PL198905B1 - Pochodne sulfonowanych aminokwasów i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Pochodne sulfonowanych aminokwasów i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL198905B1
PL198905B1 PL328270A PL32827097A PL198905B1 PL 198905 B1 PL198905 B1 PL 198905B1 PL 328270 A PL328270 A PL 328270A PL 32827097 A PL32827097 A PL 32827097A PL 198905 B1 PL198905 B1 PL 198905B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
optionally substituted
methyl
compound
formula
phenyl
Prior art date
Application number
PL328270A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328270A1 (en
Inventor
Fumihiko Watanabe
Hiroshige Tsuzuki
Mitsuaki Ohtani
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26368369&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL198905(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of PL328270A1 publication Critical patent/PL328270A1/xx
Publication of PL198905B1 publication Critical patent/PL198905B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/32—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Zwi azki wykazuj ace aktywno sc inhibituj ac a metaloproteinaz e, przedstawione wzorem (I), w którym R 1 , R 2 , R 4 , R 5 posiadaj a znaczenie podane w opisie, ich optycznie czynne izomery, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub ich hydraty oraz kompozycje farmaceutyczne za- wierajace te zwi azki. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy pochodnych sulfonowanych aminokwasów i zawierających je kompozycji farmaceutycznych stanowiących inhibitory metaloproteinazy.
Matryca pozakomórkowa składa się z kolagenu, proteoglikanu, itd. Jej funkcją jest wspieranie tkanek; odgrywa ona rolę w utrzymywaniu funkcji komórki, np. propagacji, różnicowania, adhezji lub tym podobnych. Metaloproteinazy matrycowe (MMP), takie jak żelatynaza, stromelizyna, kolagenaza itp. odgrywają ważną rolę w degradacji matrycy pozakomórkowej, i enzymy te działają na rzecz wzrostu, przebudowy tkanki, itd. w warunkach fizjologicznych. Zatem, uważa się, że te enzymy uczestniczą w postępie różnego typu chorób wiążących się z rozkładem i zwłóknieniem tkanek, takich jak zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, owrzodzenie rogówki, zapalenie ozębnej, przerzut i nacieczenie nowotworu i infekcja wirusowa (np. infekcja HIV). Obecnie nie jest jasne, który enzym istotnie uczestniczy w powyższych chorobach, lecz uważa się, że enzymy te uczestniczą co najmniej w rozkładzie tkanki. Ujawniono jako inhibitory metaloproteinazy pochodne aminokwasów, np. pochodne aminokwasów kwasu hydroksamowego (JP-A-6-2562939), pochodne aminokwasów kwasu karboksylowego i/lub ich pochodne kwasu hydroksamowego (WO95/35276) itd.
O ile jest możliwe inhibitowanie aktywności MMP, sądzi się, że inhibitory MMP przyczyniają się do poprawy stanu i profilaktyki powyższych chorób spowodowanych lub związanych z aktywnością MMP. Stąd tez od dawna było pożądane opracowanie inhibitorów MMP.
W powyższej sytuacji, twórcy wynalazku ustalili, że pewien rodzaj pochodnych sulfonamidowych wykazuje silną aktywność inhibitowania MMP.
Pochodna sulfonowanych aminokwasów według wynalazku ma wzór I:
w którym
R1 oznacza C3-C5-alkil, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, karboksylometyl, karboksyloetyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, atom fluoru, lub karboksyl, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyloetyl, bifenylometyl, naftylometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl, formyl, acetyl, metylosulfonyl lub etoksykarbonyl, lub w pierścieniu benzenowym przez metyl, metoksyl lub atom fluoru, tiazolilometyl, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;
R2 oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;
R4 oznacza wiązanie, -CH2-, -CH=CH-, -ΟξΟ-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -SO2NH-, -SO2-NH-N=CH- lub tetrazolodiyl;
R5 oznacza C4-C8 alkil cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenyl, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl, tetrazolil lub morfolino;
pod warunkiem, że R5 oznacza ewentualnie podstawiony ww aryl lub ewentualnie podstawiony ww heteroaryl, gdy R4 oznacza -CO-NH-, lub -NH-CO-,
R5 oznacza C4-C8 alkil, ewentualnie podstawiony ww aryl lub ewentualnie podstawiony ww heteroaryl, gdy R4 oznacza tetrazolodiyl,
PL 198 905 B1
R5 oznacza C4-C8 alkil, ww aryl podstawiony grupą metylową, t-butylową, lub fenyl lub ww heteroaryl podstawiony grypą metylową, gdy R4 oznacza wiązanie,
R5 oznacza C4-C8 alkil, cykloheksyl, lub morfolino, gdy R4 oznacza wiązanie, -CH2-, -ChC-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -SO2NH-, -SO2-NH-N=CH- lub tetrazolodiyl;
R5 nie oznacza fenylu podstawionego dimetyloaminą, gdy
R4 oznacza -N=N-, jej postać optycznie czynna, jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jej hydrat.
Korzystnymi pochodnymi są te, w których we wzorze I, R4 oznacza wiązanie, -CH2-, -ChC-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, lub tetrazolodiyl; pod warunkiem, że R5 oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl gdy R4 oznacza tetrazolodiyl, ich postać optycznie czynna, ich farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ich hydrat.
Korzystnymi pochodnymi są również te, w których we wzorze I, R4 oznacza -CO-NH-, -NH-CO-, -SO2NH- lub -SO2-NH-N=CH-; pod warunkiem, że R5 oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl, gdy R4 oznacza -CO-NH- lub -NH-CO-, ich postać optycznie czynna, ich farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ich hydrat.
Również korzystnymi pochodnymi są te, w których we wzorze I, R4 oznacza wiązanie, -CH=CHlub -ChC-, jeszcze najkorzystniejsze są te, w których ponadto R2 oznacza atom wodoru, a najkorzystniejszymi te, w których R1 oznacza izopropyl, benzyl lub (indol-3-ilo)metyl, ich postać optycznie czynna, ich farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ich hydrat.
Korzystnymi pochodnymi są również te, w których we wzorze I R5 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród metyloksylu, metylotio, metylu i t-butylu.
Korzystnie konfiguracja asymetrycznych atomów węgla związanych z R1 jest konfiguracją R.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną o wzorze I, w którym R4 oznacza wiązanie, -CH=CH- lub -ChC-, a pozostałe podstawniki są takie jak określono dla wzoru I.
Kompozycja ta jest przeznaczona do inhibitowania metaloproteinazy, zwłaszcza do inhibitowania kolagenazy typu-IV.
Związki według wynalazku można zsyntetyzować z odpowiednich α-aminokwasów przedstawionych wzorem (XV) za pomocą następujących 6 metod syntetycznych. Sposoby te są jedynie przykładami wytwarzania związków przedstawionych wzorem I. Związek przedstawiony wzorem i wytworzony jakimkolwiek innym sposobem jest objęty wynalazkiem.
Sposób A: Ogólny sposób syntezy związku przedstawionego wzorem I.
Sposób B: Sposób syntezy związku, w którym R4 oznacza -ChC-, a R5 oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl.
Sposób C: Sposób syntezy związku, w którym R4 oznacza wiązanie, a R5 oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl.
Sposób D: Sposób syntezy związku, w którym R4 oznacza grupę -CO-NH-, a R5 oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl.
Sposób E: Sposób syntezy związku, w którym R4 oznacza tetrazolodiyl, a R5 oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl.
Sposób F: Sposób syntezy związku, w którym R4 oznacza grupę -CH=CH-, a R5 oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl.
Poniżej przedstawiono te sposoby bardziej szczegółowo.
