RS98203A - Derivati aromatične dikarboksilne kiseline - Google Patents
Derivati aromatične dikarboksilne kiselineInfo
- Publication number
- RS98203A RS98203A YUP-982/03A YUP98203A RS98203A RS 98203 A RS98203 A RS 98203A YU P98203 A YUP98203 A YU P98203A RS 98203 A RS98203 A RS 98203A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- thiophene
- hydroxyamide
- dicarboxylic acid
- amide
- benzylamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Jedinjenja formule (I) gde A, R1 i R2 imaju značenja definisana u specifikaciji, postupak proizvodnje ovih jedinjenja i lekova sa HDAC inhibitornom aktivnošću koji sadrže takvo jedinjenje.
Description
DERIVATI AROMATIČNE DIKARBOKSILNE KISELINE
Pronalazak se odnosi na derivate aromatične dikarboksilne kiseline ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koji imaju dejstvo protiv proliferacije ćelija kao što je dejstvo protiv kancera i prema tome su korisni u postupcima tretiranja ljudskog ili životinjskog tela. Pronalazak se takođe odnosi na postupke za proizvodnju navedenih derivata dikarboksilne kiseline u farmaceutske smeše koje ih sadrže i na njihovu primenu u proizvodnji medikamenata od koristi u stvaranju efekta anti proliferacije ćelija kod toplokrvnih životinja kao što je čovek.
Pozadina pronalaska
Transkripciona regulacija je najvažniji događaj u diferencijaciji, proliferaciji i apoptozi ćelija. Transkripciono aktiviranje seta gena određuje odredište ćelija i zbog toga je transkripcija tesno regulisana raznim faktorima. Jedan od regulacionih mehanizama uključenih u proces je izmena u tercijarnoj strukturi DNK, što utiče na transkripciju moludujući pristupnost transkripcionih faktora njihovim ciljnim DNK segmentima. Nukleozomalni integritet se reguliše statusom acetilovanja histona jezgra. U hipoacetilovanom stanju, nukleozomi su tesno zgusnuti i time neprijemčivi za transkripciju. S druge strane, nukleozomi su opušteni acetilovanjem histona jezgra, sa rezultatom prijemčivosti za transkripciju. Status acetilovanja histona je upravljan ravnotežom aktivnosti histon acetil transferaze (HAT) i histon deactilaze (HDAC). Nedavno, HDAC inhibitori je nađeno da zaustavljaju rast i apoptozu kod nekoliko tipova kancerogenih ćelija, uključujući kancer kolona, limfoma T-ćelija, i eritroleukemskih ćelija. Uzevši da je apoptoza krucijalni faktor za napredovanje kancera, HDAC inhibitori su obećavajući reagensi za terapiju kancera kao efikasni induktori apoptoze. (Kovama, Y., et al. Blood 96 (2000) 1490-1495).
Nekoliko strukturnih klasa HDAC inhibitora je identifikovano i objavljeno kod Marks, P.M. et al., J.Natl.Cancer Inst. 92
(2000) 1210-1216. Određenije, WO 98/55449 i US 5,369,108 prijavljuju alkanoil hidroksamate sa HDAC inhibitornim dej stvom.
Sada je nađeno da određeni derivati aromatične dikarboksilne kiseline poseduju svojstvo anti-proliferacije ćelija i da su moćniji od onih u prethodno pomenutim referencama. Dalje, ova jedinjenja imaju HDAC inhibitornu aktivnost.
Opis pronalaska
Prema pronalasku obezbeđen je derivat aromtske dikarboksilne kiseline formule I
označava fenil prsten koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od atoma halogena, (1-4C)alkil-, trifluormetil-, hidroksi-, (1-
4C)alkoksi-, nitro-, amino-, (1-4C)alkilamino-, di[(l-4C)alkil] -amino-, (1-4C)alkanoilamino, (1-3C)alkilendioksi-grupe ili acil grupe,
označava ili tiofen prsten koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih od atoma halogen, (1-4C)alkil-, trifluormetil-, hidroksi-, (1-4C)alkoksi-, nitro-, amino-, (1-4C)alkilamino-, di[(l-4C)alkil]-amino- ili (1-4C)alkanoilamino, (1-3C)alkilenđioksi-grupe ili aril grupe,
i
Rl i R2 su isti ili različiti jedan od drugog i jesu
atom vodonika;
razgranata ili nerazgranata (1-14C)alkil grupa, koja može biti supstituisana ili nesupstituisana sa 1 ili nekoliko supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen-, hidroksi-, nitro-, amino-, karbociklična- ili heterociklična grupa,
i gde pri dužini lanca većoj od 2 C-atoma jedan ili nekoliko nesusednih C-atoma može biti zamenjeno odgovarajućim brojem heteroatoma kao što su kiseonik, azot ili sumpor,
i gde 2 C-atoma mogu biti vezana zajedno dvostrukom ili trostrukom vezom;
karbociklična grupa;
ili heterociklična grupa;
ili Rl i R2 zajedno sa atomom azota čine 3-6-0člani prsten koji može sadržati dodatne heteroatome nezavisno izabrane od azota, kiseonika i sumpora, i koji može biti aneliran
karbocikličnom grupom ili heterocikličnom grupom i koji mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od atoma halogena, (1-4C)alkil-, trifluormetil-, hidroksi-, (1-4C)alkoksi-, aril-, hetaril-, arilalkil, arilalkiloksi-, ariloksi, (1-3C)alkilendioksi-, nitro-, amino-, (1-4C)alkilamino-, di[(l-4C)alkil]amino-, (14C)alkanoilamino- ili acil-grupe,
Alkil grupa može biti npr. pentil, heksil ili 3-metil-butil.
Supstituisana alkil grupa može biti npr. benzil, fenetil, tetrahidro-furan-2-ilmetil ili 2-cikloheks-l-enil-etil.
Alkil grupa gde jedna ili nekoliko ne susednih grupa atoma mogu biti zamenjeni atomima kiseonika, azota ili sumpora može biti npr. 3-izopropoksi-propil ili 2metilsulfanil-etil.
Alkil grupa gde 2 atoma mogu biti vezana zajedno dvostrukom ili trostrukom vezom može biti npr. 1-heksinil ili 2-heptenil.
Karbociklična grupa može biti
nearomatski prsten sa 3-7 atoma ugljenika, na primer, ciklopentan, cikloheksan, cikloheksen ili ciklopropan, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituentanezavisno izabran od atoma halogena, (1-4C)alkil-, trifluor-metil-, hidroksi-, (1-4C)alkoksi-, aril-, hetaril-, arilalkil, arilalkiloksi-, ariloksi, (1-3C)alkilendioksi-, nitro-, amino-, (1-4C)alkilamino-, di[(1-4C)alkil]amino-, (1-4C) alkanoilamino- ili aril - grupe, i koji može biti aneliran aril ili heteroaril grupom, da bi formirao npr. indan ili tetralin,
ili može biti aril grupa.
Aril grupa je karbociklični konjugovani prstenasti sistem, na primer fenil, naftil, poželjno fenil, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od atoma halogena, (1-4C)alkil-, trifluormetil-, hidroksi-, (1-4C)alkoksi-, arilalkiloksi-, ariloksi, (1-3C)alkilendioksi-, nitro-, amino-, (1-4C)alkilamino-, di[(1-4C)alkil] amino-, (14C)alkanoilamino-, karboksil-, karboksialkil- ili acil - grupe.
Heterociklična grupa može biti
ne aromatski prstenasti sistem sa 3-7 članova i jednim ili dva heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, na primer piperidino, morfolino, pirolidino, piperazino, koji mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od atoma halogena, (1-4C)alkil-, trifluor-metil-, hidroksi-, (1-4C)alkoksi-, aril-, hetaril-, arilalkil, arilalkiloksi-, ariloksi, (1-3C)alkilendioksi-, nitro-, amino-, (1-4C)alkilamino-, di[(14C)alkil]amino-, (1-4C)alkanoilamino, ili acil - grupe, i koji mogu biti anelovani aril ili heteroaril grupom, radi formiranja npr. tetrahidrohinolina, tetrahidroizohinolina ili dihidroindola,
ili može biti hetaril grupa.
Hetaril grupa je bilo 5 ili 6 člani ciklični konjugovani prstenasti sistem sa jednim ili dva heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika i sumpora, na primer piridinil, tiofenil, furil ili pirolil, ili anelovani biciklični konjugovani prstenasti sistem kao indolil-, hinolil- ili izohinolil-, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od atoma halogena, (1-4C)alkil-, trifluormetil-, hidroksi-, (1-4C)alkoksi-, arilalkiloksi-, ariloksi, (1-3C)alkilendioksi-, nitro-, amino-, (1-4C)alkilamino-, di[(1-4C)alkil]amino-, (1-4C)alkanoilamino, ili acil grupe.
Kada Rl i R2 zajedno sa atomom azota formiraju 3-6-o člani prsten koji može da sadrži dodatne heteroatome nezavisno izabrane od azota, kiseonika i sumpora,to može biti npr. piperidin, piperazin ili morfolin.
Prikladna vrednost za supstituent kada je to atom halogena je na primer, fluor, hlor, brom i jod; kada je (1-4C)alkil, onda je na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil; kada je (1-4C)alkoksi onda je, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi ili butoksi; kada je (1-4C)alkilamino onda je, na primer, metilamino, etilamino ili propilamino; kada je di-[(14C)alkil]amino onda je, na primer, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino ili dipropilamino; kada je (14C)alkanoilamino onda je, na primer, formilamido, acetamido, propionamido ili butiramido; kada je (1-3C)alkilendioksi onda je, na primer, metilenedioksi, etilenedioksi ili propilenedioksi; i kada je acil onda je, na primer, forrnil, acetil, propionil, benzoil, ili fenilacetil.
