ES2323963T3 - Peptido y/o proteinas y su uso para la fabricacion de un medicamento terapeutico y/o preventivo. - Google Patents
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Abstract
Uso de péptidos o proteínas de la fórmula general II ** ver fórmula** donde R1 y R2, siendo iguales o diferentes, indica hidrógeno, un residuo hidrocarburo saturado o insaturado que comprende de 1 a 10, en particular hasta 3, átomos de carbono, Z 5 indica una proteína residuo o un residuo péptido, en particular que comprende de 2 a 30 aminoácidos, o un residuo alcohol que comprende de 1 a 10, en particular hasta 3, átomos de carbono, o un residuo base orgánico o inorgánico, así como las sales de los mismos, y, por ejemplo, también amidas, o mezclas de unos con otros y/o con al menos una substancia adicional para la preparación de una composición farmacéutica para uso terapéutico y/o preventivo contra inflamaciones en medicina humana y/o veterinaria.
Description
Péptido y/o proteínas y su uso para la
fabricación de un medicamento terapéutico y/o preventivo.
La invención se refiere al uso de péptidos y/o
proteínas para preparar una composición farmacéutica terapéutica
y/o preventiva contra inflamaciones en medicina humana y/o
veterinaria.
Substancias para la inhibición o prevención de
reacciones inflamatorias, llamadas inmunosupresoras, que hasta
ahora se han utilizado para profilaxis y terapia, generalmente
comprenden dos grupos distintos. En primer lugar, derivados de una
hormona, por ejemplo cortisona, naturalmente producida en el cuerpo,
y en segundo lugar, inmunosupresores exógenos tales como
ciclosporina y sus derivados, azatioprina, ciclofosfamida etc.
Todas esas substancias poseen efectos
anti-inflamatorios pero muestran substanciales
reacciones secundarias en la terapia de larga duración. Esas
reacciones secundarias tienen un efecto limitante en la terapia de
larga duración, que es el porqué esas substancias se utilizan
alternadamente o en combinación para mantener los efectos
secundarios en un nivel tolerable o para ser capaces de proceder
realmente con la terapia. Como ejemplos de reacciones secundarias,
deben mencionarse las fracturas patológicas asociadas con la
cortisona, dichas fracturas son causadas por el efecto
osteoporótico de la cortisona, o el fallo renal que puede ser
causado por la ciclosporina. Estas reacciones secundarias son
inevitables con ambos grupos de compuestos, y por lo tanto es
meramente una cuestión de la duración de la terapia y de la dosis
total en qué punto debe detenerse la terapia.
La presente invención tiene como objeto
proporcionar nuevos productos farmacéuticos que son adecuados para
prevenir o inhibir reacciones inflamatorias y que sólo muestran
menores efectos secundarios. Un objeto adicional consiste en
proporcionar una terapia de largo plazo.
A continuación, los aminoácidos de los péptidos
según la invención son referidos mediante sus abreviaturas usuales,
que indican los \alpha-aminoácidos.
Mediante "análogos", se entiende un péptido
que, mediante derivación, substitución, preferentemente
substitución homologa, supresión y/o inserción, se deriva a partir
de la secuencia de la fibrina y en particular a partir de las
secuencias preferidas.
Los péptidos o proteínas según la invención
exhiben la formula general II
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R_{1} y R_{2}, siendo iguales o
diferentes, indica hidrógeno, un residuo hidrocarburo saturado o
insaturado que comprende entre 1 y 3, en particular hasta 10, átomos
de
carbono,
- Z_{1}
- indica un residuo histidina o prolina,
- Arg
- indica un residuo arginina
- Z_{3}
- indica un residuo prolina o valina,
- Z_{4}
- indica un residuo leucina o valina,
- Z_{5}
- indica un residuo proteína o un residuo péptido,
en particular que comprende de 2 a 30
aminoácidos,
o un residuo alcohol que comprende entre 1 y 3,
en particular hasta 10, átomos de carbono,
o un residuo base orgánico o inorgánico,
así como las sales de los mismos, y, por
ejemplo, también amidas, o mezclas de unos con otros y/o con al
menos una substancia adicional para el uso terapéutico y/o
preventivo contra inflamaciones en medicina humana y/o veterinaria,
por lo que en particular solo se proporcionan
L-aminoácidos.
Es conocido que el fibrinógeno exhibe las dos
cadenas de péptidos Aalpha y Bbeta y que la síntesis de fibrinógeno
se incrementa fuertemente en procesos inflamatorios (Herrick et
al., The International Journal of Biochemistry & Cell
Biology, vol. 31, 1999, p. 741-746). Por otra parte,
el péptido B\beta_{15-42} se menciona
(Ikematsu, Rinsho Kensa, vol. 28, no. 1, 1984, p.
20-24). El rol de los productos del desdoblamiento
de fibrinógeno durante la inflamación y curación de heridas también
se trata en Blood, vol. 71, 1988, p. 1475-1479.
Fue completamente sorprendente que la secuencia
de aminoácidos antes definida exhiba un efecto
anti-inflamatorio. Sin estar limitado por tales
consideraciones teóricas, dicho efecto puede estar basado en el
hecho de que la fibrina se une a las células endoteliales a través
de sus términos neo-N de la cadena Bbeta y a células
en el flujo sanguíneo a través de la secuencia de la cadena Aalpha,
llevando así a la adhesión y transmigración de células dentro del
tejido. Esas uniones exhiben una reacción secundaria en que la
formación de fibrina es inhibida. Sin embargo, dicha inhibición no
constituye una desventaja potencial para el paciente debido a que
la coagulación de la sangre es suficiente también en ausencia de
fibrina si se producen heridas leves. Sólo en caso de tratamiento
quirúrgico, opcionalmente puede ser adecuado detener dicha clase de
terapia. Otras reacciones secundarias pueden sustancialmente
descartarse, debido a que las substancias sólo interactúan con
ligandos naturales. Por otra parte, la defensa natural no es
adversamente afectada por los leucocitos en la sangre. Así, la
composición de los mismos, tales como granulocitos, linfocitos y
monocitos, permanece no afectada de forma tal que el proceso
natural de defensa se mantiene y la defensa contra las infecciones
en la sangre permanece invariable.
El fibrinógeno se produce en el hígado y, en
esta forma, es biológicamente inactivo y normalmente se proporciona
en la sangre a concentraciones de aproximadamente 3 g/l. Mediante
desdoblamiento proteolítico de la proenzima protrombina, se forma
trombina que desdobla los fibrinopéptidos A y B del fibrinógeno. Al
hacerlo, el fibrinógeno es transformado en su forma biológicamente
activa. Son generados la fibrina y los productos del desdoblamiento
de la fibrina.
La trombina se forma durante cada activación de
la coagulación de la sangre, por ejemplo con cada daño al tejido,
sea el mismo de génesis inflamatoria, traumática o degenerativa. La
formación de fibrina mediada por la trombina es básicamente un
proceso protector con el propósito de sellar rápidamente cualquier
defecto causado al sistema vascular. Sin embargo, la formación de
fibrina es también un proceso patogénico. La aparición de un trombo
de fibrina como la causa disparadora del infarto cardíaco es uno de
los problemas más prominentes en medicina humana.
No se ha examinado hasta ahora en absoluto o en
una extensión suficiente el rol que juega la fibrina durante la
extravasación de células inflamatoria desde el flujo sanguíneo hacia
dentro del tejido, que, por otra parte, es un proceso deseado de la
defensa contra microorganismos patogénicos o células tumorales que
se producen en el tejido, pero, por otra parte, es un proceso que,
por sí mismo, induce o prolonga el daño hecho al tejido. La fibrina
se une a células endoteliales a través de sus términos
neo-N de Bbeta mediante la secuencia a Bbeta y a
células en el flujo sanguíneo mediante la secuencia Aalpha,
conduciendo así a la adhesión y transmigración de células hacia
dentro del tejido.
Los péptidos o proteínas según la invención
pueden prevenir la adhesión de células desde el flujo sanguíneo a
las células endoteliales de la pared vascular y/o su subsiguiente
transmigración desde la sangre hacia dentro del tejido.
Un péptido o proteína según la invención de la
formula II general, donde Z_{5} indica un residuo péptido que
comprende la siguiente secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO 1):
Asp Lys Lys Arg Glu Gl Ala Pro Ser Leu Arg Pro
Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg
y
- Z_{1}
- indica un residuo histidina,
- Arg
- indica un residuo arginina,
- Z_{3}
- indica un residuo prolina,
- Z_{4}
- indica un residuo leucina,
previene que los fragmentos de fibrina se
depositen sobre o se adhieran a la pared vascular. Por lo tanto, se
vuelve imposible que las células inflamatorias sean retenidas en las
células endoteliales de las paredes vasculares de arterias y venas,
y se previene que dichas células permanezcan en las paredes
vasculares, evitándose así que infiltren más allá en el tejido.
Un péptido o proteína de la formula general II,
donde Z_{5} indica un residuo péptido que comprende la siguiente
secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO 2):
Glu Arg His Gln Ser Ala Cys Lys Asp Ser Asp Trp
Pro Phe Cys Ser Asp Glu Asp Trp Asn Tyr Lys
y
- Z_{1}
- indica un residuo prolina,
- Arg
- indica un residuo arginina,
- Z_{3}
- indica un residuo valina,
- Z_{4}
- indica un residuo valina,
tiene el efecto de evitar que las células de la
sangre periférica se adhieran a fibrina o fragmentos fibrina,
prohibiendo así su migración dentro del tejido.
Los productos de desdoblamiento descritos
también son conocidos en la literatura como péptido Bbeta y péptido
Aalpha. Dicho pasaje proadhesivo y promigratorio antes mencionado es
uno completamente nuevo para el sistema de control de la migración
de células desde la sangre hacia dentro del tejido. Esta función de
la fibrina puede ser bloqueada mediante el péptido Bbeta y también
mediante el péptido Aalpha.
Por lo tanto, dichos péptidos según la invención
son adecuados como agentes terapéuticos para humanos y animales
para bloquear la migración de células desde la sangre hacia dentro
del tejido. Dado que la fibrina u otros productos fibrinógenos
producidos mediante desdoblamiento proteolítico, tales como, por
ejemplo, fibrinógeno desdoblado por un activador
uroquinasa-plasminogen, son generados sólo hasta una
extensión especifica y regionalmente limitada, por ejemplo en
lugares de inflamación, coagulación perturbada, esclerosis arterial,
trombosis y/o crecimiento de un tumor, el efecto de dicho agente
terapéutico está regionalmente limitado, lo que significa que los
efectos secundarios patológicos que se producen en otros lugares no
deben esperarse o sólo hasta una extensión limitada.
Campos preferibles y completamente inesperados
de aplicación para los péptidos y/o proteínas según la invención
consisten en la preparación de composiciones farmacéuticas para la
terapia o prevención de inflamaciones locales y/o generalizadas en
el cuerpo en caso de génesis infecciosa, basado en una reacción
auto-inmune, basado en una enfermedad reumática,
basado en un desorden en el sistema inmune y/o basado en una
enfermedad genética.
A continuación, la invención se explica en mayor
detalle a través de ejemplos.
Ejemplo
1
Se obtuvieron productos de degradación
no-polimerización de fibrinógeno mediante una
descomposición que implica cianógeno bromuro según Blombäck et
al. (Nature 1968, 218; 130-134). El fibrinógeno
así degradado mayormente consiste en un fragmento 63 kD, por
ejemplo el nudo disulfuro N-terminal, NDSK, y
comprende la cadena Aalpha 1-51, cadena Bbeta-
1-118 y cadena gamma 1-78. Para
obtener NDSK-II (NDSK menos fibrinopéptidos A y B),
los aminoácidos N-terminal de las cadenas Aalpha- y
Bbeta- fueron desdoblados con trombina (20 unidades/
1 \mug NDSK) en tres horas a temperatura ambiente y a continuación fueron tratados con diisopropilfluorofosfato para bloquear la actividad de la trombina. El NDSK-II así obtenido consiste en cadena Aalpha- 17-51, cadena Bbeta-
15-118 y cadena gamma- 1-78.
1 \mug NDSK) en tres horas a temperatura ambiente y a continuación fueron tratados con diisopropilfluorofosfato para bloquear la actividad de la trombina. El NDSK-II así obtenido consiste en cadena Aalpha- 17-51, cadena Bbeta-
15-118 y cadena gamma- 1-78.
Para obtener NDSK-uPA, se
trataron 500 \mug de NDSK con 200 unidades de activador
uroquinasa-plasminogen (uPA) de Messrs.
Technoclone, Vienna, Austria, durante una hora a 37ºC. La reacción
se detuvo con 5 mM de fenilmetilsulfonil fluoruro. El
NDSK-uPA así obtenido es un NDSK y no tiene
fibrinopéptido B.
Como un control negativo, se obtuvo una segunda
fracción de los productos de desdoblamiento de fibrinógeno
referidos como FCB-2 según Nieuwenhuizen et
al. (Biochem Biophys Acta 1983, 755; 531-533),
dichos productos de desdoblamiento fueron producidos siendo
tratados con cianógeno bromuro. FCB-2 es una
proteína que tiene un tamaño de 43 kD y consiste en cadena Aalpha-
148-208, cadena Bbeta- 191-305 y
cadena gamma- 95-265. Con propósitos de control, se
añadieron también trombina y diisopropilfluorofosfato a dicha
proteína. Esto, sin embargo, no resulta en ningún cambio en la
proteína (en lo siguiente, referida como
FCB-2-thr).
Con el propósito de controles negativos
adicionales, el medio de cultivo (RPMI de Messrs. Life techn. Inc.,
Paisky, UK) se trató con trombina como anteriormente y, a
continuación, fue inactivado (RPMI-thr) o fue
tratado con uPA como anteriormente y fue inactivado
(RPMI-uPA).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El péptido Aalpha (SEQ ID NO 2) corresponde a
aminoácidos 1 a 28 y, con su secuencia, a la cadena alpha- de la
fibrina y es idéntico a los aminoácidos 17 a 45 de la secuencia de
la cadena Aalpha- del fibrinógeno:
Gly Pro Arg Val Val Glu Arg His Gln Ser Ala Cys
Lys Asp Ser Asp Trp Pro Phe Cys Ser Asp Glu Asp Trp Asn Tyr Lys
El péptido Bbeta (SEQ IN NO 1) corresponde a
aminoácidos 1 a 28 y, con su secuencia, a la cadena beta- de la
fibrina, que es idéntica a los aminoácidos 15 a 43 de la secuencia
de la cadena Bbeta- del fibrinógeno, que exhibe la siguiente
secuencia:
Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala
Pro Ser Leu Arg Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg
Aplicando una estrategia de
fluorenilmetiloxicarbonil (FMOC)-grupo protector
según Carpino L.A. y Han. G Y, J. Amer. Chem. Soc. 1981; 37;
3404-3409, ambos péptidos fueron sintetizados
mediante una síntesis de péptido de fase sólida según Merrifield
R.B., J. Amer. Chem. Soc. 1963; 85, 2149-2154,
usando un sintetizador de péptido múltiple Los péptidos en crudo
fueron purificados mediante by HPLC preparativa de fase reversa a
través de un Nucleosil 100-10, columna C18 según
Engelhart H. y Müller H. Chromatography 1984 19:77 así como
Henschen A., Hupe K.P. y Lottspeich F. High Performance Liquida
Chromatography VCH 1985. Como péptidos control, se utilizaron
péptidos de la misma longitud pero que comprenden una secuencia al
azar de aminoácidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se trasplantó piel humana sobre las espaldas de
ratones SCID, y dos semanas más tarde se inyectaron linfocitos
humanos en el peritoneo. Los procedimientos fueron según Petzelbauer
et al. (J. Invest. Dermatol. 1996, 107;
576-581). Luego, quince ratones así preparados
fueron inyectados en sus venas de la cola con lo siguiente:
- a)
- 100 \mug de NDSK-II humano
- b)
- 100 \mug de FCB-2 humano
- c)
- 100 \mug de péptido Aalpha
- d)
- 100 \mug de péptido Bbeta
- e)
- 100 \mug de Aalpha al azar
- f)
- 100 \mug de Bbeta al azar
\vskip1.000000\baselineskip
Veinticuatro horas después, se extrajo la piel
humana y el número de lugares inflamatorios, expresados en células
por 0,3 mm^{2}, fue evaluado y el valor medio se determinó con una
estándar desviación.
- Para a:
- 22 +/- 2,8
- Para b:
- 9 +/- 2,1
- Para c:
- 4 +/- 1,1
- Para d:
- 6 +/- 1,1
- Para e:
- 5 +/- 1,2
- Para f:
- 7 +/- 1,3
\vskip1.000000\baselineskip
Esto permite la conclusión de que
NDSK-II causa inflamaciones, y por lo tanto dicha
proteína se utilizó como una substancia patogénica. Los otros
compuestos de por si no exhiben ningún incremento significante en
la cantidad de células inflamatorias.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
4
Quince ratones según el Ejemplo 3 fueron
inyectados en sus venas de la cola con
100 \mug de NDSK-II humano
y
100 \mug de péptido Aalpha al azar.
\newpage
Los procedimientos adicionales fueron según el
Ejemplo 3. Por 0,3 mm^{2}, pudieron determinarse 23 +/- 3,5
sitios inflamatorios.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
5
Quince ratones según el Ejemplo 3 fueron
inyectados en sus venas de la cola con
100 \mug de NDSK-II humano
según el Ejemplo 1 y
100 \mug de péptido Bbeta al azar.
Los procedimientos adicionales fueron según el
Ejemplo 3. Por 0,3 mm^{2}, pudieron determinarse 24 +/- 2 sitios
inflamatorios.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Quince ratones según el Ejemplo 3 fueron
inyectados con
100 \mug de NDSK-II humano
y
100 \mug de péptido Aalpha sintetizado.
Los procedimientos adicionales fueron según el
Ejemplo 3. Por 0,3 mm^{2}, pudieron determinarse 21 +/- 2,2
sitios inflamatorios.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Quince ratones según el Ejemplo 3 fueron
inyectados en sus venas de la cola con
100 \mug de NDSK-II humano
y
100 \mug de péptido Bbeta sintetizado.
Los procedimientos adicionales fueron según el
Ejemplo 3. Por 0,3 mm^{2}, pudieron determinarse 14 +/- 2 sitios
inflamatorios.
Los ejemplos 4 a 7 muestran que el péptido Bbeta
bloquea la inflamación linfocitica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
8
Células endoteliales de venas umbilicales
humanas (HUVEC) fueron marcadas con un tinte fluorescente (Cell
Tracker Orange, 1 \mul/ml, Molecular Probes, Eugene, OR) y se
dispersaron en una matriz de colágeno (Collaborative Biomedical
Products, Bedford, MA). Con la confluencia de las células
endoteliales, fueron superpuestas células mononucleares de sangre
periférica (PBMC) (10^{5} células por 25 mm^{2}) marcadas con un
tinte fluorescente verde (Cell Tracker Green, 1 \mul/ml,
Molecular Probes of Messrs. Eugene, Origon). Luego, las células
fueron incubadas a 37ºC durante doce horas.
Las células adheridas que habían transmigrado
dentro del gel fueron fotografiadas con un microscopio
laser-scan, fueron convertidas en pixeles y fueron
evaluadas mediante una "imagen NIH" según Gröger et al.
(J. Immunol. Method 1999; 222: 101-109).
Fue factible determinar el número de células
adheridas por 0,1 mm^{2} tal como se menciona bajo
"adhesión". Fue factible determinar el número de células
migradas por 0,04 mm^{3} tal como se menciona bajo
"migración". El valor medio de tres veces tres ensayos se
evaluó junto con la desviación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto permite la conclusión de que
NDSK-II resulta en migraciones significativas de
células monocelulares de sangre periférica (PBMC) a una mayor
extensión que NDSK-uPA y por lo tanto exhibe
actividad patogénica. Ninguno de los controles a), b), e), f) y g)
resultó en ninguna migración significativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
100 \mug de NDSK-II y Bbeta o
Bbeta al azar fueron añadidos a la matriz de colágeno según el
Ejemplo 8 que comprende la suspensión de PBMC, y los procedimientos
adicionales fueron según el Ejemplo 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede recogerse de esos resultados de
ensayos, el péptido Bbeta bloquea las inflamaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
100 \mug de NDSK-II y Aalpha o
Aalpha al azar se añadieron a la matriz de colágeno según el Ejemplo
8 que comprende la suspensión de PBMC, y los procedimientos
adicionales fueron según el Ejemplo 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede recogerse de esos resultados de
ensayos, el péptido Aalpha bloquea la migración de PBMC sólo
parcialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Dado que el PBMC substancialmente consiste en
una mezcla de linfocitos y monocitos, se emplearon linfocitos puros
en lugar de PBMC (como en los Ejemplos 8-10) en el
Ejemplo 11.
100 \mug de NDSK-uPA o 100
\mug de NDSK-II, respectivamente, y Aalpha o
Bbeta, respectivamente, fueron añadidos a la matriz de colágeno
según el Ejemplo 8 que comprende células endoteliales y
linfocitos.
Esos resultados de ensayos muestran
1) que tanto NDSK-II como
NDSK-uPA promueven la inflamación linfocitica,
2) que el péptido Bbeta bloquea completamente la
adhesión y migración linfocitica inducida por
NDSK-II y NDSK-uPA, donde el
péptido Aalpha no exhibe actividad de bloqueo, lo que sugiere que la
cadena alpha- libre no se requiere para inducir la adhesión y
migración de los linfocitos.
Ejemplo
12
Los procedimientos adicionales fueron según el
Ejemplo 11, excepto por los monocitos puros que se utilizaron en
lugar de los linfocitos. 100 \mug de NDSK-uPA o
100 \mug de NDSK-II, respectivamente, se añadieron
al péptido Aalpha, Aalpha al azar, Bbeta o Bbeta al azar.
Esos resultados mostraron que sólo
NDSK-II y no NDSK-uPA promueve la
migración de monocitos, lo que significa que tanto la cadena alpha-
y la cadena beta- deben exhibir un extremo libre
N-terminal y bloquean la migración de los
monocitos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Los procedimientos adicionales fueron según el
Ejemplo 11, utilizando linfocitos puros. 100 \mug de
NDSK-uPA o 100 \mug de NDSK-II,
respectivamente, se añadieron a las sales del péptido corto derivado
de Aalpha Gly Pro Arg (Pro)-NH_{2} acetato
(Aalpha derivado) o derivado de Bbeta Gly His Arg
Pro-OH acetato (Bbeta derivado).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dicho experimento permite la conclusión de que,
si la migración linfocitica es inhibida, esos péptidos cortos,
añadidos continuamente en una forma apropiada, exhiben la misma
actividad que los péptidos largos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Los procedimientos adicionales fueron según el
Ejemplo 12, utilizando monocitos puros. 100 mg de
NDSK-uPA o 100 \mug de NDSK-II,
respectivamente, se añadieron a las sales del péptido corto Aalpha
Gly Pro Arg (Pro)-NH_{2} acetato (Aalpha
derivado) o Bbeta Gly His Arg Pro-OH acetato (Bbeta
derivado).
\vskip1.000000\baselineskip
Dicho experimento permite la conclusión de que,
si la migración de monocitos es inhibida, esos péptidos cortos,
añadidos continuamente en una forma apropiada, exhiben la misma
actividad que los péptidos largos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
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1-28 con la secuencia de la cadena Bbeta- de la
fibrina"
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1-28 con la secuencia de la cadena Aalpha- de la
fibrina"
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\hskip1cm
Claims (7)
1. Uso de péptidos o proteínas de la fórmula
general II
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R_{1} y R_{2}, siendo iguales o
diferentes, indica hidrógeno, un residuo hidrocarburo saturado o
insaturado que comprende de 1 a 10, en particular hasta 3, átomos de
carbono,
- Z_{5}
- indica una proteína residuo o un residuo péptido, en particular que comprende de 2 a 30 aminoácidos,
- \quad
- o un residuo alcohol que comprende de 1 a 10, en particular hasta 3, átomos de carbono,
- \quad
- o un residuo base orgánico o inorgánico,
así como las sales de los mismos, y, por
ejemplo, también amidas, o mezclas de unos con otros y/o con al
menos una substancia adicional para la preparación de una
composición farmacéutica para uso terapéutico y/o preventivo contra
inflamaciones en medicina humana y/o veterinaria.
2. Uso de péptidos o proteínas de la formula II
general según la reivindicación 1, donde Z_{5} indica un residuo
péptido que comprende la siguiente secuencia de aminoácidos (SEQ ID
NO 1):
para la preparación de una
composición farmacéutica para uso terapéutico y/o preventivo contra
inflamaciones en medicina humana y/o
veterinaria.
3. Uso de péptidos y/o proteínas según la
reivindicación 1 ó 2 para la preparación de una composición
farmacéutica para la terapia de inflamaciones locales y/o
generalizadas en el cuerpo que son de génesis infecciosas.
4. Uso de péptidos y/o proteínas según la
reivindicación 1, 2 ó 3 para la preparación de una composición
farmacéutica para la terapia de inflamaciones locales y/o
generalizadas en el cuerpo, basadas en una reacción
auto-inmune.
5. Uso de péptidos y/o proteínas según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una
composición farmacéutica para la terapia de inflamaciones locales
y/o generalizadas en el cuerpo, basadas en una enfermedad
reumática.
6. Uso de péptidos y/o proteínas según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de una
composición farmacéutica para la terapia de inflamaciones locales
y/o generalizadas en el cuerpo, basadas en un desorden en el
sistema inmune.
7. Uso de péptidos y/o proteínas según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de una
composición farmacéutica para la terapia de inflamaciones locales
y/o generalizadas en el cuerpo, basadas en una enfermedad
genética.
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