SK5152003A3 - Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy - Google Patents

Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy Download PDF

Info

Publication number
SK5152003A3
SK5152003A3 SK515-2003A SK5152003A SK5152003A3 SK 5152003 A3 SK5152003 A3 SK 5152003A3 SK 5152003 A SK5152003 A SK 5152003A SK 5152003 A3 SK5152003 A3 SK 5152003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
composition
polar aprotic
implant
aprotic solvent
leuprolide acetate
Prior art date
Application number
SK515-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287528B6 (sk
Inventor
Richard L Dunn
John S Garrett
Harish Ravivarapu
Bhagya L Chandrashekar
Original Assignee
Atrix Lab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27099398&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK5152003(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Atrix Lab Inc filed Critical Atrix Lab Inc
Publication of SK5152003A3 publication Critical patent/SK5152003A3/sk
Publication of SK287528B6 publication Critical patent/SK287528B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture
    • B65D81/3205—Separate rigid or semi-rigid containers joined to each other at their external surfaces

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

ΤΡ
Polymérne formulácie leuprolidu na podanie so zlepšenou účinnosťou
Oblasť techniky
Vynález sa týka tekutej kompozície vhodnej na použitie ako implantát s kontrolovaným uvoľňovaním. Tekutá kompozícia zahŕňa biodegradovateľný termoplastický polyester, ktorý je aspoň v podstate nerozpustný vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Tekutá kompozícia tiež obsahuje biokompatibilné polárne aprotické rozpúšťadlo. Biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo miesiteľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Tekutá kompozície tiež zahŕňa leuprolidacetát. Vynález sa priamo zaoberá tiež spôsobom výroby tekutej kompozície. Vynález je tiež zameraný na biodegradovateľný implantát vytvorený in situ, v tele pacienta.
Doterajší stav techniky
Leuprolidacetát je analógom LHRH antagonistu, ktorý sa uplatňuje pri paliatívnej (mierniacej) liečbe s hormónmi súvisiacej rakoviny prostaty, rakoviny prsnej žľazy, endometriózy a predčasnej puberty. Pri .nepretržitom podávaní spôsobuje acetát leuprolidínu zníženie citlivosti hypofýzy a reguláciu ovplyvňujúcu pituámo-gonádovú os, čo vedie k zníženiu hladín cirkulujúceho luteinizačného hormónu a sexuálnych hormónov. U pacientov v pokročilom štádiu rakoviny prostaty je požadovaným farmakologickým ukazovateľom terapeutického pôsobenia zníženia hladiny cirkulujúceho testosterónu na hodnotu menšiu alebo rovnajúcu sa 0,5 ng/ml (hladina chemickej kastrácie).
Pôvodne bol leuprolid acetát uvedený v Spojených štátoch ako denne podávaná podkožná (s.c.) injekcia analógového roztoku. Ťažkosti spôsobené chronickým opakovaným injekčným podaním sa eliminovali vyvinutím produktu s uvoľňovaním po dobu jedného mesiaca, ktorý bol založený na poly(DL-laktid-ko-glykolidových)mikročasticiach (Lupron® Depot). V súčasnej dobe sú všeobecne rozšírené prípravky s uvoľňovaním po dobu jedného, troch a štyroch mesiacov v podobe intramuskulárnych (i.m.) injekcií mikročastíc.
Aj keď sa súčasné Lupron® Depot mikročastice zdajú byť účinné, produkty s mikročasticami sa zle vyrábajú a všetky vyžadujú hlbokú intramuskulárnu aplikáciu s použitím veľkých objemov tekutiny, aby sa zabezpečilo, že sa všetky mikročastice riadne podájú pacientovi. Tieto injekcie sú väčšinou bolestivé a vedú k poškodeniu tkaniva,
Biodegradovateľné polyméry iné než Lupron® Depot, ktoré sa už použili v mnohých liečebných aplikáciách zahŕňajú zariadenie na podávanie liekov. Liek je všeobecne začlenený
-2do polymérnej kompozície a vnútri tela sformovaný do požadovaného tvaru. Tuhý implantát sa potom typicky pomocou rezu vnesie do ľudského tela, tela vtáka, zvieraťa a podobne. Alebo možno do tela injekčné dodať malé oddelené častice zložené z týchto polymérov. Je však výhodné niektoré z týchto polymérov podávať injekčné vo forme tekutých polymérnych kompozícií.
Tekuté polymérne kompozície vhodné pre biodegradovateľné systémy s kontrolovaným uvoľňovaním liekov opisujú napríklad USA patenty číslo 4 938 763; 5 702 716; 5 744 153; 5 990 194 a 5 324 519. Tieto kompozície sa do tela podávajú v tekutej podobe alebo alternatívne ako roztoky, typicky pomocou injekčnej striekačky. Akonáhle sa kompozícia nachádza v tele, vyzráža sa do tuhého skupenstva. Jeden typ polymérnej kompozície zahŕňa nereaktívny termoplastický polymér alebo kopolymér rozpustený v rozpúšťadle, ktoré sa rozptýli v telových tekutinách. Tento polymérny roztok sa umiestni do tela, kde stuhne alebo sa spevní zrážaním okamžite po rozptýlení alebo preniknutí rozpúšťadla do okolitých telových tkanív. Očakáva sa, že tieto kompozície by mohli byť rovnako účinné ako Lupron® Depot, pretože je použitý rovnaký leuprolid ako v Lupron® Depot a polyméry sú podobné.
Nič na tom, prekvapivo sa zistilo, že tekuté polymérne kompozície podľa vynálezu sú omnoho účinnejšie pri dodávaní leuprolid acetátu než Lupron® Depotu. Špeciálne hladiny testosterónu, ktoré sa dosiahli použitím tekutých polymérnych kompozícií podľa vynálezu obsahujúce leuprolid acetát, sú u psov v dlhšom období nižšie než u Lupron® Depotu, a tiež u ľudí po šiestich mesiacoch užívania, pri porovnaní s hodnotami udávanými v literatúre pre Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Vol. 143, Jan., 68 (1990)).
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje tekutú kompozíciu, ktorá je vhodná ako implantát s kontrolovaným uvoľňovaním leuprolidacetátu. Tekutá kompozície zahŕňa biodegradovateľný termoplastický polyester, ktorý je aspoň značne nerozpustný vo vodnom médiu alebo v telových tekutinách. Tekutá kompozícia tiež zahŕňa biokompatibilné poláme-aprotické rozpúšťadlo. Biokompatibilným polárnym aprotickým rozpúšťadlom môže byť amid, ester, uhličitan/karbonát, ketón, éter alebo sulfonyl. Biokompatibilné polárne aprotické rozpúšťadlo je miesiteľné až rozptýliteľné vo vodnom médiu alebo v telových tekutinách. Tekutá kompozícia tiež obsahuje leuprolid acetát. Leuprolid acetát sa tu nachádza s výhodou v množstve od 2 hmôt. % po 4 hmôt. % Kompozície alebo v rozmedzí od 4 hmôt. % po 8 hmôt. % kompozície. S výhodou sa tekutá kompozícia formuluje ako systém podávaný injekciou podkožné. Injekčné podávaná kompozícia má s výhodou objem od 0,20 ml po 0,40
-3ml alebo od 0,30 ml po 0,50 ml. Kompozícia na injekčné podanie sa s výhodou formuluje na podávanie raz mesačne, raz za tri mesiace, alebo raz za Štyri mesiace až raz za šesť mesiacov. S výhodou je tekutá kompozícia kvapalina alebo gélová kompozícia vhodná na injekčnú aplikáciu pacientovi.
Biodegradovateľný termoplastický polyester je s výhodou polylaktid, polyglykolid, polykaprolaktón a ich kopolymér, ich terpolymér, alebo akákoľvek ich kombinácia. Výhodnejšie je biodegradovateľný termoplastický polyester polylaktid, polyglykolid, ich kopolymér, ich terpolymér, alebo ich kombinácia. Výhodnejšie je vhodný biodegradovateľný termoplastický polyester 50/50 poly(DL-laktid-ko-glykolid) s karboxylovou koncovou skupinou alebo 75/75 poly(DL-laktid-ko-glykolid) s chránenou karboxylovou koncovou skupinou. Vhodný biodegradovateľný termoplastický polyester môže byť prítomný v akomkoľvek vhodnom množstve s podmienkou, že biodegradovateľný termoplastický polyester je aspoň značne nerozpustný vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Vhodný biodegradovateľný termoplastický polyester je s výhodou obsiahnutý v množstve 30 hmôt. % až 40 hmôt. % tekutej kompozície alebo je prítomný v množstve od 40 hmôt. % po 50 hmôt. % tekutej kompozície. S výhodou má biodegradovateľný termoplastický polyester priemernú molekulárnu hmotnosť okolo 23 000 až 45 000 alebo okolo 15 000 až 24 000.
Biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo je s výhodou N-metyl-2-pyrolidón, 2pyrolidón, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, propylénkarbonát, kaprolaktám, triacetín alebo akákoľvek ich kombinácia. Ešte výhodnejšie je poláme aprotické rozpúšťadlo N-metyl2-pyrolidón. Polárne aprotické rozpúšťadlo je s výhodou obsiahnuté v množstve od 60 hmôt. % po 70 hmôt. % kompozície alebo je obsiahnuté v množstve od 45 hmôt. % po 55 hmôt. % kompozície.
Vynález tiež poskytuje spôsob výroby tekutej kompozície. Tekutá kompozícia sa môže použiť ako implantát s kontrolovaným uvoľňovaním. Metóda zahŕňa zmiešanie v akomkoľvek poradí biodegradovateľného termoplastického polyesteru, biokompatibilného polárneho aprotického rozpúšťadla a leuprolid acetátu. Tieto zložky, ich vlastnosti a výhodné množstvo tu boli uvedené. Miešanie sa vykonáva po dostatočne dlhú dobu, ktorá je dostačujúca na tvorbu tekutej kompozície použiteľnej ako implantát s kontrolovaným uvoľňovaním.. S výhodou sú biokompatibilný termoplastický polyester a biokompatibilné polárne aprotické rozpúšťadlo zmiešané dohromady, až utvoria zmes a táto zmes sa potom kombinuje s leuprolid acetátom, až vznikne tekutá kompozícia.
Vynález tiež poskytuje biodegradovateľný implantát, ktorý sa vytvorí in situ, v tele pacienta. Produkt biodegradovateľného implantátu sa pripraví nasledovne: tekutá kompozícia
-4sa injekčné aplikuje do tela pacienta, kde sa nechá biokompatibilné polárne rozpúšťadlo rozptýliť a vytvorí sa tak tuhý biodegradovateľný implantát. Tieto zložky, ich vlastnosti a výhodné množstvo sa tu uvádza. Pacient je s výhodou človek. Tuhý implantát s výhodou uvoľňuje účinné množstvo leuprolidu počas biodegradácie implantátu v tele pacienta.
Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy biodegradovateľného implantátu in silu, v tele žijúceho pacienta. Tento spôsob zahŕňa injekčnú aplikáciu tekutej kompozície podľa vynálezu do tela pacienta, kde sa nechá biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo rozptýliť, až dôjde k vzniku tuhého biodegradovateľného implantátu. Tekutá kompozícia obsahuje účinné množstvo biodegradovateľného termoplastického polyesteru, účinné množstvo biokompatibilného polárneho aprotického rozpúšťadla a účinné množstvo leuprolidacetátu. Tieto zložky, ich vlastnosti a výhodné množstvo sa tu uvádzajú. S výhodou tuhý biodegradovateľný implantát uvoľňuje účinné množstvo leuprolid acetátu difúziou, eróziou alebo kombináciou difúzie a erózie pri procese biodegradácie tuhého implantátu v tele pacienta.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečby alebo prevencie rakoviny u pacienta. Spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva tekutej kompozície vynálezu pacientovi, ktorý potrebuje takúto liečbu alebo prevenciu. Špeciálne môže ísť o rakovinu prostaty. Navyše pacient môže byť človek.