(Sposób A)
R1 R1
H.N^COOR15-—1...........-R5-R4-R3-SO2-N^C00H
R5-R4-R3-SO2’Hal R2
XV bd w którym R1, R2, R4 i R5 są takie jak określono powyżej, R3 oznacza 2,5-tiofenodiyl, R15 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą karboksyl, R16 oznacza grupę zabezpieczającą hydroksy, Ha1 oznacza atom chlorowca.
PL 198 905 B1
Przemiana związku (XV) w związek (Ia-1) jest sulfonowaniem grupy aminowej związku (XV) (proces 1). Jeśli jest to niezbędne, po tej reakcji, wykonuje się N-alkilowanie, odbezpieczenie grupy zabezpieczającej karboksyl 5-itd.
(Proces 1)
Pewne z aminokwasów przedstawionych wzorem (XV) lub ich sole z kwasami (np. chlorowodorek, p-toluenesulfonian i trifluorooctan), które są substratami, są dostępne handlowo. Inne można zsyntetyzować zgodnie z metodą opisaną w: Zikkenkagakukoza, tom 22, IV (nihonkagakukai), J. Med. Chem. 38,1689-1700,1995, Gary M. Ksander i in. itd.; niektóre ze środków sulfonujących są dostępne handlowo, a inne są syntetyzowane zgodnie z metodą opisaną w: Shinzikkenkagakukoza, tom 14,1787,1978, Synthesis 852-854,1986, itd. Grupa zabezpieczająca karboksyl oznacza przykładowo estry (np. ester metylowy, ester tert-butylowy i ester benzylowy). Odbezpieczenie tej grupy zabezpieczającej można wykonać przez hydrolizę kwasem (np. chlorowodorek i kwas trifluorooctowy) lub zasadą (np. wodorotlenek sodu) zależnie od rodzaju grupy lub przez redukcję katalityczną, np. przy użyciu katalizatora 10% pallad na węglu. Gdy związek (XV) jest aminokwasem, w którym R15 oznacza atom wodoru, to korzystnymi rozpuszczalnikami dla tego sulfonylowania są dimetyloformamid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylosulfotlenek i acetonitryl, woda lub mieszanina powyższych rozpuszczalników. Gdy związek (XV) jest aminokwasem, w którym R15 oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak ester, rozpuszczalnik dla tego sulfonylowania oznacza przykładowo powyższe rozpuszczalniki i mieszaninę rozpuszczalników nierozpuszczalnych w wodzie (np. benzen i dichlorometan) i powyższe rozpuszczalniki. Zasadą stosowaną w tym sulfonylowaniu są przykładowo zasady organiczne, takie jak trietyloamina, N-metylomorfolina itd. i zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan potasu itp. Zwykle te reakcje można wykonać w temperaturach od temperatury przy chłodzeniu lodem do temperatury pokojowej. Gdy R1, R3, R4, R5 lub R15 związku (Ia-1) zawierają grupę funkcyjną (grupy funkcyjne) możliwie ingerujące w to sulfonylowanie (np. hydroksy, merkapto, amino i guanidyno), można uprzednio je zabezpieczyć zgodnie z metodą opisaną w Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a następnie odbezpieczyć w odpowiednim procesie. Gdy R2 nie oznacza atomu wodoru, związek (Ia-1), w którym R2 oznacza atom wodoru jest dalej poddany reakcji z chlorowcoalkilem (np. jodek metylu i jodek etylu) lub haloaralkilem (np. chlorek benzylu i bromek benzylu) w dimetyloformamidzie, tetrahydrofuranie, dioksanie itp. w zakresie temperatur od temperatury chłodzenia lodem do 80°C, korzystnie od temperatury chłodzenia lodem do temperatury pokojowej, przez 3-10 godzin, korzystnie 10-20 godzin uzyskując żądaną pochodną N-R2.
(Sposób B)
R1
Λ h2n coor
R1
Proces ł -L Proces 2
-(Hai-)R17-SO2-N^COOR15 —<
XV
H XVH
Γ r1 r''-c>c-r'7-so,-n'^coo=i’5-^^r’-c=c-r”-so2-n'Ixcooh
Ia«2
Ί O 7 Ί P ή 7 w którym R , R , R , R i Ha1 są takie jak określono powyżej, R oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl.
Przemianę związku (XV) w związek (XVII) wykonuje się przez sulfonowanie grupy aminowej związku (XV) (proces 1) w ten sam sposób jak opisano w procesie 1 sposobu A. Przemianę związku (XVII) w związek (XVIII) wykonuje się przez reakcje Hecka (K. Sonogashira, Y. Tohda i N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 4467(1975) itd.), w której chlorowiec z R17 wykorzystuje się do wstawienia wiązania potrójnego (proces 2). Przemianą związku (XVIII) w związek (Ia-2) jest N-alkilowanie, odbezpieczenie grupy zabezpieczającej karboksyl itd. (proces 3), które można wykonać w ten sam sposób jak opisano w procesie 1 sposobu A. Każdy proces będzie poniżej opisany bardziej szczegółowo.
PL 198 905 B1 (Proces 1)
Proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A.
(Proces 2)
Związek (XVII) poddaje się reakcji z ewentualnie podstawionym arylem lub ewentualnie podstawionym heteroarylem mającym grupę etynylową, taką jak etynylobenzen, w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, toluen, ksylen, benzen, tetrahydrofuran itd. w obecności katalizatora palladowego (np. Pd(Ph3P)2Cl2) i reagenta zawierającego miedź dwuwartościową (np. CuI) i zasady organicznej (np. trietyloamina i diizopropyloetyloamina) uzyskując żądany związek (XVIII) (Reakcja Hecka). Reakcję tę wykonuje się w temperaturze pokojowej do 100°C, korzystnie w temperaturze pokojowej do 80°C. Reakcja jest zakończona po 3 do 30 godzin, korzystnie 10 do 20 godzin. Gdy ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl ma podstawnik (podstawniki) ingerujące w tę reakcję, podstawnik (podstawniki) można uprzednio zabezpieczyć zgodnie z metodą podaną w Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a następnie odbezpieczyć na odpowiednim etapie.
(Proces 3)
Proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A.
(Sposób C)
którym R1, R2, R7, R15, R17 i Ha1 są takie jak określono powyżej.
Przemianę związku (XVII) w związek (XIX) wykonuje się przez reakcję Suzuki (M. J. Sharp i V. Shieckus, Tetrahedron Lett., 26, 5997 (1985) itd.), w której chlorowiec z R17 jest wykorzystany, by wprowadzić aryl lub heteroaryl (proces 1). Przemianą związku (XIX) w związek (Ia-3) jest N-alkilowaniem, odbezpieczeniem grupy zabezpieczającej karboksyl itd. (proces 2) i proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A. Każdy proces będzie poniżej opisany bardziej szczegółowo.
(Proces 1)
Związek (XVII) poddaje się reakcji z ewentualnie podstawionym arylem lub ewentualnie podstawionym heteroarylem mającym grupę B(OH)2 (w innym przypadku B(Et)2), takim jak kwas fenyloborowy, w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, toluen, ksylen, benzen, tetrahydrofuran itd. w obecności katalizatora palladowego (np. Pd(Ph3P)4) i zasady (np. węglan potasu, węglan wapnia, trietyloamina, metanolan sodu itd.) uzyskując żądany związek (XIX) (reakcja Suzuki). Reakcję tę wykonuje się w temperaturze pokojowej do 100°C, korzystnie w temperaturze pokojowej do 80°C. Reakcja ta jest zakończona po 5 do 50 godzin, korzystnie 15 do 30 godzin. Gdy ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl ma podstawnik (podstawniki) ingerujące w te reakcje, podstawnik (podstawniki) można uprzednio zabezpieczyć zgodnie z metodą podaną w: Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a następnie odbezpieczyć na odpowiednim etapie.
