SK282995B6 - Zlúčenina na inhibíciu metaloproteázy a prostriedok s jej obsahom - Google Patents

Zlúčenina na inhibíciu metaloproteázy a prostriedok s jej obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK282995B6
SK282995B6 SK984-98A SK98498A SK282995B6 SK 282995 B6 SK282995 B6 SK 282995B6 SK 98498 A SK98498 A SK 98498A SK 282995 B6 SK282995 B6 SK 282995B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
optionally substituted
compound
methyl
reaction
hydrate
Prior art date
Application number
SK984-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK98498A3 (en
Inventor
Fumihiko Watanabe
Hiroshige Tsuzuki
Mitsuaki Ohtani
Original Assignee
Shionogi And Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26368369&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK282995(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shionogi And Co., Ltd. filed Critical Shionogi And Co., Ltd.
Publication of SK98498A3 publication Critical patent/SK98498A3/sk
Publication of SK282995B6 publication Critical patent/SK282995B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/32—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Opísaná je zlúčenina všeobecného vzorca (I) na inhibíciu metaloproteázy a prostriedok, ktorý obsahuje túto zlúčeninu, jej opticky aktívnu látku, jej farmaceuticky prijateľnú soľ alebo jej hydrát ako účinnú látku.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčeniny na inhibíciu metaloproteázy a prostriedku, ktorý obsahuje túto zlúčeninu, jej opticky aktívnu látku, jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej hydrát ako účinnú látku.
Doterajší stav techniky
Extraceluláma matrica skladajúca sa z kolagénu, proteoglykánu atď. má funkciu podporovať tkanivá a zohráva úlohu pri udržaní funkcie bunky, napr. rozmnožovanie, diferenciácia, adhézia a podobne. Matricové metaloproteázy (MMP), ako je gelatináza, stromelyzín, kolagenáza a pod. majú dôležitú úlohu pri degradácii extracelulámej matrice a tieto enzýmy ovplyvňujú rast, prestavbu tkanív atď. pri fyziologických podmienkach.Taktiež sa usudzuje, že tieto enzýmy sa zúčastňujú vo vývoji rôznych druhov chorôb, ktoré zahŕňa porušenie a fibrózu tkanív, ako je osteoartritída, reumatická artritída, komeálna ulcerácia, periostitída, metastáza, invázia tumoru a vírusová infekcia (napr. HIV infekcia). V tomto čase nie je celkom jasné, ktorý z enzýmov sa skutočne podieľa na uvedených chorobách, ale usudzuje sa, že tieto enzýmy sa zúčastňujú pri porušení tkaniva. Bolo zistené, že metaloproteázové inhibítory sú napr. deriváty kyseliny hydroxámovej s aminokyselinami (JP-A-6-2562939), deriváty karboxylových kyselín s aminokyselinami alebo ich deriváty s kyselinou hydroxámovou (W095/35267), atď.
Podstata vynálezu
Ak je možné inhibovať aktivitu MMP, posudzuje sa, ktorý inhibítor MMP prispeje k zlepšeniu alebo prevencii uvedených chorôb spôsobených alebo súvisiacich s jeho aktivitou. Teda, vývoj inhibítorov MMP je už dlhší čas žiaduci.
V tejto situácii vynálezcovia v predkladanom vynáleze zistili, že druh derivátov sulfónamidov má silnú aktivitu inhibovať MMP.
Predkladaný vynález sa vzťahuje na prostriedok inhibujúci metaloproteázy, ktorý obsahuje látku všeobecného vzorca (I):
R1
R5—R4—R3-SO2-N/^'COY d >
I, R2 kde R1 je výhodne substituovaný nižší alkyl, výhodne substituovaný aryl, výhodne substituovaný arylakyl, výhodne substituovaný heteroaryl alebo výhodne substituovaný heteroarylalkyl; R2 je vodíkový atóm, výhodne substituovaný nižší alkyl, výhodne substituovaný aryl, výhodne substituovaný arylalkyl, výhodne substituovaný heteroaryl alebo výhodne substituovaný heteroarylalkyl; R3 je CC väzba, výhodne substituovaný arylén alebo výhodne substituovaný heteroarylén; R4 je CC väzba, -(CH2)m-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-, -CO-NH-, -N=N-, -N(RA), -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-, -S-, -SO2-NH-, -S02-NH-, -S02NH-N=CH- alebo tetrazol-diyl; R5 je výhodne substituovaný nižší alkyl, výhodne substituovaný C3-C8 cykloalkyl, výhodne substituovaný aryl, výhodne substituovaný heteroaryl alebo výhodne substituovaná nearomatická heterocyklická skupina; RA je vodíkový atóm alebo nižší alkyl; Y je -NHOH, alebo -OH, a m je 1 alebo 2, pri predpoklade, že R2 je vodíkový atóm, ak Y je NHOH, jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hydráty.
Detailnejšie sa vynález vzťahuje na nasledujúce a)-b), 1)-16), A)-C).
a) prostriedok inhibujúci metaloproteázy, ktorý obsahuje látku všeobecného vzorca (1):
R1
R5—R4—R3-SO2-N^COY >
R2 kde R1 je výhodne substituovaný nižší alkyl, výhodne substituovaný aryl, výhodne substituovaný heteroaryl alebo výhodne substituovaný heteroarylalkyl; R2 je vodíkový atóm, výhodne substituovaný nižší alkyl, výhodne substituovaný aryl, výhodne substituovaný arylalkyl, výhodne substituovaný heteroaryl alebo výhodne substituovaný heteroarylalkyl; R3 je CC väzba, výhodne substituovaný arylén, alebo výhodne substituovaný heteroarylén; R4 je CC väzba, -(CH2)m-, -CH=CH-, -C=C-, -C0-, -C0-NH-, -N=N-, -N(Ra), -NH-C0-NH-, -NH-CO-, -0-, -S-, -SO2-NH-, -SO2-NH-, -SO2NH-N=CH-, alebo tetrazol-diyl; R5 je výhodne substituovaný nižší alkyl, výhodne substituovaný C3-C8 cykloalkyl, výhodne substituovaný aryl, výhodne substituovaný heteroaryl alebo výhodne substituovaná nearomatická heterocyklická skupina; RA je vodíkový atóm alebo nižší alkyl; Y je -NHOH, alebo -OH, a m je 1 alebo 2, pri predpoklade; že R2 je vodíkový atóm, ak Y je NHOH, R5 je výhodne substituovaný aryl alebo výhodne susbtituovaný heteroaryl, ak R je výhodne substituovaný arylén alebo výhodne substituovaný heteroarylén a R4 je -CO-NHalebo -NH-C0-, R5 je výhodne substituovaný aryl alebo výhodne substituovaný heteroaryl, ak R3 je výhodne substituovaný arylén alebo výhodne substituovaný heteroarylén a R4 je tetrazol-diyl, R5 je nižší alkyl, aryl substituovaný nižším alkylom alebo výhodne substituovaný aryl alebo heteroaryl substituovaný nižším alkylom alebo výhodne substituovaný aryl, ak R3 je výhodne substituovaný arylén a R4 je CC väzba, kde R3 alebo R4 nie sú vo väzbe v rovnakom momente a R4 nie je -0-, ak R3 je výhodne substituovaný arylén alebo heteroarylén, jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hydráty.
b) prostriedok inhibujúci metaloproteázy, ako je uvedené, ktorý je prostriedkom na inhibíciu kolagenázy typu IV.
Výhodné uskutočnenia predkladaného vynálezu sú nasledujúce.
1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
R1
R5--R4—r3-so2-n/^'coy U)’
R2 kde R1 je výhodne substituovaný nižší alkyl, výhodne substituovaný aryl, výhodne substituovaný arylalkyl, výhodne substituovaný heteroaryl alebo výhodne substituovaný heteroarylalkyl; R2 je vodíkový atóm, výhodne substituovaný nižší alkyl, výhodne substituovaný aryl, výhodne substituovaný arylalkyl, výhodne substituovaný heteroaryl alebo výhodne substituovaný heteroarylalkyl; R3 je CC väzba, výhodne substituovaný arylén alebo výhodne substituovaný heteroarylén; R4 je CC väzba, -(CH2)m-, -CH=CH-, -C=C-, -C0-, -C0-NH-, N=N-, -N(Ra), -NH-C0-NH-, -NH-C0-, -0-, -S-, -SO2-NH-, -SO2-NH-, -SO2NH-N=CH-, alebo tetrazol-diyl; R5 je výhodne substituovaný nižší alkyl, výhodne substituovaný C3-C8 cykloalkyl, výhodne substituovaný aryl, výhodne substituovaný heteroaryl alebo výhodne sub stituovaná nearomatická heterocyklická skupina; RA je vodíkový atóm alebo nižší alkyl; Y je -NHOH, alebo -OH, a m je 1 alebo 2, pri predpoklade; že R2 je vodíkový atóm, ak Y je NHOH, R5 je výhodne substituovaný aryl alebo výhodne susbtituovaný heteroaryl, ak R3 je výhodne substituovaný arylén alebo výhodne substituovaný heteroarylén a R4 je -CO-NH- alebo -NH-CO- (ak R3 je fenylén a R4 je -CO-NH-, R1 nie je metyl alebo fenyl a R5 nie je 2-chlórfenyl, 4-chlórfenyl alebo 2,4-chlórfenyl), R5 je nižší alkyl, výhodne substituovaný aryl alebo výhodne substituovaný heteroaryl, ak R3 je výhodne substituovaný arylén alebo výhodne substituovaný heteroarylén a R4 je tetrazoldiyl, R5 je nižší alkyl, aryl substituovaný nižším alkylom alebo výhodne substituovaný aryl alebo heteroaryl substituovaný nižším alkylom alebo výhodne substituovaný aryl, ak R3 je výhodne substituovaný arylén a R4 je CC väzba, kde R3 alebo R4 nie sú vo väzbe v rovnakom momente a R4 nie je -0-, ak R3 je výhodne substituovaný arylén alebo heteroarylén, jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hydráty.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (II):
rb r1 * 1
SO2-NCOY (II), Ŕ9 Ŕ2 kde R6 je -CH-CH-, -C-C-, -N=N-, -NH-C0-NH-, -S-, -SO2-NH-, -SO2NH-N=CH-; R7 je výhodne substituovaný aryl alebo výhodne substituovaný heteroaryl; R8 a R9 je nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižší alkoxyl, alebo nitro skupina; R1, R2 a Y sú definované, jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hydráty.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (III):
R1 SOj-N^CClY (UI) ’ Ŕ2 kde R10 je -(CH2)m-, -C0-, -C0-NH-, -N(RA), -NH-CO- alebo tetrazol-diyl; m je 1 alebo 2; R1, R2, R7, R8, R9, RA a Y sú definované pri predpoklade, že R1 nie je metyl alebo fenyl a R7 nie je 2-chlórfenyl, 4-chlórfenyl alebo 2,4-dichlórfenyl, ak R10 je -NH-CO-, jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hydráty.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):
R7—R6
kde R je CC väzba, -CH=CH-, alebo -C=C-; X je atóm kyslíka alebo síry, R1, R2, R7 a Y sú definované, jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hydráty.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
R1'
R5—R4'—R’-SO-.-i/^COY 01,
I,·
R2 kde R1 je benzyl, (indol-3-yl)metyl, (l-metylindol-3-yl)metyl, (5-metylindol-3-yl)metyl, (l-acetylindol-3-yl)metyl, (1-metylsulfonylindol-3-yl)metyl. (l-alkoxykarbonyl-3-yl)metyl (napr. etoxykarbonylmetyl), alebo i-propyl; R2 <je atóm vodíka, metyl, 4-aminobutyl alebo benzyl; R3 je 1,4-fenylén; R4 je -0-; R5 je fenyl alebo 4-hydroxyfenyl; a Y je definovaný skôr, jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hydráty.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
kde R1 je 4-tiazolyl, (5-metoxyindol-3-yl)metyl, (5-metoxyindol-3-yl)metyl, 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl, 4-bifenylylmetyl, 2,2,2-trifluóroetyl, 2-fenyletyl, benzyl, 1-propyl, 4-nitrobenzyl, 4-fluórobenzyl, cyklohexylmetyl, (1-metylindol-3-yl)metyl, (5-metylindol-3-yl)metyl, (5-fluórindol-3-yl)metyl, (pyridín-4-yl)metyl,(benzotiazol-2-yl)metyl, (fenyl)(hydroxy)metyl, fenyl, karboxymetyl, 2-karboxyetyl, hydroxymetyl, fenylmetoxymetyl, 4-karboxy- metyl, (benzimidazol-2-yl)metyl, l-tnetylsulfonylindol-3-yl) metyl alebo (l-etoxykarbonylindol-3-yl)metyl; R2je atóm vodíka; R3” je 1,4-fenylén; R4 je CC väzba; R5 je fenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 4metylfenyl, 4-tercbutylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 4-fluórfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-bifenylyl, 2-tienyl, benzoxazol-2-yl, benzotiazol-2-yl alebo tetrazol-2-yl; a Y je definovaný skôr, jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hydráty.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca (V):
(V) COOH ’ kde R12 je -CH=CH- alebo -C=C-· R1, R2, R7, R8 a R9 sú definované skôr, jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hydráty.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca (VI):
R13 ^COOH
kde R2, R8 a R9 sú definované skôr, R13 je výhodne substituovaný nižší alkyl, výhodne substituovaný aryl, výhodne substituovaný arylalkyl, výhodne substituovaný heteroaryl alebo výhodne substituovaný heteroarylalkyl; a R14 je výhodne substituovaný aryl, výhodne substituovaný heteroatyl; pri predpoklade, že R13 nie je metyl alebo fenyl a R14 nie je 2-chlórfenyl, 4-chlórfenyl alebo 2,4-dichlórfenyl; jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hydráty.
9. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII):
kde R1, R2, R7, R8 a R9 sú definované skôr, jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hydráty.
10. Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):
R1
R7—R11-^ —SCty-N'XcOOH (VI,I) >
S Ŕ2 kde R1, R2, R7 a R11 sú definované skôr, jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hydráty.
11. Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):
kde R1, R2, R7, R8 a R9 sú definované skôr, jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijatelné soli alebo ich hydráty.
12. Zlúčenina všeobecného vzorca (X):
kde R12 je -CH=CH- alebo -OC-; R1, R7, R8 a R9 sú definované skôr, jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hydráty.
13. Zlúčenina všeobecného vzorca (XI):
R13 λ so2-nh COOH kde R1, R8, R9, R13 a R14 sú definované skôr; pri predpoklade, že R13 nie je metyl alebo fenyl a R14 nie je 2-chlórfenyl,
4-chlórfenyl alebo 2,4-dichlórfenyl; jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hyd raty.
14. Zlúčenina všeobecného vzorca (XII):
kde R1 , R7 ’ R8 a R9 sú definované skôr, jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hyd ráty.
15. Zlúčenina všeobecného vzorca (XIII):
R1
SOjN^COOH cxní) , kde R1, R7 a R11 sú definované skôr, jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hydráty.
16. Zlúčenina všeobecného vzorca (XIV):
kde R1, R7, R8 a R9 sú definované skôr, jej opticky aktívna substancia, jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich hydráty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú detailnejšie opísané neskôr:
A) Zlúčenina podľa 1) až 16), kde R1, R1', R1 a R13 je i-propyl, benzyl alebo (indol-3-yl)metyl.
B) Zlúčenina podľa 1) až 4) a 7) až 16), kde R5, R7 a R14 je fenyl výhodne substituovaný jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej skupiny alkoxy, alkyltio a alkyl.
C) Zlúčenina podľa 1) až 16), kde konfigurácia asymetrických uhlíkových atómov vo väzbe s R1, R1', R1 a R13 je konfigurácia R.
Ďalej sa vynález vzťahuje na farmaceutický prostriedok, ktorý inhibuje metaloproteázy a prostriedok, ktorý inhibituje kolagenázu typu IV a ktorý obsahuje látku podľa 1) až 16) a A) až C).
Všetky tieto zlúčeniny majú silnú metaloproteázovú aktivitu a nasledujúca zlúčenina je ešte výhodnejšia:
R5—R4—R3-SO2-N COY (d .
I?
i R
1. Zlúčenina, kde R je i-propyl, benzyl alebo (indol-3 -yl)metyl, R2 j e atóm vodíka, R3 je 1,4-fenylén, R4 j e -C>C-, a R5 je výhodne substituovaný fenyl.
2. Zlúčenina, kde R1 je i-propyl, benzyl alebo (indol-3-yl)metyl, R2 je atóm vodíka, R3 je výhodne substituovaný 2,5-tiofén-diyl, R4 je -C=C-, a R5 je výhodne substituovaný fenyl.
3. Zlúčenina, kde R1 je i-propyl, benzyl alebo (indol-3-yl)metyl, R2 je atóm vodíka, R3 je 1,4-fenylén, a R3 je výhodne substituovaný fényl.
Tu používaný termín „alkyl znamená lineárny alebo rozvetvený alkylový retazec CrCio napr. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, terc-butyl, n-pentyl, i-pentyl, nco-pentyl, terc-pentyl a pod.
Tu používaný termín „nižší alkyl znamená lineárny alebo rozvetvený alkylový retazec C)-C6 napr. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, terc-butyl a pod.
Pre tu používaný termín „C3-C8 cykloalkyl“ je príkladom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a pod.
Tu používaný termín „aryl“ znamená monocyklický alebo kondenzovaný kruh aromatických uhľovodíkov. Príkladmi arylov sú fenyl, naflyl a pod.
Tu používaný termín „arylalkyl“ znamená uvedené aryly substituované uvedenými alkylmi v akejkoľvek polohe. Príkladmi arylalkylov sú benzyl, fenetyi, fenylpropyl, (napr. 3-fenylpropyl), naftylmetyl (alfa-naftylmetyl), antrylmetyl (9-antrylmetyl) apod. Výhodný je benzyl. Arylová časť môže byť vhodne substituovaná.
Tu používaný termín „heteroaryryl“ znamená päť až šestčlennú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden alebo viac heteroatómov vybraných zo skupiny obsahujúcej atóm dusíka, kyslíka alebo síry v kruhu a môže byť spojená s uhlíkovým cyklom alebo heterocyklom v akejkoľvek polohe. Príkladmi heteroarylov sú pyrolyl (napr. 1-pyrolyl), indolyl (napr. 2-indolyl), karbazolyl (napr. 3-karbazolyl), imidazolyl (napr. 4-imidazolyl), pyrazolyl (napr. 1-pyrazolyl), benzimidazolyl (napr. 2-benzimidazolyl), indazolyl (napr. 3-indazolyl), indolizinyl (napr. 6-indolizinyl), pyridyl (napr. 4-pyridyl), chinolyl (napr. 5-chinolyl), izochinolyl (napr. 3-izochinolyl), akridinyl (napr. 1-akridinyl), fenantridinyl (napr. 2-fenantridinyl), pyridazinyl (napr. 3-pyridazinyl), pyrinidinyl (napr. 4-pyrimidinyl), pyrazinyl (napr. 2-pyrazinyl), cinnolinyl (napr. 3-cinnolinyl), ftalazinyl (napr. 2-ftalazinyl), chinazolinyl (napr. 2-chinazolinyl), izoxazolyl (napr. 3-izoxazolyl), benzizoxazolyl ( napr. 3-benzizoxazolyl), oxazolyl (napr. 2-oxazolyl), benzoxazolyl (napr. 2-benzoxazolyl), bezoxadiazolyl (napr. 4-benzoxadiazolyl), izotizolyl (napr. 3-izotizolyl), benzizotiazolyl (napr. benzizotiazolyl), tiazolyl (napr. 2-tiazolyl), benzotiazolyl (napr. 2-benzotiazolyl), furyl (napr. 3-furyl), tienyl (napr. 2-tienyl), benzotienyl (napr. 2-benzotienyl), tetrazolyl a pod. Arylová časť heteroarylov môže byť výhodne substituovaná.
Tu používaný termín „hetcroarylalkyl“ znamená uvedené heteroaryly substituované uvedenými alkylmi v akejkoľvek polohe. Príkladmi heteroalkylov sú tiazolylmetyl (napr. 4-tiazolylmetyl), tiazolyletyl (napr. 5-tiazolyl-2-etyl), indolylmetyl (napr. 2-indolylmetyl), imidazolylmetyl (napr. 4-imidazolylmetyl), benzotiazolylmetyl (napr. 2-benzotiazolylmetyl), benzopyrazolylmetyl (napr. 1-benzopyrazolylmetyl), benzotriazolylmetyl (napr.
(4-benzotriazolylmetyl), benzochinolylmetyl (napr. 2-benzochinolylmetyl) benzimidazolylmetyl (napr. 2-benzimidazolylmetyl), pyridylmetyl (napr. 2-pyridylmetyl) a pod. Arylová časť heteroarylov môže byť výhodne substituovaná.
Pre tu používaný termín „arylén“ je príkladom fenylén, naftylén a pod. Ako podrobnejší príklad je uvedený 1,2-fenylén, 1,3-fenylén, 1,4-fenylén a pod.
Pre tu používaný termín „heteroarylén“ je príkladom tiofén-diyl, furán-diyl, pyridín-diyl, a pod., detailnejšie 2,
5-tiofén-diyl, 2,5-furán-diyl a pod.
Tu používaný termín „nearomatická heterocyklická skupina“ znamená päť až šestčlennú nearomatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden alebo viac heteroatómov vybraných zo skupiny obsahujúcej atóm dusíka, kyslíka alebo síry v kruhu a môže byť spojená v akejkoľvek polohe. Príkladmi nearomatickej heterocyklickej skupiny sú skupiny morfolíno, piperidíno, pyrrolidíno a pod.
Tu používaný termín „alkoxy“ znamená, že akýkoľvek uvedený alkyl je alkoxy. Príkladmi alkoxy sú metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy a pod.
Tu používaný termín „nižší alkoxy“ znamená, že akýkoľvek uvedený nižší alkyl je alkoxy. Príkladmi alkoxy sú metoxy, etoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, terc-butoxy a pod.
Tu používaný termín „halogén“ znamená fluór, chlór, bróm, jód.
Tu používaný termín „alkyltio“ znamená, že akýkoľvek uvedený alkyl je alkyltio. Príkladmi alkyltio sú metyltio, etyltio a pod.