Vynález tiež poskytuje spôsob redukovania hladín LHRH u pacienta. Tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva tekutej kompozície vynálezu pacientovi, ktorý potrebuje znížiť hladinu LHRH. Špeciálne môže byť zníženie hladín LHRH užitočné pri liečbe endometriózy. Navyše môže byť pacientom človek.
Vynález tiež poskytuje súpravu. Táto súprava obsahuje prvú a druhú nádobku. Prvá nádobka zahŕňa kompozíciu, ktorá obsahuje biodegradovateľný termoplastický polyester a biokompatibilné polárne aprotické rozpúšťadlo. Druhá nádobka obsahuje leuprolid acetát. Tieto zložky, ich vlastnosti a výhodné množstvo sa tu uvádzajú. Výhodné je, pokiaľ prvý kontajner je injekčná striekačka a druhý kontejner je tiež injekčná striekačka. Navyše je výhodné, aby sa leuprolid acetát lyofilizoval. Súprava môže s výhodou obsahovať inštrukcie. S výhodou sa môže prvý kontejner spojiť s druhým kontejnerom. Ešte výhodnejšie sú obidva kontajnery prispôsobené tak, aby sa mohli navzájom spojiť.
Vynález tiež poskytuje tuhý implantát. Tuhý implantát obsahuje biokompatibilný termoplastický polyester a leuprolid acetát. Biokompatibilný termoplastický polyester je aspoň značne nerozpustný vo vodnom médiu alebo v telových tekutinách. Tuhý implantát má tuhú alebo želatínovú matricu, kde matrica tvorí jadro obklopené obalom. Tuhý implantát
- 5 môže ďalej obsahovať biokompatibilné organické rozpúšťadlo. Biokompatibilné organické rozpúšťadlo je s výhodou miesiteľné až dispergovateľné vo vodnej alebo telovej tekutine. Navyše biokompatibilné organické rozpúšťadlo s výhodou rozpúšťa termoplastický polyester. Množstvo biokompatibilného organického rozpúšťadla, pokiaľ je prítomné, je s výhodou minimálne, v rozmedzí od 0 hmôt. % po 20 hmôt. % kompozície. Navyše je výhodné, pokiaľ
I sa množstvo biokompatibilného organického rozpúšťadla časom znižuje. Jadro s výhodou obsahuje póry s priemerom od 1 do 1000 mikrónov. Obal s výhodou obsahuje póry s menším priemerom, než majú póry jadra. Navyše póry obalu sú s výhodou také veľké, že je obal funkčne neporézny v porovnaní s jadrom.
Špecifické a výhodné biodegradovateľné termoplastické polyestery a polárne aprotické rozpúšťadla; rozmedzie termoplastických polyesterov, polárnych aprotických rozpúšťadiel, leuprolidacetátu a tekutých kompozícií; molekulárne hmotnosti termoplastického polyesteru; a rozmedzia tuhého implantátu, ktoré sa tu opíšu, uvádzame iba na ilustráciu; nevylučujú použitie iných biodegradovateľných termoplastických polyesterov, polárnych aprotických rozpúšťadiel; leuprolid acetátu, a tekutých kompozícií; molekulárnej hmotnosti termoplastického polyesteru; a rozmedzie tuhého implantátu.
Vynález poskytuje tekutú kompozíciu vhodnú na použitie ako implantát skontrolovaným uvoľňovaním, spôsob na prípravu tekutej kompozície, spôsob použitia tekutej kompozície, biodegradovateľný implantát, ktorý je formovaný in situ z tekutej kompozície, spôsob výroby biodegradovateľného implantátu in situ, spôsob použitia biodegradovateľného implantátu utvoreného in situ, súprava obsahujúca tekutú kompozíciu a tuhý implantát. Tekutá kompozície sa môže použiť na poskytnutie biodegradovateľného alebo bioerodovateľného in situ vytvoreného implantátu u zvierat. Tekutá kompozícia sa skladá z biodegradovateľného termoplastického polyméru alebo kopolyméru v kombinácii s vhodným polárnym aprotickým rozpúšťadlom. Biodegradovateľné termoplastické polyestery alebo kopolyméry sú značne nerozpustné vo vode a telových tekutinách, sú biokompatibilné, a biodegradovateľné a/alebo bioerodovateľné vnútri zvieracieho organizmu. Tekutá kompozícia sa podáva ako kvapalina alebo gél do tkaniva, kde je in situ vytvorený implantát. Kompozícia je biokompatibilná a polymérna matrica nespôsobuje podstatné podráždenie alebo odumretie tkaniva v mieste, kde je umiestnený implantát. Implantát možno použiť na dodávanie leuprolidacetátu.
S výhodou môže byť tekutá kompozícia kvapalina alebo gél, ktoré sa hodia na injekčné podanie pacientom (napríklad človeku). Termín „tekutá“ tu použitý sa týka vlastnosti kompozície injikovať sa do tela pacienta prostredníctvom média (napríklad injekčná
-6striekačka). Napríklad možno kompozíciu vpichnúť pod kožu pacienta injekčnou striekačkou. Vlastnosť kompozície injekčné podaná pacientovi bude typicky závisieť na viskozite kompozície. Kompozícia s vhodnou viskozitu, takou, že pôjde pretlačiť do tela pacienta cez médium (napríklad injekčná striekačka). Termín „kvapalina“ tu použitý je substancia, ktorá prekonáva neustálu deformáciu pri (strihovom) tlaku/napätí. Concise Chemical and Technical Dictionary. 4. rozšírené vydanie., Chemical Publishing Co., Inc., str. 707, NY, NY, (1986). Termín „gél“ tu použitý je substancia majúca želatínové, rôsolovité alebo koloidné vlastnosti. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4. rozšírené vydanie., Chemical Publishing Co., Inc., str. 567, NY, NY, (1986).
Biodegradovateľný termoplastický polyester
Poskytnutá je termoplastická kompozícia, v ktorej sú rozpustené v biokompatibilnom aprotickom rozpúšťadle tuhý, biodegradovateľný polyester a leuprolidacetát, aby sa vytvorila tekutá kompozícia, ktorú možno potom aplikovať pomocou injekčnej striekačky a ihly. Možno použiť ákýkoľvek biodegradovateľný termoplastický polyester, pokiaľ je tento biodegradovateľný termoplastický polyester aspoň značne nerozpustný vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Vhodné biodegradovateľné termoplastické polyestery uvádzajú napríklad USA patenty číslo 5 324 519; 4 938 763; 5 702 716; 5 744 153; a 5 990 194, kde sa vhodný biodegradovateľný termoplastický polyester uvádza ako termoplastický polymér. Príklady vhodných biodegradovateľných termoplastických polyesterov zahŕňajú polylaktidy, polyglykolidy, polykaprolaktóny, ich kopolyméry, ich terpolyméry a akákoľvek ich kombinácia. S výhodou je vhodným biodegradovateľným termoplastickým polyesterom polylaktid, polyglykolid, ich kopolymér, ich terpolymér, alebo ich kombinácia.
Typ, molekulárna hmotnosť a množstvo biodegradovateľného termoplastického polyesteru prítomného v kompozíciu bude typicky závisieť na požadovaných vlastnostiach implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Napríklad typ, molekulárna hmotnosť a množstvo biodegradovateľného termoplastického polyesteru môže ovplyvniť dobu, po ktorú sa leuprolid acetát uvoľňuje z implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Špeciálne vjednom uskutočnení vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s mesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení podľa vynálezu môže byť biodegradovateľný termoplastický polyester s výhodou 50/50 poly(DL-laktid-ko-glykolid) obsahujúci karboxylovú koncovú skupinu; môže byť obsiahnutý v rozmedzí od 30 hmôt. % po 40 hmôt. % kompozície; a môže mať priemernú molekulovú hmotnosť približne od 23 000 do 45 000. Alternatívne, v inom uskutočnení podľa vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie •Ί systému s trojmesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení môže byť biodegradovateľný termoplastický polyester s výhodou 75/25 poly (DL-laktid-ko-glykolid) bez karboxylovej koncovej skupiny; môže byť obsiahnutý v rozmedzí od 40 hmôt. % do 50 hmôt. % kompozície a môže mať priemernú molekulovú hmotnosť približne od 15 000 do 24 000.
Karboxylová koncová skupina 75/25 poly(DL-laktid-ko-glykolidu) sa môže chrániť akoukoľvek vhodnou chrániacou skupinou. Vhodné skupiny na chránenie karboxylovej skupiny sú zjavné ľuďom pracujúcim v obore (Pozri napr. T.W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis; Wiley: New York, 1981, a odkazy tu uvedené). Vhodné ukážkové chrániace skupiny zahŕňajú (Ci - Ci2)alkyl a (Có - Cio)aryl(Ci - Cnjalkyl, kde akýkoľvek alkyl alebo aryl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viac (napríklad 1, 2 alebo 3) hydroxylovými skupinami. Výhodné chrániace skupiny zahŕňajú napríklad: metyl, dodecyl a 1-hexanol.
Molekulová hmotnosť termoplastického polyesteru
Molekulová hmotnosť polyméru použitého vo vynáleze môže ovplyvniť rýchlosť uvoľnenia leuprolidacetátu, pokiaľ sa tekutá kompozícia použila ako prostredník. Pri týchto podmienkach so zvyšujúcou sa molekulovou hmotnosťou polyméru sa znižuje rýchlosť uvoľnenia leuprolid acetátu zo systému. Tento jav sa môže výhodne použiť pri formulovaní systémov na kontrolované uvoľnenia leuprolidacetátu. Na relatívne rýchle uvoľnenia leuprolid acetátu možno voliť polyméry s nižšou molekulovou hmotnosťou, aby sa dosiahla požadovaná rýchlosť uvoľnenia. Na uvoľnenie leuprolid acetátu po relatívne dlhú dobu možno zvoliť polymér s vyššou molekulovou hmotnosťou. Podľa toho možno polymérny systém vytvoriť v optimálnom rozmedzí molekulovej hmotnosti polyméru na uvoľnenia leuprolid acetátu po zvolený Časový úsek.
Molekulová hmotnosť polyméru sa môže líšiť použitím akéhokoľvek druhu metódy. Voľbu metódy typicky určuje typ polymérnej kompozície. Napríklad, pokiaľ sa použije termoplastický polyester, ktorý je biodegradovateľný hydrolýzou, môže sa molekulová hmotnosť meniť kontrolovanou hydrolýzou, ako napr. v parnom autokláve. Typicky stupeň polymerizácie sa môže kontrolovať napríklad zmenou počtu a typu reaktívnych skupín a reakčných časov.
-8Poláme aprotické rozpúšťadlo