(Proces 2)
Proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A.
(Sposób D)
PL 198 905 B1
w którym R1, R2, R7, R15, R17 i Hal są takie jak określono powyżej.
Przemiana związku (XV) w związek (XX) jest sulfonowaniem grupy aminowej związku (XV) (proces 1) i proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A. Przemianą związku (XX) w związek (XXI) jest redukcja grupy nitro z R17 do grupy aminowej (proces 2) i proces ten można wykonać przez redukcję katalityczną lub inną redukcję stosując chlorek - Fe, chlorek - Sn, itd. Przemianę związku (XXI) w związek (XXII) wykonuje się przez zwykłą reakcję tworzenia wiązania amidowego, w której jest wykorzystana grupa aminowa z R17 (proces 3). Przemianą związku (XXII) w związek (Ia-4) jest N-alkilowaniem, odbezpieczeniem grupy zabezpieczającej karboksyl itd. (proces 4) związku (XXII) i proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A. Każdy proces będzie poniżej opisany bardziej szczegółowo.
(Proces 1)
Proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A.
(Proces 2)
Związek (XX) jest poddany działaniu wodoru w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, octan etylu i kwas octowy itd. w obecności katalizatora (np. Pd-C, PtO2, Ni Raneya itd.), bez działania ciśnienia lub w warunkach ciśnieniowych uzyskując żądany związek (XXI). Reakcję tę wykonuje się w temperaturach od temperatury przy chłodzeniu lodem do 80°C, korzystnie w temperaturze pokojowej do 50°C i jest zakończona po 1 do 10 godzin, korzystnie 2 do 5 godzin.
(Proces 3)
Związek (XXI) poddaje się reakcji z ewentualnie podstawionym arylem lub ewentualnie podstawionym heteroarylem mającym grupę halogenku kwasowego (w innym przypadku aktywny ester), takim jak chlorek benzoilu, w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylosulfotlenek i acetonitryl, ksylen, toluen, benzen, dichlorometan itd. w obecności zasady (np. trietyloamina, N-metylomorfolina, węglan potasu itd.) uzyskując żądany związek (XXII). Reakcja przebiega w temperaturach od temperatury chłodzenia lodem do 100°C, korzystnie w temperaturze od pokojowej do 60°C; reakcja jest zakończona po 3 do 30 godzin, korzystnie 10 do 25 godzin.
(Proces 4)
Proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A.
(Sposób E)
PL 198 905 B1
R
X
HjN COOR15
Proces 1
R1
A,
XV (CH2=CH-)R17-SO2-nT COOR H
ΧΧΠΙ
Proces 2
R’’ R1
A ,· Procce 3 Os u w 1 (OHC-)R’ -SO^jpcOOR’”-^R7-S~M™N=C~Ri7™SO2-N^C0CR15
H 4 h
XXIV
Proces 4
N-N J*
R7~n\ X-Ri7-$Oo-N'>xCOOR’s N H
XXVI
XXV
Proces 5
N=N Ϊ
R7~X Xkv- SO2 - Ν'ΌΟΟΗ
N '
Ił5 w którym R1, R2, R7, R15, R17 i Hal są takie jak określono powyżej.
Przemianę związku (XV) w związek (XXIII) wykonuje się sulfonując grupę aminową związku (XV) (proces 1) w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A. Przemianę związku (XXIII) w związek (XXIV) wykonuje się przez redukcję, w której grupa etenylowa R17 ulega przemianie w grupę aldehydową (proces 2). Przemianę związku (XXIV) w związek (XXVI) wykonuje się przez reakcje tworzenia pierścienia tetrazolowego (procesy 3 i 4). Przemianą związku (XXVI) w związek (Ia-5) jest N-alkilowaniem, odbezpieczeniem grupy zabezpieczającej karboksyl itd. związku (XXVI) (proces 5) i proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A. Każdy proces będzie poniżej opisany bardziej szczegółowo.
(Proces 1)
Proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w proces 1 sposobu A.
(Proces 2)
Związek (XXIII) jest poddany działaniu ozonu w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, octan etylu, metanol itd. tworząc ozonid, a następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano reagent taki jak kwas octowy, trietylofosforan, dimetylosiarczek, itd. do mieszaniny reakcyjnej w celu redukcji uzyskując zadane pochodne aldehydu (XXIV). Redukcje można także wykonać przez uwodornienie katalityczne. Reakcje te wykonuje się w -100°C do temperatury pokojowej, korzystnie -78°C do temperatury przy chłodzeniu lodem i jest zakończona po 0,5 do 10 godzin, korzystnie 1 to 3 godzin.
(Proces 3)
Związek (XXIV) poddaje się reakcji z benzenosulfonylohydrazydem w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter itd. zmieszanym z rozpuszczalnikiem, takim jak metanol, etanol itd. uzyskując żądany związek (XXV). Reakcję tę wykonuje się w temperaturach od temperatury przy chłodzeniu lodem do 80°C, korzystnie w temperaturze pokojowej do 50°C i jest zakończona po 3 do 30 godzin, korzystnie 10 do 20 godzin.
(Proces 4)
Ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl mający grupę aminową, taką jak anilina, jest rozpuszczony w mieszanym rozpuszczalniku, takim jak alkohol (np. etanol) i woda. Do tej mieszaniny dodaje się stężony roztwór kwasu solnego i środek dwuazujący, taki jak wodny roztwór azotynu sodu, w -20°C do 10°C, korzystnie 0°C do 5°C, uzyskując sól diazoniową. Czas reakcji wynosi 5 min do 1 godzin, korzystnie 10 do 30 min. Tę mieszaninę reakcyjną dodaje się do roztworu pirydynowego związku (XXV) i pozostawia do przereagowania przez 1 do 10 godzin, korzystnie 2 do 5 godzin, w -30°C do 50°C, korzystnie -15°C do temperatury pokojowej, uzyskując żądany związek (XXVI). Gdy
PL 198 905 B1 ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl ma podstawnik (podstawniki) ingerujące w tę reakcję, podstawnik (podstawniki) można uprzednio zabezpieczyć zgodnie z metodą opisaną w: „Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a następnie odbezpieczyć na odpowiednim etapie.
(Proces 5)
Proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A.
(Sposób F)
w którym R1, R2, R7, R15, R17 i Hal są takie jak określono powyżej.
Przemianę związku (XXIV) w związek (XXVII) wykonuje się przez reakcje Wittiga (G. Wittig i in., Chem. Berr. 87,1318 (1954)), w której grupę aldehydową z R1, wykorzystuje się, by wprowadzić aryl lub heteroaryl przez podwójne wiązanie (proces 1). Przemiana związku (XXVII) w związek (Ia-6) jest N-alkilowaniem, odbezpieczeniem itd. związku (XXVII) (proces 2) i proces ten można wykonać podobnie jak opisano w procesie 1 sposobu A. Każdy proces będzie poniżej opisany bardziej szczegółowo.
(Proces 1)
Związek (XXIV) poddaje się reakcji z pochodnymi ylidowymi ewentualnie podstawionego arylu lub ewentualnie podstawionego heteroarylu takiego jak Ph3P=CHPh itd., który jest wytworzony zwykłym sposobem, w rozpuszczalniku takim jak toluen, ksylen, tetrahydrofuran, eter, dimetyloformamid, itd., w -100°C do temperatury pokojowej, korzystnie -78°C do temperatury przy chłodzeniu lodem, przez 1 do 20 godzin, korzystnie 1 do 5 godzin, uzyskując żądany związek (XXVII). Gdy ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl ma podstawnik (podstawniki) ingerujące w tę reakcję, podstawnik (podstawniki) można uprzednio zabezpieczyć zgodnie z metodą podaną w Protective Groups in Organic Synthesis „(Theodora W. Green (John Wiley & Sons)) i odbezpieczyć na odpowiednim etapie.