U poželjnom jedinjenju, Rl je vodonik i R2 ima jednu od gornjih vrednosti. U požečjnijem jedinjenju, R2 je (1-14C)alkil grupa. Najpoželjnije, R2 je arilalkil - radikal, na primer benzil - radikal ili supstituisani benzil - radikali.
Poželjna su jedinjenja gde A označava tiofen prsten. Čak još poželjnija su jedinjenja u kojima je taj tiofen prsten nesupstituisan. Najpoželjnija su jedinjenja gde su dva karboksilna dela vezana na pozicijama 2 i 5 dalje nesupstituisanog tiofenskog prstena. Enantiomeri, diastereoizomeri, racemati i smenje od istih i farmaceutski prihvatljive soli derivata aromatične dikarboksilne kiseline formule I su takođe deo pronalaska.
Prema sledećem aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska smeša koja sadrži derivat aromatične dikarboksilne kiseline formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je pre ovoga definisano zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem. Smeša može biti u obliku prikladnom za oralno davanje, na primer kao tableta ili kapsula, za parenteralne injekcije (uključujući intravenske, subkutane, intramuskularne, intravascularne ili infizije) kao sterialn rastvor, suspenzija ili emulzija, za spoljašnje nanošenje kao melem ili krem ili za rektalno davanje kao supozitorija. Obično gornje smeše mogu da se pripreme na način primenom konvencionalnih ekscipijenata. Derivati aromatične dikarboksilne kiseline će se normalno davati toplokrvnoj životinji u pojedinačnoj dozi unutar opsega 5-5000 mg po kvadratnom metru površine tela životinje, tj . približno 0.1-100 mg/kg, i ovo normalno obezbeđuje terapeutski efikasnu dozu. Pojedinačna doza kao što je tableta ili kapsula će obično sadržati, na primer 1-250 mg aktivnog sastojka. Poželjno dnevna doza u opsegu 1-100 mg/kg se koristi. Ipak dnevna doza će neophodno varirati u zavisnosti od tretiranog domaćina, naročitog puta davanja, i ozbiljnosti bolesti koja se tretira. Prema tome optimalna doza može se odrediti od strane lekara koji tretira nekog određenog pacijenta.
Prema sledećem aspektu ovog pronalaska obezbeđen je derivat aromatične dikarboksilne kiseline formule I kako je definisano ranije za primenu u postupku tretiranja ljudskog ili životinjskog tela terapijom. Sada je otkriveno da jedinjenja ovog pronalaska imaju svojstva protiv proliferacije ćelija za koja se veruje da potiču od inhibitorne aktivnosti njihove histon deacetilaze. Prema tome jedinjenja ovog ptonalaska obezbeđuju postupak za tretiranje proliferacije malignih ćelija. Zato se očekuje da jedinjenja ovog pronalaska budu korisna u tretiranju kancera obezbeđujući anti-proliferativni efekat, posebno u tretmanu kancera grudi, pluća, kolona, rektuma, stomaka, prostate, bešike, pankreasa i jajnika. Uz to se očekuje da derivati ovog pronalaska će imati aktivnost protiv vrsta leukemija, limfoidnih maligniteta i čvrstih tumora kao što su karcinomi i sarkomi u tkivima kao što je jetra, bubreg, prostata i pankreas.
Stoga prema ovom aspektu pronalaska obezbeđena je primena derivata aromatske dikarboksilne kiseline formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kako je definisano ovde u proizvodnji medikamenta za primenu u proizvodnji efekta protiv proliferacije ćelija kod toplokrvnih životinja kao što je ljudsko biće.
Prema sledećem svojstvu ovog aspekta pronalaska postoji postupak za proizvodnju efekta protiv proliferacije ćelija u toplokrvnih životinja, kao što je čovek, kome je potreban ovakav tretman koji obuhvata davanje navedenoj životinji efikasne količine derivata aromatične karboksilne kiselina kako je prethodno definisano.
Tretman protiv proliferacije ćelija prethodno ovde definisan se može primeniti kao jedina terapija ili može uključiti, uz derivat aromatične dikarboksilne kiseline pronalaska, jednu ili više drugih anti-tumor supstanci, na primer one izabrane među npr, mitotičkim inhibitorima, na primer, vinblastin; alkilujućim sredstvima, na primer cis-platin, karboplatin i ciklofosfamid; inhibitorima mikrotubularnog sastava, kao paklitaksel ili drugi taksani; antimetaboliti, na primer 5-fluoruracil, kapecitabine, citozin arabinozid i hidroksiurea, ili, na primer, umećući antibiotici, na primer adriamicin i bleomicin; imunostimulansi, na primer trastuzumab; inhibitori DNA sinteze, npr. gemcitabin; enzimi, na primer asparaginaza; topoizomeraze inhibitori, na primer etopozid; modifikatori biološkog odgovora, na primer interferon; i antihormoni, na primer antioestrogeni kao tamoksifen ili, na primer antiandrogeni kao (4'-cijano-3-(4-fluorfenilsulfonil)-2-hidroksi-2metil-3'-(trifluormetil)-propionanilid, ili druga terapeutska sredstva i pravila kao što je opisano u, na primer, Cancer: Principles&Practice of Oncologv, (Kancer: Pravila i praksa u onkologiji) Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5th Ed., Lippincott Raven Publishers 1997. Takav objedinjen tretman se može postići načinom simultanog, sekvencijalnog ili odvojenog doziranja individualnih komponenti tretmana. Prema ovog aspektu pronalaska obezbeđen je farmaceutski proizvod koji sadrži derivat aromatične dikarboksilne kiseline formule I kako je definisano prethodno i dodatna anti-tumor supstanca kao što je prethodno definisano za objedinjeni tretman kancera.
Drugi predmet ovog pronalaska su • farmaceutske smeše koje sadrže farmakološki efikasnu količinu jednog ili više jedinjenja formule I u smeši sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima i/ili razblaživačima.
Primeri za fiziološki prihvatljive soli jedinjenja formule I su soli sa fiziološki prihvatljivim bazama. Ove soli mogu biti, između ostalog, alkalne, zemno alkalne, amonijumove i alkilamonijumove soli, na primer natrij um kalij um, kalcij um, tetra-metil-amonijum soli.
Razdvajanje racemskih jedinjenja u njihove enantiomere se može izvesti hromatografijom na analitičkoj, polupreparativnoj ili preparativnoj skali primenom prikladnih optički aktivnih stacionarnih faza sa prikladnim eluentima. Prikladne optički aktivne stacionarne faze uključuju, ali nisu ograničeni na to, siliku (npr. HiraSper,Merck; Hiralpak OT/OP, Baker), celulozne estre ili karbamate (npr. Hiracel OB/OI, Baker) ili ostale (npr. Crownpak, Daicel ili Hiracel OJ-R, Baker). Ostali postupci za odvajanje enantiomera se mogu takođe primeniti, kao formiranje diastereoizomernih jedinjenja od jedinjenja formule I zajedno sa drugim optički aktivnim jedinjenjima, npr. kamforsulfonska kiselina ili brucin, i odvajanje ovih diastereoizomernih jedinjenja, praćeno oslobađanjem od optički aktivnog sredstva. Enentiomerno obogaćena ili čista jedinjenja formule I se takođe mogu dobiti primenom optički aktivnih polaznih materijala.
Pobijanje jedinjenja pronalaska
Derivat aromatične dikarboksilne kiseline formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se mogu dobiti bilo kojim postupkom poznatim da se može primeniti za dobijanje hemijskih jedinjenja. Takvi procesi, kada se koriste za dobijanje derivata aromatične dikarboksilne kiseline formule I ili njegovog farmaceutski prihvatljive soli, su obezbeđeni kao dalje svojstvo pronalaska i ilustrovani su sledećim reprezentativnim primerima u kojima, osim ako se ne tvrdi drugačije, A, Rl i R2 mogu da imaju bilo koje od značenja definisanih gore. Neophodni polazni materijali se mogu dobiti standardnim postupcima organske hernije. Dobijanje takvih polaznih materijala je opisano unutar pratećih ne-ograničavajućih primera. Pored toga neophodni polazni materijali se mogu dobiti analognim postupcima onima ilustrovanim koji su poznati prosečno vičnim oragnskim hemičarima.
(a) Jedan poželjan postupak za proizvodnju jedinjenja formule I uključuje reakciju jedinjenja formule II
gde A, Rl i R2 imaju značenje definisano gore a R3 je (1-4C)alkil grupa, poželjno metil ili etil grupa, sa hidroksilaminom u prisustvu prikladne baze. Reakcija se izvodi u inertnom rastvaraču ili razblaživaču kao što je metanol ili etanol na temperaturama između 0° i 100°C, pogodno na ili blizu ambijentalne temperature, i na pH između 10 i 12. Prikladna baza je, na primer, alkoholat, na primer natrijum metilat.
Jedinjenja formule II se dobijaju iz jedinjenja formule III gde A i R3 imaju značenje definisano gore.