Substituenty vo „výhodne substituovaný alkyl“, „výhodne substituovaný C3-C8 cykloalkyl“ a „výhodne substituovaná nearomatická heterocyklická skupina“ sú hydroxy, alkoxy (napr.metoxy a etoxy), merkapto, alkyltio (napr. metyltio), cykloalkyl (napr. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl), halogén (napr. fluór, chlór, bróm a jód), karboxy, alkoxykarbonyl (napr. metoxykarbonyl, etoxykarbonyl), nitro, kyano, haloalkyl (napr. trifluóro-metyl), substituované nesubstituované amíny (napr. metylamino, dimetylamino, karbamoylamino), quanidíno, fenyl, benzyloxy a pod. Tieto substituenty môžu byť naviazané v jednej alebo viac polohách.
Substituenty aromatického kruhu vp „výhodne substituovaný aryl“, „výhodne substituovaný heteroarylalkyl, „výhodne substituovaný arylén“ a „výhodne substituovaný heteroarylén“ sú napr. hydroxy, alkoxy (napr. metoxy a etoxy), merkapto, alkyltio (napr. metyltio), cykloalkyl (napr. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl), halogén (napr. fluór, chlór, bróm a jód), karboxy, alkoxykarbonyl (napr. metoxykarbonyl, etoxykarbonyl), nitro, kyano, haloalkyl (napr. trifluórometyl), aryloxy (napr. fenyloxy), substituované alebo nesubstituované amíny (napr. metyl-amino, dimetylamino, dimetylamino a benzylidénamino), quanidíno, alkyl (napr. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, terc-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neo-pentyl, terc-pentyl), alkenyl (napr. vinyl propenyl), alkynyl (napr. etynyl a fenyletynyl), alkanoyl (napr. formyl, acetyl a propenyl), acyloxy (napr. acetyloxy), acylamino, alkylsulfonyl (napr. metylsulfonyl), fenyl, benzyl, azoskupina (napr. fenylazo), výhodne substituovaný heteroaryl (napr. 3-pyridyl), výhodne substituované ureido (napr. ureido a fenylureido) a pod. Tieto substituenty môžu byť naviazané v jednej alebo viac polohách.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny (la) a (lb) vo vynáleze môžu byť syntetizované zo zodpovedajúcich alfa-aminokyselín, ako je prezentované predpisom (XV) pomocou nasledujúcich 6 syntetických spôsobov. Všeobecne je možné pripraviť zlúčeniny z vynálezu pomocou spôsobu A. Každý klasifikovaný typ je možné pripraviť pomocou spôsobu B až F. Ale tieto spôsoby sú len príklady na prípravu látok podľa vzorca (I). Zlúčenina podľa vzorca (I) pripravená akýmkoľvek spôsobom je zahrnutá v tomto vynáleze.
Spôsob A:
Všeobecný syntetický spôsob pre zlúčeninu reprezentovanú vzorcom (I).
Spôsob B:
Syntetický spôsob pre zlúčeninu, kde R3 je výhodne substituovaný arylén alebo výhodne substituovaný heteroarylén, R4 je -C=C- a R5 je výhodne substituovaný aryl alebo výhodne substituovaný heteroaryl.
Spôsob C:
Syntetický spôsob pre zlúčeninu, kde R3 je výhodne substituovaný arylén alebo výhodne substituovaný heteroarylén, R4 je CC väzba a R5 je výhodne substituovaný aryl alebo výhodne substituovaný heteroaryl.
Spôsob D:
Syntetický spôsob pre zlúčeninu, kde R3 je výhodne substituovaný arylén alebo výhodne substituovaný heteroarylén, R4 je -CO-NH- a R je výhodne substituovaný aryl alebo výhodne substituovaný heteroaryl.
Spôsob E:
Syntetický spôsob pre zlúčeninu, kde R3 je výhodne substituovaný arylén alebo výhodne substituovaný heteroarylén, R4 je tetrazol-diyl a R5 je výhodne substituovaný aryl alebo výhodne substituovaný heteroaryl.
Spôsob F:
Syntetický spôsob pre zlúčeninu, kde R3 je výhodne substituovaný arylén alebo výhodne substituovaný heteroarylén, R4 je -CH=CH- a R5 je výhodne substituovaný aryl alebo výhodne substituovaný heteroaryl.
Následne sú tieto spôsoby detailnejšie vysvetlené.
r1
Reakcia 1 J.
H2N *2OÓR15--* R5-R4-r2-SO2-N coor15
R5-R4-RLSO7Hal R2 (h-l)
Spôsob A
Reakcii 1
R1 . R5_R4.r3_S0z_N^C0NH0H·-R3
R1
JL Reakcia 4 rs-R*-RlSO2-N conhor'^----’
Ŕ2 (XVI) kde R1, R2, R3, R4 a R5 sú definované skôr, R15 je atóm vodíka alebo chrániaca skupina pre karboxyl, R16 je chrániaca skupina pre hydroxyl a Hal je halogén.
Konverzia zlúčeniny (XV) na zlúčeninu (Ia-1) je sulfonácia aminoskupiny zlúčeniny (XV)(reakcia 1). Ak je to nevyhnutné, N-alkylácia, odstránenie chrániacej skupiny pre karboxyl atď. sú uskutočnené pre tieto reakcie. Premenou zlúčeniny (la-1) na zlúčeninu (Ib-1) sú získané deriváty hydroxámovej kyseliny z derivátov karboxylovej kyseliny (reakcia 2). Pre získanie zlúčeniny (Ib-I) zo zlúčeniny (Ia-1) môže tiež reagovať (Ia-1) s hydroxylamínom, ktorý má hydroxyskupinu chránenú alebo s jeho kyslými soľami pri vzniku zlúčeniny (XVI) (reakcia 3) a nasledujúcou dep rotekciou (reakcia 4). Konverziu sulfónových kyselín a derivátov hydroxámovej kyseliny je možné uskutočniť obvyklým spôsobom. Napríklad, aminokyselina reprezentovaná vzorcom (XV) reaguje so sulfonačným činidlom, ako je sulfonylhalogenid reprezentovaný R5-R4-R3-SO2Hal (R3, R4 a R5 sú definované skôr a Hal je halogén), a potom s hydroxylamínom. Každá reakcia tu bude detailne opísaná.
Reakcia 1
Aminokyseliny reprezentované vzorcom (XV) alebo ich kyslé soli (napr. hydrochlorid, p-toluénsulfonát a trifluóroacetát), ktoré sú východiskovými zlúčeninami, sú komerčne dostupné. Ďalšie je možné syntetizovať v súlade so spôsobom opísaným v Zikkenkagakukoza, zv. 22, IV (nihonkagakukai), J. Med. Chem. 38, 1689-1700, 1995, Gary M. Ksander a spol., atď. sulfonačné činidlá sú komerčne dostupné a ďalšie sú syntetizované v súlade so spôsobom opísaným v Shin-Zikkenkagakukoza, zv. 14, 1787, 1978, Synthesis 852 - 854, 1986 atď. Príkladmi chrániacej skupiny pre karboxylovú skupinu sú estery (napr. metylester, terc-butylester, a benzylester). Deprotekcia týchto chrániacich skupín môže byť uskutočnená v závisloti od typu skupiny kyslou hydrolýzou (napr. kyselina chlorovodíková a trifluóroctová), alebo zásaditou hydrolýzou (napr. hydroxid sodný), alebo katalytickou redukciou, napr. pri podmienkach použitia 10 % paládia na drevenom uhlí. Na získanie zlúčeniny (Ib-1) môžu byť estery premenené na hydroxámovú kyselinu spôsobom reakcie 2. Ak je zlúčenina (XV) aminokyselina, kde R15 je atóm vodíka, výhodné sú na sulfonáciu rozpúšťadlá dimetylformamid, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylsulfoxid, acetonitril, voda alebo zmes týchto rozpúšťadiel. Ak je zlúčenina (XV) aminokyselina, kde R15 je chrániaca skupina, ako je ester, príkladom rozpúšťadla na sulfonáciu sú rozpúšťadlá uvedenej zmesi rozpúšťadiel tvorené vodou a vo vode rozpustným rozpúšťadlom (napr. benzén a dichlórmetán) a solventy skôr uvedené. Príkladom zásady použitej pri sulfonácii sú organické zásady ako trietylamín, N-metylmorfolín atď. a anorganické zásady, ako hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný. Keď R1, R2, R3, R4 a R5 alebo R15 v zlúčenine (la-1) obsahujú skupinu, ktorá môže reagovať so sulfonačným činidlom (napr. hydroxy, merkapto, amino a quanído), tak musí byť pred sulfonáciou ochránená v súlade so spôsobom opísaným v „Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Green (John Wiley & Sons) a potom je ochránená vo vhodnom reakčnom kroku. Ak R2 je atóm vodíka, zlúčenina ďalej reaguje s halogénalkylom (napr. metyljodid, etyljodid) alebo s halogénarylalkylom (napr. benzylchlorid a benzylbromid) v dimetylformamide, tetrahydrofuráne, dioxáne pri rozsahu teploty ľadového kúpeľa až 80 °C, výhodne pri rozsahu teploty ľadového kúpeľa až po teplotu miestnosti, počas 3 až 10 hodín, výhodne 10 - 20 hodín, na získanie žiadaného N-R2 derivátu.
Reakcia 2
Hydroxylamín reaguje so zlúčeninou (Ia-1) alebo s jej reaktívnymi derivátmi pri vzniku derivátov hydroxámovej kyseliny (Ib-2). Hydroxylamín je obvykle používaný ako jeho kyslá soľ (napr. hydrochlorid, fosfát a sulfát; komerčne dostupné) v prítomnosti zásady. Príkladom organických zásad použitých v tejto reakcii sú trietylamín, N,N-dimetylanilín, N-metylmorfolín atď. a anorganických zásad hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný atď. Ak zlúčenina (la-a) je použitá ako východisková zlúčenina na konverziu hydroxámovej kyseliny, tak je táto reakcia uskutočňovaná v prítomnosti kondenzačného činidla používaného v syntézach peptidov (napr. dicyklohexylkarbo diimid, l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, N,N'-karbonyldiimidazol alebo zmes niektorého z uvedených činidiel a s 1-hydroxybenz-triazol, N-hydroxysukcínimid atď. Rozpúšťadlom pre túto reakciu môže byť dimetylformamid, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylsulfoxid, acetonitril, voda alebo zmes týchto rozpúšťadiel. Táto reakcia je uskutočňovaná pri rozsahu teplôt -20 °C až -40 °C, výhodne v rozsahu od teploty ľadového kúpeľa po teplotu miestnosti, pod čas 1 až 16 hodín.
Anhydridy kyselín (najmä zmesové anhydridy), halogenidy kyselín, azidy a estery môžu byť použité v tejto reakcii ako reaktívne deriváty (Ia-1). Tieto reaktívne deriváty sú pripravované obvyklými spôsobmi. Napríklad, deriváty anhydridov môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny (Ia-1) s halogénderivátmi kyselín (napr. etyl chlórkarbonát) v prítomnosti zásady (napr. trietylamín) a halogénderiváty môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny (Ia-1) s halogenačným činidlom (napr. oxalylchlorid, tionylchlorid). Esterové deriváty môžu byť neaktívne alebo aktívne. Sulfónové deriváty pripravené zo zlúčeniny (XV), kde R15 je chrániaca skupina pre karboxyl (napr. metyl, terc-butyl a benzyl) v reakcii 1 môžu byť použité ako neaktívne estery bez deprotekcie. Aktívne estery môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny (Ia-1), karboimidového činidla (napr. dicyklohexylkarbodiimid, l-etyí-3(3-dimetylaminopropyI)-karbodnmid) a hydroxyderivátov zodpovedajúcich zvyšku aktívneho esteru, ako je 1 -hydroxybenztriazol, N-hydroxy sukcínimid a pod. Reakčné podmienky konverzie reaktívnych derivátov zlúčeniny (Ia-1) na hydroxámovú kyselinu môžu byť rovnaké ako pre konverziu samotnej zlúčeniny (Ia-1) na hydroxámovú kyselinu. Reakcie 1 a 2 môžu byť uskutočnené v „onc-pot“ usporiadaní.
Reakcia 3
Chránený hydroxylamín použitý v tejto reakcii zahrnuje O-benzylhydroxylamín, O-(p-metoxybenzyl)hydroxylamín, O-(terc-butyl)hydroxylamín a pod. Reakčné podmienky môžu byť rovnaké ako v reakcii 2.
Reakcia 4
Táto reakcia pre deprotekciu je uskutočnená katalytickou redukciou a spracovaním koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou trifluóroctovou a je získaná žiadaná zlúčenina (Ib-1). Zlúčeniny podľa tohto vynálezu (Ia-1) a (Ib-1) môžu byť izolované a čistené bežnými separačnými a čistiacimi operáciami (napr. chromatografiou, kryštalizáciou a pod.).
Í (XVI H (XVIII
R1 ŕ—c=c— i H ------(Mi;
R1
Rak» 4 I * R1—CSC-R^SOj-H'OMOH ji (M
Spôsob B
R1, R2. R7, R15 a Hal sú definované a R15 je výhodne substituovaný aryl, výhodne substituovaný heteroaryl.
Konverzia zlúčeniny (XV) na látku (XVII) je uskutočnená sulfonáciou aminoskupiny zlúčeniny (XV) (reakcia 1) rovnakým spôsobom, ako je opísané v reakcii 1 spôsobu A. Konverzia zlúčeniny (XVII) na látku (XVIII) je uskutočnená Hečkovou reakciou (K. Sonogashira , Y. Tohda a N.
Nagihara, Tetrahedron Lett., 4467(1975)atď.), kde halogén z R17 je použitý na dodanie trojitej väzby (reakcia 2). Konverzia zlúčeniny (XVIII) na látku (Ia-2) je N-alkylácia, odstránenie chrániacej skupiny pre karboxyl atď., (reakcia 3), ktorá je uskutočnená rovnakým spôsobom, ako je opísaný v reakcii 1 spôsobu A. Konverzia zlúčeniny (Ia-2) na látku (Ib-2) je konverzia derivátov kyseliny karboxylovej na deriváty kyseliny hydroxámovej, ktorá je uskutočnená rovnakým spôsobom, ako je opísaný v reakciách 2 až 4 spôsobu A. Každá reakcia bude (v dokumente) detailnejšie opísaná . Reakcia 1
Táto reakcia je uskutočnená rovnakým spôsobom ako reakcia 1 spôsobu A.
Reakcia 2
Zlúčenina (XVII) Teaguje s výhodne substituovaným arylom alebo s výhodne substituovaným heteroarylom, ktorý má etynylovú skupinu, ako je etynylbenzén, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, toluén, xylén, benzén, tetrahydrofurán atď. v prítomnosti paládiového katalyzátora (napr. Pd(Ph3P)2Cl2), dvojvalentného meďnatého činidla (napr. Cul) a organickej zásady (napr. trietylamin a diizopropyletylamin) pri vzniku žiadaného produktu (XVIIl)(Hečkova reakcia). Táto reakcia prebieha pri teplote miestnosti až teplote 100 °C, výhodne pri teplote miestnosti až 80 °C. Táto reakcia je ukončená v priebehu 3 až 30 hodín, výhodne 10 až 20 hodín. Ak výhodne substituovaný aryl alebo výhodne substituovaný heteroaryl má substituent alebo substituenty rušiace túto reakciu, tak tento substituent alebo substituenty môžu byť pred reakciou chránené v súlade so spôsobmi, ktoré sú opísané v „Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Green (John Wiley & Sons) a potom vo vhodnom kroku odstránené.
Reakcia 3
Táto reakcia je uskutočnená rovnakým spôsobom ako reakcia 1 spôsobu A.
Reakcia 4
Táto reakcia je uskutočnená rovnakým spôsobom ako reakcie 2 až 4 spôsobu A.
Spôsob C
R* 1 »'
R'—»'-53,—n^ccot'5 ÍííL
Rol·1 R,_RtsCrA« —-R 501 M iw r
K kde R1, R2, R7, R15 a R17 sú definované skôr.
Konverzia zlúčeniny (XVII) na látku (XIX) je uskutočnená Suzukiho reakciou (M. J. Sharp a V.Shieckus, Tetrahedron Lett., 26, 5997 (1985) atď.), kde halogén z R17 je použitý na zavedenie arylu alebo heteroarylu (reakcia 1). Konverzia zlúčeniny (XIX) na látku (Ia-3) je N-alkylácia, odstránenie chrániacej skupiny pre karboxyl atď. (reakcia 2), ktorá je uskutočnená rovnakým spôsobom, ako je opísaný v reakcii 1 spôsobu A. Konverzia zlúčeniny (Ia-3) na látku (Ib-3) je konverzia derivátov kyseliny karboxylovej na deriváty kyseliny hydroxámovej (reakcia 3), ktorá je uskutočnená rovnakým spôsobom, ako je opísaný reakciami 2 až 4 spôsobu A. Každá reakcia bude (v dokumente) detailnejšie opísaná.
Reakcia 1
Zlúčenina (XVII) reaguje s výhodne substituovaným arylom alebo výhodne substituovaným heteroarylom, ktorý má B(OH)2 (inak B(Et)2) skupinu ako kyselinu fenylbórovú, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, toluén, xylén, benzén, terahydrofurán atď. v prítomnosti paládiového katalyzátora (napr. Pd(Ph3P)4), zásady (napr. uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, trietylamin a metanolát sodný atď.) pri vzniku žiadaného produktu (Suzukiho reakcia). Táto reakcia prebieha pri teplote miestnosti až teplote 100 °C, výhodne pri teplote miestnosti až teplote 80 °C. Táto reakcia je ukončená v priebehu 5 až 50 hodín, výhodne 15 až 30 hodín. Ak výhodne substituovaný aryl alebo výhodne substituovaný heteroaryl má substituent alebo substituenty rušiace túto reakciu, tak tento substituent alebo substituenty môžu byť pred reakciou chránené v súlade so spôsobmi, ktoré sú opísané v „Protective Groups in Organic Synthesis“ (Theodora W. Green (John Wiley & Sins)), a potom vo vhodnom kroku odstránené.
Reakcia 2
Táto reakcia je uskutočnená rovnakým spôsobom ako reakcia 1 spôsobu A.
Reakcia 3
Táto reakcia je uskutočnená rovnakým spôsobom ako reakcie 2 až 4 spôsobu A.
Spôsob D r’ <XV)
R* ,, Reakcia 2 (OjN’IrU-Sq,—H COCR” ------(XX)
R1 ihjk-)Rií.SOj_n-^'cook'· ‘‘“i“3
CXXD
Reakcia 4
R7·
Reakcia S
Ϊ
RT C H RlZ-so,—n-^CONHCH
I au) r2 kde R1, R2 R7, R15 a R17 sú definované.
Konverzia zlúčeniny (XV) na látku (XX) je sulfonácia aminoskupiny zlúčeniny (XV) (reakcia 1) a táto reakcia je uskutočnená rovnakým spôsobom v reakcii 1 spôsobu A.
Konverzia zlúčeniny (XX) na látku (XXI) je redukcia nitroskupiny z R17 na aminoskupinu (reakcia 2), táto reakcia môže byť uskutočnená katalytickou redukciou alebo redukciou s použitím kyseliny chorovodíkovej -Fe, s použitím kyseliny chlorovodíkovj -Sn atď. Konverzia zlúčeniny (XXI) na látku (XXII) je uskutočnená obvyklými reakciami, pri ktorých vzniká amidická väzba, kde je využitá aminoskupina z R17 (reakcia 3). Konverzia zlúčeniny (XXII) na látku (Ia-4) je N-alkylácia, odstránenie chrániacej skupiny pre karboxyl atď. (reakcia 4), ktorá je uskutočnená rovnakým spôsobom, ako je opísaný v reakcii 1 spôsobu A. Konverzia zlúčeniny (Ia-4) na látku (Ia-4) je konverzia derivátov kyseliny karboxylovej alebo kyseliny hydroxámovej (reakcia 5), ktorá je uskutočnená rovnakým spôsobom, ako je opísaný v reakciách 2 až 4 spôsobu A. Každá reakcia bude (v dokumente) detailnejšie opísaná.
Reakcia 1
Táto reakcia je uskutočnená rovnakým spôsobom ako reakcia 1 spôsobu A.
Reakcia 2
Zlúčenina (XX) reaguje s vodíkom v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, etylacetát, kyselina octová atď. v prítomnosti katalyzátora (napr. Pd-C, PtO2, Raney-Ni atď) pri atmosférickom tlaku alebo pri pretlaku vodíka pri vzniku žiadanej zlúčeniny (XXI). Táto reakcia prebieha pri teplote ľadového kúpeľa až teplote 80 °C, výhodne pri teplote miestnosti až teplote 50 °C. Táto reakcia je ukončená v priebehu 1 až 10 hodín, výhodne 2 až 5 hodín.
Reakcia 3
Zlúčenina (XII) reaguje s výhodne substituovaným arylom alebo výhodne substituovaným heteroarylom, ktorý má acylhalogenidovú (inde aktívny ester) skupinu, ako je benzoylchlorid, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylsulfoxid, acetonitril, xylén, toluén, benzén, dichlórmetán atď. v prítomnosti zásady (napr. trietylamín, N-metylmorfolín, uhličitan sodný atď.) pri vzniku produktu (XXII). Táto reakcia prebieha pri teplote ľadového kúpeľa až teplote 100 °C, výhodne pri teplote miestnosti až teplote 60 °C. Táto reakcia je ukončená v priebehu 3 až 30 hodín, výhodne 10 až 25 hodín.
Reakcia 4
Táto reakcia je uskutočnená rovnakým spôsobom ako reakcia 1 spôsobu A.
Reakcia 5
Táto reakcia je uskutočnená rovnakým spôsobom ako reakcie 2 až 4 spôsobu A.
Spôsob E
R1, i
T -------- m-OHRU-Sk-N COOR“-------WH <ΚΗΠ>
1' Rl ^ÍU-cr-^-AcOR“ . R«M<5
COOR“-------
Rakdaí
R1
R^SOj-H^
L (Λ-Ϊ)
C0NH0H kde R1, R2 R7, R15, R17 a Hal sú definované.