(Proces 2)
Proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A.
Określenie związek według wynalazku obejmuje farmaceutycznie dopuszczalną sól lub hydrat związku. Przykładem soli jest sól z metalami alkalicznymi (np. lit, sód i potas) i metalami ziem alkalicznych (np. magnez i wapń) i grupa amonowa, zasadami organicznymi, aminokwasami, kwasami nieorganicznymi (np. kwas solny, fosforowy i siarkowy) lub kwasami organicznymi (np. kwas octowy, cytrynowy, maleinowy, fumarowy, benzenosulfonowy i p-toluenosulfonowy). Sole te można utworzyć tym sposobem.
Związek według wynalazku nie jest ograniczony do jakiegokolwiek izomeru, lecz obejmuje wszystkie możliwe izomery i modyfikacje racemiczne.
Związek według wynalazku wykazuje znaczna aktywność inhibitującą metaloproteinazę, zwłaszcza aktywność inhibitującą MMP i inhibituje rozpuszczanie matrycy, jak opisano w następującym przykładzie testowym. Zatem, związek według wynalazku jest przydatny w leczeniu i zapobieganiu chorobom, spowodowanym przez MMP i enzymy pokrewne, takie jak enzym konwertujący TNF-α, itd.
Związki według wynalazku zdecydowanie są przydatne w zapobieganiu lub leczeniu chorób takich jak zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, owrzodzenie rogówki, choroba ozębnej, przerzut i nacieczenie nowotworu i zaawansowana infekcja wirusowa (np. HIV i stwardnienie tętnic zarostowe i anewryzm arteriosklerotyczny i miażdżyca tętnic, nawrót zwężenia, posocznica,
PL 198 905 B1 szok septyczny, zakrzepica tętnicy wieńcowej i anormalny rozwój naczyń, zapalenie twardówki, stwardnienie rozsiane, jaskra z otwartym kątem przesączania, retynopatie, retynopatia proliferacyjna, jaskra nowonaczyniowa, skrzydlik, zapalenie rogówki, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, łuszczyca, cukrzyca, zapalenie nerek, choroba neurodegeneracyjna, zapalenie dziąseł, wzrost nowotworu, angiogeneza nowotworowa, nowotwór oczu i naczyniakowłókniak, hemonaczyniak, gorączka, krwotok, koagulacja, kacheksja i anoreksja i ostra infekcja, wstrząs i choroba autoimmunologiczna, malaria, Choroba Crohna, zapalenie opon i wrzód żołądka.
Gdy związek według wynalazku jest podawany osobie dla leczenia lub zapobiegania powyższych chorób, można go podawać doustnie jako proszek, granulki, tabletki, kapsułki, pigułki i lek w płynie lub przez podawanie pozajelitowe, takie jak iniekcje, czopki, formulacje przezskórne, wdmuchiwanie lub podobne. Skuteczna dawka związku według wynalazku jest sformułowana przez zmieszanie z domieszkami leków, takimi jak zaróbka, penetrant, substancje rozpadowe, substancje smarujące itp., jeśli jest to niezbędne. Gdy wytwarza się iniekcję pozajelitową, związek według wynalazku i odpowiedni nośnik są w tym celu sterylizowane.
Odpowiednie dawkowanie zależy od stanu pacjentów, drogi podawania, ich wieku, ciężaru ciała itp. i powinna być ostatecznie określona przez lekarza. W przypadku podawania doustnego dawka dzienna może zasadniczo wynosić miedzy 0,1 - 100 mg/kg/dzień, korzystnie 1 - 20 mg/kg/dzień. W przypadku podawania pozajelitowego, dawka dzienna może zasadniczo wynosić miedzy 0,01 - 10 mg/kg/dzień, korzystnie 0,1 - 1 mg/kg/dzień. Dawkę dzienną można podawać w jednej do szeregu porcji.
Następujące przykłady podano dla dalszego zilustrowania wynalazku i nie należy ich interpretować jako ograniczających jego zakres.
W poniższych przykładach użyto następujące skróty. p-TsOH: kwas p-toluenosulfonowy DMSO: dimetylosulfotlenek Me: metyl tBu: tert-butyl
P r z y k ł a d 1 (sposób B)
Proces 1
Do roztworu chlorowodorku estru metylowego D-waliny (XV-2) (755 mg, 4,5 mmol) w dichlorometanie (12 ml) dodano N-metylomorfolinę (1,49 ml, 3 X 4,5 mmol) i dodano przy chłodzeniu lodem chlorek 5-bromo-2-tiofensulfonylu (1,24 g, 1,05 X 4,5 mmol). Po mieszaniu przez 15 h w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przemyto 2N HCl, 5% NaHCO3 i wodą. Warstwę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i osuszono nad Na2SO4. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i frakcję wymywaną octanem etylu/ heksanem = 1/3 zebrano i przemyto n-heksanem uzyskując 1,32 g żądanego związku (XVII-1). Wydajność 82%. T. topn. 109-110°C. Analiza elementarna C10H14BrNO4S2 - Obliczono: C; 33,71 H; 3,96 Br; 22,43 N; 3,93; S 18,00. Znaleziono: C; 33,75 H; 3,89 Br; 22,43 N; 3,96 S;17,86.
[α]ο : -34,5±0,7 (c=1,012 CHCl3 25°C)
PL 198 905 B1
IR (CHCl3, ν max cm-1) 1737, 1356, 1164, 1138.
NMR (CDCl3, δ ppm): 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,00 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,83 (dd, J=5,2, 10,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J=4,1Hz, 1H), 7,32 (d, J=4,1Hz, 1H).
Proces 2
Do odgazowanego roztworu 400 mg (1,12 mmol) związku (XVII-1) w 5 ml dimetyloformamidu dodano 222 mg (1,5 x 1,12 mmol) 4-metoksyfenyloacetylenu i 21 mg (0,1 x 1,12 mmol) jodku miedzi (I) w atmosferze argonu. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 39 mg (0,05 x 1,12 mmol) dichlorku bis(trifenylofosfino)palladowego (II) i 0,47 ml (3 x 1,12 mmol) trietyloaminy. Uzyskaną mieszaninę odgazowano i mieszano przez noc w atmosferze argonu w 50°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto 1N HCl, 5% NaHCO3 i wodą, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Frakcje wymywane n-heksanem/ octanem etylu = 2/1 zebrano i powtórnie wykrystalizowano z octanu etylu/ n-heksanu uzyskując 392 mg żądanego związku (XVIII-1). Wydajność 86%. T. topn. 131-132°C.
Analiza elementarna C19H21NO5S2«0,2 H2O - Obliczono: C; 55,51 H; 5,25 N; 3,41 S; 15,60, Znaleziono: C; 55,80 H; 5,19 N; 3,38 S;15,36
IR (KBr, ν max cm-1): 3268, 2203, 1736, 1604, 1524, 1348, 1164.
NMR(CDCl3, δ ppm): 0,90 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,00 (d, J=7,0 Hz, 3H), 2,00(m, 1H), 3,60(s, 3H), 3,84(s, 3H), 3,86(dd, J=5,0, 10,2 Hz, 1H), 5,21(d, J=10,2 Hz, 1H), 6,90(d, J=9,0 Hz, 2H), 7,44(d, J=9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,44(d, J=4,0 Hz, 1H).
Proces 3
Do roztworu 407 mg (1 mmol) związku (XVII-1) w 8 ml tetrahydrofuranu i 8 ml metanolu dodano 5,1 ml 1N NaOH. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 6 h w 60°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, by usunąć rozpuszczalnik organiczny i pozostałość rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę zakwaszono wodnym roztworem kwasu cytrynowego i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 373 mg związku (Ia-2-1).