Možno použiť akékoľvek vhodné polárne aprotické rozpúšťadlo s podmienkou, že vhodné poláme aprotické rozpúšťadlo je miesiteľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Vhodné polárne aprotické rozpúšťadla uvádza napríklad Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment. Milwaukee, WI (2000); USA patent číslo 5 324 519; 4 938 763; 5 702 716; 5 744 153; a 5 990 194. Vhodné poláme aprotické rozpúšťadlo by malo byť schopné difundovať do telových tekutín, takže dôjde ku koagulácii alebo stuhnutí tekutej kompozície. Je tiež výhodné, aby poláme aprotické rozpúšťadlo pre biodegradovateľný polymér bolo netoxické a okrem iného biokompatibilné. Poláme aprotické rozpúšťadlo je s výhodou biokompatibilné. Príklady vhodných polárnych aprotických rozpúšťadiel zahŕňajú polárne aprotické rozpúšťadla s amidovou skupinou, esterovou skupinou, uhličitanovou skupinou, ketónom, éterom, sulfonylovou skupinou, alebo ich kombináciou. S výhodou môže byť polárnym aprotickým rozpúšťadlom N-metyl-2-pyrolidón, 2-pyrolidón, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, propylénkarbonát, kaprolaktám, triacetín, alebo akákoľvek ich kombinácia. Výhodnejšie môže byť polárnym aprotickým rozpúšťadlom N-metyl-2-pyrolidón.
Poláme aprotické rozpúšťadlo môže byť prítomné v akomkoľvek vhodnom množstve s podmienkou, že je polárne aprotické rozpúšťadlo miesiteľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Typ a množstvo biokompatibilného polárneho aprotického rozpúšťadla prítomného v kompozícii bude typicky závisieť na požadovaných vlastnostiach implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Napríklad, typ a množstvo biokompatibilného polárneho aprotického rozpúšťadla môže ovplyvniť dĺžku časového úseku, po ktorej sa leuprolidacetát uvoľňuje z implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Špeciálne v jednom uskutočnení podľa vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s jednomesačným dodávaním leuprolidacetátu. V takomto uskutočnení môže byť polárnym aprotickým rozpúšťadlom s výhodou N-metyl-2-pyrolidón a s výhodou je obsiahnutý v množstve od 60 hmôt. % po 70 hmôt. % kompozície. Pripadne v inom uskutočnení podľa vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s trojmesačným dodávaním leuprolidacetátu. V takomto uskutočnení môže byť poláme aprotické rozpúšťadlo s výhodou N-metyl-2-pyrolidón a s výhodou môže byť obsiahnutý v množstve od 50 hmôt. % po 60 hmôt. % kompozície.
Rozpustnosť biodegradovateľných termoplastických polyesterov v rôznych polárnych aprotických rozpúšťadlách sa bude líšiť v závislosti na ich kryštalickej štruktúre, ich hydrofílnosti, viazania vodíka a molekulárnej hmotnosti. Takže nie všetky biodegradovateľné
-9termoplastické polyestery budú rozpustné v rovnakom polárnom aprotickom rozpúšťadle, ale každý biodegradovateľný termoplastický polymér alebo kopolymér by mal mať vhodné polárne aprotické rozpúšťadlo. Polyméry s nižšou molekulovou hmotnosťou sa budú normálne rozpúšťať v rozpúšťadlách ľahšie než polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou. Výsledkom je, že koncentrácia polyméru rozpusteného v rôznych rozpúšťadlách sa bude líšiť podľa typu polyméru a jeho molekulovej hmotnosti. Naopak polyméry s vyššou molekulovou hmotnosťou budú mať normálne väčšiu tendenciu ku koagulácii než polyméry s veľmi nízkou molekulovou hmotnosťou. Navyše polyméry s vyššou molekulovou hmotnosťou budú poskytovať roztoky s vyššou viskozitou než materiály s nízkou molekulovou hmotnosťou.
Napríklad, polymliečna kyselina s nízkou molekulovou hmotnosťou vytvorená kondenzáciou kyseliny mliečnej sa bude rozpúšťať v N-metyl-2-pyrolidóne (NMP) a dá 73 hmôt. % roztok, ktorá si zachová vlastnosť ľahko prenikať injekčnou ihlou o šírke 23, zatiaľ čo poly(DL-laktid) (DL-PLA) vytvorený ďalšou polymerizáciou DL-laktidu poskytne roztok s rovnakou viskozitou pri rozpustení v NMP v množstve iba 50 hmôt. %. Roztok polyméru s vyššou molekulovou hmotnosťou pri styku s vodou okamžite koaguluje. Roztok polyméru s nižšou molekulovou hmotnosťou, aj keď koncentrovanejší, koaguluje po umiestnení do vody veľmi pomaly. Zistilo sa tiež, že roztoky obsahujúce veľmi vysoké koncentrácie polymérov s vysokou molekulovou hmotnosťou niekedy koagulujú alebo tuhnú pomalšie než viac zriedené roztoky. Existuje domnienka, že vysoká koncentrácia prekáža difúzii rozpúšťadla zvnútra polymérnej matrice a následne tak zabraňuje prieniku vody do matrice, kde môže vyzrážať polymérne reťazce. Existuje teda optimálne koncentrácia, pri ktorej môže rozpúšťadlo difúndovať z polymémeho roztoku a voda preniká dovnútra a zráža polymér.
Leuprolid acetát sa s výhodou pred použitím lyofilizuje. Typicky, leuprolid acetát sa môže rozpustiť vo vodnom roztoku, sterilné prefíltrovať a lyofilizovať v injekčnej striekačke. Roztok polymér/rozpúšťadlo sa môže naplniť do ďalšej injekčnej striekačky. Tieto dve injekčné striekačky sa môžu potom vzájomne prepojiť a ich obsahy sú preháňané tam a späť, dokiaľ nedôjde k dokonalému premiešaniu roztoku polymér/rozpúšťadlo s leuprolid acetátom až sa vytvorí tekutá kompozícia. Tekutú kompozíciu možno nabrať do jednej injekčnej striekačky. Potom možno obidve injekčné striekačky oddeliť. Na injekčnú striekačku s tekutou kompozíciou možno nasadiť ihlu. Tekutú kompozíciu možno potom injekčné aplikovať do tela. Tekutá kompozícia sa môže vytvoriť a podať pacientovi tak, ako opisuje napríklad USA patent číslo 5 324 519, 4 938 763, 5 702 716, 5 744 153, a 5 990 194, alebo ako tu bolo opísané. Akonáhle sa nachádza na mieste, dôjde k rozptýleniu rozpúšťadla a
-10zvyšný polymér stuhne a vytvorí sa tak tuhá štruktúra. Rozpúšťadlo sa rozptýli a polymér stuhne a uzavrie leuprolid acetát vnútri tuhej matrice.
Uvoľnenie leuprolid acetátu z týchto tuhých implantátov bude prebiehať podľa rovnakých všeobecných pravidiel ako uvoľnenie liekov z monolitických polymérnych zariadení. Uvoľnenie leuprolid acetátu môže ovplyvniť veľkosť a tvar implantátu, množstvo leuprolidacetátu vnútri implantátu, faktor priepustnosti zahŕňajúci leuprolid acetát a konkrétny polymér a degradácia polyméru. V závislosti na zvolenom množstve leuprolid acetátu, ktorý sa má dodať, môže vyššie uvedené parametre upraviť pracovník zbehlý v dodávaní liekov tak, aby sa dosiahla požadovaná rýchlosť a dĺžka uvoľnenia.
Množstvo leuprolid acetátu inkorporovaného do tekutého, in-situ vytvoreného, tuhého implantátu závisí na požadovanom profile uvoľnenia, koncentrácii leuprolid acetátu požadovanej pre biologický účinok a dĺžke doby, po ktorú sa má počas liečby leuprolidacetát uvoľniť. Nie je tu kritická horná hranica množstva leuprolid acetátu inkorporovaného do polymérneho roztoku, okrem požiadavky na prijateľnú viskozitu roztoku alebo disperziu na podanie prostredníctvom injekčnej ihly. Dolná hranica pre obsah leuprolid acetátu inkorporovaného do zariadenia na dodávanie závisí iba na aktivite leuprolid acetátu a potrebnej dĺžke liečby. Špeciálne v jednom uskutočnení vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s jednomesačným dodávaním leuprolidacetátu. V takomto uskutočnení môže byť leuprolid acetát s výhodou obsiahnutý v množstve od 2 hmôt. % po 4 hmôt. % kompozície. Prípadne v inom uskutočnení podľa vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s trojmesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení podľa vynálezu môže byť leuprolid acetát s výhodou obsiahnutý v množstve od 4 hmôt. % po 8 hmôt. % kompozície. Tuhý implantát vytvorený z tekutého systému bude uvoľňovať leuprolid acetát obsiahnutý vnútri jeho matrice kontrolovanou rýchlosťou až sa leuprolid acetát účinne spotrebuje.
Dávkovanie
Množstvo podanej tekutej kompozície bude typicky závisieť na požadovaných vlastnostiach implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Napríklad množstvo tekutej kompozície môže ovplyvniť dobu, po ktorú sa leuprolid acetát uvoľňuje z implantátu skontrolovaným uvoľňovaním. Špeciálne v jednom uskutočnení vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s jednomesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení sa môže podať 0,20 ml až 0,40 ml tekutej kompozície. Pripadne, vínom uskutočnení vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému
- 11 s trojmesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení sa môže podať okolo 0,30 ml až 0,50 ml tekutej kompozície.
Prekvapivo sa zistilo, že kvapalné polymérne kompozície podľa vynálezu sú omnoho účinnejšie pri dodávaní leuprolid acetátu než Lupron® Depot. Špeciálne, ak je ukázané v nasledujúcich príkladoch, hladiny testosterónu získané pri podávaní kvapalnej polymérnej kompozícii podľa vynálezu obsahujúcej leuprolid acetát sú v dlhých časových úsekoch u psov nižšie v porovnaní s Lupron® Depotom, a tiež po šesť mesačnej dobe podávania u človeka sú nižšie než hodnoty udávané v literatúre pre Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, zv. 143, január, 68 (1990)).
Všetky publikácie, patenty a patentové dokumenty sú tu zahrnuté odkazom, hoci sa pôvodne zahrnuli odkazom jednotlivo. Vynález teraz opíšeme pomocou nasledujúcich neobmedzujúcich príkladov.
Stručný opis obrázkov
Obr. 1 ukazuje sérové hladiny leuprolid acetátu u psov po podaní formule
ATRIGEL® - 6 hmotn./hmôt. % lieku a Lupron®.
Obr. 2 ukazuje zníženie hladiny testosterónu u psov pri podaní 90 denných formúl
ATRIGEL® a Lupron®.
Obr. 3 ukazuje hladiny leuprolidu v sére u psov (n=8), ktorým sa podala 90 denná formula ATRIGEL® a Lupron® v dávke 22,5 mg LA.
Obr. 4 ukazuje hladinu testosterónu v sére u psov (n=8), ktorým sa podala 90 denná formula ATRIGEL® a Lupron® v dávke 22,5 mg LA.
Obr. 5 ukazuje sérové hladiny testosterónu u krýs- 4 mesačná formula, 14 850 daltonov verzus 26 234 daltonov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Poly(DL-laktid-ko-glykolid) s pomerom 50/50 laktid ku glykolidu a koncová karboxylová skupina (RG 5O4H od Boehringer Ingelheim) sa rozpustili vN-metyl-2pyrolidóne (NMP), čo dalo 34 hmôt. % polymérny roztok. Tento polymérny roztok ATRIGEL® sa naplnil do 1,25 ml polypropylénových injekčných striekačiek s kompatibilným spojovacím uzáverom (f) na objem 330 ml a finálne sterilizoval vystavením gama žiareniu o 20 kilogray. Molekulárna hmotnosť polyméru po gama ožiarení bola 32 000