Ova reakcija tipično uključuje dvofazni postupak u jednom sudu. U prvoj fazi, karboksilat formule III postaje aktiviran. Ova reakcijas e izvodi u inertnom rastvataču ili razblaživaču, na primer, u dihlormetanu, dioksanu ili tetrahidrofuranu u prisustvu aktivirajućeg sredstva. Prikladni reaktivni derivat kiseline je, na primer, acil halid, na primer acil hlorid formiran reakcijom kiseline i hlorida neorganske kiseline, na primer tionil hlorid, mešani anhidrid, na primer anhidrid dobijen reakcijom kiseline i hlorformata kao što je izobutil hlorformat, aktivni estar, na primer estar formiran reakcijom kiseline i fenola kao što je pentafluorfenol, aktivan estar formiran reakcijom kiseline i N-hidroksibenzotriazola, acil azid, na primer azid formiran reakcijom kiseline i azida kao što je difenilfosforil azid, acil cijanid, na primer cijanid formiran reakcijom kiseline i cijanida kao što je dietilfosforil cijanid, ili proizvod reakcije kiseline i karbodiimida kao što je dicikloheksilkarbodiimid, ili proizvod reakcije kiseline i bis-(2-okso-3-oksazolidinil)-fosforilhlorida. Reakcija se izvodi između -30°C i 60°C, pogodno na ili ispod 0°C. U drugoj fazi, amin formule HNR1R2 u kome Rl i R2 imaju značenje definisano gore se doda rastvoru, na temperaturi korišćenoj za aktivaciju, i temperatura se polako prilagodi arnbijentalnoj temperaturi. Odgovarajuća čisteća baza kao npr. trietilamin, ili diizopropiletilamin se može dodati reakcionoj smeši. Ovi postupci su dobro poznati onima koji su vični nauci. Uglavnom, svi postupci za sintezu amida kako se koriste u peptidnoj herniji kako je opisano u npr. "Methoden der organischen Chemie (Houben-Weil)" (Postupci organske hernije) Vol. XV/1 i XV/2 su takođe primenljivi.
Ima nekoliko jedinjenja formule III opisanih u literaturi. Na primer, prototipski terftalni monometilestar je opisan kod npr. Holba, V., et al., Z. Phys. Chem.(Leipzig) 262 (3) (1981) 445-448. Takođe je komercijalno dostupan. Monometil estar tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline je opisan u npr. US 2,680,731. Ovi monoestri se obično dobijaju selektivnom saponifikacijom diestra, ali drugi postupci mogu takođe biti korisni i dobro su poznati onima koji su vični nauci.
(b) Drugi poželjan postupak za dobijanje jedinjenja formule I je deprotektovanje jedinjenja formule IV
gde Y je prikladna zaštitna grupa a A, Rl i R2 imaju značenje gore definisano.
Jedinjenja formule IV su nova i uključena u ovaj pronalazak.
Prikladne zaštitne grupe mogu biti benzil-, p-metoksibenzil-, terc.butiloksikarbonil-, tritil-, ili silil grupe kao trimetilsilil- ili dimetil-terc.butilsilil-grupa. Reakcije koje se izvode zavise od tipa zaštitne grupe. Kada je zaštitna grupa benzil- ili p-metoksibenzil grupa, reakcija koja se izvodi je hidrogenoliza u inertnom rastvaraču kao što je alkohol kao metanol ili etanol, u prisustvu katalizatora od plemenitog metala kao što je paladijum na prikladnom nosaču kao što je ugljenik, barijum sulfat ili barijum karbonat, na ambijentalnoj temperaturi i pritisku. Kada je zaštitna grupa terc.butiloksikarbonil, tritil-, ili silil grupa kao trimetilsilil- ili dimetil-terc.butilsilil-grupa, reakcija se izvodi u prisustvu kiselina na temperaturi između -20°C i 60°C, poželjno između 0°C i imbijentalne temperature. Kiselina može biti rastvor hlorovodonične kiseline u inertnom rastvaraču kao što je dietil etar ili dioksan, ili trifluorsirćetna kiselina u đihlormetanu. Kada je zaštitna grupa silil grupa kao trimetilsilil ili dimetil terc.butilsilil grupa, reakcija se može takođe izvesti u prisustvu izvora fluora kao što je natrijum fluorid ili tetrabutil amonijum fluorid u inertnom rastvaraču kao što je dihlormetan. Nije neophodno da sve zaštitne grupe Y su kompatibilne sa grupama Rl i R2. U slučajevima kada osobine ove grupe ne dozvoljavaju primenu određenih zaštitnih grupa, druge zaštitne grupe Y ili drugi postupci dobijanja treba da budu primenjeni.
Jedinjenja formule IV su dobijena iz reakcije jedinjenja formule V
sa jedinjenjem formule VI
gde Y je prikladna zaštitna grupa kao što je gore opisano. Ova reakcija tipično uključuje dvofazni postupak u jednom sudu. U prvoj fazi, karboksilat formule V postaje aktiviran. Ova reakcijas e izvodi u inertnom rastvataču ili razblaživaču, na primer, u đihlormetanu, dioksanu ili tetrahidrofuranu u prisustvu aktivirajućeg sredstva. Prikladni reaktivni derivat kiseline je, na primer, acil halid, na primer acil hlorid formiran reakcijom kiseline i hlorida neorganske kiseline, na primer tionil hlorid, mešani anhidrid, na primer anhidrid dobijen reakcijom kiseline i hlorformata kao što je izobutil hlorformat, aktivni estar, na primer estar formiran reakcijom kiseline i fenola kao što je pentafluorfenol, aktivan estar formiran reakcijom kiseline i N-hidroksibenzotriazola, acil azid, na primer azid formiran reakcijom kiseline i azida kao što je difenilfosforil azid, acil cijanid, na primer cijanid formiran reakcijom kiseline i cijanida kao što je dietilfosforil cijanid, ili proizvod reakcije kiseline i karbodiimida kao što je dicikloheksilkarbodiimid, ili proizvod reakcije kiseline i bis-(2-okso-3-oksazolidinil)-
fosforilhlorida. Reakcija se izvodi između -30°C i 60°C, pogodno na ili ispod 0°C. U drugoj fazi, jedinjenje VI se doda rastvoru, na temperaturi korišćenoj za aktivaciju, i temperatura se polako prilagodi ambijentalnoj temperaturi. Ovi postupci su dobro poznati onima koji su vični nauci. Uglavnom, svi postupci za sintezu amida kako se koriste u peptidnoj herniji kako je opisano u npr. "Methoden der organischen Chemie (Houben-Weil)" (Postupci organske hernije) Vol. XV/1 i XV/2 su takođe primenljivi.
Jedinjenja formule V se dobijaju iz jedinjenja formule II hidrolizom. Uslovi pod kojima se hidroliza izvodi zavise od prirode grupe R3. Kada je R3 metil ili etil grupa, reakcija se izvodi u prisustvu baze, na primer, litijum hidroksida, natrijum hidroksida, ili kalijum hidroksida u inertnom rastvaraču ili razblaživaču, na primer, u metanolu ili etanolu. Kada je R3 terc.butil grupa, reakcija se izvodi u prisustvu kiseline, na primer, rastvora hlorovodonične kiseline u inertnom rastvaraču kao što je dietiletar ili dioksan, ili trifluorsirćetna kiselina u đihlormetanu. Kada je R3 benzil grupa, reakcija se izvodi hidrogenolizom u prisustvu katalizatora od plemenitog metala kao što je paladijum ili platina na prikladnom nosaču, kao što je ugljenik. Nije neophodno da sve susvi postupci hidrolize kompatibilni sa svim grupama Rl ili R2. U slučajevima kada osobine ove grupe ne dozvoljavaju primenu određenih postupaka hidrolize, drugi postupci dobijanja treba da budu primenjeni.
(c) Drugi poželjni postupak za dobijanje jedinjenja formule I je reakcija jedinjenja formule V sa hidroksiaminom. Ova reakcija tipično uključuje dvofazni postupak u jednom sudu. U prvoj fazi, karboksilat formule V postaje aktiviran. Ova reakcijas e izvodi u inertnom rastvataču ili razblaživaču, na primer, u đihlormetanu, dioksanu ili tetrahidrofuranu u prisustvu aktivirajućeg sredstva. Prikladni reaktivni derivat kiseline je, na primer, acil halid, na primer acil hlorid
formiran reakcijom kiseline i hlorida neorganske kiseline, na primer tionil hlorid, mešani anhidrid, na primer anhidrid dobijen reakcijom kiseline i hlorformata kao što je izobutil hlorformat, aktivni estar, na primer estar formiran reakcijom kiseline i fenola kao što je pentafluorfenol, aktivan estar formiran reakcijom kiseline i N-hidroksibenzotriazola, acil azid, na primer azid formiran reakcijom kiseline i azida kao što je difenilfosforil azid, acil cijanid, na primer cijanid formiran reakcijom kiseline i cijanida kao što je dietilfosforil cijanid, ili proizvod reakcije kiseline i karbodiimida kao što je dicikloheksilkarbodiimid, ili proizvod reakcije kiseline i bis-(2-okso-3-oksazolidinil)-fosforilhlorida. Reakcija se izvodi između -30°C i 60°C, pogodno na ili ispod 0°C. U drugoj fazi, hidroksilamin se doda rastvoru, na temperaturi korišćenoj za aktivaciju, i temperatura se polako prilagodi ambijentalnoj temperaturi. Ovi postupci su dobro poznati onima koji su vični nauci. Uglavnom, svi postupci za sintezu amida kako se koriste u peptidnoj herniji kako je opisano u npr. "Methoden der organischen Chemie (Houben-Weil)" (Postupci organske hernije) Vol. XV/] i XV/2 su takođe primenljivi. (d) Jedinjenja formule I se takođe mogu dobiti postupcima sinteze podržavane čvrste faze. Terftalna kiselina ili 2,5-tiofendikarboksilna kiselina reaguje sa delom hidroksiamina (-0-NH2) vezanim za smolu, npr. Wang smolu (Wang-0-NH2smola je nabavljena od EMC micricollections, Tiibingen) radi formiranja smolom vezane hidroksamske kiseline. Drugi deo karbonske kiseline reaguje sa aminom standardnim postupcima formiranja amida kako je opisano u "Methoden der organischen Chemie (Houben-Weil)" (Postupci organske hernije) Vol. XV/1 i XV/2. Nakon toga, hidoksamna kiselina je oslobođena iz čvrste podloge. Ovo se može učiniti na primer sa TFA. Sirovi proizvod se može prečistiti LC-MS, ako je neophodno.