Konverzia zlúčeniny (XV) na látku (XXIII) je sulfonácia aminoskupiny zlúčeniny (XV) (reakcia 1) a táto reakcia je uskutočnená rovnakým spôsobom ako v reakcii 1 spôsobu A. Konverzia zlúčeniny (XXIII) na látku (XXIV) je uskutočnená redukciou, kde etynylová skupina z R je premenená na aldehydovú skupinu (reakcia 2). Konverziou zlúčeniny (XXIV) na látku (XXVI) je vytvorený tetrazolový kruh (reakcia 3 a 4). Konverzia zlúčeniny (XXVI) na látku (Ia-5) je N-alkylácia, odstránenie chrániacej skupiny pre karboxyl atď. zo zlúčeniny (XXVI) (reakcia 5), ktorá je uskutočnená rovnakým spôsobom, ako je opísaný v reakcii 1 spôsobu A. Konverzia zlúčeniny (Ia-5) na látku (Ib-5) je konverzia derivátov kyseliny karboxylovej alebo kyseliny hydroxámovej (reakcia 6), ktorá je uskutočnená rovnakým spôsobom, ako je opísaný v reakciách 2 až 4 spôsobu A. Každá reakcia bude (v dokumente) detailnejšie opísaná. Reakcia 1
Táto reakcia je uskutočnená rovnakým spôsobom ako reakcia 1 spôsobu A.
Reakcia 2
Zlúčenina (XXIII) reraguje s ozónom v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, etylacetát, metanol atď. pri vzniku ozonidu, a potom je do reakčnej zmesi pridané činidlo ako zinok-kyselina octová, trietylfosfát, dimetylsulfid atď. a redukciou vzniknú žiadané deriváty aldehydov (XXIV). Redukcia môže byť uskutočnená katalytickou hydrogenáciou. Táto reakcia prebieha pri teplote -100 °C až teplote miestnosti, výhodne pri teplote -78 °C až teplote, ktorá je nižšia než teplota ľadového kúpeľa. Táto reakcia je ukončená v priebehu 0,5 až 10 hodín, výhodne 1 až 3 hodín.
Reakcia 3
Zlúčenina (XXIV) reaguje s benzénsulfonylhydrazínom v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, éter atď. v zmesi s rozpúšťadlom, ako je metanol, etanol atď. pri vzniku žiadaného produktu (XXV). Táto reakcia prebieha pri teplote ľadového kúpeľa až teplote 80 °C, výhodne pri teplote miestnosti až teplote 50 °C. Táto reakcia je ukončená v priebehu 3 až 30 hodín, výhodne 10 až 20 hodín.
Reakcia 4
Výhodne substituovaný aryl alebo výhodne substituovaný heteroaryl, ktorý má aminoskupinu, ako je anilín, je rozpustený v zmesi rozpúšťadiel, ako je alkohol (etanol) a voda. Do tejto zmesi je pridaná pri teplote -20 °C až 10 °C, výhodne pri 0 °C až 5 °C koncentrovaná kyselina chlorovodíková a diazotačné činidlo, ako je dusitan sodný, a takto vzniká diazóniová soľ. Reakčná doba je 5 minút až 1 hodina, výhodne 10 až 30 minút. Reakčná zmes je pridaná do pyridínového roztoku zlúčeniny (XXV) a takto reaguje 1 až 10 hodín, výhodne 2 až 5 hodín, pri teplotách -30 °C až 50 °C, výhodne pri -15 °C až teplote miestnosti, pri vzniku žiadaného produktu (XXVI). Ak výhodne substituovaný aryl alebo výhodne substituovaný heteroaryl má substituent alebo substituenty rušiace túto reakciu, tak tento substituent alebo substituenty môžu byť pred reakciou ochránené v súlade so spôsobmi, ktoré sú opísané v „Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a potom vo vhodnom kroku odstránené. Reakcia 5
Táto reakcia je uskutočnená rovnakým spôsobom ako reakcia 1 spôsobu A.
Reakcia 6
Táto reakcia je uskutočnená rovnakým spôsobom ako reakcie 2 až 4 spôsobu A.
Spôsob F («•)R1ZSO _n· ‘ H (XXIV)
Reakcia 2
R’ j R’ ^COOR15 Rc.kd.l , H H Á
------- R7—c—C tfsjj-N CWn1' (XXVII)
Reakcia 3 (Ia-6)
R1
R?—C=C--r+sOj-N^CONHOH
I (IM) kde R1, R2 R7, R15, R17 a Hal sú definované.
Konverzia zlúčeniny (XXIV) na látku (XXVII) je uskutočnená Wittigovou reakciou (G. Wittig a spol. Chem. Berr. 87, 1318 (1954)), kde aldehydová skupina z R17 je použitá na zavedenie arylu alebo heteroarylu (reakcia 1). Konverzia zlúčeniny (XXVII) na látku (Ia-6) je N-alkylácia, odstránenie chrániacej skupiny pre karboxyl atď. zo zlúčeniny (XXVII) (reakcia 2), ktorá je uskutočnená rovnakým spôsobom, ako je opísaný v reakcii 1 spôsobu A. Konverzia zlúčeniny (la-6) na látku (lb-6) je konverzia derivátov kyseliny karboxylovej alebo kyseliny hydroxámovej (reakcia 3), ktorá je uskutočnená rovnakým spôsobom, ako je opísaný v reakciách 2 až 4 spôsobu A. Každá reakcia bude (v dokumente) detailnejšie opísaná.
Reakcia 1
Zlúčenina (XXIV) reaguje s ylidovými derivátmi výhodne substituovaných arylov alebo výhodne substituova8 ných heteroarylov, ako je PH3=CHPh, ktorý je pripravený obvyklým spôsobom, v rozpúšťadle, ako je toluén, xylén, benzén, tetrahydrofurán, éter, dimetylformamid, pri vzniku žiadaného produktu (XXVII), pri teplote miestnosti až 100 °C, výhodne pri teplote miestnosti až teplote 80 °C. Táto reakcia je ukončená v priebehu 5 až 50 hodín, výhodne 15 až 30 hodín. Ak výhodne substituovaný aryl alebo výhodne substituovaný heteroaryl má substituent alebo substituenety rušiace túto reakciu, tak tento substituent alebo substituenty môžu byť pred reakciou ochránené v súlade so spôsobmi, ktoré sú opísané v „Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a potom vo vhodnom kroku odstránené.
Reakcia 2
Táto reakcia je uskutočnená rovnakým spôsobom ako reakcia 1 spôsobu A.
Reakcia 3
Táto reakcia je uskutočnená rovnakým spôsobom ako reakcie 2 až 4 spôsobu A.
Tu použitý termín „zlúčenina z predloženého vynálezu“ zahrnuje jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát tejto zlúčeniny. Príkladom tejto soli je soľ alkalických kovov (napr. lítium, sodík, draslík), kovov alkalických zemín (napr. horčík a vápnik), amónia, organickej zásady, aminokyselín, minerálnej kyseliny (napr. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová) alebo organickej kyseliny (kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumárová, kyselina benzénsulfónová a kyselina p-toluénsulfónová). Tieto soli môžu byť pripravené obvyklými spôsobmi.
Zlúčenina z predloženého vynálezu sa neobmedzuje na žiadne jednotlivé izoméry, ale zahrnuje všetky možné izoméry a racemické formy.
Zlúčenina z predloženého vynálezu má vynikajúcu aktivitu v inhibícii metaloproteázy, najmä aktivitu v inhibícii MMP a inhibuje rozpustenie matrixu, ako je opísané v nasledujúcom testovacom príklade. Preto teda zlúčenina z predloženého vynálezu je užitočná na liečbu alebo prevenciu chorôb, ktoré sú zapríčinené MMP a príbuznými enzýmami, ako je TNF-α konvertujúci enzým atď.
Takže zlúčenina z predloženého vynálezu je užitočná na prevenciu alebo liečbu chorôb, ako je osteoartritída, reumatická artritída, komeálna ulcerácia, periostitída, metastáza a invázia tumoru a vírusová infekcia (napr. HIV infekcia), artérioskleróza, zrasty, artériosklerózna aneuryzma, ateroskleróza, restenóza, sepsa, septický šok, koronárna trombóza, odchylná angiogenéza, skleróza, skleróza multiplex, open angle glaukóm, retinitída, proliferačná retinopatia, neovaskulárny glaukóm, pterygium, keratitis, epidermolysis bulossa, psoriáza, diabetes, nefritis, neurodegeneratívne choroby, gingivitis. rast tumoru, tumor angiogenézy, očný tumor, angiofibróm, hemangióm, horúčka, hemoragia, koagulopatia, kachexia, anorexia, akútna infekcia, šok, autoimúnna choroba, malária, Crohnova choroba, meningitis a gastrický vred.
Keď je zlúčenina z predloženého vynálezu podávaná na účely liečby alebo prevencie uvedených chorôb, tak táto zlúčenina môže byť podávaná orálne vo forme prášku, granulátu, tabliet, kapsúl, pilúl a kvapalného lieku alebo môže byť podávaná parentálne vo forme injekcií, čapíkov, perkutánneho formulovania, insuflácie a pod. Efektívna dávka zlúčeniny z predloženého vynálezu je tvorená zmesou zlúčeniny s medicinálnou prísadou, ako je excipent penetrant, desintegrátor, lubrikant a pod., ak je to nevyhnutné. Keď je parentálna injekcia pripravená, zlúčenina z predloženého vynálezu a vhodný nosič sú na ich použitie sterilizované.
Vhodná dávka sa mení s podmienkami pacientov, so spôsobom podávania, ich vekom, telesnou hmotnosťou a podobne a nakoniec by mala byť určená lekárom. V prípade orálneho podávania, všeobecne denná dávka je medzi 0,1 -100 mg/kg/deň, výhodne 1 - 20 mg/kg/deň. V prípade parentálneho podávania je všeobecne denná dávka medzi 0,01 - 10 mg/kg/deň, výhodne 0,1 - 10 mg/kg/deň. Denná dávka môže byť podaná v jednom alebo viacnásobnom členení.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú predkladané na ďalšie doloženie predkladaného vynálezu, ale v žiadnom príklade ho neobmedzujú.
Skratky vysvetlené sú použité v nasledujúcich príkladoch.
p.TsOH: p-toluénsulfónová kyselina DMSO:dimetyIsulfoxid 'Bu: terc-butyl
Príklad 1 (Spôsob A)
K suspenzii (R)-(+)-fenylalanínu (zlúčenina XV-1, 1,55 g (10 mmol) v 50 ml dimetylformamidu a 35 ml vody bolo pri miešaní a chladení ľadom pridané 2,78 ml (20 mmol) trietylamínu.
Potom počas 5 minút bolo ku zmesi prikvapané 2,52 g (10 mmol) 4-bifenylsulfonyl chloridu v 10 ml dimetylformamidu. Po 2 hodinovom miešaní pri rovnakej teplote bolo k reakčnej zmesi pridané 1,35 g (10 mmol) 1-hydroxybenztriazolu, 2,1 g (11 mmol) 1 -(etyl-3-(dimetylaminopropyl)karbodiimidu a 7 ml (50 mmol) trietylaminu. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti bola reakčná zmes naliata do vody a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola extrahovaná 2N HCI, 5 % NaHCO3, vodou a potom bola skoncentrovaná vo vákuu. Odparok bol čistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, frakcie, ktoré boli eluované CHCl3/MeOH 40/1 až 20/1 boli spojené a bolo získané 1,70 g zlúčeniny (lb-1-1) ako peny. Výťažok 43 % 1.1. 169 - 170 °C Elementárna analýza (%) C21H20N2O4S Vypočítané: C; 63,32, H;5,08, N; 7,07, S; 8,09 Zistené: C; 63,61, H;5,12, N; 6,98, S; 8,06 IR v max (cm1) (Nujol) : 3365, 3295, 3266, 1674, 1320, 1159. NMR (δ ppm) dj DMSO: 2,61 (dd, J=8,6, 13,4 Hz, IH), 2,80 (dd, J=6,0, 13,6 Hz, IH), 3,80 ( m, IH). [a]D:+18,5±l,2 (c=0,503 %, 25 °C, DMSO)
Príklad 1
Ďalší syntetický spôsob pre látku (IB-1-1)
SK 282995 Β6
Reakcia 1
K roztoku (R)-fenylalanínbenzylester tosylátu (zlúčenina XV-ľ , 2,5 g (5,85 mmol) v 60 ml dichlórmetáne bolo pri miešaní a chladení ľadom pridané 1,8 ml (12,87 mmol) trietylamínu a 4-bifenylsulfonyl chloridu 1,63 g (6,44 mmol). Po 2 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes extrahovaná 2N HC1, 5 % NaHCO3, vodou a potom bola skoncentrovaná vo vákuu. Odparok bol čistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, frakcie, ktoré boli eluované CHCÍj/MeOH 40/1 až 20/1, boli kryštalizované zo zmesi dichlórmetán/hexán a bolo získané 2,32 g zlúčeniny (Ib-l-ľ).
Výťažok 84,1 % 1.1. 130 -131 °C Elementárna analýza (%) CisHi.NCúS Vypočítané: C; 71,30, H; 5, 34, N; 2,97, S; 6,80 Zistené: C; 71,05, H; 5 ,41, N; 3,00, S; 6,81 IR v max (cm1) (Nujol) : 3352, 1732, 1341, 1190, 1163. NMR (δ ppm) (CDClj): 3,06 (d, J=5,8 Hz, 2H) , 4,30 (dt, J=6,0, 9,0 Hz, IH), 4,89 (s, 2H) ,5,12 (d, J=9 , O Hz, 2H), 6,98-7,81 (m, 14 Hz) .
[a]Dl:+16,4±l,l (c=0,506 %, 25 °C, MeOH)
Reakcia 2
Roztok zlúčeniny (la-l-ľ) (2,28 g), ktorá bola získaná z reakcie 1 v 50 ml zmesi rozpúšťadiel metanol/etylacetát 1/1, bol hydrogenizovaný použitím 10 % Pd/C (200 mg) počas 25 minút. Reakčná zmes bola odfdtrovaná a filtrát bol zahustený vo vákuu. Odparok bol prekryštalizovaný z dichlórmetán/hexán. Bolo získané 1,83 g zlúčeniny (Ia-1-1). Výťažok 99,1 % 1.1. 146 - 147 °C Elementárna analýza (%) C2|H19NO4S Vypočítané: C; 66,12, H; 5, 02, N; 3,67, S; 8,41 Zistené: C; 65,97, H;5,06 N; 3,61, S; 8,48
IR v max (cm'1 ) (Nujol) : 3408, 3305, 1751, 1325, 1161, 1134. NMR (δ ppm) (CDClj): 2,97 (dd, J=7 , O , 13,8 Hz, IH) , 3,14 (dd, J=5,2, 14,0 Hz, IH), 4,13 (m, IH) , 7,037,78 13 (m, 14H) . [a]D:+4,0±0,4 (c=l,0006 %, 25 °C, MeOH)
Reakcia 3
K roztoku zlúčeniny (la-1 -ľ, 1,0 g (2,62 mmol)), ktorá bola získaná reakciou 2 v dichlórmetáne (20 ml), bolo pridané 0,33 (3,93 mmol) oxalylchloridu a jedna kvapka dimetylformamidu. Po hodine miešania pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zahustená vo vákuu. Odparok bol rozpustený v 10 ml tetrahydrofuránu. Roztok hydroxylamín hydrochloridu (911 mg (13,1 mmol)) a NaHC03 1,54 g (18,34 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu bol 5 minút miešaný pri teplote ľadového kúpeľa. Do tejto zmesi bol pridaný pripravený chlorid kyseliny v tetrahydrofuráne a výsledná zmes bola miešaná 30 minút. Potom bola reakčná zmes naliata do vody a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola extrahovaná 5 % NaHCO3, vodou a potom bola skoncentrovaná vo vákuu. Bolo získané 969 mg zlúčeniny (Ia1)· Výtzažok 93,3 %.
Reakcia 4
K roztoku zlúčeniny (la-1-1, 2,0 g (5,24 mmol)), ktorá bola získaná reakciou 2, v dimetylformamide (20 ml), bol pridaný 1-hydroxybenztriazol (0,7 g, 5,24 mmol), N-mctylmorfolín (2,9 ml, 26,2 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (8 mmol) a O-benzhydroxylamín hydrochlorid (8 mmol) a výsledná zmes bola miešaná 6 hodín pri teplote miestnosti. Potom bola reakčná zmes naliata do vody a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola extrahovaná 2N HC1, 5 % NaHCO3, vodou a potom bola skoncentrovaná vo vákuu. Odparok bol čistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, frakcie, ktoré boli eluované CH2Cl2/hexán 1/1, boli spojené a rekryštalizované z dichlórmetán/hexánu. Bolo získané 2,04 g zlúčeniny (XVI-1). Výtažok 80 % 1.1. 171 -173 °C Elementárna analýza (%) C28H26N2O4S
Vypočítané: C; 69,12, H;5,39, N; 5,76, S; 6,59 Zistené: C; 68,85, H;5,46, N; 5,76, S; 6,78 IRvmax (cnť’XNujol): 3248, 1661,1594, 1333, 1163. NMR (δ ppm) (CDC13): 2,85-3,60 (m, 2H), 3,86 (m, IH), 4,77 (Abq-Apart, J=ll,4Hz, IH), 4,82(Abq-Bpart, J=ll,4Hz, IH), 5,00(m, IH), 6,95-7,70 (m, 19H). [a]D:+40,2 ± 1,6 (c=0,505 %, 25 °C, DMSO)
Reakcia 5
Roztok zlúčeniny (XVI-1) (2,28 g), ktorý bol získaný z reakcie 4, v 60 ml rozpúšťadiel metanol/etylacetát 1/1 bol hydrogenizovaný použitím 10 % Pd/C (200 mg) počas 3,5 hodiny. Reakčná zmes bola odfiltrovaná a filtrát bol zahustený vo vákuu. Odparok bol prekryštalizovaný z dichlórmetán/hexán. Bolo získané 1,35 g zlúčeniny (Ib-1-1). Výtažok 84,4 %.
Príklad 2-91
Zlúčeniny, ktoré sú prezentované v tabuľkách 1 až 22, boli pripravené rovnakým spôsobom, ktorý bol opísaný v príklade 1'.
Tabuľka 1
A^SOjNM .COWKOH
príklad C. R’ R1· • U4rtM> CC) ]R(*«®*) CKBt) Ή NMJUe ppm) di-DMSO
1 S^N ^-CHr ΟΌ- tó i«> 32M.16M.1377. 1346,11Μ (Nu)al) 2.l7(M.J«Si.14.2HtlH).2,98(35. J.«,4,14.2HMH.4,02(46,4.2,2, l,«Hs,1H).1,2M<U<0Hi.1H). 6J3(dJ«m.1H1
CA CM/ R 203-206 3463,3386.3266,1673 ,1320.1162 (Nujol) í,72|6flJ.7í.13,8MilH),2,97(d5, 7.0.14,6Hl,»H),3,6Hm,iH|,
4 ΟΌ- RS - - -
5 CO ch,. QO- RS 124-126 3277,»669,1397. 1322,1169, W (Wj 10.114.3 w. n 3.89W, 4.3,3,13,5Hz, 1H),4,20(n,1H). 5,90 (bn.lH)
6 (XH O-0- R 139-141 3282.1683.1322, 11S7, 2,67(CM,J»9,2,13. IKl.lH), 2.84(30, 4.5,3,13.5Ht. HW2(m,1H)
1 CFjCH,. 00- R 167-1« 3285,1676,1642. »337,1161 (Νψί) 24-2,7|m.2H|.3, WRJrf.Wtt, 1K)
B Q-ow- OO R3 172-173 34034261.1869. 1321,1180 3?(nn,2H),3,64(1.· J«6,9Hl1H)
9 Q-CHr Ό· R 144-146 3TW-220ttx42M, 1665,1342,1164, 2,61(iJd.J.9.4,134HL1H)4,76RI<Í, M,0,'3,8H2.1H),3,?8(m.1H}7,«
Tabuľka 2 „‘FSOiHH .COHHOH
prtkJad t. R' R UfrezkW) CC) «B'fl (KBr) Ή-NMRŕí pjn) i-DMSO
10 Q-CH,. f’cO »16-118 3800-24006r,3«7, 1743,1721,1323,1112, 2,60-2,02(m.íHf.3,64{m. 1 H). 7,00- ?.18(πι.5Η),7,62·7,80(/η.4Η),
1 1 O Q- 91-92 37OMt<»»r,31W. «664,1320,1141, 2,79-2^^^2^. 3,75(ffi,1H»,
12 (CHjjjCH- •WoQ* R 178-179 3299,1932.11», 1338.1162 73(m.1H).1,J3|m.lH).3^2ín».1M).3.ei(»3 H),7,05ldJ.».OH:.2H|.7«9'4J«1.lJMi4H)
13 OO RS I84-16S 3257,18«.>5>6, 1344,1322.1160, 2rMkMJ.W,0.13,6Hz.1H}.2.>2(«. 4.5,0.12,5*1,1 *l,3,SO(íd,J«5,4. 9,«H2.1K).