- 12daltonov. Leuprolid acetát sa rozpustil vo vode, sterilné filtroval cez filter 0,2 mm, a plnil do polypropylénových injekčných striekačiek o objeme 1 ml s kompatibilným spojovacím uzáverom (m). Vodný roztok sa zmrazil a voda sa odstránila vo vákuu, čo dalo 10,2 mg lyofilizovaného koláča peptidu. Tieto dve striekačky sa spojili tesne pred použitím a obsahy sa premiešali 30 krát tam a späť medzi obidvoma striekačkami. Formulácia sa naplnila späť do striekačky s kompatibilným uzáverom (m), oddelila sa a nasadila sa ihla o veľkosti 1,27 cm a Šírke 20. Obsah injekčných striekačiek sa potom aplikoval podkožné 7 samcom psa rasy bigl v celkovej dávke 250 mg polymérnej formulácie obsahujúcej 7,5 mg leuprolid acetátu. Mikročastice Lupron® Depot obsahujúce 7,5 mg leuprolid acetátu sa injekčné podali do svalu ďalšej skupine 7 psov rasy bigl. Sérové vzorky sa odoberali od všetkých psov na začiatku a v dňoch 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 55, 63, 77, a 91.
Vo vzorkách séra sa analyzoval testosterón s použitím RIA metód. Výsledky uvedené v tabuľke 1 ukazujú, že obidva produkty účinne znižujú koncentráciu testosterónu pod hladinu zodpovedajúcu kastrácii u človeka - 0,5 ng/ml po približne 14 dňoch a udržujú tento účinok po dobu 42 dní. Celkove sa ukázalo, že hodnoty testosterónu získané s použitím Lupron® Depot boli mierne nižšie než hodnoty pozorované pri ATRIGEL® polymérnom systéme.
Tabuľka 1. Hodnoty testosterónu v sére u psov
Hodnoty testosterónu, ng/ml
Čas, dni ATRIGEL® Lupron®
1 2,23 3,52
3 5,50 4,85
7 0,47 1,05
14 0,60 0,39
21 0,36 0,07
28 0,24 0,08
35 0,15 0,07
42 0,51 0,31
49 2,09 0,30
55 2,85 1,08
63 4,95 0,77
77 4,82 1,22
91 2,23 2,84
- 13Príklad 2
Rovnaký polymérny roztok ako v príklade 1 sa sterilné prefiltroval cez 0,2 mm filter, čo dalo polymérnu formuláciu o molekulovej hmotnosti 48 000 daltonov. Sterilný polymérny roztok sa potom naplnil sterilné do (f) polypropylénových striekačiek. Tiež rovnaký objem polymérneho roztoku sa pred sterilnou filtráciou rozdelil na štyri rôzne vzorky, naplnil do polypropylénových striekačiek a vystavil gama žiareniu pri štyroch úrovniach ožiarenia, aby sa polymér rozložil na rôzne molekulové hmotnosti. Polymér po ožiarení pri rôznych úrovniach dávok mal nasledujúce molekulové hmotnosti: 33 500, 26 500, 23 000 a 20 000 daltonov. Všetkých päť formulácií sa kombinovalo s leuprolid acetátom podľa tu uvedeného opisu a injekčné vpravilo pod kožu samcom psa druhu bigl. Určenie sérového testosterónu po 45 dňoch ukázalo, že všetky formulácie účinne znižovali koncentráciu testosterónu pod kastračné hladiny, okrem formulácie s najnižšou molekulovou hmotnosťou 20 000 daltonov. ATRIGEL® polymérna formulácia obsahujúca leuprolid acetát je teda účinná pri znižovaní testosterónu po dobu jedného mesiaca v širokom rozmedzí molekulových hmotností polyméru od 23 000 po 45 000 daltonov.
Príklad 3
Polymérna formulácia opísaná v príklade 1 po gama ožiarení o veľkosti 20 kilogray sa kombinovala s leuprolid acetátom a podkožné injekčné aplikovala 8 samcom psa druhu bigl. Lupron®Depot obsahujúci 7,5 mg leuprolid acetátu sa podal injekciou intramuskulárne 8 samcom psa Bigl. Vzorky séra sa odobrali na začiatku a potom v dňoch: 1, 2, 3, 7, 14, 22, 28, 30, 32, 34, a 36. Vzorky séra sa analyzovali na testosterón a leuprolid pomocou RIA. Hodnoty koncentrácie testosterónu v sére uvedené v Tabuľke 2 ukazujú, že oba produkty boli u psov účinné pri znižovaní testosterónu pod úroveň zodpovedajúcej ľudskej kastrácii stým, že l
produkt Lupron® Depot bol mierne účinnejší v dlhších časových úsekoch. Uvažovalo sa, že dôvodom týchto rozdielov boli vyššie hladiny leuprolidu v sére pre produkt Lupron® Depot v stredných časových úsekoch, čo ukazuje Tabuľka 3. Na základe týchto údajov sa očakávalo, že produkt ATRIGEL® s leuprolidom bude účinný, ale najskôr nie tak efektívny ako produkt Lupron® Depot.
- 14Tabuľka 2. Hladiny testosterónu v sére psov
Hodnoty testosterónu, ng/ml
Čas, dni ATRIGEL* Lupron®
1 4,56 5,09
2 5,81 6,19
3 6,69 4,99
7 0,55 1,90
14 0,66 0,24
22 0,96 0,15
28 0,49 0,11
30 1,01 0,17
32 0,90 0,25
34 i,53 0,35
36 0,98 0,27
Tabuľka 3. Hladiny leuprolidu v sére psov
Hodnoty leuprolidu v sére, ng/ml
Cas, dni ATRIGEL® Lupron®
1 3,98 1,94
2 2,34 1,41
J 0,81 0,93
7 1,01 1,55
14 0,29 1,99
22 0,58 2,11
28 0,47 0,70
30 0,68 0,49
32 0,51 0,31
34 0,41 0,53
36 0,25 0,18
-15Priklad 4
Polyméma formulácia opísaná v príklade 1 sa pripravila pri podmienkach GMP, naplnila do injekčných striekačiek, ožiarila pri 20 kilogray. Sterilný polymérny roztok sa potom kombinoval s leuprolid acetátom, ktorý sa sterilné prefiltroval do ďalšej striekačky. Tieto dve striekačky sa spojili, ich obsahy sa 30 krát navzájom premiešali a obsahy sa vpravili injekčné pod kožu pacientom s rakovinou prostaty, ktorým sa vybrali vajíčka. Vzorky séra sa odoberali po dobu 28 dní a analyzovala sa koncentrácia leuprolidu s použitím legalizovaných/potvrdených RIA metód. Údaje uvedené v Tabuľke 4 ukazujú začiatočnú dávku lieku, po ktorej nasledujú celkom konštantné hladiny po dobu 28 dní. Pri porovnaní týchto údajov s údajmi pre Lupron® Depot publikovanými v literatúre, sú hodnoty veľmi podobné, očakáva sa teda, že obidva produkty budú mať u pacientov s rakovinou prostaty rovnakú účinnosť.
Tabuľka 4. Hladiny leuprolidu v sére pacientov
Hodnoty leuprolidu v sére, ng/ml
Čas, dni ATRIGEL* Lupron*1
0,167 25,26 20
14 0,28 -
17 - 0,8
21 0,37 -
28 0,42 0,36
'Sharifí
Príklad 5
Produkt ATRIGEL® leuprolidu opísaný v príklade 4 sa podal injekčné podkožné (s.c.) pacientom s rakovinou prostaty v hlavných klinických skúškach. Každých 28 dní sa pacientom aplikovala ďalšia injekcia produktu, až obdržali celkom 6 injekcií. Vzorky séra sa odoberali v rôznych časoch a zistili sa koncentrácie testosterónu pomocou potvrdených RIA metód. Hodnoty uvedené v Tabuľke 5 ukazujú, že koncentrácie testosterónu v sére dosiahli hodnoty kastrácie - 50 ng/dl (0,5ng/ml) po 21 dňoch. Koncentrácie testosterónu sa potom zmenšovali na hodnotu 7,77 ng/dl, ktorá sa dosiahla 56. deň, po zvyšok štúdie potom zotrvali na tejto hodnote. Porovnanie koncentrácií testosterónu s publikovanými hodnotami, ktoré sa dosiahli s produktom Lupron® Depot uvedenými v Tabuľke 5 ukazujú, že produkt ATRIGEL® leuprolidu je účinnejší a dosahuje u človeka nižšie hladiny testosterónu.
- 16Tabuľka 5. Hladiny testosterónu v sére ľudských pacientov
Hodnoty testosterónu v sére, ng/dl
Cas, dni ATRIGEL*1 Lupron*2
0 397,8 370,6
4 523,0 552,7
21 49,37 33,8
28 23,02 17,0
56 7,77 <15,0
84 7,77 <15,0
112 6,93 <15,0
140 7,41 <15,0
168 7,58 <15,0
1 = 36 pacientov 2 - 56 pacientov (Sharifi)
Príklad 6
Poly(DL-laktid-ko-glykolid) s molekulárnym pomerom laktidu ku glykolidu 75/25 (Birmingham Polymér, Inc.) sa rozpustil vNMP, čo dalo roztok s 45 hmôt. % polyméru. Tento roztok sa naplnil do 3,0 ml polypropylénových striekačiek s kompatibilným spojovacím uzáverom (f) a finálne sterilizoval vystavením gama žiareniu o 23,2-24,6 kilogray. Molekulová hmotnosť polyméru po ožiarení bola 15 094 daltonov. Leuprolid acetát sa rozpustil vo vode, sterilné prefiltroval cez 0,2 mm filter a naplnil do polypropylénovej striekačky s kompatibilným spojovacím uzáverom (m). Vodný roztok sa zmrazil a vo vákuu sa odstránila voda, čo dalo lyofilizovaný koláč leuprolidu. Obidve striekačky sa spojili pomocou spojky tesne pred použitím a obsahy obidvoch striekačiek sa premiešali preháňaním materiálov 40 krát tam a späť medzi striekačkami, čo poskytlo formuláciu s 6 hmôt. % leuprolid acetátu. Produkt sa potom naplnil do striekačky s kompatibilným spojovacím uzáverom (m) a nasadila sa ihla o veľkosti 1,27 cm šírky 20.
Formulácia obsahujúca leuprolid acetát sa potom aplikovala podkožné 5 samcom psa rasy Bigl v celkovej dávke 25,6mg/kg/deň. Komerčne dostupné mikročastice Lupron® Depot s trojmesačným uvoľňovaním sa podali injekciou do svalu 5 samcom psa rasy Bigl v rovnakej celkovej dávke. Skutočné dávky boli 31,4 mg/kg/deň pre formuláciu ATRIGEL® s leuprolidom a 25,3mg/kg/deň pre produkt Lupron® Depot. Na začiatku a v dňoch: 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 71, 81, 91, 105, 120, 134 a 150 sa odobralo sérum od každého psa a
-17stanovili sa koncentrácie testosterónu pomocou RIA a koncentrácie leuprolidu pomocou LC/MS/MS.
Údaje ukázali, že uvedené hodnoty leuprolidu v sére boli naozaj vyššie pre formuláciu ATRIGEL® v porovnaní s produktom Lupron® Depot počas prvých 30 dní, potom sa počas ďalších 120 dní znižovali na rovnaké hodnoty ako pri Lupron® Depot produkte (obrázok 1). Nič na tom, hladiny testosterónu boli porovnateľné pre obidva produkty počas 70 dní, ale potom produkt Lupron® Depot nedokázal udržať hodnoty testosterónu zodpovedajúce ľudskej kastrácii. Tento výsledok bol prekvapujúci, pretože hodnoty leuprolidu pri obidvoch produktoch boli v dlhších časových úsekoch porovnateľné.
Príklad 7
Pripravila sa rovnaká polymérna formulácia, ktorá bola opísaná v príklade 6 a naplnila sa do polypropylénových striekačiek o objeme 1,25 ml s kompatibilným spojovacím uzáverom (f) na objem 400 ml. Produkt sa finálne sterilizoval vystavením gama žiareniu o hodnote 23 až 25 kilogray. Molekulová hmotnosť polyméru po ožiarení bola 14 800 daltonov. Leuprolid acetát sa rozpustil vo vode a sterilné prefiltroval použitím 0,2 mm filtra a naplnil do 1,0 ml polypropylénových striekačiek s kompatibilným spojovacím uzáverom (m). Vodný roztok sa zmrazil a voda sa odstránila vo vákuu, čo dalo 28,2 mg lyofilizovaného koláča leuprolid acetátu. Okamžite pred použitím sa obidve striekačky spojili a ich obsahy sa premiešali preháňaním materiálov tam a späť medzi striekačkami celkom 40 krát, čo poskytlo homogénnu zmes s obsahom leuprolid acetátu 6 hmôt. %. Formulácia sa potom naplnila do striekačky s kompatibilným spojovacím uzáverom (m), striekačky sa oddelili a nasadila sa ihla 1,27 cm so šírkou 20.
Formulácia sa injekčné podala pod kožu 8 samcom psa rasy bigl v celkovej podanej dávke 22,5 mg leuprolid acetátu. Komerčne dostupné mikročastice Lupron® Depot s trojmesačným uvoľňovaním sa injekčné podali do svalu 8 samcom psa rasy bigl. Po 6 a 12 hodinách a vo dňoch: 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 64, 77 a 91 sa odobrali vzorky séra a analyzovali koncentrácie testosterónu a leuprolid acetátu. V deň 91 sa zvieratám znova injekčné podali formulácie a sérum sa odobralo v deň 91 po 6 a 12 hodinách a znovu v dňoch: 92, 93, 94, 99 a 105. Priemerné koncentrácie leuprolid acetátu v sére po dlhších časových obdobiach boli pri produkte Lupron® Depot o hodne vyššie než pri formule ASTRIGEL®, čo je zrejmé z Tabuľky 6 a Obr. 3. Nič na tom, koncentrácie testosterónu boli v skutočnosti nižšie pre formulu ATRIGEL®, ako je ukázané v Tabuľke 7 a Obr. 4.