Pronalazak će sada biti ilustrovan u sledećim ne-ograničavajućim primerima u kojima, osim ako se ne tvrdi drugačije: (i) uparavanja se izvode rotacionim uparavanjem u vakuumu i formiranja se izvode nakon uklanjanja preostalih čvrstih delova kao što su sredstva za sušenje filtracijom; (ii) opercije se izvode na ambijentalnoj temperaturi, koja je u opsegu 18-25°C i pod atmosferom inertnog gasa kao što je argon ili azot; (iii) hromatografija na koloni (fleš postupkom) i tečna hromatografija visokog pritiska (HPLC) se izvode na Merck Kieselgel silika ili Merck Lichroprep RP-18 obrnuto fazna silika dobijenim od E.Merck, Darmstadt, Nemačka; (iv) prinosi su dati samo radi ilustracije i nije neophodno da su maksimalni koji se mogu dobiti; (v) temperatzre topljenja su određene rimenom Mettler SP62 automatskog aparata za temperature topljenja, aparata uljnog kupatila ili Kofler aparata sa vrelim pločama. (vi) strukture krajnjih proizvoda formule I su potvrđene nuklearnom (obično protonskom) magnetnom rezonancom (NMR)i tehnikama masene spektrometrije (Micromass Platform II mašina primenom APCI ili Micromass Platform ZMD primenom elektrospreja); (vii) intermedijari obično nisu bili potpuno okarakterisani i čistoća je procenjena tanskoslojnom hromatografijom;
(viii) sledeće skraćenice su korišćene:
DMF, N,N-dimetilformamid;
DMSO, dimetilsulfoksid;
THF, tetrahidrofuran;
MeOH, metanol;
HC1, hlorovodonična kiselina;
NaH, natrijum hidrid;
CH2C12, dihlormetan;
H2SO4, sumporna kiselina;
sat., zasićen;
sol., rastvor;
rt, sobna temperatura;
eq, ekvivalent
Primer 1
2-Hidroksiamid 5-[(naftalen-l-ilmetil)amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline (la)
1.9g Monometil estra tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline i 1.2mL N-metilmorf olina se rastvori u 20mL CH2CI2na -10 °C. Ovom rastvoru se doda 1.5mL izobutil hlorformata. Nakon lOmin mešanja, 1.7mL 1-(aminometil)-naftalen u 5mL CH2Cl2se doda. Rashladno kupatilo se ukloni i reakciona smeša se ostavi da dostigne sobnu tetteraturu. Nakon 90min, lOmL vode i lOmL 2N HC1 se doda. Faze se odvoje, i organska faza se opere vodom. Nakon uparavanja rastvarača dobija se 4.4g sirovog metil estra 5- [ (naftalen-l-ilmetil)-karbamoil]-tiofen-2-karboksilne
kiseline (lb) koji se prečisti rekristalizacijom iz etilacetata, petrol etra, dajući 58%, tt 125°C.
U rastvor 550mg hidroksilamin hiđrohlorida u 8mL MeOH se doda 2/3 rastvora 275mg natrijuma u 8mL MeOH. U ovo, rastvor 1.30g metil estra 5-[(naftalen-l-ilmetil)-karbamoil]-tiofen-2-karboksilne kiseline (lb) u 30mL MeOH se doda, praćeno preostalim rastvorom natrium metilata. Nakon mešanja tokom 4h na sobnoj tmepretauri rastvarač se upari. 20mL vode se doda, zakiseli sa 4mL 50% sirćetne kiseline, i talog se pokupi filtracijom. Nakon trituracije sa THF dobij eno je 0.76g 2-hidroksiamid 5-[(naftalen-l-ilmetil)-amida] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline (la) kao belog praha, tt 170°C.
Primer 2
2-Hidroksiamin 5- (4-trifluormetilbenzilamid) tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline (2a)
2a se dobija od monometil estra tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline na način analogan onome za dobijanje la primera 1. Poslednja faza daje 40% 2-hidroksiamin 5-(4trifluormetil-benzilamida) tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline (2a), tt. 172-174°C.
Primer 3
N-hidroksi-N'-naftalen-l-ilmetil-terftalamid (3a)
lekv Wang-0-NH2se promućka sa 11 ekv terftalne kiseline, 5.5 ekv N, N'diizopropilkarbodiimida, 5.5 ekv 1-hidroksibenzotriazola i 25 ekv diizopropiletilamina u DMF tokom 4h na 25°C. Nakon toga, smola se opere sa DMF (5 puta), MeOH (3 puta), THF (3 puta), CH2C12(3 puta) i dietiletrom (3 puta) . Smola se onda mućka sa 5 ekv pentafluorfenil trifluoracetata i 10 ekv piridina. Nakon toga, smola se opere sa DMF (2 puta), praćeno CH2Cl2(2 puta), praćeno dietiletrom (2 puta) . Smola se onda mućka sa 5 ekv naftalenmetilamina, 10 ekv diizopropiletilamina i 1 ekv lhidroksibenzotriazola. Onda se mućka sa 5 ekv pentaf luorf enil trif luoracetata i 10 ekv piridina. Nakon toga, smola se opere sa DMF (2 puta), praćeno CH2C12(2 puta). Da bi se oslobodio proizvod iz čvrste podloge, smola se mućka sa 50% TFA u suvom CH2C12sa 5% triizopropilsilana dodatog na rt tokom lh. Tečna faza se filtrira, smola se opere sa CH2C12(3 puta), i kombinovani filtrati se upare. Sirovi proizvod se rastvori u tert-butanol/H20 (80:20) i leđenjem osuši. Da bi se neutralisana bilo koja preostala TFA, 100}IL 25% NH4OH-rastvor se doda i leđenjem osuši, ponovo. Preostala čvrsta supstanca se prečisti preparativnom LC-MS do N-hidroksi-N'-naftalen-l-ilmetil-terf talamida, MS (APCI): 321.1 (M+l).
Primer 4
2-(3-Hlor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline (4a)
9.0g monometil estra tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline se refluksuje u 30mL tionilhlorida dok se ne postigne prestanak izdvajanja gasa. Smeša se upari i ostatak se sporo doda u rastvor 10.3 g 3-hlorbenzilamina i 20 g trietilamina u 180 ml CH2C12na 0°C. Nakon 15min rashladno kupatilo se ukloni i reakciona smeša se ostavi da dostigne sobnu temperaturu. Nakon 2h kvenčuje se sa vodom, faze se odvoje, i vodena faza se ekstrahuje sa CH2C12. Kombinovane organske faze se osuše sa Na2S04i upare dajući sirovi proizvod. Ovo se prečisti rekristalizacijom iz dietiletar / heptana dajući 13.9g (93%) sirovog metil estra 5-[(3-hlorbenzil)-karbamoil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (4b), tt 91-93°C. U rastvor 2.9g hidroksilamin hidrohlorida u 45mL MeOH se doda 25mL rastvora 1.4g natrij uma u 4 0mL MeOH. U ovo se doda rastvor 6.4g estra 4b u 30mL MeOH, praćeno sa preostalih 15mL rastvora natrijum metilata. Nakon mešanja tokom 3h na sobnoj temperaturi rastvor se zakiseli sa 1N HC1 i nešto etilacetata se doda. 2-(3-Hlor-benzilamid) 5-hidroksiamin tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline (4a) se taloži kao bela čvrsta supstanca; 4.7g, 73%, tt. 183°C.
Primer 5
2-(3,5-Dimetil-benzilamid) 5-hidroksiamin tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline (5a)
5a se dobija od monometil estra tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline na način analogan onome za dobijanje 4a primera 4. MS (APCI): 305.3 (M+l)
Primer 6
2-Heksilamid 5-hidroksiamin tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
(6a)
6a se dobija od monometil estra tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline na način analogan onome za dobijanje 4a primera 4, tt 171-173°C
Primer 7
2-(3,5-Dimetil-benzilamid) 4-hidroksiamin tiofen-2,4-dikarboksilne kiseline (7a)
0. 5g Etil estra 2-karboksi-tiofen-4-karboksilne kiseline (Janda, M. , et al., Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295-297) i 0.67g N-(3-dimetilarninopropil)-Netilkarbodiimida x HC1 se mesa u 50mL DCM tokom 15min. Onda, 0.338g 3,5-dimetilbenzilamina se doda i smeša se meša preko noći. Rastvor se ekstrahuje sa 2N HC1 i vodom, onda upari. Ostatak se trituriše sa izoheksanom, i onda se dobijeni kristali filtriraju i suše na vazduhu, dajući 0.58g (73%) sirovog etil estra 5-(3,5-dimetil-benzilkarbamoil)-tiofen-3-karboksilne kiseline (7b). Ovaj estar se prevodi u naslovno jedinjenje sa hidroksilamin hidrohloridom na način sličan onome opisanom za prevođenje 4b u 4a u primeru 4. Nakon hromatografije (silika, etilacetat), 2-(3,5-dimetil-benzilamid) 4-hidroksiamin tiofen-2,4dikarboksilne kiseline (7a) se dobija kao kristali; 44mg, 9%, tt: 181°C (dekomp.).