Wydajność 100%. T. topn. 147-148°C.
IR (KBr, ν max cm-1): 1710, 1604, 1351, 1216.
Analiza elementarna C18H19NO5S2«0,2 H2O - Obliczono: C; 54,45 H; 4,92 N; 3,53 S;16,15 Znaleziono: C; 54,39 H; 4,93 N; 3,79 S;15,96
P r z y k ł a d y 2-33
Związki podane w tabelach 1 do 5 zsyntetyzowano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1.
PL 198 905 B1
PL 198 905 B1
Tabela
PL 198 905 B1
PL 198 905 B1
PL 198 905 B1
PL 198 905 B1
Przyk ł ad 34, 35
Proces 1 (R2 = CH3)
Do roztworu 150 mg (0,33 mmol) związku (XVIII-2) w 2 ml dimetyloformamidu, który zsyntetyzowano w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1 dodano 227 mg (5 x 0,33 mmol) węglanu potasu i 0,1 ml (5 x 0,33 mmol) jodku metylu i uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 373 mg pochodnej N-metylowej jako olej.
Wydajność 91%.
Analiza elementarna C24H23NO5S2 - Obliczono: C; 61,39 H; 4,94 N; 2,98 S;13,66 Znaleziono: C; 61,22 H; 5,18 N; 2,93 S; 13, 27.
Następnie do roztworu 140 mg powyższego oleistego związku otrzymanego w powyższym procesie w 2 ml metanolu dodano 0,6 ml 1N NaOH i uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 2N HCl i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 105 mg związku (Ia-2-66) (R= Me).
Wydajność 77%. T. topn. 185-186°C.
Analiza elementarna C23H21NO5S - Obliczono: C; 60,64 H; 4,65 N; 3,07 S;14,08 Znaleziono: C; 60,56 H; 4,84 N; 3,01 S; 13,94.
IR (KBr, ν max cm-1) : 3600-2300br, 3426, 2203, 1710, 1604, 1503, 1344, 1151. NMR (d6-DMSO, δ ppm): 2,88 (s, 3H), 2,93(dd, J=12,0, 10,2 Hz, 1H), 3,19 (dd, J=14,2, 5,6 Hz, 1H), 3,81(s, 3H), 4,74(dd, J=5,4, 10,2 Hz, 1H), 6,99-7,04(m, 2H), 7,20-7,35(m, 7H), 7,52-7,56(m, 2H), 6,90 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,44(d, J=9,0 Hz, 2H), 7,12(d, J=4,0 Hz, 1H), 7,44(d, J=4,0 Hz, 1H).
Związek (Ia-2-67) (R2 = CH2Ph) zsyntetyzowano w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 34.
IR(KBr, ν max cm-1): 2200, 1722, 1340, 1151. NMR (d6-DMSO, δ ppm): 2,94 (dd, J=7,6, 13,8 Hz, 1H), 3,19(dd, J=7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,83(s, 3H), 4,29(d, J=16,2 Hz, 1H), 4,62(d, J=16,2 Hz, 1H) (Przedstawiono jedynie piki charakterystyczne).
P r z y kła d 36(Sposób C)
PL 198 905 B1
Do roztworu 500 mg (1,4 mmol) związku (XVII-2) otrzymanego w przykładzie 1 w 12 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano 387 mg (2 x 1,4 mmol) sproszkowanego węglanu potasu, 319 mg (1,5 x 1,4 mmol) kwasu 4-metoksyfenyloborowego i 81 mg (0,05 x 1,4 mmol) tetrakis-(trifenylofosfino) palladu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w atmosferze argonu przez 48 h w 75°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto 1N HCl, 5% NaHCO3 aq. i wodą, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Frakcje wymywane n-heksanem / octanem etylu = 3/1 zebrano i powtórnie wykrystalizowano z n-heksanu uzyskując 447 mg żądanego związku (XIX-1). Wydajność 83%. T. topn. 122-123°C.
Analiza elementarna
Obliczono: C; 53,25 H; 5,52 N; 3,65 S;16,72 Znaleziono: C;53,26 H; 5,50 N; 3,69 S;16,63
[α]ο -21,7 ± 0,6 (c=1,000 DMSO 25°C) IR (KBr, ν max cm-1): 1735, 1605, 1505, 1350, 1167, 1136; NMR (CDCl3, δ ppm): 0,90 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,6 Hz, 3H), 2,10 (m, 1H), 3,54(s, 3H), 3,85(s, 3H), 3,87(dd, J=5,0, 10,2 Hz, 1H), 5,20(d, J=10,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,11(d, J=4,0 Hz, 1H), 7,49(d, J=4,0 Hz, 1H).
Proces 2
Do roztworu 390 mg (1,01 mmol) związku (XIX-1) w 8 ml tetrahydrofuranu i 8 ml metanolu dodano 5,1 ml 1N NaOH i uzyskaną mieszaninę mieszano w 60°C przez 6 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, by usunąć rozpuszczalnik organiczny. Uzyskaną pozostałość rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę zakwaszono wodnym roztworem kwasu cytrynowego i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono Na2SO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 373 mg związku (Ia-3-1). Wydajność 100%. T. topn.: 174 - 176°C; IR(KBr, ν max cm-1): 1735, 1503, 1343, 1163.
P r z y k ł a d y 37 - 52
Związki podane w tabelach 6 i 7 zsyntetyzowano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 36.
PL 198 905 B1
Tabela
PL 198 905 B1
Tabela
PL 198 905 B1
P r z y k ł a d y 53 - 55
Związki podane w tabeli 8 zsyntetyzowano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 34.
Przykłady prób związków według wynalazku opisano poniżej. Związki próbne opisano w przykładach i tabeli.
PL 198 905 B1
P r z y k ł a d p r ó b y (1) Wyodrębnienie i oczyszczanie MMP-9 (92 kDa, żelatynaza B)
Kolagenazę typu IV (MMP-9) oczyszczono według metod opisanych w: Scott M. Wilhelm i in., J. Biol. Chem., 264, 17213-17221, (1989), SV40-transformed Human Lung Fibroblasts Secrete a 92-kDa Type IV Collagenase Which Is Identical to That Secreted by Normal Human Macrophages; Yasunori Okada i in., J. Biol. Chem., 267, 21712-21719, (1992), Matrix Metalloproteinase 9 (92-kDa Gelatinase / Type IV Collagenase) from HT 1080 Human Fibrosarcoma Cells; Robin V. Ward i in., Biochem. J., (1991) 278, 179-187, The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 72 kDa progelatinase complex.
MMP-9 jest wydzielane z linii komórkowej ludzkiego włókniakomięsaka ATCC HT 1080, do jego pożywki hodowli, gdy jest stymulowany przez 12-tetradekanoiloforbolo-13-octan (TPA). Wytwarzanie MMP-9 w tej hodowli zweryfikowano przez zymografię żelatynową jak opisano w: (Hidekazu Tanaka i in., (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 190, 732-740, Molecular cloning and manifestation of mouse 105-kDa gelatinase cDNA). Pożywkę kondycjonowaną stymulowanego HT 1080 zatężono i oczyszczono za pomocą żelatyno-Sepharose 4B, konkanawalino-A-Sepharose i Sephacryl S-200. Tak otrzymane oczyszczone pro-MMP-9 (92 kDa, żelatynaza B) dała pojedyncze dodatnie pasmo w zymografii żelatynowej. Następnie otrzymano aktywowany MMP-9 przez działanie na pro-MMP-9 trypsyna.
(2) Metody prób inhibitorów kolagenazy typu IV.