- 18Tabuľka 6. Priemerné (SD) hodnoty leuprolidu (ng/ml) v sére psov (n = 8) po podaní trojmesačnej dávky produktov ATRIGEL® a LUPRON®
Čas, dni Priemer, LA(ATRIGEL) Priemer, LA (Lupron)
0 0,1 0,1
0,25 221,38 21,5
0,5 54,13 5,99
1 24,29 4,43
2 9,01 3,43
J 6,23 1,61
7 1,25 1,08
14 0,99 1,16
21 0,35 4,16
28 0,31 1,24
35 0,27 1,73
49 0,45 1,04
64 0,34 1,78
77 0,29 1,59
91 0,17 0,78
91,25 254,88 25,15
91,5 84,74 6,85
92 17,61 4,63
93 7,32 4,36
94 5,27 4,11
99 2,04 2,48
105 0,85 1,35
- 19Tabuľka 7. Priemerné (SD) hodnoty testosterónu (ng/ml) v sére psov (n = 8) po podaní trojmesačnej dávky produktov ATRIGEL® a LUPRON®
Čas, dni Začiatok, T Priemer, T(ATRIGEL) Priemer, T (Lupron)
0 2,29 1,42 3,38
0,25 2,29 , 3,45 5,25
0,5 2,29 2,92 5,67
1 2,29 2,99 6,35
2 2,29 4,14 5,74
3 2,29 3,98 6,92
7 2,29 1,51 3,46
14 2,29 0,17 0,95
21 2,29 0,06 1,38
28 '2,29 0,14 1,13
35 2,29 0,29 1,11
49 2,29 0,2 0,07
64 2,29 0,05 0,07
77 2,29 0,05 0,08
91 2,29 0,06 0,34
91,25 2,29 0,06 0,22
91,5 2,29 0,05 0,22
92 2,29 0,05 0,14
93 2,29 0,09 0,22
94 2,29 0,07 0,22
99 2,29 0,06 0,08
105 2,29 0,05 0,08
Príklad 8
Pripravili sa tri polymérne formulácie s rôznymi molekulovými hmotnosťami obsahujúcimi 45 % hmôt. 75/25 poly(DL-laktid-ko-glykolidu) a naplnili sa do 1,25 ml polypropylénových striekačiek s kompatibilným spojovacím uzáverom (f) na objem 440 ml. Striekačky sa finálne sterilizovali vystavením gama ožiareniu o 23 až 25 kilogray. Molekulové hmotnosti týchto troch polymérov po ožiarení boli : 11 901, 13 308 a 21 268.
-20Tieto polymérne roztoky sa kombinovali s lyofilizovaným leuprolid acetátom do ďalšej striekačky a potom sa injekčné aplikovali psom pod kožu v dávke 22,5 mg, ako bolo opísané v príklade 7. Vzorky séra sa odoberali na začiatku a potom v dňoch: 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, 84, 98, 112 a 126. V sére sa stanovila pomocou RIA koncentrácia testosterónu. Výsledky ukázali, že dve polymérne formulácie s nižšou molekulovou hmotnosťou nedokázali znížiť koncentrácie testosterónu pod hladinu zodpovedajúcu ľudskej kastrácii po celých 90 dní, zatiaľ čo polymér s molekulovou hmotnosťou 21 268 bol účinný dlhšie než 3 vyhodnocované mesiace.
Príklad 9
Pripravili sa dve polymérne formulácie s rôznymi molekulovými hmotnosťami obsahujúcimi 45 % hmôt. 75/25 poly(DL-Iaktid-ko-glykolidu) a naplnili sa do 1,25 ml polypropylénových striekačiek. Striekačky sa finálne sterilizovali vystavením gama žiareniu o 24 - 27 kilogray. Molekulové hmotnosti týchto dvoch polymérov po ožiarení mali 14 864 a 26 234 daltonov. Tieto polymérne roztoky sa kombinovali s lyofilizovaným leuprolid acetátom v ďalšej 1,25 ml polypropylénovej striekačke a premiešali 40 krát tam a späť, čo dalo homogénnu zmes o obsahu 6 % hmôt. Leuprolid acetátu. Obsahy sa potom naplnili do jednej striekačky, striekačky sa odpojili a nasadila sa ihla 1,27 cm šírky 20. Formulácia s leuprolid acetátom sa potom injekčné aplikovala pod kožu skupine 5 krýs v dávke 100 mg/kg/deň (12 mg/kg). Vzorky séra sa odobrali od všetkých zvierat na začiatku a potom v dňoch: 3, 7, 14, 21, 35, 49, 63, 70, 80, 91, 105, 120 a 132 a v nich sa pomocou metódy RIA stanovila koncentrácia testosterónu. Údaje uvedené na obrázku 5 naznačujú, že obidve polymérne formulácie s rôznymi molekulovými hmotnosťami boli účinné pri znižovaní hladiny testosterónu pod kastračnú úroveň po dobu 132 dní.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tekutá kompozícia vhodná na použitie v implantáte skontrolovaným uvoľňovaním, vyznačujúca sa tým, že obsahuje
    a. biodegradovateľný termoplastický polyester, ktorý je aspoň v podstate nerozpustný vo vodnom médiu alebo telovej tekutine;
    b. biokompatibilné polárne aprotické rozpúšťadlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z amidu, esteru, uhličitanu, ketónu, éteru, a sulfonylu; kde biokompatibilné polárne aprotické rozpúšťadlo je miesiteľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo v telových tekutinách; a
    c. leuprolid acetát.
  2. 2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že biodegradovateľný termoplastický polyester je polylaktid, polyglykolid, polykaprolaktón, ich kopolymér, ich terpolymér, alebo akákoľvek ich kombinácia.
  3. 3. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že biodegradovateľný termoplastický polyester je polylaktid, polyglykolid, ich kopolymér, ich terpolymér, alebo akákoľvek ich kombinácia.
  4. 4. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že biodegradovateľný termoplastický polyester je 50/50 poly(DL-laktid-ko-glykolid) obsahujúci karboxylovú koncovú skupinu.
  5. 5. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že biodegradovateľný termoplastický polyester je 75/25 poly(DL-laktid-ko-glykolid) bez karboxylovej koncovej skupiny.
  6. 6. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že biodegradovateľný termoplastický polyester je zastúpený od 30 hmôt. % do 40 hmôt. % kompozície alebo od 40 hmôt. % do 50 hmôt. % kompozície.
    -227. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že biodegradovateľný termoplastický polyester má priemernú molekulovú hmotnosť od 23 000 do 45 000 alebo od 15 000 do 24 000.
  7. 8. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že biokompatibilné polárne aprotické rozpúšťadlo je N-metyl-2-pyrolidón, 2-pyrolidón, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, propylénkarbonát, kaprolaktám, triacetín, alebo ich kombinácia.
  8. 9. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo je N-metyl-2-pyrolidón.
  9. 10. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo je prítomné od 60 hmôt. % do 70 hmôt. % kompozície.
  10. 11. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo je prítomné od 50 hmôt. % do 60 hmôt. % kompozície.
  11. 12. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je leuprolid acetát prítomný od 2 hmôt. % do 4 hmôt. % kompozície.
  12. 13. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je leuprolid acetát prítomný od 4 hmôt. % do 8 hmôt. % kompozície.
  13. 14. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je formulovaná ako systém na injekčné podkožné podávanie.
  14. 15. Kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že má objem 0,20 ml až 0,40 ml.
  15. 16. Kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že má objem 0,30 ml až 0,50 ml.
  16. 17. Kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že je formulovaná na podanie raz mesačne.
    -2318. Kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že je formulovaná na podanie raz za tri mesiace.
  17. 19. Kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že je formulovaná na podanie raz za štyri mesiace až raz za šesť mesiacov.
    i
  18. 20. Spôsob prípravy tekutej kompozície na použitie ako implantát s kontrolovaným uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje krok zmiešania, v akomkoľvek poradí;
    a. biodegradovateľného termoplastického polyesteru, ktorý je aspoň v podstate nerozpustný vo vodnom médiu alebo telovej tekutine;
    b. biokompatibilného polárneho aprotického rozpúšťadla vybraného zo skupiny pozostávajúcej z amidu, esteru, uhličitanu, ketónu, éteru, a sulfonylu; kde biokompatibilné polárne aprotické rozpúšťadlo je miesiteľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo v telových tekutinách; a
    c. leuprolid acetát, pričom miešanie sa uskutočňuje po dostatočne dlhú dobu účinnú na formulovanie tekutej kompozície na použitie ako implantát s kontrolovaným uvoľňovaním.
  19. 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že biokompatibilný termoplastický polyester a biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo sa spolu zmiešajú, aby vytvorili zmes a táto zmes sa potom zmieša s leuprolid acetátom, čo vytvorí tekutú kompozíciu.
  20. 22. Použitie biodegradovateľného termoplastického polyesteru, biokompatibilného polárneho aprotického rozpúšťadla a leuprolid acetátu pri výrobe kompozície, z ktorej možno vytvoriť biodegradovateľný implantát in situ, v tele pacienta, pokiaľ sa injekčné aplikovala a vytvorí sa tuhý biodegradovateľný implantát, pričom kompozícia obsahuje účinné množstvo biodegradovateľného termoplastického polyesteru, ktorý je aspoň v podstate nerozpustný vo vodnom médiu alebo telovej tekutine; účinné množstvo biokompatibilného polárneho aprotického rozpúšťadla vybraného zo skupiny pozostávajúcej z amidu, esteru, uhličitanu, ketónu, éteru, a sulfonylu, a toto biokompatibilné polárne aprotické rozpúšťadlo je miesiteľné až
    -24dispergovateľné vo vodnom médiu alebo v telových tekutinách; a účinné množstvo leuprolid acetátu.
  21. 23. Použitie podľa nároku 22, kde pacientom je človek.
  22. 24. Použitie podľa nároku 22, kde tuhý implantát uvoľňuje účinné množstvo leuprolid acetátu v priebehu degradácie tuhého implantátu v tele pacienta.
  23. 25. Použitie podľa nároku 22, kde tuhý biodegradovateľný implantát priľne ku tkanivu vnútri tela pacienta.
  24. 26. Použitie podľa nároku 22, kde tuhý biodegradovateľný implantát uvoľňuje účinné množstvo leuprolid acetátu difúziou, eróziou alebo kombináciou difúzie a erózie v priebehu biodegradácie tuhého implantátu v tele pacienta.
  25. 27. Použitie podľa nároku 22, kde má pacient rakovinu a kompozícia je vhodná na liečbu rakoviny.
  26. 28. Použitie podľa nároku 27, kde ide o rakovinu prostaty.
  27. 29. Použitie podľa nároku 28, kde je pacientom človek.
    Tp 57ď-«03
SK515-2003A 2000-09-21 2001-09-21 Tekutá kompozícia vhodná na použitie v implantáte, jej použitie a tuhý implantát SK287528B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66617400A 2000-09-21 2000-09-21
US09/711,758 US6565874B1 (en) 1998-10-28 2000-11-13 Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
PCT/US2001/029612 WO2002030393A2 (en) 2000-09-21 2001-09-21 Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5152003A3 true SK5152003A3 (en) 2003-10-07
SK287528B6 SK287528B6 (sk) 2011-01-04