Primer 8
2-(3-Hlor-benzilamid) 4-hidroksiamid tiofen-2,4-dikarboksilne kiseline (8a)
8a se dobija od etil estra 2-karboksi-tiofen-4-karboksilne kiseline na način analogan onome za dobijanje 7a primera 7; 163mg, 34%, tt: 90°C (dekomp.).
Primer 9
4-Hidroksiamid 2-(4-trifluormetilbenzilamid) tiofen-2,4-dikarboksilne kiseline (9a)
9a se dobija od etil estra 2-karboksi-tiofen-4-karboksilne kiseline na način analogan onome za dobijanje 7a primera 7 ; 56mg, 10%, tt: 174-177°C.
Primer 10
2-[(Benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-amid] 4-hidroksiamid tiofen-2,4-dikarboksilne kiseline (10a)
10a se dobija od etil estra 2-karboksi-tiofen-4-karboksilne kiseline na način analogan onome za dobijanje 7a primera 7; 16mg, 3%, tt: 182°C (dekomp.)-
Primer 11
2-Heksilamid 4-hidroksiamid tiofen-2,4-dikarboksilne kiseline
(11 a)
11a se dobija od etil estra 2-karboksi-tiofen-4-karboksilne kiseline na način analogan onome za dobijanje 7a primera 7; 92mg, 20%, tt: 150°C (dekomp.).
Primer 12
4-(3,5-Dimetil-benzilamid) 2-hidroksiamid tiofen-2,4-dikarboksilne kiseline (12a)
5.0g etil estra 2-karboksi-tiofen-4-karboksilne kiseline (Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295) se rastvori u 50mL THF i 4. 5g tionilhlorida se doda. Nakon refluksovanja tokom 4h, smeša se upari. Sirovi hlorid kiseline se doda rastvoru 3.1g O-benzilhidroksilamina i 3.06g trietilamina u 80mL DCM. Nakon mešanja tokom 4h rastvor se opere sa 2N HC1 i vodom, osuši i upari. Nakon triturisanja ostatka sa izoheksan/dietiletrom, bistri kristali etil estra 5-benziloksikarbamoil-tiofen-3-karboksilne kiseline (12b) se dobijaju, filtriraju se i suše na vazduhu; 3.5g, 46%. 0.46g NaOH se rastvori u 45mL etanola i 5mL vode. Estar 12b se doda i rastvor refluksuje tokom 2h. Nakon hlađenja, etanol se upari i vodena faza ekstrahuje sa dietiletrom. Vodena faza se zakiseli sa 2N HC1 i formirani talog se pokupi filtracijom,
dajući 2.8g (88%) 5-benziloksikarbamoiltiofen-3-karboksilne kiseline (12c) kao čvrste supstance.
0.4g 5-benziloksikarbamoil-tiofen-3-karboksilne kiseline (12c) se rastvori u 50mL DCM, i 0.387g N1 -(3-dimetilaminopropil)-N-etilkarbodiimida x HCl se doda. Nakon mešanja tokom 15min, 0. 195. 3,5-dimetilbenzilamina se doda, i smeša se meša preko noći.
Rastvor se ekstrahuje sa 2N HCl i vodom i onda upari. Ostatak se trituriše sa eter/izoheksanom, i dobijeni kristali se filtriraju i suše na vazduhu, dajući 0.44g (77%) 2-(benziloksi-amid) 4(3,5-dimetil-benzilamid) tiofen-2,4-dikarboksilne kiseline (12d). Ovo se hidrogenuje 1:1 smeši THF i MeOH primenom Pd/CaS04/C i prečisti preparativnom HPLC/MS dajući 12a: MS (APCI): 303.1 (M-l).
Primer 13
Na način sličan onome opisanom u primeru 12, dobijena su sledeća jedinjenja: 1. 4-(3-Hlor-benzilamid) 2-hidroksiamid tiofen-2,4-dikarboksilne kiseline 2. 4-heksilamid 2-hidroksiamid tiofen-2,4-dikarboksilne kiseline
Primer 14
metil estar 4-{ [ (5-hidroksikarbamoil-tiofen-2-karbonil) - amino]-metil}-benzoeve kiseline
Na način sličan onome opisanomu primeru 12, ali upotrebom metil estra 2-karboksi-5-tiofen-5-karboksilne kiseline i metil 4-(aminometil)- benzoata kao polaznog materijala, metil estar 4-{[(5-hidroksikarbamoil-tiofen-2-karbonil)-amino]metil}-benzoeve kiseline se dobija, tt.:156-166°C.
Primer 15
Na način analogan onome opisanom u primeru 1, i primenom poznatih postupaka kako je opisano u literaturi (npr. u standardnim delima kao što je Houben-Weil, "Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag", Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley&Sons, Inc., New York) sledeća jedinjenja su dobijena i okarakterisana sa MS (APCI): 1. hidroksiamid 5- (4-benzhidril-piperaziri-l-karbonil) -tiofen-2-karboksilne kiseline 2. 2-benzilamid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 3. 2-hidroksiarnid 5-[ (3-metil-butil)-amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 4. 2-hidroksiamid 5-(fenetil-amid)tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 5. 2-hidroksiamid 5-{[2-(4-metoksi-fenil)etil]-amid} tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 6. 2-(4-fluor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 7. 2-hidroksiamid 5-[(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 8. 2-(2-etoksi-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 9. 2-(2,4-difluor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 10. 2-hidroksiamid 5-indan-l-ilamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 11. 2-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 12. hidroksiamid 5-(4-fenil-piperazin-l-karbonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline 13. 2-hidroksiamid 5-[(3-izopropoksi-propil)amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 14 . hidroksiamid 5-(4-acetil-piperazin-l-karbonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline 15. 2-dibutilamid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 16. 5-(4-benzil-piperidin-l-karbonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline hidroksiamid 17. 2-hidroksiamid 5-[ (piridin-3-ilmetil)amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 18. 2-cikloheksilamid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 19. 2-ciklopropilamid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 20. 2-hidroksiamid 5-{[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amid} tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 21. 2-hidroksiamid 5-(2-metoksi-benzilamid) tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 22. 2-[(2-cikloheks-l-enil-etil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 23. 2-hidroksiamid 5-[(2-morfohn-4-il-etil)amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 24. 2-hidroksiarnid 5-[ (2-metilsulfanil-etil) amid] tiofen-2, 5-dikarboksilne kiseline 25. 2-hidroksiamid 5-[(tetrahidrofuran-2ilmetil)-amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 26. 2-hidroksiamid 5-fenilamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 27. hidroksiamid 5-(rnorfolin-4-karbonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline 28. 2-hidroksiamid 5-[(4-metoksi-fenil)amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 29. hidroksiamid 5-(pirolidin-l-karbonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline 30. 2-[ (4-benziloksi-fenil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 31. 2-[(4-hlor-fenil)-amid] 5-hidroksiamid . tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 32. 2-hidroksiamid 5-[ (4-jod-fenil)-amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 33. 2-[(3-etil-fenil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 34. 2-[(4-etil-fenil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 35. 2-[ (3-hlor—fenil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 36. 2-hidroksiamid 5-[ (3-jod-fenil)-amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 37. hidroksiamid 5-(1,4-dioksa-8-aza~spiro[4.5]dekan-8-karbonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline 38. 2-hidroksiamid 5- [ (3-morfolin-4-ilpropil)-amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 39. 2-hidroksiamid 5-pentilamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 40. 2-[(2-dietilanmino-etil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 41. 2-heptilamid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 42. 2-hidroksiamid 5-(izobutil-amid) . tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 43. 2-hidroksiamid 5-nonilamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 44. tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 2-hidroksiamid 5-[(l-fenil-etil)-amid] 45. 2-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-amid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 46. 2-hidroksiamid 5-[2-(5-nitro-piridin-2ilamino)-etil] -amid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 47. 2-hidroksiamid 5- (3-metil-benzilamid) tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 48. 2-hidroksiamid 5-[(2-p-tolil-etil)-amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 49. 2-hidroksiamid 5-[3-(2-okso-pirolidin-l=il)propil]-amid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 50. 2-hidroksiamid 5-[(2-piperidin-l-il-etil)amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 51. 2-ciklobutilamid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 52. 2-(2-fluor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 53. 2-hidroksiamid 5-[ (2-fenil-propil)-amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 54. 2-(2,3-dimetoksi-benzilamiđ) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 55. 2-[(l-benzil-piperidin-4-il)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 56. etil estar 4-[(5-hidroksikarbamoil-tiofen-2-karbonil)-amino]-piperidin-l-karboksilne kiseline 57 . 2-[(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 58. 2-[(3-etoksi-propil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 59. 2-[(3-dimetilamino-propil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 60. 2-[2-(2-hlor-fenil)-etil]-amid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 61. 2-hidroksiamid 5-(2-trifluormetilbenzilamid) tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 62. 2-hidroksiamid 5-(3-trifluormetilbenzilamid) tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 63. 2-(2,5-difluor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 64. 2-(2,6-difluor-benzilamid) 5-hidroksiamiđ tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 65. 2-(3,4-difluor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 66. 2-hidroksiamid 5- [ (3-imidazol-l-il-propil)amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 67. 2-[(1-cikloheksil-etil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 68. 2-[2-(3-hlor-fenil)-etil]-amid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 69. 2-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-amid 5-hidroksiarnid tiofen-2, 5-dikarboksilne kiseline 70. 2-[2-(2,4-dihlor-fenil)-etil]-amid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 71. 2-ciklopropilrnetil-amid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 72. 2-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-amid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 73. 