Próbę kolagenazy wykonano stosując aktywowany MMP-9 opisany powyżej i substrat dostarczony w zestawie do badania aktywności kolagenazy typu IV (YAGAI, Inc.), według protokołu wytwórcy. Wykonano następujące 4 próby na związek (inhibitor).
(A) substrat (kolagenaza typu IV), enzym (MMP-9), inhibitor (B) substrat (kolagenaza typu IV), inhibitor (C) substrat (kolagenaza typu IV), enzym (MMP-9) (D) substrat (kolagenaza typu IV)
Według protokołu wytwórcy, zmierzono intensywność fluorescencji i wyznaczono procentowe inhibitowanie z następującego równania:
Inhibitowanie (%) = {1- (A - B) / (C - D)} x 100
IC50 oznacza stężenie przy którym procentowe inhibitowanie osiągnie 50%. Wyniki podano w tabeli 9.
T a b e l a 9
Przykład Nr Związek Nr IC50 (ąM)
1 2 3
2 1a-2-28 1,1100
3 1a-2-29 1,5300
4 1a-2-30 0,0736
5 1a-2-31 0,2240
6 1a-2-32 0,0234
7 1a-2-33 0,0218
8 1a-2-34 0,0144
9 1a-2-35 0,1560
10 1a-2-36 0,0243
11 1a-2-37 0,0922
12 1a-2-38 0,2220
37 1a-3-2 0,0400
PL 198 905 B1 cd. tabeli 9
1 2 3
38 1a-3-3 0,0108
39 1a-3-4 0,8730
40 1a-3-5 0,0126
41 1a-3-6 0,0965
42 1a-3-7 0,2300
43 1a-3-8 1,2800
44 1a-3-9 0,0140
45 1a-3-10 0,0083
46 1a-3-11 0,2440
47 1a-3-12 2,0300
48 1a-3-13 0,0395
53 1-259 0,1300
54 1-260 0,1590
Związek według wynalazku wykazywał silną aktywność inhibitującą kolagenazę typu IV.
Uważa się, ze związek według wynalazku jest przydatny do zapobiegania lub leczenia zapalenia kości i stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, owrzodzenia rogówki, choroby ozębnej, przerzutu i nacieczenia nowotworu i zaawansowanej infekcji wirusowej (np. HIV) i zarostowego stwardnienia tętnic i anewryzmu arteriosklerotycznego i miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia, posocznicy, szoku septycznego, zakrzepicy tętnicy wieńcowej i anormalnej angiogenezy, zapalenia twardówki, stwardnienia rozsianego, jaskry z otwartym kątem przesączania, retynopatii, retynopatii proliferacyjnej, jaskry nowonaczyniowej, skrzydlika, zapalenia rogówki, pęcherzowego oddzielania się naskórka, łuszczycy, cukrzycy, zapalenia nerek, choroby neurodegeneracyjnej, zapalenia dziąseł, wzrostu nowotworu, angiogenezy nowotworowej, nowotworu oczu i naczyniakowłókniaka, hemonaczyniaka, gorączki, krwotoku, koagulacji, kacheksji i anoreksji i ostrej infekcji, wstrząsu i choroby autoimmunologicznej, malarii, choroby Crohna, zapalenia opon i wrzodu żołądka, ponieważ związek według wynalazku wykazuje silną aktywność inhibitującą względem metaloproteinazy, zwłaszcza MMP.

Claims (11)

1. Pochodna sulfonowanych aminokwasów o wzorze I w którym
R1 oznacza C3-C5-alkil, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydro ksymetyl, benzyloksymetyl, karboksylometyl, karboksyloetyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, atom fluoru,
PL 198 905 B1 lub karboksyl, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyloetyl, bifenylometyl, naftylometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl, formyl, acetyl, metylosulfonyl lub etoksykarbonyl, lub w pierścieniu benzenowym przez metyl, metoksyl lub atom fluoru, tiazolilo-metyl, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;
R2 oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;
R4 oznacza wiązanie, -CH2-, -CH=CH-, -ΟξΟ-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -SO2NH-, -SO2-NH-N=CH- lub tetrazolodiyl;
R5 oznacza C4-C8 alkil cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenyl, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl, tetrazolil lub morfolino;
pod warunkiem, że R5 oznacza ewentualnie podstawiony ww aryl lub ewentualnie podstawiony ww heteroaryl, gdy R4 oznacza -CO-NH-, lub -NH-CO-,
R5 oznacza C4-C8 alkil, ewentualnie podstawiony ww aryl lub ewentualnie podstawiony ww heteroaryl, gdy R4 oznacza tetrazolodiyl,
R5 oznacza C4-C8 alkil, ww aryl podstawiony grupą metylową, t-butylową, lub fenyl lub ww heteroaryl podstawiony grypą metylową, gdy R4 oznacza wiązanie,
R5 oznacza C4-C8 alkil, cykloheksyl, lub morfolino, gdy
R4 oznacza wiązanie, -CH2-, -ΟξΟ-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -SO2NH-, -SO2-NH-N=CH- lub tetrazolodiyl;
R5 nie oznacza fenylu podstawionego dimetyloaminą, gdy
R4 oznacza -N=N-, jej postać optycznie czynna, jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jej hydrat.
2. Pochodna według zastrz. 1 o wzorze I, w którym R4 oznacza wiązanie, -CH2-, -ΟξΟ-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, lub tetrazolodiyl; pod warunkiem, że R5 oznacza ewentualnie podstawiony ww aryl lub ewentualnie podstawiony ww heteroaryl gdy R4 oznacza tetrazolodiyl, jej postać optycznie czynna, jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jej hydrat.
3. Pochodna według zastrz. 1 o wzorze I, w którym R4 oznacza -CO-NH-, -NH-CO-, -SO2NHlub -SO2-NH-N=CH-; pod warunkiem, że R5 oznacza ewentualnie podstawiony ww aryl lub ewentualnie podstawiony ww heteroaryl, gdy R4 oznacza -CO-NH- lub -NH-CO-, jej postać optycznie czynna, jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jej hydrat.
4. Pochodna według zastrz. 1 o wzorze I, w którym R4 oznacza wiązanie, -CH=CH- lub -ΟξΟ-, jej postać optycznie czynna, jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jej hydrat.
5. Pochodna według zastrz. 4 o wzorze I, w którym R2 oznacza atom wodoru, jej postać optycznie czynna, jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jej hydrat.
6. Pochodna według zastrz. 4, albo 5, o wzorze I, w którym R1 oznacza izopropyl, benzyl lub (indol-3-ilo)metyl.
7. Pochodna według zastrz. 4, albo 5, o wzorze I, w którym R5 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród metyloksylu, metylotio, metylu i t-butylu.
8. Pochodna według zastrz. 4, albo 5, o wzorze I, w którym konfiguracja asymetrycznych atomów węgla związanych z R1 jest konfiguracją R.
9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodną określoną w zastrzeżeniu 4.
10. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 9, do zastosowania jako lek do inhibitowania metaloproteinazy.
11. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 9, do zastosowania jako lek do inhibitowania kolagenazy typu-IV.
