゲル
Ｐｏｌｙｇｏｓｉｌ１００，１０μｍに基づくシリカゲ
ル−結合ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｄ
−メチルアミド）；ＥＰ−Ａ−０ ３７９ ９１７を参
照されたい）が充填された（床高：約３８ｃｍ）カラム
（内径７５ｍｍ）において室温でラセミ体のクロマトグ
ラフィーを行う。ＵＶ検出器を用いて２５４ｎｍで検出
を行う。試料の適用のために、３０００ｍｌのテトラヒ
ドロフラン中の１００ｇのラセミ トランス−５，８−
ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンという濃度の溶液を用いる。以下
の条件下で分離サイクルを行う：ポンプを用い、５０ｍ
ｌ／分の流量で、試料溶液のいくらか及び同時に５０ｍ
ｌ／分の流量で純粋なｎ−ヘプタンをカラムに２分間輸
送する。次いでそれをｎ−ヘプタン／テトラヒドロフラ
ン（３／２ 容積／容積）の混合物を用い、１００ｍｌ
／分の流量で１８分間溶離させる。次いで純粋なテトラ
ヒドロフランを用いる溶離を１００ｍｌ／分の流量で３
分間行う。次いでｎ−ヘプタン／テトラヒドロ−フラン
（３／２ 容積／容積）を用いるさらなる溶離を行う。
このサイクルを複数回繰り返す。
【００７６】最初に溶離するエナンチオマーは（１Ｒ，
６Ｒ）−５，８−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンであり、それを濃
縮により単離する。もっと非常に遅れるエナンチオマー
の溶離物を大部分真空中で蒸発させ、沈殿する結晶化物
を吸引濾過し、乾燥する。この方法で１７９ｇのラセミ
体の分離から、＞９９％ｅｅの純度を有する８６．１ｇ
（理論値の９６．２％）のエナンチオマー（１Ｓ，６
Ｓ）−５，８−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナンが単離される。実施例Ｚ１５ （１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンジヒドロブロミド
６Ｒ）−５，８−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンであり、それを濃
縮により単離する。もっと非常に遅れるエナンチオマー
の溶離物を大部分真空中で蒸発させ、沈殿する結晶化物
を吸引濾過し、乾燥する。この方法で１７９ｇのラセミ
体の分離から、＞９９％ｅｅの純度を有する８６．１ｇ
（理論値の９６．２％）のエナンチオマー（１Ｓ，６
Ｓ）−５，８−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナンが単離される。実施例Ｚ１５ （１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンジヒドロブロミド
【００７７】
【化２０】
【００７８】５００ｍｌの３３％濃度ＨＢｒ／氷酢酸中
の３８．３ｇ（８７ミリモル）の（１Ｒ，６Ｒ）−５，
８−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナンを１０ｇのアニソールで処理
し、６０℃（浴）において４時間加熱する。終夜放置し
た後、懸濁液を冷却し、沈殿を吸引濾過し、１００ｍｌ
の無水エタノールで洗浄し、７０℃で高真空中において
乾燥する。 収量：２３．５ｇ（９３％）の白色の固体生成物、 融点：３０９〜３１０℃（分解）、 ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／１７％アンモニ
ア水溶液 ３０：８：１）：１つの主成分、 ［α］D：＋０．６o（ｃ＝０．５３，Ｈ2Ｏ）(変動（ｖ
ａｒｙｉｎｇ))。実施例Ｚ１６ （１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンジヒドロブロミド
の３８．３ｇ（８７ミリモル）の（１Ｒ，６Ｒ）−５，
８−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナンを１０ｇのアニソールで処理
し、６０℃（浴）において４時間加熱する。終夜放置し
た後、懸濁液を冷却し、沈殿を吸引濾過し、１００ｍｌ
の無水エタノールで洗浄し、７０℃で高真空中において
乾燥する。 収量：２３．５ｇ（９３％）の白色の固体生成物、 融点：３０９〜３１０℃（分解）、 ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／１７％アンモニ
ア水溶液 ３０：８：１）：１つの主成分、 ［α］D：＋０．６o（ｃ＝０．５３，Ｈ2Ｏ）(変動（ｖ
ａｒｙｉｎｇ))。実施例Ｚ１６ （１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンジヒドロブロミド
【００７９】
【化２１】
【００８０】実施例Ｚ１５と類似して、（１Ｓ，６Ｓ）
−５，８−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナンから（１Ｓ，６Ｓ）−２
−オキサ−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ンジヒドロブロミドが得られる。実施例Ｚ１７ （１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン
−５，８−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナンから（１Ｓ，６Ｓ）−２
−オキサ−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ンジヒドロブロミドが得られる。実施例Ｚ１７ （１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン
【００８１】
【化２２】
【００８２】第１の方法：５．８ｇ（２０ミリモル）の
（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンジヒドロブロミドを１００ｍｌの
イソプロパノール中に室温で懸濁させ、２．４ｇ（４
２．９ミリモル）の粉末水酸化カリウムで処理し、超音
波浴中で約１時間放置する。懸濁液を氷浴中で冷却し、
濾過し、不溶解塩をイソプロパノールで洗浄し、濾液を
濃縮し、バルブチューブオーブン（ｂｕｌｂ ｔｕｂｅ
ｏｖｅｎ）で１５０〜２３０℃のオーブン温度及び
０．７ミリバールにおいて蒸留する。２．２５ｇ（理論
値の８７．９％）の粘性の油が得られ、それは完全に結
晶化する。［α］D：−２１．３o（ｃ＝０．９２，ＣＨ
Ｃｌ3）。対応して、この反応をエタノール中で行うこ
ともできる。 第２の方法：（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロミド及
び６２０ｍｇ（１１ミリモル）の粉末水酸化カリウムの
均一化混合物をバルブチューブ装置で、０．２ミリバー
ル及び２５０℃まで上昇するオーブン温度において蒸留
して乾燥させる。４９０ｍｇ（理論値の７６．６％）の
（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンが粘性の油として得られ、それは
ゆっくり結晶化する。 第３の方法：１００ｇの湿った、予備処理されたカチオ
ン交換体（Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ、Ｈ+型、１００〜２０
０メッシュ、容量：５．１ミリ当量／ｇ乾燥又は１．７
ミリ当量／ｍｌ）をカラム中に充填し、約２００ｍｌの
１Ｎ ＨＣｌで活性化し、３ｌの水で中性となるまで洗
浄する。１５ｍｌの水中の２．９ｇ（１０ミリモル）の
（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンジヒドロブロミドの溶液をイオン
交換体に加え、次いで２ｌの水で洗浄し、１ｌの約１Ｎ
のアンモニア溶液を用いて溶離させる。溶離物を真空中
で濃縮する。収量：１．３ｇの粘性の油（定量的）、 ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／１７％ＮＨ3
３０：８：１）：１つの主成分、 ＧＣ：９９．６％（面積）。実施例Ｚ１８ （１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン
（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンジヒドロブロミドを１００ｍｌの
イソプロパノール中に室温で懸濁させ、２．４ｇ（４
２．９ミリモル）の粉末水酸化カリウムで処理し、超音
波浴中で約１時間放置する。懸濁液を氷浴中で冷却し、
濾過し、不溶解塩をイソプロパノールで洗浄し、濾液を
濃縮し、バルブチューブオーブン（ｂｕｌｂ ｔｕｂｅ
ｏｖｅｎ）で１５０〜２３０℃のオーブン温度及び
０．７ミリバールにおいて蒸留する。２．２５ｇ（理論
値の８７．９％）の粘性の油が得られ、それは完全に結
晶化する。［α］D：−２１．３o（ｃ＝０．９２，ＣＨ
Ｃｌ3）。対応して、この反応をエタノール中で行うこ
ともできる。 第２の方法：（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロミド及
び６２０ｍｇ（１１ミリモル）の粉末水酸化カリウムの
均一化混合物をバルブチューブ装置で、０．２ミリバー
ル及び２５０℃まで上昇するオーブン温度において蒸留
して乾燥させる。４９０ｍｇ（理論値の７６．６％）の
（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンが粘性の油として得られ、それは
ゆっくり結晶化する。 第３の方法：１００ｇの湿った、予備処理されたカチオ
ン交換体（Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ、Ｈ+型、１００〜２０
０メッシュ、容量：５．１ミリ当量／ｇ乾燥又は１．７
ミリ当量／ｍｌ）をカラム中に充填し、約２００ｍｌの
１Ｎ ＨＣｌで活性化し、３ｌの水で中性となるまで洗
浄する。１５ｍｌの水中の２．９ｇ（１０ミリモル）の
（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンジヒドロブロミドの溶液をイオン
交換体に加え、次いで２ｌの水で洗浄し、１ｌの約１Ｎ
のアンモニア溶液を用いて溶離させる。溶離物を真空中
で濃縮する。収量：１．３ｇの粘性の油（定量的）、 ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／１７％ＮＨ3
３０：８：１）：１つの主成分、 ＧＣ：９９．６％（面積）。実施例Ｚ１８ （１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン
【００８３】
【化２３】
【００８４】実施例Ｚ１７と類似して、（１Ｓ，６Ｓ）
−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナンジヒドロブロミドから遊離の塩基（１Ｓ，６Ｓ）
−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナンを製造する。実施例Ｚ１９ ２−（２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロ−
ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル
−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナンジヒドロブロミドから遊離の塩基（１Ｓ，６Ｓ）
−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナンを製造する。実施例Ｚ１９ ２−（２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロ−
ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル
【００８５】
【化２４】
【００８６】室温で開始して８５０ｍｌのジクロロメタ
ン中の１０７５ｇの２，４−ジクロロ−３−シアノ−５
−フルオロベンゾイルクロリド（約９４％濃度、１０１
０．５ｇ＝４．００モルに相当する）の溶液を１０６０
ｍｌのジクロロメタン中の６２６ｇ（４．３７２モル）
の３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル及び５９１ｇ
（４．５７２モル）のエチルジイソプロピル−アミン
（Ｈｕｅｎｉｇの塩基）の溶液に滴下する。この経過中
に温度を約５０〜５５℃に上げる（滴下時間は約３０