2-[(4-dietilamino-l-metil-butil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 74. 2-hidroksiamid 5-[(2-piridin-2-il-etil)amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 75. 2-hidroksiamid 5-[ (2-pirrolidin-l-il-etil)amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 76. 2-hidroksiamid 5-[(1-metil-heksil)-amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 77. 2-cikloheptilamid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 78. 2-ciklopentilamid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 79. 2-(2,4-dihlor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 80. 2-[ (3-dietilamino-propil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 81. 2-[(1,5-dimetil-heksil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 82. 2-[(2,2-difenil-etil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2, 5-dikarboksilne kiseline 83. etil estar 3-[(5-hidroksikarbamoil-tiofen-2-karbonil)-amino]-buterne kiseline 84. 2-[(2-etil-heksil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 85. 2-hidroksiamid 5-(4-metoksi-benzilamid) tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 86. 2-hidroksiamid 5-(4-metil-benzilamid) tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 87. 2-hidroksiamid 5-[ (3-fenil-propil)-amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 88. 2-[(2-diizopropilamino-etil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 89. 2-hidroksiamid 5-[2-(4-nitro-fenil)-etil]amid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 90. 2-[(3,3-difenil-propil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 91. 2-(2-amino-benzilartiid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 92. 2-(4-brom-benzilarnid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 93. 2-(3,5-bis-trifluormetil-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 94. 2-(3-brom-benzilamiđ) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 95. 2-(3-fluor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 96. 2-hidroksiamid 5-(3-metoksi-benzilamid) tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 97. 2-(2-hlor-6-fluor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 98. 2-(4-terc-butil-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline 99. 2-hidroksiamid 5-{ [2-(4-sulfamoil-fenil)etil]-amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
100. 2-[(2-benzilsulfanil-etil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
101. 2-hidroksiamid 5-{[2-(4-hidroksifeni1)-etil]-amid} tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
102. 2-{[2-(4-hlor-fenil)-etil]-amid} 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
103. 2-{[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil]amid} 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
104. 2-hidroksiamid 5-[(2-fenoksi-etil)amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
105. 2-hidroksiamid 5-[(4-fenil-butil)amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
106. 2-[(3,4-dimetil-fenil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
107 . hidroksiamid 5-(4-Pirimidin-2-il-piperazin-l-karbonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline
108. 2-[ (3, 4-dimetoksi-feriil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2, 5-dikarboksilne kiseline
109. 2-[(4-tert-butil-fenil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
110. 2-hidroksiamid 5-[(4-metoksi-2-metilfenil)-amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
111. 2-[(4-dimetilamino-fenil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
112. 2-hidroksiamid 5-[(4-fenoksi-fenil)amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
113. 2-hidroksiamid 5-p-tolilamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
114. 2-hidroksiamid 5-[(4-piperidin-l-ilfenil)-amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
115. metil estar 1-(5-Hidroksikarbamoil-tiofen-2-karbonil)-piperidin-4-karboksilne kiseline
116. 2-hidroksiamid 5-[metil-(l-metilpiperidin-4-il)-amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
117. 2-hidroksiamid 5-{metil-[2-(4-nitrofenil)-etil] -amid} tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
118. 2-(butil-metil-amid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
119. 2-dietilamid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
120. 2-[ (4-cidoheksil-fenil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
121. 2-hidroksiamid 5-[metil-(2metilamino-etil)-amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
122. 2-[etil- (3-etilamino-propil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
123. hidroksiamid 5-[4-(2-Morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperazin-l-karbonil]-tiofen-2karboksilne kiseline 124. hidroksiamid 5-(4-Dimetilkarbamoilmetil-piperazin-l-karbonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline
125. hidroksiamid 5-[4-(2-Okso-2-piperiđin=l-il-etil)-piperazin-l-karbonil]-tiofen-2karboksilne kiseline 126. 2-hidroksiamid 5- (3-trifluormetoksibenzilamid) tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
127. 2-hidroksiamid 5-(3-fenoksibenzilamid) tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
128. 2-hidroksiamid 5-[(l-metil-3-fenilpropil)-amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
129. 2-hidroksiamid 5-[(3-metoksi-propil)amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
130. 2-(4-hlor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
131. 2-[ (2-acetilamino-etil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
132. 2-hidroksiamid 5-[(1-metil-heptil)amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
133. 2-hiđroksiamld 5-[(1-metil-but11)amid] tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
134. 2-alilamid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
135. 2-[(1,3-dimetil-butil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
136. 2-hidroksiamid 5-propilamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
137. 2-sek-butilamid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
138. 2-butilamid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
139. 2-(3,4-dihlor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
140. 2-(2,3-dihlor-berizilanmide) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
141. 2-(2,3-difluor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
142. 2-(2-hlor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
143. 2-(3,4-dimetoksi-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
144. 2-(3,5-difluor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
145. 2-[ (2-amino-fenil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
146. 2-[4-(2-amino-fenilkarbamoil)benzilamid] 5-(benziloksi-amid) tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
147. 2-hidroksiamid 5-[metil-(4-trifluormetil-benzil)-amid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
Primer 16
Na način analogan onome opisanom u primeru 3, i primenom poznatih postupaka kako je opisano u literaturi (npr. u standardnim delima kao što je Houben-Weil, "Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag", Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) sledeća jedinjenja su dobijena i okarakterisana sa MS (APCI): 148. 4-(4-benzhidril-piperazin-l-karbonil)-N-hidroksi-benzamid 149. N-hidroksi-N'-piridin-3-ilmetil-terftalamid 150. N-benzil-N'-hidroksi-terftalamid
151. N-cikloheksil-N'-hidroksi-terftalamid
152. N-ciklopropil-N'-hiciroksi-terftalamid
153. N-heksil-N'-hidroksi-terftalamid
154. N-hidroksi-N'-(3-metil-butil)-terftalamid 155. N-hidroksi-N'-fenetil-terftalamid
156. N-hidroksi-N'-[2-(4-metoksi-fenil)-etil]-terftalamid 157. N-(3-hlor-benzil)-N<1->hidroksi-terftalamid 158. N-hidroksi-N'-(2-metoksi-benzil)-terftalamid 159. N-(4-fluor-benzil)-N'-hidroksi-terftalamid 160. N-hidroksi-N'-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-terftalamid
161. N-hidroksi-N'-(4-trifluormetil-benzil)-terftalamid 162. N-(2,4-difluor-benzil)-N'-hidroksi-terftalamid 163. N-hidroksi-N'-indan-l-il-terftalamid
164. N-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-N<1->hidroksi-terftalamid 165. N-hidroksi-4-(4-fenil-piperazin-l-karbonil)-benzamid 166. N-(3,5-dimetil-benzil)-N<1->hidroksi-terftalamid 167. N-hidroksi-N'-(3-izopropoksi-propil)-terftalamid
168. 4-(4-acetil-piperazin-l-karbonil)-N-hidroksi-benzamid 169. N,N-dibutil-N'-hidroksi-terftalamid
170. 4-(4-benzil-piperidin-l-karbonil)-N-hidroksi-benzamid 171. N-hidroksi-N'-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-terftalamid
172. N-(2-etoksi-benzil)-N'-hidroksi-terftalamid 173. N-(2-cikloheks-l-enil-etil)-N<1->hidroksi-terftalamid 174. N-hidroksi-N'-(2-morfolin-4-il-etil)-terftalamid 175. N-hidroksi-N'-(2-metilsulfanil-etil)-terftalamid 176. N-hidroksi-N'-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-terftalamid
Primer 17
Procena efekata na liniju ćelija humanog kolon karcinoma jedinjenja pronalaska
MTT se široko koristi za kvantitativno određivanje citotoksičnih efekata ili in vitro hemosenzitiviteta tumorskih ćelija. Ogled se bazira na cepanju žute tetrazolium soli MTT do purpurnih formazan kristala metabolički aktivnim ćelijama. Za detalje, videti Rubinstein, L.V., et al., J. Natl. Cancer Inst. 82 (1990) 1113-1118.
Izvedena je sledeća procedura: HT-29 ćelije (linija ćelija humanog kolon karcinoma) se gaje u RPMI 1640, 2.5 % FCS, 2 mM Glutamin, 100 u/ml Penicilin, 100 ug/ml Streptomicin. Za ogled ćelije su posejane u ploče sa 384 bunarčića, 900 ćelija po bunarčiću, u isti medijum. SLedećeg dana jedinjenja (rastvorena 10 mM u DMSO) se dodaju u različitim koncentracijama u opsegu od 30 uM do 1.5 nM. Nakon 5 dana MTT ogled je uglavnom urađen prema instrukcijama proizvođača (set za proliferaciju ćelija I, MTT, od Roche Molecular Biochemicals). Ukratko: MTT označavajući reagens se doda u finalnu koncentraciju 0.5 mg/ml, doda i inkubira tokom 4 h na 37°C, 5% C02. Tokom inkubacionog perioda purpurni formazan kristali su formirani. Nakon dodavanja rastvarajućeg rastvora (20% SDS u 0.02 M HCl) ploče su inkubirane preko noći na 37°C, 5% C02. Nakon pažljivog mešanja ploče su merene u Victor 2 (skanirajući spektrofotometar, Wallac), na 550 nm.