1 4 MM1' Q0- RS 128-130 3256,1669,16091 1322.1157 232((M.J.9.9.13,5Hz.1H).2,7eUd. 4·5,6,73,0Hí,IH|.3,77((/.6,?Ht IH},
] $ 0°-=· 00- R 165-166 327í,2920,7632, 1337.1161 0.5O-t^2(n>,l3H).3>6!U· 7,4Hi.1H)
1« O-u ΟΌ- R8 I72-17J 3272.1991,1332. »161 2.71(«Μ·7Λ14.2Ηζ,1Η),2.94|ιΜ. 4*6, »,1<,2ΚΪ,1Η>,3,$7{Ι,3Η), 3,83
1 7 jďu 00- RS 144.14« 3404.1670,1220, 116» 2,25(1,3111^67(004.7^,14.^1, (Κ|Λ9$((Ν.4<7.7.14ΒΚι,1Κ). 3,í1(64J»«.2,14,2Hj.lM)
Tabuľka 3
Tabuľka 6
R1 ('►«ytócONHOH n1
R^SOjNH^COOH H
prikhd t. R1 R LL(nnkbd) Γ0 IR(v m1) (KBr) ’H.lWpW
1B A 00· B - 34MJ67Ô.1592, 1321,1159 ^(dd.JJ,0J4JH1.HW. J»6,2.14,2Hz,IH).3,e2(m,lH)
19 οχ. 0 RS - - -
20 Qc-t 00· 1S 15CI53 3185,1593,1490, 1379 2,68^9,6.(3,?ΗζΙΗ)^79(ίί, ΙύΑ^Ηζ,ΙΗΙΛϋΜιΐ,Μζ,ΙΗΙ,
21 Οχ. 00 RS 111-115 3700-240to5252, 1688,1328,1160 3,22^{íR2H),4,l7-4,24(m.2M|. 7,90(11^,^^(06,4 HJ.2H)
22 00 FS - 3455,3382.1872, 1396,1'62 WJ«3,6Kz.lH)
23 0- 00 196*197 3404,3315,1669, 1594.1318,1162 W44MAWM4KL1H). ÍM1H1,1032(1,1H)
24 0* w0 R 197-1« 3700-2400(1)11,3473. 1675,1310,1152 h?,í,l),WH|,W7,SHi. ww
2S Q-tn,. «“0 R 2ÔI-2O2 3?00-2200(br),3278. 1706,1645,1322.1162 2,74{dd.^,l3,5K2.1H),2,95(d(l, M5J3.$HilH)3,87(ddM5. IMlHJ.fCDjOO)
Tabuľka 4
R1
RttSO|»ócO*OH
príklad i. R1 R11 » t.L(rozklad) CC) IR (v ca·1) (KBr) Ή-ΝΜΜ ppm) 4-DMSO
26 Qch,· fO R 63-65 3700*2200(4x1.3382,1670, 1590,1336,(1½ 2,60(01134)3.13,6112.1111,2.79^ HW,6Hl.H3.76(íMH)
27 O^· OjN-Q- R 70-71 3700-22000(.3372,1674, 1531,1349,1310,1161 IKWJ.ií.iajHuiuws. t.MlÍKj.í.ÄMjSflJ.Í.WlMÍ? KdJ’S.eutMJj^iMXiŕ.iK)
28 WOOC-CHf 00 R - - -
29 H00M3W- 00 R - - -
3D ΗΟΟφ 00 R 192-193 37W-24W(bí),339J, 1667,1320.1161 WWJ4,7.W.7tt1H),3,43(0d,J« 8,4.10,7^1^.3.62(^.1^).7,350,0
31 Q-CHfCCHi· 00 69-70 37W-22W671, 1329,1163 2,«J(dd,J.?AUMlH).W 3’7,6.13^1110,3,77(1,Jí7.6H2, IHJ.fCDjOO}
32 KOOC-0-CH,· 00- - - -
J3 ox OQ R 160-162 3401,0200,1673, 1316,1165 2,66(M.Js7r5,l3,4Hz,IH).2á6(d<l. J.7,6,14,2¾ lH),3,íl(nijH)
Tabuľka 5 ň1
R'ISOfHH^COWM
príklad t ľ R í ulttótí) re ll(» ar1) W ‘H-lWíi ppn) dtDNSO
34 X K - - -
31 QX H 00· ns 141-145 9MM.II72, W.fflW 2,M-3J1M4).<29|m.1H|
príklad 1 R' R • (.(.(rodtW) CO IRfľttľ') (KBr) 'H-NMR(d ppm) d-DMSO
$% ^CHy OO KS 159-161 3276.2503br.IMto, 1724,1344, UTtyNuM J«5,4,l»,0Hi.1H),4,l3(fl.lH).7,29
3 00- 227-229 3386^305,1747,1363, 1323,1161,1135(NuW !M(dd,J.M,14,0Ki.lHWm Js8.0.14,0)tt,IHjJ,9lfn,1H}t8.23 (mlH).10,79(l,tH|.12,70(bi.1H)
X1» 00 K 181-188 240W7WM.1 ?34, 1494,1327,11(0 2,75-3,06[m,2H|,3,M(S,3H],3,90 (11.1W)
5 CO CH,. CHj· RS 198-200 3446,3065,1594,1397. 1303,1154,1094 3(17(11<1>7,4,Ι3Μ1Η)337(Μ. J*5,5,13^Hž.1H).3,0O(t,Jr5.«Hz. lH|.8,11(d>7,4H:.1H)
S Q-Q·“·· 00 Ä 213-21$ 3164.1723,1337. 1317,1156 2,77(ddJ4.7.l3,7Hi1H),3.03(dd, J.4.9,t3.3H^H|,3,93KIH|.í,38 (dJ4.8HltH)
7 W· OQ· R 176-177 3276,1706,1344. 1280,1165 WWH),<JK(e,im8.5l (dJ«9,Wz.lK|,13,2{lx.l^
Qcha- ΟΌ- RS 153*155 3289.1739.13«. 1159.1069 1.83(01,2)1),2,52((1),2)4),3.70(1¾ 1H).ä.32(dJ«9,0Hz,fhl
1 1 0-ch,. «w3” R 103-105 22W-370to.3439.32M, 1725,1329,1143 2,86(m,1H),2,í7(s,6H),2.5í(MJ‘ 5J.l3,eHi,1H),4J5(m.1H),5,54 (m.iH)
Tabuľka 7
R1
Rl,SO^H'í'CtX>H (H|
príklad i R1 R“ • Lt.(rwkW) CO IR(k e»·') (KBr) 'H-NMtyO ppa) MMSG
13 OínQch,. 00· RS 212-213 3110.1724,1520, 1345.1158 2,66(dd,J>lO,2,13jHž.1H), 3.14[iJd,Ji4Ä13,7HLlH), 4.02 (m,1H), 8,42(<í.J4,4Hí,ll8
14 F{X K 164-16! 3426.3114.1715, 1509.1224.1159 2,71{(Jd>9,9.33,?Hz.)H),2#(ó<l. J.5A13,SHi,1H)339(m.1H), 8,Hd,J«»/)H2.IK)
15 Q“1 oo R 85-87 2919,1486.1448. 13351325,1169 9,$2-1,72(m,l3K)ď.M(m,lK).
16 CHj OX {yo~ RS Ρ9Ί83 3432.3294.1713, 1462.1341,1159 2,80-3, i2(m,2H)J,81{$,3H). 3,94(fn.1H).e,30WJ.BŕKl.1H)
17 ^JíXlcH, RS 1(5-120 3419,3397,3291,1736, 1462.1336.1321,1185 2,26(ííH).2,7í-3.13(m,2H),3,91 (ai,iK).8,29(dJ»8JHl.lH)
)8 ,X QO~ RS 2O6-Í11 3407,3285,1751,1735, (703,1486,1321,1152 2,Ba-310(fľi.2H|.3.92(4Ti.lM), 6,29(d.J>8MlK)
20 cx 00- RS 197-205 2600-370to,1635.1594, 1339.1163.1095 2,K-3,(M(m.M3.98(rn.lK)
21 CtA ΟΏ- RS 196-199 2200-370to,l7136f, (345,1(25 3,24-3,56{mt2H),4.34 (Dl,IH)
Tabuľka 8
B1 r'RsoíixÓooou H
prftlxl t R' R'· LL(razUad) CO IR(r ca*) (KBr) 'H-NMRtd ppo) dí'DMSO
22 ot oo- RS 141-143 33353246,1732, 1315,1152 4,10(^J*3,2Hi,tHJ5,13|<i,J» 3.2H4.1H)
23 0- oo R 311-214 3318,1734,1325. 1159íttijd) 4^4(d.J>9,4Hz.lH).8,9O(dJ< 9.4Mi,1H).13,O(b<J.1H)
28 HOOC-CHj- 00- R 171-173 3353.1752,1326, 1155.1098 2,45(^.3-5.2,16.4^.11-02.63(^. -1.6.6.16.4^1«),
29 HOOC-CHfCHf QO R 185-187 3270.1709.1336, 1159.1093 I, 66(dd>7.9,14,1H{.1H),1,87(dd. J. 6,0,13,4H4.lH),2,224iJ.7^H4. 214),3,
30 HOCHľ G7j~ R 277-278 22UH7D0M3O0. 3292,1728,1324,1162 3.5t(ddJ<rf.C,1Ž,$HMHp.M4M. J»5,4,12,9)44,1H},3.M|m,1H), a,oí(ďj.a,mi.iii)
31 Q-choch.· cxc- R M-91 2200-3730x^432, 3289.1733,1330,1105 3.$4(<M,J^,4,S,9HZ114)J,60m J.'7^,^LlH),4,O4Jffl,',H), 449<lM6J4(dJ.8.IHz.11O
32 HOOC-Q-Wr 00- R >270 3319,3052.1701,1317. 1284,1162 2JI(dd>9,7.l3MlH).X0S(dd. J.4,Í.13,4HXM 3^, í H), 8,40^,0)44,1)0.12,&e|t»,J,lt4)
Tabuľka 9 n1
A'tSOiNH^COOH M
príklad t S1 R 1 ;lt.(rozklad) ro IR(r en’1) (KScl 'HNMR(6 pjo) i-DMSO
34 Λ l 243’246 342OJ5M.M02. 1U4.H51 ΙΗΙ,β^ΙΚΙ,ΙΟΑίΚΙ
33 H 00- RS 151-156 2MO<)734, 1334.1161 S,1M,5W*,S1|a,IK|
Tabuľka 10 ä’ ^soxtaoH M
poklad t R' R ii(razkbd) CC) ttOOr1) (KBr) LťíXiHlma anslja
1ί to#», (K oo RS >115 <726,1354 026,1161 -
]? COXft O RS - 173Z1994 1404,115! -
H IES-190 1607,1*04 1204,1153 I)PiW»,nH404ltWMU mta.M,7SltS^M(3IS'7,IS
33 ox HŕO tX} 8 M 1724,1594 1326,1150 WSyiWMiMSi,® rata ΟΚ,ΒΗΑΟ,ω,ΟΙίί, 17
<3 0\ “ΑΧ? R 14152 1685,1345 1166 -
41 A* XX} R 104-107 1725.15« Wllll -
42 NjCS-Q-Q- R 1674« H45J653 1391,114? -
43 (C^CN- 0~G~ R 155-157 I1I4.I594 1334.1166 C|IH|ŕ»,S-0.1CF3COOH WC:S,»HÍ,SH:4,«S1^ <fcCajntS,71».4,IIW.n
Tabuľka 11
R*
F^SO^K'i'COOK 0«)
pAM ť. R· R • i.l(tnkltd) CC) IR(v w') flOd Ekmcttímj tmlýa
- (CHjJyCH- MM? 196-19? 11241340 1328,:)07 CnhíiNO(S-0,3Hi0 v»«lC-63,87 H:7,J4 N:3,5Í S 8,12 releiC:63,84H:8,HN3(42 68,01
c PIjlíCM- ΟΌΌ- R 241-20 3734,1719 3924,3180 ¢3^0,5-0.3)4,0 vypíctCtO.SO KL?J M 31 3:7,73 »leZ..C.«.45 H:ä,5ŕ K'3,24 S'?,M
44 (CHsljCH- ►*-0-0· 157-159 1870.397$ 1148 -
4? ICMjIjCN- MM? 175-17$ 1717,1894 1349,1(85 -
44 tCHýjCH- MM? 348-147 1834.1034 1158 CfjHuFNOa fyOM.CM.11 H5.18F;5,41 N;1.99 W2 Mitl. θΛ8,11Η5,17Γ!5,0βΗ:1ί2 $:9,89
49 ťCHjJjCH- MM? R 133-188 1881.3319 1182 -
50 O wj-Q-Q· H 113-184 1721,3140 1159 -
S 1 CM' QW k 224-228 3750,3324 1159 Cj^jW.S-O.íHjO Wtt.C.M.W ΗΛ.Ώ *1.91 Htt M»t ¢:69.08 *5,09*1,9156,73
Tabuľka 12
R1
R'^SOjIlócOOH M)
prilial t R1 R'* • lUtttkwfl ro ÍR (v ta>1 (KBr) EkiKidánu analýza
52 CM v-Q-Q- 187-180 1585,1349 1166 -
53 {M ,~Q~O~ R 111-112 1691,1567 1390,1159 -
54 CM MM? 194-195 1749.1592 1323,1164 -
55 (CHJiCH- MM? R 197-199 174.13)7 1164 CiiKíiNO^O.RHjO WOäC58.43MA83 W.65S:íiM Mlet.C:58,?4H;6.e7 H:18í S: 16,35
56 (Art HOOI7-Q- R 108-130 1849,132? 1165 -
S’ A R 187-190 1548,1308 1141 -
50 COCCft M, n 239-243 1744.1592 1323.1150 CjiHwNjCjSj-O.ÍHjO vypotí C:58,4OH:4,34 N:5,45 S: 14,B5 ní)«. ¢:59,40)4:4,44 M,M 9:14,57
5$ R «2224 175), I7M 1537,1347 1172 Ci^uCWjOjS-OÍHjO /ypOäC:47.48 HJ.44 Ctí,33 *3,65 S;7 il nate C47.5? HA43Ct»3»v> Xtf
Tabuľka 13 a1 r'^soX^conhoh
príklad L R' R • UftwkH) CQ IR(» cb1) (KBr) 'H-NMR(6 ppm) dt-DMSO
60 Q-01!' (M? R Stan 3700-2400)4^27?. 1660,1925,1152 í.mMw.wKurííii. J»8.0.13,7H2.IH},3.75(6«.Jse,0. 8,7,9,0.1)4),8^4^,^9,9942,2)4)
61 (Ä. C?{? 115-110 3302,1867,1324, H53(Nujol) 2,71(007,0,14.4^1)4),2,96(0(1, J«?,0,l4.2H2.1H).3,?9p,J«7,8H2, IH)
62 cA 0’0- $ - 3406.1670,1582, 1325.1153 2,nWJ-?,9,U,4Mj,1H)A96(46. 3.7,5.14^2,1)1),3.76(0(^17,2, 7^ζΙΗ)
63 (CHjIjCH· 0·°Ο· 149-151 3206.1534.1584, 1336.1157 0,76(6^642.614), 1 ,?ľ(m,1H), 3,284m.1H)
64 »3 cm? RS - X14.1669.15B2, 1420.13241154 2,71(dd«|.?,9,14(2Hl.lH).2.93M 2.0,5,14,^2,1^,3.85(8.3)1).3.78 («.b?.1.7r2H2,1H)
65 A CM? RS - 3405.1671,1502, 1467.1334,1154 2,34(2.3)4),2,65(00,J-7,8.14.IH2. lH),2,93|«J»7,6,14,4Wt,IH). 3,75(^.6,8.7,7Ηζ1Η)
66 A CM? ÍS - 3317.1570.1582, 1498.1323,1153 2,71(00^8,9,14,4)12.1)0,2,89(60, 2^6,6,14,4^1^,75(^.-8,5. 8.BHUH)
67 (OCH, Am Q°{? RS M2f,17®.Wft1«2. 1354.l328.lt53 2)54(1,3)4).2,99-2,99^2)0,3.17 MH)
Tabuľka 14 ň'^SOjNH . COOH (i«)
príklad ¢. R' R1· • t,l(rjnlad: ťQ »(»«·) (KBr) 'H-NMR( 5 ppm) 4-DMSO
60 O«r Q-oQ- R 106-109 2400-3800tw.3345.3213, 1735,1700,1040,1163 2.72|dd, J.4 7.13,0«, 1 Η),2,94[«, J»5,6.13,354(4«, J=5,6. 8,7.ťt?H2,1H),8í3(dJ«8,7H2,1H|
5 1 cA, &>& R 82-87 34104278.1724.1582, 1488,1331,1152(ΝφΙ) 2,M(«,J.?,4.15.2HilHM,07(«. J»8,2,14.4Hi.lH),3,83(ín,1H|.8,O8 (m,1H), 10,800.1)4).12, ?O(t>r.lK)
62 cA OM? $ bán 3412,1724,1542,1488, 1332,1152 2,B1^12(m.2H),3«lni.1H).8.1í (4J'6,4H2,1H)
e i (MC? R 137-130 3154,1720,1868.1583, 1488,1251 D,BW7, OKOSÍM, 98{<|, HiJH],212(m.2H|,3,80(«,J»4.7 A7Mz,tK)3.17(d.J-9.6H1.1H)
54 9> ex. OcQ RS - 3273,1724.1562.(467. 1331.1198,1193 2,74-3.10^,2H),3.670,M 3.80(m,1K|
85 O°C? RS - Μ9.ΧίΙ,ΐη$ϋ& 1331.1197.1153 2,34|Μ4.2,?5-3,αί<τν2)ψ,3,β4[πΜΗ), a.1S|dJ»Ä,4Ht.1H]
66 O’Cr RS 3415,1725.1382.14« 1329,1198.1174,IIS2 2.78-3,(Μ(πι,2ΗΑβ1Μΐ)8Λΐ8 (tf.J-S.6M2.1H)
6? fOCHj OM O-’C? K 236-237 3298.l742.lf4l.18M. 1581.1342.1334,1152 2,550,3Η).2.?9·3.1Ι(|τι,2Η).3.Μ (m.1H|
Tabuľka 15
Tabuľka 19 ft1
R1
príklad e. R‘ R“ • u.(raikbd) CO IK( r ea’l (KBr) EkwttUna irulja
68 «•{YO· >210 1606.1590 »507.1232 »157 -
é» «** RS - 1735,1583 1352,1171 VWOČLC;56,02H:4,3174:5,44 512,43 Mlez.C3S,7SH:4,4CR.5,4t S;’2^i
70 CCOC^i Ο·°Ό· RS - 1733,1183 1150 -
Tabuľka 16
R1 a'^so^'Sjonhch
príklad t U R • Li.(iuklad) CO IR(v «·'} (KBr) BemntBrnl anUýw
80 Q-C«r '“O-O· « 153-158 17M.I696 13*9.1184 -
81 oX n-C|Hir R »130 1578.1386 1139 -
82 oX R 129*130 1)32,1342 1187 CltHraW-iJHjO *)«a.C39,4«H:4,49ŕi837Sí,í1 r»l«.MM3H:4>5N8.59$:8J8
83 oX ακ> R 210-214 t745,l5M 1318,1187 -
84 oX w R 195-200 1594.1458 1200.I1M -
príklad t. R‘ R * luraúM) eo iftlv®·5) (KBr) Ή-ΝΜΧ0 ppcľ) dt-DMSO
n 0“? OWHjl-0- B 1M-131 370M4Mfr,3247. 1636,1337,1160 7(«2K|^^W.7,nii.»<|XI6WM,<.l3 ,7Hl1K)A»WJ4M3,7HtlW) {CDC1J
72 Q-cfr ChiPiŕr- í 9« 3700-í400br,í883, 1320,1145 (film) 0,87^6,3m3H)2150(l1J*714Hj12H), 2,76(00,019,6,14,01^1)(),2.97(00^5, B, 14,0Ηζ»ΙΗ)Λ84(60415,1.9,6ΗζΙΗ),
73 Q-Olr Ο4Λ- R «8 3600-24Ottr.3262,1673, 1321.1142 (CHCbl 0,79(W.7.(IHL3tí|.2,32-2,58(m,2K). 2,92(1»,1H)J,26(nJH),
7d ox W « - - -
75 QcHi- OYr R 85-86 J700-2200(bf).32«, 1630,1332,1156 2.90^110,2.96^1^1,3,94(5,^4,86( η,1Η)^60-7,52^Ι0Η|,7,08(4^97.7, 9W7.<2M^.7,SHtr2H)(COty
76 OX V“ K - - -
Tabuľka 20
R1 «'•SoYcONHOH
príklad i. R1 R • l.l (rozklad) CO )R(v ®i) (KBr) ‘H-NMR(0 pja) dí-DMSO
35 0CH,. 0-^0- 157-160 3700-2400br,3273, 1933.1338,1)66 !,6S(W,J:B, 9,l3,setH|.í,W|00, WW.IHUHI.W.J-VHUH)
3t Qch,. R 136-142 3700-24000(,2921, 1672,1314,1165, νίΜΜί,Ιί,ίΗιΙΗμίιμί,,Η tmiHl.l.OSIs.tHJAMhlU.S
97 0ch,. Ο-{ Λ (Ώ- S 208-207 3700-2400(1)4,3357,1686, 1641.1314,1155 ^^íWJ'VtaJN). W.'W.!
----
Tabuľka 21
Tabuľka 17
R1
F^SOjNH^CONHOH
príklad ť. R1 Ru a ll(tcddad) (*0 lR(v »·') (KBr) HNMRfd ppta) i-DMSO
17 0-CHr X R 138-139 3700-2400(^^12, 1629.1329,1144 2,79(00,3.8,5,133^.170,2^(011, M0,i3,WH|.3,8i(ddM0. 9,5^.171),8,85(04.15,5711,170
73 Qch,. Q-^ R 69-70 3700-2200(luM6?0, 1318,1152 2,78(dd4>8,6,l3.4Hi,1H).2,91(dd4>8 ,0,13,4^1703,92^113^171) .3k9O(«l,1H).9.!)1(S,1H).IO.7l(sJHl .
79 CX o R - - -
ň' lASOiYcOOH (ll)
príklad t R1 R t Ll(roikW)] ra IW W) {KBr) 'HNMRfô ppm) i-DMSO
li Q·®!· 0*0· t 17M74 2400-360001,3426,3296, 1696,1350,1167 yS(dd>I.Ul3HllH|ÍÍIW. ΙΑ«Μ1Κ),Μί(Μυ.5,5,
B O0*·· •*0*0- 93-94 2CO*370Cm, 1735,1391.1154 2,74(01(3^9,1,13,5^.1^.2,56(04.4 «5,?.Ι3|Η2.υΐ).3.09(»,6Η)Α»((». 3»ν^ίΗζ.ΙΗ),63(0^νΗ2.1Η)
67 0a,· s 203-204 23003700073356. 3262.1718.1686, 1660,13131159 i7lfídM,t.:3(7ft.ltUn|i«J«5.8 .I3,7H2.IH),3,MKIU4,6AIH1.1H),8,
Tabuľka 18
R’
A’^'SOjMH'VcOOH M
príklad l R' R • Hl(rozklad) CC) IR(v cnľ1) (KBr) ’H-NMR(d ppc) iíDMSO
7 l 0-cx.· OWW*O- 8 121-122 23OM7MXWJ4284318, 1713,13)0,1159 Q,»Tj^rHUKiMfu.r,eHx2X).:*(c d.J.7.0,13,«HilH)lW«J.S,4,t3,tHtlH) .4,lt(dl>U(2HU1UM«.J*B.2HLiH|.