PL328270A 1996-01-23 1997-01-22 Pochodne sulfonowanych aminokwasów i zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL198905B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3008296 1996-01-23
JP21355596 1996-08-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328270A1 PL328270A1 (en) 1999-01-18
PL198905B1 true PL198905B1 (pl) 2008-07-31

Family

ID=26368369

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL381859A PL205341B1 (pl) 1996-01-23 1997-01-22 Pochodne sulfonowanych aminokwasów i zawierające je kompozycje farmaceutyczne inhibitujące metaloproteinazę
PL328270A PL198905B1 (pl) 1996-01-23 1997-01-22 Pochodne sulfonowanych aminokwasów i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL381859A PL205341B1 (pl) 1996-01-23 1997-01-22 Pochodne sulfonowanych aminokwasów i zawierające je kompozycje farmaceutyczne inhibitujące metaloproteinazę

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6207698B1 (pl)
EP (2) EP0950656B1 (pl)
JP (1) JP3628335B2 (pl)
KR (2) KR100338857B1 (pl)
CN (1) CN100413859C (pl)
AT (1) ATE359264T1 (pl)
AU (1) AU715764B2 (pl)
BR (1) BR9707010B1 (pl)
CZ (1) CZ298814B6 (pl)
DE (1) DE69737605T2 (pl)
ES (1) ES2284180T3 (pl)
HU (1) HU226006B1 (pl)
IL (1) IL125378A0 (pl)
NO (1) NO312665B1 (pl)
NZ (1) NZ325939A (pl)
PL (2) PL205341B1 (pl)
RU (1) RU2198656C2 (pl)
SK (1) SK282995B6 (pl)
TR (1) TR199801419T2 (pl)
TW (3) TWI244475B (pl)
WO (1) WO1997027174A1 (pl)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2238306A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
CN100413859C (zh) 1996-01-23 2008-08-27 盐野义制药株式会社 磺化的氨基酸衍生物及含有它的金属蛋白酶抑制剂
EP0915086A4 (en) * 1996-05-24 2001-01-17 Ono Pharmaceutical Co PHENYLSULFONAMIDE DERIVATIVES
US6624177B1 (en) 1996-09-04 2003-09-23 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
BR9711988A (pt) * 1996-09-04 1999-08-24 Warner Lambert Co Inibidores de metaloproteinase de matriz e seus empregos terap-uticos
CA2256631A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
CA2263886A1 (en) * 1996-12-09 1998-06-18 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
DK0977745T3 (da) 1997-03-04 2005-03-14 Pharmacia Corp Thioarylsulfonamidhydroxamsyreforbindelser
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
AU747280B2 (en) * 1997-04-01 2002-05-09 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
AU7294098A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
CA2297011C (en) * 1997-07-22 2007-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivatives as therapeutic or prophylactic agent for glomerulopathy
KR100352316B1 (ko) 1997-07-31 2002-09-12 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
RU2208609C2 (ru) * 1998-02-04 2003-07-20 Новартис Аг Сульфониламинопроизводные, которые ингибируют разлагающие матрикс металлопротеиназы
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
DE19814546A1 (de) * 1998-04-01 1999-10-07 Hoechst Marion Roussel De Gmbh (S)-2-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäurederivate
RU2217418C2 (ru) 1998-04-03 2003-11-27 Санкио Компани, Лимитед Сульфонамидное производное, лекарственное средство, способы лечения
WO2000015213A1 (en) * 1998-09-11 2000-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Remedal or preventive agent for congestive heart failure
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
BR0007784A (pt) 1999-01-27 2002-02-05 American Cyanamid Co Composto, método para inibir mudanças patológicas mediadas pela enzima que converte o tnf-alfa (tace) em um mamìfero, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
KR20010102486A (ko) 1999-03-03 2001-11-15 데이비드 엠 모이어 알케닐- 및 알키닐-함유 메탈로프로테아제 저해제
HK1044935A1 (zh) 1999-03-03 2002-11-08 The Procter & Gamble Company 双异取代的金属蛋白酶抑制剂
CN1347411A (zh) 1999-04-19 2002-05-01 盐野义制药株式会社 含有噁二唑环的磺酰胺衍生物
GB9911071D0 (en) * 1999-05-12 1999-07-14 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6541521B1 (en) 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
AU6049800A (en) * 1999-07-16 2001-02-05 G.D. Searle & Co. Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
AU7450300A (en) * 1999-09-29 2001-04-30 Sankyo Company Limited Sulfonamide derivatives
CA2389681C (en) 1999-11-26 2010-11-02 Shionogi & Co., Ltd. Npy y5 antagonist
US6727266B2 (en) 2000-01-26 2004-04-27 Shionogi & Co., Ltd. Substituted tryptophan derivatives
AU2001233965A1 (en) * 2000-02-24 2001-09-03 Smithkline Beecham Plc Novel cd23 inhibitors
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1265864A1 (en) * 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
IL151250A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
PL357275A1 (pl) * 2000-03-21 2004-07-26 The Procter & Gamble Company Inhibitory metaloproteaz, zawierające karbocykliczny łańcuch boczny
HUP0300368A3 (en) * 2000-04-06 2004-07-28 Ono Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition for diseases due to stenotic lesions of blood vessel
CA2406401A1 (en) 2000-04-19 2002-10-16 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparation of sulfonamide derivatives and crystals thereof
EP1288199A4 (en) 2000-04-28 2005-10-12 Shionogi & Co INHIBITORS OF MMP-12
AU2000265100A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-21 G.D. Searle And Co. N sulfonyl aminoacid derivatives as inhibitors of metalloproteinase
EP1331224A4 (en) 2000-09-29 2004-03-17 Shionogi & Co THIAZOLE AND OXAZOLE DERIVATIVES
FR2819253B1 (fr) * 2001-01-11 2004-12-03 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0103303D0 (en) * 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
ES2345977T3 (es) * 2001-03-14 2010-10-07 Novartis Ag Derivados de acido acetico azacicloalquil sustituidos para uso como inhibidores de mmp.
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
JP4448902B2 (ja) * 2001-06-08 2010-04-14 株式会社医薬分子設計研究所 スルホンアミド誘導体
US20030082618A1 (en) * 2001-10-15 2003-05-01 Guangshan Li Methods for detecting genetic aberrations
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
JP4632288B2 (ja) * 2002-02-27 2011-02-16 塩野義製薬株式会社 難水溶性薬物の吸収性を改善した固形状製剤
TW200406197A (en) * 2002-04-25 2004-05-01 Ono Pharmaceutical Co Therapelitic agent for inflammatory bowel disease containing hydroxamic acid as effective component
MXPA04011767A (es) 2002-05-29 2005-03-31 Merck & Co Inc COMPUESTOS UTILES EN EL TRATAMIENTO DE áNTRAX E INHIBIDORES DEL FACTOR LETAL.