分）。続いて反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次い
でさらなる仕上げなしで次の段階に用いる。実施例Ｚ２０ ２−（２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロ−
ベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸
エチル
ン中の１０７５ｇの２，４−ジクロロ−３−シアノ−５
−フルオロベンゾイルクロリド（約９４％濃度、１０１
０．５ｇ＝４．００モルに相当する）の溶液を１０６０
ｍｌのジクロロメタン中の６２６ｇ（４．３７２モル）
の３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル及び５９１ｇ
（４．５７２モル）のエチルジイソプロピル−アミン
（Ｈｕｅｎｉｇの塩基）の溶液に滴下する。この経過中
に温度を約５０〜５５℃に上げる（滴下時間は約３０
分）。続いて反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次い
でさらなる仕上げなしで次の段階に用いる。実施例Ｚ２０ ２−（２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロ−
ベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸
エチル
【００８７】
【化２５】
【００８８】３０６ｇ（５．１モル）の氷酢酸を冷却し
ながら約１５℃において上記の段階からの反応混合物に
滴下する。次いで２６７．３ｇ（４．６８モル）のシク
ロプロピルアミンをさらに冷却しながら約１０〜１５℃
において滴下する。この直後に反応混合物を氷−冷しな
がら１３００ｍｌの水で処理し、１５分間十分に撹拌す
る。ジクロロメタン相を分離し、次の段階に用いる。実施例Ｚ２１ ７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
−カルボン酸エチル
ながら約１５℃において上記の段階からの反応混合物に
滴下する。次いで２６７．３ｇ（４．６８モル）のシク
ロプロピルアミンをさらに冷却しながら約１０〜１５℃
において滴下する。この直後に反応混合物を氷−冷しな
がら１３００ｍｌの水で処理し、１５分間十分に撹拌す
る。ジクロロメタン相を分離し、次の段階に用いる。実施例Ｚ２１ ７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
−カルボン酸エチル
【００８９】
【化２６】
【００９０】前段階からのジクロロメタン相を６０〜７
０℃に加熱された８５０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中
の３５３ｇ（２．５５４モル）の炭酸カリウムの懸濁液
に滴下する（約９０分）。滴下の間、ジクロロメタンを
蒸留により同時に反応混合物から除去する。次いで反応
混合物をさらに５時間３０分、６０〜７０℃において十
分に撹拌する。それを約５０℃に冷まし、残留ジクロロ
メタンを約２５０ミリバールの真空下における蒸留によ
り除去する。次いで１０７ｍｌの３０％濃度塩酸を氷−
冷しながら室温で滴下し、それにより５〜６のｐＨを確
立する。次いで氷−冷しながら２２００ｍｌの水を加え
る。反応混合物を１５分間十分に撹拌し、次いで固体を
吸引濾過し、それぞれ１０００ｍｌの水で２回及びそれ
ぞれ１０００ｍｌのエタノールで３回、吸引フィルター
上で洗浄し、次いで真空乾燥オーブン中で６０℃におい
て乾燥する。 収量：１２００ｇ（理論値の８９．６％）。
０℃に加熱された８５０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中
の３５３ｇ（２．５５４モル）の炭酸カリウムの懸濁液
に滴下する（約９０分）。滴下の間、ジクロロメタンを
蒸留により同時に反応混合物から除去する。次いで反応
混合物をさらに５時間３０分、６０〜７０℃において十
分に撹拌する。それを約５０℃に冷まし、残留ジクロロ
メタンを約２５０ミリバールの真空下における蒸留によ
り除去する。次いで１０７ｍｌの３０％濃度塩酸を氷−
冷しながら室温で滴下し、それにより５〜６のｐＨを確
立する。次いで氷−冷しながら２２００ｍｌの水を加え
る。反応混合物を１５分間十分に撹拌し、次いで固体を
吸引濾過し、それぞれ１０００ｍｌの水で２回及びそれ
ぞれ１０００ｍｌのエタノールで３回、吸引フィルター
上で洗浄し、次いで真空乾燥オーブン中で６０℃におい
て乾燥する。 収量：１２００ｇ（理論値の８９．６％）。
【００９１】固体を２０００ｍｌのエタノール中で還流
下に、３０分間撹拌することにより、この生成物を場合
によりさらに精製することができる。それを熱時に吸引
濾過し、５００ｍｌのエタノールで洗浄し、真空中で６
０℃において乾燥する。 融点：１８０〜１８２℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１．２
−１．２７（ｍ；２Ｈ），１．４１（ｔ；３Ｈ）；１．
５−１．５６（ｍ；２Ｈ），４．１−４．８（ｍ；１
Ｈ），４．４０（ｑ；２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ；Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。実施例Ｚ２２ ７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸
下に、３０分間撹拌することにより、この生成物を場合
によりさらに精製することができる。それを熱時に吸引
濾過し、５００ｍｌのエタノールで洗浄し、真空中で６
０℃において乾燥する。 融点：１８０〜１８２℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１．２
−１．２７（ｍ；２Ｈ），１．４１（ｔ；３Ｈ）；１．
５−１．５６（ｍ；２Ｈ），４．１−４．８（ｍ；１
Ｈ），４．４０（ｑ；２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ；Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。実施例Ｚ２２ ７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸
【００９２】
【化２７】
【００９３】３３．８ｇ（０．１モル）の７−クロロ−
８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルを１００ｍｌの酢酸、２０ｍｌの水及び１０ｍｌの
濃硫酸の混合物中で３時間、加熱還流する。冷却後、混
合物を１００ｍｌの氷水上に注ぎ、析出する沈殿を吸引
濾過し、水及びエタノールで洗浄し、真空中で６０℃に
おいて乾燥する。 収量：２９．６ｇ（理論値の９６％）、 融点：２７６〜２７７℃（分解を伴う）。 活性化合物の製造実施例１
８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルを１００ｍｌの酢酸、２０ｍｌの水及び１０ｍｌの
濃硫酸の混合物中で３時間、加熱還流する。冷却後、混
合物を１００ｍｌの氷水上に注ぎ、析出する沈殿を吸引
濾過し、水及びエタノールで洗浄し、真空中で６０℃に
おいて乾燥する。 収量：２９．６ｇ（理論値の９６％）、 融点：２７６〜２７７℃（分解を伴う）。 活性化合物の製造実施例１
【００９４】
【化２８】
【００９５】Ａ）８−シアノ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 １．００ｇ（３．２６ミリモル）の７−クロロ−８−シ
アノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸をアルゴ
ン下に、４０〜４５℃において２５時間、３０ｍｌのア
セトニトリル中で５０１ｍｇ（３．９１ミリモル）の
（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン及び０．９ｍｌのトリエチルアミ
ンと一緒に撹拌する。すべての揮発性成分を真空中で除
去し、残留物をエタノールから再結晶させる。 収量：１．２２ｇ（９４％） 融点：２９４℃（分解を伴う）。 Ｂ）８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 ２００ｍｇ（０．６３ミリモル）の８−シアノ−１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルをアルゴ
ン下に、４０〜４５℃において２時間、３ｍｌのアセト
ニトリル中で９７ｍｇ（０．７５ミリモル）の（１Ｓ，
６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン及び０．１７ｍｌのトリエチルアミンと
一緒に撹拌する。すべての揮発性成分を真空中で除去
し、残留物を水で処理し、不溶解材料を濾過し、濾液を
ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、次いで真空中で濃縮する。得られる残留物を
６ｍｌのテトラヒドロフラン及び２ｍｌの水に溶解し、
３０ｍｇ（０．７２ミリモル）の水酸化リチウム一水和
物で処理する。室温で１６時間撹拌した後、希塩酸を用
いて混合物を酸性化し、得られる沈殿を吸引濾過し、乾
燥する。 収量：１５５ｍｇ（５７％） 融点：＞３００℃ Ｃ）８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 １ｇ（２．５ミリモル）の８−シアノ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキ
サ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−
イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸を２０ｍｌの水中に懸濁させ、懸濁液を１０
ｍｌの１Ｎ塩酸で処理し、室温で３時間撹拌する。得ら
れる沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、高真空中
において８０℃で乾燥する。 収量：９８７ｍｇ（理論値の９０．６％）、 融点：３１４〜３１６℃（分解を伴う）。 Ｄ）８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 ８６．４ｇ（２１７ミリモル）の８−シアノ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２
−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ
−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸を９６３ｍｌの水及び２３９ｍｌの１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に室温で溶解する。濾過及び
２０ｍｌの水を用いる洗浄の後、混合物を４７７ｍｌの
１Ｎ塩酸水溶液で処理し、沈殿する結晶化物を９５℃〜
１００℃で溶解する。溶液を終夜冷却し、沈殿する結晶
化物を吸引濾過し、各回５００ｍｌの水で３回洗浄し、
真空中で乾燥する。 収量：９０ｇ（理論値の９４．７％）、 純度：＞９９％（ＨＰＬＣに従う面積％）；９９．６％
ｅｅ。 ［α］D 23；−１１２o（ｃ＝０．２９，１Ｎ ＮａＯ
Ｈ）。実施例２
−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 １．００ｇ（３．２６ミリモル）の７−クロロ−８−シ
アノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸をアルゴ
ン下に、４０〜４５℃において２５時間、３０ｍｌのア
セトニトリル中で５０１ｍｇ（３．９１ミリモル）の
（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン及び０．９ｍｌのトリエチルアミ
ンと一緒に撹拌する。すべての揮発性成分を真空中で除
去し、残留物をエタノールから再結晶させる。 収量：１．２２ｇ（９４％） 融点：２９４℃（分解を伴う）。 Ｂ）８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 ２００ｍｇ（０．６３ミリモル）の８−シアノ−１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルをアルゴ
ン下に、４０〜４５℃において２時間、３ｍｌのアセト
ニトリル中で９７ｍｇ（０．７５ミリモル）の（１Ｓ，
６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン及び０．１７ｍｌのトリエチルアミンと
一緒に撹拌する。すべての揮発性成分を真空中で除去
し、残留物を水で処理し、不溶解材料を濾過し、濾液を
ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、次いで真空中で濃縮する。得られる残留物を
６ｍｌのテトラヒドロフラン及び２ｍｌの水に溶解し、
３０ｍｇ（０．７２ミリモル）の水酸化リチウム一水和
物で処理する。室温で１６時間撹拌した後、希塩酸を用
いて混合物を酸性化し、得られる沈殿を吸引濾過し、乾
燥する。 収量：１５５ｍｇ（５７％） 融点：＞３００℃ Ｃ）８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 １ｇ（２．５ミリモル）の８−シアノ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキ
サ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−
イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸を２０ｍｌの水中に懸濁させ、懸濁液を１０
ｍｌの１Ｎ塩酸で処理し、室温で３時間撹拌する。得ら
れる沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、高真空中
において８０℃で乾燥する。 収量：９８７ｍｇ（理論値の９０．６％）、 融点：３１４〜３１６℃（分解を伴う）。 Ｄ）８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 ８６．４ｇ（２１７ミリモル）の８−シアノ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２
−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ
−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸を９６３ｍｌの水及び２３９ｍｌの１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に室温で溶解する。濾過及び
２０ｍｌの水を用いる洗浄の後、混合物を４７７ｍｌの
１Ｎ塩酸水溶液で処理し、沈殿する結晶化物を９５℃〜
１００℃で溶解する。溶液を終夜冷却し、沈殿する結晶
化物を吸引濾過し、各回５００ｍｌの水で３回洗浄し、
真空中で乾燥する。 収量：９０ｇ（理論値の９４．７％）、 純度：＞９９％（ＨＰＬＣに従う面積％）；９９．６％
ｅｅ。 ［α］D 23；−１１２o（ｃ＝０．２９，１Ｎ ＮａＯ
Ｈ）。実施例２
【００９６】
【化２９】
【００９７】９−フルオロ−３−メチル−１０−（（１
Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノニ−８−イル）−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄ．ｅ］
［１．３．４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３５４ミリモル）の９，１０−ジフル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］−［１，３，４］ベ
ンズオキサジアジン−６−カルボン酸をアルゴン下に、
１２０℃において１時間、３ｍｌのＤＭＳＯ中で９１ｍ
ｇ（０．７１ミリモル）の（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ
−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと一緒
に加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物をエタ
ノールから再結晶させて乾燥する。 収量：１０６ｍｇ（理論値の７７％） 融点：２０５℃（分解を伴う）実施例３
Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノニ−８−イル）−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄ．ｅ］
［１．３．４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３５４ミリモル）の９，１０−ジフル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］−［１，３，４］ベ
ンズオキサジアジン−６−カルボン酸をアルゴン下に、
１２０℃において１時間、３ｍｌのＤＭＳＯ中で９１ｍ
ｇ（０．７１ミリモル）の（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ
−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと一緒
に加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物をエタ
ノールから再結晶させて乾燥する。 収量：１０６ｍｇ（理論値の７７％） 融点：２０５℃（分解を伴う）実施例３
【００９８】
【化３０】
【００９９】１−（１−フルオロメチル−１−メチル−
２−フルオロエチル）−６−フルオロ−７−［（１Ｓ，
６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノニ−８−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中の１−（１−フルオ
ロメチル−１−メチル−２−フルオロエチル）−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（４００ｍｇ、１．２６ミリモル）、
（１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン（１７６ｍｇ、１．３９ミリモ
ル）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン（１４１ｍｇ、１．２６ミリモル）の溶液を終夜、加
熱還流する。反応混合物を室温に冷却した後、沈殿する
結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄する。 収量：３９２ｍｇ（理論値の７３％） 融点：２４５℃実施例４
２−フルオロエチル）−６−フルオロ−７−［（１Ｓ，
６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノニ−８−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中の１−（１−フルオ
ロメチル−１−メチル−２−フルオロエチル）−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（４００ｍｇ、１．２６ミリモル）、
（１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン（１７６ｍｇ、１．３９ミリモ
ル）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン（１４１ｍｇ、１．２６ミリモル）の溶液を終夜、加
熱還流する。反応混合物を室温に冷却した後、沈殿する
結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄する。 収量：３９２ｍｇ（理論値の７３％） 融点：２４５℃実施例４
【０１００】
【化３１】
【０１０１】１−（１−フルオロメチル−１−メチル−
２−フルオロエチル）−６−フルオロ−７−［（１Ｒ，
６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノニ−８−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 （１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを用いる反応により、実施例３の
方法と類似して表題化合物を製造する。 収率：理論値の５８％ 融点：＞２５０℃実施例５
２−フルオロエチル）−６−フルオロ−７−［（１Ｒ，
６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノニ−８−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 （１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを用いる反応により、実施例３の
方法と類似して表題化合物を製造する。 収率：理論値の５８％ 融点：＞２５０℃実施例５
【０１０２】
【化３２】
【０１０３】１−（シクロプロピル）−６−フルオロ−
８−メトキシ−７−［（１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸塩酸塩 （１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを用いる反応により、実施例３の
方法と類似して表題化合物を製造する。粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯ
Ｈ、１０：５：０．５）により精製し、生成物を酢酸塩
として得る。メタノール及び１Ｎ ＨＣｌの添加ならび
に真空中における溶液の濃縮の後、塩酸塩が結晶形態で
得られる。 収率：理論値の６７％ 融点：＞２５０℃実施例６
８−メトキシ−７−［（１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸塩酸塩 （１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを用いる反応により、実施例３の
方法と類似して表題化合物を製造する。粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯ
Ｈ、１０：５：０．５）により精製し、生成物を酢酸塩
として得る。メタノール及び１Ｎ ＨＣｌの添加ならび
に真空中における溶液の濃縮の後、塩酸塩が結晶形態で
得られる。 収率：理論値の６７％ 融点：＞２５０℃実施例６
【０１０４】
【化３３】
【０１０５】１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−
メトキシ−７−［（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸塩酸塩 （１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを用いる反応により、実施例５の
方法と類似して表題化合物を製造する。 収率：理論値の３７％ 融点：＞２５０℃実施例７
メトキシ−７−［（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸塩酸塩 （１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを用いる反応により、実施例５の
方法と類似して表題化合物を製造する。 収率：理論値の３７％ 融点：＞２５０℃実施例７
【０１０６】
【化３４】
【０１０７】１−（シス−２−フルオロシクロプロピ
ル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 ５０ｍｌのアセトニトリル及び２５ｍｌのジメチルホル
ムアミド中の３．６ｇ（１２ミリモル）の１−（シス−
２−フルオロシクロプロピル）−６，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸の混合物を３．３６ｇ（３０ミリモル）の１，
４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び３．７
ｇ（１２．８ミリモル）の１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロ
ブロミドと一緒に１時間、加熱還流する。混合物を濃縮
し、残留物をいくらかの水と混合し、超音波浴において
３０分間処理する。不溶解沈殿を吸引濾過し、水で洗浄
し、高真空中で８０℃において乾燥する。 収量：４．２ｇ（理論値の８６％） 融点：２７４〜２７６℃（分解を伴う）。実施例８
ル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 ５０ｍｌのアセトニトリル及び２５ｍｌのジメチルホル
ムアミド中の３．６ｇ（１２ミリモル）の１−（シス−
２−フルオロシクロプロピル）−６，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸の混合物を３．３６ｇ（３０ミリモル）の１，
４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び３．７
ｇ（１２．８ミリモル）の１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロ
ブロミドと一緒に１時間、加熱還流する。混合物を濃縮
し、残留物をいくらかの水と混合し、超音波浴において
３０分間処理する。不溶解沈殿を吸引濾過し、水で洗浄
し、高真空中で８０℃において乾燥する。 収量：４．２ｇ（理論値の８６％） 融点：２７４〜２７６℃（分解を伴う）。実施例８
【０１０８】
【化３５】
【０１０９】１−シクロプロピル−８−ジフルオロメト
キシ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（（１
Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 １．５ｍｌのアセトニトリル及び０．７５ｍｌのジメチ
ルホルムアミド中の１６６ｍｇ（０．５ミリモル）の１
−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６，７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸の混合物を７３ｍｇ（０．６５ミリモ
ル）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
及び１００ｍｇ（０．７８ミリモル）の１Ｓ，６Ｓ−２
−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ンと一緒に１時間、加熱還流する。混合物を濃縮し、残
留物をいくらかの水と混合し、超音波浴において２０分
間処理する。不溶解沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高
真空中で８０℃において乾燥する。 収量：１６４ｍｇ（理論値の７５％） 融点：２０９〜２１１℃（分解を伴う） ［α］D 25：−２５０o（ｃ＝０．２５、ＤＭＦ）実施例９
キシ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（（１
Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 １．５ｍｌのアセトニトリル及び０．７５ｍｌのジメチ
ルホルムアミド中の１６６ｍｇ（０．５ミリモル）の１
−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６，７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸の混合物を７３ｍｇ（０．６５ミリモ
ル）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
及び１００ｍｇ（０．７８ミリモル）の１Ｓ，６Ｓ−２
−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ンと一緒に１時間、加熱還流する。混合物を濃縮し、残
留物をいくらかの水と混合し、超音波浴において２０分
間処理する。不溶解沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高
真空中で８０℃において乾燥する。 収量：１６４ｍｇ（理論値の７５％） 融点：２０９〜２１１℃（分解を伴う） ［α］D 25：−２５０o（ｃ＝０．２５、ＤＭＦ）実施例９
【０１１０】
【化３６】
【０１１１】実施例８と類似して、融点：１８１〜１８
２℃（分解を伴う）である１−シクロプロピル−８−ジ
フルオロメトキシ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（（１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸が得られる。 ［α］D 25ＥＱ：−２３o（ｃ＝０．２５、ＤＭＦ）実施例１０
２℃（分解を伴う）である１−シクロプロピル−８−ジ
フルオロメトキシ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（（１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸が得られる。 ［α］D 25ＥＱ：−２３o（ｃ＝０．２５、ＤＭＦ）実施例１０
【０１１２】
【化３７】
【０１１３】実施例８と類似して、融点：２２４〜２２
６℃（分解を伴う）である１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｓ，６Ｒ）−
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
が得られる。 ［α］D 25：＋７０o（ｃ＝０．２５、ＤＭＦ）実施例１１
６℃（分解を伴う）である１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｓ，６Ｒ）−
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
が得られる。 ［α］D 25：＋７０o（ｃ＝０．２５、ＤＭＦ）実施例１１
【０１１４】
【化３８】
【０１１５】実施例８と類似して、融点：２４３〜２４
４℃（分解を伴う）である６−フルオロ−１−（フルオ
ロ−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，４−ジヒドロ−７−
（（１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸が得られる。 ［α］D 25：＋７１o（ｃ＝０．２５、ＤＭＦ）実施例１２
４℃（分解を伴う）である６−フルオロ−１−（フルオ
ロ−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，４−ジヒドロ−７−
（（１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸が得られる。 ［α］D 25：＋７１o（ｃ＝０．２５、ＤＭＦ）実施例１２
【０１１６】
【化３９】
【０１１７】Ａ）８−シアノ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−７−（（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 第１の方法：３１０ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−
８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
４ｍｌのアセトニトリル及び２ｍｌのＤＭＦの混合物中
の３００ｍｇ（１．０５ミリモル）の（１Ｒ，６Ｒ）−
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナンジヒドロブロミド及び６１０ｍｇ（６ミリモル）の
トリエチルアミンと一緒に１時間加熱還流する。ＴＬＣ
及びＨＰＬＣに従うと７−クロロ−８−シアノ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸はもう検出されない。
混合物を結晶化のために終夜冷蔵庫内に置き、沈殿を吸
引濾過し、水で洗浄し、高真空中において８０℃で乾燥
する。 収量：３３５ｍｇ（８４％）、 融点：２９５〜２９６℃（分解を伴う） 第２の方法：９２０ｍｇ（３ミリモル）の７−クロロ−
８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
窒素下に、４５℃において４時間、２５ｍｌのアセトニ
トリル中で４８０ｍｇ（３．７５ミリモル）の（１Ｒ，
６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン及び０．９ｍｌのトリエチルアミンと一
緒に撹拌し；さらに０．５ｍｌのトリエチルアミンを添
加し、次いで６０℃でさらに１６時間撹拌する。懸濁液
を氷浴中で冷却し、沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗
浄し、真空中において７０℃で乾燥する。 収量：１．０５ｇ（８８％） 融点：２９４℃（分解を伴う）、 ［α］D：＋１０３．６o（ｃ＝０．３３；１Ｎ ＮａＯ
Ｈ）、 ＨＰＬＣ：９９．９％（面積）。 Ｂ）８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 実施例１Ｃと類似して、８−シアノ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−７−（（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ
−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸を塩酸と反応させる。実施例１３
−フルオロ−７−（（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 第１の方法：３１０ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−
８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
４ｍｌのアセトニトリル及び２ｍｌのＤＭＦの混合物中
の３００ｍｇ（１．０５ミリモル）の（１Ｒ，６Ｒ）−
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナンジヒドロブロミド及び６１０ｍｇ（６ミリモル）の
トリエチルアミンと一緒に１時間加熱還流する。ＴＬＣ
及びＨＰＬＣに従うと７−クロロ−８−シアノ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸はもう検出されない。
混合物を結晶化のために終夜冷蔵庫内に置き、沈殿を吸
引濾過し、水で洗浄し、高真空中において８０℃で乾燥
する。 収量：３３５ｍｇ（８４％）、 融点：２９５〜２９６℃（分解を伴う） 第２の方法：９２０ｍｇ（３ミリモル）の７−クロロ−
８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
窒素下に、４５℃において４時間、２５ｍｌのアセトニ
トリル中で４８０ｍｇ（３．７５ミリモル）の（１Ｒ，
６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン及び０．９ｍｌのトリエチルアミンと一
緒に撹拌し；さらに０．５ｍｌのトリエチルアミンを添
加し、次いで６０℃でさらに１６時間撹拌する。懸濁液
を氷浴中で冷却し、沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗
浄し、真空中において７０℃で乾燥する。 収量：１．０５ｇ（８８％） 融点：２９４℃（分解を伴う）、 ［α］D：＋１０３．６o（ｃ＝０．３３；１Ｎ ＮａＯ
Ｈ）、 ＨＰＬＣ：９９．９％（面積）。 Ｂ）８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 実施例１Ｃと類似して、８−シアノ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−７−（（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ
−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸を塩酸と反応させる。実施例１３
【０１１８】
【化４０】
【０１１９】１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−
メトキシ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸塩酸塩 （１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを用いる反応により、実施例５の
方法と類似して表題化合物を製造する。粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯ
Ｈ、１０：５：０．５）により精製し、生成物が酢酸塩
として得られる。メタノール及び１ＮＨＣｌの添加及び
真空中における溶液の濃縮の後、塩酸塩が結晶形態で得
られる。 融点：＞２５０℃実施例１４
メトキシ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸塩酸塩 （１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを用いる反応により、実施例５の
方法と類似して表題化合物を製造する。粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯ
Ｈ、１０：５：０．５）により精製し、生成物が酢酸塩
として得られる。メタノール及び１ＮＨＣｌの添加及び
真空中における溶液の濃縮の後、塩酸塩が結晶形態で得
られる。 融点：＞２５０℃実施例１４
【０１２０】
【化４１】
【０１２１】６−フルオロ−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル）−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナン−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸 ６，７−ジフルオロ−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸と（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキ
サ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの反
応により、実施例８の方法に類似して表題化合物を製造
する。融点：＞２５０℃実施例１５〜２１ 実施例８と類似して、（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを用い、
以下の化合物を得、それをいくつかの場合には半濃縮
（ｈａｌｆ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）塩酸中に溶解
し、蒸発させ、エタノールで処理することにより塩酸塩
として単離した：
−フルオロシクロプロピル）−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナン−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸 ６，７−ジフルオロ−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸と（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキ
サ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの反
応により、実施例８の方法に類似して表題化合物を製造
する。融点：＞２５０℃実施例１５〜２１ 実施例８と類似して、（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを用い、
以下の化合物を得、それをいくつかの場合には半濃縮
（ｈａｌｆ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）塩酸中に溶解
し、蒸発させ、エタノールで処理することにより塩酸塩
として単離した：
【０１２２】
【化４２】
【０１２３】実施例１５ ６−フルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピ
ル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，６Ｓ）−２−
オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−
８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（Ａ
＝ＣＨ）、融点：２３６〜２３８℃（分解を伴う）；実施例１６ ６，８−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロ
プロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，６Ｓ）
−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸塩酸塩（Ａ＝ＣＦ；ｘＨＣｌ）、融点：２７５〜２８
０℃（分解を伴う）；実施例１７ ８−クロロ−６−フルオロ−１−（シス−２−フルオロ
シクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，
６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸塩酸塩（Ａ＝ＣＣｌ；ｘＨＣｌ）、融点：２
１０〜２１５℃（分解を伴う）；実施例１８ ６−フルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピ
ル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，６Ｓ）−２−
オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−
８−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸塩酸塩（Ａ＝Ｎ；ｘＨＣｌ）、融点：２８１
〜２８４℃（分解を伴う）；実施例１９ ６−フルオロ−１−（トランス−２−フルオロシクロプ
ロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，６Ｓ）−
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（Ａ＝ＣＨ）、融点：２７０〜２７４℃（分解を伴
う）；実施例２０ ８−クロロ−６−フルオロ−１−（トランス−２−フル
オロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１
Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（Ａ＝ＣＣｌ）、融点：１６０〜１６
４℃（分解を伴う）；実施例２１ ６−フルオロ−１−（トランス−２−フルオロシクロプ
ロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，６Ｓ）−
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ニ−８−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸（Ａ＝Ｎ）、融点：３１０〜３１４℃
（分解を伴う）。
ル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，６Ｓ）−２−
オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−
８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（Ａ
＝ＣＨ）、融点：２３６〜２３８℃（分解を伴う）；実施例１６ ６，８−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロ
プロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，６Ｓ）
−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸塩酸塩（Ａ＝ＣＦ；ｘＨＣｌ）、融点：２７５〜２８
０℃（分解を伴う）；実施例１７ ８−クロロ−６−フルオロ−１−（シス−２−フルオロ
シクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，
６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸塩酸塩（Ａ＝ＣＣｌ；ｘＨＣｌ）、融点：２
１０〜２１５℃（分解を伴う）；実施例１８ ６−フルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピ
ル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，６Ｓ）−２−
オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−
８−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸塩酸塩（Ａ＝Ｎ；ｘＨＣｌ）、融点：２８１
〜２８４℃（分解を伴う）；実施例１９ ６−フルオロ−１−（トランス−２−フルオロシクロプ
ロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，６Ｓ）−
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（Ａ＝ＣＨ）、融点：２７０〜２７４℃（分解を伴
う）；実施例２０ ８−クロロ−６−フルオロ−１−（トランス−２−フル
オロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１
Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（Ａ＝ＣＣｌ）、融点：１６０〜１６
４℃（分解を伴う）；実施例２１ ６−フルオロ−１−（トランス−２−フルオロシクロプ
ロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，６Ｓ）−
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ニ−８−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸（Ａ＝Ｎ）、融点：３１０〜３１４℃
（分解を伴う）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 519/00 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ ３０１ (72)発明者 ウベ・ペターゼン ドイツ連邦共和国デー−51375レーフエル クーゼン・アウフデムフオルスト４ (72)発明者 トマス・イエチユ ドイツ連邦共和国デー−50668ケルン・ア イントラハトシユトラーセ105 (72)発明者 シユテフアン・バルテル ドイツ連邦共和国デー−51465ベルギツシ ユグラートバツハ・マルガレテンヘーエ７ (72)発明者 トマス・シエンケ ドイツ連邦共和国デー−51469ベルギツシ ユグラートバツハ・ミユーレンシユトラー セ113 (72)発明者 トマス・ヒムラー ドイツ連邦共和国デー−51519オーデンタ ール−グレブツシユ・シエーネアウシヒト １ベー (72)発明者 ベルント・バースナー ドイツ連邦共和国デー−51467ベルギツシ ユグラートバツハ・バグナーシユトラーセ 83 (72)発明者 ハンス−オツトー・ベルリンク ドイツ連邦共和国デー−42113ブツペルタ ール・インデンビルケン92ツエー (72)発明者 クラウス・シヤルラー ドイツ連邦共和国デー−42109ブツペルタ ール・アムゾネンシユアイン38 (72)発明者 ハラルト・ラビシンスキ ドイツ連邦共和国デー−42113ブツペルタ ール・カテルンベルガーシユルベーク80
Claims (8)
- 【請求項１】 ヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと
関連する胃十二指腸障害の治療のための、ラセミ体、ジ
アステレオマー混合物の形態におけるか又はエナンチオ
マー的に純粋なもしくはジアステレオマー的に純粋な化
合物ならびにそれらの製薬学的に使用可能な水和物及び
／又は塩としての一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は場合によりハロゲンにより１−もしくは
２−置換されていることができる１〜４個のＣ原子を有
するアルキル、場合により１もしくは２個のフッ素原子
により置換されていることができるフェニル又は場合に
より１もしくは２個のフッ素原子により置換されている
ことができるシクロプロピルを示し、Ｒ2は水素、場合
によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ
もしくはジメチルアミノにより置換されていることがで
きる１〜４個の炭素原子を有するアルキル又は（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
−メチルを示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ3を示し、ここでＲ3
は水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ジフルオロメト
キシ又はシアノを示し、あるいはＲ1と一緒になって構
造−＊Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3又は−＊Ｏ−ＣＨ2−Ｎ
−ＣＨ3の架橋を形成することができ、ここで＊により
記す原子がＡの炭素原子に結合しており、Ｒ4は水素、
ベンジル、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチル、構
造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ5、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ5、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ
ＯＣＨ3の基を示し、ここでＲ5はメチル又はエチルを示
し、Ｒ6は水素、アミノ、ヒドロキシル、メチル又はハ
ロゲンを示す］の化合物の使用。 - 【請求項２】 ヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと
関連する胃十二指腸障害の治療のための、Ｒ1が場合に
よりフッ素によって１−もしくは２置換されていること
ができるｔｅｒｔ−ブチル又は場合により１個のフッ素
原子によって置換されていることができるシクロプロピ
ルを示し、Ｒ2が水素、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）−メチルを示し、ＡがＣ−Ｒ3を示
し、ここでＲ3は水素、フッ素、メトキシ、ジフルオロ
メトキシ又はシアノを示すか、あるいはＲ1と一緒にな
って構造−＊Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3又は−＊Ｏ−ＣＨ
2−Ｎ−ＣＨ3の架橋を形成することができ、ここで＊に
より記す原子がＡの炭素原子に結合しており、Ｒ4が水
素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、構造−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ
Ｒ5、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯＣＨ3の基を示
し、ここでＲ5はメチル又はエチルを示し、Ｒ6が水素、
アミノ又はメチルを示す式（Ｉ）の化合物ならびにその
製薬学的に使用可能な水和物及び／又は塩の使用。 - 【請求項３】 ヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと
関連する胃十二指腸障害の治療のための、Ｒ1が場合に
よりフッ素によって１−もしくは２置換されていること
ができるｔｅｒｔ−ブチル又はシクロプロピルを示し、
Ｒ2が水素、メチル又はエチルを示し、ＡがＣ−Ｒ3を示
し、ここでＲ3は水素、メトキシ、ジフルオロメトキシ
又はシアノを示すか、あるいはＲ1と一緒になって構造
−＊Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ3又は−＊Ｏ−ＣＨ2−Ｎ−
ＣＨ3の架橋を形成することができ、ここで＊により記
す原子がＡの炭素原子に結合しており、Ｒ4が水素又は
メチルを示し、Ｒ6が水素を示す式（Ｉ）の化合物なら
びにその製薬学的に使用可能な水和物及び／又は塩の使
用。 - 【請求項４】 ヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと
関連する胃十二指腸障害の治療のための請求項１〜３の
いずれかに記載のジアステレオマー的に純粋な及びエナ
ンチオマー的に純粋な化合物の使用。 - 【請求項５】 ヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと
関連する胃十二指腸障害の治療のための８−シアノ−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６
Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸ならびにその製薬学的に使用
可能な水和物及び／又は塩の使用。 - 【請求項６】 ８−シアノ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロ
ピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸ならびにそれらの製薬学的に使用可
能な水和物及び／又は塩より成る群からのジアステレオ
マー的に純粋な及びエナンチオマー的に純粋な化合物。 - 【請求項７】 薬剤の製造のための８−シアノ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸及びその製薬学的に使用可能な水和
物及び／又は塩の使用。 - 【請求項８】 ８−シアノ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸及びその製薬学的に使用可能な水和物及び／又は塩を
含む薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19652239.0 | 1996-12-16 | ||
| DE19652239A DE19652239A1 (de) | 1996-12-16 | 1996-12-16 | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52725098A Division JP3463939B2 (ja) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | ヘリコバクター・ピロリ感染及び関連する胃十二指腸疾患の処置のための７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−キノロンカルボン酸及びナフチリドンカルボン酸誘導体の使用 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009171127A Division JP5112395B2 (ja) | 1996-12-16 | 2009-07-22 | ヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための薬剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000351781A true JP2000351781A (ja) | 2000-12-19 |
| JP4463380B2 JP4463380B2 (ja) | 2010-05-19 |
Family
ID=7814837
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52725098A Expired - Lifetime JP3463939B2 (ja) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | ヘリコバクター・ピロリ感染及び関連する胃十二指腸疾患の処置のための７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−キノロンカルボン酸及びナフチリドンカルボン酸誘導体の使用 |
| JP2000154543A Expired - Lifetime JP4463380B2 (ja) | 1996-12-16 | 2000-05-25 | ７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−キノロンカルボン酸及びナフチリドンカルボン酸誘導体 |
| JP2009171127A Expired - Lifetime JP5112395B2 (ja) | 1996-12-16 | 2009-07-22 | ヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための薬剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52725098A Expired - Lifetime JP3463939B2 (ja) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | ヘリコバクター・ピロリ感染及び関連する胃十二指腸疾患の処置のための７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−キノロンカルボン酸及びナフチリドンカルボン酸誘導体の使用 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009171127A Expired - Lifetime JP5112395B2 (ja) | 1996-12-16 | 2009-07-22 | ヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための薬剤 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6133260A (ja) |
| EP (1) | EP0946176B1 (ja) |
| JP (3) | JP3463939B2 (ja) |
| KR (1) | KR100536153B1 (ja) |
| CN (1) | CN100335054C (ja) |
| AT (1) | ATE214929T1 (ja) |
| AU (1) | AU717751B2 (ja) |
| BG (1) | BG64615B1 (ja) |
| BR (1) | BR9714032A (ja) |
| CA (1) | CA2274894C (ja) |
| CZ (2) | CZ297363B6 (ja) |
| DE (2) | DE19652239A1 (ja) |
| DK (1) | DK0946176T3 (ja) |
| EA (1) | EA002477B1 (ja) |
| EE (1) | EE04090B1 (ja) |
| ES (1) | ES2175519T3 (ja) |
| HU (1) | HU226523B1 (ja) |
| IL (1) | IL130311A (ja) |
| NO (1) | NO325617B1 (ja) |
| NZ (2) | NZ336228A (ja) |
| PL (1) | PL191193B1 (ja) |
| PT (1) | PT946176E (ja) |
| RS (1) | RS49684B (ja) |
| SK (2) | SK283224B6 (ja) |
| TR (1) | TR199901754T2 (ja) |
| UA (1) | UA57055C2 (ja) |
| WO (1) | WO1998026779A1 (ja) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19633805A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bayer Ag | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
| ATE245140T1 (de) * | 1998-11-18 | 2003-08-15 | Asahi Glass Co Ltd | Derivate der aminoacryl-säure und ein verfahren zur herstellung derselben |
| DE19917617A1 (de) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Bayer Ag | -(-)Enantiomeres des 2-[2-(1-Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl) 2-hydroxy-propyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-thions |
| IL147043A0 (en) * | 1999-07-01 | 2002-08-14 | Wakunaga Pharma Co Ltd | Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof |
| ATE285821T1 (de) * | 1999-10-08 | 2005-01-15 | Affinium Pharm Inc | Fab i inhibitoren |
| CA2444597A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-06 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
| EP1575951B1 (en) | 2002-12-06 | 2014-06-25 | Debiopharm International SA | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy |
| DE602004016831D1 (de) | 2003-03-17 | 2008-11-13 | Affinium Pharm Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen inhibitoren von fab i und weitere antibiotika enthaltend |
| EP1669354B1 (en) | 2003-09-29 | 2013-03-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 8-cyanoquinolonecarboxylic acid derivative |
| CN1244582C (zh) * | 2004-04-21 | 2006-03-08 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途 |
| US7759362B2 (en) | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
| EP2848614A3 (en) | 2004-06-04 | 2015-07-29 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as antibiotic agents |
| EP1973902A2 (en) * | 2005-12-05 | 2008-10-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | 3-heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents |
| EP2687533B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-07-19 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors |
| WO2008098374A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| WO2011003091A1 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Alcon Research, Ltd. | Compositions comprising finafloxacin and methods for treating ophthalmic, otic, or nasal infections |
| RU2449805C1 (ru) | 2011-01-27 | 2012-05-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" | Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования |
| SI2861608T1 (sl) | 2012-06-19 | 2019-08-30 | Debiopharm International Sa | Derivati predzdravila (E)-N-metil-N-((3-metilbenzofuran-2-IL)metil)- 3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-nafthiridin-3-il)akrilamid |
| US9504691B2 (en) * | 2012-12-06 | 2016-11-29 | Alcon Research, Ltd. | Finafloxacin suspension compositions |
| CA2916535A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Method for treating otic infections after tympanostomy tube placement |
| DE102014115951A1 (de) * | 2014-11-03 | 2016-05-04 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. | Zusammensetzungen, die Finafloxacin und Tris enthalten |
| DE102015100068A1 (de) | 2015-01-06 | 2016-07-07 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. | Finafloxacin zur verwendung bei der behandlung von harnwegsinfektionen |
| BR122023021456A2 (pt) | 2016-02-26 | 2024-02-20 | Debiopharm International S.A. | Uso de di-hidrogeno fosfato de {6- [(e)-3-{metil[(3-metil-1-benfofuran-2- iol)metil]amino)-3- oxopro-1-en-1-il]-2-oxo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2h)- il}metila para tratamento de osteomielite do pé diabético e composição farmacêutica |
| CN107987074B (zh) * | 2017-10-27 | 2020-12-29 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种普拉沙星的合成方法 |
| CA3098060A1 (en) * | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Bayer Animal Health Gmbh | Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters |
| LT3923914T (lt) | 2019-02-14 | 2023-07-25 | Debiopharm International S.A. | Afabicino kompozicija, jos gamybos būdas |
| CN113939306B (zh) | 2019-06-14 | 2024-07-19 | 德彪药业国际股份公司 | 用于治疗涉及生物膜的细菌感染的药物及其用途 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4822801A (en) * | 1984-07-20 | 1989-04-18 | Warner-Lambert Company | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents |
| JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ８位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
| DE3702393A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-08-11 | Bayer Ag | 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US5563138A (en) * | 1987-04-16 | 1996-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
| US4889857A (en) * | 1987-10-12 | 1989-12-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof |
| WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| US5147873A (en) * | 1988-08-23 | 1992-09-15 | Pfizer Inc. | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| US5407932A (en) * | 1989-03-31 | 1995-04-18 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Quinolone derivatives and antibacterial agents containing the same |
| US5140033A (en) * | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
| DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
| US5252734A (en) * | 1989-04-03 | 1993-10-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
| US5164402A (en) * | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
| KR910009330B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
| TW209865B (ja) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| DE4200415A1 (de) | 1992-01-10 | 1993-07-15 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| NO301165B1 (no) * | 1992-12-25 | 1997-09-22 | Daiichi Seiyaku Co | Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse |
| DE4309964A1 (de) | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane |
| WO1994025464A1 (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-10 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| US5532239A (en) * | 1993-08-02 | 1996-07-02 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives |
| DE4329600A1 (de) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Bayer Ag | Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate |
| DE69504392T2 (de) * | 1994-04-07 | 1999-02-11 | Pfizer Inc., New York, N.Y. | Verwendung von Trovafloxacin oder dessen Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von H.Pylori Infektionen |