72 O·'1, CH3ÍCHjb- R Ol 2*00-38001X3540.1736, 1334.1 KŽtCHCb) O.B8flJ«e,SH1.3H),2,S5-2,73(01.174).2,9 7(dd4>8,4,13,8H:,IH)3;4(dd>4.8,l3. 8X1.1 H),4,38(fn.1H).4.96(rM B) (COCy
73 Q·»,· CHj[CHda- R 81-90 2300-3700».3240. 1729.1341,1144 Ο,Μ(υ>1.1ΗϋΗ),2Λί·2.7Ο(ιηΜ2£7(0 0J4,4,W,$Hi1H)^í$(idJ.*.8.l3iHí.l >ft4;$(ei,1H).4,$Kd,J J.em.lH) |C0Ctf
74 ox CK/X _ZCH> IM R >250 3421,1580,1333, 1421.1153 2.41 [s JHM.01 (ddJiM.14.4H2, 1 H),3. l2(ddJ.4,S.t*,4Hl.1HU,87(lM4H2. 1 Η),β,?9(ηΜ Η)ΛΜ|πΜ HM0. W. < H)
76 cx 0^- R twn 3413,1594.1458, 1416.1157 3.03Wí.J«85,15.tHi.1H).3.15 J4.1H2.1H), 10.58(8,1H)
77 0-01,. R - 2400-3700or.3252.t765. 1725,1301,1140 MlK1d>ÍinnuiM.3a3(04JA4.13.?H d7t3)H(dUi:.4,MHt.lH}.6MJ*1i>2>1 lH0,7,i8(tJ.lMHal Κ).ΜΙ|«>ΜΗΐΙΗ)
78 o (y^r R - 22O0-3700W.3268,1726, l32i.1152Wm| 2-8l(d<U>9Aimz,tH),3,00(dd,J 4.M3, THi.lHM.OHABq.JiWH: .2H|,4Ät(<n,iH).7AS(d.J«8.aKi.1H)
70 ďu O-N“· R - 3413,2531.1720.1815. 1485,1421.1313.1144 0,90-1,88(η,»Η11,7Β(α. IH).2,74 (m.lH).3XXK3,2O(D.2H13.77(tti. iHMfr.alJWWJ.lH)
Tabuľka 22
A*
r.’SOíMhAcOOH 0*1
priklid 4. R1 R1· • l.L(rtSklad) CO IR (»»·) (KBr) Elementárni analýz·
88 oX OrirsO- 109-108 1719,1390 1229 -
8$ (CHjjjCH- Q-jjrO· R 98-99 1794.1481 1927.1188 0.»κ,οΝιΟ,δ,·<ΐΛΕΐην'«ν’·ι vypOä.Í5l,63h:e,10fŕ5,85 $:13,38 nalez.C:S),93 8:8.17 N:5.I7 S; 13.11
90 mijCH- O-jjr-g-Q- 110-112 1724,1928 1188 CiaHajNgOtS^.eeirwWhat Výpocl&S 1,08 KS,88 «8.42 S: 12.M ruta. CbSO.JS ΗΪ.89 W8,15 $:12.47
91 Q-Or ‘O-bj-O- R 98-101 1738,1898 1327,1188 Cí.Hrt&KtQtSi-O.SCFjCOOl vymeLC:44^0Hď^0 Snia,40 N:4,70 3:10,75 rata. C.M,«rt3,S 603.07 N.*,M 3:10,55
K roztoku D-valinmetylester hydrochloridu (XV-2), (755 mg, 4,5 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) bol pridaný
N-metylmorfolín (1,49 ml, 3 x 4,5 mmol) a 5-bróm-2-tiofénsul-fonylchlorid pri teplote ľadového kúpeľa. Po miešaní zmesi počas 15 hodín pri teplote miestnosti bola reakčná zmes extrahovaná 2N HCl, 5 % NaHCO3, vodou. Organická vrstva bola potom skoncentrovaná vo vákuu a sušená nad Na2SO4. Odparok bol čistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, frakcie, ktoré boli eluované etylacetát/hexánom 1/3, boli spojené a premyté n-hexánom a bolo získané 1,32 g zlúčeniny (XVII-1).
Výťažok 82% 1.1. 109 - 110 °C Elementárna analýza CioHi4BrN204S2 Vypočítané: C; 33,71, H;3,96 Br;22,43 Zistené: C; 33,75, H;3,89 Br;22,43 IR (CHC13, τ max cm’1): 1737, 1356,1164,1138.
NMR (CDClj, δ ppm): 0,89 (d, J=6 , 8 Hz, 3H), 1,00 (d, >6,8 Hz, 3H), 2,00 (m, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,83 (dd, >5,2, 10,0 Hz, IH), 5,20 (d, >10,0 Hz, IH), 7,04 (d, J=4 , 1 Hz, IH), 7,32 (d, J=4,l HZ, IH).
Reakcia 2
K odplynenému roztoku 400 mg (1,12 mmol) zlúčeniny (XVII-1) v 50 ml dimetylformamidu pod argónovou atmosférou bolo pridané 222 mg (1,5 x 12 mmol) 4-metoxyfenylacetylénu a 21 mg (0,1 x 1,12 mmol) jodidu med’ného. Potom bolo do reakčnej zmesi pridané 39 mg (0,05 x 1,12 mmol) bis(trifenylfosfin)paládium dichloridu a 0,47 ml (3 x 1,12 mmol) trietylamínu. Výsledná zmes bola odplynená a miešaná pod argónovou atmosférou cez noc pri teplote 50 °C. Reakčná zmes bola zriedená etylacetátom. Organická vrstva bola extrahovaná IN HCl, 5 % NaHCOj, vodou a sušená Na2SO4, a potom bola skoncentrovaná vo vákuu. Odparok bol čistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, frakcie boli eluované n-hexán/etylacetátom 2/1, boli spojené a rekryštalizované z dichlórmetán/hexánu, bolo získané 392 mg zlúčeniny (XVIII-1).
Výťažok 86% 1.1. 131 -132 °C. Elementárna analýza Ci9H21NO3S2.O, 2H2O Vypočítané: C; 55,51, H;5,25, N;3,41, S; 15,60 Zistené: C; 55,80, H;5,19, N;3,38, S;15,36 IR (KBr, τ max cm'1): 3268, 2203, 1736, 1604, 1524, 1348, 1164 NMR (CDClj, δ ppm): 0,90 (d, >6,6 Hz, 3H), 1,00 (d, >7,0 Hz, 3H), 2,00 (m, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,86(dd, >5,0, 10,2 Hz, IH), 6,90 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, >4,0 Hz, IH), 7,44 (d, >4 ,0 Hz, IH).
Reakcia 3
K roztoku 407 mg (1 mmol) zlúčeniny (XVII-1) v 8 ml tetrahydrofuránu a 8 ml metanolu bolo pridané 5,1 ml IN NaOH. Výsledná zmes bola miešaná 6 hodín pri 60 °C. Z reakčnej zmesi boli vo vákuu odstránené organické rozpúšťadlá a odparok bol zriedený etylacetátom. Zmes bola okyslená vodným roztokom kyseliny citrónovej a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola extrahovaná soľankou, sušená nad Na2SO4, a potom bola skoncentrovaná vo vákuu. Bolo získané 373 mg (Ia-2-1).
Výťažok 100 % 1.1. 147 - 148 °C Elementárna analýza Ci8H19NO5S2.0,2H2O Vypočítané: C; 54,45, H;4,92, N;3,53, S; 16,15 Zistené: C; 54,39, H;4,93, N;3,79, S;15,96
Príklad 93-159
Zlúčeniny, ktoré sú prezentované v tabuľkách 23 až 30, boli pripravené spôsobom, ktorý bol opísaný v príklade 92.
Tabuľka 23 tť'-SOlHH.CWi W
príklad e. R1 R • Ll.(razkUd) ra (KBr) Elementárna analýza
83 ak m 185-170 1J9O.131I 1137 -
94 223-228 1747.1323 1134 V)pÔäC:55J1 ΗΛίΖΜ,Μ 5:8,78 n«4»L 0553» «Λ» 6:5.56 5:6,<0
95 ak KO-Q-CK-Q- žie-žiB 1724.112$ 1131 -
86 ak HCOCO-0-C-C-Q· UMí* 17K.1M8 ítes -
97 ak B 118-180 1110,1511 1329,1181 -
98 ak R 108-1M 1725.1414 1373.11« -
99 ak. “'{/'G R >25C 1708,1908 1390.1184 CaH^OfS-OJHiO vypoä.CW.CO M5.23 H-3.6Í S8.‘? nálež. 0:82.99X4,328:5,823,8,78
100 ak R 178-177 1735,1833 1321,1173 CaHj^SúíHjO vypetl. 0:81,38 H;*.81 N;8,87 38,7? nata..C:83,45H:<,92 N:8.77 3:3.57
Tabuľka 24 fl1 «‘•sOim'^coou M
príklad t R1 R1· • U(rcdM) ra (Br) EIciuenúfM imlrá
101 ak 227-229 1738,1618 1398,1168 CbW<W,2Hí0 vypoä.C:67,57H:<|B9 Nt5,0e S:6> Ittltí. ¢:87,66^4,77^8.095:6,71
102 ak 230-230 1735,16M 1399/164 -
10 J ak fw-Q-cK-Q- Ä W*-23í 1732,1831 1372.1148 -
10i ak. WO-Qcrc-Q- í >203 cacocip. 1600,1558 1338, HM -
1 os WH· VO-Q-ck-Q- R 148-149 1795,1718 1331.1155 -
106 (CHjIjCH oí*-0-c=c-0- R 231-232 1719,15« 1344.H67 CiíHuWW vyptólC^O K434R6^3SJ.Í3
10? iCKjljCH- R 168-189 1728,1831 1372,1148 -
108 iCMjliW- “O-c=c-G R 163-185 1778,1332 1172 -
Tabuľka 25
R1
R*SOtNH^COOH fU
prik'AÍ t 2' R • t.l(mklad) CQ IRIxb-I OBí) Elementárna analýza
109 R 147-189 1720.1666 1319,1'66 -
1 10 [CMähCH- fGcscG· R 111414 1724.1835 1368,1158 -
111 ŕo-0<®G R 181-162 1711,1683 1600,1326 11H C2lHaNO$S-113H;0 VypoílC:59 36 Ht6,0? N3.30 9:7,85 nafo. ¢:59.38 H.6.MN3,50 &?,44
112 CHjOyCtyCH· w-Q-sc-Q- R 157-159 1732,1680 1329,1187 -
1 13 Ο-»,· Kfic-Q-cK-Q- R 133-136 1735,185) 1316,1165 -
114 G0* R 183-185 1727,1604 7335,1182 -
115 G* 108-188 1725.1663 1399,1117 Ca^tFNOeSO.aHjO ^Ä|.0M,41 R4^7 F:»,43 fr.3,27 S7,*8 «let. Hr*,M 7.-4,98 ítWl W4
1 16 (CKj)[CH- ho-Q-csc-Q- >83-166 1728.1332 1172 -
Tabuľka 26
Tabuľka 29
8' η*50ΡΗ'ΐ'ΕΟΟΗ M
príklad C. R‘ R’* • (.(.(rozklad) CO im» ®·ι «Br) Elenendrn atialýa
Ilt íCHJjCH. HyJ-Q-S-Q- R 107-1« 1720,1666 οι»,nes -
tií Ok *OcO- R V1-H4 1724.1635 1366,11« -
1 9 ok a-4?- λ 1S7'89 1585,1318 1153 -
130 ok Q.J> R - 1805,1833 1340,1131 -
121 ak KfO-Q-CX-í}· B - 1504.1524 1334,1173 -
122 οχ. r-Q-c=c-Q- R JOJ- IM 1721,UM 1)31.1163 -
123 ok Itf-Q-CäC-Q- R 1W482 iza. ten 1140,11»
124 tOarjCH· HjCO-QhCíC-^V R H’-ue iiw.iw* 1361,1216 výP0ČlC;54 «5 -4,52 N;3,53 5:16,15 MIO.CX3S K4,93N:3,?9 6115,86
Tabuľka 27 ^'‘eCMM'ScOOH Hl
príklad 0 R1 R • Lt(mklld) CO B(m ta1) «Μ 1»
125 IGHjljCH· h>c-0-csc-Q- R 157451 1712,1350 1183 CiiWOMíHiO WtCie.nHÄnNj.eesie.B) ίΐ«)ββ.€:8?.ΜΗ:8,30Η:3,Μ&ΐβ^β ·
126 ICHiljCH· mQ-BC-Í}- R 154-151 1710,14» 1358,1185 -
127 OCM1‘ HjCO-£y<SC-Q- R 149- IM 1895,1334 1184 CrtMuNOsSaO.ŽHíO »)i|Ät£S311:4í»N3,1S&14.4l ArteiC:59,43H:4,8lK32í3.1‘,W
128 CH' N1C-0^ÍCO 161484 1710,1329 1180 -
12» CH 155-158 1734,1698 1324.1105 &ICX73W 3,75 F:4,42 N:í ,25 S: 14,« «totC3e.MH:3,í3F:4<S21*3,333:14,41
130 Q-o» ok R - - -
31 (H R - - -
132 CH O^Q- NO, B - - -
R^SOiWť'COOK <Jí)
príklad 4. R' R“ β ulmkMl (*C) IRH tar<> <KBri Ekneouru analýza
Ml CH -
M2 CH KJ-C'C-Q- -
143 F,c-Q-™-Q- R -
144 CH -
145 CH mc-Q-ck-Q- -
146 rOr-o- -
H7 <H πα’^Ο010“^“ -
148 CH -
Tabuľka 30
R'
Β’*80^ηΊόΟΟΗ W)
príklad í. R' R t LI-(KHktld) CO (KBr) Eknutiru tnalýža
14» CH HySC-Q-CK-Q- R -
150 CH OHC-Q-CÍC-Q- R -
151 Q-“·· oy.-Q-c.c-Q- R -
152 CH Hy.-Q-C.C-Q- R -
1 53 Q-^ i^i-Q-bc-Q- -
(64 CH W.S-Q-CK-Q- R -
155 CH hs-Q-cc-Q- R -
1 55 Q™· w-Q-cc-^- R -
Tabuľka 28
A1
B'FSOjNH^CCCH M
prikW R1 R'1 • i.i(razklad; ro IR(ľu>i) (KBr) Eltmcitiima analýza
13 3 CK w. - - -
134 Q-Cr CHmh-CiC-Q- - -
135 (H R - -
>35 CH HľH4?- R - -
13 7 Q-'.· F_Q.«-Q- R -
138 C^· .{H?- R - -
u, (H ΗΗ4?- R - - -
140 (H ra-0-c.c-Q- R -
Tabuľka 31
R1 «’ΜΟ^όοΟΟΚ M
príklad t. R1 R * t.i.(roúM) CO tR(v<i»1 (KBr) Eltmenlíma analýza
160 Ok H.CO-Q-Q- R 93-H 1667,1X7 1180
161 cx. 'O4?’· 157-159 1670,1339 1194 -
162 ak fO-Q· R 106-171 1725.1596 1371,1185 -
163 ak R 226-230 1736,1341 1159 CyHaNASj-VHiO vypoä.CXfOT H;4,37 N 5,8< 5:20,05 nalez. C:65,3í H4.43 *«,C< 8:19.86
164 .104,),05 R 174-176 1735,1503 1343,1183 -
185 ICHjljCH- R 165-167 1713,1353 1163 -
166 (CtyjCH- R 148447 1702,15« 1382,1188 CI5H nFNOaSrtt M|O ΐ)ροΰβ:50,15Η4Γ5Ρ3,»ΐϋΛ»5;Ι7,ί5 Nltt-C:*»,» H4.SÍ FiJ2 Nit.» S:17.’f
18? W» _ H.CS-Q-Q- R 157-1« 1747.1324 1159 CiiHijNOíS, Vffňfe.C:*»,» H:4,97 Nfttt S:2 4.95 ralei C:<9,70 KS/JO N:3,$3S:2«,$6
Tabuľka 32
R1 «'‘SOjHH'^COGM (W
príklad «. a* R • Li(razUad) CC) (KBr) Bmentíma analýia
15 8 w-Q-Q· a tíi-m 1735.16» 1374,1183 Vfpóa-C:S7.M Itt,» Itl35 S:lW6 nálet
16? Q-OV R 186-18? 1713,16» 1371.1194 nalez. C;S9,77 tt<,een:3,6i S:i548
17 0 Q-a,· a 17M7J 1721,1634 1363,1141 tWNO# *?Ρ0ί&5β,Μ Mse N,M N:34 S: 1542 tôe2.C5643 M,09 F 4,55 N:3,65 5:' 544
IM Q·“1' ws-^-Q- ä 2C3-2W 1750,1730 ta. ta» 1155 C»H,)NO«8ťO.2W vypoác.54^5 ttA» Mlei.C:5846H:442Ná,34 $22.04
1 ? 2 Q-CHr w-O-Q- > - - -
CH· a - - -
m Q-Or R - - -
i?j «Ό-φ· R - - -
HaN----SOj-N^COO'Baľ^m
MeS----11—hl----SOj-N^CCC'Bu (XXII-D
Reakcia 1
K roztoku 10 g (47,68 mmol) D-valinterc-butylester hydrochloridu (XV-3) v 100 ml dichlórmetánu bolo pridané 15,7 ml (3 x 47,68 mmol) N-metylmorfolínu a 14,1 g (1,2 x 47,68) 4-nitrobenzénsulfonylchloridu pri teplote ľadového kúpeľa. Po miešaní zmesi počas 5 hodín pri teplote miestnosti bola reakčná zmes extrahovaná 2N HC1, 5 % NaHCO3 a vodou. Organická vrstva bola sušená nad Na2SO4, a potom skoncentrovaná vo vákuu. Odparok bol rekryštalizovaný z dichlórmetán/hexánu. Bolo získané 13,3 g zlúčeniny (XX-1).
Výtažok 77,8 % 1.1. 89 - 90 °C Elementárna analýza CisH22N2O6S Vypočítané: C; 50,27, H;6,19, N;7,82, S;8,95 Zistené: C; 50,04, H;6,10, N;7,89, S; :8,84 IR (KBr, r max cm’’): 3430 br, 3301, 1722, 1698, 1525, 1362, 1348,1181,1174,1159.
[a]D:-2,9 ± 0,8 (c=0,512 DMSO 23 °C)
Reakcia 2
Roztok 13,29 g (37,08 mmol) zlúčeniny (XX-1) v 200 ml metanolu bol hydrogenizovaný použitím 10 % Pd/C (lg) počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola odfiltrovaná a filtrát bol zahustený vo vákuu. Odparok bol prekryštalizovaný z acetón/hexánu. Bolo získané 1,35 g aminoderivátu (XXI-1).
Výtažok 94,4 % 1.1. 164 - 166 °C
Elementárna analýza Ci5H24N2O4S Vypočítané: C; 54,86, H; 7,37, N; 8,53, S; 9,76
Zistené. C; 54,84, H; 7,33, N; 8,63, S; 9,50
IR (KBr, rmax cm1): 3461, 3375,1716,1638,1598,1344, 1313.
[a]D:-10,3 ± 1,0 (c=0,515 DMSO 23 °C)
NMR (d-DMSO, δ ppm): 0,80 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,83 (m, 1 H) , 3,30 (m, IH),
5,86(s, 2H), 6,56 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J=9,6 Hz, IH).
Reakcia 3
K roztoku 383 mg (1 mmol) zlúčeniny (XXI-1) dichlórmetánu bolo pridané 0,33 ml (3 x 1 mmol) n-metylmorfolínu a 280 mg (1,5 x l mmol) 4-(metyltio)benzoyl chloridu pri teplote ľadového kúpeľa. Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi bol pridaný etyléter a precipitát bol odfiltrovaný, premytý ľadovou vodou a etyléterom. Tuhá hmota bola prekryštalizovaná z acetón,'etyléteru. Bolo získané 433 mg zlúčeniny (XXII-1).
Výťažok 90,5 % 1.1. 235 - 238 °C Elementárna analýza C28H30N2O5S Vypočítané: C; 57,72, H;6,32, N;5,85, S; 13,40 Zistené: C; 57,63, H;6,28, N;5,86, S;13,20 IR(KBr, rmax cm '); 3366, 3248, 1713, 1667, 1592, 1514, 1498,1341, 1317.
[a]D: +5,7 ± 0,9 (c=0,512 DMSO 25 °C) NMR (d6-DMSO, δ ppm): 0,82 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,84 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 1,91 (m, IH), 2,55 (s, 3H), 3,32(s, 3H), 3,44 (dd, J=6,2, 8,6 Hz, IH), 7,40 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,73 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,90-8,01 (m, 5H), 10,48 (s, IH).
Reakcia 4
K roztoku 405 mg (0,85 mmol) zlúčeniny (XXII-1) v 3 ml dichlórmetánu bolo pridané 3,3 ml (50 x 0,85 mmol) kyseliny trifluóroctovej, výsledná zmes bola miešaná počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola zahustená vo vákuu a odparok bol premytý etyléterom. Bolo získané 340 mg zlúčeniny (Ia-4-1).
Výtažok 94,7 % 1.1.231 - 234 °C Elementárna analýza C19H22N2O5S.0,l CFjCOOH Vypočítané: C; 53,14, H;5,13, N;6,46, S;; 14,78 Zistené: C; 53,48, H;5,31, N;6,57, S; 16,06 IR (KBr, rmax cm'1): 1748, 1655, 1592, 1514, 1323, 1161, 1498,1341, 1317.
Príklad 177 - 208
Zlúčeniny, ktoré sú prezentované v tabuľkách 33 až 36, boli pripravené rovnakým spôsobom, ktorý bol opísaným v príklade 159.