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004080452A1 (ja) * 2003-03-10 2004-09-23 Shionogi & Co., Ltd. 網膜疾患治療薬
BRPI0409447A (pt) * 2003-04-14 2006-04-18 Inst For Pharm Discovery Inc ácidos fenilalcanóicos substituìdos
CN1812977A (zh) 2003-04-30 2006-08-02 药物研发有限责任公司 取代羧酸
CA2529486A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Nst Neurosurvival Technologies Ltd. Method for selective targeting of apoptotic cells and small molecule ligands used thereof
WO2004113258A1 (ja) * 2003-06-20 2004-12-29 Shionogi & Co., Ltd. 炭素−炭素結合生成反応
US7825146B2 (en) 2003-07-30 2010-11-02 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivative having isoxazole ring
WO2005061459A1 (en) * 2003-12-04 2005-07-07 Wyeth Biaryl sulfonamides and methods for using same
ATE411306T1 (de) * 2003-12-04 2008-10-15 Wyeth Corp Biarylsulfonamide als mmp-inhibitoren
JP2007516982A (ja) 2003-12-15 2007-06-28 日本たばこ産業株式会社 シクロプロパン化合物及びその医薬用途
KR20060109937A (ko) * 2003-12-15 2006-10-23 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｎ-치환-ｎ-술포닐아미노시클로프로판 화합물 및 그의약제학적 용도
CN1660811A (zh) * 2004-02-27 2005-08-31 中国科学院上海药物研究所 1，4－二取代苯类化合物及其制备方法和用途
EP1747212A4 (en) 2004-05-11 2009-03-25 Merck & Co Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-SULFONATED AMINOIC DERIVATIVES
JP2006036691A (ja) * 2004-07-27 2006-02-09 Shionogi & Co Ltd 腎炎の治療または予防剤
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
TW200630327A (en) * 2004-10-28 2006-09-01 Inst For Pharm Discovery Inc Substituted phenylalkanoic acids
US20060112494A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 David Oppong Method of protecting an animal skin product from metalloproteinase activity
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
US20090069304A1 (en) 2006-03-03 2009-03-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-13 selective inhibitor
US8153166B2 (en) * 2006-06-08 2012-04-10 Chih-Hsiung Lin Composition for prophylaxis or treatment of urinary system infection and method thereof
US20100099676A1 (en) 2006-11-02 2010-04-22 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
PT2144604E (pt) * 2007-02-28 2011-10-19 Conatus Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento da hepatite c viral crónica utilizando ro-113-0830
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
EP2147684A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
CN102993052B (zh) * 2012-12-29 2014-07-09 吉首大学 芳基丙酰氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN103012207B (zh) * 2012-12-29 2015-05-27 吉首大学 二芳基丙酰-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
RU2646752C2 (ru) * 2016-02-25 2018-03-07 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
TW202227394A (zh) * 2020-09-11 2022-07-16 美商工匠生物科技股份有限公司 細菌毒素之小分子抑制劑
CN115141128B (zh) * 2022-06-24 2024-09-13 沈阳药科大学 3-芳基-3-(磺胺苯甲酰胺基)丙(烯)酸衍生物及其制备方法及应用
CN116283895A (zh) * 2023-01-09 2023-06-23 怀化宝华生物科技有限公司 一种2-[2-(噻吩基)乙基]苯甲酸的制备方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA113A (en) * 1869-10-28 J. Munson Improvements in beehives
US3784701A (en) 1970-09-21 1974-01-08 American Cyanamid Co Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain
US4347372A (en) 1978-09-01 1982-08-31 Ciba-Geigy Corporation Benzoxazolyl-glyoxylonitrile-2-oxime ether derivatives
US4269775A (en) 1978-09-01 1981-05-26 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives for protecting plant crops
JPS5759969A (en) * 1980-09-29 1982-04-10 Pentel Kk Water-based ink
FR2508444A1 (fr) * 1981-06-29 1982-12-31 Irceba Nouveaux derives sulfonyle du tryptophane utiles en tant que medicaments et leur procede de preparation
FI80022C (fi) * 1982-07-05 1990-04-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat.
US4666931A (en) * 1984-12-29 1987-05-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Benzofuran derivatives useful in treating diabetic complications
US4599361A (en) 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4632931A (en) 1985-09-25 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-sulfonamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
JP2764262B2 (ja) 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
TW201303B (pl) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5270326A (en) 1990-11-21 1993-12-14 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
JPH05255089A (ja) 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
GB9200209D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
JPH08504194A (ja) 1992-12-01 1996-05-07 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
DE4494713T1 (de) 1993-07-01 1995-10-05 Nippon Kokan Kk Arylsulfonamidderivate und diese Derivate enthaltende Arzneimittel
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
GB9323165D0 (en) 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
GB9323162D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 British Bio Technology 4-(1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinylmethyl)phenylsulphonamid e derivatives as antagonists of paf
US5445258A (en) 1994-02-22 1995-08-29 Warn Industries, Inc. Pulse actuated hub locks and control arrangement
JPH10501806A (ja) 1994-06-22 1998-02-17 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 金属タンパク質分解酵素阻害剤
BR9509237A (pt) 1994-10-05 1997-10-21 Chiroscience Ltd Compostos peptidila e seu uso terapêutico como inibidores de metaloproteases
US5789434A (en) 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
DK0757984T3 (da) * 1995-08-08 2003-03-03 Ono Pharmaceutical Co Hydroxamsyrederivater, der kan anvendes til inhibering af gelatinase
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
CN100413859C (zh) 1996-01-23 2008-08-27 盐野义制药株式会社 磺化的氨基酸衍生物及含有它的金属蛋白酶抑制剂
US5900427A (en) 1996-05-03 1999-05-04 Wisconsin Alumni Research Foundation N-heteroarenesulfonyl-protected amino acid reagents for peptide synthesis
EP0915086A4 (en) 1996-05-24 2001-01-17 Ono Pharmaceutical Co PHENYLSULFONAMIDE DERIVATIVES
CA2256631A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases
CA2263886A1 (en) * 1996-12-09 1998-06-18 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5756545A (en) 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL125378A0 (en) 1999-03-12
CZ225298A3 (cs) 1998-12-16
TWI244474B (en) 2005-12-01
US6235768B1 (en) 2001-05-22
CN1214041A (zh) 1999-04-14
CZ298814B6 (cs) 2008-02-13
NO312665B1 (no) 2002-06-17
HUP9903687A2 (hu) 2000-03-28
EP1486207A3 (en) 2011-01-05
TW200403216A (en) 2004-03-01
EP0950656B1 (en) 2007-04-11
JP3628335B2 (ja) 2005-03-09
TWI244475B (en) 2005-12-01
US6441021B1 (en) 2002-08-27
US6207698B1 (en) 2001-03-27
TW575547B (en) 2004-02-11
KR100338857B1 (ko) 2002-05-30
NZ325939A (en) 2000-06-23
SK98498A3 (en) 1999-04-13
EP1486207A2 (en) 2004-12-15
AU715764B2 (en) 2000-02-10
US20030139379A1 (en) 2003-07-24
TW200407287A (en) 2004-05-16
AU1319597A (en) 1997-08-20
ES2284180T3 (es) 2007-11-01
PL328270A1 (en) 1999-01-18
EP0950656A4 (en) 2003-04-16
DE69737605D1 (de) 2007-05-24
BR9707010A (pt) 1999-07-20
BR9707010B1 (pt) 2009-05-05
US6881727B2 (en) 2005-04-19
HUP9903687A3 (en) 2001-12-28
KR100338861B1 (ko) 2003-02-20
PL205341B1 (pl) 2010-04-30
NO983376D0 (no) 1998-07-22
CN100413859C (zh) 2008-08-27
KR19990081866A (ko) 1999-11-15
SK282995B6 (sk) 2003-01-09
DE69737605T2 (de) 2008-04-03
EP0950656A1 (en) 1999-10-20
HU226006B1 (en) 2008-02-28
RU2198656C2 (ru) 2003-02-20
NO983376L (no) 1998-09-14
ATE359264T1 (de) 2007-05-15
TR199801419T2 (xx) 1998-10-21
WO1997027174A1 (en) 1997-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198905B1 (pl) Pochodne sulfonowanych aminokwasów i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
AU2008321577B2 (en) Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy 066
JPWO1997027174A1 (ja) スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤
CA2242416C (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
EP0915086A1 (en) Phenylsulfonamide derivatives
IL131752A (en) Transformed thio derivatives of amidates of cyclic acylamino acids
KR100655632B1 (ko) Ｎ-아릴설포닐 아미노산 오메가 아미드
US6916837B2 (en) Amidino derivatives and anticoagulants and thrombosis therapeutic agents containing them
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
JPH11236369A (ja) スルホンアミド誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物
US6919375B1 (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JP3795339B2 (ja) スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤
EP1312602A1 (en) Amidino derivatives, and anticoagulants and thrombosis therapeutic agents containing them
JP4371377B2 (ja) スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロテイナーゼ阻害剤
CA2483020A1 (en) Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JPWO1998033777A1 (ja) メタロプロテアーゼ阻害活性を有する化合物
KR20010081600A (ko) 선택적 ＦＸａ 억제활성을 갖는 알라닌 유도체
KR20010081598A (ko) 페닐아미딘 골격을 가진 선택적 ＦＸａ 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120122