Family

ID=27099398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK515-2003A SK287528B6 (sk) 2000-09-21 2001-09-21 Tekutá kompozícia vhodná na použitie v implantáte, jej použitie a tuhý implantát

Country Status (26)

Country Link
US (8) US6565874B1 (sk)
EP (3) EP2158900B1 (sk)
JP (4) JP2004510807A (sk)
KR (1) KR100831113B1 (sk)
CN (2) CN101669900B (sk)
AT (2) ATE458469T3 (sk)
AU (4) AU2001292931B2 (sk)
BR (1) BRPI0114069B8 (sk)
CA (1) CA2436275C (sk)
CY (3) CY1106045T1 (sk)
CZ (1) CZ303134B6 (sk)
DE (2) DE60111068T3 (sk)
DK (3) DK2158900T3 (sk)
ES (3) ES2341777T7 (sk)
HU (1) HU228386B1 (sk)
IL (2) IL155006A0 (sk)
IS (1) IS6794A (sk)
MX (1) MXPA03002552A (sk)
NZ (1) NZ525210A (sk)
PL (1) PL226346B1 (sk)
PT (3) PT1322286E (sk)
RU (1) RU2271826C2 (sk)
SI (1) SI1322286T1 (sk)
SK (1) SK287528B6 (sk)
WO (1) WO2002030393A2 (sk)
ZA (1) ZA200302944B (sk)

Families Citing this family (221)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US8226598B2 (en) * 1999-09-24 2012-07-24 Tolmar Therapeutics, Inc. Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition
US7019106B2 (en) * 2000-08-07 2006-03-28 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Lactic acid polymer and process for producing the same
US8470359B2 (en) * 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
CA2451187C (en) 2001-06-22 2012-08-14 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
TWI332407B (en) 2001-06-29 2010-11-01 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producting the same
DK2311432T3 (en) 2002-06-07 2015-02-02 Dyax Corp Modified Kunitz domain polypeptides and their use in reducing ischemia or the onset of a systemic inflammatory response associated with a surgical procedure
CN1485072A (zh) * 2002-09-28 2004-03-31 治疗前列腺疾病的薏苡仁油软胶囊及其应用
WO2004081196A2 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Qlt Usa Inc. Formulations for cell- schedule dependent anticancer agents
NZ542459A (en) * 2003-03-14 2008-12-24 Debio Rech Pharma Sa Subcutaneous delivery system, process for the preparation of the same and use of the same for the treatment of cholinergic deficient disorders
AU2004235744A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Archimedes Development Limited Nasal administration of the LH-RH analog leuprolide
US20040224000A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-11 Romano Deghenghi Implants for non-radioactive brachytherapy of hormonal-insensitive cancers
US20040247672A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Injectable sustained release compositions
AU2004268145B2 (en) * 2003-08-29 2010-09-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly-PEGylated protease inhibitors
US20070224278A1 (en) * 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20060141049A1 (en) * 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20050250737A1 (en) * 2003-11-12 2005-11-10 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
JP2007517522A (ja) * 2004-01-07 2007-07-05 トリメリス，インコーポレーテッド ＨＩＶｇｐ４１ＨＲ２由来の合成ペプチド、およびヒト免疫不全ウイルスの伝播を阻止する治療におけるその使用
CA2552758A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating acute myocardial infarction by administering calcitonin gene related peptide and compositions containing the same
WO2005070444A2 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating acute myocardial infarction by calcitonin gene related peptide and compositions containing the same
EP1703895A2 (en) * 2004-01-13 2006-09-27 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Controlled release cgrp delivery composition for cardiovascular and renal indications
CN100548271C (zh) 2004-01-20 2009-10-14 阿勒根公司 用于眼部的局部治疗、并优选包括有曲安奈德及透明质酸的组合物
BRPI0506793A (pt) * 2004-02-20 2007-05-22 Rinat Neuroscience Corp métodos de tratamento de obesidade ou diabetes com o uso de nt-4/5
US7829105B2 (en) * 2004-03-02 2010-11-09 Nanotherapeutics, Inc. Compositions for repairing bone
WO2005085312A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-15 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Biocompatible polymer compositions for dual or multistaged curing
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US8147865B2 (en) * 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
CA2573668A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions
EP2594259A1 (en) 2004-08-04 2013-05-22 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
US7235530B2 (en) 2004-09-27 2007-06-26 Dyax Corporation Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof
US8313763B2 (en) 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
WO2006041942A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
AU2005316545A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Qlt Usa, Inc. Sustained delivery formulations of octreotide compounds
US20060189958A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-24 Talton James D Inverted cannula for use in reconstituting dry material in syringes
KR101072239B1 (ko) * 2005-06-07 2011-10-12 생-고뱅 세라믹스 앤드 플라스틱스, 인코포레이티드 촉매 캐리어
WO2007011340A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-25 Voyager Pharmaceutical Corporation Methods for treating prostate cancer
BRPI0614537A2 (pt) 2005-08-08 2017-06-06 Cytyc Corp método para aumentar a distância entre a superfície externa e tecido próxima a um local de extração cirúrgica e tecido corporal sensível e para aumentar a distância entre uma cavidade deixada por remoção cirúrgica de um tumor e uma pele do paciente
GB0517673D0 (en) * 2005-08-31 2005-10-05 Astrazeneca Ab Formulation
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
US20070106271A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Remote control of substance delivery system
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US10296720B2 (en) * 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US20080103746A1 (en) * 2005-11-30 2008-05-01 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Systems and methods for pathogen detection and response
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US7827042B2 (en) * 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US20070142287A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Biomed Solutions, Llc Compositions And Methods For Treatment Of Cancer
WO2007082726A2 (de) * 2006-01-17 2007-07-26 Medigene Ag Fliessfähige leuprolid-haltige zusammensetzung zur behandlung von entzündungsvermittelten neurodegenerativen erkrankungen
AU2007207618B2 (en) * 2006-01-18 2011-03-24 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical compositions with enhanced stability
CA2637707A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Rinat Neuroscience Corporation Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist
EP1989220B1 (en) 2006-02-02 2011-12-14 Trimeris, Inc. Hiv fusion inhibitor peptides with improved biological properties
CN101400367A (zh) * 2006-02-02 2009-04-01 瑞纳神经科学公司 施用trkb激动剂治疗不希望的重量减轻或进食障碍的方法
WO2007103346A2 (en) 2006-03-08 2007-09-13 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polyester based degradable composition and implantable biomedical articles
RU2456018C2 (ru) 2006-07-11 2012-07-20 КьюПиЭс, ЭлЭлСи Фармацевтические композиции для доставки пептидов с замедленным высвобождением
US8076448B2 (en) 2006-10-11 2011-12-13 Tolmar Therapeutics, Inc. Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction
EP1917971A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
US20080114076A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Alcon Manufacturing Ltd. Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix
JP5340161B2 (ja) * 2006-11-09 2013-11-13 アルコン リサーチ， リミテッド 水不溶性ポリマーマトリックスを含む涙点プラグ
TWI409081B (zh) * 2006-11-09 2013-09-21 Alcon Res Ltd 用於藥物輸送之水不溶性聚合物基質
JP4564098B2 (ja) 2006-12-18 2010-10-20 武田薬品工業株式会社 徐放性組成物およびその製造法
US20090112197A1 (en) 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc Devices configured to facilitate release of nitric oxide
US20090110933A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices related to nitric oxide releasing materials
US8221690B2 (en) * 2007-10-30 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US7862598B2 (en) * 2007-10-30 2011-01-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US8642093B2 (en) * 2007-10-30 2014-02-04 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
DK3660073T3 (da) * 2007-02-15 2023-09-18 Tolmar International Ltd Poly(lactid-co-glycolid) med lav sprængning
BRPI0809995A2 (pt) * 2007-04-03 2015-07-21 Trimeris Inc Composição, e, métodos para a liberação prolongada de um peptídeo em um paciente e para melhorar um sintoma associado com uma infecção por hiv
BRPI0811319A2 (pt) * 2007-05-25 2015-02-10 Tolmar Therapeutics Inc Composição fluida, método de formação de uma composição fluida, implante biodegrádavel formado in situ, método de formação de um implante biodegradável in situ, kit, implante e método de trataento
JP5385283B2 (ja) * 2007-09-11 2014-01-08 モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト 治療剤としてのウロコルチンおよび副腎皮質刺激ホルモン放出因子の使用
BRPI0817697A2 (pt) * 2007-09-25 2015-04-07 Trimeris Inc Método de síntese de um peptídeo, conjunto de fragmentos de peptídeo, e, peptídeo
US20090112055A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Sleeves configured to facilitate release of nitric oxide
US8877508B2 (en) 2007-10-30 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US8980332B2 (en) 2007-10-30 2015-03-17 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US20090112193A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US7897399B2 (en) 2007-10-30 2011-03-01 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide sensors and systems
US10080823B2 (en) 2007-10-30 2018-09-25 Gearbox Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US7846400B2 (en) * 2007-10-30 2010-12-07 The Invention Science Fund I, Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
CA2709712C (en) 2007-12-20 2016-05-10 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US20090181068A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
US8828354B2 (en) * 2008-03-27 2014-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Pharmaceutical gels and methods for delivering therapeutic agents to a site beneath the skin
US8557273B2 (en) * 2008-04-18 2013-10-15 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
US9289409B2 (en) * 2008-04-18 2016-03-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulindac formulations in a biodegradable material
US9125917B2 (en) * 2008-04-18 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone formulations in a biodegradable polymer carrier
US8846068B2 (en) * 2008-04-18 2014-09-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic
US20090263451A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain
US20090263443A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedics, Inc. Methods for treating post-operative effects such as spasticity and shivering with clondine
US8883768B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-11 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction
US8889173B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US8420114B2 (en) * 2008-04-18 2013-04-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US8956641B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases
US20090264478A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulfasalazine formulations in a biodegradable polymer carrier
US8722079B2 (en) 2008-04-18 2014-05-13 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating conditions such as dystonia and post-stroke spasticity with clonidine
US8956636B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprosing ketorolac
US9072727B2 (en) 2008-04-18 2015-07-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease
US8629172B2 (en) 2008-04-18 2014-01-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine
US9132119B2 (en) 2008-04-18 2015-09-15 Medtronic, Inc. Clonidine formulation in a polyorthoester carrier
US20090264477A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US20090264489A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for Treating Acute Pain with a Formulated Drug Depot in Combination with a Liquid Formulation
US9132085B2 (en) * 2008-04-18 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine
US9308162B2 (en) * 2008-06-03 2016-04-12 Tolmar Therapeutics, Inc. Biocompatible oligomer-polymer compositions
AU2009255675B2 (en) * 2008-06-03 2014-10-09 Tolmar Therapeutics, Inc. Controlled release copolymer formulation with improved release kinetics
US9486531B2 (en) 2008-06-03 2016-11-08 Indivior Uk Limited Dehydrated hydrogel inclusion complex of a bioactive agent with flowable drug delivery system
WO2009148583A2 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Qlt Usa, Inc. Method for improvement of octreotide bioavailability
US20100015049A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprising nonsteroidal anti-inflammatory agents
US9492375B2 (en) 2008-07-23 2016-11-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Foam carrier for bone grafting
CN101653422B (zh) * 2008-08-20 2013-03-20 山东绿叶制药有限公司 利培酮缓释微球、其制备方法和用途
US20100098746A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone
US9161903B2 (en) * 2008-10-31 2015-10-20 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that hardens on delivery to a target tissue site beneath the skin
US8822546B2 (en) * 2008-12-01 2014-09-02 Medtronic, Inc. Flowable pharmaceutical depot
US8980317B2 (en) 2008-12-23 2015-03-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating infections comprising a local anesthetic
US8469779B1 (en) 2009-01-02 2013-06-25 Lifecell Corporation Method for debristling animal skin
US20100226959A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Matrix that prolongs growth factor release
US20100228097A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to diagnose pain
US20100239632A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
US8617583B2 (en) 2009-07-17 2013-12-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for prevention or treatment of a hematoma, edema, and/or deep vein thrombosis
US8653029B2 (en) 2009-07-30 2014-02-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable paste and putty bone void filler
US8231891B2 (en) 2009-07-31 2012-07-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable drug depot for weight control
US20110097375A1 (en) 2009-10-26 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site
US20110097380A1 (en) * 2009-10-28 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine formulations having antimicrobial properties
US9504698B2 (en) * 2009-10-29 2016-11-29 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that sets to a substantially non-flowable state
US8597192B2 (en) 2009-10-30 2013-12-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Ultrasonic devices and methods to diagnose pain generators
US8475824B2 (en) * 2010-01-26 2013-07-02 Warsaw Orthopedic, Inc. Resorbable matrix having elongated particles
US8758791B2 (en) * 2010-01-26 2014-06-24 Warsaw Orthopedic, Inc. Highly compression resistant matrix with porous skeleton
US9125902B2 (en) * 2010-01-28 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating an intervertebral disc using local analgesics
US9486500B2 (en) 2010-01-28 2016-11-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant and methods for making
US9050274B2 (en) * 2010-01-28 2015-06-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating an intervertebral disc using bulking agents or sealing agents
US10285936B2 (en) 2010-05-31 2019-05-14 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Injectable composition with aromatase inhibitor
ES2390439B1 (es) * 2012-08-03 2013-09-27 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Composición inyectable
US10350159B2 (en) 2010-05-31 2019-07-16 Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. Paliperidone implant formulation
US10335366B2 (en) 2010-05-31 2019-07-02 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Risperidone or paliperidone implant formulation
ES2589106T3 (es) 2010-05-31 2016-11-10 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composición inyectable antipsicótica de liberación controlada
US10881605B2 (en) 2010-05-31 2021-01-05 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Methods for the preparation of injectable depot compositions
SI2394663T1 (sl) 2010-05-31 2022-02-28 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Sestave za injicirane biološko razgradljive vsadke in situ
US10463607B2 (en) 2010-05-31 2019-11-05 Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. Antipsychotic Injectable Depot Composition
GB2513267B (en) 2010-06-08 2015-03-18 Rb Pharmaceuticals Ltd Injectable flowable composition comprising buprenorphine
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
GB2481017B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
WO2011161531A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant
US8246571B2 (en) 2010-08-24 2012-08-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug storage and delivery device having a retaining member
GB201016436D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Method of making solid beads
GB201016433D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Apparatus and method for making solid beads
US8740982B2 (en) 2010-10-26 2014-06-03 Kyphon Sarl Devices containing a chemonucleolysis agent and methods for treating an intervertebral disc or spinal arachnoiditis
US8404268B2 (en) 2010-10-26 2013-03-26 Kyphon Sarl Locally targeted anti-fibrotic agents and methods of use
US9414930B2 (en) 2010-10-26 2016-08-16 Kyphon SÀRL Activatable devices containing a chemonucleolysis agent
WO2012075451A2 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine and gaba compounds in a biodegradable polymer carrier
WO2012075447A2 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for delivering clonidine and bupivacaine to a target tissue site
MX347090B (es) 2010-12-29 2017-04-11 Medincell Composiciones de suministro de farmacos biodegradables.
US9060978B2 (en) 2011-01-24 2015-06-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for treating an intervertebral disc disorder by administering a dominant negative tumor necrosis factor antagonist
US9717779B2 (en) 2011-01-31 2017-08-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable matrix having optimum ligand concentrations
US8637067B1 (en) 2011-03-10 2014-01-28 Lifecell Corporation Elastic tissue matrix derived hydrogel
WO2012142419A1 (en) 2011-04-14 2012-10-18 Lifecell Corporation Regenerative materials
US9592243B2 (en) 2011-04-25 2017-03-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for treatment of an injury
US9511077B2 (en) 2011-04-25 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for wound healing
US9132194B2 (en) 2011-07-12 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an adhesive sheet containing a drug depot
US9205241B2 (en) 2011-07-12 2015-12-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an adhesive material
US9089523B2 (en) 2011-07-28 2015-07-28 Lifecell Corporation Natural tissue scaffolds as tissue fillers
KR101494594B1 (ko) 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA2859657C (en) 2011-12-20 2021-03-02 Lifecell Corporation Acellular tissue matrix particles and flowable products comprising them
CA2860850C (en) 2011-12-20 2019-05-21 Lifecell Corporation Sheet tissue products
EP3797801A1 (en) 2012-01-24 2021-03-31 LifeCell Corporation Elongated tissue matrices
US9511018B2 (en) 2012-04-05 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable matrix
BR112014026090A8 (pt) 2012-04-24 2019-08-27 Lifecell Corp composição de matriz tecidual apta a fluir
US8735504B2 (en) 2012-05-02 2014-05-27 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for preparing polymers having low residual monomer content
ES2753156T3 (es) 2012-07-13 2020-04-07 Lifecell Corp Procedimientos de tratamiento mejorado de tejido adiposo
AU2013323747B2 (en) 2012-09-26 2017-02-02 Lifecell Corporation Processed adipose tissue
KR101586791B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
CN104994893B (zh) 2013-02-06 2018-01-05 生命细胞公司 用于组织产物的局部改性的方法
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
EP3122782A4 (en) 2014-03-27 2017-09-13 Dyax Corp. Compositions and methods for treatment of diabetic macular edema
US9775978B2 (en) 2014-07-25 2017-10-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a retaining member
US9764122B2 (en) 2014-07-25 2017-09-19 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having an occluding member
US20160106804A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Yuhua Li Pharmaceutical composition with improved stability
NZ731309A (en) 2014-11-07 2022-02-25 Indivior Uk Ltd Buprenorphine dosing regimens
EP3804698B1 (en) * 2015-08-03 2024-01-31 Tolmar International Limited Liquid polymer delivery system for extended administration of drugs
CN108289844B (zh) * 2015-11-16 2021-09-14 赢创运营有限公司 包含非核苷逆转录酶抑制剂和聚(丙交酯-共-乙交酯)的注射溶液
EP4374861A3 (en) 2015-11-16 2024-08-07 MedinCell S.A. A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue
US10076650B2 (en) 2015-11-23 2018-09-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Enhanced stylet for drug depot injector
CA3025501A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Lifecell Corporation Methods for localized modification of tissue products
USD802755S1 (en) 2016-06-23 2017-11-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet cartridge
US10434261B2 (en) 2016-11-08 2019-10-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet delivery system and method
WO2018102700A1 (en) * 2016-12-01 2018-06-07 Pinscreen, Inc. Photorealistic facial texture inference using deep neural networks
WO2018118944A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Lifecell Corporation Devices and methods for tissue cryomilling
CN110234336A (zh) * 2017-01-31 2019-09-13 维鲁公司 用于促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的长效释放的组合物和方法
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
KR102412628B1 (ko) * 2017-08-28 2022-06-23 차의과학대학교 산학협력단 전기분무 기술을 이용한 루프롤라이드 함유 서방성 미립구의 제조방법
AU2018338924B2 (en) 2017-09-27 2020-05-21 Novel Pharma Inc. Long-acting palmitic acid-conjugated GnRH derivative, and pharmaceutical composition containing same
US11123375B2 (en) 2017-10-18 2021-09-21 Lifecell Corporation Methods of treating tissue voids following removal of implantable infusion ports using adipose tissue products
EP3697460A1 (en) 2017-10-18 2020-08-26 LifeCell Corporation Adipose tissue products and methods of production
US11246994B2 (en) 2017-10-19 2022-02-15 Lifecell Corporation Methods for introduction of flowable acellular tissue matrix products into a hand
EP4309686A3 (en) 2017-10-19 2024-02-07 LifeCell Corporation Flowable acellular tissue matrix products and methods of production
GB2568526A (en) 2017-11-20 2019-05-22 Rebio Tech Oy Composition
WO2019125358A1 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Foresee Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions having a selected release duration
WO2019226519A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Celanese EVA Performance Polymers Corporation Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
WO2019222856A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Nureva Inc. Method, apparatus and computer-readable media to manage semi-constant (persistent) sound sources in microphone pickup/focus zones
AU2019275406B2 (en) 2018-05-24 2024-11-14 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
PE20210047A1 (es) 2018-06-12 2021-01-08 Farm Rovi Lab Sa Composicion inyectable
UY38386A (es) * 2018-09-25 2020-04-30 Tolmar Int Ltd Sistema de suministro de polímero líquido para la administración prolongada de fármacos
CN109498852B (zh) * 2018-12-29 2022-06-24 广州噢斯荣医药技术有限公司 治疗骨科疾病的生物降解材料及其应用
US20200330547A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-22 Tolmar International Limited Method of Treating a Child with Central Precocious Puberty using an Extended Release Composition
EP3975990A1 (en) 2019-05-27 2022-04-06 Tolmar International Limited Leuprolide acetate compositions and methods of using the same to treat breast cancer
EP3976127B1 (en) 2019-05-30 2025-09-24 LifeCell Corporation Biologic breast implant
CN111214643A (zh) * 2020-03-11 2020-06-02 苏州善湾生物医药科技有限公司 一种基于皮下凝胶缓释的奥曲肽组合物、制备方法及应用
EP4173614A4 (en) 2020-06-30 2024-08-14 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Injectable composition comprising gnrh derivatives
CA3197170A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Tolmar International Limited Biodegradable polymer and solvent compositions and systems for extended storage and delivery of active pharmaceutical ingredients
US11908233B2 (en) 2020-11-02 2024-02-20 Pinscreen, Inc. Normalization of facial images using deep neural networks
JP7522322B2 (ja) 2020-12-23 2024-07-24 トルマー インターナショナル リミテッド 混合シリンジ弁アセンブリのためのシステムおよび方法
WO2022231930A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
US12594236B2 (en) 2021-07-16 2026-04-07 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Method of treating acute exacerbation of schizophrenia with long-acting injectable depot composition
US12318387B2 (en) 2021-07-16 2025-06-03 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Method of treating acute exacerbation of schizophrenia with long-acting injectable depot composition
KR102386163B1 (ko) 2021-12-03 2022-04-14 (주)인벤티지랩 류프로라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
USD1029245S1 (en) 2022-06-22 2024-05-28 Tolmar International Limited Syringe connector
KR20240079177A (ko) 2022-11-28 2024-06-04 동국제약 주식회사 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법
WO2025008759A1 (en) * 2023-07-05 2025-01-09 Tolmar International Limited Polymeric leuprolide acetate formulations
WO2025124422A1 (zh) * 2023-12-13 2025-06-19 长春金赛药业有限责任公司 一种原位皮下植入的女性激素调节组合物及其制备方法和应用
US20250248927A1 (en) * 2024-02-01 2025-08-07 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable Device for Release of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist or Antagonist
WO2025196632A1 (en) 2024-03-22 2025-09-25 Tolmar International Limited Systems and methods for mixing syringe valve assemblies and syringe formulations

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3284417A (en) * 1963-11-13 1966-11-08 Union Carbide Corp Process for the preparation of lactone polyesters
US3839297A (en) * 1971-11-22 1974-10-01 Ethicon Inc Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures
US4040420A (en) * 1976-04-22 1977-08-09 General Dynamics Packaging and dispensing kit
US4137921A (en) * 1977-06-24 1979-02-06 Ethicon, Inc. Addition copolymers of lactide and glycolide and method of preparation
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5702716A (en) 1988-10-03 1997-12-30 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US5487897A (en) * 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
US5324519A (en) 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US5198220A (en) 1989-11-17 1993-03-30 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease
JP2988633B2 (ja) 1990-03-16 1999-12-13 三和生薬株式会社 発毛・育毛剤
AU2605592A (en) * 1991-10-15 1993-04-22 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
JP3277342B2 (ja) * 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
AU5171293A (en) * 1992-10-14 1994-05-09 Regents Of The University Of Colorado, The Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
US5672659A (en) * 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
RU2084458C1 (ru) * 1993-05-27 1997-07-20 Институт высокомолекулярных соединений РАН Декапептид, обладающий противоопухолевой активностью
ES2258495T3 (es) 1994-04-08 2006-09-01 Qlt Usa, Inc. Composiciones de administracion liquida de farmacos.
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6413536B1 (en) * 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5747637A (en) * 1995-09-07 1998-05-05 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Bioabsorbable polymer and process for preparing the same
US5736152A (en) * 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
CA2192782C (en) * 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
ATE277595T1 (de) * 1996-02-02 2004-10-15 Alza Corp Implantierbares system mit verzögerter wirkstofffreisetzung
JP2002512597A (ja) * 1996-12-20 2002-04-23 アルザ コーポレイション 注射可能な貯留槽ゲル組成物およびこの組成物の製造方法
JPH10279499A (ja) * 1997-04-04 1998-10-20 Takeda Chem Ind Ltd 子宮粘膜適用製剤
US5912225A (en) * 1997-04-14 1999-06-15 Johns Hopkins Univ. School Of Medicine Biodegradable poly (phosphoester-co-desaminotyrosyl L-tyrosine ester) compounds, compositions, articles and methods for making and using the same
US7128927B1 (en) * 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
US6143314A (en) * 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
KR100321854B1 (ko) * 1998-12-30 2002-08-28 동국제약 주식회사 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법
KR100421246B1 (ko) * 1999-09-10 2004-03-04 미쯔이카가쿠 가부시기가이샤 분해성을 가지는 폴리우레탄수지
US8470359B2 (en) * 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
WO2005059003A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 The Children's Hospital Of Philadelphia Novel polyesters

Also Published As

Publication number Publication date
JP6087886B2 (ja) 2017-03-01
US20150150937A1 (en) 2015-06-04
DK1322286T3 (da) 2005-08-01
US6773714B2 (en) 2004-08-10
ES2241876T3 (es) 2005-11-01
JP2014240439A (ja) 2014-12-25
CN101669900A (zh) 2010-03-17
HUP0302981A2 (hu) 2004-01-28
AU2010201645B2 (en) 2012-07-12
IL155006A (en) 2007-06-03
JP2004510807A (ja) 2004-04-08
AU2006241376B2 (en) 2010-02-04
HK1141459A1 (en) 2010-11-12
SK287528B6 (sk) 2011-01-04
EP1586309A1 (en) 2005-10-19
AU9293101A (en) 2002-04-22
WO2002030393A2 (en) 2002-04-18
US9254307B2 (en) 2016-02-09
EP2158900A1 (en) 2010-03-03
US20030133964A1 (en) 2003-07-17
DE60111068T2 (de) 2006-01-26
PT1586309E (pt) 2010-05-28
BRPI0114069B8 (pt) 2021-05-25
DE60141421D1 (de) 2010-04-08
JP2012012418A (ja) 2012-01-19
PT2158900E (pt) 2013-03-11
EP1586309B1 (en) 2010-02-24
AU2001292931B2 (en) 2006-08-24
DK1322286T6 (da) 2017-11-13
PT1322286E (pt) 2005-08-31
AU2010201645A1 (en) 2010-05-20
JP5969190B2 (ja) 2016-08-17
CY1110653T1 (el) 2015-06-10
IS6794A (is) 2003-04-23
HU228386B1 (hu) 2013-03-28
NZ525210A (en) 2004-10-29
EP1322286B3 (en) 2017-08-16
JP2013253101A (ja) 2013-12-19
WO2002030393A3 (en) 2002-06-27
CN100536922C (zh) 2009-09-09
CA2436275C (en) 2007-01-02
RU2271826C2 (ru) 2006-03-20
SI1322286T1 (en) 2005-10-31
CY1113920T1 (el) 2016-07-27
US20100226954A1 (en) 2010-09-09
US20070104759A1 (en) 2007-05-10
DE60111068D1 (de) 2005-06-30
CN1474685A (zh) 2004-02-11
ATE296088T3 (de) 2005-06-15
BR0114069A (pt) 2004-02-10
US6565874B1 (en) 2003-05-20
EP1322286A2 (en) 2003-07-02
IL155006A0 (en) 2003-10-31
CY1106045T1 (el) 2011-04-06
ES2341777T7 (es) 2020-05-08
MXPA03002552A (es) 2005-09-08
US20100234305A1 (en) 2010-09-16
DK1586309T3 (da) 2010-06-14
KR20030064401A (ko) 2003-07-31
CA2436275A1 (en) 2002-04-18
ES2404559T3 (es) 2013-05-28
BRPI0114069B1 (pt) 2016-08-23
HUP0302981A3 (en) 2006-07-28
US20040229912A1 (en) 2004-11-18
PL361671A1 (en) 2004-10-04
CZ20031124A3 (cs) 2003-12-17
US20160106805A1 (en) 2016-04-21
HK1139596A1 (en) 2010-09-24
DK1586309T6 (da) 2019-10-07
JP6061823B2 (ja) 2017-01-18
KR100831113B1 (ko) 2008-05-20
ES2241876T7 (es) 2018-02-16
ES2341777T3 (es) 2010-06-28
ATE458469T3 (de) 2010-03-15
PL226346B1 (pl) 2017-07-31
DK2158900T3 (da) 2013-02-18
US8486455B2 (en) 2013-07-16
DE60111068T3 (de) 2018-01-04
ZA200302944B (en) 2004-08-24
EP1586309B3 (en) 2019-09-18
CN101669900B (zh) 2013-07-24
EP1322286B1 (en) 2005-05-25
AU2006241376A1 (en) 2006-12-14
CZ303134B6 (cs) 2012-04-25
EP2158900B1 (en) 2013-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100831113B1 (ko) 개선된 효능을 갖는 류프롤리드의 중합체 전달 제제
AU2001292931A1 (en) Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
HK1141459B (en) Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
HK1139596B (en) Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: QLT USA, INC., FORT COLLINS, CO, US

Free format text: FORMER OWNER: ATRIX LABORATORIES, INC., FORT COLLINS, CO, US

Effective date: 20110119

TC4A Change of owner's name

Owner name: TOLMAR THERAPEUTICS, INC., FORT COLLINS, CO, US

Effective date: 20110119

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120921