Tabuľka 33
R1
R*SOÍNR/Sco(» M
príklad i. R‘ R1* • iii.(r«2klsd) CQ IR (»»') (KBr) Eleiixnilnu analýza
177 Ole, OrrO· R 215-217 1732.1641 1341.1183 -
1 18 ak •‘“-ΟήτΟ- ň 233 234 1726.1683 1323.1177 CaHaNjO|SO.9H2O nalez. 0583? H:5,0’ N:7^5 S4,l 0
l 1 9 ak Orii-Q· R 216-216 1723,1633 13Í1.1M0 -
110 ak θ!ΝΌ-§·ϋΌ· R 211-213 1719,1829 1340,1166 Cj.HjjH.OjS-IJHjO VypÔOtC;M,M H:4 ,24 »10,63 5:8/17 nalez. C:!4,51 K4,32 »16,61 S:8,t5
18 1 cAc, (W-Q-c-K-Q- X 236-239 1732,1653 1399,1'9» C2|HmN40!$'0,9K:0 vypo4l.C:59,73 6:5,36 N: 10,72 5:6.13 nalez. H:5,23 N: 10,65 $:6,47
182 ak «Όγκ-Ο X zrnu 1731.1654 1591.1ÄT 1160 VYPOCI.C60,82H:!46N:8>5I S6-49 nalaz. C:60,M H:5,19 Nä, 66 $:6,66
183 ak 215-218 1727,18» 1Í9C.191! 1154 Cj.HjpBiNjOjS-O/HjO ypoílC:52,i l H.J48 9r;14,44 N:740 $.540 néltt. Cľ52,13 M:4,M 3í: 14,57 «7,U S:5,70
184 ak ’V’-OmO- 244 24» 1726,1Κ» 1Í93.1Í23 1159 CäMaNjOjSi<,7KjO yp0ÍLC:$7,»XtW »8,05$:WÍ nalez. K4,79 Mpo S; 12,08
Tabuľka 34
F’*SOjNH .COOH (U)
pnktad č. R1 R“ • Ll(rozUád) CC) IRfyca·') (KBf) Ekmutifn uatýtt
18$ OX '-DtíO- 170-173 iW 1003,1333 1161 ChMbFNjOjS-O.WiO ŕýpoCtC:$8,55H:444F:346NW4 S:M1 ' nalet-C:»^? H.4,51 F;J,77 H 8>2 S:6.47
I8S Q-o* ’Xtv R 237-239 i?23.t8$1 1891,1322 •181 CoHmHjOiS vypo£tC:60,78 H:4,68 Νιβ,ΐβ 5:7# Mlít. 080^0 H:*# N:8,H 8:7,31
18? Q-ov v-O-rnO· R 238-239 1719.1072 1193.132? 11» CaHuNjOjS W0Cl.C:5Ô^l K4# N:8,9$ $:5,83 miez..c.M^i K4#ne,s3 so/í
188 O-s-iiO R 114-115 1748.1858 1992,1325 11» CaHjoNjOjSO.iCFjCOOíl «7pČď.C:57^T R4^ 1*5,82 S.6,66 nilOL.C:57# H:4,45 NtS, 75 5:7,11
18$ R 242-243 1743.1670 1591,1395 1167 CttHilSfWžOíS-CFjCOOK WOäC:48,89 Br'2.94 N:4.S4 S 5,1« ial82.C48.79 K3.4I &r. 12,861*4.87 S:5,J7
190 Q-“.· ΦηΦ R 242-244 1752.1720 1856,1591 1324.1180 CjjHuNjDjS vypoftV-M# H. 5,0« N8.3S S. 7,31 nila:.,0:82,70 1*5,19 $:’.3í
18) Q-®·· XX R 232-238 1742,1657 W91,I3M 1181 CsHaNjO&O.ICFjCOOH vypoä.C$2,59 H4# 1*4,39 $: 11,42 ΜΐΚ..0:$2,?7Η:4,247*5ιΙ2$:11,5β
192 0-c».. R 218-220 1737,18$l 1508,1324 1100 CqHií^OsS vypočtCW,72 H:4,J3 F:4,29 N:8# 8:7,2$ nale2.-C:59,$9 M:4,<2 F:4,30 N:«,3? $:7,24
Tabuľka 35
R'^SOjNH . COOH W
priktod t. R1 R • LUroddad) (•C) Ií (v o1) (KBr) EloiKiMima inilýn
193 R 201-203 1724,1873 1592,1326 1166 CjiHiiClNjOsS WoáC:54.8< H:3.9· Cf.7.71 N:9,t4 S:6,97 n«le2.CS4.» H:4,06 01:7,42 N:í,96 $:(99 '
194 ’w-QwO Cl R 206-20$ 1725,1882 1532,1332 1160 CaftoCItljO^ICFjCOOH · /ypoUCSS, 15 H:4.1í 0:7,39 U-Ä.69 s W5 Mlel CS5.25 R4,28 Ct7,10 N:8# S^W
195 (CtyjCH- ΟΌτγΟ· R 254-256 1141,1859 1596.1324 H«1 CíiH^S-ČIS^O ltyjX)ä.C:62,46M:5,46 H:8,0? 5:1,95 lialei-C:62,42H:5,J4 N426 5:6.97
>96 WíCH· -wOnO- R 227-229 1749.1688 1592.1323 1181 Ci»HnNASO«ijO *ypOÍI.C:57,91 H:5,?3 N:?,11 $:8.14 nalez.. C:$7,M H:$,eo H: ifií $41 ·
197 .IWihCM· w-O-811-Ο· 231-234 1748,1665 1592,1323 116í CuHaNjOjSj-ť.iCFjCOOH Vypoä.C:M,14 H:$,I3 W:E,48S:14,ľ6 nabi,0:53,48 H:5,31 Ni,57 5:15,06
196 ICHjljCK- & 239-2» 1741,1726 18M.1397 1322,1160 0||Ht*FH}Oj$>0,ICF)COOH vflwä C59,W H;V4 FifcWM.W S-1?,» n9k2iC5M2K4,U RS.M ΝΛ.93 S;7,?8
199 WŕM- OrX R 226-227 1728,1681 1591,1317 1159 CiiHsNtOjS-O.lHjO vypOčtC57,ieH;5,36 N:?,413:8,48 naluX:57,01 H 5,46 Np,$7 SAJ?
200 XXíO· R 220-221 1696.1654 1591.1317 1255 CiÉWlS-O.»/) W>fcC:55,651+.5.51 N:6,83 3:7,82 WleL 0:55,63 H15,48 N;?,<J3 3:7,75
Tabuľka 36
R^SOjNH . COQH (U)
tr.Uod t. R' R” • lA^raktod) ra lR(v ») (KBr) Elemanlími anttýu
201 (CHjIíCH- XrQ- 240-242 1726.1888 1891,134? 1166 CuHijNjOrS-OAHjO vypoélC50,44H:4,t6N:9.K 3:7,4$ naei C:S0,40H:4.MN:í,90S;?,44
20 2 ICHjIjCH- *-0-811-0- R 229-230 1726.1863 1892,1318 11» CuHuSrNtOjS-O^Etiylilhw W0iC:4403 H:<50Br1?, 0014:5,96 S:6,82 naktCdl/M H14.ÍI Br'6,83 K.5, W S:S,M
203 {CHJjC- “O-siO- 214-216 1858,1591 1316,1159 C®HmNíO<S-0,4Hí43 W&. 0:58,17 H:$,M1*6.553:7,50 natel 0:56,21 H:5,02*8,50$:?,33
204 Q-®·· XhirO· R 236-237 1723,1879 1690.1337 1182 CjiHttNASO.MCFjCOW vypočlC:55,OeH:4,35N:f1,95S6,B4 nalu «ΜΟ Λ4,901*12,18 S:?.»0
205 Q-c* O-srO- 1 272 275 1719,1672 1594.1339 116$ ChWíS »ypoô. C:5Í, «t**,» O,N Ml82. C3R,84 K4, 56 Ní, 716:7.36
20 S Q-Cr R 214-215 1733.1865 1594,1319 1154 CaHwW 1WOÍI.C:55^4H;4,48N3,7J S;7,47 Mlu. C35,50H:4,47 N.$,?4 $.7,31
201 CX •Oto-O R 217-220 1732,1879 1592.1912 1165 -
2 0 8 Q“CHr XXX - 1 -
Reakcia 1
K roztoku 20,94 g (99,8 mmol) D-valinterc-butylester hydrochloridu (XV-3) v 200 ml dichlórmetánu bolo pridané 22 ml (2 x 99,8 mmol) N-metylmorfolínu a 20,27 g (99,8) p-styrénsulfonyl chloridu pri teplote ľadového kúpeľa. Po miešaní zmesi počas 15 hodín pri teplote miestnosti bola reakčná zmes extrahovaná 2N HC1, 5 % NaHCO3 vodou. Organická vrstva bola sušená nad Na2SO4, a potom bola skoncentrovaná vo vákuu. Odparok bol čistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, frakcie, ktoré boli eluované etylacetát/n-hexán/chloroformom 1/3/1, boli spojené a premyté n-hexánom a bolo získané 1,32 g zlúčeniny (XXIII-1).
Výtažok85% 1.1. 118- 120 °C
IR (KBr, tmax cm1): 3419, 3283, 1716, 1348, 1168. NMR (CDClj, δ ppm): 0,85 (d, >6,9 Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 2,04 (m, IH), 3,62 (dd, >9,8, 4,5 Hz, IH), 5,09 (d, J=9,8 Hz, IH), 5,41 (dd, >0,5, 10,9 Hz, IH) 5,84 (dd, >0,5, 17,6 Hz, IH), 6,72 (dd, >10,9, 17,6 Hz, IH), 7,49 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, >8,4 Hz, 3H).
Reakcia 2
Roztokom 5,09 g (15 mmol) zlúčeniny (XXIII-1) v 300 ml dichlórmetánu bol prebublávaný ozón 15 hodín pri teplote -78 °C. K tomuto roztoku bolo pridané 22 ml (20 x 15 mmol) metylsulfidu a reakčná zmes bola postupne v priebehu 80 minút ohriata na teplotu miestnosti a skoncentrovaná vo vákuu. Bolo získané 6,03 g aldehydového derivátu (XXIV).
IR (KBr, τ max cm’1): 3322, 1710, 1351, 1170. NMR (CDClj, δ ppm): 0,85 (d, >6 ,9 Hz, 3H), 1,00 (d. >6,9 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 2,07 (m, IH), 3,69 (dd, >4,5, 9,9 Hz, IH), 8,01 (s, 4H), 10,08 (s, IH).
Reakcia 3
K roztoku 6,02 g (15 mmol) zlúčeniny (XXIV) v 60 ml etanolu a 15 ml tetrahydrofuránu bolo pridané 2,72 g (1,05 x 15 mmol) benzénsulfonyl hydrazidu pri teplote miestnosti. Po 2 hodinách miešania bola reakčná zmes skoncentrovaná vo vákuu. Odparok bol čistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, frakcie, ktoré boli eluované chloroform/etylacetátom 1/4, boli spojené a prekryštalizované z etylacetátu, bolo získané 1,32 g zlúčeniny (XXV-1). Výtažok 60 % 1.1. 163 - 164 °C Elementárna analýza C22l l2gNjO^Sj
Vypočítané: C; 53,32, H;5,90, N;8,48, S; 12,94 Zistené: C; 53,15, H;5,87, N;8,32, S; 12,82 IR (KBr, τ max cm'1): 3430,3274,1711,1343, 1172, [alfa]D: -11,6 ± 1,0 (c=0,509 DMSO 23,5 °C)
NMR (CDC13, δ ppm): 0,84 (d. J=6,9 Hz, 3H), 0,99 (d, >6,6 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H), 2,0 (m, IH), 3,63 (dd, >4,5, 9,9 Hz, IH), 5,16 (d, >9,9 Hz, IH), 7,56-7,68 (m, 5H), 7,73 (s, IH), 7,78-7,84 (m, 2H) , 7,96-8,01 (m, 2H), 8,16 (brs, IH).
Reakcia 4
K roztoku 0,14 ml (1,11 x 1 mmol) 4-(metylmerkapto)anilínu a 0,3 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 3 ml 50 % vodného etanolu bol pridaný roztok 74,8 mg (1,14 x 1 mmol) dusitanu sodného v 1 ml vody pri vnútornej teplote 0 - 5 °C a reakčná zmes bola miešaná pri tejto teplote 15 minút. Takto pripravená reakčná zmes bola pridaná k roztoku 496 mg (1 mmol) zlúčeniny (XXV-1) v 5 ml suchého pyridínu v priebehu 8 minút pri teplote -25 °C. Táto reakčná zmes bola miešaná ďalšie 4 hodiny od -15 °C po teplotu miestnosti. Potom bola reakčná zmes naliata do vody a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola extrahovaná 2N HCI, 5 % NaHC03, vodou, sušená nad Na2SO4 a potom skoncentrovaná vo vákuu. Odparok bol čistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, frakcie, ktoré boli eluované chloroform/etylacetátom 1/9 a boli spojené. Bolo získané 374 mg zlúčeniny (XXV-1). Výťažok 74 %
Elementárna analýza C23H29N5O4S2.0,3H2O Vypočítané: C; 54,27, H;5,86, N; 13,76, S:r 12,60 Zistené: C; 54,25, H;5,77, N; 13,87, S;12,52
IR (KBr, τ max cm'1): 3422,3310, 1705, 1343, 1171. NMR (d6-DMSO, δ ppm): 0,83 (d, J~6,9 Hz, 3H), 0,86 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,19 (s,.9H), 2,0 (m, IH), 2,59 (s, 3H), 3,54 (dd, J=6,3, 9,6 Hz, 2H), 8,00 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,33 (d, J=9,6 Hz, 2H), 8,34 (d, J=8,7 Hz, 2H).
Reakcia 5
K roztoku 353 mg (0,85 mmol) zlúčeniny (XXVI-1) v 2,5 ml dichlórmetánu bolo pridané 2,5 ml kyseliny trifluóroctovej, výsledná zmes bola miešaná počas 3 hodín pri teplote miestnosti, reakčná zmes bola zahustená a odparok bol premystý etylacetátom. Bolo získané 308 mg zlúčeniny (Ia-5-1).
Výtažok 98 % 1.1. 194 - 195 °C Elementárna analýza Ci9H21N5O4S2.0,lH2O Vypočítané: C; 48,83, H;5,00, N; 14,99, S; 13,72 Zistené: C; 49,13, H;5,25, N;14,55, S; 13,43 ÍR (KBr, tmax cm1): 1720, 1343, 1161.
Príklad 210-251
Zlúčeniny, ktoré sú prezentované v tabuľkách 37 až 43, boli pripravené rovnakým spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 209.
Tabuľka 37
Tabuľka 39
A1
R'· BOjNH . COOH [··)
príldad t R' ... • LLfnsthO) CO lR(v cm1) (KBr) ElenttMlnuuMlýu
21 2 Obj mM RS 109-202 (73+,(337 1181 CaHtt^4S-0,5Ethyf«1htr vyj»äC:60,»0*5,0414:15,57 S:5,3‘ D8IW..C:00,41 *4,69*18,52 $:5,5?
213 O-M RS 224-225 1728,1338 1108 rypOČIC 57/35 H:4J2F:35I *15,07 $198 n»iW.C:54,74 *4^7 =:147 *15,17 S:$88
314 |CHj);QKHj· O-vO R 202-204 1720,1398 1330.1170 C.sMj.bjOiS vypoä.C:54KH:5,09K 16,80 $:7,72 nS»Z, 0:54,?SH:S,14*10,01 0:7,8$
2 1 5 (CHjJjCH- CM R 221-222 M$8,1994 1340.1173 CiiHkNiO.S vypätej H:i£3Hi},Í9S;Vn Úlet £53,38 H:«,BO *1 J (ň S:?,87
116 CM »1 146-1*8 1727,1397 1163 -
2 1 1 mM R 20205 1738,1498 1338,1100 vypočí5:«Ž,7Č Kí 5/K $:8,94 rulu. 0:62,61 *4,50*13,2» $:5,67
2 18 CO «r o-m RS 825-227 1721,74)8 1344,1163 ΟηΗ,ιΝιΟ^-Ο,ΤΗ^ S.8^7 nalez. 0:01,33 N:4j0ttl4,01 $:0,*3
219 CHO Οώ-αν mM R 111-114 1727,1703 1489,1332 nes CňHtoW'W vypotí £58,17*4,15*15,72 5:6,00 nriei 0:58^0*4,10 1+.13,00 $:8,10
Tabuľka 40 nllS0^»VCMH PH
priklud t. R1 R1· • (.((rwkM) CC) IR[vmi) (KBr) SanentítM a nalýzi
220 cm MM R I»I9Í 1749.1719 1331,11« WAS ήρόϋ.Ο.'57,9ΐΚ'4,28ΝΜ,2Ι $:8,18 nalez'0:57,77*4,29*16,01 $:0,37
22 l CHaCiyCHjlCH- mM 205-207 1730,18» 1349,1’73 CifHjiNjOíS vypÄt.C:54,93 H:5ŕ$ *18,86 SJ,7J
222 CMjCHjICWjJCM- •’M-sM R 204-207 1229,1893 1337,1170 CaHaWW vypoä.C:»,08 *5,30 *15,47 S!,06 nalez. C:53)i3H:5,i3r4:i5,i2S:7(i4
223 (CHjIjCH- mm R 190 Jecomp. 1718,1(01 1385,1182 -
224 (CHjíjCM- HŕO-Q-ŕM R 196-197 1719,1304 1182 CjrtjW’WO vypôä.C:53,O$9t«0W:i$,47 S:?/» nálet 0:53,13*5,13 *15,12 5:7,14
225 MM- 227-228 1596,1348 1171 CuHh&NjOiSO^KíO vypOiC:43,70 fc1615 Kí 4,15 S:6,41 naletC:43,93 *4,8590^2 N:l3,í7 5:0,47
226 W MM R 204-207 1898.1344 1188 -
227 OX, MM H 203-20$ 1757,1738 1331,1183 -
Tabuľka 41
R1 p'lSO^^COOt- M
A1 «'•soíiH'l'cowm
príklad t R' R • tUimklad) CO IR(v a»1) (KBr) H-NMRíd >pe) 4-DMSO
210 Cŕu • - - -
211 O O/O- R 3760-2200 1S34.1337.ilB0 Ζ63ί«1>9Α12ΐΜ2,ΐΗ),2,β2|Μ, WWHUWWMW HX.1H). 7,72(¼^.J.Í,lHl2H|. 8ll9{A?Sí<lJ«e,1Hz,2MfA49(d,J.
Tabuľka 38 £
A'^eOjNH »COQK M
príHad t R1 R • l.t.(rodúad) (*C) IR(v ca'J (KBr) •K-NMR(0 *pD) «b-DMSO
2 0 (M OáaO· R - - -
2 l I C-vO R 215-216 2400-370»r,3422,3337. 1733,1898,1347.1170 2,?5(dd,J»S,3,13,7Hľ,IH1,2,99( de,J.M,13,7Hz,1K)3^6(ftJ· 5,3.0,3H1.1ri).8,53(<l,J.9,3Ht, IH)
príklad t. R' R“ it(rozkbď) CO lR(venr'} (KBr) Ekmemám» analýz·
228 Q-C«r mm R isr-'w 1744,1325 1154 -
22$ O·“* mm R 197-198 1738,1707 1328,1169 CaKuFjNjOtS Wp0äC:53,38 Κ3Λ1 F: 11,01 *11,53 S:£20 -®lez.C:53,11 *3,65 F:10,09 *11,6« $4,31
230 Q-ch,- mm R 190-191 1730,1597 1340.1181 CaHirt<WHí0 vypott C52,67 *3,78 N; 18,73 S 0J9 nate! 052,73 *3,92 N:15,WS 6,55
2 3 1 Ο-°ν m%m R 205-207 1730,1509 1230.1165 CnHiaFNAS-OZHtO <ypOäC:56j» *3,94 F:4,03 N:14,87 S :6,01 5:7,M
312 0-ck,· MM R 204-266 1730,1493 1340,1184 (^ΗυΟΝ,Ο,δ-ΟβΒ/) YpoäC53,41 HMt 0:7.17 N. 14,18 $:8,40 Ulez.C:»p3K3,90 Ct7,22 M: 14,19 $:0,86
210 Q-c,· MM R 228-227 1732,1697 1509,1373 1345,1170 vypoä. 0:58,94 *446 N:t4.44 S:86i UleZ “:í8,M H:4,49*l4jl$6,72
234 Ο·°ν 214-216 1732,1097 1345,1188 CnHtíNjpjS-l.ffljp wypÄI.C:S4,i5 *4,62 *13.73 S.6,29 nálet £54,05 *4,35 *13,60 $:6,77
230 ΜλΜ R 190192 1731,1805 1330,1150 CaH||NtO4SO,8H^) vypÓÓL C:56^0 *4,04 *l7,t$ $:6,58 nalez. 0:5842*4,18*.i7,00 &O,52
Tabuľka 42
R1
Rsc;m7cccK (i»)
Tabuľka 45
príklad t R' R1· 4 Lt(razkhd) CC) ÍR (v a»·') <KBr) EJnreriimi rnlýu
2 3 6 CH 224-226 1738,1326 1314,1148 N: 13,85 5:8,34 oHlX. C;6l,59H:5,4JN:ll89 3:8,27
25? CH ο-σαο R 225-227 1739,1512 1329,1178 nalez. C«,46K5.52 N:13,*3 8:(.26
2 8 Cl·* R 182-114 1687,1506 1242,11W -
2 3 9 CH R 22822« 1713.1314 1341,1159 -
240 ak. 206-207 1744,1718 1490.132? 115» CmK^OiS-W ypÓC1C:48^O?C3,788k13.36N:14.05S;$36 0^2.0:41,27 H:3,7S Br 13,18 H:1 *,M 5:5^8
24 1 Ok 199-201 1718.1685 1334.1170 nálet 0:58,52 H:4,69 N1«,71 5:5,90
242 (CBjJjO· R 204-207 1718,1346 1185 C.jHjiNäO.S-C.eHp vypoä.&$3,K H5,30N:16,29 8:7,<6 UlU. CAl20H:5.14N:1fl.065:7,70
243 (CHjljCH- R 206-206 1748,17» 1715.1334 II» *7PWC:51,I1 H:4,38F:4,48 «16,55 5:1,58 itaeZ-CM,® K4.37 F:4,M R18,29 6'1,48
prtkW t R‘ R R R·* • u(razkbd) CC) lR(f ter1) (KBr) •H-NNOlfí pp·) 4-DMS0
260 PHjJzCH· CH •COOH R - 3600-24006? 1718.1344 '181 V2(4J.<4HU1WH4J «MfeJHlWIAlW MH2rt,1K)4J1|4J«l5í5 Ht.lHH,73(4>1SM.1H|
261 CH “-CHO- CHj‘ •COOH - 3800-24000? 1719.1665 1582.1320 1154 ^6>14/IAiHl,lH| 3,16.444.14,0,4,OHlIffl 4,78|ď.6>10,0.$M,1H)
262 CH «ΌιιτΌ- CH COOH R - - •
25) Cl·* w-CH-Q· ewe •COOH R - -
264 O W-Q-ac-Q- CH, COOH R - - -
26$ 0* W-Q-ac-Q- •COOH R - -
266 CH· W-Q-w-Q- •ICHjl.NHj •COOH -
Tabuľka 43
R'
príklad t R' R • LLfnddad) CO IRU «·') (KBr) EJcneudnu analýza
244 (CHjIjCH- O-ŤQ- R 223-225 1898,194« 1171 -
245 (CH,)jCX. R 194-198 1720,1343 1188 CllMW’HiO vypO».C:48l83H5,OON-.14l99 3:13,72 nalez. C:«9,13rtí,25 N:14,56 5:11^4
2 46 Q-“·· R 222-224 1753.1*97 1323,1165 CaHjiNfOíSíWHtO vypc5t.C%34 K4 M N:1 <03 £ 12,85 nalez. CJW? H4.3S N:14,00 5:12,88
247 ak 213-215 1716.1677 1495,1333 1170 CjjHjiNfOAi'I.IKjO vyp5tl.C.5*|l6H:4(40N:1J,lí 5:11,57 nalez. CJ4^0H:4^6N:15^ Síl 1,62
248 ak >220 1898,1430 1327,1163 CttKieW'CiMiO WÍLU í 52 K4/M N :20.03 £7,64 nalez. c^i^HO^Niisjes.^
249 CH - - -
2 SO CH - - -
2 S l CH· R - -
Príklad 252 - 266
Zlúčeniny, ktoré sú prezentované v tabuľkách 44 až 45, boli pripravené rovnakým spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 157.
Tabuľka 44 fl1
príklac í !ľ R R R” • l.(.(nzkM) CC) IR(vcn') (KBr) 'H-NMR( 5 ppu) i-DMSO
2 5 2 (CHjhCH- •CH, •COOH R - 1715.1$« 1340,1151 O,96(ÍJ«^6Ht,3H) 1,0l(44ÍHl,3H) 2,67(í,3H) 4Ht«.J»W.4Hl.Wl
253 (CHjJjCH- O<l· •Ch, CONHOH 110111 3323,1676 10261150 0,71(4./4,6KZ.3H) 0,88(4,S/Hj.JH) 2,M(S,3HI 3,46(4,J»'0,9Kt.1H>
2 54 (CHjJjCH- O CH •CONHOH R 148-150 3344,1684 1323,1149 0,5S[4,J*6,8Hí,3H( 0,62(4.6,6Ht.3H| 3(74[J,3H|
2 á S (CHjJiCH. 0-0 •COOH R - 3106-22W1X 1581,1319 1212 Q,91(d.Ji5.6Hz,6H) 1,52-l.69|m.4H) 3,64(4J»1O,4HZ.IH)
2 5 6 (CmjIjCm- OvO -CHj •COOP R 206-207 3300-24«br 1711,1336 1185 0,95(4.J«6,6Hj,Jhl 0, «7(4,4,6K13H] 2,69(8,3H) 4,2Ud,J.!O,4M:,1H)
2S7 (CHjIjCHCH,- OvO •CH, •COOH R 102-1325 3300-2400W 1119,1340 1'63 O,92(tf.J«6,6Hi,3K) 0,9714.8,«HJ.3H) 2,64(1.3«) 4,73(LJ*?,4Ht,1H|
2 5 3 Cl·* OvO- CH' •COOH R - JMO-fcOObi 1136.1117 1694,1346 11« 2,11(8 d,J.13,8.7,IHi.iH) 3,l4(d.4.J>14,8.7,4Nt,1H| 4,43(4, J.1S.4MJ.1H) 4,68(4J«H.4Hi.1H)
2 5 9 (CHjJjCH- csO~O •CH, COOH R 141-144 3í84br1745 1114,1323 1131 0,96(4.3*8,4H2.3H) 0,9?(4,J«e,4Ht,3H) 2,52{s3H].2,93<s.3rt)
Príklad 267
Zlúčeniny, ktoré sú prezentované v tabuľke 46, boli pripravené rovnakým spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 92.
Tabuľka 46 r’ r“'3C'jHh4‘R!·
prikM t, 1' R11 R (*0 llí»»«) (βτ) 'HWGjt ppm) drDMSO
267 Q·* (HO· -CONXOH R 156-155 3700-2400brJ2W, 2217.1671.1321,1161 2,62(ídJtMJ3,5Hl.'H|.2,W<>i ‘
26? Q* OO -COOH 178-178 220M700bf,3430. 3232,1728,1324,1162 J-5,4.13^Hi.1H),3^2(tf1.J«5,4. BMW/ŽIdJ.ÍJHt.lHI
Príklady testov látok z predloženého vynálezu sú opísané neskôr. Testované zlúčeniny sú opísané v príkladoch a tabuľkách.
Príklad testu (1) Oddeľovanie a čistenie MMP-9 (92 kDa, gelatináza B)
Kolagenáza typ IV (MMP-9) bola čistená podľa spôsobov opísaných v nasledujúcej literatúre. Scott M. Wilhelm a spol. J. Biol. Chem., 264, 17213-17221, (1989), SV 40transformed Human Lung Fibroblasts Secrete 92 kDa Type IV Collagenasa Which is Identical to That Secreted by Normál Human Macrophages; Yasunori Okada a spol., J. Biol. Chem., 21712-21719, (1992) Matrix Metalloproteinase 9 (92-kDa Gelatinase/Type IV Collagenase) Írom HT 1080 Human Fibrosarcoma Cells; Robin V. Ward a spol. Biochem. J., (1991) 278, 179-187, The Purifícation of Tissuc Inhibitor of Metalloproteinase-2 from Its 72 kDa Progelatinase Complex.
MMP-9 je uvoľňovaný z ľudskej fibrocarma bunky rodu ATCC HT 1080 do kultivačného média, ak je stimulovaná 12-tetradecanoylforbo-13-acetátom (TPA). Produkcia MMP-9 v tejto kultúre je overovaná gelatinovou zynografiou, ako je opísané v nasledujúcej literatúre (Hidekazu Tanaka a spol. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 190, 732-740, Molecular Cloning and Manifestation of Mouse 105-kDa gelatinase cDNA. Condition médium stimulovaného HY 1080 bol skoncentrované a čistený gélom
Sepharose 4B, concavalin A-sepharose a Sephacryl S-2000. Čistený pro-MMP-9 (92 kDa, gelatinasa B) takto získaný dáva jeden pozitívny pás v gólovej zynografii. Následne, aktivovaný MMP-9 bol získaný pôsobením trypsínu na proMMP-9.
(2) Spôsoby testovania inhibítorov kolagenázy typ IV
Test bol uskutočnený použitím aktivovaného MMP-9, ako je opísané, a substrátu dodávaného v súprave na testovanie aktivity kolagenázy typ IV (YAGYI, inc.), podľa protokolu výrobcu. Nasledujúce 4 testy boli uskutočnené na látku (inhibitor).
(A) substrát (kolagenáza typ IV), enzým (MMP-9), inhibítor (B) substrát (kolagenáza typ IV), inhibitor (C) substrát (kolagenáza typ IV), enzým (MMP-9) (D) substrát (kolagenáza typ IV)
Podľa protokolu výrobcu bola meraná intenzita fluorescencie a pomocou nasledujúcej rovnice bola určená inhibícia v percentách. Inhibícia (%) = {1-(A-B)/(C-D)j x 100
IČ5o je koncentrácia, pri ktorej je dosiahnuté 50 % inhibicie. Výsledky sú prezentované v tabuľkách 47 - 54.
Tabuľka 47
príklad i látka 4 ICio (nM) äikaé IC» (μΜ)
U-1-1 0, 2 4 1b-1 1 0,030
1·-1-2 2, 5 11.1-2 0, C <1
la-l-3 Ď, l 8 lb-1-3 0.00 5
1*·1·4 2, 2 5
In.1-5 0. 8 1 lb-1-5 0,041
ί»·;6 0.6 8 lb-1-ΰ 0. 034
lb-1-7 0, 0 2 8
la-l-8 2. 0 lb-1-8 2, 0
lb-1-9 0, 4 1
l O lb-l-10 2, 1
1 1 lb-1-11 l , 7
1 2 lb 1-12 0,085
1 3 lbl.)3 0, 3 8
1 4 la-l-14 3, 7 1b-1-14 0, 1 l
1 S lb-1-15 0, 0 2 7
1 6 la·). 16 0, 520 lb-1-16 0, 0 10 8
1 7 lí-1-17 0, 2 0 5 lb-1-17 0, 0 2 0 3
l 8 la-l 18 0.500 lb-1-18 0, 0 2 8 2
2 0 lb-1-20 0, 1 3 4
2 ) Jí-J-21 4, 65 lb-1-21 O, 0 0 4 1
2 3 lb-1-23 0,073
2 4 lb-1-24 0, 2
2 6 lb-1-26 1. 3
2 7 lb.1-2? 3, 0
3 0 In-1-30 1.16 lb-1-30 0,213
3 1 lb-1-31 0. 0 12 9
Tabuľka 49
príklad č. látka č. ICW (μΜ) Wtka ¢. ICso (uM>
6 7 la-l 67 lb-l-67 0, 0 0 6 1
6 8 la-l-68 0.231
β 0 u-i-ao 1.91
8 3 ).-183 1/ 7 7
8 5 la-l-85 1. 2 tb-1-85 0. 0 1 3
8 6 la-l-83 0.3 5 tb-1-86 0. 0 0 5 3
8 7 lb-l-87 0,9 40
9 3 la· 2-2 0.237
9 4 la-2-3 0, 0 10 9
9 £ la-2-4 0. 0 7 5 9
9 6 Ia-2-5 0,123
9 7 la-2-6 0, 0 8 8
98 lá-2-7 0, 0 6 9 9
L 00 la-2-9 0, 0 5 7 7
1 0 1 la-2-10 O. O 2 3
l 0 2 U-2-11 0, 0 4 7 5
1 0 3 1..2-L2 0, 0 0 8!
1 0 4 ]«-2-13 3.2 8
1 0 S la-2-14 2. 98
1 0 6 la-2-15 0. 1 3 3
l 0 7 la-2-16 0, 3 2 5
1 0 9 la-2-18 b 1«
1 1 0 la-2-19 0. 2 0 3
1 1 ) 11-2-20 3. 4 1
1 1 2 la-2-21 3, 7 4
1 1 4 la-2-23 0,929
Tabuľka 50
prfklad 6. látka á. ICm (μΜ)
1 5 la-2-24 O . 1 6 1
1 7 la-2-2G 1 „ 19
L 8 la-2-27 O . 0 8 8
1 9 ln-2-28 1, 11
1 2 O la-2-29 1 . S 3
1 2 1 la-2-3O O, 0 7 3 6
1 2 2 la-2-31 0. 2 2 4
1 2 3 la-2-32 o. 0 2 3 4
1 2 4 la-2-33 0, 0 2 18
1 2 5 la-2-34 o„ 0 14 4
1 2 β la«2*36 0 . 15 6
L 2 7 la-2-36 0. 0 2 4 3
1 2 8 la-a-s? 0 . 0 9 2 2
1 2 9 la-2-38 0 . 2 2 2
1 6 O la-3-2 c. 0 4 0
1 6 1 la-3-3 o. 0 10 8
L β 2 la-3-4 0. 8 7 3
L 5 3 la-3-5 o „ 0 12 6
1 6 4 la-3.6 o , 0 9 6 5
1 6 5 la-3-7 0 r 2 3 0
1 6 6 la-3-8 1 . 2 8
1 6 7 la-3-9 o. 0 14
1 6 8 la-3-ΙΟ o. 0 0 8 3
1 6 9 la-3-11 0, 2 4 4
l 7 O la-3- 12 2 , O 3
1 7 1 la-3-13 O. 0 3 9 S
Tabuľka 48
Tabuľka 51
príklad t Wka č. ICm (μΜ) látka t. IC(o (μΜ)
3 3 ln-l-33 0, 2 4 lb 1-33 0,005
3 S la-135 2, 6 lb)-35 O, 0216
3 8 1*1-38 0.018
4 0 ia-1-10 0,076
<1 1 la-i-dt 0,312
4 2 la-l-42 O. 0 12 3
4 3 U-l-43 0, 6 2 S
4 4 lu-1-44 1,910
4 S lvl-45 0,04 0
4 6 U-l-46 1. 1 2
4 ? U-l-47 0. 3 8 9
4 8 U-1-48 1. 1 5
4 9 U-l-49 O. 2 4 9
5 O 1.-150 O, 6 6 3
S 1 la-1-51 0. 1 1 0
S 2 la-l-52 O. 329
S 3 U-153 1. 8
54 la-l 54 0, 0 7 S
5 5 la 1 55 0. 039 8
‘ 60 la-1-60 1,31 ib-t-eo 0, OOL2
6 1 1.1-61 O. 2 4 7 lb-1-61 O. 2 4 7
6 2 lb-1-62 3,5 0
6 3 la-1-63 1, 06 lb-1-83 O. 0 0039
64 1.)-64 1,90 lb-1-64 0, 0 0 3 7
6 S la-1-65 0. 2 9 1 lb-I-65 0, 0 0 3 5
príklad č. látka č. ICno (μ-ΝΊ)
17 7 La-4-2 O . G 8 4
17 8 la-4-3 O . 0 2 S 2
17 9 la-4-4 2 , 3 6
1 8 O la-4-5 O . 0 4 5
1 8 1 Lo-4-C O . 0 5 3 9
18 2 la-4-7 0 . 0 0 5 9
18 3 la-4-8 0 . 0 0 2 7
1 8 4 Ia-4-9 0. 0 0 3 2 5
18 5 la-4-ΙΟ 0 , 0 4 2 2
18 6 la-4-11 O , 0 9 8 2
18 7 la-4-12 O , 17 7
18 8 la-4-13 O , 8 4 3
1 8 9 10-4.14 0 , 0 3 7 5
19 0 la-4-15 O . 0 5 9 7
19 1 J,q-4-1G O , O O 9 S
19 2 la-4-17 O , 3 2 4
19 3 la-4-18 O , 7 2 2
19 5 la-4-2O 1 . 1
19 6 la-4-21 O, 0573
19 7 la-4-22 O . 0 16 1
19 8 la-4-23 O « 4 9 3
19 9 La-4-24 2 , 0 6
2 0 0 la-4-25 O . 17 3
2 0 1 la-4-2G 0 , 2 5 2
2 0 2 le-4-27 Oi O1J4
2 0 3 la-4-20 0 . 17 3
Tabuľka 52
Wlkbdč. tttke č. ICx) (nM) látka t ICM (,J4)
204 lfl-4-29 3,9 5
207 lx-430 4,44
2 L 0 U-5-2 0,024
2 1 l la-5-3 0,210 lt>-211 0, 0 0 S 6 S
2 1 2 la-5-4 0.393
2 1 3 ln-6-5 0,128
2 I 4 la-5-6 0,832
2 1 5 la-5-7 0, 1 1 0
2 1 6 la-5-8 0, 10 7
2 l 8 la-5-10 0, 7 4 4
2 1 9 la-511 0,574
2 2 0 la-512 0, 0 16 7
2 2 t la-β 13 0,316
2 2 2 la-5-14 0,078
2 2 3 la-5-15 0.349
2 24 U-l 16 0. 0 10 1
2 2 5 la-5-17 0. 0 12 2
2 2 6 la-513 0, 16 6
2 2 7 la-5-19 0, 0 19 8
2 2 8 la-5-20 0.106
2 2 9 la-5-21 0.215
2 30 la-5-22 0,281
2 l U-5-23 0,197
2 2 la-8-24 0, 14 4
233 la-5-25 0, 0864
2 34 la-5-25 0 v 1 5 3
Tabuľka 53
poklad č. lálkai. 10» (μΜΙ látka č. IC» CjlM)
235 la-5-27 0, 2 6 5
236 la-5-28 0, 304
237 18’5-29 1, 32
238 18-5-30 2, 85
239 la-5-31 0, 243
240 la-5-32 0, 0 04 1
241 la-5-33 0. 0131
24 2 la-5-34 0, 0239
243 la-5-35 0, 0 529
244 la-5-36 0, 0165
245 la-5-37 0, 0 05 9
246 la-5-38 0, 0108
247 la-5-39 0, 003 5
267 la-2-66 r S lb-2-66 o, o 11
Tabuľka 54
prtkJad á. • látka č. IC50 (μΜ)
2 5 2 1-252 0.2 4
2 5 3 1-253 0, 0 0 0 0 3 9
2 5 4 1-254 O, 0 0 0 6 3
2 5 5 1-255 0, 5 2 9
2 5 6 1-256 0, 6 0 1
2 5 7 1-257 0,776
2 5 8 1-258 0,908
2 5 9 1-259 0, 13 0
2 6 0 1-260 0, 1 S 9
2 6 1 1-260 0,182
Priemyselná využiteľnosť
Ako možno predpokladať, zlúčenina z predloženého vynálezu je užitočná na prevenciu alebo na liečbu chorôb osteoartritída, reumatická artritída, komeálna ulcerácia, periostitída, matastáza invázia tumoru a vírusová infekcia (napr. HIV infekcia), artérioskleróza, zrasty, artériosklerózna aneuryzma, ateroskleróza, restenóza, sepsa, septický šok, koronárna trombóza, odchylná angiogenéza, skleróza, skleróza multiplex, open angle glaukóm, retinitída, proliferačná retinopatia, neovaskulárny glaukóm, pterygium, keratitis, epidermolysis bulossa, psoriáza, diabetes, nefritis, neurodegeneratívne chorby, gingivitis, rast tumoru, tumor angiogenézy, očný tumor, angiofibróm, hemangióm, horúčka, hemoragia, koagulopatia, kechexia, anorexia, akútna infekcia, šok, autoimúnna choroba, malária, Crohnova choroba, meningitis a gastrický vred, pretože zlúčenina z predloženého vynálezu má silnú aktivitu inhibície metaloproteázy, najmä MMP.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (21)

1. Zlúčenina na inhibíciu metaloproteázy všeobecného vzorca (I)
R1 tf-fť-R’-SOs-lAcOY (Q,
R2 v ktorom
R1 je prípadne substituovaný lineárny alebo rozvetvený C,.6 alkyl, pripadne substituovaný aryl, pripadne substituovaný arylalky 1, prípadne substituovaný heteroaryl alebo prípadne substituovaný heteroarylalkyl,
R2 je atóm vodíka, prípadne substituovaný lineárny alebo rozvetvený C,.6 alkyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný arylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryl alebo prípadne substituovaný heteroarylalkyl,
R3 je väzba, prípadne substituovaný arylén alebo prípadne substituovaný heteroarylén,
R4 je väzba, -(CH2)m, -CH=CH-, -OC-. -CO-, -CO-NH-, -N=N-, -N(RA)-, NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-, -S-, -SO2NH-, -SO2-NH- N=CH- alebo tetrazol-diyl,
R5 je prípadne substituovaný lineárny alebo rozvetvený C,.6 alkyl, pripadne substituovaný C3 až C8 cykloalkyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl alebo pripadne substituovaná nearomatická heterocyklická skupina,
Ra je atóm vodíka alebo lineárny alebo rozvetvený C,_6 alkyl,
Y je -NHOH alebo -OH, a m je 1 alebo 2, za predpokladu, že R2 je atóm vodíka, keď Y je -NHOH,
R5 je prípadne substituovaný aryl alebo prípadne substituovaný heteroaryl, keď R5 je prípadne substituovaný arylén alebo prípadne substituovaný heteroarylén a R4 je -CO-NHalebo -NH-CO-,
R1 nie je metyl alebo fenyl a R5 nie je 2-chlórfenyl, 4-chlórfenyl alebo 2,4-dichlórfenyl, keď R3 je fenylén a R4 je -CO-NH-,
R5 je lineárny alebo rozvetvený C|.e alkyl, prípadne substituovaný aryl alebo prípadne substituovaný heteroaryl, keď R3 je pripadne substituovaný arylén alebo prípadne substituovaný heteroarylén a R4 je tetrazol-diyl,
R5 je aryl substituovaný lineárnym alebo rozvetveným C,6 alkylom alebo prípadne substituovaným arylom, alebo heteroaryl substituovaný lineárnym alebo rozvetveným C:.fj alkylom alebo prípadne substituovaným arylom, keď R3 je prípadne substituovaný arylén a R4 je väzba,
R3 a R4 súčasne nie sú väzba, a
R4 nie je -0-, keď R3 je prípadne substituovaný arylén alebo prípadne substituovaný heteroarylén,
R3 nie je naftaléndiyl, keď R4 je -N=N-,
R3 nie je fenyl substituovaný s dimetylaminoskupinou, keď R4je-N=N-,
R5 nie je lH-azepín, keď R3 je 1,2-fenylén a R4 je -CO-,
R1 nie je karboxyalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, cykloalkylaminokarbonylalkyl alebo fenylaminokarbonylalkyl, keď R3 je fenylén a R4 je - CO-NH- a R5 nie je prípadne substituovaný heteroaryl, keď R3 je fenylén a R4 je -CHj-, jej opticky aktívna látka, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej hydrát.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) podľa nároku 1
R7-R6
R' v ktorom
R6 je -CH=CH-, -OC-, -N=N-, -NH-CO-NH-, -S-, -SOjNH- alebo -SO2-NH-N=CH-,
R7 je prípadne substituovaný aryl alebo prípadne substituovaný heteroaryl,
R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkoxyskupina, v ktorej alkyl má už uvedený význam, alebo nitroskupina, R1, R2 a Y sú ako je definované, za predpokladu, že R7 nie je fenyl substituovaný s dimetylaminoskupinou, keď R6 je -N=N-, jej opticky aktívna látka, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej hydrát.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) podľa nároku 2 v ktorom
R10 je -(CH2)m ,-CO-, -CO-NH-, -N(RA)-, -NHCO- alebo tetrazoldiyl, m je 1 alebo 2,
R1, R2, R7, R8' R9, RA a Y sú definované skôr, za predpokladu, že R1 nie je metyl alebo fenyl a R7 nie je 2-chlórfenyl, 4-chlórfenyl alebo 2,4-dichlórfenyi, keď R10 je -NH-CO-,
R1 nie je metyl, fenyl, karboxyalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, cykloalkýlaminokarbonylalkyl alebo fenylaminokarbonylalkyl, keď R10 je -CO-NH- a
R7 nie je prípadne substituovaný heteroaryl, keď R10 je -CHr, jej opticky aktívna látka, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej hydrát.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 1
R1 r-r4~1-so2-n'^'coy H X R2 v ktorom
R je väzba, -CH=CH- alebo -C=C-,
X je atóm kyslíka alebo síry,
R1, R2, R7 a Y sú definované skôr, jej opticky aktívna látka, ich farmaceutický prijateľná soľ alebo ich hydrát.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) podľa nároku 1
Rť
R?-R4-Ry-SO2~NZ^'COY (ľ),
R2 v ktorom
R1' je benzyl, (indol-3-yl)metyl, (l-metylindol-3- yl)metyl, (5-metylindol-3-yl)metyl, (5-fluórindol-3- yljmetyl, (1acetylindol-3-yl)metyl, (1 -metylsulfonyl-indol-3-yl)metyl, (l-alkoxykarbonyl-3-yl)metyl, ako napríklad etoxykarbonylmetyl alebo izopropyl,
R2 je atóm vodíka, metyl, 4-aminobutyl alebo benzyl,
R3je 1,4-fenylén,
R4je-O-,
R3 je fenyl alebo 4-hydroxyfenyl, a
Y je definované skôr, jej opticky aktívna látka, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej hydrát.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 5
R1’ v ktorom
R1 je 4-tiazolylmetyl, (indoI-3-yl)metyl, (5-metoxyindol3-yl)metyl, 1 -naftylmetyl, 2-naftylmetyl, 4- bifenylylmetyl, 2,2,2-trifluóretyl, 2-fenyletyl, benzyl, izorpopyl, 4nitrobenzyl, 4-fluórbenzyl, cyklohexylmetyl, (1-metylindol-
3- yl)metyl, (5-metylindol-3-yl)metyl, (5- fluórindol-3yljmetyl, (pyridin-4-yl)metyl, (benzotiazol- 2-yl)metyl, fenylhydroxymetyl, fenyl, karboxymetyl, 2- karboxyetyl, hydroxymetyl, fenylmetoxymetyl, 4- karboxybenzyl, (benzimidazol-2-yl)metyl, (1 -metylsul-fonylindol-3-yl)metyl alebo (l-etoxykarbonylindol-3- yl)mety],
R2 je atóm vodíka,
R3 je 1,4-fenylén,
R4 je väzba,
R5” je fenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-metylfenyl,
4- terc-butylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 4-fluórfenyl, 4metyltiofenyl, 4-bifenylyl, 2-tienyl, benzoxazol-2-yl, benzotiazol-2-yl alebo tetrazol-2-yl, a
Y je definované skôr, jej opticky aktívna látka, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej hydrát.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca (V) podľa nároku 2 alebo 3 v ktorom |8 r1 r7-r'2-C 3~s°2'^cooh (v) , (n),
R12 je -CH=CH- alebo -C=C,
R1, R2, R7, R8 a R9 sú definované skôr, jej opticky aktívna látka, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej hydrát.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca (VI) podľa nároku 7 0 u R1*-C-N
R v ktorom
R2, R8 a R9 sú definované skôr,
R13 je prípadne substituovaný lineárny alebo rozvetvený alkyl alkyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný arylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryl alebo prípadne substituovaný heteroarylalkyl, a
R14 je prípadne substituovaný aryl alebo prípadne substituovaný heteroaryl, za predpokľadu, že R13 nie je metyl, karboxyalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, cykloalkylami nokarbonylalkyl alebo fenylaminokarbonylalkyl, keď R14 nie je 2-chlórfenyl, 4-chlórfenyl alebo 2,4-dichlórfenyl, jej opticky aktívna látka, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej hydrát.
9. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII) podľa nároku 7 n=n X (VII)
R9 R v ktorom
R1, R2, R7, R8 a R9 sú definované skôr, jej opticky aktívna látka, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej hydrát.
10. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej je X atóm síry a Y je -OH, jej opticky aktívna látka, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej hydrát.
11. Zlúčenina všeobecného vzorca (IX) podľa nároku 7
R5 je prípadne substituovaný aryl alebo prípadne substituovaný heteroaryl, keď R3 je pripadne substituovaný arylén alebo prípadne substituovaný heteroarylén a R4 je tetrazoldiyl,
R5 alkyl, aryl substituovaný lineárnym alebo rozvetveným Ci-6 alkylom alkylom alebo prípadne substituovaným arylom, alebo heteroaryl substituovaný nižším alkylom alebo prípadne substituovaným arylom, keď R3 je prípadne substituovaný arylén a R4 je väzba,
R1 a R4 súčasne nie sú väzba, a
R4 nie je -0-, keď R3 je prípadne substituovaný arylén alebo prípadne substituovaný heteroarylén.
22. Prostriedok na inhibíciu metaloproteázy, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo 2, na inhibíciu kolagenázy typu IV.
R1, R2, R7, R8 a R9 sú definované skôr, jej opticky aktívna látka, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej hydrát.
12. Zlúčenina podľa nároku 7, v ktorej R2 je atóm vodíka, jej opticky aktívna látka, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej hydrát.
13. Zlúčenina podľa nároku 8, v ktorej R2 je atóm vodíka, jej opticky aktívna látka, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej hydrát.
14. Zlúčenina podľa nároku 9, v ktorej R2 je atóm vodíka, jej opticky aktívna látka, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej hydrát.
15. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej R2 je atóm vodíka, jej opticky aktívna látka, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej hydrát.
16. Zlúčenina podľa nároku 11, v ktorej R2 je atóm vodíka, jej opticky aktívna látka, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej hydrát.
17. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v ktorej R1, R1, R1 a R13 sú izopropyl, benzyl alebo (indol-3-yl)metyl.
18. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 4 a 7 až 16, v ktorej R5, R7a R14 sú fenyl prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkoxy, alkyltio a alkyl.
19. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 16, v ktorej konfigurácia asymetrických atómov uhlíka, ktoré viažu R1, R1, R’ a R13, je R konfiguráciou.
20. Prostriedok na inhibíciu metaloproteazy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 jej opticky aktívnu látku, jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej hydrát.
21. Prostriedok na inhibíciu metaloproteazy, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
R2 je atóm vodíka, keď Y je -NHOH,
R5 je prípadne substituovaný aryl alebo prípadne substituovaný heteroaryl, keď R3 je prípadne substituovaný arylén alebo prípadne substituovaný heteroarylén a R4 je CO-NHalebo -NH-CO-,
SK984-98A 1996-01-23 1997-01-22 Zlúčenina na inhibíciu metaloproteázy a prostriedok s jej obsahom SK282995B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3008296 1996-01-23
JP21355596 1996-08-13
PCT/JP1997/000126 WO1997027174A1 (en) 1996-01-23 1997-01-22 Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK98498A3 SK98498A3 (en) 1999-04-13
SK282995B6 true SK282995B6 (sk) 2003-01-09

Family

ID=26368369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK984-98A SK282995B6 (sk) 1996-01-23 1997-01-22 Zlúčenina na inhibíciu metaloproteázy a prostriedok s jej obsahom

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6207698B1 (sk)
EP (2) EP1486207A3 (sk)
JP (1) JP3628335B2 (sk)
KR (2) KR100338861B1 (sk)
CN (1) CN100413859C (sk)
AT (1) ATE359264T1 (sk)
AU (1) AU715764B2 (sk)
BR (1) BR9707010B1 (sk)
CZ (1) CZ298814B6 (sk)
DE (1) DE69737605T2 (sk)
ES (1) ES2284180T3 (sk)
HU (1) HU226006B1 (sk)
IL (1) IL125378A0 (sk)
NO (1) NO312665B1 (sk)
NZ (1) NZ325939A (sk)
PL (2) PL198905B1 (sk)
RU (1) RU2198656C2 (sk)
SK (1) SK282995B6 (sk)
TR (1) TR199801419T2 (sk)
TW (3) TWI244474B (sk)
WO (1) WO1997027174A1 (sk)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2233275T3 (es) * 1995-12-08 2005-06-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediarios que sirven para la preparacion de inhibidores de metaloproteinasas.
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
DE69737605T2 (de) 1996-01-23 2008-04-03 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonierte aminosäurederivate und metalloproteinase-inhibitoren, die diese enthalten
AU2792097A (en) * 1996-05-24 1998-01-05 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Phenylsulfonamide derivatives
US6624177B1 (en) 1996-09-04 2003-09-23 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
JP2002514180A (ja) * 1996-09-04 2002-05-14 ワーナー―ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するための化合物およびその方法
NZ333063A (en) * 1996-09-04 2000-12-22 Warner Lambert Co Dibenzofuran sulfonamide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5804593A (en) * 1996-10-22 1998-09-08 Pharmacia & Upjohn Company α-Amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
NZ334897A (en) * 1996-12-09 2001-02-23 Warner Lambert Co Medicaments for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6451791B1 (en) 1997-03-04 2002-09-17 Monsanto Company Amidoaromatic ring sulfonamide hydroxamic acid compounds
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1998043963A1 (en) * 1997-04-01 1998-10-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
CA2297011C (en) * 1997-07-22 2007-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivatives as therapeutic or prophylactic agent for glomerulopathy
KR100352316B1 (ko) 1997-07-31 2002-09-12 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
JP4750272B2 (ja) 1998-02-04 2011-08-17 ノバルティス アーゲー マトリックス分解メタロプロテイナーゼを阻害するスルホニルアミノ誘導体
DE19814546A1 (de) * 1998-04-01 1999-10-07 Hoechst Marion Roussel De Gmbh (S)-2-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäurederivate
WO1999051572A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Sankyo Company, Limited Sulfonamide derivatives
AU5647099A (en) * 1998-09-11 2000-04-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedal or preventive agent for congestive heart failure
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
CN1178915C (zh) 1999-01-27 2004-12-08 惠氏控股有限公司 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
PL350340A1 (en) 1999-03-03 2002-12-02 Procter & Gamble Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
HK1044935A1 (zh) * 1999-03-03 2002-11-08 The Procter & Gamble Company 双异取代的金属蛋白酶抑制剂
EP1172361A4 (en) * 1999-04-19 2002-05-08 Shionogi & Co SULFONAMIDE DERIVATIVES HAVING OXADIAZOLE CORES
GB9911071D0 (en) * 1999-05-12 1999-07-14 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6541521B1 (en) 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2001005389A2 (en) * 1999-07-16 2001-01-25 G.D. Searle & Co. N-sulfonylaminiacid derivatives as inhibitors of metalloprteinase
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
WO2001023363A1 (en) * 1999-09-29 2001-04-05 Sankyo Company, Limited Sulfonamide derivatives
ES2311479T3 (es) 1999-11-26 2009-02-16 SHIONOGI &amp; CO., LTD. Antagonistas de npy-y5.
US6727266B2 (en) 2000-01-26 2004-04-27 Shionogi & Co., Ltd. Substituted tryptophan derivatives
AU2001233965A1 (en) * 2000-02-24 2001-09-03 Smithkline Beecham Plc Novel cd23 inhibitors
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1265864A1 (en) 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
JP2003528082A (ja) 2000-03-21 2003-09-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質
RU2002128003A (ru) * 2000-03-21 2004-02-27 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Ингибиторы металлопротеаз, содержащие карбоциклическую боковую цепь
AU4683601A (en) * 2000-04-06 2001-10-23 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Remedies for diseases due to stenotic lesions of blood vessel
JP3983546B2 (ja) 2000-04-19 2007-09-26 塩野義製薬株式会社 スルホンアミド誘導体の製造方法およびその結晶
EP1288199A4 (en) 2000-04-28 2005-10-12 Shionogi & Co INHIBITORS OF MMP-12
WO2002003994A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-17 G.D. Searle & Co. N sulfonyl aminoacid derivatives as inhibitors of metalloproteinase
CN1273456C (zh) 2000-09-29 2006-09-06 盐野义制药株式会社 噻唑和噁唑衍生物
FR2819253B1 (fr) * 2001-01-11 2004-12-03 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
CA2440419C (en) * 2001-03-14 2010-05-04 Novartis Ag Azacycloalkyl substituted acetic acid derivatives for use as mmp inhibitors.
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US7547716B2 (en) 2001-06-08 2009-06-16 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Sulfonamide derivatives
US20030082618A1 (en) * 2001-10-15 2003-05-01 Guangshan Li Methods for detecting genetic aberrations
MXPA04004010A (es) 2001-11-01 2004-07-23 Wyeth Corp Acidos hidroxamicos de aril sulfonamida alenicos como inhibidores de tace y metaloproteinasa de matriz.
JP4632288B2 (ja) * 2002-02-27 2011-02-16 塩野義製薬株式会社 難水溶性薬物の吸収性を改善した固形状製剤
TW200406197A (en) * 2002-04-25 2004-05-01 Ono Pharmaceutical Co Therapelitic agent for inflammatory bowel disease containing hydroxamic acid as effective component
SI1511472T1 (sl) 2002-05-29 2009-08-31 Merck & Co Inc Spojine uporabne pri zdravljenju antraksa in inhibiranju letalnega faktorja
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004080452A1 (ja) * 2003-03-10 2004-09-23 Shionogi & Co., Ltd. 網膜疾患治療薬
EP1633354B1 (en) * 2003-04-14 2008-01-23 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC N-(((((1,3-thiazol-2-yl)amino)carbonyl)phenyl)sulfonyl)phenylalanine derivatives and related compounds for the treatment of diabetes
KR20060006953A (ko) 2003-04-30 2006-01-20 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 치환된 카르복실산
CA2529486A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Nst Neurosurvival Technologies Ltd. Method for selective targeting of apoptotic cells and small molecule ligands used thereof
WO2004113258A1 (ja) * 2003-06-20 2004-12-29 Shionogi & Co., Ltd. 炭素−炭素結合生成反応
JPWO2005012268A1 (ja) 2003-07-30 2006-09-14 塩野義製薬株式会社 イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
CA2548513A1 (en) 2003-12-04 2005-07-07 Wyeth Biaryl sulfonamides and methods for using same
KR20060093735A (ko) 2003-12-04 2006-08-25 와이어쓰 Ｍｍｐ 억제제로서의 비아릴 설폰아미드
DE602004026629D1 (de) 2003-12-15 2010-05-27 Japan Tobacco Inc Cyclopropanderivate und ihre pharmazeutische verwendung
ZA200605247B (en) * 2003-12-15 2007-10-31 Japan Tobacco Inc N-substituted-n-sulfonylaminocyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
CN1660811A (zh) * 2004-02-27 2005-08-31 中国科学院上海药物研究所 1，4－二取代苯类化合物及其制备方法和用途
WO2005118529A2 (en) 2004-05-11 2005-12-15 Merck & Co., Inc. Process for making n-sulfonated-amino acid derivatives
JP2006036691A (ja) * 2004-07-27 2006-02-09 Shionogi & Co Ltd 腎炎の治療または予防剤
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
JP2008518926A (ja) * 2004-10-28 2008-06-05 ジ インスティチューツ フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 置換フェニルアルカン酸
US20060112494A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 David Oppong Method of protecting an animal skin product from metalloproteinase activity
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
WO2007102392A1 (ja) 2006-03-03 2007-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Ｍｍｐ－１３選択的阻害剤
US8153166B2 (en) * 2006-06-08 2012-04-10 Chih-Hsiung Lin Composition for prophylaxis or treatment of urinary system infection and method thereof
WO2008053913A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
HRP20110713T1 (hr) * 2007-02-28 2011-11-30 Conatus Pharmaceuticals Postupci liječenja kroničnog virusnog hepatitisa c uz upotrebu ro 113-0830
EP2147684A1 (en) 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
CN103012207B (zh) * 2012-12-29 2015-05-27 吉首大学 二芳基丙酰-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN102993052B (zh) * 2012-12-29 2014-07-09 吉首大学 芳基丙酰氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
RU2646752C2 (ru) * 2016-02-25 2018-03-07 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
TW202227394A (zh) * 2020-09-11 2022-07-16 美商工匠生物科技股份有限公司 細菌毒素之小分子抑制劑
CN115141128B (zh) * 2022-06-24 2024-09-13 沈阳药科大学 3-芳基-3-(磺胺苯甲酰胺基)丙(烯)酸衍生物及其制备方法及应用
CN116283895A (zh) * 2023-01-09 2023-06-23 怀化宝华生物科技有限公司 一种2-[2-(噻吩基)乙基]苯甲酸的制备方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA113A (en) * 1869-10-28 J. Munson Improvements in beehives
US3784701A (en) 1970-09-21 1974-01-08 American Cyanamid Co Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain
US4347372A (en) 1978-09-01 1982-08-31 Ciba-Geigy Corporation Benzoxazolyl-glyoxylonitrile-2-oxime ether derivatives
US4269775A (en) 1978-09-01 1981-05-26 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives for protecting plant crops
JPS5759969A (en) * 1980-09-29 1982-04-10 Pentel Kk Water-based ink
FR2508444A1 (fr) * 1981-06-29 1982-12-31 Irceba Nouveaux derives sulfonyle du tryptophane utiles en tant que medicaments et leur procede de preparation
US4578381A (en) * 1982-07-05 1986-03-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US4666931A (en) * 1984-12-29 1987-05-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Benzofuran derivatives useful in treating diabetic complications
US4599361A (en) 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4632931A (en) 1985-09-25 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-sulfonamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
JP2764262B2 (ja) 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
TW201303B (sk) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5270326A (en) 1990-11-21 1993-12-14 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
JPH05255089A (ja) 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
GB9200209D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
CA2150550A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
WO1995001332A1 (en) 1993-07-01 1995-01-12 Nkk Corporation Arylsulfonamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
GB9323165D0 (en) 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
GB9323162D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 British Bio Technology 4-(1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinylmethyl)phenylsulphonamid e derivatives as antagonists of paf
US5445258A (en) 1994-02-22 1995-08-29 Warn Industries, Inc. Pulse actuated hub locks and control arrangement
JPH10501806A (ja) * 1994-06-22 1998-02-17 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 金属タンパク質分解酵素阻害剤
CZ288436B6 (en) 1994-10-05 2001-06-13 Darwin Discovery Ltd Peptidyl derivatives, their therapeutic use as inhibitors of metalloproteinases and pharmaceutical preparation in which they are comprised
US5789434A (en) 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
DE69624536T2 (de) * 1995-08-08 2003-06-05 Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka Hydroxamsäurederivate verwendbar zur Hemmung von Gelatinase
DE69737605T2 (de) 1996-01-23 2008-04-03 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonierte aminosäurederivate und metalloproteinase-inhibitoren, die diese enthalten
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US5900427A (en) 1996-05-03 1999-05-04 Wisconsin Alumni Research Foundation N-heteroarenesulfonyl-protected amino acid reagents for peptide synthesis
AU2792097A (en) 1996-05-24 1998-01-05 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Phenylsulfonamide derivatives
JP2002514180A (ja) * 1996-09-04 2002-05-14 ワーナー―ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するための化合物およびその方法
NZ334897A (en) * 1996-12-09 2001-02-23 Warner Lambert Co Medicaments for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5756545A (en) 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0950656A1 (en) 1999-10-20
AU1319597A (en) 1997-08-20
TW200403216A (en) 2004-03-01
RU2198656C2 (ru) 2003-02-20
CN100413859C (zh) 2008-08-27
KR19990081866A (ko) 1999-11-15
NO983376L (no) 1998-09-14
TR199801419T2 (xx) 1998-10-21
CZ298814B6 (cs) 2008-02-13
NO312665B1 (no) 2002-06-17
CZ225298A3 (cs) 1998-12-16
TW200407287A (en) 2004-05-16
DE69737605D1 (de) 2007-05-24
US6207698B1 (en) 2001-03-27
ATE359264T1 (de) 2007-05-15
TW575547B (en) 2004-02-11
US20030139379A1 (en) 2003-07-24
US6441021B1 (en) 2002-08-27
EP1486207A2 (en) 2004-12-15
SK98498A3 (en) 1999-04-13
HU226006B1 (en) 2008-02-28
CN1214041A (zh) 1999-04-14
BR9707010A (pt) 1999-07-20
US6235768B1 (en) 2001-05-22
NO983376D0 (no) 1998-07-22
US6881727B2 (en) 2005-04-19
WO1997027174A1 (en) 1997-07-31
NZ325939A (en) 2000-06-23
TWI244475B (en) 2005-12-01
EP1486207A3 (en) 2011-01-05
KR100338861B1 (ko) 2003-02-20
HUP9903687A2 (hu) 2000-03-28
TWI244474B (en) 2005-12-01
AU715764B2 (en) 2000-02-10
PL328270A1 (en) 1999-01-18
IL125378A0 (en) 1999-03-12
HUP9903687A3 (en) 2001-12-28
ES2284180T3 (es) 2007-11-01
KR100338857B1 (ko) 2002-05-30
PL205341B1 (pl) 2010-04-30
PL198905B1 (pl) 2008-07-31
JP3628335B2 (ja) 2005-03-09
EP0950656B1 (en) 2007-04-11
EP0950656A4 (en) 2003-04-16
BR9707010B1 (pt) 2009-05-05
DE69737605T2 (de) 2008-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282995B6 (sk) Zlúčenina na inhibíciu metaloproteázy a prostriedok s jej obsahom
JPWO1997027174A1 (ja) スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤
CA2242416C (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JPH11246527A (ja) Ｍｍｐ−８阻害剤
WO2008053913A1 (en) Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
EP1491190A1 (en) Decomposition inhibitor for extracellular matrix of cartilage
EP1331224A1 (en) Thiazole or oxazole derivatives
CA2468761A1 (en) Novel anticancer compounds
WO2006063294A2 (en) Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
WO2003072537A2 (en) Selective protein tyrosine phosphatatase inhibitors
US6919375B1 (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JP3795339B2 (ja) スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤
AU738793B2 (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JP4371377B2 (ja) スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロテイナーゼ阻害剤
JPWO2006028038A1 (ja) Ｍｍｐ−１３を選択的に阻害するスルホンアミド誘導体
CA2483020A1 (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120122