SK7062003A3 - Peptides and/or proteins and use thereof for the production of a therapeutic and/or prophylactic medicament - Google Patents
Peptides and/or proteins and use thereof for the production of a therapeutic and/or prophylactic medicament Download PDFInfo
- Publication number
- SK7062003A3 SK7062003A3 SK706-2003A SK7062003A SK7062003A3 SK 7062003 A3 SK7062003 A3 SK 7062003A3 SK 7062003 A SK7062003 A SK 7062003A SK 7062003 A3 SK7062003 A3 SK 7062003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- residue
- peptides
- peptide
- proteins
- preparation
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 170
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 51
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 49
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims description 3
- RJPKQCFHEPPTGL-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RJPKQCFHEPPTGL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims description 3
- PBEQPAZRHDVJQI-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PBEQPAZRHDVJQI-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 3
- PBFGQTGPSKWHJA-QEJZJMRPSA-N Glu-Asp-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O PBFGQTGPSKWHJA-QEJZJMRPSA-N 0.000 claims description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- FJPHHBGPPJXISY-KBPBESRZSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 FJPHHBGPPJXISY-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 2
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 claims description 2
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims description 2
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N N-formyl-L-phenylalanine Chemical compound O=CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 claims 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 abstract description 28
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract description 23
- 230000005012 migration Effects 0.000 abstract description 20
- 238000013508 migration Methods 0.000 abstract description 20
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract description 13
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 abstract description 12
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 abstract description 11
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 3
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 108010002921 NDSK-II Proteins 0.000 description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 14
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 13
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 9
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 7
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 7
- TVDHVLGFJSHPAX-UWVGGRQHSA-N Gly-His-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 TVDHVLGFJSHPAX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 108010023364 glycyl-histidyl-arginine Proteins 0.000 description 6
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- YVHCULPWZYVJEK-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CN=CN1 YVHCULPWZYVJEK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 108010085109 glycyl-histidyl-arginyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010056787 lysyl-arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800003778 Fibrinopeptide B Proteins 0.000 description 3
- JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Arg Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- BKOKTRCZXRIQPX-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BKOKTRCZXRIQPX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 3
- JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-prolyl-L-arginine Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010025801 glycyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- WXPZDDCNKXMOMC-AVGNSLFASA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WXPZDDCNKXMOMC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- IKWHIGGRTYBSIW-OBJOEFQTSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN IKWHIGGRTYBSIW-OBJOEFQTSA-N 0.000 description 2
- DSVOSLJAGTUKFB-SPAGYVKCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN DSVOSLJAGTUKFB-SPAGYVKCSA-N 0.000 description 2
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 101800000974 Fibrinopeptide A Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 2
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 2
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 2
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 2
- 108010017446 glycyl-prolyl-arginyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010083327 glycyl-prolyl-arginyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 108010053364 glycyl-prolyl-arginyl-valyl-valyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710118202 43 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- IPJDHSYCSQAODE-UHFFFAOYSA-N 5-chloromethylfluorescein diacetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(CCl)=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 IPJDHSYCSQAODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NVXLFIPTHPKSKL-UBHSHLNASA-N Asp-Trp-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 NVXLFIPTHPKSKL-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 101710102044 Envelope protein F13 homolog Proteins 0.000 description 1
- 102400001063 Fibrinopeptide B Human genes 0.000 description 1
- IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N Glu-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- WFDAEEUZPZSMOG-SRVKXCTJSA-N Phe-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WFDAEEUZPZSMOG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- KZTLJLFVOIMRAQ-IHPCNDPISA-N Trp-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KZTLJLFVOIMRAQ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- BUWIKRJTARQGNZ-IHPCNDPISA-N Trp-Phe-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N BUWIKRJTARQGNZ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 102000008790 VE-cadherin Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 108010018828 cadherin 5 Proteins 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000000282 fibrinogen degradation product Substances 0.000 description 1
- MYRIFIVQGRMHRF-OECXYHNASA-N fibrinopeptide b Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 MYRIFIVQGRMHRF-OECXYHNASA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 239000003688 hormone derivative Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/363—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález rieši peptidy a/alebo proteíny, ich použitie na prípravu terapeutického a/alebo preventívneho farmaceutického prípravku a farmaceutický prípravok.
Doterajší stav techniky
Látky na inhibíciu alebo prevenciu zápalových reakcií, takzvané imunosupresíva, ktoré sa doteraz používajú na profylaxiu a terapiu, všeobecne zahrnujú dve typické skupiny látok. Po prvé deriváty hormónu, to jest kortizónu, ktorý sa prirodzene vyskytuje v tele a po druhé exogénnych imunosupresív ako je cyklosporín a jeho deriváty, azatioprín, cyklofosfamid atď. Všetky tieto látky majú protizápalové účinky, ale pri dlhodobej terapii majú významné vedľajšie reakcie. Tieto vedľajšie reakcie majú pre dlhodobú terapiu obmedzujúci účinok, čo je dôvodom prečo sa tieto látky používajú striedavo alebo v kombinácii, aby sa vedľajšie reakcie udržali na prijateľnej úrovni alebo aby sa mohlo v terapii ďalej pokračovať. Ako príklady vedľajších reakcií sa uvádzajú patologické zlomeniny spojené s kortizónom, keď tieto zlomeniny sú spôsobené osteoporóznym účinkom kortizónu alebo ľadvinové zlyhanie, ktoré môže byť spôsobené cyklosporínom. Tieto vedľajšie reakcie sú u oboch skupín zlúčenín nevyhnutné, a tak je len otázkou doby trvania terapie a celkovej dávky, kedy sa terapia musí ukončiť.
Podstata vynálezu
Predmet predloženého vynálezu rieši nové farmaceutické výrobky, ktoré sú vhodné na prevenciu alebo inhibíciu zápalových javov, a ktoré majú len malé vedľajšie účinky. Ďalší predmet vynálezu rieši dlhodobú terapiu.
V nasledujúcom texte sú aminokyseliny peptidov tohto vynálezu označované obvyklými skratkami, ktoré označujú a-aminokyseliny.
Analógmi sa rozumie peptid, ktorý sa odvodí derivatizáciou, substitúciou, s výhodou homologickou substitúciou, odobratím a/alebo pripojením sekvencie fibrínu a obzvlášť zvýhodnených sekvencii fibrínu.
Peptidy alebo proteíny tohto vynálezu majú všeobecný vzorec I (identifikačné číslo sekvencie 1, 2)
T C Z* H) R2 ú kde Rj a R2 sú rovnaké alebo rôzne, sú vodíkový atóm, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok obsahujúci 1 až 3 uhlíkové atómy, konkrétne do 10 uhlíkových atómov,
Zi je histidínový alebo prolínový zvyšok,
Z2 je arginínový zvyšok, peptidový zvyšok alebo proteínový zvyšok obsahujúci počiatočný arginínový zvyšok, konkrétne obsahujúci 2 až 30 aminokyselín, tiež sú to ich soli a napríklad také amidy alebo ich vzájomné zmesi a/alebo zmesi s aspoň jednou ďalšou látkou na terapeutické a/alebo preventívne použitie v medicíne človeka a/alebo vo veterinárnej medicíne, kde sú konkrétne prítomné len L-aminokyseliny.
Celkom prekvapujúce bolo, že určitá aminokyselinová sekvencia zabraňuje priľnutiu buniek z krvného riečišťa na endoteliálne bunky cievnej steny a/alebo ich následnému prechodu z krvi do tkaniva.
Peptidy alebo proteíny podľa tohto vynálezu majú všeobecný vzorec II (identifikačné číslo sekvencie 3 až 10), » HO Ri\ J II ZN C C Zj-Arg Zj— Zq—Z5 mj
R/ i kde R] a R2 sú rovnaké alebo rôzne, sú vodíkový atóm, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok obsahujúci 1 až 3 uhlíkové atómy, konkrétne do 10 uhlíkových atómov,
Zi je histidínový alebo prolínový zvyšok,
Arg je arginínový zvyšok,
Z3 je prolínový alebo valínový zvyšok,
Z4 je leucínový alebo valínový zvyšok,
Z5 je proteínový zvyšok alebo peptidový zvyšok, konkrétne obsahujúci 2 až 30 aminokyselín alebo zvyšok alkoholu obsahujúci 1 až 3 uhlíkové atómy, konkrétne do 10 uhlíkových atómov alebo zvyšok organickej alebo anorganickej zásady, tiež sú to ich soli a napríklad tiež amidy alebo ich vzájomné zmesi a/alebo zmesi s aspoň jednou ďalšou látkou na terapeutické a/alebo preventívne použitie v medicíne človeka a/alebo vo veterinárnej medicíne, kde sú konkrétne prítomné len L-aminokyseliny.
Celkom prekvapujúce bolo, že časti sakvencie, a to peptidy alebo fragmenty fíbrinogénu, majú protizápalové účinky. Bez viazania sa na teoretické úvahy tak tieto účinky môžu byť založené na skutočnosti, že sa fibrín viaže na endotelíálne bunky prostredníctvom svojho nového N-konca reťazca
Ββ a na bunky krvného riečišťa prostredníctvom sekvencie reťazca Aa, čo vedie k priľnutiu a prechodu buniek do tohoto tkaniva. Toto naväzovanie má vedľajší účinok v tom, že sa inhibuje tvorba fibrínu.
Avšak uvedená inhibícia nepredstavuje pre pacienta potenciálnu nevýhodu, pretože ak dôjde k malým poraneniam, je koagulácia krvi dostatočná aj v neprítomnosti fibrínu. Iba v prípade operačného liečenia môže byť prípadne vhodné ukončiť tento druh terapie. Iné vedľajšie reakcie možno v podstate vylúčiť, pretože tieto látku interagujú iba prirodzenými ligandami. Navyše prirodzená ochrana nie je nepriaznivo ovplyvnená leukocytmi v krvi. Zloženie prostredia ostáva rovnaké, a to napríklad čo sa týka granulocytov, lymfocytov a monocytov, takže prirodzený ochranný proces ostáva zachovaný a ochrana proti infekciám v krvi ostáva nezmenená.
Fibrinogén sa produkuje v pečeni a v tejto forme je biologicky inaktívny a normálne je v krvi v koncentráciách 3 g/1. Proteolytickým štiepením proenzýmom protrombínom sa tvorí trombín, ktorý z fibrinogénu odštepuje fibrinopeptidy A a B. Týmto sa fibrinogén transformuje do svojej biologicky aktívnej formy. Vzniká tak fibrín a štiepne produkty fibrínu.
Počas každej aktivácie zrážania krvi sa tvorí trombín, t. j. pri každom poškodení tkaniva, či už je zápalového pôvodu, traumatického alebo degeneratívneho pôvodu. Tvorba fibrínu sprostredkovaná trombínom je v základe ochranným procesom, ktorého účelom je rýchle uzatvorenie akýchkoľvek narušení vaskulámeho systému. Tvorba fibrínu je však tiež patogénnym procesom. Objavenie sa fibrínových krvných zrazenín ako spúšťacej príčiny srdcového infarktu je totiž jedným z najhorúcejších problémov medicíny človeka.
Úlohu, ktorú fibrín hrá počas prenikania zápalových buniek z krvného riečišťa do tkaniva, čo je na jednej strane síce žiaducim procesom obrany proti patogénnym mikroorganizmom alebo nádorovým bunkám objavujúcim sa v tkanive, ale na druhej strane je aj procesom, ktorý sám o sebe indukuje alebo prehlbuje poškodenie tkaniva, doteraz nebola vôbec skúmaná alebo nie v dostatočnom rozsahu. Fibrín sa viaže na endotelíálne bunky prostredníctvom svojho nového N-konca reťazca Ββ pomocou sekvencie reťazca Ββ a na bunky v krvnom riečišti pomocou sekvencie reťazca Aa, čo vedie k priľnutiu a prechodu buniek do tkaniva.
Peptidy alebo proteíny podľa tohto vynálezu môžu zabrániť pripojeniu buniek z krvného riečišťa na endotelíálne bunky cievnej steny a/alebo ich následnému prechodu z krvi do tkaniva.
Peptid alebo proteín tohto vynálezu všeobecného vzorca II, kde Z5 je peptidový zostatok obsahujúci aminokyselinovú sekvenciu s identifikačným číslom 11
Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg Pro Ala
Pro Pro Pro íle Ser Gly Gly Gly Tyr Arg a Z] je histidínový zostatok,
Arg je arginínový zostatok,
Z3 je prolínový zostatok,
Z4 je leucínový zostatok, zabraňuje fíbrínovým fragmentom usadzovaniu sa alebo pripojeniu na cievnu stenu. To znemožňuje, aby sa zápalové bunky zadržiavali na endoteliálnych bunkách cievnych stien tepien a žíl, a tak sa týmto bunkám zabraňuje, aby ostávali na cievnych stenách, čím sa zabraňuje akejkoľvek ďalšej infiltrácii tkaniva.
Peptid alebo proteín všeobecného vzorca II, kde Z5 je peptidový zostatok obsahujúci nasledujúcu sekvenciu aminokyslín (identifikačné číslo sekvencie 12)
Glu Arg His Gin Ser Ala Cys Lys Asp Ser Asp Trp Pro
Phe Cys Ser Asp Glu Asp Trp Asn Tyr Lys a Zi je prolínový zostatok,
Arg je arginínový zostatok,
Z3 je valínový zostatok,
Z4 je valínový zostatok, zabraňuje bunkám periférnej krvi priľnúť na fibrín alebo fibrínové fragmenty, a tak zabraňuje ich migrácii do tkaniva.
Popísané štiepne produkty sú v literatúre tiež známe ako peptid Ββ a peptid Aa. Vyššie uvedená cesta ovplyvnenia pripojenia a migrácie je v systéme kontroly migrácie buniek z krvi do tkaniva celkom nová. Táto funkcia fibrínu môže byť blokovaná peptidom Ββ a tiež peptidom Aa.
Uvedené peptidy podľa tohto vynálezu sú preto vhodné ako terapeutické činidlá pre človeka a zvieratá, aby blokovali migráciu buniek z krvi do tkaniva. Pretože fibrín alebo iné produkty fibrinogénu, ktoré vznikajú proteolytickým štiepením, ako napríklad štiepením fíbrinogénu po aktivácii plazminogénu urokinázou, vznikajú iba v špecifickom a miestne obmedzenom množstve, t. j. v miestach zápalu, porušenej koagulácie, arteriálnej sklerózy, trombózy a/alebo rastu nádoru, je účinok uvedeného terapeutického činidla miestne obmedzený, čo znamená, že patologické vedľajšie účinky objavujúce sa na iných miestach tam nie sú očakávané alebo sú očakávané iba v obmedzenom rozsahu.
Zvýhodnené a celkom neočakávané oblasti použitia peptidov a/alebo proteinov tohto vynálezu tvorí príprava farmaceutických prípravkov pre terapiu alebo prevenciu miestnych a/alebo celkových zápalov v tele, ktoré sú infekčného pôvodu, ktoré majú pôvod v autoimunitnej reakcii, reumatickom ochorení, poruche imunitného systému, genetickom ochorení, v prevencii a/alebo terapii odmietnutia štepu objavujúcej sa po transplantáciách orgánov alebo arteriálnej sklerózy alebo reperfúzneho poškodenia, prípadov založených na arteriosklerotickom a/alebo trombotickom ochorení a zvýšenom usadzovaní fibrínu. Tento peptid, obzvlášť potom peptid Ββ, sa tiež výborne hodí na výrobu farmaceutického prípravku, ktorý sprostredkuje transport inej liečivej látky k ľudským alebo živočíšnym endoteliálnym bunkám. Liečivá látka, ktorá sa má transportovať, sa jedným koncom pripojí na peptid a potom sa prostredníctvom VE-caderínu usadí na voľnom mieste cievnej steny, t.j. na endoteliálnej bunke.
Ďalej je tento vynález v ďalších podrobnostiach vysvetlený prostredníctvom uvedených príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava štiepnych produktov fibrinogénu
Podľa práce Blombäck et al. (Náture 218, 130 až 134 (1968)) sa prostredníctvom rozkladu zahrnujúceho brómkyán získali nepolymerizujúce degradačné produkty fibrinogénu. Takto degradovaný fibrinogén väčšinou zahrnuje fragment o 63 kDa, t. j. N-koncový disulfidový uzol, NDSK a obsahuje reťazec Αα 1 až 51, reťazec Ββ 1 až 118 a reťazec γ 1 až 78. Na získanie NDSK-II (NDSK bez fibrinopeptidov A a B) sa počas 3 hodín pri laboratórnej teplote odštiepili pomocou trombínu (20 jednotiek/lpg NDSK) N-koncovej aminokyseliny reťazcov Αα a reťazcov Ββ a následne sa pôsobilo diizopropylfluórfosfátom, aby sa zablokoval účinok trombínu. Takto získaný NDSK-II pozostával z reťazca Αα 17 až 51, reťazca Ββ 15 až 118 a reťazca γ 1 až 78.
Na získanie NDSK-uPa sa na 500 pg NDSK pôsobilo 200 jednotkami urokínázového plazminogénového aktivátora (uPa) od firmy Technoclone, Viedeň, Rakúsko, a to počas jednej hodiny pri 37 °C. Reakcia sa zastavila 5 mM fenylmetylsulfonylchloridom. Takto získaný NDSK-uPA je NDSK a nemá fibrinopeptid B.
Ako slepá vzorka sa podľa práce Nieuwenhuizen et al. (Biochem Biophys Acta 755,531 až 533 (1983)) získala druhá frakcia fibrinogénových stepných produktov odkazovaná ako FCB-2, kde sa štiepne produkty získali pôsobením brómkyánu. FCB-2 je protein s veľkosťou 43 kDa a zahrnuje reťazec Aa 148 až 208, reťazec Ββ 191 až 305 a reťazec γ 95 až 265. K uvedenému proteínu sa pre kontrolné účely pridal trombín a diisopropylfluórfosfát. Výsledkom toho však nebola žiadna zmena proteínu (v ďalšom texte odkazovanom ako FCB-2-thr).
Za účelom uskutočnenia ďalších slepých kontrolných pokusov sa na kultivačné médium (RPMI od firmy Life techn. Inc., Paisky, Veľká Británia) pôsobilo trombínom, ako je uvedené vyššie a následne sa inaktivovalo (RPMI-thr) alebo sa naň pôsobilo s uPA, ako je uvedené vyššie a opäť sa inaktivovalo (RPMI-uPA).
Príklad 2
Peptid Aa (identifikačné číslo sekvencie 12) zodpovedá aminokyselinám 1 až 28 reťazca a fibrínu a je identický s aminokyselinami 17 až 45 reťazca Aa fibrinogénu:
Gly Pro Arg Val Val Glu Arg His Gin Ser Ala Cys Lys
Asp Ser Asp Trp Pro Phe Cys Ser Asp Glu Asp Trp Asn
Tyr Lys
Peptid Ββ (identifikačné číslo sekvencie 11) zodpovedá aminokyselinám 1 až 28 reťazca β fibrínu, ktorý je identický s aminokyselinami 15 až 43 reťazca Ββ fibrinogénu, ktorý má nasledujúcu sekvenciu:
| Gly | His | Arg | Pro | Leu | Asp | Lys | Lys | Arg | Glu | Glu | Ala | Pro |
| Ser | Leu | Arg | Pro | Ala | Pro | Pro | Pro | íle | Ser | Gly | Gly | Gly |
| Tyr | Arg |
Použitím stratégie chrániacej fluórenylmetyloxykarbonylové (FMOC) skupiny podľa práce Carpino L.A a Han G.Y., J. Amer. Chem. Soc. 37, 3404 až 3409 (1981) sa syntetizovali obidva peptidy, a to prostredníctvom peptidovej syntézy na pevnej fáze podľa práce Merrinfield R.B., J. Amer. Chem. Soc 85,2149 až 2154 (1963) použitím násobného peptidového syntetizátoru. Surové peptidy sa prečistili preparatívnou HPLC na reverznú fázu pomocou C-18 kolóny Nucleosil 100-10 podľa práce Engelhart H. a Miiller H., Chromatography 19, 77 (1984) a publikácie Henschen A., Hupe K.P. a Lottspeich F., High Performance Liquid Chromatography, VCH 1985. Ako kontrolné peptidy sa použili peptidy rovnakej dĺžky, ale ktoré obsahovali náhodnú sekvenciu aminokyselín.
Príklad 3
Model s myšou HU-SCID
Na chrbát SCID myší sa transplantovala ľudská koža a o dva týždne neskôr sa do peritonea injektovali ľudské lymfocyty. Postup bol uskutočnený podľa práce Petzelbauer et al. (J. Invest. Dermatol. 107, 576 až 581 (1996). Potom sa takto pripraveným pätnástim myšiam injektovali do ich chvostových ciev nasledujúce látky:
a) 100 pg ľudského NDSK-II,
b) 100 pg ľudského FCB-2,
c) 100 pg peptidu Aa,
d) 100 pg peptidu Ββ,
e) 100 pg peptidu Aa s náhodnou sekvenciou aminokyselín,
f) 100 pg peptidu Ββ s náhodnou sekvenciou aminokyselín.
O dvadsaťštyri hodín neskôr sa odstránila ľudská koža a vyhodnotil sa počet zápalových miest, ktorý sa vyjadril v počte týchto buniek na 0,3 mm2 a určila sa priemerná hodnota so smerodajnou odchýlkou.
Pre a) 22 ± 2,8
Pre b) 9 ±2,1
Pre c) 4 ± 1,1
Pre d) 6 + 1,1
Pre e) 5 ± 1,2
Pre f) 7 ± 1,3
Tieto výsledky umožňujú uskutočniť záver, že NDSK-Π spôsobuje zapálenie, a že uvedený proteín bol použitý ako patogénna látka. Ďalšie zlúčeniny sami o sebe nevykazujú žiadny významný nárast v množstve zápalových buniek.
Porovnávací príklad 4
Pätnástim myšiam podľa príkladu 3 sa do ich chvostových ciev injektovalo
100 pg ľudského NDSK-II a
100 pg peptidu Aa s náhodnou sekvenciou aminokyselín.
Ďalší postup bol totožný s postupom príkladu 3. Na 0,3 mm2 mohlo byť určené 23 ± 3,5 zápalového ložiska.
Porovnávací príklad 5
Pätnástim myšiam podľa príkladu 3 sa do ich chvostových ciev injektovalo
100 pg ľudského NDSK-II podľa príkladu 1 a
100 pg peptidu Ββ s náhodnou sekvenciou aminokyselín.
Ďalší postup bol totožný s postupom príkladu 3. Na 0,3 mm2 mohlo byť určené 24 + 2 zápalového ložiska.
Príklad 6
Pätnástim myšiam podľa príkladu 3 sa injektovalo
100 pg ľudského NDSK-II a
100 pg syntetizovaného peptidu Aa.
Ďalší postup bol totožný s postupom v príklade 3. Na 0,3 mm2 mohlo byť určené 21 ±2,2 zápalového ložiska.
Príklad 7
Pätnástim myšiam podľa príkladu 3 sa do ich chvostových ciev injektovalo
100 pg NDSK-II a
100 pg syntetizovaného peptidu Ββ.
Ďalší postup bol totožný s postupom príkladu 3. Na 0,3 mm2 mohlo byť určené 14 ± 2 zápalového ložiska.
Príklady 4 až 7 ukazujú, že peptid Ββ blokuje lymfocytické zapálenie.
Porovnávací príklad 8
Endoteliálne bunky z ľudských pupočných ciev (HUVEC) sa označili červeným fluorescenčným farbivom (Celí Tracker Orange, 1 pg/ml, Molecular Probes, Eugene, OR) a dispergovali sa na kolagénovej matrici (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA). Cez zhluk endoteliálnych buniek sa prevrstvili periférne krvné mononukleáme bunky (PBMC) (105 buniek na 25 mm2) označené zeleným fluorescenčným farbivom (Celí Tracker Green, 1 pg/ml, Molecular Probes, Eugene, Oregon).
Potom sa bunky dvanásť hodín inkubovali pri 37 °C.
Priľnuté bunky, ktoré prešli do gélu sa vyfotografovali laserovým skenovacím mikroskopom, previedli sa do pixelov a vyhodnotili sa prostredníctvom NIH zobrazovacieho programu pre verejnú oblasť podľa práce Grôger et al. (J. Immunol Method 222, 101 až 109 (1999).
Možné bolo aj určiť počet priľnutých buniek na 0,1 mm2, a to ako je uvedené pod pojmom „priľnuté“. Z trikrát troch pokusov bola vyhodnotená stredná hodnota a spoločne aj ich smerodajná odchýlka.
| Bunky | priľnuté | prejdené do tkaniva | |
| a) RPMI-uPA | 0,1 pg/ml | 40 ± 4 | 4 ± 3 |
| 1,0 pg/ml | 38± 2 | 5 ±’ 2 | |
| 10,0 pg/ml | 32 ± 4 | 5 ± 1 | |
| b) NDSK | 0,1 pg/ml | 31 ± 18 | 6 ± 3 |
| 1,0 pg/ml | 35 ± 18 | 5 ± 2 | |
| 10,0 pg/ml | 36 ±24 | 6 ± 3 | |
| c) NDSK-II | 0,1 pg/ml | 55 ±21 | 12± 5 |
| 1,0 pg/ml | 67 ±31 | 19 ± 12 | |
| 10,0 pg/ml | 65 ±31 | 19± 10 | |
| d) NDSK-uPA | 0,1 pg/ml | 58 ± 3 | 10± 2 |
| 1,0 pg/ml | 60 ± 3,5 | 14± 3 | |
| 10,0 pg/ml | 65 ± 3 | 18± 1,5 | |
| e) FCB-2 | 0,1 pg/ml | 30 ±26 | 6± 4 |
| 1,0 pg/ml | 10± 10 | 3± 2 | |
| 10,0 pg/ml | 21 ± 7 | 5± 4 | |
| f) FCB-2-thr | 0,1 pg/ml | 20 ± 12 | 6± 5 |
| 1,0 pg/ml | 23 ± 13 | 7± 5 | |
| 10,0 pg/ml | 26 ± 11 | 4± 2 | |
| g) RPMI-thr | 0,1 pg/ml | 29 ± 15 | 4± 5 |
| 1,0 pg/ml | 26 ± 14 | 5± 5 | |
| 10,0 pg/ml | 41 ±20 | 5± 4 |
Tieto výsledky umožňujú učiniť záver, že použitie NDSK-II má za výsledok významnú migráciu periférnych krvných mononukleámych buniek (PBMC), a to vo väčšom rozsahu než pri použití NDSK-uPA, a tak vykazuje patogénny účinok.
Výsledkom žiadneho z kontrolných pokusov a), b), e), f) a g) nebola akákoľvek významná migrácia.
Príklad 9
100 pg NDSK-II a peptidy Ββ alebo Ββ s náhodnou sekvenciou aminokyselín sa pridali ku kolagénovej matrici podľa príkladu 8 obsahujúcej suspenziu PBMC a ďalší postup bol rovnaký s postupom príkladu 8.
| Bunky | priľnuté | prejdené do tkaniva |
| a) bez prídavku NDSK-II | 38 ± 15 | 6± 4 |
| b) iba 100 pg NDSK-II | 73 ±29 | 16± 7 |
| c) 10 pg peptidu Ββ + NDSK-II | 63 ±33 | 7± 4 |
| d) 100 pg peptidu Ββ + NDSK-II | 47 ±34 | 5± 4 |
| e) 1000 pg peptidu Ββ+ NDSK-II | 52 ±27 | 10± 6 |
| f) 10 pg peptidu Ββ s náhodnou sekvenciou | ||
| aminokyselín + NDSK-II | 77 ±33 | 16± 6 |
| g) 100 pg peptidu Ββ s náhodnou sekvenciou | ||
| aminokyselín + NDSK-II | 86 ±35 | 15± 6 |
| h) 1000 pg peptidu Ββ s náhodnou sekvenciou | ||
| aminokyselín + NDSK-II | 78 ± 31 | 13± 8 |
Ako možno odvodiť z týchto testových výsledkov, tak peptid Ββ blokuje zápaly.
Príklad 10
100 pg NDSK-II a peptid Aa alebo Aa s náhodnou sekvenciou aminokyselín sa pridali ku kolagénovej matrici podľa príkladu 8 obsahujúcej suspenziu PBMC a ďalej sa postupovalo podľa príkladu 8.
| Bunky | priľnuté | prejdené do tkaniva |
| a) bez prídavku NDSK-II | 42 ± 6 | 10± 1 |
| b) ibaNDSK-Π | 96± 11 | 24 ± 3 |
| c) 10 pg peptidu Aa + NDSK-II | 69 ± 12 | 21 ± 4 |
| d) 100 pg peptidu Aa + NDSK-II | 73 ± 13 | 15± 6 |
| e) 1000 pg peptidu Aa ± NDSK-II | 70 ± 6 | 13 ± 5 |
| f) 10 pg peptidu Aa s náhodnou sekvenciou | ||
| aminokyselín + NDSK-II | 70 ± 6 | 25 ± 2 |
g) 100 pg peptidu Aa s náhodnou sekvenciou aminokyselín + NDSK-II 65 ±16 24 ± 3
h) 1000 pg peptidu Aa s náhodnou sekvenciou aminokyselín + NDSK-II 70 ± 12 26 ± 3
Ako možno odvodiť z týchto testových výsledkov, tak peptid Aa blokuje migráciu PBMC len čiastočne.
Príklad 11
Pretože PBMC v podstate pozostáva zo zmesi lymfocytov a monocytov, boli v príklade 11 namiesto PBMC (ako v príkladoch 8 až 10) použité len čisté monocyty.
100 pg NDSK-uPa alebo 100 pg NDSK-II v uvedenom poradí a peptid Aa alebo peptid Ββ sa v uvedenom poradí pridali ku kolagénovej matrici podľa príkladu 8 obsahujúcej endoteliálne bunky a lymfocyty.
| Bunky | priľnuté | prejdené do tkaniva |
| a) bez prídavku | 68 ± 8 | 16± 3 |
| b) NDSK-uPA | 143 ± 11 | 53 ± 5 |
| c) NDSK-II | 119± 11 | 43 ± 4 |
| d) iba 100 pg peptidu Ββ | 58± 18 | 14± 1 |
| e) NDSK-uPA + 100 pg peptidu Ββ | 74 ± 8 | 19± 2 |
| f) NDSK-II + 100 pg peptidu Ββ | 74 ± 8 | 17± 3 |
| g) iba 100 pg peptidu Aa | 77 ± 4 | 18± 1 |
| h) NDSK-uPA + 100 pg peptidu Aa | 131 ± 4 | 40 ± 3 |
| i) NDSK-II + 100 pg peptidu Aa | 131 ± 4 | 44 ± 4 |
| j) iba 100 pg peptidu Ββ s náhodnou | ||
| sekvenciou aminokyselín | 75 ± 5 | 19± 1 |
| k) NDSK-uPA + 100 pg peptidu Ββ s náhodnou | ||
| sekvenciou aminokyselín | 134 ± 13 | 46 ± 4 |
| 1) NDSK-II + 100 pg peptidu Ββ s náhodnou | ||
| sekvenciou aminokyselín | 120 ± 12 | 42 ± 4 |
Tieto testové výsledky ukazujú,
1) že ako NDSK-II, tak NDSK-uPA podporujú lymfocytický zápal,
2) že peptid Ββ celkom blokuje lymfocytickú adhéziu a migráciu indukovanou NDSK-II a NDSK-uPA, zatiaľ čo peptid Aa nemá blokačný účinok, čo napovedá, že voľný α reťazec nie je nutný pre indukciu pripojenia a migráciu lymfocytov.
Príklad 12
Použité postupy boli rovnaké ako v príklade 11, avšak okrem toho, že namiesto lymfocytov sa použili čisté monocyty. 100 gg NDSK-uPA alebo 100 gg NDSK-Π sa v uvedenom poradí pridalo k peptidu Aa, peptidu Aa s náhodnou sekvenciou aminokyselín, peptidu Ββ alebo peptidu Ββ s náhodnou sekvenciou aminokyselín.
| Bunky | priľnuté | prejdené do tkaniva |
| a) bez prídavku | 43 ± 8 | 7± 1 |
| b) NDSK-uPA | 48 ± 10 | 10± 2 |
| c) NDSK-II | 90 ± 11 | 19± 6 |
| d) iba 100 gg peptidu Ββ | 59 ± 7 | 5± 1 |
| e) NDSK-uPA + 100 gg peptidu Ββ | 61 ± 11 | 8± 3 |
| f) NDSK-II + 100 gg peptidu Ββ | 70 ± 7 | 7± 5 |
| g) 100 gg peptidu Ββ s náhodnou sekvenciou | ||
| aminokyselín | 40 ± 7 | 6± 1 |
| h) NDSK-uPA + 100 gg peptidu Ββ s náhodnou | ||
| sekvenciou aminokyselín | 45 ± 5 | 8± 3 |
| i) NDSK-II + 100 gg peptidu Ββ s náhodnou | ||
| sekvenciou aminokyselín | 92 ± 10 | 20 ± 7 |
| j) 100 gg peptidu Aa | 59 ± 6 | 5± 1 |
| k) NDSK-uPA + 100 gg peptidu Aa | 62 ± 4 | 8± 5 |
| 1) NDSK-II + 100 gg peptidu Aa | 68 ±10 | 9± 6 |
| m) 100 gg peptidu Aa s náhodnou sekvenciou | ||
| aminokyselín | 58 ± 7 | 6± 1 |
| n) NDSK-uPA + 100 gg peptidu Aa s | ||
| náhodnou sekvenciou aminokyselín | 50± 10 | 10± 4 |
| o) NDSK-II + 100 gg peptidu Aa s | ||
| náhodnou sekvenciou aminokyselín | 108 ± 8 | 21 ± 5 |
Tieto testové výsledky ukazujú, že iba NDSK-II podporuje migráciu monocytov, zatiaľ čo NDSK-uPA nie, čo znamená, že ako a reťazec, tak β reťazec musia mať voľný koniec na N-konci a blokovať migráciu monocytov.
Príklad 13
Postupy tohto príkladu boli podľa príkladu 11, pričom sa použili čisté lymfocyty. 100 pg NDSK-uPA alebo 100 pg NDSK-II sa v uvedenom poradí pridalo ku krátkym peptidovým soliam odvodeným od acetátu peptidu Aa Gly Pro Arg (Pro)-NH2 (derivát peptidu Aa) alebo odvodenému od acetátu peptidu Ββ Gly His Arg Pro-OH (derivát peptidu Ββ).
| Bunky | priľnuté | prejdené do tkaniva |
| a) bez prídavku | 60 ± 8 | 14 ± 1 |
| b) NDSK-uPA | 149 ± 12 | 57 ± 5 |
| c) NDSK-II | 121 ± 11 | 48 ± 7 |
| d) iba 100 pg derivátu peptidu Ββ | 58± 10 | 12± 9 |
| e) NDSK-uPA + 100 pg derivátu peptidu Ββ | 70 ± 8 | 16± 3 |
| f) NDSK-II + 100 pg derivátu peptidu Ββ | 69 ± 7 | 14± 5 |
| g) iba 100 pg derivátu peptidu Aa | 77 ± 4 | 18± 1 |
| h) NDSK-uPA + 100 pg derivátu peptidu Aa | 134 ± 4 | 48 ± 5 |
| i) NDSK-II + 100 pg derivátu peptidu Aa | 131 ± 7 | 49 ± 6 |
| j) iba 100 pg derivátu peptidu Ββ s | ||
| náhodnou sekvenciou aminokyselín | 70 ± 5 | 14± 7 |
| k) NDSK-uPA + 100 pg derivátu peptidu Ββ s | ||
| náhodnou sekvenciou aminokyselín | 130± 12 | 49 ± 6 |
| 1) NDSK-II + 100 pg derivátu peptidu Ββ | ||
| s náhodnou sekvenciou aminokyselín | 120 ± 10 | 55 ± 8 |
Uvedené experimenty dovoľujú učiniť záver, že ak sa inhibuje lymfocytycká migrácia, potom rovnaký účinok ako peptidy dlhé majú kontinuálne pridávané peptidy krátke.
Príklad 14
Postup tohto príkladu bol totožný s príkladom 12, pričom sa použili čisté monocyty. 100 pg NDSKuPA alebo 100 pg NDSK-II sa v uvedenom poradí pridalo ku krátkym peptidovým soliam acetátu peptidu Αα Gly Pro Arg (Pro)-NH2 (derivát peptidu Aa) alebo acetátu peptidu Ββ Gly His Arg ProOH (derivát peptidu Ββ).
| Bunky | priľnuté | prejdené do tkaniva |
| a) bez prídavku | 40 ± 8 | 5+ 1 |
| b) NDSK-uPA | 54+9 | 7+ 2 |
| c) NDSK-II | 85+11 | 22+6 |
| d) 100 pg derivátu peptidu Ββ | 52 ± 7 | 6+ 1 |
| e) NDSK-uPA + 100 pg derivátu peptidu Ββ | 61 ± 11 | 8+ 3 |
| f) NDSK-II + 100 pg derivátu peptidu Ββ | 68 ± 7 | 8+ 4 |
| g) 100 pg derivátu peptidu Ββ s náhodnou sekvenciou | ||
| aminokyselín | 40+7 | 6+ 1 |
| h) NDSK-uPA + 100 pg derivátu peptidu Ββ s | ||
| náhodnou sekvenciou aminokyselín | 44+6 | 8+ 2 |
| i) NDSK-II + 100 pg derivátu peptidu Ββ s | ||
| náhodnou sekvenciou aminokyselín | 92+10 | 23+7 |
| j) 100 pg derivátu peptidu Aa | 50+5 | 4+ 4 |
| k) NDSK-uPA +100 detivátu peptidu Aa | 60+5 | 7+ 6 |
| 1) NDSK-II + 100 pg derivátu peptidu Aa | 64+11 | 8+ 2 |
| m) 100 pg derivátu peptidu Aa s náhodnou | ||
| sekvenciou aminokyselín | 54+10 | 6+ 3 |
| n) NDSK-uPA + 100 pg derivátu peptidu Aa | ||
| s náhodnou sekvenciou aminokyselín | 50+ 10 | 10 + 4 |
| o) NDSK-II + 100 pg peptidu Aa | ||
| s náhodnou sekvenciou aminokyselín | 99+8 | 21 + 7 |
Uvedené experimenty dovoľujú urobiť záver, že keď je inhibovaná migrácia monocytov, potom rovnaký účinok ako dlhé peptidy majú vhodným spôsobom kontinuálne pridávané peptidy krátke.
Príklad 15
Testy boli uskutočnené so samcami krýs Wistar s hmotnosťou 220 až 280 g. Krysám sa podávala štandardná potrava a voda. Po uskutočnení testov sa krysy zanestetizovali a ich dýchanie bolo umelo udržiavané na frekvencii 70 pulzov za minútu, keď sa použilo 8 až 10 ml/kg plynu obsahujúceho 30 % objemových kyslíka pri pretlaku 133,3 až 266,6 Pa (1 až 2 mm ortuťového stĺpca). Do srdcovej tepny na pravej strane sa zaviedla meracia kanyla a zmeral sa krvný tlak v tepne a spočítali sa srdcové údery.
Miera krvného tlaku sa určila ako súčin krvného tlaku v aorte a rýchlosti srdcových úderov, pričom jej rozmer bol v jednotkách mm ortuťového stípca/minúta/103. Do žily na pravej strane sa zaviedla meracia kanyla na zavádzanie testových látok. Po uskutočnení chirurgického zásahu sa do srdca podali 2 ml krysej krvi. O tridsať minút neskôr bola uzatvorená srdcová tepna na ľavej strane. O ďalších dvadsaťpäť minút neskôr sa uzatvorenie uvoľnilo, aby sa do ischemickej oblasti mohla znovu dodať krv. V tomto časovom okamihu sa v uvedenom podradí pridalo 800 pg/kg peptidu Ββ alebo peptidu Ββ s náhodnou sekvenciou aminokyselín, a to vnútrožilne celkom polovici zvierat a potom sa nechali uplynúť dve hodiny.
Aby sa rozlíšilo poškodené a nepoškodené srdcové tkanivo, do srdcovej tepny na ľavej strane sa pridalo Evansovo modré farbivo a to v koncentrácii 2 % hmotn. Potom sa vybraté srdce rozrezalo piatimi vodorovnými rezmi, pravá strana žily sa odstránila a na rezy sa dvadsať minút pôsobilo trifenyltetrazoliumchloridom (1 % hmotn.) pri 37 °C tak, aby sa mohlo rozlíšiť medzi normálnym tkanivom a ischemickým nekróznym tkanivom. Rezy sa vyhodnotili pomocou počítačovej planimetrie.
Z dôvodu cievneho uzatvorenia bolo ohrozené 62,5 % srdcového svalu v srdciach porovnávacích krýs, oproti 60 % v srdciach testových krýs. V srdciach porovnávacích krýs bolo 46 % ohrozeného tkaniva mŕtve, oproti 29 % v srdciach testových krýs. To zodpovedá 37 % zníženiu mŕtveho tkaniva (P< 0,05).
Látky podľa tohto vynálezu a použitie týchto látok podľa vynálezu na prípravu farmaceutického prípravku majú špeciálny význam, a to pre farmaceutický prípravok použitý v terapii ochorení spôsobených účinkom autoreaktívnych lymfocytov poškodzujúcich tkanivo.
K týmto ochoreniam patria ochorenia z oblasti autoimunitných ochorení, ako sú kolagenózy, reumatické ochorenia, psoriázy a poinfekčné/parainfekčné choroby a choroby spôsobené reakciou hostiteľa na štep. Pretože uvedený farmaceutický prípravok blokuje migráciu lymfocytov do tkaniva, nastáva hojivý účinok. Ľymfocyty tak ostanú v krvnom riečišti a nie sú schopné vyvolávať autoreaktívny, tkanivo poškodzujúci účinok.
Hojivý účinok nastáva pri podávaní liečiva na terapiu a/alebo prevenciu rejekcie, ktorá sa objavuje po transplantáciách orgánov, pretože uvedené liečivo zabraňuje migrácii lymfocytov z krvného riečišťa do cudzieho orgánu, a preto tento cudzí orgán nemôže byť zničený autoreaktívnymy lymfocytmi.
Hojivý účinok nastáva pri podávaní liečiva na terapiu a/alebo prevenciu arteriálnej sklerózy po transplantáciách orgánu, pretože uvedené liečivo zabraňuje migrácii lymfocytov a monocytov do cievnej steny, a tak predchádza aktivácii buniek cievnej steny. Tým sa minimalizuje alebo predchádza objaveniu sa arteriálnej sklerózy po transplantáciách orgánov.
Hojivý účinok nastáva pri podávaní liečiva na terapiu a/alebo prevenciu reperfúzneho poškodenia po chirurgicky alebo farmaceutický indukovanom obnovení prúdenia krvi, ako napríklad po srdcovom infarkte, apoplektickom šoku, po cievnej chirurgii, chirurgickom výkone k premosteniu (bypass) a transplantáciách orgánu, pretože uvedené liečivo inhibuje migráciu lymfocytov a monocytov do cievnej steny. Reperfúzne poškodenie je spôsobené kyslíkovou nedostatočnosťou/acidózou, ktorá sa objavuje v bunkách cievy počas obnovenia prúdenia krvi a vedie k ich aktivácii. Lymfocyty a monocyty sa tak pripoja na cievnu stenu a migrujú do nej. Skutočnosť, že lymfocytom a monocytom sa zabráni v priľnutí a migrácii do cievnej steny, prináša pokles poškodenia indukovaného hypoxiou/acidózou, a to bez akéhokoľvek permanentného cievneho poškodenia spôsobeného následnou zápalovou reakciou.
Hojivý účinok nastáva pri podávaní liečiva na terapiu a/alebo prevenciu arteriálnej sklerózy spojenej s metabolickými ochoreniami alebo procesmi starnutia, pretože uvedené liečivo inhibuje migráciu lymfocytov a monocytov do cievnej steny, a tak inhibuje šírenie arteriosklerotického plaku, ktorý je výsledkom tejto migrácie.
Farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu možno použiť na transport ďalšej liečivej látky. Farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu špecificky naviaže povrchovú molekulu na endoteliálne bunky. Liečivé látky spojené s týmto prípravkom tak môžu pôsobiť na endoteliálne bunky vo vyšších koncentráciách bez toho, aby mohli spustiť vedľajšie reakcie na iných miestach. Ako príklad môže byť uvedené použitie látok inhibujúcich bunkové delenie, keď tieto látky môžu mať antiangiogénny účinok, a to potom, čo sú špecificky pripojené na endoteliálne bunky. V tomto prípade sa hojivý účinok objaví u pacientov s nádorom, pretože rast nádoru je blokovaný bránením proliferáciou endoteliálnych buniek, a tak vyhnutím sa neoangiogenéze.
Výpis sekvencie <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/alebo proteíny a ich použitie na prípravu terapeutického a/alebo preventívneho farmaceutického prípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 1 <211> 32 <212> peptid <400> Gly His Arg Xaa2 Xaa29
Výpis sekvencie <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/alebo proteíny a ich použitie na prípravu terapeutického a/alebo preventívneho farmaceutického prípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 < 170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Offíce 97 <210> 2 <211> 32 <212> peptid <400> Gly Pro Arg Xaa2 Xaa29
Výpis sekvencie <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/alebo proteíny a ich použitie na prípravu terapeutického a/alebo preventívneho farmaceutického prípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Offíce 97 <210> 3 <211> 7 až 35 <212> peptid <400> Gly His Arg Pro Val Xaa2 Xaa3o
Výpis sekvencie <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/Petzelbauer Peter < 120> Peptidy a/alebo proteíny a ich použitie na prípravu terapeutického a/alebo preventívneho farmaceutického prípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Offíce 97 <2I0> 4 <211> 7 až 32 <212> peptid <400> Gly His Arg Val Val Xaa2 Xaa3o
Výpis sekvencie <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/alebo proteíny a ich použitie na prípravu terapeutického a/alebo preventívneho farmaceutického prípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Offíce 97 <210> 5 <211> 7 až 35 <212> peptid <400> Gly Pro Arg Pro Val Xaa2 Xaa3o
Výpis sekvencie <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/alebo proteíny a ich použitie na prípravu terapeutického a/alebo preventívneho farmaceutického prípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 6 <211> 7 až 35 <212> peptid <400> Gly Pro Arg Val Val Xaa2 Xaa3o
Výpis sekvencie <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/alebo proteíny a ich použitie na prípravu terapeutického a/alebo preventívneho farmaceutického prípravku <130> , <140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 7 <211> 7 až 35 <212> peptid <400> Gly Pro Arg Pro Leu Xaa2 Xaa3o
Výpis sekvencie <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/Petzelbauer Peter < 120> Peptidy a/alebo proteíny a ich použitie na prípravu terapeutického a/alebo preventívneho farmaceutického prípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 8 <211> 7 až 35 <212> peptid <400> Gly His Arg Pro Leu
Výpis sekvencie <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/alebo proteíny a ich použitie na prípravu terapeutického a/alebo preventívneho farmaceutického prípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 9 <211> 7 až 35 <212> peptid <400> Gly Pro Arg Val Leu Xaa2 Xaa3o
Výpis sekvencie <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/Petzelbauer Peter < 120> Peptidy a/alebo proteíny a ich použitie na prípravu terapeutického a/alebo preventívneho farmaceutického prípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Offíce 97 <210> 10 <211> 7 až 35 <212> peptid <400> Gly His Arg Val Leu Xaa2 Xaa3o
Výpis sekvencie <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/Petzelbauer Peter < 120> Peptidy a/alebo proteíny a ich použitie na prípravu terapeutického a/alebo preventívneho farmaceutického prípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Offíce 97 <210> 11 <211> 28 <212> peptid <400> Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu
Ala Pro Ser Leu Arg Pro Ala Pro Pro Pro íle
Ser Gly Gly Gly Tyr Arg
Výpis sekvencie <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/alebo proteíny a ich použitie na prípravu terapeutického a/alebo preventívneho farmaceutického prípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 12 <211> 28 <212> peptid
| <400> Gly | Pro | Arg | Val | Val | Glu | Arg | His | Gin | Ser | Ala |
| Cys | Lys | Asp | Ser | Asp | Trp | Pro | Phe | Cys | Ser | Asp |
| Glu | Asp | Trp | Asn | Tyr | Lys |
Výpis sekvencie <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/alebo proteíny a ich použitie na prípravu terapeutického a/alebo preventívneho farmaceutického prípravku <130> 2760 PCT <140> PCT/AT 01/00387 <141> 2001-12-07 <150> AT A 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 2 <170> Patentln verzia 3.1 <210> 1 <211> 28 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<221> zdroj <223> /poznámka=“zodpovedá aminokyselinám 1 až 28 sekvencie reťazca Ββ fibrínu“ <400> 1
Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg
10 15
Pro Ala Pro Pro Pro íle Ser Gly Gly Gly Tyr Arg
25
Výpis sekvencie <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/Petzelbauer Peter < 120> Peptidy a/alebo proteíny a ich použitie na prípravu terapeutického a/alebo preventívneho farmaceutického prípravku <130> 2760 PCT <140> PCT/AT 01/00387 <141> 2001-12-07 <150> AT A 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 2 < 170> Patentln verzia 3.1 <210> 2 <211> 28 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<221> zdroj <223> /poznámka=“zodpovedá aminokyselinám 1 až 28 sekvencie reťazca Aa fibrínu“ <400> 2
Gly Pro Arg Val Val Glu Arg His Gin Ser Ala Cys Lys Asp Ser Asp
5 10 15
Trp Pro Phe Cys Ser Asp Glu Asp Trp Asn Tyr Lys
25
TT Jve-zoos
Claims (19)
1. Peptidy alebo proteíny všeobecného vzorca I s identifikačným číslom sekvencie 1, 2,
R n í\ I II N-C-Č-Z^ n/ 1 2 n (D kde Ri a R2 sú rovnaké alebo rôzne, sú vodíkový atóm, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok obsahujúci 1 až 3 uhlíkové atómy, konkrétne do 10 uhlíkových atómov,
Zi je histidínový alebo prolínový zvyšok,
Z2 je arginínový zvyšok, peptidový zvyšok alebo proteínový zvyšok obsahujúci počiatočný arginínový zvyšok, konkrétne obsahujúci 2 až 30 aminokyselín, na terapeutické a/alebo preventívne použitie v medicíne človeka a/alebo veterinárnej medicíne a tiež ich soli a napríklad tiež amidy alebo ich vzájomné zmesi a/alebo zmesi s aspoň jednou ďalšou látkou.
2. Peptidy alebo proteíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca II s identifikačným číslom sekvencie 3 až 10, w HO
L II /N“ γ Č Zj-Arg Zj-Zq-Zg (H) ή
kde Ri a R2 sú rovnaké alebo rôzne, sú vodíkový atóm, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok obsahujúci 1 až 3 uhlíkové atómy, konkrétne do 10 uhlíkových atómov,
Zi je histidínový alebo prolínový zvyšok,
Arg je arginínový zvyšok,
Z3 je prolínový alebo valínový zvyšok,
Z4 je leucínový alebo valínový zvyšok,
Z5 je proteínový zvyšok alebo peptidový zvyšok, konkrétne obsahujúci 2 až 30 aminokyselín alebo zvyšok alkoholu obsahujúci 1 až 3 uhlíkové atómy, konkrétne do 10 uhlíkových atómov alebo zvyšok organickej alebo anorganickej zásady, na terapeutické a/alebo preventívne použitie v medicíne človeka a/alebo veterinárnej medicíne a tiež ich solí a napríklad tiež amidy alebo ich vzájomné zmesi a/alebo zmesi s aspoň jednou ďalšou látkou.
3. Peptidy alebo proteíny podľa nároku 2, kde Z5 je peptidový zvyšok odvodený od reťazca Aa fibrínu.
4. Peptidy alebo proteíny podľa nároku 2, kde Z5 je peptidový zvyšok odvodený od reťazca Ββ fibrínu.
5. Peptidy alebo proteíny všeobecného vzorca II podľa nároku 2, kde Z5 je peptidový zvyšok obsahujúci nasledujúcu aminokyselinovú sekvenciu s identifikačným číslom sekvencie 11
Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg Pro
Ala Pro Pro Pro íle Ser Gly Gly Gly Tyr Arg aZi je histidínový zvyšok,
Arg je arginínový zvyšok,
Z3 je prolínový zvyšok,
Z4 je leucínový zvyšok.
6. Peptidy alebo proteíny podľa nároku 2 všeobecného vzorca II, kde Z5 je peptidový zvyšok obsahujúci nasledujúcu aminokyselinovú sekvenciu s identifikačným číslom sekvencie 12
Glu Arg His Gin Ser Ala Cys Lys Asp Ser Asp Trp
Pro Phe Cys Ser Asp Glu Asp Trp Asn Tyr Lys a Z] je prolínový zvyšok,
Arg je arginínový zvyšok,
Z3 je valínový zvyšok,
Z4 je valínový zvyšok.
7. Použitie peptidov a/alebo proteínov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na prípravu farmaceutického prípravku na terapiu lokálnych a/alebo celkových zápalov v tele, ktoré sú infekčného pôvodu.
8. Použitie peptidov a/alebo proteínov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na prípravu farmaceutického prípravku na terapiu lokálnych a/alebo celkových zápalov v tele, ktoré majú pôvod v autoimunitnej reakcii.
9. Použitie peptidov a/alebo proteínov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na prípravu farmaceutického prípravku na terapiu lokálnych a/alebo celkových zápalov v tele, ktoré majú pôvod v reumatickom ochorení.
10. Použitie peptidov a/alebo proteínov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na prípravu farmaceutického prípravku na terapiu lokálnych a/alebo celkových zápalov v tele, ktoré majú pôvod v poruche imunitného systému.
11. Použitie peptidov a/alebo proteínov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na prípravu farmaceutického prípravku na terapiu lokálnych a/alebo celkových zápalov v tele, ktoré majú pôvod v genetickom ochorení.
12. Použitie peptidov a/alebo proteínov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na prípravu farmaceutického prípravku pre prevenciu a/alebo terapiu rejekcie, ktorá sa objavuje po transplantáciách orgánu, na prevenciu a/alebo terapiu arteriálnej sklerózy, reperfúzneho poškodenia, arteriosklerotických ochorení a/alebo zvýšeného usadzovania fibrínu počas procesu starnutia.
13. Použitie peptidov a/alebo proteínov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 na prípravu farmaceutického prípravku pre prevenciu a/alebo terapiu arteriálnej sklerózy po transplantáciách orgánu.
14. Použitie peptidov a/alebo proteínov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na prípravu farmaceutického prípravku pre prevenciu a/alebo terapiu reperfúzneho poškodenia.
15. Použitie peptidov a/alebo proteínov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 na prípravu farmaceutického prípravku pre prevenciu a/alebo terapiu artériosklerotických a/alebo trombotických ochorení.
16. Použitie peptidov a/alebo proteínov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 na prípravu farmaceutického prípravku pre prevenciu a/alebo terapiu zvýšeného usadzovania fibrínu počas procesu stámutia.
17. Použitie peptidov a/alebo proteínov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 na prípravu farmaceutického prípravku použitého na transport ďalšej liečivej látky k ľudským alebo živočíšnym endoteliálnym bunkám.
18. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden peptid a/alebo proteín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17.
19. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, vyznačujúci sa tým, že má formu vhodnú pre injekciu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT20632000 | 2000-12-12 | ||
| PCT/AT2001/000387 WO2002048180A2 (de) | 2000-12-12 | 2001-12-07 | Peptide und/oder proteine sowie verwendung desselben zur herstellung eines therapeutischen und/oder präventiven arzneimittels |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7062003A3 true SK7062003A3 (en) | 2003-11-04 |
Family
ID=3689750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK706-2003A SK7062003A3 (en) | 2000-12-12 | 2001-12-07 | Peptides and/or proteins and use thereof for the production of a therapeutic and/or prophylactic medicament |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7271144B2 (sk) |
| EP (2) | EP1586586B1 (sk) |
| JP (1) | JP4181874B2 (sk) |
| KR (1) | KR100864069B1 (sk) |
| CN (2) | CN1518558B (sk) |
| AT (2) | ATE329614T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002221316A1 (sk) |
| BG (1) | BG107891A (sk) |
| BR (1) | BR0116122A (sk) |
| CA (1) | CA2430972C (sk) |
| CY (2) | CY1106108T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20031630A3 (sk) |
| DE (2) | DE50110182D1 (sk) |
| DK (2) | DK1341819T3 (sk) |
| EA (1) | EA005576B1 (sk) |
| EE (1) | EE200300283A (sk) |
| ES (2) | ES2266093T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20030564A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0401536A3 (sk) |
| IL (2) | IL156360A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03005218A (sk) |
| NO (1) | NO330767B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ550619A (sk) |
| PL (2) | PL209752B1 (sk) |
| PT (2) | PT1341819E (sk) |
| SI (2) | SI1586586T1 (sk) |
| SK (1) | SK7062003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002048180A2 (sk) |
| YU (1) | YU53803A (sk) |
| ZA (1) | ZA200304545B (sk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002221316A1 (en) | 2000-12-12 | 2002-06-24 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptides and/or proteins and use thereof for the production of a therapeutic and/or prophylactic medicament |
| CA2544676A1 (en) * | 2004-06-25 | 2006-01-05 | Fibrex Medical Research & Development Gesmbh | Use of peptides derived from the a alpha or b beta chain of human fibrinogen for the treatment of shock |
| FR2879604B1 (fr) * | 2004-12-22 | 2010-08-13 | Biomerieux Sa | Peptides citrullines derives de la fibrine reconnus par des auto-anticorps specifiques de la polyarthrite rhumatoide, et leurs utilisations |
| AT502987A1 (de) | 2005-12-23 | 2007-07-15 | Fibrex Medical Res & Dev Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von hämorrhagischem schock und seinen folgeerscheinungen |
| US20080004220A1 (en) * | 2006-02-23 | 2008-01-03 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptides and peptide derivatives, the production thereof as well as their use for preparing a therapeutically and/or preventively active pharmaceutical composition |
| WO2007095659A1 (de) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptide und peptid-derivate, herstellun derselben sowie deren verwendung zur herstellung eines therapeutisch und/oder präventiv wirkenden arzneimittels |
| EP1987062B1 (en) * | 2006-02-23 | 2011-06-22 | Fibrex Medical Research & Development GmbH | Peptides and peptide derivatives as well as pharmaceutical compositions containing the same |
| FR2900657B1 (fr) | 2006-05-03 | 2009-04-17 | Univ Toulouse | Identification de modulateurs de l'activation des macrophages, utilisables pour le traitement de la polyarthrite rhumatoide |
| US8722623B2 (en) | 2007-09-17 | 2014-05-13 | University Of Maryland, Baltimore | Compositions and methods utilizing fibrin beta chain fragments |
| FR2908134B1 (fr) * | 2007-12-04 | 2012-10-12 | Univ Toulouse 3 Paul Sabatier | Identification de modulateurs de l'activation des macrophages, utilisables pour le traitement de la polyarthrite rhumatoide |
| WO2009096502A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Japan As Represented By President Of National Center Of Neurology And Psychiatry | うつ病およびうつ状態のマーカーおよびそれを用いた検出・診断 |
| US20090286725A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptides and derivatives thereof, the manufacturing thereof as well as their use for preparing a therapeutically and/or preventively active pharmaceutical composition |
| US8088890B2 (en) * | 2008-09-26 | 2012-01-03 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptides and peptidomimetic compounds, the manufacturing thereof as well as their use for preparing a therapeutically and/or preventively active pharmaceutical composition |
| WO2010043444A2 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Pharmaceutical preparation for the treatment and/or prevention of ischemia/reperfusion injury and the sequels thereof |
| US20100152832A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Apparatus and Methods for Treatment of Aneurysms With Fibrin Derived Peptide B-Beta |
| US10531655B2 (en) | 2011-12-02 | 2020-01-14 | The Regents Of The University Of California | Reperfusion protection solution and uses thereof |
| WO2017210539A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-07 | University Of Maryland, Baltimore | Compositions for inhibiting fibrin-vldl receptor-dependent inflammation and methods of treatment |
| EP3912679A1 (en) * | 2020-05-19 | 2021-11-24 | Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main | Bbeta-15-42 for the treatment of viral endothelitis |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927916A (en) * | 1984-04-23 | 1990-05-22 | The General Hospital Corporation | Method of producing fibrin-specific monoclonal antibodies lacking fibrinogen-cross-reactivity using fibrin-specific peptides |
| US5965107A (en) * | 1992-03-13 | 1999-10-12 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| DE19729591A1 (de) * | 1997-07-10 | 1999-02-11 | Therasorb Medizinische Systeme | Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Mikrozirkulationsstörungen |
| FR2795735B1 (fr) * | 1999-07-01 | 2001-09-07 | Univ Toulouse | Derives citrullines de la fibrine et leur utilisation pour le diagnostic ou le traitement de la polyarthrite rhumatoide |
| AU2002221316A1 (en) * | 2000-12-12 | 2002-06-24 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptides and/or proteins and use thereof for the production of a therapeutic and/or prophylactic medicament |
| US7201763B2 (en) | 2001-10-24 | 2007-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Distal balloon waist material relief and method of manufacture |
-
2001
- 2001-12-07 AU AU2002221316A patent/AU2002221316A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-07 EA EA200300678A patent/EA005576B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 PL PL390342A patent/PL209752B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 BR BR0116122-9A patent/BR0116122A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-07 HR HR20030564A patent/HRP20030564A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-12-07 DE DE50110182T patent/DE50110182D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 SI SI200130917T patent/SI1586586T1/sl unknown
- 2001-12-07 AT AT01270546T patent/ATE329614T1/de active
- 2001-12-07 PT PT01270546T patent/PT1341819E/pt unknown
- 2001-12-07 DE DE50114771T patent/DE50114771D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 MX MXPA03005218A patent/MXPA03005218A/es active IP Right Grant
- 2001-12-07 HU HU0401536A patent/HUP0401536A3/hu unknown
- 2001-12-07 AT AT05012488T patent/ATE425184T1/de active
- 2001-12-07 EP EP05012488A patent/EP1586586B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 EE EEP200300283A patent/EE200300283A/xx unknown
- 2001-12-07 ES ES01270546T patent/ES2266093T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 PT PT05012488T patent/PT1586586E/pt unknown
- 2001-12-07 DK DK01270546T patent/DK1341819T3/da active
- 2001-12-07 CN CN018225993A patent/CN1518558B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 CN CN200910163553A patent/CN101676299A/zh active Pending
- 2001-12-07 NZ NZ550619A patent/NZ550619A/en unknown
- 2001-12-07 YU YU53803A patent/YU53803A/sh unknown
- 2001-12-07 JP JP2002549711A patent/JP4181874B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 WO PCT/AT2001/000387 patent/WO2002048180A2/de not_active Ceased
- 2001-12-07 DK DK05012488T patent/DK1586586T3/da active
- 2001-12-07 CA CA2430972A patent/CA2430972C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 CZ CZ20031630A patent/CZ20031630A3/cs unknown
- 2001-12-07 IL IL15636001A patent/IL156360A0/xx unknown
- 2001-12-07 SK SK706-2003A patent/SK7062003A3/sk unknown
- 2001-12-07 SI SI200130609T patent/SI1341819T1/sl unknown
- 2001-12-07 EP EP01270546A patent/EP1341819B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 KR KR1020037007799A patent/KR100864069B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 ES ES05012488T patent/ES2323963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 PL PL362924A patent/PL209419B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-09 BG BG107891A patent/BG107891A/bg unknown
- 2003-06-09 IL IL156360A patent/IL156360A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 US US10/459,030 patent/US7271144B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-12 NO NO20032656A patent/NO330767B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-11 ZA ZA200304545A patent/ZA200304545B/en unknown
-
2006
- 2006-06-27 CY CY20061100876T patent/CY1106108T1/el unknown
- 2006-10-03 US US11/542,050 patent/US7494973B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-06 US US11/899,611 patent/US7811985B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-09 US US12/248,656 patent/US8067373B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-05-29 CY CY20091100574T patent/CY1109107T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7811985B2 (en) | Therapeutic fibrin-derived peptides and uses thereof | |
| JPH05500750A (ja) | 血小板凝集阻害剤 | |
| JP2004527469A6 (ja) | ペプチドおよび／またはタンパク質、並びにその治療用および／または予防用医薬成分を調製するための使用 | |
| JP3930050B2 (ja) | 平滑筋細胞増殖抑制能を有する新規ペプチド | |
| JPWO1997015598A1 (ja) | 新規ペプチド | |
| CA2168964C (en) | Novel peptide, and platelet aggregation-inhibiting agents, blood coagul ation-inhibiting agents for extracorporeal circulation, cell adhesion-inhibiting agents, tumor metastasis-inhibiting agents, agents for protecting platelet preparations for blood transfusion, platelet preparations and platelet preparation packs for transfusion using said novel peptides | |
| US6191103B1 (en) | Methods for enhancing thrombolysis in a mammal | |
| CN109562149A (zh) | C1酯酶抑制剂的药物制剂 | |
| HK1140212A (en) | Peptides and/or proteins and use thereof for the production of a therapeutic and/or prophylactic pharmaceutical | |
| HK1084400B (en) | Peptide and/or proteins and their use for the manufacture of a therapeutic and/or preventive medicament | |
| JPH06157332A (ja) | 血管再建術後血管再狭窄及び動脈硬化の治療用医薬組成物 |