Smanjenje broja živih ćelija rezultira u smanjenju ukupne metaboličke aktivnosti u uzorku. Smanjenje direktno ima veze sa količinom purpurne boje koja potiče od rastvaranja purpurnih formazan kristala. Određivanje IC50 je urađeno primenom XL-fit.
Primer 18
Jedinjenje 2a je opisano u Primeru 2.
Postupak:
1. Pomešati stavke 1, 2 i 3 u prikladnom mikseru tokom 15 min. 2. Granulisati praškastu mešavinu iz faze 1 sa 20% povidone K30 rastvora (stavka 4)
3. Osušiti granulaciju iz faze 2 na 50°C.
4. Propustiti granulat iz faze 3 kroz prikladnu opremu za mlevenj e, 5. Dodati stavku 5 u samlevenu granulaciju faze 4 i mešati 3 min. 6. Komprimovati granulat iz faze 5 na prikladnoj presi.
Reference:
Cancer: Principles&Practice of Oncologv, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5t Ed., Lippincott-Raven Publishers 1997
Houben-Weil, "Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag", Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York
Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie, Vol. KSV/1 i KSV/2
Koyama, Y., et al., Blood 96 (2000) 1490-1495
Marks, P.M., et al., J. Natl. Cancer Inst. 92 (2000) 1210-1216
Janda, M. , et al., Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295-297
Rubinstein, L.V., et al., J. Natl. Cancer Inst. 82 (1990) 1113-1118
US 2,680,731
US 5,369,108
WO 98/55449
Holba, V., et al., Z. Phys. Chem. (Leipzig) 262 (3) (1981) 445-448 .
Claims (9)
1. Jedinjenja formule I
označava fenil prsten koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od atoma halogena, (1-4C)alkil-, trifluormetil-, hidroksi-, (1-4C)alkoksi-, nitro-, amino-, (1-4C)alkilamino-, di[(l-4C)alkil] -amino-, (1-4C)alkanoilamino, (1-3C)alkilendioksi-grupe ili acil grupe,
označava ili tiofen prsten koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih od atoma halogen, (1-4C)alkil-, trifluormetil-, hidroksi-, (1-4C)alkoksi-, nitro-, amino-, (1-4C)alkilamino-, di[(l-4C)alkil]-amino- ili (1-4C)alkanoilamino, (1-3C)alkilendioksi-grupe ili aril grupe,
i
Rl i R2 su isti ili različiti jedan od drugog i jesu atom vodonika;
razgranata ili nerazgranata (1-14C)alkil grupa, koja može biti supstituisana ili ncsupstituisana sa 1 ili nekoliko supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen-, hidroksi-, nitro-, amino-, karbociklična- ili heterociklična grupa,
i gde pri dužini lanca većoj od 2 C-atoma jedan ili nekoliko nesusednih C-atoma može biti zamenjeno odgovarajućim brojem heteroatoma kao što su kiseonik, azot ili sumpor,
i gde 2 C-atoma mogu biti vezana zajedno dvostrukom ili trostrukom vezom;
karbociklična grupa;
ili heterociklična grupa;
ili Rl i R2 zajedno sa atomom azota čine 3-6-o člani prsten koji može sadržati dodatne heteroatome nezavisno izabrane od azota, kiseonika i sumpora, i koji može biti aneliran karbocikličnom grupom ili heterocikličnom grupom i koji mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od atoma halogena, (1-4C)alkil-, trifluormetil-, hidroksi-, (1-4C)alkoksi-, aril-, hetaril-, arilalkil, arilalkiloksi-, ariloksi, (1-3C)alkilendioksi-, nitro-, amino-, (1-4C)alkilamino-, di[(l-4C)alkil]amino-, (14C)alkanoilamino- ili acil-grupe,
njihovi enantiomeri, diastereoizomeri, racemati i fiziološki prihvatljive soli.
2. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1 naznačena time što
je tiofen, a Rl je vodonik i R2 ima gore dato značenje.
3. Jedinjenja formule I prema zahtevima 1 ili 2 naznačena time što je R2 benzil ili supstituisan! benzil.
4. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1 naznačena time što je tiofen a Rl i R2 zajedno sa azotovim atomom iz piperazinskog ili piperidinskog prstena koji mogu biti supstituisani acetilom, benzilhidrilom ili fenilom čime fenil grupe mogu biti supstituisane.
5. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1 izabrana iz grupe koju čine
2-hidroksiamid 5-[(naftalen-lilmetil)-amid] tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-hidroksiamid 5-(4-trifluormetilbenzilamid) tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
N-hidroksi-N'-naftalen-l-ilmetil-terftalamid 2-(3-hlor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-(3,5-dimetil-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-heksilamid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline 2-[(1,5-dimetil-heksil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-hidroksiamid 5-f(2-fenoksi-etil)amid] tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-(3,5-dimetil-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-(3,5-bis-trifluormetil-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2- (3-brom-benzilarnid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-(4-terc-butil-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-hidroksiamid 5-(4-trifluormetilbenzilamid) tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2- (3-hlor-berizilaiTtiđ) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-[ (3,3-difenil-propil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-(3,4-dihlor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-hidroksiamid 5-[(1-fenil-etil)amid] tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-hidroksiamid 5-(3-trifluormetilbenzilamid) tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-hidroksiamid 5-[ (1-rnetil-heksil) amid] tiofen-2, 5-dikraboksilne kiseline
2-heptilamid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline 2-hidroksiamid 5-[(4-fenil-butil)amid] tiofen-2, 5-dikraboksilne kiseline
2-benzilamid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline 2-heksilamid 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline 2-(3-fluor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-(2,4-difluor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-[(2-benzilsulfanil-etil)-amid] 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-(4-brom-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-hidroksiamid 5-{[2-(4-hidroksi-fenil)etil]-amid} tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-hidroksiamid 5-(4-metoksibenzilamid) tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-(2,3-dihlor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-hidroksiamid 5-[(3-fenil-propil)amid] tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-(2,5-difluor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-(2-fluor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline
2-hidroksiamid 5-[(naftalen-ilmetil)-amid] tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-hidroksiamid 5-(3-metil-benzilamid) tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline
2-(2,6-difluor-benzilamid) 5-hidroksiamid tiofen-2,5-dikraboksilne kiseline.
6. Postupak za proizvodnju jedinjenja prema zahtevima 1 do 5 reagovanjem jedinjenja formule III
naznačeno time što A ima značenje definisano gore a R3 je (1-4C)alkil grupa
sa aminom formule HNR1R2 u prisustvu aktivirajućeg sredstva, gde Rl i R2 imaju značenje definisano gore da bi dali jedinjenje formule II
koje reaguje sa hidroksiaminom u prisustvu prikladne baze,
nakon čega dobijena jedinjenja formule I se prevode u svoje enantiomere, diastereoizomere, racemate ili fiziološki prihvatljive soli.
7. Medikamenti koji sadrže kao aktivan sastojak jedinjenje formule I prema zahtevima 1 do 5 u smeši sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima ili razblaživačima.
8. Primena jedinjenja prema zahtevima 1 do 5 za pravljenje medikamenata sa inhibitornom aktivnošću histon deacetilaze (HDAC).
9. Primena jedinjenja prema zahtevu 8 kao inhibitor proliferacije ćelija.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01114496 | 2001-06-15 | ||
| PCT/EP2002/006488 WO2003011851A2 (en) | 2001-06-15 | 2002-06-13 | Aromatic hydroxamic acid derivatives useful as hdac inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS98203A true RS98203A (sr) | 2007-02-05 |
Family
ID=8177731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-982/03A RS98203A (sr) | 2001-06-15 | 2002-06-13 | Derivati aromatične dikarboksilne kiseline |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6784173B2 (sr) |
| EP (1) | EP1401824B1 (sr) |
| JP (1) | JP4195377B2 (sr) |
| KR (2) | KR20090059172A (sr) |
| CN (1) | CN1271066C (sr) |
| AR (1) | AR036055A1 (sr) |
| AT (1) | ATE343569T1 (sr) |
| AU (1) | AU2002355626B2 (sr) |
| BG (1) | BG108450A (sr) |
| BR (1) | BR0210424A (sr) |
| CA (1) | CA2449804A1 (sr) |
| CO (1) | CO5540280A2 (sr) |
| CZ (1) | CZ200425A3 (sr) |
| DE (1) | DE60215652T2 (sr) |
| EC (1) | ECSP034896A (sr) |
| ES (1) | ES2272800T3 (sr) |
| GT (1) | GT200200121A (sr) |
| HR (1) | HRP20031019A2 (sr) |
| HU (1) | HUP0401233A3 (sr) |
| IL (1) | IL159097A0 (sr) |
| MA (1) | MA27041A1 (sr) |
| MX (1) | MXPA03011501A (sr) |
| NO (1) | NO20035555D0 (sr) |
| NZ (1) | NZ529874A (sr) |
| PA (1) | PA8548001A1 (sr) |
| PE (1) | PE20030086A1 (sr) |
| PL (1) | PL366729A1 (sr) |
| RS (1) | RS98203A (sr) |
| RU (1) | RU2289580C2 (sr) |
| SK (1) | SK172004A3 (sr) |
| WO (1) | WO2003011851A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200309260B (sr) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6822267B1 (en) * | 1997-08-20 | 2004-11-23 | Advantest Corporation | Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board |
| KR20040090979A (ko) | 2002-03-13 | 2004-10-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 히스톤 데아세틸레이즈의 신규한 억제제 |
| US7446109B2 (en) | 2002-03-13 | 2008-11-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
| ATE399012T1 (de) * | 2002-04-03 | 2008-07-15 | Topotarget Uk Ltd | Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren |
| US7154002B1 (en) | 2002-10-08 | 2006-12-26 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US7250514B1 (en) | 2002-10-21 | 2007-07-31 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| TW200418825A (en) * | 2002-12-16 | 2004-10-01 | Hoffmann La Roche | Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives |
| TW200424174A (en) | 2003-02-06 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New TP diamide |
| US7208491B2 (en) | 2003-02-07 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-monoacylated o-phenylenediamines |
| JP2006520796A (ja) | 2003-03-17 | 2006-09-14 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼインヒビター |
| TW200424187A (en) * | 2003-04-04 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents |
| WO2005034880A2 (en) * | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Aton Pharma, Inc. | Thiophene and benzothiophene hydroxamic acid derivatives |
| US20050159470A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Syrrx, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| WO2005066151A2 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US7217723B2 (en) | 2004-02-02 | 2007-05-15 | Eisai Co., Ltd. | Heterocyclic compound having oxime group |
| US20050203081A1 (en) * | 2004-02-25 | 2005-09-15 | Jinbo Lee | Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B |
| WO2005081954A2 (en) * | 2004-02-25 | 2005-09-09 | Wyeth | Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b |
| CA2566512A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydroxamates, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| WO2005121120A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiophene hydroxamic acid derivatives and their use as hdac inhibitors |
| US7396944B2 (en) * | 2004-06-14 | 2008-07-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiophene derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| EP1781639B1 (en) | 2004-07-28 | 2012-01-25 | Janssen Pharmaceutica NV | Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
| KR100620488B1 (ko) | 2004-08-13 | 2006-09-08 | 연세대학교 산학협력단 | 신규한 히스톤 디아세틸라아제 억제제 및 이의 제조방법 |
| WO2006066133A2 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US7604939B2 (en) * | 2005-03-01 | 2009-10-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of identifying active BRM expression-promoting HDAC inhibitors |
| US20100087328A1 (en) * | 2005-03-01 | 2010-04-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Brm expression and related diagnostics |
| CN101163690A (zh) * | 2005-04-20 | 2008-04-16 | 默克公司 | 苯并噻吩异羟肟酸衍生物 |
| GB0509225D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of enzymatic activity |
| GB0509223D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
| US7642253B2 (en) * | 2005-05-11 | 2010-01-05 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| KR20080032188A (ko) * | 2005-07-14 | 2008-04-14 | 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 | 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제 |
| GB0518237D0 (en) * | 2005-09-07 | 2005-10-19 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| AR057579A1 (es) * | 2005-11-23 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac) |
| EP2338878A3 (en) * | 2005-12-15 | 2011-11-16 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity |
| EP1976835A2 (en) * | 2006-01-13 | 2008-10-08 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| JP5247470B2 (ja) | 2006-01-19 | 2013-07-24 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体 |
| GB0603041D0 (en) * | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| GB0619753D0 (en) | 2006-10-06 | 2006-11-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
| BRPI0622100A2 (pt) | 2006-10-30 | 2011-12-27 | Chroma Therapeutics Ltd | hidroxamatos como inibidores de desacetilase de histona |
| GB0713686D0 (en) * | 2007-07-13 | 2007-08-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | New compounds 2 |
| WO2009045385A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Merck & Co., Inc. | N-hydroxy-naphthalene dicarboxamide and n-hydroxy-biphenyl-dicarboxamide compounds as histone deacetylase inhibitors |
| CA2735593C (en) | 2008-09-03 | 2017-08-15 | Repligen Corporation | Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors |
| GB0903480D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme Inhibitors |
| EP3524324A1 (en) | 2011-02-28 | 2019-08-14 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US8957066B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-02-17 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US10059723B2 (en) | 2011-02-28 | 2018-08-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US10029988B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-24 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | HDAC inhibitors |
| EP2826769A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-21 | Institut de Recherche pour le Développement ( IRD) | Compounds for the treatment and/or prevention of parasitic diseases and method of production thereof |
| KR101536050B1 (ko) * | 2013-07-30 | 2015-07-13 | 충북대학교 산학협력단 | 신규 이사틴 기반 히드록삼산 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물 |
| US10188756B2 (en) | 2013-10-18 | 2019-01-29 | The General Hospital Corporation | Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography |
| US10287255B2 (en) * | 2014-03-12 | 2019-05-14 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same |
| WO2019185413A1 (en) | 2018-03-27 | 2019-10-03 | Basf Se | Pesticidal substituted cyclopropyl derivatives |
| WO2024123700A1 (en) * | 2022-12-05 | 2024-06-13 | The General Hospital Corporation | Histone deacetylase inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3825554A (en) * | 1969-06-13 | 1974-07-23 | Atlantic Richfield Co | Method for preparing cyclic nitrile carbonates |
| JPS54148743A (en) * | 1978-05-12 | 1979-11-21 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Production of methoclopramide |
| US5369108A (en) * | 1991-10-04 | 1994-11-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
| US5700811A (en) | 1991-10-04 | 1997-12-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof |
| US6174905B1 (en) | 1996-09-30 | 2001-01-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Cell differentiation inducer |
| AUPO721997A0 (en) | 1997-06-06 | 1997-07-03 | Queensland Institute Of Medical Research, The | Anticancer compounds |
| EP1233958B1 (en) | 1999-11-23 | 2011-06-29 | MethylGene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
-
2002
- 2002-06-11 US US10/167,677 patent/US6784173B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-12 PA PA20028548001A patent/PA8548001A1/es unknown
- 2002-06-13 IL IL15909702A patent/IL159097A0/xx unknown
- 2002-06-13 HR HR20031019A patent/HRP20031019A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 AU AU2002355626A patent/AU2002355626B2/en not_active Ceased
- 2002-06-13 SK SK17-2004A patent/SK172004A3/sk unknown
- 2002-06-13 RU RU2003137578/04A patent/RU2289580C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 ES ES02791436T patent/ES2272800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-13 CN CNB028120108A patent/CN1271066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 JP JP2003517043A patent/JP4195377B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 DE DE60215652T patent/DE60215652T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 RS YUP-982/03A patent/RS98203A/sr unknown
- 2002-06-13 BR BR0210424-5A patent/BR0210424A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 AR ARP020102231A patent/AR036055A1/es unknown
- 2002-06-13 CZ CZ200425A patent/CZ200425A3/cs unknown
- 2002-06-13 MX MXPA03011501A patent/MXPA03011501A/es active IP Right Grant
- 2002-06-13 HU HU0401233A patent/HUP0401233A3/hu unknown
- 2002-06-13 WO PCT/EP2002/006488 patent/WO2003011851A2/en not_active Ceased
- 2002-06-13 AT AT02791436T patent/ATE343569T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 NZ NZ529874A patent/NZ529874A/xx unknown
- 2002-06-13 CA CA002449804A patent/CA2449804A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-13 PL PL02366729A patent/PL366729A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 KR KR1020097010546A patent/KR20090059172A/ko not_active Withdrawn
- 2002-06-13 EP EP02791436A patent/EP1401824B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-13 PE PE2002000510A patent/PE20030086A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 KR KR1020037016358A patent/KR100910958B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 GT GT200200121A patent/GT200200121A/es unknown
-
2003
- 2003-11-27 ZA ZA200309260A patent/ZA200309260B/en unknown
- 2003-12-10 CO CO03108279A patent/CO5540280A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-11 EC EC2003004896A patent/ECSP034896A/es unknown
- 2003-12-12 NO NO20035555A patent/NO20035555D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-12 MA MA27440A patent/MA27041A1/fr unknown
- 2003-12-15 BG BG108450A patent/BG108450A/xx unknown
-
2004
- 2004-05-17 US US10/847,166 patent/US20040214862A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS98203A (sr) | Derivati aromatične dikarboksilne kiseline | |
| AU2002355626A1 (en) | Aromatic hydroxamic acid derivatives useful as HDAC inhibitors | |
| US7098241B2 (en) | Thiophene hydroxamic acid derivatives | |
| HRP20030451A2 (en) | Tetralone derivatives as antitumor agents | |
| AU2003241453A1 (en) | Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor | |
| WO2004069803A2 (en) | Mono-acylated o-phenylendiamines derivatives and their use against cancer | |
| CA2442994A1 (en) | Tricyclic alkylhydroxamates, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors | |
| KR20050088421A (ko) | 약제로서 아릴렌-카르복시산(2-아미노-페닐)-아미드 유도체 | |
| US20040235830A1 (en) | Substituted cyclohexane derivatives and the use thereof in medicaments for treating cardiovascular diseases | |
| CA2566512A1 (en) | Hydroxamates, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
| JP2008501665A (ja) | チオフェンヒドロキサム酸誘導体及びｈｄａｃ阻害剤としてのこれらの使用 | |
| CN1997628A (zh) | 硫取代的二芳基甲烷亚硫酰基衍生物 | |
| MXPA05005978A (es) | Enantiomeros de derivados de acido tiofenhidroxamico y su uso como inhibidores de histona desacetilasa. |