| GB2289674A (en) * | 1994-05-23 | 1995-11-29 | Pfizer | Antibacterial naphthyridine |
| JPH0848629A (ja) * | 1994-08-08 | 1996-02-20 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤 |
-
1996
- 1996-12-16 DE DE19652239A patent/DE19652239A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-04-12 UA UA99074093A patent/UA57055C2/uk unknown
- 1997-12-04 SK SK1496-2000A patent/SK283224B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 HU HU0000450A patent/HU226523B1/hu unknown
- 1997-12-04 WO PCT/EP1997/006781 patent/WO1998026779A1/de not_active Ceased
- 1997-12-04 IL IL13031197A patent/IL130311A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 KR KR10-1999-7005330A patent/KR100536153B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 DK DK97954354T patent/DK0946176T3/da active
- 1997-12-04 CA CA002274894A patent/CA2274894C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 AT AT97954354T patent/ATE214929T1/de active
- 1997-12-04 CZ CZ0216899A patent/CZ297363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 JP JP52725098A patent/JP3463939B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 EA EA199900526A patent/EA002477B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 DE DE59706808T patent/DE59706808D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 PL PL333928A patent/PL191193B1/pl unknown
- 1997-12-04 CN CNB971817200A patent/CN100335054C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 BR BR9714032-5A patent/BR9714032A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 SK SK795-99A patent/SK283223B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 CZ CZ20003148A patent/CZ297364B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 PT PT97954354T patent/PT946176E/pt unknown
- 1997-12-04 RS YUP-274/99A patent/RS49684B/sr unknown
- 1997-12-04 TR TR1999/01754T patent/TR199901754T2/xx unknown
- 1997-12-04 ES ES97954354T patent/ES2175519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 US US09/319,888 patent/US6133260A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 AU AU58541/98A patent/AU717751B2/en not_active Expired
- 1997-12-04 NZ NZ336228A patent/NZ336228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 EE EEP199900248A patent/EE04090B1/xx unknown
- 1997-12-04 EP EP97954354A patent/EP0946176B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-08 BG BG103474A patent/BG64615B1/bg unknown
- 1999-06-14 NO NO19992903A patent/NO325617B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-08 US US09/436,316 patent/US6432948B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-25 JP JP2000154543A patent/JP4463380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 NZ NZ506162A patent/NZ506162A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-22 JP JP2009171127A patent/JP5112395B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5112395B2 (ja) | ヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための薬剤 | |
| ES2249489T3 (es) | Quinolonas antimicrobianas. | |
| JP2002513024A (ja) | 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体 | |
| JPH09512549A (ja) | 新規キノロン５−（ｎ−ヘテロ置換アミノ）抗微生物剤 | |
| JPH0314585A (ja) | 新規な抗微生物キノロニルラクタム | |
| US6288081B1 (en) | Use of 7-(1-aminomethyl-2-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridone carboxylic acid derivatives for treating Helicobacter pylori infections and the gastroduodenal diseases associated therewith | |
| JPH07149647A (ja) | 抗真菌物質の抗真菌作用増強剤 | |
| JPH03188080A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体 | |
| RU2142454C1 (ru) | Производные 4-амино-3-ацилхинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе, способ получения фармацевтического препарата и промежуточное соединение | |
| RU2088581C1 (ru) | Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и композиция, проявляющая противомикробное действие на их основе | |
| JPH0348682A (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
| MXPA99005558A (en) | The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the treatment of helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases | |
| JPH11209286A (ja) | ガチフロキサシンを有効成分とする抗Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ剤 | |
| JPH0219380A (ja) | キノロンカルボン酸化合物 | |
| JPWO1992009579A1 (ja) | キノロンカルボン酸化合物およびその用途 | |
| JPH04217680A (ja) | キノロンカルボン酸化合物 | |
| HU211332A9 (hu) | Mikrobaellenes ditiokarbamoil-kinolonok Az átmeneti oltalom a(z) 1*29. igénypontra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040726 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080328 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080520 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080804 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080807 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081020 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081023 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081117 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090324 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090622 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090622 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090722 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20090814 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090819 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090819 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100209 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100217 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130226 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130226 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140226 Year of fee payment: 4 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |