SK172004A3 - Aromatic hydroxamic acid derivatives useful as HDAC inhibitors - Google Patents

Aromatic hydroxamic acid derivatives useful as HDAC inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK172004A3
SK172004A3 SK17-2004A SK172004A SK172004A3 SK 172004 A3 SK172004 A3 SK 172004A3 SK 172004 A SK172004 A SK 172004A SK 172004 A3 SK172004 A3 SK 172004A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
thiophene
dicarboxylic acid
hydroxyamide
amide
group
Prior art date
Application number
SK17-2004A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrike Leser-Reiff
Tim Sattelkau
Gerd Zimmermann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SK172004A3 publication Critical patent/SK172004A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov aromatických dikarboxylových kyselín alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré majú antiproliferačné pôsobenie na bunky, ako je pôsobenie proti rakovine a používajú sa preto pri liečbe ľudí a živočíchov. Vynález sa týka tiež spôsobu spracovania uvedených derivátov dikarboxylových kyselín na farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitia pri výrobe liečiv brániacich proliferácii buniek u teplokrvných živočíchov vrátane ľudí.
Doterajší stav techniky
Transkripčná regulácia je podstatou diferenciácie, proliferácie a apoptózy buniek. Transkripčná aktivácia súboru génov podmieňuje určenie buniek a z tohto dôvodu je transkripcia ostro regulovaná početnými faktormi. Jedným z regulačných mechanizmov zahrnutých v procese je zmena terciárnej štruktúry DNA, ktorá ovplyvňuje transkripciu moduláciou dostupnosti transkripčných faktorov pre ich cieľové segmenty DNA. Nukleozomálna integrita je regulovaná stavom acetylácie jadrových histónov. V hypoacetylovanom stave sú nukleozómy tesne usporiadané a preto neumožňujú transkripciu. Na druhej strane sa nukleozómy uvoľňujú acetyláciou jadrových histónov a sú potom prístupné pre transkripciu. Acetylačný stav histónov je riadený rovnováhou aktivít histónovej acetylovej transferázy (HAT) a histónovej deacetylázy (HDAC). V poslednom čase sa zistilo, že inhibítory HDAC zastavujú rast a apoptózu v niektorých typoch rakovinových buniek, vrátane buniek rakoviny hrubého čreva, T-bunkového lymfómu a erytroleukemických buniek. Tým, že apoptóza je rozhodujúci faktor pre šírenie rakoviny, sú inhibítory HDAC sľubnými činiteľmi pri liečbe rakoviny ako účinný vyvolávači apoptózy (Koyama Y. a kol., Blood 96 str. 1490 až 1495, 2000).
Bolo identifikovaných niekolko štruktúrnych tried inhibítorov HDAC a ich prehľad podal Marks P.M a kol. (J. Natl. Cancer Inst. 92, str. 1210 až 1216, 2000). predovšetkým patentové spisy (svetový patentový spis číslo 98/55449 a americký patentový spis číslo US 5 369108) opisujú alkanoylhydroxamáty s inhibičnou aktivitou HDAC.
Teraz sa zistilo, že určité deriváty aromatických dikarboxylových kyselín majú na bunky antiproliferačné pôsobenie silnejšie ako je známe z hore uvedeného stavu techniky. Okrem toho majú tieto zlúčeniny HDAC inhibičné pôsobenie.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú deriváty aromatických dikarboxylových kyselín všeobecného vzorca I
kde znamená skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C1-4)alkylovú, trifluórmetylovú, hydroxylovú, (C1_4)alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (C1-4 alkylaminoskupinu, di[(Cj_4)alkyl]aminoskupinu, (C1-4) alkanoylaminoskupinu, (C-L_3 )alkyléndioxyskupinu a acylovú skupinu, alebo
skupinu tiofénovú nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C3_-4)alkylovú, trifluórmetylovú, hydroxylovú, (C1_4)alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (C1_4)alkylaminoskupinu, di[(C^_4)alkyl]aminoskupinu, (C1-4)alkanoylaminoskupinu, (C1_3)alkyléndioxyskupinu a acylovú skupinu,
R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu (C1_14)alkylovú nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo niekoíkými substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karbocyklickú alebo heterocyklickú, . pričom v prípade reťazca dlhšieho ako dva atómy uhlíka jeden alebo niekoiko nesusediacich atómov uhlíka môže byť nahradených zodpovedajúcim počtom heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, dusíka a síry a pričom dva susedné atómy uhlíka môžu byt spolu viazané dvojnou alebo trojitou väzbou, skupinu karbocyklickú alebo skupinu heterocyklickú, alebo
R1 a R2 spolu s atómom dusíka vytvárajú trojčlenný až šesťčlenný cyklus, ktorý môže obsahovať ďalšie heteroatómy od seba nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a ktorý môže byt kondenzovaný so skupinou karbocyklickou alebo heterocyklickou a ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi od seba nezá4 visle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C^_4)alkylovú, trifluórmetylovú, hydroxylovú, (C1-4)alkoxyskupinu, skupinu arylovú, heteroarylovú, arylalkylovú, arylalkyloxyskupinu, aryloxyskupinu, (C-j^g )alkyléndioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, )alkylaminoskupinu, di[ (C-^)alkyl]aminoskupinu, (Ci_4Jalkanoylaminoskupinu a acylovú skupinu, ich enantioméry, diastereoizoméry, racemáty a ich fyziologicky prijateľné soli.
Ako alkylová skupina sa príkladne uvádza skupina pentylová, hexylová alebo 3-metylbutylová skupina.
Ako substituovaná alkylová skupina sa príkladne uvádza skupina benzylová, fenetylová, tetrahydrofuran-2-yImetylová alebo 2-cyklohex-l-enyletylová skupina.
Ako alkylová skupina, v ktorej jeden alebo niekoľko nepriľahlých atómových skupín môže byť. nahradených atómom kyslíka, dusíka alebo síry, sa príkladne uvádzajú 3-izopropoxypropylová alebo 2-metylsulfanyletylová skupina.
Ako alkylová skupina, v ktorej dva atómy môžu byť navzájom viazané dvojnou alebo trojitou väzbou, sa príkladne uvádza 1-hexinylová alebo 2-heptenylová skupina.
Karbocyklickou skupinou môže byt nearomatický cyklický systém s 3 až 7 atómami uhlíka, ako je napríklad skupina cyklopentanová, cyklohexanová, cyklohexenovoá alebo cyklopropanová, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu ()alkylovú, trifluórmetylovú, hydroxylovú, (C1_4)alkoxyskupinu, skupinu arylovú, heteroarylovú, arylalkylovú, arylalkyloxyskupinu, aryloxyskupinu, (C1-3)alkyléndioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (C1_4)alkylaminoskupinu, di[ (C1-4 ) alkyl ]aminoskupinu, (C-L_4)alkanoylaminoskupinu a skupinu acylovú, a ktorá môže byt kondenzovaná s arylovou alebo s heteroarylovou skupinou za vytvorenia napríklad indánovej alebo tetralínovej skupiny, alebo to môže byt arylová skupina.
Arylovou skupinou je karbocyklická skupina vytvárajúca cyklus, napríklad skupina fenylová, naftylová, s výhodou však fenylová, nesubstituovaná alebo substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C1_4)alkylovú, trifluórmetylovú, hydroxylovú, (C1_4)alkoxyskupinu, aralalkyloxyskupinu, aryloxyskupinu, (C1_3)alkyléndioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (C1_4)alkylaminoskupinu, di[(C3_4)alkyl]aminoskupinu, (C1-4)alkanoylaminoskupinu, skupinu karboxylovú, karboxyalkylovú a acylovú skupinu.
Heterocyklickou skupinou môže byt nearomatický cyklický systém s 3 až 7 členmi a s jedným alebo s dvoma heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, napríklad piperidinoskupina, morfolinoskupina, pyrolidinoskupina, piperazinoskupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C^_4)alkylovú, trifluórmetylovú, hydroxylovú, (C1-4)alkoxyskupinu, skupinu arylovú, heteroarylovú, arylalkylovú, arylalkyloxyskupinu, aryloxyskupinu, (C3_3)alkyléndioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (C1_4)alkylaminoskupinu, di[(C1-4)alkyl]aminoskupinu, (C^_4)alkanoylaminoskupinu a skupinu acylovú, a ktorá môže byt kondenzovaná s arylovou alebo s heteroarylovou skupinou za vytvorenia napríklad tetrahydrochinolínovej, tetrahydro izochinolínovej alebo dihydroindolovej skupiny, alebo to môže byt heteroarylová skupina.
Heteroarylovou skupinou môže byt bud päťčlenný alebo šesťčlenný cyklický kondenzovaný systém s jedným alebo s dvoma heteroatómami od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, napríklad skupina pyridinylová, tiofenylová, furylová alebo pyrolylová, alebo kondenzovaný bicyklický konjugovaný cyklický systém ako skupina indolylová, chinolylová alebo izochinolylová, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C1_4)alkylovú, trifluórmetylovú, hydroxylovú, (C1_4)alkoxyskupinu, arylalkyloxyskupinu, aryloxyskupinu, (C1-3)alkyléndioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (C1-4)alkylaminoskupinu, di[(Cľ_4)alkyl]arainoskupinu, (C1_4)alkanoylaminoskupinu a skupinu acylovú.
Ako R1 a R2 vytvárajúce spolu s atómom dusíka trojčlenný až šesťčlenný cyklus, ktorý môže obsahovať ďalšie heteroatómy od seba nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, sa príkladne uvádzajú skupina piperidínová, piperazínová alebo morfolínová.
Ako vhodné substituenty v prípade atómu halogénu sa príkladne uvádzajú atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu; v prípade (C1-4)alkylovej skupiny sa príkladne uvádzajú skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová; v prípade (σ1-4)alkoxyskupiny sa príkladne uvádzajú metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina alebo butoxyskupina; v prípade (C1-4Jalkylaminoskupiny sa príkladne uvádzajú metylaminoskupina, etylaminoskupina alebo propylaminoskupina; v prípade di[(C1-4)alkyl]aminoskupiny sa príkladne uvádzajú dimetylaminoskupina, N-etyl-N-metylaminoskupina, dietylaminoskupina, N-metyl-N-propylaminoskupina alebo dipropylaminoskupina; v prípade (C1-4)alkanoylaminoskupiny sa príkladne uvádzajú formylamidoskupina, acetamidoskupina, propiónamidoskupina alebo butyramidoskupina; v prípade (£1-3) alkyléndioxyskupiny sa príkladne uvádzajú metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina alebo propyléndioxyskupina; a v prípade acylovej skupiny sa príkladne uvádzajú skupina formylová, acetylová, propionylová, benzoylová alebo fenylacetylová skupina.
Podlá výhodného rozpracovania znamená R1 atóm vodíka a R2 má niektorý z hore uvedených významov. Podlá výhodnejšieho rozpracovania znamená R2 )alkylovú skupinu. Podlá najvýhodnejšieho rozpracovania znamena R arylalkylovu skupinu, napríklad skupinu benzylovú alebo substituovanú benzylovú skupinu
Výhodnými sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená A tiofénový cyklus. Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená A nesubstituovaný tiofénový cyklus. Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde dva karbocyklické podiely sú viazané v polohe 2 a 5 ďalej nesubstituovaného tiofénového cyklu. Enantioméry, diastereoizoméry, racemáty a ich zmesi a farmaceutický prijatelné soli aromatických derivátov dikarboxylových kyselín všeobecného vzorca I vynález rovnako zahŕňa.
Vynález sa týka ďalej farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje derivát aromatickej dikarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I, alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol a farmaceutický prijatelné riedidlo alebo nosič. Prostriedok môže byt vo forme vhodnej na orálne podanie, napríklad ako tableta alebo kapsula, na parenterálnu injekciu (vrátane intravenóznej, subkutánnej, intramuskulárnej, intravaskulárnej alebo infúznej) ako sterilný roztok suspenzie alebo emulzie, na topické podanie ako mast alebo krém alebo na rektálne podanie ako čapíky. Všeobecne sa uvedené prostriedky môžu pripravoval pri použití obvyklých excipientov. Deriváty aromatických dikarboxylových kyselín sa podávajú spravidla teplokrvným živočíchom v jednotkovej dávke 5 až 5000 mg na štvorcový meter povrchu tela, teda napríklad 0,1 až 100 mg/kg spravidla predstavuje terapeuticky účinnú dávku. Jednotková dávka z takej tablety alebo kapsuly obsahuje zvyčajne 1 až 250 mg účinnej látky. Používaná denná dávka je s výhodou 1 až 100 mg/kg. Avšak denná dávka závisí od liečeného jedinca, od príslušnej cesty podania a od závažnosti liečeného ochorenia. Optimálnu dávku môže určiť pacientov ošetrujúci lekár.
Vynález sa ďalej týka aromatických dikarboxylových derivátov všeobecného vzorca I na použitie pri liečení cicavcov vrátane ludí. Teraz sa zistilo, že zlúčeniny podlá vynálezu majú vlastnosti pre bunky antiproliferačné pôsobenie a predpokladá sa, že tieto vlastnosti súvisia s ich inhibičnou aktivitou pre históndeacetylázu. Zlúčeniny podlá vynálezu tak umožňujú ovládanie proliferácie malignantných buniek. Očakáva sa účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pri liečení rakoviny tým, že majú antiproliferačné pôsobenie, predovšetkým pri liečbe rakoviny prsníka, plúc, hrubého čreva, konečníka, žalúdku, mechúru, prostaty, pankreasu a vaječníkov. Okrem toho sa očakáva, že deriváty podľa vynálezu budú pôsobiť proti leukémii, lymfoidným malignanciám a pevným nádorom, ako sú karcinómy a sarkómy v tkanivách, ako sú pečeň, obličky, prostata a pankreas.
Preto sa vynález týka použitia derivátov aromatických dikarboxylových kyselín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiv zabraňujúcich proliferáciu buniek teplokrvných živočíchov, vrátane ludí.
Vynález sa ďalej týka antiproliferačného pôsobenia na bunky teplokrvných živočíchov, vrátane ludí, ktorí také ošetrenie potrebujú, pričom sa podáva účinné množstvo hore definovaných derivátov aromatických dikarboxylových kyselín všeobecného vzorca I.
Spôsob antiproliferačného pôsobenia na bunky podlá vynálezu môže byt aplikovaný ako samotná terapia alebo môže zahŕňať popri derivátu aromatických dikarboxylových kyselín podlá vynálezu jednu alebo niekolko protinádorových látok, volených zo súboru zahŕňajúceho napríklad mitotické inhibítory, ako sú napríklad vinblastin? alkylačné činidlá, napríklad cis-platin, carboplatin a cyklofosfamid; inhibítory mikróvlášočnicovej sústavy, napríklad paclitaxel alebo ostatné taxány; antimetabolity, napríklad 5-fluóruracil, paclitaxel, capecitabin, cytozín arabinozid a hydroxymočovina; alebo napríklad antibiotiká napríklad adriamycin a bleomycin; imunostimulanty, napríklad trastuzumab; inhibítory syntézy DNA, napríklad gemcitabin; enzýmy, napríklad asparagináza; inhibítory topoizomerázy, napríklad etoposid; modifikátory biologickej odozvy, napríklad interferón; a antihormóny, napríklad antioestrogény, ako je tamoxifen alebo napríklad antiandrogény ako je 4*-kyán-3-(4-fluórfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-metyl-3'-(trifluórmetyl)propiónanilid, alebo iné terapeutické činidlá a spôsoby opísané v literatúre (napríklad Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5. vydanie, Lippincott-Raven Publishers 1997). Takú združenú liečbu je možné dosiahnuť súčasným, postupným alebo oddeleným dávkovaním jednotlivých zložiek liečby. Vynález sa preto tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich deriváty aromatických dikarboxylových kyselín všeobecného vzorca I a prídavné hore definované protinádorové látky na združenú liečbu rakoviny.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmakologicky účinné množstvo jednej alebo niekolkých zlúčenín všeobecného vzorca I v zmesi s farmaceutický prijateľnými excientmi a/alebo riedidlami.
Príkladmi fyziologicky prijatelných solí všeobecného vzorca I sú soli s fyziologicky prijateínými zásadami. Tieto soli môžu byt príkladne, čiže bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, soli s alkalickými kovmi, s kovmi alkalických zemín, amóniové a alkylamóniové, ako sú napríklad soli sodné, draselné, vápenaté a tetrametylamóniové soli.
Delenie racemických zlúčenín na ich enantioméry je možné vykonávať, chromatografiou alebo v analytickom semipreparatívnom alebo preparatívnom meradle pri použití vhodných opticky aktívnych pevných fáz s vhodnými riedidlami. Ako vhodné opticky aktívne pevné fázy sa príkladne, čiže bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, uvádzajú oxid kremičitý (napríklad ChiraSper, Merck; Chiralpak OT/OP, Baker), estery celulózy alebo karbamáty (napríklad Chiracel OB/OY, Baker) alebo ďalšie pevné fázy (napríklad Crowpak, Daicel alebo Chiracel OJ-R, Baker). Inými spôsobmi delenia enantiomérov, ktoré je možné takisto použiť, ako je tvorba diastereomérnych zlúčenín zo zlúčenín všeobecného vzorca I s opticky aktívnymi zlúčeninami, napríklad s kyselinou gáforsírovou alebo s brucínom a delenie týchto diastereomérnych zlúčenín s následným uvoľnením z opticky aktívneho činidla. Enantiomérne obohatené alebo čisté zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné tiež získať použitím opticky aktívnych východiskových látok.
Príprava zlúčenín podľa vynálezu
Deriváty aromatických dikarboxylových kyselín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu pripravovať akýmkoľvek spôsobom známym na prípravu chemicky pripravitelných zlúčenín. Takých spôsobov prípravy derivátov aromatickej dikarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí sa vynález rovnako týka a sú objasnené nasledujúcimi reprezentatívnymi príkladmi, v ktorých, pokial to nie je uvedené inak, majú symboly A, R1 a R hore uvedený význam. Potrebne východiskové latky je možné získať známymi spôsobmi organickej chémie. Príprava takých východiskových látok je opísaná v príkladoch, ktoré však neznamenajú žiadne obmedzenie. Východiskové látky je možné tiež získať analogickými spôsobmi, známymi pracovníkom v odbore.
(a) Výhodný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I spočíva podía vynálezu v tom, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
kde A, R1 a R2 majú hore uvedený význam, a R3 znamená alkylovú skupinu, s výhodou skupinu metylovú alebo etylovú, s hydroxylamínom v prítomnosti vhodnej zásady. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako sú metanol alebo etanol, pri teplote v rozmedzí 0 až 100°C, vhodne pri teplote miestnosti alebo v blízkosti teploty miestnosti a pri hodnote pH v rozmedzí 10 až 12. Vhodnou zásadou je napríklad alkoholát napríklad nátriummetylát..
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca III
O kde A a R ma hore uvedený význam. Tato reakcia sa spravidla vykonáva dvojstupňovo v jednej nádobe. V prvom stupni sa akti vuje karboxylát všeobecného vzorca III. Táto reakcia sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako sú napríklad dichlórmetán, dioxán alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti aktivačného činidla. Vhodným reaktívnym derivátom kyseliny je napríklad acylhalogenid, napríklad acylchlorid, vytváraný reakciou kyseliny a anorganického chloridu kyseliny napríklad tionylchloridu; zmesový anhydrid napríklad anhydrid vytváraný reakciou kyseliny a chlórformátu, ako izobutylchlórformátu; aktívny ester, napríklad ester vytváraný reakciou kyseliny a fenolu, napríklad pentafluórfenolu; aktívny ester vytváraný reakciou kyseliny a N-hydroxybenzotriazolu; acylazid napríklad azid vytváraný reakciou kyseliny a azidu ako difenylfosforylazidu; acylkyanid napríklad kyanid vytváraný reakciou kyseliny a kyanidu ako difenylfosforylkyanidu; alebo produkt reakcie kyseliny a karbodiimidu ako dicyklohexylkarbodiimidu alebo produkt reakcie kyseliny a bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosforylchloridu. Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí -30 až 60°C, vhodne pri teplote pod 0C. V druhom stupni sa amín všeobecného vzorca NHR^-R2, kde R1 a R2 majú hore uvedený význam, pridáva do roztoku pri teplote používanej pri aktivácii a teplota sa pomaly nastaví na teplotu miestnosti. Vhodná zásada, napríklad trietylamín alebo diizopropyletylamín sa môže pridávať. do reakčnej zmesi. Také spôsoby sú pracovníkom v odbore dobre známe. V zásade sa môžu používať všetky spôsoby na prípravu amidov používané v chémii peptidov opísané v literatúre (napríklad Methoden der organischen Chemie, Houben Weyl, zväzok XV/1 a XV/2).
Je skutočne málo zlúčenín všeobecného vzorca III opísaných v literatúre. Napríklad prototypický monometylester kyseliny tereftalovej opísal napríklad Holba V. a kol. (Z. Phys. Chem. (Leipzig) 262 (3), str. 445 až 448, 1981). Je rovnako obchodne dostupný. Monometylester kyseliny tiofén-2,5-dikarboxylovej je opísaný napríklad v americkom patentovom spise číslo US 2 680731. Tieto monoestery sa zvyčajne pripravujú selektívnym zmydelnením diesteru, môžu sa však použiť tiež iné spôsoby dobre známe pracovníkom v odbore.
(b) Iný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I spočíva podlá vynálezu v tom, že sa odstraňuje chrániaca skupina zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV (IV)
kde znamená Y vhodnú chrániacu skupinu a A, R1 a R2 majú hore uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú nové a vynález ich zahŕňa.
Ako vhodné chrániace skupiny sa uvádzajú skupina benzylová, p-metoxybenzylová, terc-butyloxykarbonylová, tritylová alebo silylová, napríklad skupina trimetylsilylová alebo dimetyl-terc-butylsilylová. Reakcia sa vykonáva podlá typu použitej chrániacej skupiny. Pokial je chrániacou skupinou skupina benzylová alebo p-metoxybenzylová, je uskutočňovanou reakciou hydrogenolýza v inertnom rozpúšťadle, ako je alkohol napríklad metanol alebo etanol, v prítomnosti katalyzátoru na báze ušlachtilého kovu, ako je paládium na vhodnom nosiči, ako je uhlie, síran alebo uhličitan bárnatý, pri teplote a tlaku okolia. Pokial je chrániacou skupinou skupina terc-butyloxykarbonylová, tritylová alebo silylová, napríklad skupina trimetylsilylová alebo dimetyl-terc-butylsilylová·, vykonáva sa reakcia v prítomnosti kyseliny pri teplote v rozmedzí -20 až 60 °C, s výhodou pri teplote 0°C až teplote okolia. Kyselinou môže byt roztok chlorovodíkovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je diétyléter alebo dioxán, alebo kyselina trifluóroctová v dichlórmetáne. Pokial je chrániacou skupinou skupina silylová, napríklad skupina trimetylsilylová alebo dimetyl-terc-butylsilylová, môže sa reakcia takisto vykonávať v prítomnosti zdroja fluoridu ako fluoridu sodného alebo tetrabutylamóniumfluoridu v inertnom rozpúšťadle ako v dichlórmetáne.
Nie je nutné, aby boli všetky chrániace skupiny Y kompatibilné s všetkými skupinami R1 a R2. V prípade, keď charakteristiky týchto skupín neumožňujú použitie určitej chrániacej skupiny, je nutné použiť iné chrániace skupiny symbolu Y alebo iné spôsoby prípravy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa získajú reakciou zlúčenín všeobecného vzorca V
so zlúčeninami všeobecného vzorca VI
Η,Ν-0 (vi)
Y kde znamená Y vhodnú chrániacu skupinu, hore opísanú. Táto reakcia sa spravidla uskutočňuje dvojstupňovo v jednej nádobe.
V prvom stupni sa aktivuje karboxylát všeobecného vzorca V.
Táto reakcia sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako sú napríklad dichlórmetán, dioxán alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti aktivačného činidla. Vhodným reaktívnym derivátom kyseliny je napríklad acylhalogenid, napríklad acylchlorid, vytváraný reakciou kyseliny a anorganického chloridu kyseliny napríklad tionylchloridu; zmesový anhydrid napríklad anhydrid vytváraný reakciou kyseliny a chlórformátu, ako izobutylchlórformátu; aktívny ester, napríklad ester vytváraný reakciou kyseliny a fenolu, napríklad pentafluórfenolu; aktívny ester vytváraný reakciou kyseliny a N-hydroxybenzotriazolu; acylazid napríklad azid vytváraný reakciou kyseliny a azidu ako difenylfosforylazidu; acylkyanid napríklad kyanid vytváraný reakciou kyseliny a kyanidu ako dietylfosforylkyanidu; alebo produkt reakcie kyseliny a karbodiimidu ako dicyklohexylkarbodiimidu alebo produkt reakcie kyseliny a bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosforylchloridu. Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí -30 až 60’C, vhodne pri teplote pod 0C. V druhom stupni sa zlúčenina všeobecného vzorca VI pridáva do roztoku pri teplote používanej pri aktivácii a teplota sa pomaly nastaví na teplotu okolia. Také spôsoby sú pracovníkom v odbore dobre známe. V zásade sa môžu používať všetky spôsoby na prípravu amidov, používané v chémii peptidov opísané v literatúre (napríklad Methoden der organischen Chemie, Houben Weyl, zväzok XV/1 a XV/2).
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa pripravujú zo zlúčenín všeobecného vzorca II hydrolýzou. Podmienky, za ktorých sa hydrolýza vykonáva, sú závislé od povahy skupiny R3. Pokiaí znamená R3 skupinu metylovú alebo etylovú, vykonáva sa reakcia v prítomnosti zásady, napríklad hydroxidu lítneho, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, napríklad v metanole alebo v etanole. Pokial znamená R3 skupinu terc-butylovú, vykonáva sa reakcia v prítomnosti kyseliny, napríklad v roztoku kyseliny chlorovodíkovej, v inertnom rozpúšťadle, ako je dietyléter, alebo dioxán, alebo v roztoku kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne. Pokiai znamená R3 skupinu benzylovú, uskutočňuje sa reakcia hydrogenolýzou v prítomnosti katalyzátoru na báze ušiachtilého kovu, ako sú paládium alebo platina na vhodnom nosiči, ako je uhlie. Nie je nutné, aby boli všetky spôsoby hydrogenolýzy kompatibilné s všetkými skupinami R1 a R2.
V prípade, keď charakteristiky týchto skupín neumožňujú použitie určitých spôsobov hydrolýzy, je nutné použiť iné spôsoby prípravy.
(c) Iný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I spočíva v reakcii zlúčenín všeobecného vzorca V s hydroxylamínom. Táto reakcia sa spravidla uskutočňuje dvojstupňovo v jednej nádobe.
V prvom stupni sa aktivuje karboxylát všeobecného vzorca V.
Táto reakcia sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako sú napríklad dichlórmetán, dioxán alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti aktivačného činidla. Vhodným reaktívnym derivátom kyseliny je napríklad acylhalogenid, napríklad acylchlo16 rid, vytváraný reakciou kyseliny a anorganického chloridu kyseliny napríklad tionylchloridu; zmesový anhydrid napríklad anhydrid vytváraný reakciou kyseliny a chlórformátu, ako izobutylchlórformátu; aktívny ester, napríklad ester vytváraný reakciou kyseliny a fenolu, napríklad pentafluórfenolu; aktívny ester vytváraný reakciou kyseliny a N-hydroxybenzotriazolu; acylazid napríklad azid vytváraný reakciou kyseliny a azidu ako difenylfosforylazidu; acylkyanid napríklad kyanid vytváraný reakciou kyseliny a kyanidu ako dietylfosforylkyanidu; alebo produkt reakcie kyseliny a karbodiimidu ako dicyklohexylkarbodiimidu alebo produkt reakcie kyseliny a bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosforylchloridu. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí -30 až 60°C, vhodne pri teplote pod 0“C.
V druhom stupni sa hydroxylamín pridáva do roztoku pri teplote používanej pri aktivácii a teplota sa pomaly nastaví na teplotu okolia. Také spôsoby sú pracovníkom v odbore dobre známe. V zásade sa môžu používať všetky spôsoby na prípravu amidov, používané v chémii peptidov opísané v literatúre (napríklad Methoden der organischen Chemie, Houben Weyl, zväzok XV/1 a XV/2).
(d) Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu tiež pripravovať spôsobmi syntézy na pevnej fáze nosiča. Kyselina tereftalová alebo 2,5-tioféndikarboxylová sa necháva reagovať s hydroxylamínovým podielom (-0-NH2) viazaným na živici, napríklad na Wangovej živici (Wang-O-NH2 živica je obchodným produktom spoločnosti EMC microcollections, Tubingen) za získania hydroxámovej kyseliny viazanej na živici. Druhý podiel karboxylovej kyseliny sa necháva reagovať s amínom známym spôsobom za vytvárania amidu, ako je opísané v literatúre (napríklad Methoden der organischen Chemie, Houben Weyl, zväzok XV/1 a XV/2). Následne sa hydroxámová kyselina uvolní od pevného nosiča. To je možné napríklad pri použití trifluóroctovej kyseliny. Surový produkt sa môže čistiť prípadne spôsobom
LC-MS.
Vynález bližšie objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Pokial nie je uvedené inak, potom:
(i) odparovanie sa uskutočňuje na rotačnom odparovači vo vákuu a spracovanie sa vykonáva po odstránení odfiltrovaním zvyškových pevných podielov, ako sú sušiace činidlá?
(ii) reakcie sa uskutočňujú pri teplote okolia, to znamená v rozmedzí teplôt 18 až 25°C v prostredí inertného plynu, ako je argón alebo dusík;
(iii) stĺpcová chromatografia (rýchly spôsob) a vysokotlaková kvapalinová chromátografia (HPLC) sa uskutočňujú pri použití oxidu kremičitého Merck Kieselgel alebo Merck Lichroprep RP-18 reverzný fázový oxid kremičitý spoločnosti E. Merck, Darmstadt, Nemecko;
(iv) výťažky sa uvádzajú len za účelom objasnenia a neide nutne o výťažky maximálne dosiahnutelné;
(v) teploty topenia sa stanovia pri použití automatického zariadenia na meranie teplôt topenia Mettler SP62, zariadenie s olejovým kúpelom alebo pri použití zariadenia s horúcou doskou Koffler;
(vi) štruktúry konečných produktov všeobecného vzorca I sa potvrdzujú nukleárnou (všeobecne protónovou) magnetickou rezonanciou (NMR) a hmotovými spektrálnymi spôsobmi (zariadenie Micromass Platform II pri použití APCI alebo Micromass Platform ZMD pri použití elektrospreja);
(vii) medziprodukty nie sú všeobecne úplne charakterizované a čistota sa posudzuje chromatografiou v tenkej vrstve;
(viii) používajú sa nasledujúce skratky:
DMF N,N-dimetylformamid;
DMSO dimetylsulfoxid
THF tetrahydrofurán;
MeOH metanol;
HC1 kyselina chlorovodíková;
NaH hydrid sodný;
CH2d2 dichlórmetán;
h2so4 kyselina sírová;
sat. nasýtený;
so. roztok;
rt. teplota miestnosti;
ekv ekvivalent.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-Hydroxyamid 5-[(naftalen-l-ylmetyl)amid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny] (la)
V 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote -10°C rozpustí 1,9 g monometylesteru tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny a 1,2 ml N-metylmorfolínu. Do tohto roztoku sa pridá 1,5 ml izobutylchlórformátu. Mieša sa počas 10 minút a potom sa pridá 1,7 ml l-(aminometyl)naftalénu v 5 ml dichlórmetánu. Chladiaci kúpe! sa odstaví a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti Po 90 minútach sa pridá 10 ml vody a 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej . Fázy sa oddelia a organická fáza sa premyje vodou.
Po odparení rozpúšťadla sa získajú 4,4 g surového metylesteru 5-[(naftalen-l-ylmetyl)karbamoyl]tiofén-2-karboxylovej kyseliny (lb), ktorý sa čistí rekryštalizáciou z etylacetátu, petroléteru, za získania produktu s teplotou topenia 125°C vo výťažku 58 %.
Do roztoku 550 mg hydroxylamínhydrochloridu v 8 ml MeOH sa pridajú 2/3 roztoku 275 mg sodíka v 8 ml MeOH. K tomu sa pridá roztok 1,30 g metylesteru 5-[(naftalen-l-ylmetyl)karbamoyl]tiofén-2-karboxylovej kyseliny (lb) v 30 ml MeOH a následne zvyšný roztok metylátu sodného. Mieša sa počas štyroch hodín pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa 20 ml vody okyslenej 4 ml 50% kyseliny octovej a zrazenina sa odfiltruje. Po triturácii s THF sa získa 0,76 g 2-hydroxyamidu 5-[(naftalen-1—ylmetyl)amid]u tiofén-2,5-di-karboxylovej kyseliny (la) v podobe bieleho prášku s teplotou topenia 170°C.
Príklad 2
2-Hydroxyamid 5-(4-trifluórmetylbenzylamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny] (2a)
Zlúčenina 2a sa pripraví z monometylesteru tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 1. V poslednom stupni sa získa v 40% výťažku 2-hydroxyamid 5-(4-trifluórmetylbenzylamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny (2a) s teplotou topenia 172 až 174°C.
Príklad 3
N-Hydroxy-N'-naftalen-l-ylmetyltereftalamid (3a)
Jeden ekv. Wang-O-N^ sa štyri hodiny pretrepáva s 11 ekv. kyseliny tereftalovej a 5,5 ekv. Ν,Ν-1-diizopropylkarbodiimidu, 5,5 ekv. 1-hydroxybenzotriazolu a 25 ekv. diizopropyletylamínu v DMF pri teplote 25°C počas štyroch hodín. Živica sa premyje DMF (5x), MeOH (3x), THF (3x), dichlórmetánom (3x) a dietyléterom (3x). Živica sa následne pretrepáva s 5 ekv. pentafluórfenyltrifluóracetátu a 10 ekv. pyridínu. Potom sa živica premyje DMF (2x), dichlórmetánom (2x) a dietyléterom (2x). Živica sa pretrepáva s 5 ekv. naftalénmetylamínu, 10 ekv. diizopropyletylamínu a 1 ekv. 1-hydroxybenzotriazolu. Potom sa pretrepáva s 5 ekv. pentafluórfenyltrifluóracetátu a s 10 ekv. pyridínu. Živica sa premyje DMF (2x) a dichlórmetánom (2x). Na oddelenie produktu od pevného nosiča sa živica pretrepáva 1 hodinu s 50% trifluóroctovou kyselinou v suchom dichlórmetáne s 5% triizopropylsilánom pridaným pri teplote miestnosti. Tekutá fáza sa prefiltruje, živica sa premyje dichlórmetánom (3x) a spojené filtráty sa odparia. Surový produkt sa rozpustí v systému terc-butanol/voda (80:20) a usuší sa vymrazovaním.
Za účelom neutralizácie všetkej zostávajúcej kyseliny trifluóroctovej sa pridá 100 μΐ 25% hydroxidu amónneho a opäť sa suší vymrazovaním. Zvyšná pevná látka sa čistí preparatívnou LC-MS na N-hydroxy-N'-naftalen-l-ylmetyltereftalamid, MS(APCI):321,1 (M+l).
Príklad 4
2-(3-Chlórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny (4a)
Na teplote spätného toku sa udržuje 9,0 g monometylesteru tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny v 30 ml tionylchloridu až do ukončenia vývinu plynu. Zmes sa odparí a do zvyšku sa pomaly pridá roztok 10,3 g 3-chlórbenzylamínu a 20 g trietylamínu v 180 ml dichlórmetánu pri teplote 0°C. Po 15 minútach sa chladiaci kúpeľ odstaví a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po dvoch hodinách sa pridá voda, fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a po odparení sa získa surový produkt, ktorý sa čistí rekryštalizáciou zo systému dietyléter/ heptán, čím sa získa 13,9 g (93% výťažok) surového metylesteru 5-[(3-chlórbenzyl)karbamoyl]tiofén-2-karboxylovej kyseliny (4b) s teplotou topenia 91 až 93°C. Do roztoku 2,9 g hydroxylamínhydrochloridu v 45 ml MeOH sa pridá 25 ml roztoku 1,4 g sodíka v 40 ml MeOH. Do zmesi sa pridá roztok 6,4 g esteru 4b v 30 ml MeOH, nasledovaný zostávajúcimi 15 ml roztoku metylátu sodného. Mieša sa počas troch hodín pri teplote miestnosti, roztok sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou a pridá sa trocha etylacetátu. Vyzráža sa 2-(3-chlórbenzylamid)-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny (4a) v podobe bielej pevnej látky, (4,7 g, 73% výťažok) s teplotou topenia 183°C.
Príklad 5
2-(3,5-Dimetylbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny (5a)
Zlúčenina 5a sa pripraví z monometylesteru tiofén-2,5dikarboxylovej kyseliny spôsobom opísaným na prípravu zlúčeniny 4a v príklade 4. MS (APCI):305,3 (M+l).
Príklad 6
2-Hexylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny (6a)
Zlúčenina 6a sa pripraví z monometylesteru tiofén-2,5dikarboxylovej kyseliny spôsobom opísaným na prípravu zlúčeniny 4a v príklade 4. Teplota topenia 171 až 173°C.
Príklad 7
2-(3,5-Dimetylbenzylamid) 4-hydroxyamid tiofén-2,4-dikarboxylovej kyseliny (7a)
Mieša sa 0,5 g etylesteru 2-karboxytiofén-4-karboxylovej kyseliny (Janda M. a kol., Org. Prep. and Proced. Inst. 3 (6) str. 295 až 297, 1971) a 0,67 g N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu x HC1 počas 15 minút v 50 ml DCM. Pridá sa 0,338 g 3,5-dimetylbenzylamínu a zmes sa mieša cez noc. Roztok sa extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a potom sa odparí. Zvyšok sa trituruje s izohexánom a získané kryštály sa odfiltrujú a usušia sa na vzduchu, čím sa získa 0,58 g (73% výťažok) surového etylesteru 5-(3,5-dimetylbenzylkarbamoyl)tiofén-3-karboxylovej kyseliny (7b). Tento ester sa premení na 2-(3,5-dimetylbenzylamid) 4-hydroxyamid tiofén-2,4-dikarboxylovej kyseliny (7a) reakciou s hydroxylamínhydrochloridom podobným spôsobom ako pri konverzii zlúčeniny 4b na 4a v príklade 4. Po chromatografii (oxid kremičitý, etylacetát) sa získa 2-(3,5-dimetylbenzylamid) 4-hydroxyamid tiofén-2,4-dikarboxylovej kyseliny (7a) v podobe kryštálov, (44 mg, 9% výťažok) s teplotou topenia 181°C (za rozkladu).
Príklad 8
2-(3-Chlórbenzylamid) 4-hydroxyamid tiofén 2,4-dikarboxylovej kyseliny (8a)
Zlúčenina 8a sa pripraví z etylesteru 2-karboxytiofén-4-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným na prípravu zlúčeniny 7a príkladu 7; 163 mg, 34% výťažok. Teplota topenia 90 °C za rozkladu.
Príklad 9
4- Hydroxyamid 2-(4-trifluórmetylbenzylamid tiofén-2,4-dikarboxylovej kyseliny (9a)
Zlúčenina (9a) sa pripraví z etylesteru 2-karboxytiofén-4-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným na prípravu zlúčeniny 7a príkladu 7; 56 mg, 10% výťažok; teplota topenia 174 až 177°C.
Príklad 10
2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid] 4-hydroxyamid tiofén-2,4-dikarboxylovej kyseliny (10a)
Zlúčenina (10a) sa pripraví z estylesteru 2-karboxytiofén-4-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným na prípravu zlúčeniny 7a príkladu 7; 16 mg, 3% výťažok; teplota topenia 182°C (za rozkladu).
Príklad 11
2-Hexylamid 4-hydroxyamid tiofén-2,4-dikarboxylovej kyseliny (lla)
Zlúčenina (lla) sa pripraví z etylesteru 2-karboxytiofén-4-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným na prípravu zlúčeniny 7a príkladu 7; 92 mg, 20% výťažok; teplota topenia 150’C (za rozkladu).
Príklad 12
4-(3,5-Dimetylbenzylamid) 2-hydroxyamid tiofén-2,4-dikarboxylovej kyseliny (12a)
Rozpustí sa 5,0 g etylesteru 2-karboxytiofén-4-karboxylovej kyseliny (Org. Prep. a Proced. Int. 3 (6), str. 295, 1971) v 50 ml THF a pridá sa 4,5 g tionylchloridu. Po štyroch hodinách zahrievania pod spätným chladičom sa zmes odparí. Pridá sa surový chlorid kyseliny do roztoku 3,1 g 0-benzylhydroxylamínu a 3,06 g trietylamínu v 80 ml DCM. Mieša sa počas štyroch hodín, roztok sa premyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší sa a odparí. Po triturácii zvyšku so systémom izohexán/dietyléter sa získajú lesklé kryštály etylesteru 5-benzyloxykarbamoyltiofén-3-karboxylovej kyseliny (12b), ktoré sa odfiltrujú a usušia sa na vzduchu; 3,5 g (46% výťažok). Rozpustí sa 0,46 g hydroxidu sodného v 45 ml etanolu a 5 ml vody. Pridá sa ester (12b) a roztok sa udržuje dve hodiny na teplote spätného toku. Po vychladnutí sa etanol odparí a vodná fáza sa extrahuje dietyléterom. Vodná fáza sa okyslí 2N kyselinou chlorovodíkovou a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, čím sa získa 2,8 g (88% výťažok) 5-benzyloxykarbamoyltiofén-3-karboxylovej kyseliny (12c) v pevnej forme.
Rozpustí sa 0,4 g 5-benzyloxykarbamoyltiofén-3-karboxylovej kyseliny (12c) v 50 ml DCM a pridá sa 0,387 g N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid x HCl. Mieša sa počas 15 minút, pridá sa 0,195 g 3,5-dimetylbenzylamínu a zmes sa mieša cez noc.
Roztok sa extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a odparí sa. Zvyšok sa trituruje so systémom éter/izohexán a výsledné kryštály sa odfiltrujú a usušia sa na vzduchu, čím sa získa 0,44 g (77% výťažok) 2-(benzyloxyamid) 4-(3,5-dimetylbenzylamid)u tiofén-2,4-dikarboxylovej kyseliny (12d). Produkt sa hydrogenuje v zmesi 1:1 THF a MeOH pri použití Pd/CaSO4/C a čistí sa preparatívnou HPCL/MS za získania zlúčeniny 12a: MS(APCI):303,1 (M-l).
Príklad 13
Podobným spôsobom ako v príklade 12 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
1. 4—(3—chlórbenzylamid) 2-hydroxyamid tiofén-2,4-dikarboxylovej kyseliny,
2. 4-hexylamid 2-hydroxyamid tiofén-2,4-dikarboxylovej kyseliny.
Príklad 14
Metylester 4-{[(5-hydroxykarbamoyltiofén-2-karbonyl)amino]metyl}benzoovej kyseliny
Podobným spôsobom ako v príklade 12, avšak pri použití metylesteru tiofén-5-karboxylovej kyseliny a metyl-4-(amino25 metyl)benzoátu ako východiskového materiálu, sa pripraví metyl ester 4-{[(5-hydroxykarbamoyl-tiofén-2-karbonyl)amino]metyl}benzoovej kyseliny s teplotou topenia 156 až 166°C.
Príklad 15
Podobným spôsobom ako v príklade 1 a pri použití známych spôsobov opísaných v literatúre (napríklad Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons,Inc., New York) sa pripravia nasledujúce zlúčeniny a charakterizujú sa MS (APCI):
1. hydroxyamid 5-(4-benzhydrylpiperazin-l-karbonyl)tiofén2-karboxylovéj kyseliny
2. 2-benzylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
3. 2-hydroxyamid 5-[(3-metylbutyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
4. 2-hydroxyamid 5-(fenetylamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
5. 2-hydroxyamid 5-{[(2-(4-metoxyfenyl)etyl]amid} tiofén2,5-dikarboxylovej kyseliny
6. 2-(4-fluórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
7. 2-hydroxyamid 5-[(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
8. 2-(2-etoxybenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
9. 2-(2,4-difluórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
10. 2-hydroxyamid 5-indan-l-ylamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
11. 2-[(benzo(1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2 ,5-dikarboxylovej kyseliny
12. hydroxyamid 5-(4-fenylpiperazin-l-karbonyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
13. 2-hydroxyamid 5-[(3-izopropoxypropyl)amid] tiofén-2,5dikarboxylovej kyseliny
14. hydroxyamid 5-(4-acetylpiperazin-l-karbonyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
15. 2-dibutylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
16. hydroxyamid 5-(4-benzylpiperidin-l-karbonyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
17. 2-hydroxyamid-5-[(pyridin-3-ylmetyl)-amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
18. 2-cyklohexylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
19. 2-cyklopropylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
20. 2-hydroxyamid 5-{[2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etyl]amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
21. 2-hydroxyamid 5-(2-metoxybenzylamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
22. 2-[(2-cyklohex-l-enyletyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
23. 5-[(2-morfolin-4-yletyl)amid] 2-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
24. 5-[(2-metylsulfanyletyl)amid] 2-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
25. 5-[(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)amid] 2-hydroxyamid tiofén-2 ,5-dikarboxylovej kyseliny
26. 2-hydroxyamid 5-fenylamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
27. hydroxyamid 5-(morfolin-4-karbonyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
28. 2-hydroxyamid 5-[(4-metoxyfenyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
29. hydroxyamid 5-(pyrolidin-l-karbonyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
30. 2-[(4-benzyloxyfenyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
31. 2-[(4-chlórfenyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
32. 2-hydroxyamid 5-[(4-jodfenyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
33. 2-[(3-etylfenyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
34. 2-[(4-etylfenyl)amid]-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
35. 2—[(3-chlórfenyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
36. 2-hydroxyamid 5-[(3-jodfenyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
37. hydroxyamid 5-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karbonyl) tiofén-2-dikarboxylovej kyseliny
38. 2-hydroxyamid 5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amid] tiofén-2,5dikarboxylovej kyseliny
39. 2-hydroxyamid 5-pentylamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
40. 2-[(2-dietylaminoetyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
41. 2-heptylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
42. 2-hydroxyamid 5-(izobutylamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
43. 2-hydroxyamid 5-nonylamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
44. 2-hydroxyamid 5-[(l-fenyletyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
45. 2-[2-(4-fluórfenyl)etyl]amid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
46. 2-hydroxyamid 5-[2-(5-nitropyridin-2-ylamino)etyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
47. 2-hydroxyamid 5-(3-metylbenzylamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
48. 2-hydroxyamid 5-[(2-p-tolyletylamid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
49. 2-hydroxyamid 5—[3—(2-oxopyrolidin-l-yl)propyl]amid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
50. 2-hydroxyamid 5-[(2-piperidin-l-yletyl)amid] tiofén-2,5dikarboxylovej kyseliny
51. 2-cyklobutylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
52. 2-(2-fluórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
53. 2-hydroxyamid 5-[(2-fenylpropyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
54. 2-(2,3-dimetoxybenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
55. 2-[(l-benzylpiperidin-4-yl)amid]-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
56. etylester 4-[(5-hydroxykarbamoyltiofén-2-karbonyl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny
57. 2-[(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
58. 2-[(3-etoxypropyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
59. 2-[(3-dimetylaminopropyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
60. 2-[2-(2-chlórfenyl)etyl]amid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
61. 2-hydroxyamid-5-(2-trifluórmetylbenzylamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
62. 2-hydroxyamid 5-(3-trifluórmetylbenzylamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
63. 2-(2,5-difluórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikar boxylovej kyseliny
64. 2-(2,6-difluórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
65. 2-(3,4-difluórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
66. 2-hydroxyamid 5-[(3-imidazol-l-ylpropyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
67. 2-[(l-cyklohexyletyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
68. 2-[2-(3-chlórfenyletyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
69. 2-[2-(3-fluórfenyletyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
70. 2-[2-(2,4-dichlórfenyletyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén—2,5-dikarboxylovej kyseliny
71. 2-cyklopropylmety1)amid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
72. 2-[2-(2-fluórfenyl)etyl]amid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
73. 2-[(4-dietylamino-l-metylbutyl)amid]-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
74. 2-hydroxyamid 5-[(2-pyridin-2-yletyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
75. 2-hydroxyamid 5-[(2-pyrolidin-l-yletyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
76. 2-hydroxyamid 5-[(l-metylhexyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
77. 2-cykloheptylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
78. 2-cyklopentylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
79. tiofén-2-(2,4-dichlórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
80. 2-[(3-dietylaminopropyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
81. 2—[(1,5—dimetylhexyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
82. 2—[(2,2-difenyletyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
83. etylester 3-[(5-hydroxykarbamoyltiofén-2-karbonyl)amino]maslovej kyseliny
84. 2-[(2-etylhexyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
85. 2-hydroxyamid 5-(4-metoxybenzylamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
86. 2-hydroxyamid 5-(4-metylbenzylamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
87. 2-hydroxyamid 5-[(3-fenylpropyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
88. 2-[(2-diizopropylaminoetyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
89. 2-hydroxyamid 5-[2-(4-nitrofenyl)etylamid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
90. 2-[(3,3-difenylpropyl)amid]-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
91. 2-(2-aminobenzylamid)-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
92. 2-(4-brómbenzylamid)-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylove j kyseliny
93. 2- (3,5-bistrifluórmetylbenzylamid)-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
94. 2-(3-brómbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylove j kyseliny
95. 2-(3-fluórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
96. 2-hydroxyamid 5-(3-metoxybenzylamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
97. 2-(2-chlór-6-fluórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
98. 2-(4-terc-butylbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylove j kyseliny
99. 2-hydroxyamid 5-{[2-(4-sulfamoylfenyl)etyl]amid) tiofén -2,5-dikarboxylovej kyseliny
100. 2-[(2-benzylsulfanyletyl)amid]-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
101. 2-hydroxyamid 5-{[2-(4-hydroxyfenyl)etyl]amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
102. 2-{[2-(4-chlórfenyl)etyl]amid}-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
103. 2-{[2-(3,4-dimetoxfenyl)etyl]amid}-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
104. 2-hydroxyamid 5-[(2-fenoxyetyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
105. 2-hydroxyamid 5-[(4-fenylbutyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
106. 2-[(3,4-dimetylfenyl)amid]-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
107. hydroxyamid 5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-karbonyltiofén -2-karboxylovej kyseliny
108. 2-[(3,4-dimetoxyfenyl)amid]-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
109. 2-[(4-terc-butylfenyl)amid]-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
110. 2-hydroxyamid 5-[(4-metoxy-2-metylfenyl)amid] tiofén2,5-dikarboxylovej kyseliny
111. 2-[(4-dimetylaminofenyl)amid]-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
112. 2-hydroxyamid 5-[(4-fenoxyfenyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
113. 2-hydroxyamid-5-p-tolylamid tiofén-2,5-di-karboxylovej kyseliny
114. 2-hydroxyamid 5-[(4-piperidin-l-yl-fenyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
115. metylester l-(5-hydroxykarbamoyltiofén-2-karbonyl)pipridín-4-karboxylovej kyseliny
116. 2-hydroxyamid 5-[metyl-(l-metylpiperidin-4-yl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
117. 2-hydroxyamid 5-{metyl--[2-(4-nitrofenyl)etyl]amid} tiofén-2,5-di-karboxylovej kyseliny
118. 2-(butylmetylamid)-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
119. 2-dietylamid-5-hydroxyamid tiofén-2,5-di-karboxylovej kyseliny
120. 2-[(4-cyklohexylfenyl)amid]-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
121. 2-hydroxyamid 5-[metyl-(2-metylaminoetyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
122. 2-[etyl-(3-etylaminopropyl)amid]-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
123. hydroxyamid 5-[4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoetyl)piperazín-1-karbonyl]tiofén-2-karboxylovéj kyseliny
124. hydroxyamid 5-(4-dimetylkarbamoylmetylpiperazín-lkarbonyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
125. hydroxyamid 5-[4-(2-oxo-2-piperidin-l-yletyl)piperazín -1-karbonyl]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
126. 2-hydroxyamid 5-(3-trifluórmetoxybenzylamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
127. 2-hydroxyamid 5-(3-fenoxybenzylamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
128. 2-hydroxyamid 5-[(l-metyl-3-fenylpropyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
129. 2-hydroxyamid 5-[(3-metoxypropyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
130. 2-(4-chlórbenzylamid)-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
131. 2-[(2-acetylminoetyl)amid]-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
132. 2-hydroxyamid 5-[(l-metylheptyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
133. 2-hydroxyamid 5-[(1-metylbutyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
134. 2-alylamid 5-hyroxyamid tiofén-2,5-di-karboxylovej kyseliny
135. 2-[(l,3-dimetylbutyl)amid]-5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
136. 2-hydroxyamid 5-propylamid tiofén-2,5-di-karboxylovej kyseliny
137. 2-sek-butylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-di-karboxylovej kyseliny
138. 2-butylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-di-karboxylovej kyseliny
139. 2-(3,4-dichlórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
140. 2-(2,3-dichlórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
141. 2-(2,3-difluórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
142. 2-(2-chlórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
143. 2-(3,4-dimetoxybenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
144. 2-(3,5-difluórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
145. 2-[(2-aminofenyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
146. 2-[4-(2-aminofenylkarbamoyl)benzylamid] 5-(benzyloxyamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
147. 2-hydroxyamid 5-[metyl-(4-trifluórmetylbenzyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny
Príklad 16
Obdobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 3, a pri použití známych spôsobov opísaných v literatúre (napríklad Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) sa pripravia nasledujúce zlúčeniny a charakterizujú sa MS (APCI):
148. 4-(4-benzhydrylpiperazin-l-karbonyl)-N-hydroxybenzamid
149. N-hydroxy-N'-pyridin-3-ylmetyltereftalamid
150. N-benzyl-N'-hydroxytereftalamid
151. N-cyklohexyl-N'-hydroxytereftalamid
152. N-cyklopropyl-N'-hydroxytereftalamid
153. N-hexyl-N'-hydroxytereftalamid
154. N-hydroxy-N'-(3-metylbutyl)tereftalamid
155. N-hydroxy-N'fenetyltereftalamid
156. N-hydroxy-N'-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]tereftalamid
157. N-(3-chlórbenzyl)-N'-hydroxytereftalamid
158. N-hydroxy-N'-(2-metoxybenzyl)tereftalamid
159. N-(4-fluórbenzyl)-N'hydroxytereftalamid
160. N-hydroxy-N'-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)tereftal amid
161. N-hydroxy-N’-(4-trifluórmetylbenzyl)tereftalamid
162. N-(2,4-difluórbenzyl)-N'-hydroxytereftalamid
163. N-hydroxy-N'-indan-l-yltereftalamid
164. N-benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl-N'-hydroxytereftalamid
165. N-hydroxy-4-(4-fenylpiperazin-l-karbonyl)benzamid
166. N-(3,5-dimetylbenzyl)-N’-hydroxytereftalamid
167. N-hydroxy-N'-(3-izopropoxypropyl)tereftalamid
168. 4-(4-acetylpiperazin-l-karbonyl-N-hydroxybenzamid
169. N,N-dibutyl-N'-hydroxytereftalamid
170. 4-(4-benzylpiperidin-l-karbonyl)-N-hydroxybezamid
171. N-hydroxy-N'-[2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etyl]tereftalamid
172. N-(2-etoxybenzy1)-N'-hydroxytereftalamid
173. N-(2-cyklohex-l-enyletyl)-N'-hydroxytereftalamid
174. N-hydroxy-N'-(2-morfolin-4-yletyl)tereftalamid
175. N-hydroxy-N'-(2-metylsulfanyletyl)tereftalamid
176. N-hydroxy-N'-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)tereftalamid.
Príklad 17
Vyhodnotenie vplyvu zlúčenín podía vynálezu na bunkové línie ludskej rakoviny hrubého čreva
MTT sa v širokej miere používa na kvantitatívne hodnotenie cytotoxických účinkov alebo in vitro chemosenzitivity nádorových buniek. Test je založený na štiepení žltej tetrazóliovej soli MTT na červené formazánové kryštály metabolický aktívnymi bunkami. Podrobnosti opísal Rubinstein I.V. a kol. (J. Natl. Cancer Inst. 82, str. 1113 až 1118, 1990).
Postupuje sa nasledujúcim spôsobom: Kultivujú sa bunky HT-29 (línia buniek ludskej rakoviny hrubého čreva) v RPMI 1640, 2,5% FCS, 2 mM glutamínu, 100 u/ml penicilínu, 100 μg/ ml streptomycínu. Pri teste sa bunky naočkujú do 384 jamiek doštičiek v množstve 900 buniek na jamku v rovnakom prostredí. Nasledujúci deň sa pridajú zlúčeniny (rozpustené v 10 mM DMSO) v rôznych koncentráciách od 30 μΜ do 1,5 mM. Po piatich dňoch sa vykoná test MTT hlavne pódia inštrukcií výrobcu (súprava Celí proliferation kit I, MTT od Roche Molecular Biochemicals) Do konečnej koncentrácie sa pridá značkovacie reakčné činidlo MTT 0,5 mg/ml a inkubuje sa 4 hodiny pri teplote 37°C, v prítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Počas inkubácie sa vytvoria purpurové kryštály. Po prísade solubilizačného roztoku (20 % SDS v 0,02 M HC1) sa doštičky inkubujú cez noc pri teplote 3 7° C, v prítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Po opatrnom miešaní sa doštičky merajú v zariadení Viktor 2 (riadkovací multiwell spektrofotometer, Wallac) pri 550 nm.
Pokles počtu živých buniek je výsledkom zníženia celkovej metabolickej aktivity vo vzorke. Pokles je priamo úmerný množstvu purpurového zafarbenia pochádzajúceho zo solubilizácie červených formazánových kryštálov. IC5Q sa určí pomocou zhody XL.
Tabuľka I
Zlúčeniny podie i vynálezu IC50 HT29 384 [μπι]
príklad 15, č. 128 0,02
príklad 15, č. 81 0,03
príklad 15, č. 104 0,04
príklad 5 0,05
príklad 15, č. 93 0,05
príklad 15, č. 94 0,07
príklad 15, č. 98 0,07
príklad 2 0,11
príklad 4 0,14
príklad 15, č. 90 0,14
príklad 15, č. 139 0,17
Príklad 18
Formulácia tabliet mg/tableta
zložka prísady
1 zlúčenina 2a 25 100
2 bezvodá laktóza 73 35
3 nátrium kroskarmelóza 6 8
4 Povidone K30 5 6
5 stearát horečnatý 1 1
celková hmotnosť 110 150
Zlúčenina 2a je opísaná v príklade 2,
Postup:
1. 15 minút sa miešajú prísady 1, 2 a 3 vo vhodnom
2. granuiuje sa zmes práškov zo stupňa 1 s roztokom 20% Povidone K30 (prísada 4);
3. suší sa granulát zo stupňa 2 pri teplote 50°C;
4. granulát zo stupňa 3 sa melie vo vhodnom mlyne;
5. pridá sa prísada 5 do rozmletého granulátu zo stupňa 4 a mieša sa 3 minúty;
6. granulát zo stupňa 5 sa lisuje na vhodnom lise.
Zoznam literatúry
Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T., DeVita, Jr., Samuel Hellmann Steven A. Rosenberg, 5. vydanie, Lippincott-Raven Publishers 1997;
Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York;
Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, zv. XV/1 a XV/2; Koyama, Y. a kol., Blood 96 (2000)1490-1495;
Marks P.M. a kol., J. Natl. Cancer Inst. 92, str.1210 až 1216, 2000;
Janda M. a kol., Org. Prep. and Proced.Int. 3 (6), str. 295 až 297, 1971;
Rubinstein L.V., J. Natl. Cancer Inst. 82, str. 1113 až 1118, 1990;
US 2 680 731;
US 5 369 108;
WO 98/55449;
Holba V. a kol., Z. Phys. Chem. (Leipzig) 262 (3), str. 445 až 448, 1981.
Priemyselná využiteínosť
Derivát aromatických dikarboxylových kyselín na výrobu farmaceutických prostriedkov brániacich proliferácii buniek.

Claims (9)

1. Derivát aromatických dikarboxylových kyselín všeobecného vzorca I (I) kde znamená skupinu fenylovú nesubstituovaná alebo substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C1-4)alkylovú, trifluórmetylovú, hydroxylovú, (C1_4)alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (Cj.^)alkylaminoskupinu, di[(C1_4)alkyl]aminoskupinu, (C1-4)alkanoylaminoskupinu, )alkyléndioxyskupinu a acylovú skupinu, alebo skupinu tiofénovú nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu. (C1_4)alkylová, trifluórmetylovú, hydroxylovú, (ci_4) alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (C1_4)alkylaminoskupinu, di[(C1_4)alkyi]aminoskupinu, (C1_4)alkanoylaminoskupinu, (C1-3)alkyléndioxyskupinu a acylovú skupinu,
R a R od seba nezávisle atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu (C1_14)alkylovú nesubstituovaná alebo substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karbocyklickú a heterocyklickú, pričom v prípade reťazca dlhšieho ako dva atómy uhlíka jeden alebo niekoľko nesusediacich atómov uhlíka môže byť nahradených zodpovedajúcim počtom heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, dusíka a síry a pričom dva susedné atómy uhlíka môžu byt spolu viazané dvojnou alebo trojitou väzbou, skupinu karbocyklickú alebo skupinu heterocyklickú, alebo
R1 a R2 spolu s atómom dusíka vytvárajú trojčlenný až šesťčlenný cyklus, ktorý môže obsahovať ďalšie heteroatómy od seba nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a ktorý môže byt kondenzovaný so skupinou karbocyklickou alebo heterocyklickou a ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C1_4)alkylovú, trif luórmetylovú, hydroxylovú, alkoxyskupinu, skupinu arylovú, heteroarylovú, arylalkylovú, arylalkyloxyskupinu, aryloxyskupinu, alkyléndioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (C1-4) alkylaminoskupinu, d.i[ (01-4 )alkyl]aminoskupinu, (C1_4)alkanoylaminoskupinu a acylovú skupinu, ich enantioméry, diastereoizomery, racemáty a ich fyziologicky prijateľné soli.
2. Derivát aromatických dikarboxylových kyselín podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená x Ί 9 >· ^ skupinu tiofenovu a R a R maju v nároku 1 uvedený význam.
3. Derivát aromatických dikarboxylových kyselín podlá v 9 nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde znamena R benzy lovú alebo substituovanú benzylovú skupinu.
4. Derivát aromatických dikarboxylových kyselín podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená
Ί 9 z skupinu tiofenovu a R a R spolu s atomom dusíka vytvárajú piperazínový alebo piperidínový cyklus, ktorý je prípadne substituovaný skupinou acetylovou, benzhydrylovou alebo fenylovou, pričom fenylová skupina samotná je prípadne substi tuovaná.
5. Derivát aromatických dikarboxylových kyselín podlá nároku 1 všeobecného vzorca I zo súboru zahŕňajúceho
2-hydroxyamid 5-[(naftalen-l-ylmetyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-hydroxyamid 5-(4-trifluórmetylbenzylamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
N-hydroxy-N'-naftalen-l-ylmetylterefralamid,
5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-(3,5-dimetylbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylove j kyseliny,
2-hexylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny, 2-[(1,5-dimetylhexyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-hydroxyamid 5-[(2-fenoxyetylamid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-(3,5-dimetylbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-(3,5-bis-trifluórmetylbenzylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-(3-brómbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-(4-terc-butylbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-hydroxyamid 5-(4-trifluórmetylbenzylamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-(3-chlórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-[(3,3-difenylpropyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-(3,4-dichlórbenzylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-hydroxymid 5-[(l-fenyletyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-hydroxyamid 5-(3-trifluórmetylbenzylamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-hydroxyamid 5-[(1-metylhexyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-heptylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny, 2-hydroxyamid 5-[(4-fenylbutyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-benzylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny, 2-hexylamid 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny, 2-(3-fluórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2—(2,4-difluórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-[(2-benzylsulfanyletyl)amid] 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-(4-brómbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-hydroxyamid 5-{[2-(4-hydroxyfenyl)etyl]amid} tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-hydroxyamid 5-(4-metoxybenzylamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-(2,3-dichlórbenzylamid) 5-hydroxyaxnid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-hydroxyamid 5-[(3-fenylpropyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-(2,5-difluórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-(2-fluórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-hydroxyamid 5-[(naftalen-l-ylmetyl)amid] tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-hydroxyamid 5-(3-metylbenzylamid) tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny,
2-(2,6-difluórbenzylamid) 5-hydroxyamid tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny.
6. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 až 5,vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca III R3—0 OH
O kde A má v nároku 1 uvedený význam a kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, s amínom všeobecného vzorca
19^ Ί 9
HNE R v prítomnosti aktivačneho činidla, pričom R a R majú v nároku 1 uvedený význam, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca II ktorá sa necháva reagovať s hydroxylamínom v prítomnosti vhodnej zásady a získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa mení na svoje enantioméry, diastereoizoméry, racemáty alebo fyziologicky prijateľné soli.
7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahuje derivát aromatických dikarboxylových kyselín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 až 5 v zmesi s farmaceutický prijateľnými excipientmi alebo riedidlami.
8. Použitie derivátu aromatických dikarboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 5 na výrobu liečiva majúceho inhibičné pôsobenie na históndeacetylázu (HDAC).
9. Použitie derivátu aromatických dikarboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 8 ako inhibítoru proliferácie buniek.
SK17-2004A 2001-06-15 2002-06-13 Aromatic hydroxamic acid derivatives useful as HDAC inhibitors SK172004A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01114496 2001-06-15
PCT/EP2002/006488 WO2003011851A2 (en) 2001-06-15 2002-06-13 Aromatic hydroxamic acid derivatives useful as hdac inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK172004A3 true SK172004A3 (en) 2004-07-07

Family

ID=8177731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK17-2004A SK172004A3 (en) 2001-06-15 2002-06-13 Aromatic hydroxamic acid derivatives useful as HDAC inhibitors

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6784173B2 (sk)
EP (1) EP1401824B1 (sk)
JP (1) JP4195377B2 (sk)
KR (2) KR100910958B1 (sk)
CN (1) CN1271066C (sk)
AR (1) AR036055A1 (sk)
AT (1) ATE343569T1 (sk)
AU (1) AU2002355626B2 (sk)
BG (1) BG108450A (sk)
BR (1) BR0210424A (sk)
CA (1) CA2449804A1 (sk)
CO (1) CO5540280A2 (sk)
CZ (1) CZ200425A3 (sk)
DE (1) DE60215652T2 (sk)
EC (1) ECSP034896A (sk)
ES (1) ES2272800T3 (sk)
GT (1) GT200200121A (sk)
HR (1) HRP20031019A2 (sk)
HU (1) HUP0401233A3 (sk)
IL (1) IL159097A0 (sk)
MA (1) MA27041A1 (sk)
MX (1) MXPA03011501A (sk)
NO (1) NO20035555D0 (sk)
NZ (1) NZ529874A (sk)
PA (1) PA8548001A1 (sk)
PE (1) PE20030086A1 (sk)
PL (1) PL366729A1 (sk)
RS (1) RS98203A (sk)
RU (1) RU2289580C2 (sk)
SK (1) SK172004A3 (sk)
WO (1) WO2003011851A2 (sk)
ZA (1) ZA200309260B (sk)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6822267B1 (en) * 1997-08-20 2004-11-23 Advantest Corporation Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board
CA2476067C (en) 2002-03-13 2011-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
AU2003218737B2 (en) * 2002-03-13 2008-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of histone deacetylase
BR0308908A (pt) * 2002-04-03 2005-01-04 Topotarget Uk Ltd Composto, composição, uso de um composto, e, métodos para inibir a hdac em uma célula, para o tratamento de uma condição mediada pela hdac, de um condição proliferativa, de câncer e de psorìase
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TW200418825A (en) * 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
TW200424174A (en) 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
US7208491B2 (en) * 2003-02-07 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-monoacylated o-phenylenediamines
KR20050122210A (ko) * 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
TW200424187A (en) * 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
US7935724B2 (en) * 2003-10-09 2011-05-03 Merck Hdac Research, Llc Thiophene and benzothiophene hydroxamic acid derivatives
WO2005065681A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. N- hydroxy-3-(3-(1h-imidazol-2-yl)-phenyl)-acrylamide derivatives and related compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors for the treatment of cancer
WO2005066151A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7217723B2 (en) 2004-02-02 2007-05-15 Eisai Co., Ltd. Heterocyclic compound having oxime group
US20050203081A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-15 Jinbo Lee Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
AR047894A1 (es) * 2004-02-25 2006-03-01 Wyeth Corp Derivados de tiofeno como inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1b (ptpasa 1b); metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por ptpasa 1b
CN1980920A (zh) * 2004-06-14 2007-06-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噻吩衍生物、它们的制备以及作为药剂的应用
JP2008501665A (ja) * 2004-06-14 2008-01-24 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー チオフェンヒドロキサム酸誘導体及びｈｄａｃ阻害剤としてのこれらの使用
CN1964963A (zh) * 2004-06-14 2007-05-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 异羟肟酸酯、它们的制备以及作为药剂的应用
PL1781639T3 (pl) 2004-07-28 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
KR100620488B1 (ko) 2004-08-13 2006-09-08 연세대학교 산학협력단 신규한 히스톤 디아세틸라아제 억제제 및 이의 제조방법
JP2008524246A (ja) * 2004-12-16 2008-07-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
US20100087328A1 (en) * 2005-03-01 2010-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Brm expression and related diagnostics
WO2006094068A2 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 The Regents Of The University Of Michigan Hdac inhibitors that promote brm expression and brm related diagnostics
CN101163690A (zh) * 2005-04-20 2008-04-16 默克公司 苯并噻吩异羟肟酸衍生物
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
WO2006122319A2 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
ZA200800901B (en) * 2005-07-14 2010-05-26 Takeda San Diego Inc Histone deacetylase inhibitors
GB0518237D0 (en) * 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AR057579A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
EP2338878A3 (en) * 2005-12-15 2011-11-16 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
WO2007084390A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP5247470B2 (ja) 2006-01-19 2013-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
GB0603041D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
JP5043120B2 (ja) 2006-10-30 2012-10-10 クロマ セラピューティクス リミテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤としてのヒドロキサメート
GB0713686D0 (en) * 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
CA2701115A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. N-hydroxy-naphthalene dicarboxamide and n-hydroxy-biphenyl-dicarboxamide compounds as histone deacetylase inhibitors
AU2009289649B2 (en) 2008-09-03 2016-05-05 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as HDAC inhibitors
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP6250403B2 (ja) 2011-02-28 2017-12-20 バイオマリン ファーマシューティカル インク ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
PT2970139T (pt) 2013-03-15 2018-08-01 Biomarin Pharm Inc Inibidores de hdac
EP2826769A1 (en) 2013-07-18 2015-01-21 Institut de Recherche pour le Développement ( IRD) Compounds for the treatment and/or prevention of parasitic diseases and method of production thereof
KR101536050B1 (ko) * 2013-07-30 2015-07-13 충북대학교 산학협력단 신규 이사틴 기반 히드록삼산 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물
EP3062783B1 (en) 2013-10-18 2020-08-12 The General Hospital Corporation Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography
MX2016011833A (es) * 2014-03-12 2017-03-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Nuevos compuestos como inhibidores de histona desacetilasa 6 y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
WO2019185413A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Basf Se Pesticidal substituted cyclopropyl derivatives
WO2024123700A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 The General Hospital Corporation Histone deacetylase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3825554A (en) * 1969-06-13 1974-07-23 Atlantic Richfield Co Method for preparing cyclic nitrile carbonates
JPS54148743A (en) * 1978-05-12 1979-11-21 Asahi Chem Ind Co Ltd Production of methoclopramide
US5369108A (en) * 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5700811A (en) * 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
AUPO721997A0 (en) 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
CA2391952C (en) 1999-11-23 2012-01-31 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200309260B (en) 2005-02-28
NO20035555D0 (no) 2003-12-12
RU2003137578A (ru) 2005-05-20
AU2002355626B2 (en) 2008-09-25
CN1271066C (zh) 2006-08-23
HUP0401233A3 (en) 2007-05-29
EP1401824A2 (en) 2004-03-31
RS98203A (sr) 2007-02-05
DE60215652D1 (de) 2006-12-07
BG108450A (en) 2005-01-31
KR100910958B1 (ko) 2009-08-05
IL159097A0 (en) 2004-05-12
HK1065787A1 (en) 2005-03-04
CA2449804A1 (en) 2003-02-13
CN1516697A (zh) 2004-07-28
US6784173B2 (en) 2004-08-31
ES2272800T3 (es) 2007-05-01
KR20090059172A (ko) 2009-06-10
KR20040018270A (ko) 2004-03-02
ECSP034896A (es) 2004-01-28
CO5540280A2 (es) 2005-07-29
PL366729A1 (en) 2005-02-07
US20030013757A1 (en) 2003-01-16
NZ529874A (en) 2004-12-24
US20040214862A1 (en) 2004-10-28
MA27041A1 (fr) 2004-12-20
HRP20031019A2 (en) 2005-08-31
WO2003011851A3 (en) 2003-09-18
AR036055A1 (es) 2004-08-04
HUP0401233A2 (hu) 2004-10-28
EP1401824B1 (en) 2006-10-25
GT200200121A (es) 2003-06-19
ATE343569T1 (de) 2006-11-15
RU2289580C2 (ru) 2006-12-20
JP2005502641A (ja) 2005-01-27
PE20030086A1 (es) 2003-02-08
JP4195377B2 (ja) 2008-12-10
BR0210424A (pt) 2004-08-17
MXPA03011501A (es) 2004-03-09
WO2003011851A2 (en) 2003-02-13
DE60215652T2 (de) 2007-08-23
PA8548001A1 (es) 2003-01-24
CZ200425A3 (cs) 2004-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2289580C2 (ru) Производные ароматических дикарбоновых кислот
AU2002355626A1 (en) Aromatic hydroxamic acid derivatives useful as HDAC inhibitors
AU2017268669B2 (en) Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor
DE69737605T2 (de) Sulfonierte aminosäurederivate und metalloproteinase-inhibitoren, die diese enthalten
RU2288220C2 (ru) Производные тетралона в качестве противоопухолевых агентов и фармацевтическая композиция на их основе
US7098241B2 (en) Thiophene hydroxamic acid derivatives
US6437147B1 (en) Imidazole compounds
EP0686625A1 (en) Anthranilic acid derivative
EP1592667A2 (en) New mono-acylated o-phenylendiamines derivatives
CN110845425B (zh) 一种酞嗪衍生物及其制备方法和应用
JP4528918B2 (ja) カルボキサミド誘導体
JPWO2005026127A1 (ja) プラスミノゲンアクチベータインヒビター−１阻害剤
KR20180134675A (ko) 시클로프로필아민 유도체 화합물 및 이의 용도
MX2011002574A (es) Nuevas orto-aminoanilidas para el tratamiento del cancer.
WO2003099812A1 (fr) Derives de phenyl-furane ou de phenyl-thiophene, leur preparation et leur application a titre de medicament
JP4447324B2 (ja) 新規なピリダジン誘導体、医薬としてのその使用、その医薬組成物および製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure