SK9072000A3 - 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents - Google Patents

4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents Download PDF

Info

Publication number
SK9072000A3
SK9072000A3 SK907-2000A SK9072000A SK9072000A3 SK 9072000 A3 SK9072000 A3 SK 9072000A3 SK 9072000 A SK9072000 A SK 9072000A SK 9072000 A3 SK9072000 A3 SK 9072000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxy
chlorobenzyl
quinolinecarboxamide
fluoro
amino
Prior art date
Application number
SK907-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
John Alan Tucker
Valerie A Vaillancourt
Joseph Walter Strohbach
Karen Rene Romines
Mark E Schnute
Michele M Cudahy
Suvit Thaisrivongs
Steven R Turner
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of SK9072000A3 publication Critical patent/SK9072000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

4-hydroxychinolín-3-karboxamidy a hydrazidy ako antivírusové prostriedky
Oblasť techniky
Vynález zahrnuje deriváty 4-hydroxychinolín-3-karboxamidu a podrobnejšie zahrnuje N[(4-chlórfenyl)metyI]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid vzorca I. Tieto zlúčeniny sú užitočné antivírusové prostriedky, najmä prostriedky proti vírusom skupiny herpes.
Doterajší stav techniky
Herpesvírusy zahrňujú široký rod vírusov majúcich DNA s dvojitou skrutkovicou. Sú zdrojom najbežnejších vírusových onemocnie je človeka. Ukázalo sa, že osem herpesvírusov, herpes simplex vírus typu 1 a 2 (HSV-1 a HSV-2) varicella zoster vírus (VZV), ľudský cytomegalovírus (HCMV), vírus Epstein-Barr (EBV) a ľudské herpes vírusy 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7 a HHV-8) infikujú človeka.
HSV-1 a HSV-2 spôsobujú herpetické poranenia na ústach a genitáliách. Tiež prípadne spôsobujú infekcie očí a encefalitídy. HCMV spôsobujú vrodené vady detí a rôzne nemoci u imunitné slabých pacientov, ako retinitídu, zápal pľúc a nemoci brušného a črevného traktu. VZV vyvoláva ovčie kiahne a opary. EBV zapríčiňuje infekčnú mononukleózu. Tiež môže zapríčiniť lymfómy u imunitné slabých pacientov a bol spojený sBurkittovým lymfómom, karcinómom nosohltanu a Hodgkinsovou nemocou. HHV-6 vyvoláva rozeolu a môže byť spojený s mnohonásobnou sklerózou a syndrómom chronickej únavy. Spojenie HHV-7 je nejasné, ale môže byť zahrnuté v niektorých prípadoch rozeoly. HHV-8 bol spojený s Kaposiho sarkómom, lymfómami v telesných dutinách a s mnohonásobnými myelómami.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa líšia od všetkých ostatných farmaceutických hydroxychinolínových prostriedkov tým, že jedinečná poloha chlórového substituentu na Nfenylmetyle vzorca I je kritická pre užitočné antivírusové aktivity. Tieto zlúčeniny sú užitočné na liečenie resp. prevenciu vyššie uvedených herpesvírusových infekcií, najmä infekcie ľudským cytomegalovírusom.
USA patent 4 959 363 opisuje chinolíny štruktúry 3 užitočné ako prostriedky proti vírusom herpes
kde R je vodík, hydroxy, amino alebo nižší alkyl, je nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl, pyridinyl, fenyl alebo substituovaný fenyl, R^ je vodík, amino alebo hydroxy, R^ je H alebo F, a R7 je fenyl, pyridyl alebo iné vybrané heterocykly. Neopisuje zlúčeniny, kde R je alkylaryl (substituovaný) a R1 je vodík.
Príbuzné zlúčeniny, v ktorých NHR skupina štruktúry 3 je nahradená skupinami, ako sú N(CH3)2, NHOCH3 alebo N(CH3)0H, sa opisujú v Joumal of Medicinal Chemistry, 36, 15801596 (1993) a Book of Abstracts, 211”1 National ACS Meeting, New Orleans, LA (1996).
Nemecká prihláška vynálezu 1 908 548 opisuje antivírusové prostriedky štruktúry 4
kde R1 je H, -OH, halogén, -SH alebo nižší alkylsulfid, R^ je H, -COOH, -CN, -CHO, nižší alkyl karboxyl, -CONHR^ alebo -CON(R4)2, R^ je široký rad substitučných skupín a R^ je nižší alkyl, aryl, arylalkyl alebo nižší alkylamin. Avšak prihláška neopisuje prípravu alebo skúšanie žiadnych karboxamid-chinolínových zlúčenín.
USA patent č. 5 175 151 opisuje zlúčeniny štruktúr 5 a 6 majúce antivírusové a antihypotenzívne vlastnosti. Veľký počet chinolínových zlúčenín sa tiež opisuje genericky, včítane štruktúr 5 a 6. Výhodné zlúčeniny tohoto patentu sa opisujú ako karboxylové estery o o 00 ^<jŕVNR4RS frYNR4R5 ^^ORRä £3 \=/
Medzi opisovanými skupinami sú nasledujúce: R1 je alkyl, alkenyl, acyl alebo iná skupina, r2 je alkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, halogén a široký rad polárnych alebo kyslých funkčných skupín, R3 je H, alkyl, aryl, aralkyl a iné skupiny, R4 a R$ sú H, alkyl, aryl, aralkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroaryl a iné skupiny. Sú rovnaké alebo rôzne. Všetky tieto zlúčeniny majú kyslíkový substituent alebo imidazolylovú skupinu v polohe 2 na chinolínovom kruhu.
Japonský patent JP 08151268 opisuje zlúčeniny štruktúry 7 majúce aktivitu proti vírusom herpes:
kde R1 je alkenyl, cykloalkyl, aryl alebo heterocyklus, R^ je prípadne substituovaný aryl alebo heterocyklus, X je H alebo halogén a A je N alebo -CN.
Japonský patent JP 02264724 opisuje antivírusové prostriedky majúce štruktúru 8:
R8 O
kde R1 je alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl alebo heterocyklus, R^ je H, halogén, alkoxy, OH, chránený OH alebo mono či dialkyl amín, R3 je prípadne substituovaný cykloalkyl alebo vinyl, A je N alebo C(R4) a R4 je H alebo halogén.
Japonský patent JP 02152966 opisuje zlúčeniny štruktúry 9 užitočné ako prostriedky proti astme a proti alergiám:
_ 1 * τ « · kde R.1 je H, nižší alkyl, fenyl alebo fenyl-nižší alkyl, je vodík alebo nižší alkyl a R^ je alkyl (prípadne substituovaný na fenylovom kruhu nižším alkylom, halogénom, nižším alkoxylom alebo sulfamoylom) alebo naftyl-nižší alkyl. Kombinácia R? a R^ na heterocyklus zahrňujúci amidický dusík sa tiež opisuje.
Fenetylové zlúčeniny, ako sú štruktúry 10 až 14, sú opísané ako syntetické medziprodukty pri syntéze zlúčenín proti malárii (Indián J. of Chemistry, 1010 (1969), Indián J. of Chemistry sv. 24B, 737 (1985)).
Zlúčenina č. rí R2 r!
10 H H H
11 H Cl H
12 OMe H H
13 . H OMe H
14 H H OMe
USA patent č. 4 450 167 opisuje zlúčeniny štruktúry 15 užitočné ako anxiolytiká:
-5R1 = H, alkyl, fenyl, PhCH2
R4 = alkyl, aryl, heteroaryl R3=H,OH
R = 6- alebo 7-H, halogenid, alkyl, cykloalkyl a pod.
Tieto zlúčeniny sú deriváty arylamínov a alkylamínov, nie podobné zlúčeninám podľa vynálezu, ktoré sú deriváty benzylaminu (arylalkylamín).
USA patent č. 4 786 644 opisuje chinolín karboxamidy štruktúry 16 užitočné ako analgetiká;
R1, R2 = halogenid, nižší alkyl, nižšia alkoxy skupina, zhodné alebo rozdielne
R3 = fenyl alebo heteroaryl, voliteľne substituovaný.
m, n = 0 alebo 1
USA patent č. 4 397 856 opisuje štruktúrne variácie 4-hydroxychinoIínov, ako je štruktúra
17, ktorá má analgetickú aktivitu.
X = H, halogenid, nižší alkyl, nižšia alkoxy skupina, OCF3, SCF3 alebo CF3 R1 = H, nižší alkyl
-6R2 = H alebo cyklus, ktorý je voliteľne nenasýtený alebo voliteľne heterocyklický, voliteľne substituovaný.
R3 = H, nižší alkyl, halogenid
R4 = H alebo halogenid
R5 = halogenid
DE 3808118 opisuje syntetické medziprodukty všeobecnej štruktúry 18.
R = nižší alkyl, fenyl alebo substituovaný fenyl R5, R6 = H, NO2 alebo halogenid, zhodný alebo rozdielny R7 = H, nižší alkyl, halogenid, amino skupina alebo substituovaná amino skupina R8 = H, nižší alkyl, alkoxy skupina (1-3 uhlíky), alkylmerkapto skupina (1-3 uhlíky), halogenid, nitro skupina, alkoxykarbonyl alebo kyano skupina
Tieto zlúčeniny sú deriváty arylamínov a alkylaminov, a nie sú podobné zlúčeninám podľa vynálezu, ktoré sú deriváty benzylamínu (arylalkylamín).
Použitie chinolínov, ako je všeobecná štruktúra 19 ako syntetické medziprodukty pri syntéze antibiotík, ako je všeobecná štruktúra 20, sú opísané v mnohých zdrojoch, napríklad v USA patente 3 864 329. USA 3 951 955, EP 736531 (ktorý opisuje alfa-substituované pyrazíno chinolínové zlúčeniny) a DD 279887. V niektorých z týchto odkazov nižšie uvedenej štruktúry, ktoré sú deriváty fenylglycinu, sú nakreslené ako tautoméry chinolónu.
X = OH,OCH2CH3
X = A beta Iaktámový fragment antibiotika
X = a beta laktám antibiotika
R1, R2 = H alebo acyl
Hydroxychinolín-beta laktámové konjugáty, ako je štruktúra 21, tiež sa opisujú, napríklad v USA patente č. 5 019 570 (a jeho ekvivalente EP 304158) a USA patente 5 091 139.
USA patent č. 3 496 184 (a jeho ekvivalenty, GB 1270412 a DE 1929165) opisujú karboxylové estery všeobecnej štruktúry 22 ako promótory rastu chovných zvierat. Odpovedajúce karboxylové kyseliny, amidy, nitrily a hydrazidy sa nárokujú genericky. Amidy a hydrazidy sa opisujú ako prípadne substituované na dusíku jednou alebo viacerými alkylovými alebo aralkylovými skupinami. Jeden amid, 23, a jeden hydrazid, 24, sa opisujú v príkladoch.
Aspoň jeden z R1, R2, R3 alebo R4 je (cykloalkyl-A-X-), kde X = S alebo O a A = -(CH2)n- alebo jednoduchá väzba medzi alkylovou alebo cykloalkylovou skupinou a A.
R = Η
R = NH2
USA patent č. 3 960 868 opisuje kyseliny, estery a amidy štruktúry 25 majúce protizápalové, analgetické, antimikrobiálne aktivity a aktivitu inhibujúcu uvoľňovanie histamínu.
Rx = OH, nižšia alkoky skupina, -NH2, nižšia alkylamino skupina, nižšie dialkylamino cyklické amíny, fenylamíny (anilíny) a arylalkylamíny ako napríklad benzyl, voliteľne substituované. Ro = H, alkyl, OH alebo nižšia alkoxy skupina.
Ri = alkyl alebo cykloalkyl, voliteľne substituovaný.
R2 = cykloalkyl, cykloalkenyl alebo 1-adamentyl.
R3 = alkyl, halogenid alebo vodík.
USA patent č. 5 563 141 opisuje zlúčeniny štruktúry 26 obsahujúce kyslú a bázickú funkčnú skupinu oddelené vhodným spojovníkom ako antagonisty adhéznych molekúl.
R = H, alkyl alebo fenyl-(CH2)nX = amino-substituovaný aromatický heterocyklus
-9Υ = kyslá funkčná skupina
Tieto zlúčeniny obsahujú heterocyklickú zlúčeninu substituovanú amínom pripojenú vhodným spojovníkom ku karboxamidovému dusíku.
Publikovaná PCT prihláška WO 96/16046 opisuje deriváty pyrimidínu, včítane štruktúr 27 a 28 ako antibakteriálne prostriedky.
R1 = OH, alkoxy skupina, amino skupina alebo (hydroxyalkyl)amino skupina
R2 a R3 = H, F, OH alebo OMe, zhodné alebo rozdielne
R4 = Br alebo nižšia alkoxy skupina
R5 = nižšia alkoxy skupina
Všetky zlúčeniny opísané štruktúrami 27 a 28 obsahujú diaminopyrimidínovú skupinu pripojenú ku chinolínovému kruhu vložkou piperazínového alebo fenylového kruhu.
Publikovaná PCT prihláška WO 95/11592 opisuje substituované chinolíny 29 ako látky proti zaneseniu morskými povlakmi. WO 96/32015 nárokuje rovnako širokú skupinu chinolínov ako protiplesňové prostriedky.
. Xi, X2, X4, X5, Xô a X7 sú nezávisle akékoľvek zo širokej skupiny substituentov zahrňujúcich OH, (C =0)NHR, kde R je alkyl Cj - C12.
-10Publikovaná PCT prihláška WO 97/15557 opisuje spôsob prípravy kombinačných knižníc substituovaných chinolínov štruktúry 29. Podľa širokých definícii X^-X^, akýkoľvek zo substituentov chinolínového kruhu môže byť nezávisle OH alebo (C=O)NHR73 kde R7 je aralkylová skupina. „Nuc“ je definovaný ako chemická skupina majúca reaktívny pár elektrónov, včítane, nie však obmedzene, amínov, enoiátov, Grignardových činidiel, alkoxidov a kyanidu.
Rad zdrojov opisuje syntézu hydrazidov ich konverziou na acylhydrazóny 30, ako nasleduje: J. Indián Chem. Soc. sv. 14b, 138-141 (1991), J. Sci. Ind. Res. sv. 14c, 228-230 (1955) a J. Sci. Ind. Res. sv. 14b, 261-263 (1955).
Zlúčeniny štruktúry 30 sú substituované na vonkajšom hydrazidovom dusíku cez dvojitú väzbu uhlik-dusik.
Acyltiosemikarbazidy 31 v chemickej syntéze boli opísané v Indián J. Chem. sv. 16B, 231234 (1978). Štruktúry 32 sú uvedené v zozname CAS registra, ale nezdá sa, že by mali odpovedajúce literárne odkazy.
R = aryl, alkyl, cykloalkyl
OH O O γΥΥ'Ν-Λ· UM hh
R = CH2PI1, terc, butyl
Zlúčeniny opísané týmito dvoma štruktúrami vyššie majú karbonylovú (C=O) alebo tiokarbonylovú (C=S) skupinu pripojenú k vonkajšiemu hydrazinovému atómu dusíka.
USA patent č. 5 318 96, USA patent č. 4 777 252 a kanadská patentová prihláška 2 024 282 opisujú zlúčeniny štruktúr 33 a 34.
USA patent č. 5 610 192 opisuje zlúčeniny štruktúry 35 užitočné ako inhibitory metazoan proteázy, kde X je rovinná spojovacia skupina včítane amidu, močoviny, fumaran bisamidov a N-acylhydrazónov.
R = aryl alebo heteroaryl
Chinolínový cyklus je voliteľne substituovaný OH alebo rôznymi inými skupinami na jednom alebo obidvoch cykloch.
Zlúčeniny štruktúry 35 majú substituent na vonkajšom hydrazidovom dusíku cez dvojitú väzbu uhlík-dusík.
Japonská patentová prihláška JP 8301849-A opisuje heterocyklickú zlúčeninu štruktúry 36 ako antagonisty receptoru tachykininu:
kde kruh A je prípadne substituovaný homocyklický alebo heterocyklický kruh, B je prípadne substituovaná amino skupina alebo pripadne substituovaná hydroxylová skupina, kruh
- 12C je prípadne substituovaný homocyklický alebo heterocyklický kruh, -X-Y-je skupina, v ktorej (1) jeden prvok je -NR]- (R] je H alebo prípadne substituovaná uhľovodíková skupina) alebo O- a druhý prvok je -CO- alebo -CS- alebo (2) jeden prvok je -N= a druhý prvok je -CR2- (R2 je H, halogén, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina, prípadne substituovaná amino skupina alebo prípadne substituovaná hydroxylová skupina), R je H alebo prípadne substituovaná uhľovodíková skupina a n je 1-3.
Publikovaná PCT prihláška WO 98/12180 opisuje zlúčeniny štruktúry 37 na kontrolu nežiaducich rastlín:
Q
Kde R], R2 sú vodík, nitro, halogén, nitril, SCN, hydroxyl, tiol, prípadne substituovaný alkyl(l-6), alkoxy(l-ó), alkyltio(Cl-6), alkylsulfinyl(Cl-6), alkylsulfonyl(Cl-6), alkoxysulfonyl(Cl-6) alebo prípadne substituovaný fenyl, fenyltio, fenyloxy, fenylsulfinyl alebo fenylsulfonyl, Zje prípadne substituovaný 4-členný nenasýtený, čiastočne či úplne nasýtený reťazec troch atómov uhlíka a jedného atómu dusíka, Q je pripadne substituovaný cyklohexán1,3-dión pripojený v polohe 2.
WO 97/48694 opisuje zlúčeniny štruktúry 38 užitočné na reguláciu rastu kostí:
kde R 1'4 je rad substituentov včítane alkylu prípadne substituovaného halogénom a alkenylom, R$ je prípadne substituovaný karbocyklický alebo heterocyklický kruh.
- 13DE 19642290 opisuje zlúčeniny štruktúry 39 užitočné na liečenie Alzheimerovej nemoci:
kde rI je vodík, halogén, alkyl(l-4) alebo alkoxy(l-4), R2 je vodík, halogén, alkyl(l-4) prípadne substituovaný fluórom, alkyltio( 1-4) prípadne substituovaný fluórom, alkoxy(l-4) prípadne substituovaný fluórom, 0(CH2)o-3(aryl)amino. R^ a R4 sú vodík, alkyl(l-4) alebo alkoxy(l-4), (CH2)o-N(alkyl)i_2> amidy spojené alkylamino, -C5HN(CH2)o-9Ph(OS).
USA patent č. 4 870 182 opisuje zlúčeniny štruktúry 40 užitočné ako prostriedky proti alergiám:
OH kde Y je C0NR‘R“, R‘ a R“ sú vodík alebo alkyl(l-4), R“ tiež môže byť fenyl, R2 môže byť nitro, amino, kyano, alkyl(l-3), aIkoxy(l-3), alkylmerkapto(l-3), alkylsulfonyl(l-3) alebo fenylsulfonyl, X$, X4 a X5 sú vodík, halogén, nitro, kyano, alkyl(l-3), alkoxy(l-3), alkylmerkapto(l-3), alkylsulfonyl(l-3) alebo fenylsulfonylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná na aryle.
USA patent č. 4 965 266 opisuje zlúčeniny štruktúry 41 užitočné ako prostriedky proti alergiám:
kde A je alkylénová skupina, X je NCHPh2 alebo C=CPh2, je vodík, halogén, hydroxy, alkyl(l-ó), alkoxy(l-ó), nitro alebo kyano.
Publikovaná PCT prihláška WO 97/04779 opisuje zlúčeniny štruktúiy 42 užitočné ako inhibítory esterázy fosfodiesterázy IV alebo aktivity faktoru nekrózy tumorov.
Y O
R4. R5. R®. R7“
Ϊ42
Štruktúra 42, kde je prípadne substituovaný alkyl(l-ó), alkylcykloalkyl(l-ó), alkylaryl(l-6), alkylheterocyklo(l-6) alebo alkylheteroaryl(l-6) sa nepodobá zlúčeninám tohto vynálezu, kde R^ je vodík.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, (I)
- 15kde A je:
a) -CH2- alebo
b) -NH-,
R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle
a)-H,
b) halogén,
c)-CN,
d)-NO
e)aryl,
f)het,
g)-OR
h) alkyl,
i) Ci_C]2 alkyl substituovaný jedným až troma -CN, halogén, -NO2, -OR5, C(=O)R5, -COOR5, het, aryl, -SR5, -OR6, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9, OC(=O)R10, -O-glycyl, -O-valyl alebo -O-lyzyl,
j) -C^CRll,
k) -CH=CH-R12,
l) -(CH2)mC(=O)R13,
m) -SR14,
n) -C(=S)R15,
o) -(CH2)m-SOjR13,
p) -NR7R8,
q) -NHSOjR13,
r) R1 a R2 zobraté spolu sú het alebo C4.6 cykloalkyl alebo
s) R2 a R3 zobraté spolu sú het alebo 04.5 cykloalkyl,
R5 je
a) -H,
b) Ci_Cg alkyl pripadne substituovaný jedným až troma -OH, -CN, C].04 alkoxy, halogén, -NO2, het alebo aryl,
c) aryl alebo
d) het,
R.6 je
a) -SO2Ci_6 alkyl,
b) -SO2-(CH2)m-aryl alebo
c) -SO2-(CH2)m-het,
R7 a R8 sú nezávisle
a) -H,
b) Cj.Cg alkyl prípadne substituovaný jedným až troma -NO2, halogén, het, C3.C6 cykloalkyl, ΟμΟ6 alkynyl, CbC6 alkenyl, -SR14 alebo -NR^rH
c) aryl,
d) het,
e) -(CH2)m-C(=O)OR5,
f) -(CH2)m-C(=O)R5 alebo
g) R7 a R8 zobraté spolu tvoria het,
R9 je
a) -OH alebo
b) -OC|_8 alkyl,
RIO je
a) -H,
b) Cj-Cg alkyl,
c) -NR7R8,
d) C]_C8 alkyl substituovaný jedným až dvoma halogénmi, het, -NR7R8, -COOH, O(CH2)m-COOH alebo -C(=O)N(C]_4 alkyl)(CH2)nS(=O)2O-M+,
RÍ1 je
a) Ci_C8 alkyl,
b) C]_Cg alkyl substituovaný jedným až troma -CN, halogény, -NO2, -COOR5, C(=O)R5, -SR5, aryl, -OR5, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9, -OC(=O)R10, -Oglycyl, -O-valyl alebo -O-seluptamatyl alebo
c) -(CH2)m-het,
R12 je
a) -H,
b) -CN,
c) Ci.Cg aikyí,
d) Cj-Cgalkyl substituovaný jedným až troma -CN, halogén, -NO2, -C(=O)R5, COOR5, aryl, het, -SR5, -OR5, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2 alebo -OPH(=O)R9,
e) -C(=O)R5 alebo
f) -COOR5,
R13 je
a) Ci.Cg alkyl,
b) Cj.Cg alkyl substituovaný jedným až troma -CN, halogén, -NO2, -C(=O)R5, het, aryl, -COOR5, -SR5, -OR5 alebo -NR7R8,
c) het,
d) aryl,
e) -NR7R8,
f) -orS,
g) halogén,
R14je
a) C ]_Cg alkyl alebo
b) C]_Cg alkyl substituovaný jedným až troma -CN, halogén, -NO2, -C(=O)R5, COOR5, het, aryl, -OR5 alebo -NR7R8,
R15 je
a) -NH2 alebo
b) -NHNH2, r!6 a RI7 sú nezávisle
a) -H,
b) Ci_C4alkyl,
c) -C(O=) C i_C4 alkyl alebo
d) -C(O=)-(CH2)m-aryl, aryl je fenyl alebo naftyl prípadne substituovaný R^8, het je 5-, 6- alebo 7- členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh majúci 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny tvorenej dusíkom, kyslíkom a sírou, kde heterocyklický kruh je prípadne spojený sbenzénovým kruhom, kde aryl, het a benzénový kruh sú prípadne substituovaný R18,
RÍŠ je
a) halogén,
b) -NO2,
c) fenyl prípadne substituovaný jedným až piatimi -OH, -CN, halogén, -NO2, Cj.Cg alkyl, het, alebo -O C]_C4 alkyl,
d) C]_Cg alkyl prípadne substituovaný jedným až troma halogén, -CN, -NO2, aryl, SR5, -OR5 alebo -NR7R8,
e) -OR5 alebo
f) -SO2NH2,
M je atóm sodíka, draslíka alebo lítia, i je 1 alebo 2, m je 0, 1,2 alebo 4, n je 0, 1,2,3 alebo 4, s nasledujúcimi výhradami:
(a) keď R2, R3 a R4 sú všetky vodík, potom RÍ je iné než metoxy,
R.
(b) keď R4 je Cla R2 a R3 sú všetky vodík, potom R^ je iné než metyl, (c) keď R1 je vodík, a R2 a R4 sú všetky fluór, R3 je het, potom het je iné než substituovaný piperazinyl, (d) keď R1 a R3 sú všetky vodík, R2 je fluór, potom R4 je iné než fluór, (e) keď R2 a R4 sú všetky vodík, R^ je fluór, potom R3 je iné než fluór, (f) keď R1 a R3 sú všetky vodík, R2 je chlór, potom R4 je iné než chlór, (g) keď Rl, R2 a R3 sú všetky vodík, potom R4 nie je bróm, (h) keď R1, R3 a R4 sú všetky vodík, potom R2 nie je trifluórmetoxy, (i) keď R1, R2 a R4 sú všetky vodík, potom R3nie je trifluórmetoxy a (j) keď R1, R2 a R3 sú všetky vodík, potom R4 nie je morfolinyl.
V inom aspekte podľa vynálezu tiež zahrnutá antivírusová farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje farmaceutický prijateľný excipient a účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a spôsob liečenia a prevencie herpesvírusových infekcií u cicavcov včítane ľudí a ďalej použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I na prípravu lieku na liečenie a prevenciu herpesvírusových infekcií u cicavcov včítane ľudí.
Na účely tohoto vynálezu obsah uhlíkových atómov rôznych skupín obsahujúcich uhľovodíky je naznačený príponou ukazujúcou minimálny a maximálny počet uhlíkových atómov v skupine, napríklad prípona Cj.Cj skupinu od celého čísla J“ do celého čísla J“ uhlíkových atómov včítane. Teda napríklad (C]_C3)alkyl odkazuje na alkyl s jedným až troma uhlíkovými atómmi včítane alebo metyl, etyl, propyl a izopropyl, ich lineárne a rozvetvené formy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú pomenované podľa nomenklatúrnej sústavy IUPAC alebo CAS.
Termín „Cj.Cg“, „Cj.Có“ a „C1.C4“ alkyl sa týka alkylovej skupiny majúcej jeden až osem, jeden až šesť a jeden až štyri uhlíkové atómy, ako sú metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl a ich izoméme formy.
Termín „C]_Cg alkinyl“ sa týka alkinylovej skupiny s aspoň jednou trojitou väzbou majúce dva až šesť uhlíkových atómov.
Termín „Cj-C^ alkenyl“ sa týka alkenylovej skupiny s aspoň jednou dvojitou väzbou majúce dva až šesť uhlíkových atómov.
Termín „Cj.Cg cykloalkyl“ sa týka nasýteného alebo nenasýteného kruhu majúceho tri až šesť uhlíkových atómov, ako sú napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a ich izomérne formy.
Termín „C]_C4 alkoxy“ sa týka alkylovej skupiny majúce jeden až štyri uhlíkové atómy pripojené ku kyslíkovému atómu hydroxylovej skupiny, ako sú napríklad metoxy, etoxy, propoxy, butoxy a ich izomérne formy.
Termín „aryl“ sa týka fenylu alebo naftylu, ktoré sú prípadne substituované jedným až piatimi vhodnými substituentami.
Termín „het“ sa týka 5- alebo 6- členného nasýteného či nenasýteného heterocyklického kruhu majúceho 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny tvorenej dusíkom, kyslíkom a sírou. Atóm dusíka môže byť v chránenej forme. „Het“ je prípadne substituovaný jedným až troma
-20vhodnými substituentami. Príklady „het“ sú tiadiazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, pyridinyl, morfolinyl, imidazolyl, indolyl, pyrolyl, morfolinyl, tiofenyl a 2-oxo-oxazolyl.
Výraz „halogén“ sa týka fluóru, chlóru, brómu resp. jódu.
Skratky v opise vynálezu sú odborníkovi dobre známe a môžu sa používať ako napríklad „Ph“ za fenyl, „Me“ za metyl, „Et“ za etyl, „h“ pre hodinu alebo hodiny, „tm“ pre teplotu miestnosti.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť vo forme farmaceutický prijateľných solí.
„Farmaceutický prijateľné soli“ sa týka tých solí, ktoré majú biologickou účinnosť a vlastnosti základnej zlúčeniny a ktoré nie sú biologicky alebo inak nežiadúce.
„N-oxid“ sa týka oxidovanej formy dusíka v kruhu 4-hydroxychinolínových zlúčenín podľa vynálezu. Príprava takýchto zlúčenín je odborníkovi na organickú chémiu dobre známa, včítane spôsobov ako je oxidácia kyselinou metachlór-peroxybenzoovou.
„Skupina priťahujúca elektróny“ znamená akýkoľvek substituent na kruhu, ktorý sa snaží pritiahnuť elektrónovú hustotu z kruhu. Príklady takýchto skupín zahrnujú halogén, nitro, kyano, karboxylové kyseliny, karboxylové estery, sulfoxidy, sulfóny, sulfónamidy, ketóny a aldehydy.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu sa alternatívne navrhnúť podľa tautomérnej štruktúry všeobecného vzorca II, v ktorej premenné sú rovnaké, ako boli definované vo všeobecnom vzorci I.
Cl
II
Nasledujúce schémy A až V opisujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu. Všetky východiskové zlúčeniny sa pripravia postupmi uvedenými v týchto schémach alebo analogickými postupmi, ktoré sú dobre známe odborníkovi organickej chémie. Všetky konečné zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravia postupmi uvedenými v týchto schémach alebo analogickými postupmi, ktoré sú dobre známe odborníkovi organickej chémie. Všetky premenné použité v schémach sú definované ďalej alebo v nárokoch.
-21V schéme A zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť jedným z mnohých spôsobov vychádzajúc z vhodných esterov 4-hydroxychinolín-3-karboxylu a-1. Pri prvom spôsobe A-l sa ester a-l suspenduje v 5 až 10 dieloch amínu a zmes sa zahrieva na 190 až 200 °C po dobu 30 minút až 4 hodiny. Produkt a-2 sa izoluje zriedením ochladenej reakčnej zmesi hexánmi alebo toluénom a odobratím tuhej zrazeniny filtráciou. V niektorých prípadoch je nutné ďalej čistiť počiatočný produkt chromatografiou alebo rekryštalizáciou z vhodnej zmesi rozpúšťadiel, typicky kyselina octová/voda.
Pri druhom spôsobe A-2 ester a-l reaguje s jedným alebo viacerými ekvivalentmi dimetylalumíniovej soli vhodného amínu, aby vznikol žiadaný amid. Produkt a-2 sa oddelí od alumíniovej soli, ktorá je prítomná v reakčnej zmesi reakciou s kyselinou chlorovodíkovou a ďalej sa čistí rekryštalizáciou alebo chromatografiou. Tento postup má výhodu, že vyžaduje menšie zahrievanie reaktantov než prvý postup a je preto úspešný v niektorých prípadoch, keď prvý postup nie je použiteľný.
Pri treťom postupe A-3 ester a-l sa hydrolyzuje na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu a3 pôsobením hydroxidu sodného alebo lítneho s nasledujúcou neutralizáciou. Karboxylová kyselina a-3 sa konvertuje na imidazolid a-4 pôsobením l,ľ-karbonyldiimidazolu. Imidazolid, ktorý sa buď môže izolovať alebo použiť in situ, sa prevedie na žiadaný amid a-2 reakciou s vhodným amínom. Produkt sa typicky izoluje z reakčnej zmesi odparením rozpúšťadla s nasledujúcou chromatografiou alebo rekryštalizáciou, alebo zrážaním produktu z reakčnej zmesi zriedením mnohými objemami vody.
Pri štvrtom spôsobe A-4 karboxylová kyselina a-3 sa konvertuje na chlorid kyseliny 4.
pôsobením tionylchloridu a potom sa prevedie na žiadaný amid a-2 spôsobom podobným opísanému pre imidazolid a-4. Východiskové materiály a-l použité v tejto schéme sa pripravia dobre známym postupom, reakciou vhodne substituovaného anilínu sdietyl etoxymetylén malónanom, nasledovanou pyrolýzou vzniklého aduktu (J. Amer. Chem. Soc., 68, 1264 (1946) a iné odkazy citované ďalej).
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme B. Tento postup je ďalej rozvedený v príkladoch 38 až 47.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme C. Tento postup je ďalej rozvedený v príkladoch 48 až 49.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme D. Tento postup je ďalej rozvedený v príkladoch 54 až 55.
-22Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa procedúr ukázaných v schéme E. Kondenzácia anilínu štruktúry e-1 s dietyletoxymetylénmalónanom (čistý, 140 °C, 1,5 hodiny) dá enamínový medziprodukt Pridanie difenyléteru k reakčnej zmesi obsahujúcej tento medziprodukt nasledované zahrievaním na 250 °C po 2 hodiny dá chinolínový medziprodukt e-2. Tento ester sa prevedie na žiadaný amid vzorce e-3 samotným zahrievaním na 190 °C počas
1,5 hodiny.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme F. Komerčne dostupný 2-fluóranilín (f-1) sa konvertuje na etyl 8-fluór-4-hydroxy-3chinolínkarboxylát (f-2) reakciou s dietyl etoxymetylénmalónanom a zahrievaním na 135 °C po 1 hodinu s nasledujúcim zriedením difenyléterom a zahrievaním na 260 °C ďalšie 3 hodiny. Vzniklý ester sa zmydelni vodným hydroxidom lítnym, za vzniku kyseliny f-3, ktorá sa potom aktivuje s l,ľ-karbonyldiimidazolom dá imidazolid f-4. Reakcia s rôznymi amínmi dá žiadané amidy vzorca f-5. Amidy sa pripravia buď ako diskrétne analógy alebo ako časť paralelného syntetického úsilia.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme G.
V schéme G roztok zlúčeniny g-1 a primárny amín sa zahrievajú na 90 °C cez noc, za vzniku zlúčeniny g-2.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme H.
V schéme H acetylény h-2 sa pripoja k jódchinolínom h-1 katalýzou spaládiom. Vzniklé chinolinylacetylény h-3 sa čiastočne redukujú vodíkom na otrávenom paládiovom katalyzátore, čím vzniknú cis-alkény h-4. Alternatívne sa chinolinylacetylény h-3 sa úplne redukujú vodíkom na aktívnom paládiovom katalyzátore, čím vzniknú odpovedajúce alkány h-5.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme I.
V schéme I chinolíny substituované heterocykly h-2 sa pripraví spojením odpovedajúceho tributylcín-heterocyklu k jódchinolínu h-1 katalyzovaného paládiom.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme J.
V schéme J chinolíny substituované kyano j-2 sa pripravia zjódchinolínov j-1 spojením s kyanidom draselným katalyzovaným paládiom. Kyanochinolíny j-2 potom reagujú so sírovodíkom, čím vzniknú odpovedajúce tioamidy j-3. Tioamidy j-3 sú všestranné medziprodukty na syntézu rôznych heterocyklov. Napríklad reakcie tioamidu j-3 s bromacetaldehyd dietyl acetálom vedie k tiazolu j-4. Alternatívne tioamid j-3 reaguje s metyl triflátom a potom so sírovodíkom a hydrazínom, čim vznikne tiokarbonylhydrazid j-5. To je tiež všestranný medziprodukt na syntézu heterocyklov. Napríklad reakcia s acetylchloridom dá metyltiadiazol j-6.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme K.
V schéme Ktiokyanáty k-1 sa pripravia elektrofilnými aromatickými substitučnými reakciami anilínov za použitia tiokyanátu amónneho a brómu. Konverzia tiokyanátu na benzylsulfid sa dosiahne alkalickou hydrolýzou s nasledujúcou alkyláciou medziproduktu tiolu s benzylchloridom, za vzniku zlúčeniny k-2. Pripojení anilínu na kruhovú sústavu 4hydroxychinolínu, predstavovanou k-3 sa dosiahne zahrievaním s dietyl etoxymetylénmalónanom, najskôr na 135 až 150 °C, potom v refluxujúcom difenyléteri. Reakcia esterov k-3 s 4-chlórbenzylamínom pri zvýšenej teplote pôsobí aminolýzu vedúcu k zlúčeninám vzorca k-4. Oxidácia sulfidu na sulfonylchlorid sa dosiahne reakciou s chlórom v kyseline octovej. Vzniklé sulfonylchloridy vzorca k-5 sa transformujú na sulfónamidy k-6 reakciou s aminmi v roztoku pyridínu.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme L.
V schéme L zlúčeniny 1-1 sa fosfitylujú s di-terc.butyldietylfosforamiditom, za vzniku medziproduktu fosfitu, ktorý sa oxiduje in situ s m-chlórperbenzoovou kyselinou, čím vzniknú di-terc.butylfosfáty 1-2. Reakcie fosfátov s kyselinou trifluóroctovou odštiepi terc.butyl skupiny, za vzniku kyseliny fosforu 1-3. Pokiaľ sa vynechá z fosfitylačnej reakcie krok oxidácie smchlórperbenzoovou kyselinou, je možné izolovať mono-terc.butylfosfity 1-4. Ich reakcia s kyselinou trifluoroctovou dá fosfity 1-5.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme M. V schéme M alkoholy m-1 sa spoja s trietylamónnou soľou kyseliny suleptanovej (trietylamónna soľ 2-[(7-karboxyheptanoyl)(metylamino]-l-etánsulfónan) s použitím diizopropylkarbodiimidu a 4-diaminopyrimidínu, čím vzniknú odpovedajúce estery. Výmena trietylamónnej soli sodíkovým iónom dá sodné soli m-2.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme N.
V schéme N aikylácia 3-merkaptoanilínu benzylchloridom dá benzylsulfid n-1. Pripojenie anilínu na kruhovú sústavu 4-hydroxychinolínu n-2 sa dosiahne zahrievaním s dietyletoxymetylén malónanom, najskôr na 135 °C, potom v refluxujúcom difenyléteri Reakcie esteru n-2 s 4-chlórbenzylamínom pri zvýšenej teplote vyvolajú aminolýzu vedúcu ku zlúčeninám vzorca n-3. Oxidácia suifídu na sulfonylchlorid sa dosiahne reakciou s chlórom v kyseline octovej. Vzniklé sulfonylchloridy vzorca n-4 sa transformujú na sulfónamidy n-5 reakciou s aminmi v roztoku pyridínu.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme O.
V schéme O medziprodukt o-2 sa pripravia reakciou fenolu o-l s chlóretanolom a hydroxidom sodným. Hydrogenácia o-2 v prítomnosti paládiového katalyzátora dá o-3, ktorý samotný po miešaní s etoxymetylénmalónanom dá medziprodukt o-4. Selektívna acetylácia hydroxylovej skupiny v o-4 zmesi kyseliny octovej a acetanhydridu dá medziprodukt o-5, ktorý sa cyklizuje v refluxujúcom difenyléteri. To dá hydroxychinolín o-6. Reakcie tejto zlúčeniny s derivátom benzylamínu pri 190 °C dá žiadaný produkt o-7.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme P.
V schéme P reakcia 4-kyanobenzylbromidu p-1 s azidom sodným v dimetylformamide dá benzylazid p-2. Tento medziprodukt sa redukuje trifenylfosfínom vo vlhkom tetrahydrofuráne, čím sa získa žiadaný amín p-3. Amín p-3 sa použije ako amínová zložka v reakciách tvoriacich amidovú väzbu, ako sú ukázané v schémach A, B, C, D a F.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme Q.
V schéme Q anilín q-1 reaguje s dietyl etoxymetylén malónanom pri 135 °C a vzniklý adukt sa zahrieva v refluxujúcom difenyléteri. Reakcia q-2 s ditiotreitolom dá tiol q-3, ktorý sa alkyluje vhodným alkylhalogenidom, za vzniku q-4. Reakcia q-4 s 4-chlórbenzylaminom pri 190 °C dá amid q-5. Reakcia tohoto amidu s jediným ekvivalentom meta-chlórperbenzoovej kyseliny dá sulfoxid q-7, zatiaľ čo použitie dvoch a viacerých ekvivalentov dá sulfón q-6.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme R.
V schéme R N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamid r-1 sa premieňa na 6-karboxamid r-2 reakciou s octanom paládnatým, l,3-bis(difenylfosfino)propánom a rôznymi amínmi pod atmosférou oxidu uhoľnatého za zahrievania.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme S.
V schéme S N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamid s-1 sa premení na 6-karboxylovú kyselinu s-2 reakciou s octanom paládnatým, 1,3bis(difenylfosfino)propánom a vodou pod atmosférou oxidu uhoľnatého za zahrievania. Kyselina s-2 reaguje s tionylchloridom, čím vznikne chlorid kyseliny. Ten se potom premení na 6karboxamid s-3 reakciou s p-chlórbenzylamínom v pyridíne.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme T.
V schéme T 3-([(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínkarboxová kyselina z príkladu 1 t-1 sa konvertuje na 6-terc.butylkarbamát t-2 reakciou s difenylfosforyl azidom v terc.butanole za zahrievania. Karbamát sa odstráni s kyselinou trifluoroctovou, čím vznikne 6-aminochinolín t-3. Amín sa sulfónuje s 4-metoxyfenylsuIfonyl chloridom, čim vznikne 6-sulfónamid t-4.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme U.
V schéme U l-fluór-4-nitrobenzen u-1 sa konvertuje na 2-(4-nitroanilino)-l-etanol u-2 (R=H) zahrievaním s etanolamínom v etanole. 2-(4-nitroanilino)-l-etanol u-2 sa premení na 2-(4nitroanilino)etylacetát u-3 reakciou s acetyl chloridom. Nitro skupina sa redukuje na voľný amín paládiom na uhlíku a plynným vodíkom, čím vznikne v-2. Vzniklý anilín reaguje s dietyletoxymetylénmalónanom, za vzniku u-4. Enamín sa potom cyklizuje zahrievaním v difenyléteri, čím vznikne chinolin u-5. Reakcia s nadbytkom p-chlórbenzylamínu dá 3karboxamid u-6.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež pripraviť podľa postupov ukázaných v schéme V.
V schéme V 2-(4-nitroanilino)-l-etanol v-1 (R=H) sa redukuje paládiom na uhlíku a plynným vodíkom. Vzniklý anilín reaguje s dietyletoxymetylénmalónanom, za vzniku v-2. Reakcia s 1,1karbonyldiimidazolom cyklizuje v-2, za vzniku v-3. Enamín sa potom cyklizuje zahrievaním v difenyléteri, za vzniku chinolínu v-4. Reakcia s nadbytkom p-chlórbenzylamínu dá karboxamid v-5.
Odborníkovi bude zrejmé, opísané syntetické postupy sú len reprezentatívnej povahy a že odborníkom v organickej chémii sú známe alternatívne syntetické postupy.
Príklady podľa vynálezu sú:
(1) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-(trifluórmetyl)-3-chinoiínkarboxamid, (2) 7-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (3) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4,6-dihydroxy-3-chinolínkarboxamid, (4) 6-brom-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-3-chinolínkarboxamid, (5) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamid, (6) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (7) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (8) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5,7-bis(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxamid, (9) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (10) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-fluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (11) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-metyl-3-chinolínkarboxamid, (12) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxaniid, (13) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-nitro-3-chinolínkarboxamid, (14) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-5,6,7,8-tetrafluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (15) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,7,8-trifluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (16) 2-(4-chlórfenyl)hydrazid 6,7,8-trifluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej kyseliny, (17) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-5,8-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (18) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7,8-difluór-4-hydroxy- 3-chinolínkarboxamid, (19) 6-benzoyl-N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (20) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (21) 6-chlór-N-[(4-chlórfenyl)metyl] 4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (22) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-metyl-3-chinolínkarboxamid, (23) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-metoxy- 3-chinolínkarboxamid, (24) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-kyano-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (25) 7-(acetylamino)-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (26) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-((metylsulfonyl)amino)-3-chinolínkarboxamid, (27) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-(dimetylamino)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (28) 6-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (29) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-((metylsulfonyl)amino)-3-chinolínkarboxamid, (30) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-(dimetylamino)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (31) 6-(acetylamino)-N-[(4-chlórfenyl)metyl]- 4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (32) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-(l-pyrroiyl)-3-chinolínkarboxamid, (33) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-((fenyisulfonyl)amino)-3-chinolín- karboxamid, (34) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7- (((fenylmetyl)sulfonyl)amino)-3-chinoiínkarboxamid, (35) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-[(4-chlórfenyl)sulfonyl)amino)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (36) 2-(4-chlórfenyl)hydrazid 8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylové kyseliny, (37) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-metyl-3-chinolínkarboxamid, (38) (278) N-[(4-chlórbenzyl)-8-hydroxy-[ 1,3]-dioxolo[4,5-g]chinolín-7-karboxamid, (39) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamid, (40) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-(kyanometyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (41) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4,5-dihydroxy-3-chinolínkarboxamid, (42) 7,8-dichlór-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (43) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4,6-dihydroxy-3-chinolínkarboxamid, (44) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4,8-dihydroxy-3-chinolínkarboxamid, (45) 8-chlór-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (46) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-[[(l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl)amino]-sulfonyl]3-chinolínkarboxamid, (47) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-kyano-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (48) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-8-nitro-3-chinolínkarboxamid, (49) 7-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-8-metyl-3-chinolínkarboxamid, (50) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-kyano-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (51) 6-(aminotioxometyl)-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-3chinolínkarboxamid, (52) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3chinolínkarboxamid, (53) 2-(4-chlórfenyl)hydrazid 8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxylovej kyseliny, (54) 2-(4-chlórfenyl)hydrazid 8-fluór-4-hydroxy-6-metyl-3-chinolínkarboxylovej kyseliny, (55) N-[(4-chlórbenzyl)-7-chlór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (56) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-brom-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (57) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-fenyl-3-chinolínkarboxamid, (58) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-chlór-4-hydroxy-5-trifluórmetyl-3-chinolín-karboxamid, (59) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,8-dimetoxy-4-hydroxy- 3-chinolínkarboxamid, (60) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,7-dimetoxy-4-hydroxy- 3-chinolínkarboxamid, (61) N-[(4-chlórfenyI)metyl]-4-hydroxy-5-metyl-3-chinolínkarboxamid, (62) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-(l, 1 -dimetyletyl)-4- hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (63) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7,8-dihydro-4-hydroxy-6H-cyklopenta[g]chinolín-3karboxamid, (64) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-1,4-dihydro-8-(metyltio)-4-oxo-3-chinolínkarboxamid, (65) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-9-hydroxytiazolo[5,4-f]-chinolín-8-karboxamid, (66) 2-[(8- {[3 -(3- {[4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolínyl)-8oxooktanoyl)(metyl)amino]-1 -etánsulfónan sodný, (67) 2-[(8-{ [3-(3-{[4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2propinyl)oxy} -8-oxooktanoyl)(metyl)amino]-1 -etánsulfónan sodný, (68) 2-[(8-{[3-(3-{[4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolínyl)propoxy]-
8-oxooktanoyl)(metyl)amino]-l -etánsulfónan sodný, (69) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7- {[(1 -naftyl metyl)amino]sulfonyl} -3chinolínkarboxamid, (70) 2-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(metylsulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (71) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-(fenylmetyl)tio]-7-(trifluórmetyl)-3chinolinkarboxamid, (72) 3-(3-{[4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl hydrogénfosforitan, (73) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-tiazolyl)-3-chinolínkarboxamid, (74) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy- 6-(2-tiofenyl)-3-chinolín-karboxamid, (75) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5-trifluórmetyl-3-chinolínkarboxamid, (76) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-metylfenyl)-3-chinolínkarboxamid, (77) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,7-difluór-4-hydroxy-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-oxy)-3chinolínkarboxamid, (78) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,7-difluór-4-hydroxy-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (79) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7,8-metoxy-6-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (80) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,8-difluór-4-hydroxy-7-(4-hydroxymetyl)fenoxy)-3chinolínkarboxamid, (81) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,8-difluór-4-hydroxy-7-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (82) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,8-difluór-4-hydroxy-7-(2-(metoxy)etoxy)-3chinolínkarboxamid, (83) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,7-difluór-4-hydroxy-8- (2-(metoxy)etoxy)-3chinolínkarboxamid, (84) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7,8- di(2-(metoxy)etoxy)-6-fluór- 4-hydroxy-3chinolinkarboxamid, (85) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,8-difluór-4-hydroxy-7-( 1 -metyletoxy)-3chinolínkarboxamid, (86) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( 1,3-tiazol-2-yl)-3-chinolínkarboxamid, (87) N-[(4-chlórbenzyl)-6,8-difluór-4-hydroxy-7-[(2-metoxy)etyl)-3-chinolínkarboxamid, (88) N-[(4-chlórbenzyl)-6-(5-kyano-1 -pentynyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (89) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-pyridinyl)-3-chinolínkarboxamid, (90) N‘-[(4-chlórfenyl)-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarbohydrazid, (91) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[2-(2-pyridinyl)etinyl]-3-chinolínkarboxamid, (92) N-[(4-chlórbenzyl)-6,8-difluór-4-hydroxy-7-[(2-hydroxyetyl)amino]-3chinolínkarboxamid, (93) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-hydroxy-l-butynyl)-3-chinolínkarboxamid, (94) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-metoxy-1 -propinyl)-3-chinolínkarboxamid, (95) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy- l-butynyl)-3 -chinolínkarboxamid,, (96) 6-(4-brom-2-tienyl-N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (97) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-6- (hydrazinokarbotioyl)-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (98) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-hydroxy-l-butyl)-3-chinolínkarboxamid, (99) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-3chinolínkarboxamid, (100) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(3 -hydroxy-1 -propiny l)-3 -chinol í nkarboxamid, (101) 7-(aminokarbotioyl)-N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (102) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-metoxypropyl)-3-chinolínkarboxamid, (103) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-1 -butenyl)-3 -chinolínkarboxamid, (104) N-[(4-chlórbenzyi)-6-(5-kyanopentyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (105) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-3-metylbutyl)-3-chinolínkarboxamid, (106) N-[(4-chlórbcnzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-1 -pentynyl)-3-chinolinkarboxamid, (107) 6- {3-[bcnzy l(metyl)amino]propyl} N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3 chinolínkarboxamid, (108) metyl-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6chinolinkarboxylát), (109) N-((4-chlórbenzyl)-8-ťluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid, (110) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid, (111) etyl-((E)-3-(3-([(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6chinolínyl)-2-propenoan), (112) 2-[{8-[3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)-
-2-propoxy]-8-oxooktanoyl} (metyl)aminoj-1 -etánsulfónan sodný, (113) 2-[{8-[3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propánová kyselina, (114) 5-(3 - {[(4-chlórbenzyl)amino]karbony 1} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-pentynová kyselina, (115) N-[(4-chlórťenyl)metyl]-9]hydroxy-3H-pyrazolo[4,3-f]chinolín-8-karboxamid, (116) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-jód-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (117) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-8-metoxy-3 -chinol í nkarboxamid, (118) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-metoxy-6-(3-metoxy-1 -propinyl)-3-chinolín- karboxamid, (119) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy propyl)-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (120) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-8-(trifluórmetyl)-3- chinolínkarboxamid, (121) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-8-(trifluórmetyl)-3chinolínkarboxamid, (122) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-(trifluórmetyl)-3-
·.
chinolínkarboxamid, (123) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyetoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3chinolínkarboxamid, (124) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1, l-dimetylpropyi)-3-chinolínkarboxamid, (125) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-metylsulfanyl)-l-propinyl)-3chinolínkarboxamid, (126) N-[(4-chlórbenzyl)-6-(3 -etylsulfany 1)-1 -propiny l)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (127) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(Z)-3-(metylsulfanyl)-l-propenyl]-3-
-chinolínkarboxamid, (128) N-[(4-chlórbenzyl)-6-[(Z)-3-(etylsulfanyl)-l-propenyl]-8-fluór-4-hydroxy-3chinolínkarboxamid, (129) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-(metylsulfanyl)-propyl]-3-chinolínkarboxamid, (130) 3-(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8- fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)-2propinyl mravčan, (131) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid, (132) N-[(4-chlórbenzyl)-6-[(E)-2-kyanoetenyl]-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (133) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 - propinyl)-3 -chinolínkarboxamid, (134) N-[(4-chlórbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-l-propenyl]-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid, (135) N-[(4-chlórbenzyl)-6-[(E)-3-hydroxy- l-propenyl]-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid, (136) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(Z)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-chinolínkarboxamid, (137) N-[(4-chlórbenzyl)-6-(2-kyanoetyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (138) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-oxopropyl)-3-chinolmkarboxamid, (139) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid, (140) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(hydroxymetyl)-3 -chinolínkarboxamid, (141) 3-(3- { [(4-chlórbenzy l)amino]karbony 1} - 8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl metánsulfónan, (142) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-6-(3-fluór-l-propinyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (143) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid, (144) 3-(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl 2bromacetát, (145) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl 2-[(terc.butoxykarbonyl)amino]-3-metylbutanoan, (146) 3-(3 - {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyi 2(4-morfolinyl)acetát, (147) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}- 8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl
2-(dimetylamino)acetát, (148) 3-(3-( [(4-chlórbenzy i)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propy 1
2- amino-3 -metylbutanoan, (149) 3-(3- {[(4-chIórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinol ínyl)-2-propinylfenylkarbamát, (150) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-3-chinolínkarboxamid, (151) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -butynyl)-3-chinolínkarboxamid, (152) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-l-butenyI]-3-chinolmkarboxamid, (153) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(5-hydroxypentyl)-3-chinoIínkarboxamid, (154) 3-(3 - {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl
2.6- bis[(terc.butoxykarbonyl)amino]hcxánoan, (155) 3-(3-( [(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propy I
2.6- aminohexánoan, soľ trifluóroctovej kyseliny, (156) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid, (157) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(morfolinyl)metyl-3-chinolínkarboxamid, (15 8) 3-(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl fenylkarbamát, (159) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-oxobutyl)-3-chinolinkarboxamid, (160) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}- 4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propinyl
2.6- bis[(terc.butoxykarbonyl)amino]hexánoan, (161) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl 2,6aminohexánoan, soľ trifluóroctovej kyseliny, (162) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyetoxy)metyl)-3-chinolín-karboxamid, (163) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-{[2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)etoxy]metyl}-
3- chinolínkarboxamid, (164) metyl 3 - {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinkarboxylát, (165) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymetyl)-3-chinolínkarboxamid, (166) 6-chlór-N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-mety 1-3 -chinolínkarboxamid, (167) N-(4-chlórbenzyl)-5,6,8-trifluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (168) N-(4-chlórbenzyl)-6,7-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (169) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(metylsulfanyl)-3-chinolínkarboxamid.
(170) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(hydroxyetyl)sulfanyl]-3-chinolínkarboxamid, (171) hydrobromid 6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]- N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(metylsulfanyl)-3-chinolínkarboxamidu, (172) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{ [(2-metoxyetoxy)metyl]sulfanyl} -3chinolínkarboxamid, (173) N-(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-6-2-(4-morfolinyl)etyl] sulfany 1} -3 chinolínkarboxamid, (174) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(metyIsulfinyl)-3-chinolínkarboxamid, (175) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(metylsulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (176) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-hydroxyetyl)sulfinyl]-3-chinolínkarboxamid, (177) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-tienyl)-3-chinolínkarboxamid, (178) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyetoxy)-3-chinolínkarboxamid, (179) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-morfolinylkarbonyl)-3-chinolínkarboxamid, (180) N3-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-N^-(2-hydroxyetyl)-3,6-chinolínkarboxamid, (181) N3-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-N^,N-6-dimetyl-3,6-chinolínkarboxamid, (182) N3 -(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-N^-(6-hydroxyfenetyl)-3,6chinolinkarboxamid, (183) N3-(4-ch!órbenzy!)-8-fluór-4-hydroxy-3,6-chinolínkarboxamid, (184) N3, N6-bis(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-3,6-chinolínkarboxamid,
í.
(185) 6-amino-N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (186) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[4-metoxyfenyl)sulfonyl]amino} -3-chinolínkarboxamid, (187) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyetyl)amino]-3-chinolínkarboxamid, (188) N-(4-chlórbenzyl)-6-[etyl(2-hydroxyetyl)amino]-4-hydroxy-3 -chinolí nkarboxamid, (189) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-oxo-l,3-oxazolin-3-yl)-3-chinolínkarboxamid, (190) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(4- morfolinyl)metyl-3-chinolínkarboxamid, (191) N-(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(1 -nafty lmetyl)amino])sulfonyl} -3 chinol ínkarboxamid, (192) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2-( 1 -H-indol-3 -yl)etyl]amino} sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (193) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-6-{[(2-furylmetyl]amino] sulfonyl)-4-hydroxy-3chinolínkarboxamid, (194) 6- {[bis(2-hydroxyetyl)amino]sulfonyl} -N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3 chinolínkarboxamid, (195) etyl-(2- {[(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} - 8-fluór-4-hydroxy-6chinolínyl)sulfonyl]amino}acetát), (196) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2-hydroxyetyl)-amino]sulfonyl} -3 chinolínkarboxamid, (197) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-morfolinyl)sulfonyl}-3-chinolínkarboxamid, (198) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-pyridiny lmetyl)amino] sulfony 1} -3 chinolínkarboxamid, (199) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-pyridinyl)amino]sulfonyl}-3-chinolín-karboxamid, (200) N-[(4-chlórbenzyl)-6- {[cyklohexy lmetyl)amino]sulfony 1} -8-fluór-4-hydroxy-
-3-chinolínkarboxamid, (201) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -metyl-2-pyrrolidiny 1)-etyl]amino)sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (202) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-({[2-(I-2-pyrrolidinyl)etyl]amino}-sulfonyl)-3 -chinolínkarboxamid, (203) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-6- {[(2-furylmetyl)amino]sulfonyl} -4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (204) N-[(4-chlórbenzyl)-6-( {[3-(cyklohexylamino)propyl]amino} sulfonyl)-8-fluór-4— -hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (205) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(1 -naftylmetyl)amino]sulfony 1} -3 -chinolínkarboxamid, (206) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -H-imidazol-4-yl)etyl]amino} -sulfony l)-3 -chinol ínkarboxamid, (207) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-tetrahydro-2-furanylmetyl)amino]-sulfonyl} -3 -chinolínkarboxamid, (208) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(tienylmetyl)amino]sulfonyl} -3-chinolínkarboxamid, (209) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[(2-(l-H-indol-3-yl)etyl]amino}-sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (209) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[(2-(5-metoxy-l-H-indol-3-yl)etyl]amino)sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (210) N-[(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[2-(5-metoxy-1 -H-indol-3 -yl)etyl]amino}sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (211) 6- {[(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amino) sulfonyl} -N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (212) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[2-(4-morfolinyl)etyl]amino} -sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (213) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-({[3-(4-morfolinyl)propyl]amino}-sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (214) N-[(4-chlórbenzyI)-8-fluór-4-hydroxy-6-[( {2-[5-nitro-2-pyridiny l)amino]-sulfonyl}- 3-chinolínkarboxamid, (215) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-pyridinylmetyl)amino]sulfonyl} -3 -chinolínkarboxamid, (216) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4- hydroxy-6-( {[2-(2-pyridinyl)etyl]amino) -sulfonyl)-3 -chinolínkarboxamid, (217) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-pyridinylmetyl)amino]sulfonyl} -3-chinolínkarboxamid, (218) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-pyridinylmetyl)amino]sulfonyl}-3-chinolínkarboxamid, (219) N-[(4-chlórbenzyl)-6- {[(4-chlórbenzyl)amino]sulfonyl} -8-fluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (220) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[(4-metoxybenzyl)amino]sulfonyl}-3-chinolínkarboxamid, (221) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(neopentylamino)sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid, (222) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[[(2-hydroxypropyl)amino]sulfonyl}-3chinolínkarboxamid, (223) N-[(4-chlórbenzyl)-6-{[(2,3-dihydroxypropyl)amino]sulfonyl} -8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (224) N-[(4-chlórbenzyl)-6- {[(2,2-difenyletyl)amino]sulfonyl} -8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (225) kyselina 1 l-{[3-{[4-chlórbenzyl)amino]karbonyi)-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)sulfonyl]amino)undekánová, (226) 6-( {[2-acetylamino)etyl]amino} sulfonyl)-N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (227) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-({[2-hydroxyetoxy]etyl]amino}-sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (228) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2-hydroxyetyl)amino]sulfonyl) -3-chinolínkarboxamid, (229) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(fenetylamino)sulfonyl]-3-
-chinolínkarboxamid, (230) N-[(4-chlórbenzyl)-6- {[(4-chlórfenetyl)amino] sulfony 1) -8-fluór-4-hydroxy-3 -
-chinolínkarboxamid, (231) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[2-propinylamino)sulfonyl]-3 -
-chinolínkarboxamid, (232) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(izopentylamino)sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid, (233) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[3-fenylpropyl)amino]sulfonyl} -3 -
-chinolínkarboxamid, (234) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(pentylamino)sulfonyl]-3-chinolín-karboxamid, (235) 6-({[bis(trifIuórmetyl)benzyl]amino}sulfonyl)-N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-
-hy droxy-3 -chinolí nkarboxami d, (236) N-[(4-chlórbenzyl)-6-( {[2-( 1 - cyklohexen-1 -yl)etyl]amino} sulfonyl)-8-fluór-4-hydroxy- 3-chinolínkarboxamid, (237) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -naftylamino)etyl]amino} -sulfonyl)-3 -chinolínkarboxamid, (238) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(metylamino)sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid, (239) N-[(4-chlórbenzyl)-6- {[(kyanometyl)aminoj sulfonyl} -3-chinolínkarboxamid, (240) N-[(4-chlórbenzyl)-6- {[(2,4-dimetoxybenzyl)amino]sulfonyl} -8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (241) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[3-jódbenzyiamino]sulfonyt} -3-chinolinkarboxamid, (242) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4- hydroxy-6-{[2,2,2-trifluóretyl)amino]sulfonyl}- 3-
-chinolínkarboxamid, (243) 6- {[(2-brometyl)amino] sulfony 1} -N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (244) N-[(4-chlórbenzyl)-6-{[(2-chlóretyl)amino]sulfonyl}-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (245) N-[(4-chlórbenzyl)-6-{[(3,4-dihydroxyfenetyl) amino]sulfonyl}-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (246) N-[(4-chlórbenzyl)-6-({[2-etylsulfanyl)etyl]amino}sulfonyl)-8-fluór-4—hydroxy3-chinolínkarboxamid, (247) 6-{[(3-brompropyl)amino]sulfbnyl}-N-[(4- chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (248) 6-({[4-(aminosulfonyl)bcnzyl]amino}sulfonyl)-N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (249) 6-[({2-[bis(2-chlóretyl)amino}sulfonyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolín-karboxamid, (250) N-[(4-chlórbenzyl)-6-({[2-etylsulfanyl)etyl]amino}sulfonyl)-8-fluór-4—hydroxy3 -chinolínkarboxamid, (251) N-[(4-chlórbenzyl)-6- {[3,4-dimetylbenzyl)amino]sulfonyl} -8-fIuór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (252) N-[(4-chlórbenzyl)-6- {[(cyklopropylmetyl) amino] sulfonyl} -8-fluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (253) 6-{[(brom)benzyl)amino]sulfonyl}-N-[(4-chlórbenzyl)-8-fIuór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (254) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-({[2-(2-tienyl)etyl]amino)suIfonyl)-
-3 -chinolínkarboxamid, (255) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[(2-(fenoxyetyl)amino]sulfonyl}-3-chinolínkarboxamid, (256) terc.butyl 2-{[(3-{[4-chlórbcnzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-
-chi no 1 í nyl) sulfonyl] am inojacetát, (257) terc.butyl 3-{[(3-{[4-chlórbenzyl)amino] karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)sulfonyl]amino}propanoan, (258) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[3 -trifluórmetoxy)benzyl]-amino)sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (259) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[} 2- {[2-hydroxymetyl)fenyl]-sulfanyl) -benzyl)amino]sulfonyl} -3-chinolínkarboxamid, (260) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[(4-( 1,2,3-tiadiazol-4-yl)benzyl]-amino} sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (261) N-[(4-chlórbenzyl)-6-{[(4-chlór-2-fluórbenzyl) amino]sulfonyl}-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (262) N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[({2-(2-hydroxyetyl)sulfanyl]etyl}-amino)sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid, (263) 6- {[(2-amino-2-metylpropyl)amino]sulfonyl} -N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (264) 6-{[(2-amino-2-oxoetyl)amino]sulfonyl}- N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy3-chinolínkarboxamid, (265) 6- {[(4-aminobenzyl)amino]sulfonyl} -N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (266) di(terc.butyl) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propylfosfát, (267) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino] karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl-dihydrogénfosfát, (268) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino] karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl-dihydrogenfosfát, (269) terc.butyl 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino] karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolínyl)-propylfosfonát, (270) terc.butyl 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino] karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyOpropyl fosfonát, (269) terc.butyl 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino] karbonyl}-4-hydroxy-6-úhinolíny 1)-propylfosfonát, (270) terc.butyl 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propylfosfonát, (271) (E)-3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propenová kyselina alebo (272) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-jód-3-chinolínkarboxamid.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú:
(1) 7-amino-N-(4-chlórbenzy 1) -4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (2) N-(4-chlórbenzyl) -4-hydroxy-7-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (3) N-(4-chlórbenzyi)-7-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (4) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (5) 6-chlór-N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (6) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-metyl-3-chinolínkarboxamid (7) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (8) N-(4-chlórbenzyl)-8- fluór-4-hydroxy-6-metyl-3-chinolínkarboxamid, (9) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy6-jód-3-chinolínkarboxamid, (10) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-fenyl-3-chinolínkarboxamid, (11) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6,8-dimetoxy-3-chinolínkarboxamid, (12) 6-(terc. butyl)-N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (13) N-[(4-chlórbenzyl)-6-(kyanometyl)-4-hydroxy -3-chinolínkarboxamid, (14) N-(4-chlórbenzyl)-9-hydroxy-[l,3-tiazolo[5,4-f|chinolín-8-karboxamid, (15) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolínkarboxamid, (16) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(l ,3-tiazol-2-yl)-3-chinolínkarboxamid, (17) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-tienyl)-3-chinolínkarboxamid, (18) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-metoxy-1 -propinyl)-3 -chinolínkarboxamid, (19) 6-(4-brom-2-tienyl)-N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolín-karboxamid, (20) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid, (21) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-1 -butenyl]-3-chinolín-
-karboxamid,
·.
(22) N-(4-chlórbenzyl)-6,8-difluór-4-hydroxy-7-[4-(hydroxymetyl)fenoxy]-3-
-chinolínkarboxamid, (23) N-(4-chlórbenzyl)-6,8-difluór-4-hydroxy-7-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (24) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-l-pentinyl)-3chinolínkarboxamid, (25) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propinylmravčan, (26) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid, (27) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid;
(28) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid;
(29) N-(4-chlórbenzyl)-6-[(E)-2-kyanoetenyl]-8-fluór-4-hydroxychinolínkarboxamid;
(30) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-8-metoxy-3-40-
-chinolínkarboxamid;
(31) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-3-chinolínkarboxamid;
(32) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-metoxy-6-(3-metoxy-l-propinyl)-3chinolínkarboxamid;
(33) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(Z)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-chinolínkarboxamid;
(34) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-oxopropyl)-3-chinolínkarboxamid;
(35) N-(4-chlórbenzyI)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid;
(36) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-jód-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid;
(3 7) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-6-(3-fluór-1 -propinyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid;
(38) N (4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid;
(39) 3-(3-{[(4-chlórbenzyi)amino)karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl 2-bromacetát, (40) 3-(3 - {[(4-chlórbenzyl)amino)karbony 1} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinol ínyl)propyl 2-
- [(terc.butoxykarbonyl)ammo)-3-metylbutanoan;
(41) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl 2-amino-3 -mety lbutanoan;
(42) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino)karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propinyl fenylkarbamát;
(43) N-((4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-3-chinolínkarboxamid (44) N-((4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-metoxy-3-chinolín-karboxamid;
(45) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(metylsulfanyl)-3-chinolínkaŕboxamid;
(46) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7- {[(1 -nafty lmetyl)amino)sulfonyl} -3-
-chinolínkarboxamid;
(47) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydróxy-6-[(E)-3-oxo-1 -butenyl]-3-
-chinol inkarboxamid, (48) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propynyl)-8-(trifluórometoxy)-3-chinolínkarboxamid;
(49) 2-[ {8-[3-(3 - {[(4-chlórbenzyl)amino)karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propoxy]-8-oxooktanoyl} (metyl)amino]-1 -etánsulfónan sodný;
(50) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino)karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyI)propyl dihydrogénfosfát, (51) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl) -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl 2,6-
-bis[(terc.butoxykarbonyl)amino)hexánoan, (52) terc.butyl3-(3-([(4-chlórbenzyl)amin]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-
-chinolinyl)propylfosfonát;
(53) 2-[(8- {[3-(3-( [(4-chlórbenzyl)amino)karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-
6-chinolínyl)-2-propynyI)oxy} -8-oxooktanoyl)(metyl)amino)-1 -etánsulfónan sodný, (54) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyetoxy)-3-chinolínkarboxamid;
(55) soľ 3-(3-([(4-chlórbenzyl)amino)karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl
2,6-diaminohexánoan trifluóroctovej kyseliny (56) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyetyl)amino]-3-chinolínkarboxamid;
(57) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid;
(58) 2-[(8-([3-(3-([(4-chlórbenzyl)amino)karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propynylJ-
-oxy) -8-oxooktanoyl)(metyl)amino)-1 -etánesulfónan, (59) 2-[{8-[3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolínyl)propoxy]-8-oxooktanoyl} (metyl)amino]-1 -etánsulfónan sodný, (60) terc.butyl 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino)karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl fosfonát (61) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino)karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl dihydrogenfosfát;
(62) N- (4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyetoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3-
-chinolínkarboxamid;
(63) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmetyl)-3-
-chinolínkarboxamid;
(64) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-oxobutyl)-3-chinolínkarboxamid;
(65) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-3-chinolínkarboxamid;
(66) 3-(3-( [(4-chlórbenzyl)amino]karbony 1} -4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propinyl 2,6bis[(terc.butoxykarbonyl)amino]hexánoan;
(67) N-(4-chlórbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-
-chinolínkarboxamid;
(68) N-(4-chlórbenzyl)-6-[(E)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-
-chinolinkarboxamid;
(69) 3-(3-( [(4-chlórbenzyl)amino)karbony 1} -4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propiny 1
2.6-diaminohexánoan soľ kyseliny trifluóroctovej;
(70) 3-(3- ([(4-chlórobenzyl)amino)karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl hydrogénfosfonát;
(71) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-tienyl)-3-chinolínkarboxamid;
(72) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyetoxy)metyl)-3-chinolínkarboxamid;
(73) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropyl)-3-chinolínkarboxamid;
(74) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6- {[2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)etoxy)metyl} -3 -chinolínkarboxamid;
(75) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymetyl)-3-chinolínkarboxamid;
(76) metyl-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinkarboxylál; alebo (77) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmetyl)-3-chinolínkarboxamid.
Výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú:
(1) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-metoxy-3-chinolínkarboxamid;
(2) N-(4-chlórbenzyl)-7-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid;
(3) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid;
(4) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-metoxy-3-chinolí nkarboxamid ;
(5) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-tienyl)-3-chinolínkarboxamid;
(6) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid;
(7) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-1 -butenyl)-3-chinolinkarboxamid;
(8) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid;
(9) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(3 -hydroxypropyl)-3 -chinolínkarboxamid, (10) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid;
(11) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolinkarboxamid;
(12) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-metoxy-6-(3-metoxy-l-propinyl)-3-chinolin-karboxamid;
(13) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid;
(14) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyI)-3-chinolínkarboxamid;
(15) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl2bromacetát;
(16) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino)karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-(2-amino-3-metylbutanoan);
(17) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid;
(18) 2-[ {8-[3 -(3- {[(4-chlórbenzyl)amino)karbony 1} -8-fluór-4-hydroxy-43-
-6-chinolínyl)propoxy]-8-oxooktanoyl} (metyl)amino]-1 -etánsulfónan sodný, (19) 3-(3-{ [(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6chinolínyl)propyldihydrogénfosfát);
(20) 3 -(3 - {((4-chlórbenzyl)amino]karbony 1} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl2,6-bis[(terc.-butoxycarbonyl)amino]hexánoan;
(21) terc.butyl-(3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-
-chinolínyl)propylfosfonát);
(22) 3-(3 - {[(4-chlórbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-
-chinolínyl)propyl 2,6-diaminohexánoan soli kyseliny trifluóroctovej;
(23) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyetyl)amino)-3-
-chinolínkarboxamid;
(24) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid, (25) 2-[(8- {[3-(3-( [(4-chlórbenzyl)amino)karbonyl} -4-hydroxy-6- chinolínyl)-2-
-propinyl)oxy} -8-oxooktanoyl)(metyl)amino)-l -etánsulfónan sodný;
(26) 2-[ {8-[3-(3- {[(4-chlórbenzy l)amino)karbony 1} -4-hydroxy-6- chinolínyl)propoxy)-8-oxooctanoyl} (metyl)amino)-1 -etánsulfónan;
(27) terc.butyl-(3-(3-{((4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6chinolínyl)propylfosfonát);
(28) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl)-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl dihydrogenfosfát;
(29) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyetoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3chinolínkarboxamid;
(30) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmetyl)-3-chinolínkarboxamid;
(31) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino)karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propinyl
2.6- bis[(terc.butoxykarbonyl)amino]hexánoan;
(32) N-(4-chlórbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-l-propenyl]-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid;
(33) N-(4-chlórbenzyl)-6-((E)-3-hydroxy-1 -propenyi]-4-oxo-1,4-dihydro-3chinolínkarboxamid;
(34) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino)karbonyl)-4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propinyl
2.6- diaminohexánoan soli trifluóroctové kyseliny;
(3 5) 3-(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl) -4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl hydrogenfosfonát;
(36) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-tienyl)-3-chinolínkarboxamid (37) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyetoxy)metyl]-3-chinolínkarboxamid;
(3 8) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1,1 -dimetylpropyl)-3-chinolinkarboxamid;
(39) metyl-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino)karbonyl}-4-hydroxy-6-
-chinolínkarboxylát); alebo (40) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmetyI)-3-chinolínkarboxamid.
Nej výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú:
(1) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid;
(2) N-(4-chlórbenzy l)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-8-metoxy-3 -chinolínkarboxamid;
(3) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-metoxy-6-(3-metoxy-l-propinyl)-3chinolínkarboxamid;
(4) N-(4-chlórbenzyI)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid, (5) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid;
(6) 2-[(8- {[3 -(3 - {[(4-chlórbenzy l)amino]karbonyl} -4-hy droxy-6-chinolí nyl)-2-propiny 1)-oxy} -8-oxooktanoyl)(metyl)amino]-1 -etánsulfónan sodný, (7) 2-[ {8-[3-(3- {[(4-chlórbenzyl)amino)karbonyl }-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy)-8-oxooktanoyl} (metyl)aminoj-1 -etánsulfónan, (8) 3 -(3- {[(4-chlórbenzy l)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl dihydrogenfosfát;
(9) N-(4-chlórbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1 -propenyl)-4-oxo- l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid;
(10) N-(4-chlórbenzy l)-6-[(E)-3 -hydroxy-1 -propenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxamid;
(11) 3-(3-{[(4-chlórobenzyl)amino)karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propinyl
2,6-diaminohexánoan soli kyseliny trifluóroctovej;
(12) 3-(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl hydrogénfosfonát;
(13) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-tienyl)-3-chinolínkarboxamid;
(14) N-((4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyetoxy)metyl)-3-chinolínkarboxamid; alebo (15) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmetyl)-3-chinolínkarboxamid.
Príkladv uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli sú užitočné antivírusové prostriedky. Teda tieto zlúčeniny sú užitočné na boj s vírusovými infekciami u zvierat ako aj ľudí. Špecificky tieto zlúčeniny majú antivírusovú aktivitu proti vírusu herpes, cytomegalovirus (CMV). Tieto zlúčeniny sú tiež aktívne proti iným vírusom herpes, ako sú varicella zoster vírus (VZV), vírus Epstein-Barr (EBV), herpes simplex vírus a ľudský herpes vírus typu 8 (HHV-8).
Pretože mnohé zlúčeniny podľa vynálezu tiež vykázali aktivitu proti CMV polymeráze, môžu byť tieto zlúčeniny aktívne proti cytomegalovírusu týmto alebo iným mechanizmom účinku. Teda ďalej uvedený opis aktivity týchto zlúčenín nie je myslený ako obmedzujúci vynález na špecifický mechanizmus účinku.
Zlúčeniny podľa vynálezu tiež vykázali aktivitu v jednom alebo viacerých testoch opísaných ďalej. Všetky tieto testy svedčia o aktivite zlúčenín a teda ich použitie ako antivírusových prostriedkov.
Test HCMV polymerázy sa uskutoční za použitia testu scintilačnej blízkosti (SPA) opísanom v rade odkazov, ako sú N.D. Cook aj., Pharmaceutical Manufacturing Intemational, strany 49-53 (1992), K. Takeuchi, Laboratory Practice, septembrové vydanie (1992), USA patent číslo 4 568 649 (1986), ktoré sú sem zaradené odkazom. Reakcie sa robia v na doskách s 96 prehĺbeninami. Testuje sa v 100 μΐ objemu s 5,4 mM HEPES (pH 7,5), 11,5 mM KCI, 4,5 mM MgC12, 0,36 mg/ml BSA a 90 nM ^H-dTTP. Testy sa uskutočňujú s a bez CHAPS (3-[(3cholamidopropyl)dimetylamónio]-l-propánsulfónan) pri výslednej koncentrácii 2 mM. HCMV polymeráza sa zriedi v ústojnom roztoku na riedenie enzýmu obsahujúceho 50% glycerol, 250 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH 7,5), 0,100 mg/ml BSA a 0,01 azidu sodného. Pridala sa HCMV polymeráza, ktorá sa exprimovala v SF-9 bunkách infikovaných bakulovírusom a čistila sa podľa literárnych postupov, pri 10% (alebo 10 μΐ) konečného reakčného objemu, napríklad 100 μΐ. Zlúčeniny sa zriedia v 50% dimetylsulfoxide a do každej jamky sa dá 10 μΐ. Kontrolné jamky obsahujú rovnakú koncentráciu dimetylsulfoxidu. Pokiaľ nie je poznamenané inak, reakcia sa iniciovala pridaním 6 nM biotinylovaného poly(dA)-oligo(dT) vzoru/priméru k reakčnej zmesi obsahujúcej enzým, substrát a danú zlúčeninu. Dosky sa inkubujú v 25 °C alebo 37 °C kúpeli a ukončili sa pridaním 40 μΐ na reakciu 0,5 mol EDTA (pH 8) do jamky. Reakcie sa ukončili v časovom rámci, v ktorom je zabudovanie substrátu lineárne a ktorý sa mení v závislosti na použitom enzýme a podmienkach, napríklad 30 minút pre HCMV polymerázu. Po ukončení
-46reakcie sa pridá 10 μΐ perličiek streptavín-SPA (20 mg/ml vPBS/10% glycerol). Dosky sa inkubujú pri 37 °C 10 minút, potom sa vyrovnajú pri teplote miestnosti a odčítajú sa na Packard Popcount. Vykoná sa lineárna regresia a vypočíta sa IC50 pomocou počítačových programov.
Upravená verzia testu HCMV polymerázy vyššie sa vykoná, ako je opísané vyššie, ale s nasledujúcimi zmenami: Zlúčeniny sa zriedi v 100% dimetylsulfoxidu, kústrojnému roztoku polymerázy sa pridá 4,5 mM ditioterotolu (DTT). Tiež sa použijú odlišné Šarže CMV polymerázy, ktorá sa zdá byť aktívnejšia, čo vedie k rýchlejšej reakcii polymerázy. Výsledky testovania zlúčenín podľa tohto vynálezu sú ukázané v tabuľke 1 ďalej. Iné testy vírusovej polymerázy sa uskutočňujú za použitia postupov podobných opísaným vyššie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podávajú vo farmaceutických kompozíciách obsahujúcich zlúčeninu v kombinácii s vhodným excipientom, aby kompozícia bola užitočná na boj s vírusovými infekciami. Farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu vhodnú na antivirusové použitie sa pripravia spôsobmi a obsahujú excipienty, ktoré sú pre odborníka v odbore známe. Všeobecne uznávané kompendium takýchto spôsobov a zložiek je Remington‘s Pharmaceutical Sciences od E. W. Martina (Mark Publ. Co. 15-té vydanie, 1975), ktoré je sem zaradené odkazom.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podávajú parenterálne (napríklad injekciami vnútrožilovými, intraperitoneálnymi alebo intramuskulámymi), topicky, orálne, rektálne, v závislosti na tom, či prípravok sa používa na liečenie vnútorných alebo vonkajších vírusových infekcií.
Na vnútorné infekcie sa kompozície podávajú orálne alebo parenterálne v dávkových hladinách vypočítaných ako voľná báza asi od 0,1 do 300 mg/kg, výhodne 1,0 do 30 mg/kg telesnej hmotnosti cicavca a u ľudí sa používajú v jednotkových dávkových formách podávaných jeden až štyrikrát denne v množstve 1 do 1000 mg na jednotkovú dávku.
Na parenterálne podávanie alebo podávanie v kvapkách, ako na infekcie očí, zlúčeniny sa prezentujú ako vodný roztok v koncentrácii od asi 0,1 do 10 %, výhodnejšie asi 0,1 do 7 % môže obsahovať iné zložky, ako emulgačné prostriedky, antioxidanty a tlmivé roztoky.
Presný režim podávania zlúčenín a kompozícií tu opísaných bude rozhodne závislý od potrieb ošetrovaných individuálnych subjektov, typu liečenia a samozrejme úsudku ošetrujúceho lekára.
-47TABUĽKA 1
Príklad č. hodnoty IC50 antivírusovej selektívne polymerázy
polymeráza !C50(pM)
1 CMV HSV VZV 38.2 35,5 13.3
2 CMV HSV VZV 5,2 3,5 0,6
3 CMV 24.0
4 CMV 3,4
5 CMV 5.8
6 CMV HSV VZV 7,6 2.3 0.7
7 CMV HSV VZV 4.9 5,5 0.7
8 CMV 55,3
9 CMV HSV VZV <2,3 <2.3 2.5
10 CMV HSV VZV 9.7 14.0 3.9
11 CMV 21,2
12 CMV HSV VZV 1.4 3.4 <3,1
13 CMV HSV VZV <2.3 3.0 <2,3
14 CMV HSV VZV 11.5 7.9 3.6
15 CMV HSV VZV 20,8 22,0 13.1
16 CMV HSV VZV 2.7 2.8 1.3
17 CMV 3.3
18 CMV <3.1
20 CMV 6.5
21 CMV 4.4
22 CMV 4.0
23 CMV 3.4
24 CMV 4.9
25 CMV HSV VZV 13.5 18.5 8.4
26 CMV HSV VZV 17.0 25,0 14.0
27 CMV 16.0
Príklad č. hodnoty IC50 antivirusovej selektívnej polymerázy
polymeráza ΐε50(μΜ)
28 CMV HSV VZV 18.0 19.7 8.3
29 CMV HSV VZV 34.1 70.6 25.2
30 CMV HSV VZV 10.6 14.3 7.5
31 CMV HSV VZV 26,2 81,5 26.0
32 CMV HSV VZV 22.0 <100.0 53.8
33 CMV 24.3
34 CMV 17.9
35 CMV 9.2
36 CMV 7.8
38 CMV 3.2
39 CMV <3.1
40 CMV 3,5
41 CMV 12.1
42 CMV 19.2
43 CMV 1,3
44 CMV 28.7
45 CMV 4.6
46 CMV 2.8
47 CMV 39.7
48 CMV 6.5
49 CMV 3.7
50 CMV 6.9
51 CMV 12.2
52 CMV 11.0
53 CMV HSV VZV <0.78 0.64 0.39
54 CMV 8.6
55 CMV 5.0
56 CMV 3.1
57 CMV 5.2
58 CMV 1
59 CMV 33.1
60 CMV 4.0
61 CMV 3.1
62 CMV 4.6
63 CMV 7.0
64 CMV 8.5
65 CMV 3.3
66 CMV 0.29
72 CMV 9.4
75 CMV HSV VZV 0.17 0.43 0.16
76 CMV 5.2
Príklad č. hodnoty IC50 antivírusovcj selektívnej polymcrázy
polymeráza IC50(gM)
77 CMV 4.0
78 CMV 0.71
79 CMV 0.96
80 CMV 2.4
81 CMV 7.8
82 CMV 2.5
83 CMV 4.3
84 CMV 0.79
85 CMV 18.1
86 CMV 10.7
87 CMV 7.9
88 CMV 30.3
89 CMV 7.2
90 CMV 2.9
91 CMV 3,8
92 CMV 20.6
94 CMV 5.3
95 CMV 1.9
96 CMV 4.5
97 CMV 18.6
98 CMV 1.3
99 CMV HSV VZV 0.14 0.20 0.09
100 CMV 6.7
101 CMV 25.8
102 CMV 4.6
103 CMV 2.5
104 CMV <0.78
105 CMV 10.4
106 CMV HSV VZV 10.3 16.4 9.6
107 CMV 5.4
108 CMV 6.5
109 CMV 11
Π0 CMV 0.28
11 CMV 2.6
112 CMV 14.0
113 CMV 10.4
114 CMV 2.2
115 CMV 6.1
116 CMV 16.5
117 CMV 8.7
118 CMV HSV VZV 0.67 0.2 0.66
119 CMV HSV VZV 1.5 0.57 0.73
120 CMV HSV VZV 0.27 0.08 0.25
121 CMV 15.0
122 CMV 1.8
Príklad č. hodnoty IC50 antivírusovej selektívnej polymerázy
polymeráza IC50(pM)
123 CMV 2,2
124 CMV HSV VZV 0,25 0,6 0,39
125 CMV HSV VZV 0,87 2,5 1,7
126 CMV 19,7
127 CMV 23,5
128 CMV 0,46
129 CMV 1,0
130 CMV 1,1
131 CMV 1.8
132 CMV 0,64
133 CMV HSV VZV 4,0 22 32
134 CMV HSV VZV 0,9 0,19 0,72
135 CMV 0,78
136 CMV HSV VZV 0,68 0,7 0,39
137 CMV 0,60
138 CMV HSV VZV 4,7 2,0 3,5
139 CMV 1,9
140 CMV HSV VZV 1.4 1,0 1.7
141 CMV 10,1
142 CMV HSV VZV 3.8 2,1 2.9
143 CMV 3,0
144 CMV HSV VZV 0,28 0,07 0,28
145 CMV HSV VZV 2,9 2.5 3.5
146 CMV 38,7
147 CMV 7,0
148 CMV HSV VZV 2.4 1,0 1.4
149 CMV 6,3
150 CMV 4,8
151 CMV 0,91
152 CMV 5,4
153 CMV 8,3
154 CMV 3,4
155 CMV Ž50
156 CMV 15,9
Príklade. hodnoty IC50 antivirusovej selektívnej polymerázy
polymeráza IC50(pM)
157 CMV HSV VZV 0,92 1,8 0,89
158 CMV <0,78
159 CMV 5,0
160 CMV 1,2
163 CMV 0,59
164 CMV 2,3
165 CMV 6,7
166 CMV 7
167 CMV 5
168 CMV HSV VZV 10 8,4 4,1
169 CMV 3,7
170 CMV 4,4
171 CMV 1,9
172 CMV 35,1
173 CMV 12,8
174 CMV 28,9
175 CMV 7,2
176 CMV 11,4
177 CMV 7,2
178 CMV HSV VZV 0,15 0,8 0,64
179 CMV HSV VZV 1,8 0,66 1.4
180 CMV 28,2
181 CMV 39,2
182 CMV 5,0
183 CMV 32.0
184 CMV 30,4
185 CMV 32,8
186 CMV 13,8
187 CMV 17,7
188 CMV 2,1
189 CMV 19,4
190 CMV 2,7
191 CMV HSV VZV 0,5 0,63 0,64
192 CMV 1,6
193 CMV 2,7
194 CMV 15,3
195 CMV 18,3
196 CMV 19,4
197 CMV 19,6
198 CMV 21,0
199 CMV 26,4
200 CMV 38,8
201 CMV 6,0
202 CMV Ž50
203 CMV 38,8
Príklad č. hodnoty IC50 antivirusovej selektívnej polvmerázy
polymeráza IC50(pM)
204 CMV 13,8
205 CMV Ž50
206 CMV 2,4
207 CMV 14,4
208 CMV 41,6
209 CMV 8,6
210 CMV 4,8
211 CMV 5,1
212 CMV 14,5
213 CMV 18,9
214 CMV 29,7
215 CMV 8,6
216 CMV 18,7
217 CMV 15,2
218 CMV 17,6
219 CMV 11.0
220 CMV 10,7
221 CMV 12,5
222 CMV 11,5
223 CMV 14,5
224 CMV 21,6
225 CMV 8,5
226 CMV 18,5
227 CMV 26,7
228 CMV 44,3
229 CMV 10,7
230 CMV 9,6
231 CMV 8,3
232 CMV 23,4
233 CMV 1U
234 CMV 8,9
235 CMV 11,8
236 CMV 6,6
237 CMV 6,9
238 CMV 1,6
239 CMV 13,1
240 CMV 11,4
241 CMV 16,0
242 CMV 8,4
243 CMV 15,5
244 CMV 19,0
245 CMV 13,3
246 CMV 8,6
247 CMV 10,2
248 CMV 11,6
249 CMV 7,6
250 CMV 45^
251 CMV 18,7
252 CMV 18,9
253 CMV 20,6
254 CMV 14,7
255 CMV 12,1
256 CMV 9,3
257 CMV 16,3
Príklade. hodnoty IC50 antivirusovej selektívnej polymerázy
polymeráza IC50(pM)
258 CMV i5a
259 CMV 6,1
260 CMV 5,7
261 CMV 15,1
262 CMV 9,9
263 CMV 23,1
264 CMV 90,2
265 CMV 11,4
266 CMV 10,1
267 CMV 52,2
268 CMV 9,5
269 CMV 9,8
270 CMV 2,8
271 CMV 20,4
272 CMV 8,6
273 CMV 11,5
274 CMV 16,5
275 CMV 28,4
277 CMV 0,77
278 CMV 2,1
279 CMV 4,9
280 CMV 57,8
Príklad 1
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-(trifluórmetyl)- 3-chinolínkarboxamid
OH O
K roztoku 0,892 g l,l'-karbonyldiimidazolu v 30 ml tetrahydrofuránu sa pridá 1,29 g 4-hydroxy-7-trifluórmetyl-3-chinolínkarboxylovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Pridá sa po kvapkách roztok 0,91 ml 4-chlórbenzylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá pomaly ohriať na izbovú teplotu a mieša sa 18 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do 100 ml dichlóretánu a s filtruj e sa. Filtrát sa dvakrát chromatografuje selúciou 5% metanol/dichlóretánom. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a koncentrujú sa vo vákuu. Získa sa bledá žltá tuhá látka. Tuhá látka sa rekryštalizuje z etylacetátu, za vzniku 0,298 g titulnej zlúčeniny ako bielej kryštalickej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 189 až 190 °C.
-54ÍH NMR (DMSO) delta 12,96, 10,28, 8,92, 8,46, 8,08, 7,79, 7,43-7,36,4,58.
13C NMR (DMSO) delta 175,4, 164,0, 145,0, 138,7, 138,5, 131,3, 129,1, 128,3, 127,3, 120,5,116,7, 11,7,41,4.
IRfNujol) 3185, 3077, 3028, 1647, 1614,1600, 1570, 1534, 1478, 1319, 1170, 1143 cm-1.
MS (El) m/z 380 (M+) 362, 240,213, 184, 140, 125.
Analýza nájdené: C 56,74, H 3,44, N 9,04, Cl 9,04.
Príklad 2
7-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy- 3-chinolínkarboxamid
OH O
Suspenzia 0,91 ml 4-chlórbenzylaminu a 0,200 g etyl 4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu sa zahrieva na 180 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa etylacetát. Vzniklá tuhá látka sa zoberie a premyje sa etylacetátom, čím sa získa 0,071 g titulnej zlúčeniny ako žltohnedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 224 až 245 °C (rozklad).
!H NMR (DMSO) delta 12,10, 10,63, 8,44, 7,85, 7,37, 7,31, 6,67,6,53, 6,13, 4,49.
13C NMR (DMSO) delta 175,9, 165,6, 153,4, 142,8, 141,9, 139,3, 131,8, 129,6, 128,8, 127,1, 116,9, 114,8,109,8, 97,9,41,7.
IR(mull) 3480, 3357, 2748, 1650, 1586, 1553, 1528, 1506, 1494, 1480, 1281, 789, 737, 621 cm-1.
MS (El) m/z 327 (M+) 329, 327, 188, 187, 186, 160, 140, 132, 125, 104.
HRMS (El) nájdené: 327,0778.
-55Príklad 3
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4,6-dihydroxy- 3-chinolinkarboxamid
OH O
F
K zmesi 10% Pd/C a 2,0 g 3-fluór-4-nitrofenolu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá 4,817 g mravčanu amónneho. Keď sa reakčná zmes mieša pri izbovej teplote 1 hodinu, sfiltruje sa. K zvyšku sa potom pridá 2,57 ml dietyletoxymetylénmalónanu a 10 ml xylénu. Zmes sa zahrieva na 135 °C 1 hodinu s Dean-Starkovým zachytávačom, aby sa zachytil etanol. Reakčná zmes sa ochladí. Tuhá látka sa rozpustí v 50 ml difenyléteru a zahrieva sa na 250 °C 3 hodiny s DeanStarkovým zachytávačom, aby sa zachytil etanol. Roztok sa ochladí a zriedi hexánmi. Vzniklá tuhá látka sa odoberie, premyje sa hexánom a suší sa, čím sa získa 0,527 g. Roztok 0,415 g tejto tuhej látky v 4 ml 4-chlórbenzylamínu sa zahrieva na 180 °C 1 hodinu. Roztok sa ochladí a zriedi sa dietyléterom. Vzniklá tuhá látka sa zoberie a rekryštalizuje sa z acetón/hexánov, čím sa získa 0,226 g titulnej zlúčeniny ako žltohnedej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 310 až 313 °C.
1HNMR (DMSO) delta 12,73, 10,34, 8,51, 7,35, 7,18, 4,52.
IR(mull) 3195, 3127, 3097, 3068, 1651, 1639, 1612, 1538, 1493, 1399, 1352, 1283, 1193, 1142, 793 cm'1.
MS (EI) m/z 346 (M+) 348,346,207,206,179,151,150, 142, 140, 125.
Príklad 4
6-brom-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-3-chinolínkarboxamid
-56ΟΗ Ο
F
Zmes 9,50 g 4-brom-2-fluóranilinu a 10,81 g dietyl etoxymetylénmalónanu sa zahrieva na 130 °C 1 hodinu v banke vybavenej Dean-Starkovým zachytávačom, aby sa zachytil vytvorený etanol. Zmes sa potom ochladí na 75 °C a zriedi hexánmi. Vzniklá tuhá látka sa odoberie a suší sa. Tuhá látka sa rozpustí v 50 ml difenyléteru a zahrieva na 250 °C 2 hodiny v banke vybavenej Dean-Starkovým zachytávačom, aby sa zachytil etanol. Roztok sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a vzniklá tuhá látka sa zoberie a premyje sa hexánmi a suší sa, čím sa získa 8,69 g. Tento materiál (0,49 g) a 5 ml 4-chlórbenzylamínu sa zahrieva na 180 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí a vleje sa do 80 ml dietyléteru. Vzniklá tuhá látka sa sfiltruje a rekryštalizuje sa z etylacetát/hexánov, čim sa získa titulná zlúčenina (0,35 g) ako belavá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 254 až 255 °C.
]H NMR (DMSO) delta 10,16, 8,61, 8,11, 8,03, 7,38, 7,33, 4,52.
IR(mull) 3168, 3075, 1650, 1611, 1590, 1572, 1524, 1489, 1347, 1297, 1283, 1238, 1182, 804 cm V
MS (ES-) 408,9 (M-H+).
Analýza nájdené: C 49,84, H 3,05, N 6,70, Cl 8,87.
Príklad 5
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy- 6-jód-3-chinolínkarboxamid
Zmes 11,85 g 2-fluór-4-jódanilinu a 10,81 g dietyletoxymetylénmalónanu sa zahrieva na
130 °C 1 hodinu v banke vybavenej Dean-Starkovým zachytávačom, aby sa zachytil vytvorený
-57etanol. Zmes sa potom ochladí na 75 °C a zriedi hexánmi. Vznikla tuhá látka sa zoberie a suší sa. Tuhá látka sa rozpustí v 60 ml difenyléteru a zahrieva na 250 °C 3 hodiny v banke vybavenej Dean-Starkovým zachytávačom, aby sa zachytil etanol. Roztok sa nechá ochladiť na izbovou teplotu a vzniklá tuhá látka sa zoberie a premyje sa hexánmi a suší sa, čim vznikne 11,73 g. Tento materiál (0,55 g) a 3 ml 4-chlórbenzylamínu sa zahrieva na 180 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí a vleje sa do 75 ml dietyléteru. Vzniklá tuhá látka sa odfiltruje a rekryštalizuje sa z etylacetát/hexánov, za vzniku titulnej zlúčeniny (0,45 g) ako belavej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 268 až 270 °C.
!h NMR (DMSO) delta 10,17,8,59, 8,29,8,05, 7,37, 7,33, 4,51.
IR(mull) 3180, 3078, 3004, 1647, 1607, 1551, 1524, 1489, 1344, 1297, 1285, 1240, 1183, 805 cm V
MS (ES-) 454,9 (M-Hľ*·).
HRMS (FAB) nájdené: 456,9628.
Príklad 6
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
Zmes 0,50 g etyl 4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu (J. Amer. Chem. Soc, 68, 1264 (1946)) a 5,0 ml 4-chlórbenzylaminu sa mieša 18 hodín pri 200 °C. Zmes sa ochladí na 25 °C a zriedi sa 25 ml hexánov. Po ďalšej 1 hodine miešania sa tuhá zrazenina zoberie filtráciou a premyje sa 25 mi hexánov. Suší sa pri 2,026 MPa 18 hodín. Výťažok je 0,28 g.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 245 až 248 °C.
Ή NMR (DMSO) delta 10,58, 8,76, 8,23, 7,74-7,66, 7,45-7,20, 4,53.
MS (EI) m/z 312 (M+) 173, 172, 145, 142, 140, 125, 117, 116, 89.
-58Analýza nájdené: C 64,42, H 4,34, N 8,79.
Príprava 1
Etyl-(4-hydroxy-6-(trifluórmetoxy)-3-chinolínkarboxylát)
Zmes 4,14 g 4-trifluórmetylanilinu a 5,2 ml dietyletoxymetylenmalonátu sa mieša pri 130 C 2 hodiny. Vznikla tuhá látka sa zoberie a suší sa v prúde vzduchu. Ďalej sa suší sa pri 2,026 MPa a 34 °C 18 hodín. To dá produkt kondenzácie ako 5,09 g tuhej látky. Tato tuhá látka sa suspenduje v 20 ml difenyléterí a zmes sa refluxuje 1 hodinu. Zmes sa ochladí na 25 °C a zriedi sa 100 ml hexánov. Po 20 minútach miešania sa tuhá látka zoberie filtráciou a suší sa pri 2,026 MPa a 45 °C 18 hodín. Ester sa získa ako 1,8 g tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (EI) m/z 301 (M*) 302,256,255,254,228, 227, 186, 69.
Analýza nájdené: C 51,83, H 3,38, N 4,66.
Príklad 7
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-metoxy- 3-chinolínkarboxamid
Zmes 0,50 g etyl-(4-hydroxy-7-metoxy-3-chinolínkarboxylátu) (J. Amer. Chem. Soc, 68,
1268 (1946)) a 3,0 ml 4-chlórbenzylaminu sa mieša 1 hodinu pri 200 °C. Zmes sa ochladí na 25 °C a zriedi sa 25 ml hexánov. Po ďalšej 1 hodine miešania sa tuhá zrazenina zoberie filtráciou a premyje sa 25 ml hexánov. Suší sa v prúde vzduchu a potom sa suspenduje v 20 ml ľadovej
-59kyseliny octovej. Zmes sa zahrieva, dokiaľ sa tuhá látka úplne nerozpustí a vzniklý roztok sa zriedi 200 ml destilované vody. Zmes sa nechá ochladiť na 25 °C a tuhá látka sa zoberie filtráciou. Premyje sa malým objemom 10% vodné kyseliny octovej a potom sa suší pri 2,026
MPa a 45 °C 18 hodín. Výťažok je 0,39 g.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 230 až 235 °C.
!h NMR (DMSO) delta 12,5, 10,48, 8,67,8,12, 7,42-7,31,7,06-7,03,4,51,3,86.
MS (EI) m/z 342 (M*) 344,203,202,201,176, 175, 140, 132, 125.
Analýza nájdené: C 62,45, H 4,55, N 8,00.
Príklad 8
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5,7-bis(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxamid
Zmes 0,35 g etyl 4-hydroxy-5,7-bis(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylátu (FR 2537140) a 3,0 ml 4-chlórbenzylaminu sa mieša 1 hodinu pri 200 °C. Zmes sa ochladí na 25 °C a zriedi sa 25 ml hexánov. Po ďalšej 1 hodine miešania sa tuhá zrazenina zoberie filtráciou a premyje sa 10 ml hexánov. Suší sa v prúde vzduchu a potom sa suspenduje v 20 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa zahrieva, dokiaľ sa tuhá látka úplne nerozpustí a vzniklý roztok sa zriedi 200 ml destilovanej vody. Zmes sa nechá ochladiť na 25 °C a tuhá látka sa zoberie filtráciou. Premyje sa malým objemom 10% vodnej kyseliny octovej a potom sa suší pri 2,026 MPa a 45 °C 18 hodín. Výťažok je 0,23 g.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 115 až 118 °C.
ÍH NMR (DMSO) delta 13,09, 10,10, 8,93, 8,38, 7,40-7,32,4,53.
-60MS (El) m/z 448 (M+) 450,449,288,281,142,141, 140,127, 125.
Analýza nájdené: C 50,08, H 5,94, N 7,43.
Príklad 9
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-fluór-4-hydroxy- 3-chinolínkarboxamid
K 0 °C roztoku 4-chlórbenzylaminu (0,52 ml) v 5 ml toluénu sa pridá 2,0 M roztok trimetylalumínia v toluéne. Roztok sa mieša pri 0 °C 5 minút a potom sa pridá suspenzia 0,50 g etyl 7-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxyIátu v 5 ml toluénu. Roztok sa mieša pri 0 °C ďalších 10 minút a potom sa mieša pri 90 °C 18 hodín. Zmes sa ochladí na 25 °C a vleje sa do zmesi veľkého prebytku 3 M kyseliny chlorovodíkovej a ľadu. Po 30 minútach intenzívneho miešania sa filtruje. Tuhá látka sa rozpustí v 50 ml teplej ľadovej kyseliny octovej a k vzniklému roztoku sa pridáva destilovaná voda, až je zakalený. Zmes sa potom nechá stať niekoľko hodín pri 5 °C. Filtrácia tejto zmesi dá žiadaný amid ako 150 mg tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 248 až 259 °C.
1HNMR (DMSO) delta 12,79, 10,30, 8,78, 8,29, 7,47, 7,41-7,32,4,54.
MS (El) m/z 330 (M+) 332, 190, 163, 142,135, 127, 125, 107.
Analýza nájdené: C 61,69, H 3,79, N 8,38.
Príklad 10
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
K O °C roztoku 4-chlórbenzylaminu (0,52 ml) v 5 ml toluénu sa pridá 2,13 ml 2,0 M roztoku trimetylalumínia v toluéne. Roztok sa mieša pri 0 °C 5 minút a potom sa pridá suspenzia 0,50 g etyl 6-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu (J. Amer. Chem. Soc, 69, 371 (1947)) v 5 ml toluénu. Roztok sa mieša pri 0 °C ďalších 10 minút a potom sa mieša pri 90 °C 18 hodín. Zmes sa ochladí na 25 °C a vleje sa do zmesi veľkého nadbytku 3 M kyseliny chlorovodíkovej a ľadu. Po 30 minútach intenzívneho miešania sa filtruje. Tuhá látka sa rozpustí v 50 ml teplej ľadovej kyseliny octové a k vzniklému roztoku sa pridáva destilovaná voda, až je zakalený. Zmes sa potom nechá stať niekoľko hodín pri 5 °C. Filtrácia tejto zmesi dá žiadaný amid ako 390 mg tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 264 °C.
!h NMR (DMSO) delta 12,95, 10,35, 8,76, 7,86, 7,81-7,76, 7,70-7,63, 7,39-7,32,4,53.
MS (EI) m/z 330 (M+) 332,190,163,142,140, 134,127, 125, 107.
Analýza nájdené: C 61,77, H 3,75, N 8,39, C110,70.
Príklad 11
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-metyl-3-chinolínkarboxamid
Zmes 0,50 g etyl 4-hydroxy-7-metyl-3-chinolínkarboxylátu (J. Indián Chem. Soc, 31 (1954)) a 5,0 ml 4-chlórbenzylaminu sa mieša 1 hodinu pri 200 °C. Zmes sa ochladí na 25 °C a zriedi sa 25 ml hexánov. Po ďalšej 1 hodine miešania sa tuhá zrazenina zoberie filtráciou a premyje sa 10 ml hexánov. Suší sa v prúde vzduchu a potom sa suspenduje v 20 ml ľadovej
-62kyseliny octovej. Zmes sa zahrieva, dokiaľ sa tuhá látka úplne nerozpustí a vzniklý roztok sa zriedi 200 ml destilované vody. Zmes sa nechá ochladiť na 25 °C a tuhá látka sa odoberie filtráciou. Premyje sa malým objemom 10% vodnej kyseliny octovej a potom sa suší pri 2,026
MPa a 45 °C 18 hodín. Výťažok je 0,23 g.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia cez 255 °C.
1H NMR (DMSO) δ 12,55, 10,45, 8,70, 8,12, 7,44, 7,42-7,32, 7,29,4,53,2,46.
MS (EI) m/z 326 (M+) 328, 186, 160, 159, 140, 130, 125, 77.
Analýza nájdené: C 65,96, H 4,66, N 8,55.
Príklad 12
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy- 3-chinolínkarboxamid
Zmes 0,50 g etyl-(8-fluór-4-hydroxy-7-metoxy-3-chinolínkarboxylátu) (J. Med. Chem., 22, 816 (1979)) a 3,0 ml 4-chIórbenzylamínu sa mieša 1 hodinu pri 200 °C. Zmes sa ochladí na 25 °C a zriedi sa 25 ml hexánov. Po ďalšej 1 hodine miešania sa tuhá zrazenina odoberie filtráciou a premyje sa 10 ml hexánov. Suší sa v prúde vzduchu a potom sa suspenduje v 20 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa zahrieva, dokiaľ sa tuhá látka úplne nerozpustí a vzniklý roztok sa zriedi 200 ml destilovanej vody. Zmes sa nechá ochladiť na 25 °C a tuhá látka sa zoberie filtráciou. Premyje sa malým objemom 10% vodnej kyseliny octovej a potom sa suší pri 2,026 MPa a 45 °C 18 hodín. Výťažok je 0,52 g.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 226 až 228 °C.
!H NMR (DMSO) δ 12,90, 10,28, 8,63, 8,05, 7,73-7,68, 7,49-7,45, 7,40-7,34, 4,54
-63MS (El) m/z 330 (M+) 332,331, 190, 163, 142, 141, 140, 135, 134.
Analýza nájdené: C 61,75, H 3,63, N 8,45.
Príklad 13
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy- 6-nitro-3-chinolínkarboxamid
Zmes 0,65 g etyl 4-hydroxy-6-nitro-3-chinolínkarboxylátu (J. Amer. Chem. Soc, 68, 1264 (1946)) a 5,0 ml 4-chlórbenzylaminu sa mieša 1 hodinu pri 200 °C. Zmes sa ochladí na 25 °C a zriedi sa 25 ml hexánov. Po ďalšej 1 hodine miešania sa tuhá zrazenina zoberie filtráciou a premyje sa 10 ml hexánov. Suší sa v prúde vzduchu a potom sa suspenduje v 20 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa zahrieva, dokiaľ sa tuhá látka úplne nerozpustí a vzniklý roztok sa zriedi 200 ml destilovanej vody. Zmes sa nechá ochladiť na 25 °C a tuhá látka sa odoberie filtráciou. Premyje sa malým objemom 10% vodnej kyseliny octovej a potom sa suší pri 2,026 Pa a 45 °C 18 hodín. Výťažok je 0,41 g.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia cez 250 °C.
1H NMR (DMSO) delta 13,10, 10,11, 8,87, 8,51, 7,89,7,41-7,35,4,56.
MS (El) m/z 357 (M+) 359,190,171,144,142,140,127,125, 89.
Analýza nájdené: C 57,14, H 3,50, N 11,64.
Príklad 14
N-[(4-chlórfenyl)metyI]-5,6,7,8-tetrafluór- 4-hydroxy-3-chinoIínkarboxamid
K O °C roztoku 4-chlórbenzylamínu (0,080 ml) v 5 ml toluénu sa pridá 0,70 ml 2,0 M roztoku trimetylalumínia v toluénu. Roztok sa mieša pri 0 °C 5 minút a potom sa pridá suspenzia 0,20 g etyl 5,6,7,8-tetrafluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu (USA patent číslo 4 940 710 v 5 ml toluénu. Roztok sa mieša pri 0 °C ďalších 10 minút a potom sa mieša pri 90 °C 3 hodiny. Zmes sa ochladí na 25 °C a vleje sa do 10 ml 3 M kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml drveného ľadu. Po 20 minútach intenzívneho miešania sa filtruje. Tuhá látka sa rozpustí v 50 ml teplej ľadovej kyseliny octovej a k vzniklému roztoku sa pridáva destilovaná voda, až sa zakalí. Zmes sa potom nechá stáť niekoľko hodín pri 5 °C. Filtrácia tejto zmesi dá žiadaný amid ako 0,12 mg tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 241 až 243 °C.
]H NMR (DMSO) delta 13,13, 8,58, 7,42-7,31,4,52.
MS (EI) m/z 384 (M*) 386, 244, 189, 188, 142, 140, 127, 125, 77.
Analýza nájdené: C 52,70, H 2,51, N 7,10.
Príklad 15
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,7,8-trifluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
K 0 °C roztoku 4-chlórbenzylamínu (0,45 ml) v 5 ml toluénu sa pridá 1,84 ml 2,0 M roztoku trimetylalumínia v toluéne. Roztok sa mieša pri 0 °C 5 minút a potom sa pridá 0,20 g etyl-65[6,7,8-trifluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu] (Tetrahedron 48, 29 (1992)). Roztok sa mieša pri 0 °C ďalších 30 minút a potom sa mieša pri 25 °C 18 hodín. Zmes sa vleje do zmesi 50 ml 3 M kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml drveného ľadu. Zmes sa extrahuje troma následnými dávkami 75 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa suší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v malom objeme etylacetátu a pridávajú sa hexány, dokiaľ sa roztok nezakalí. Zmes sa potom nechá stáť 1 hodinu. Filtrácia tejto zmesi dá žiadaný amid ako 0,25 g tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 244 až 250 °C.
!H NMR (DMSO) δ 13,20; 10,10; 8,64; 8,03-7,90; 7,44-7,31; 4,54.
MS (El): m/z 366 (M+) 368,226,199,171,170, 143, 142, 141, 140,125.
Analýza nájdené: C 55,47; H 2,91; N 7,53.
Príprava 2
6,7,8-trifluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxylo vá kyselina
Zmes 5,0 g etyl[6,7,8-trifluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu] (Tetrahedron 48, 6135-6150 (1992)), 146 ml tetrahydrofuránu, 146 ml metanolu a 74 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lítneho sa mieša 4 dni pri 25 °C. Roztok se neutralizuje 16 ml 3 M kyseliny chlorovodíkovej a objem vzniklej zmesi sa zmenší na 30 ml odparením za zníženého tlaku. Tuhá zrazenina, ktorá sa tvorí, sa odfiltruje a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Vodná fáza sa niekoľkokrát premyje etylacetátom a spojené organické extrakty sa sušia síranom horečnatým. Roztok sa sfiltruje a rozpúšťadlo se odstráni z filtrátu odparením za zníženého tlaku. Titulná zlúčenina sa získá ako 3,22 g tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,72; 7,75.
-66MS (ES-): m/z 242 (M-H+).
Príklad 16
2-(4-chlórfenyl)hydrazid 6,7,8-trifluór-4-hydroxy- 3-chinolínkarboxylovej kyseliny
K roztoku 1,0 g 6,7,8-trifluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej kyseliny (J. Amer. Chem. Soc, 68, 1264 (1946)) (vzorka použitá v tomto postupe sa ukázala byť podľa titrácie podľa Karí Fischera hydrátom obsahujúcim 0,4 ekvivalenty vody) v 15 ml zmesi 99:1 (objem/objem) dimetylformamidu a trietylamínu sa pridá 1,01 g karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 3 dni a potom se prenesie do odmemej banky a zriedi sa dimetylformamidom na celkový objem 25 ml. K 1,22 ml tohto roztoku sa pridá 39 mg 4-chlórfenylhydrazín hydrochloridu. Zmes sa mieša 18 hodín pri 25 °C, potom sa pridá 15 ml destilovanej vody. Zrazenina sa odoberie filtráciou a suší sa v prúde vzduchu. Tento postup dá titulnú zlúčeninu ako 45 mg tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 210-216°C (rozklad).
1H NMR (DMSO) δ 13,36; 11,03; 8,63; 8,19; 8,04; 7,17; 6,75.
MS (El): m/z 366,1 (M-H+).
Analýza nájdené: C 50,62; H 2,87; N 11,24.
Príprava 3
4-(fenylmetyl)tio-3-trifluórmetylanilín
Roztok 338 g dihydrátu chloridu cínatého v 340 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa pridá k miešanej suspenzii 104 g 4-(fenylmetyl)tio-3-trifluórmetylnitrobenzénu (J. Med. Chem., 845 (1978)) v 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa zahrieva v parnom kúpeli počas pridávania a jednu hodinu po ukončení pridávania. Zmes sa ochladí v ľade a tuhá látka sa sfiltruje a suší sa v prúde vzduchu. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi 500 ml 0 °C 6 M vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa dietyléterom. Éterický extrakt sa premyje destilovanou vodou a potom soľankou. Suší sa nad síranom sodným a sfiltruje sa. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 91 g tuhej látky. Tato tuhá látka sa rekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 39,7 g titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 75-76,5 °C.
Analýza nájdené: C 59,59; H 4,16; N 4,79; S 11,68.
Príprava 4
4-hydroxy-6-[(fenylmetyI)tio]-7-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina
Zmes 54 g dietyletoxymetylenmalonátu a 71,0 g 4-(fenylmetyl)-3-trifluórmetylanilínu sa mieša pri 100-160 °C dokiaľ sa nepozoruje ďalší vývoj etanolu. Zmes sa zriedi 750 mi difenyléteru a zmes sa refluxuje 1 hodinu. Roztok sa ochladí na 25 °C a zriedi sa rovnakým objemom petroléteru. Zmes sa sfiltruje a tuhá látka sa premyje petroléterom. To dá 95 g svetlohnedej tuhej látky. Zmes 81,5 g tejto tuhej látky a 1,0 1 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa refluxuje
-684 hodiny. Ochladená zmes sa neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Tuhá látka sa odoberie filtráciou a suší sa za zníženého tlaku. To dá 65,7 g titulná zlúčeniny ako tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 225-235°C.
Analýza nájdené: C 57,20; H 3,43; N 3,58; S 8,33.
Príprava 5
5,8-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylová kyselina
K suspenzii 6,0 g etyl[5,8-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu] (Magn. Reson. Chem., 34, 972-978 (1996)) v 400 ml zmesi 1:1 (objem/objem) metanolu a tetrahydrofuránu sa pridá 100 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu Iítneho. Po troch dňoch sa pridá ďalších 20 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu Iítneho a zmes sa zahreje na 50 °C. Po ďalších troch dňoch sa roztok ochladí na 25 °C a zriedi sa 15 ml ľadovej kyseliny octovej. Objem roztoku sa zmenší na dve tretiny odparením za zníženého tlaku. Zrazenina sa odoberie filtráciou a premyje sa štyrmi následnými 150 ml dávkami destilovanej vody. Tuhá látka sa suší pri 2,026 MPa a 80 °C 24 hodín. Tento postup dá titulnú zlúčeninu ako 4,96 g belavej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 240 °C.
1H NMR (DMSO) δ 8,61; 7,87-7,79; 7,37-7,26.
MS (ES-) m/z 224 (M-H+).
Príklad 17.
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-5,8-difluór-4-hydroxy- 3-chinolínkarboxamid
Ke zmesi 0,25 g 5,8-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej kyseliny a 10 ml dimetylformamidu sa pridá 0,20 g karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 18 hodín pri 50 °C, potom sa ochladí na 25 °C. Zmes reaguje s 0,10 ml destilovanej vody a mieša sa 5 minút. K vzniknutému roztoku sa pridá 0,15 ml 4-chlórbenzylaminu. Po 18 hodinách miešania sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml refluxujúcej ľadovej kyseliny octovej. Pridává sa po kvapkách horúca voda (100°C), dokiaľ sa roztok nezakalí, a teplota zmesi sa nechá klesnout na 25 °C. Zrazenina sa odoberie filtráciou a premyje sa dvoma následnými 5 ml dávkami 50% vodnej kyseliny octovej. Suší sa pri 2,026 MPa a 90°C 18 hodín. Tento postup dá titulnú zlúčeninu ako 173 mg bieleho prášku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 259-260 °C .
ΪΗ NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,56; 7,70; 7,39; 7,35; 7,17; 4,52.
HRMS (FAB) nájdené: 349,0564.
Analýza nájdené: C 57,89; H 3,23; N 7,85.
Príprava 6
7,8-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylová kyselina
K suspenzii 2,0 g etyl[7,8-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu] (Magn. Reson. Chem., 34,
972-978 (1996)) v 160 ml zmesi 1:1 (objem/objem) metanolu a tetrahydrofuránu sa pridá 40 ml
-701,0 M vodného roztoku hydroxidu lítneho. Po troch dňoch sa objem roztoku zmenší na dve tretiny odparením za zníženého tlaku. Pridává sa 20% vodná kyselina octová, dokiaľ ďalšie pridávanie už nespôsobuje tvorbu žiadnej ďalšej zrazeniny. Zrazenina sa odoberie filtráciou a premyje sa troma následnými 50 ml dávkami destilovanej vody. Tuhá látka sa suší pri 2,026
MPa a 75°C 18 hodín. Tento postup dá titulnú zlúčeninu ako 1,54 g bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 240 °C.
!H NMR (DMSO) δ 8,69; 8,38-8,20; 8,62-8,73.
MS (ES-) m/z 224 (M-H+).
Príklad 18
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7,8-difluór-4-hydroxy- 3-chinolínkarboxamid
Ke zmesi 0,25 g 7,8-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxovej kyseliny a 10 ml dimetylformamidu sa pridá 0,20 g karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša pri 50 °C 18 hodín a potom sa ochladí na 25 °C. Zmes reaguje s 0,10 ml destilovanej vody a mieša sa 5 minút. K vzniknutému roztoku sa pridá 0,15 mi 4-chlórbenzylaminu. Po 18 hodinách miešania sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml refluxujúcej ľadovej kyseliny octovej. Pridává sa po kvapkách horúca voda (100 °C), dokiaľ sa roztok nezakalí, a zmes sa nechá ochladiť na 25 °C. Zrazenina sa odoberie filtráciou a premyje sa dvoma následnými 5 ml dávkami 50% vodnej kyseliny octovej. Suší sa pri 2,026 MPa a 90 °C 18 hodín. Tento postup dá titulnú zlúčeninu ako 280 mg bieleho prášku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 247-248 °C.
-711Η NMR (DMSO) δ 8,62; 8,12-8,03; 7,53; 7,38; 7,34; 4,53.
HRMS (FAB) nájdené: 349,0561.
Analýza nájdené: C 56,35; H 3,45; N 7,31.
Príprava 7
5,7-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylová kyselina
K suspenzii 8,0 g etyl[5,7-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu] (Magn. Reson. Chem., 34, 972-978 (1996)) v 600 ml zmesi 1:1 (objem/objem) metanolu a tetrahydrofuránu sa pridá 150 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lítneho. Po troch dňoch sa pridá ďalších 35 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lítneho a zmes sa zahreje na 50 °C. Po ďalších troch dňoch sa roztok ochladí na 25 °C a zriedi sa 20 ml ľadovej kyseliny octovej. Objem roztoku sa zmenší na dve tretiny odparením za zníženého tlaku. Zrazenina sa odoberie filtráciou a premyje sa štyrmi následnými 150 ml dávkami destilovanej vody. NMR analýza tohto materiálu odhalila prítomnost malého množstva metylesteru žiadanej kyseliny, tak sa znovu rozpustí v zmesi 260 ml tetrahydrofuránu, 260 ml metanolu a 130 ml 1,0 N vodného roztoku hydroxidu lítneho. Zmes sa mieša 48 hodín pri 50 °C a potom sa ochladí na 25 °C. Reaguje s 25 ml ľadovej kyseliny octovej. Objem roztoku sa zmenší na dve tretiny odparením za zníženého tlaku. Zrazenina sa odoberie filtráciou a premyje sa štyrmi následnými 150 ml dávkami destilovanej vody. Suší sa pri 2,026 MPa a 80 °C tri dni. Tento postup dá titulnú zlúčeninu ako 4,82 g belavej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
!h NMR (DMSO) δ 8,89; 7,50-7,37.
MS (ES-) m/z 224 (M-H+).
Príprava 8
6,8-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylová kyselina
K suspenzii 5,0 g etyl-6,8-difluór-4-hydroxy-3-chinoIínkarboxylátu (Magn. Reson. Chem., 34, 972-978 (1996)) v 400 ml zmesi 1:1 (objem/objem) metanolu a tetrahydrofuránu sa pridá 100 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lítneho. Po troch dňoch sa pridá ďalších 25 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lítneho a zmes sa zahreje na 50 °C. Po ďalších troch dňoch sa roztok ochladí na 25 °C a mieša sa ďalší deň. Zriedi sa 25 ml ľadovej kyseliny octovej. Objem roztoku sa zmenší na dve tretiny odparením za zníženého tlaku. Zrazenina sa odoberie filtráciou a premyje sa štyrmi následnými 150 ml dávkami destilovanej vody. Tuhá látka sa suší pri 2,026 MPa a 80 °C tri dni.. Tento postup dá titulnú zlúčeninu ako 4,0 g bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
NMR (DMSO) δ 8,64; 8,00; 7,80.
MS (ES-)w z224(M-H+).
Príklad 20
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-8-metoxy- 3-chinolínkarboxamid
HO O
CH3O
Ke zmesi 0,50 g 4-hydroxy-8-metoxy-3-chinolínkarboxylové kyseliny (J. Amer. Chem. Soc, 68,
1268 (1946)) a 10 ml dimetylformamidu sa pridá 0,41 g karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 20 hodín pri 37 °C, potom sa ochladí na 25 °C. Zmes reaguje s 0,25 mi destilovanej vody a mieša sa minút. K vzniknutému roztoku sa pridá 0,31 ml 4-chlórbenzylamínu. Po 18 hodinách miešania sa zmes ohreje na 40 °C a mieša sa ďalších 24 hodín. Roztok sa potom ochladí na 25°C a zriedi sa 10 ml destilovanej vody. Po 30 minutách sa zrazenina sa odoberie filtráciou a premyje sa
-73dvoma následnými 5 ml dávkami 10% vodnej kyseliny octovej. Suší sa 18 hodín pri 25 °C v prúde vzduchu. Tento postup dá titulnú zlúčeninu ako 485 mg svetlohnedej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 240 °C.
1H NMR (DMSO) δ 8,59; 7,86; 7,54-7,32; 4,53; 4,02.
MS (ES-) m/z 341 (M-H4-, 70%), 343 (M + 2 - H*, 25%).
HRMS (El) nájdené: 342,0766.
Analýza nájdené: C 62,45; H 4,53; N 8,09.
Príklad 21
6-chlór-N-[(4-chlórfenyl)metylJ- 4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
K zmesi 0,365 g 6-chlór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej kyseliny (J. Amer. Chem. Soc, 68, 1264 (1946)) a 5 ml dimetylformamidu sa pridá 0,29 g karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 18 hodín pri 60 °C, potom sa ochladí na 25 °C. K vzniknutému roztoku sa pridá 0,22 ml 4-chlórbenzylamínu. Po 18-hodinovom miešaní sa zmes zriedi 10 ml destilovanej vody. Po 30 minutách sa zrazenina sa odoberie filtráciou a premyje sa dvoma následnými 10 ml dávkami vody. Potom sa premyje 5 ml dietyléteru. Suší sa 48 hodín pri 85 °C pri 2,026 MPa. Tento postup dá titulnú zlúčeninu ako 251 mg belavej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 245 °C.
!h NMR (DMSO) δ 8,78; 8,16; 7,80; 7,74; 7,42-7,32; 4,54.
MS (ES-) m/z 345 (M-H*).
HRMS (El) nájdené: 346,0265.
-74Analýza nájdené: C 58,02; H 3,54; N 7,94; Cl 20,33.
Príklad 22
N-[(4-chlórfenyl)metyl]- 4-hydroxy-6-metyl-3-chinolínkarboxamid
Zmes 230 mg etyl[4-hydroxy-6-metyl-3-chinolínkarboxylátu] (J. Chem. Soc, 68, 893 (1948)) a 0,7 ml 4-chlórbenzylamínu sa mieša 1 hodinu pri 210 °C. Zmes sa ochladí na 25 °C a zriedi sa 1,5 ml toluénu. Zmes sa sfiltruje a filtrát sa rozpustí v minimálnom množstve refluxujúcej ľadovej kyseliny octovej. Horúci roztok reaguje po kvapkách s destilovanou vodou, dokiaľ sa nezakalí, a potom sa nechá ochladiť na 25 °C. Zrazenina sa odoberie filtráciou a premyje sa malým množstvom zriedenej vodnej kyseliny octovej. Tuhá látka sa suší pri 2,026 MPa a 85 °C 48 hodín. Tento postup dá titulnú zlúčeninu ako 47 mg svetlo žltohnedej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 245 °C.
1H NMR (DMSO) δ 8,71; 8,02; 7,59; 7,39; 7,35; 4,54; 2,43.
HRMS (EI) nájdené: 326,0829.
Analýza nájdené: C 65,50; H 4,71; N 8,55.
Príklad 23
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-metoxy- 3-chinolínkarboxamid
-75Zmes 320 mg etyl[4-hydroxy-6-metoxy-3-chinolínkarboxylátu] (J. Amer. Chem. Soc, 68, 1204 (1946)) a 1,0 ml 4-chlórbenzylamínu sa mieša 1 hodinu pri 210 °C. Zmes sa ochladí na 25 °C a zriedi sa 2,0 ml toluénu. Zmes sa sfiltruje a filtrát sa rozpustí vminimálním množstve refluxujúcej ľadovej kyseliny octovej. Horúci roztok reaguje po kvapkách s destilovanou vodou, dokiaľ sa nezakalí, a potom sa nechá ochladiť na 25 °C. Zrazenina sa odoberie filtráciou a premyje sa malým množstvom zriedenej vodnej kyseliny octovej. Suší sa v prúde vzduchu a potom sa rozpusti v refluxujúcom acetónitrile. Roztok sa nechá ochladiť na 25 °C a po ďalších 2 hodinách sa tuhá látka odoberie filtráciou. Tuhá látka sa suší pri 2,026 MPa a 85 °C 48 hodín. Tento postup dá titulnú zlúčeninu ako 64 mg svetlej žltohnedej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 221-222 °C.
1H NMR (DMSO) δ 8,64; 7,69-7,61; 7,43-7,30; 4,54; 3,85.
MS (ES-) m/z 341 (M-H+).
HRMS (EI) nájdené: 342,0772.
Analýza nájdené: C 62,60; H 4,44; N 8,10.
Príprava 9
6-kyano-4-hydroxy-3 -chinol ínkarboxylová kyselina
K suspenzi 5,15 g etyl[6-kyano-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu] (FR 2002888) v 212 ml zmesi 1:1 (objem/objem) metanolu a tetrahydrofúránu sa pridá 53 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lítneho. Po 24 hodinách sa pridá ďalších 50 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lítneho a zmes sa mieša ďalších 24 hodín. Neutralizuje sa pridáváním po kvapkách 3,0 N kyseliny chlorovodíkovej. Objem roztoku sa zmenší na dve tretiny odparením za zníženého tlaku. Zrazenina sa odoberie filtráciou a premyje sa niekoľkými dávkami destilovanej vody. Tento postup dá titulná zlúčeninu ako 3,39 g bílé tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
-761η NMR (DMSO) δ 8,85; 8,55; 7,87; 7,79.
MS (ES-) m/z 213 (M-H+, 100%).
Príklad 24
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-kyano-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
Suspenzia 0,25 g 6-kyano-4-hydroxy-3-chinolínkarboxoxylovej kyseliny v 5 ml tionylchlorídu reaguje s jednou kvapkou dimetylformamidu. Zmes sa mieša 24 hodín pri 25 °C, potom sa nadbytok tionylchlorídu odparí v prúde dusíka. Konečné stopy tionylchlorídu sa odstránia za vysokého vákua (6,66 Pa) a tuhá látka sa suspenduje v 5 ml dichlórmetánu. Suspenzia reaguje s 0,46 ml 4-chlórbenzylamínu. Vzniknutá zmes sa mieša dva týždne pri 25 °C. Zmes sa rozdelí medzi 50 ml etylacetátu a 50 ml roztoku pripraveného zriedením nasýteného vodného roztoku dihydrogénfosfátu sodného rovnakým objemom vody. Organická fáza sa premyje ďalšími 50 ml tohto pufŕu a potom sa premyje soľankou. Roztok sa suší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšný olej reaguje s 10 ml dietyiéteru, čo vyvolá kryštalizáciu oleja. Tuhá látka sa odoberie filtráciou a premyje sa minimálnym objemom etylacetátu. Tuhá látka sa rozpustí v 1,5 ml refluxujúcej ľadovej kyseliny octovej a vzniknutý roztok sa zriedi 3 ml destilovanej vody. Zmes sa nechá ochladiť na 25 °C. Bledožltá tuhá látka, ktorá sa vyzráža, sa odoberie filtráciou. Tuhá látka sa premyje sa 1,0 ml 50% vodnej kyseliny octovej a suší sa v prúde vzduchu. Titulná zlúčenina sa tak získá ako 50 mg bledožltej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 265 °C.
]H NMR (DMSO) δ 8,84; 8,59; 8,11;7,84; 7,39; 7,35; 4,55.
MS (ES-) m/z 337 (M-H+).
HRMS (EI) nájdené: 337,0621.
Analýza nájdené: C 60,76; H 3,83; N 11,84.
-77Príklad 25
7-(acetylamino)-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4- hydroxy-3-chinolínkarboxamid
Roztok 100 mg 7-amino-N-[(4-chlórfenyi)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamidu v 1 ml bezvodého pyridínu reaguje s 0,032 ml anhydridu kyseliny octovej. Po 24 hodinách sa pridá ďalších 0,005 ml anhydridu kyseliny octovej a zmes sa mieša ďalších 48 hodín. Zmes sa zriedi 2 ml destilovanej vody a zrazenina sa odoberie filtráciou. Premyje sa dvoma 1 ml dávkami destilovanej vody a suší sa v prúde vzduchu. Suší sa pri 2,026 MPa a 75 °C 16 hodín. Produkt sa získá ako 78 mg svetlej žltohnedej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 250 °C.
!HNMR (DMSO) δ 12,65; 10,42; 10,45; 8,61; 8,27; 8,12; 7,42-7,28; 4,52; 2,10.
MS (El) m/z 369 (M+), 371,230,229,203,202, 186, 160, 140, 125.
HRMS (El) nájdené: 369,0878.
Príklad 26
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7- [(metylsulfonyl)amino]-3-chinolínkarboxamid
Metánsulfonylchlorid sa pridá k roztoku 200 mg 7-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4- -hydroxy3-chinolínkarboxamidu v 1,0 ml bezvodého pyridínu. Zmes sa mieša 20 hodín, potom sa zriedi dvoma 2 ml dávkami destilovanej vody. Suší sa v prúde vzduchu a potom sa ďalej suší pri 2,026
MPa a 70 °C 2 hodiny. Produkt sa získá ako 225 mg tmavooranžového prášku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
-78Teplota topenia > 220 °C.
!h NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,63; 10,50; 10,41; 8,64; 8,15; 7,51; 7,40-7,29; 7,22; 4,52; 3,13.
MS (El) m/z 405 (M+), 266,265,238, 187, 186, 159, 142, 140, 125.
Analýza nájdené: C 57,02; H 4,19; N 11,24. (Prítomnost 1,0 ekvivalentu pyridínu potvrdila NMR).
Príklad 27
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-(dimetylamino)- 4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
HgC
Kyanoborohydrid sodný (96 mg) sa pridá ke zmesi 100 mg 7-amino-N-[(4--chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-3-chinolínkarboxamidu a 91 mg paraformaldehydu v 5 ml kyseliny octovej. Po 2 dňoch sa zmes zriedi 5 ml dávkami destilovanej vody (použitie väčšieho množstav vody spôsobí, že sa produkt vyzráža ako olej). Zmes sa mieša ďalších 10 minút a potom sa produkt odoberie filtráciou. Premyje sa troma 1 ml dávkami 50% vodnej kyseliny octovej. Suší sa v prúde vzduchu a potom sa ďalej suší pri 2,026 MPa a 75°C 24 hodín. Produkt sa získá ako 25 mg belavého prášku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 240 °C.
MS (El) m/z 355 (M+), 357, 216,215,214, 189, 188, 187, 159, 132.
Analýza nájdené: C 63,56; H 5,13; N 11,57.
Príklad 28
6-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]- 4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
-79N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-nitro-3-chinolínkarboxamid (500 mg) sa suspenduje v 50 ml čerstvo odplyneného dimetylformamidu a reaguje s 0,5 ml 50% Raneyovho niklu vo vode (Aldrich). Zmes sa mieša pod 310 kPa tlaku vodíka 24 hodín a potom sa sfíltruje celitom. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením za zníženého tlaku. Zvyšok sa suspenduje v 5 ml absolútneho etanolu a odoberie sa filtráciou. Po sušení pri 133 Pa a 100 °C 1,5 hodiny sa produkt získá ako 387 mg bledožltého prášku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 225 °C.
ÍH NMR (DMSO) δ 8,51; 7,43-7,27; 7,30; 7,07; 5,52; 4,53.
MS (EI) m/z 327 (M+), 329, 188,187,186, 161,160, 140, 131, 104.
HRMS (EI) nájdené: 327,0787.
Analýza nájdené: C 61,55; H 4,53; N 12,71.
Príklad 29
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6- [(metylsuifonyl)amino]-3-chinolínkaiboxamid
Tato zlúčenina sa pripraví z 6-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamidu s použitím postupu podobného postupu použitom na prípravu N-[(4-chlórfenyl)—metylj4-hydroxy-7-[(metylsulfonyl)amino]-3-chinolínkarboxamidu z 7-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamidu. Produkt sa získá ako svetlo žltohnedý prášok.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 200 °C.
]H NMR (DMSO) δ 10,42; 8,71; 8,07; 7,70; 7,62; 7,39; 7,35; 4,54; 3,00.
MS (EI) m/z 405 (M+), 265, 264, 238, 186, 185, 159, 142, 140, 125.
HRMS (EI) nájdené: 405,0541.
Analýza nájdené: C 52,31; H 4,24; N 9,97.
-80Príklad 30
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-(dimetylamino)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
CK, OH O
Tato zlúčenina sa pripraví z 6-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamidu s použitím postupu podobného postupu použitom na prípravu N-[(4--chlórfenyl)metyl]-7(dimetylamino)-4-hydroxy-3-chinoiínkarboxamidu ze 7-amino-N-[(4—chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-3-chinolínkarboxamidu (29805JT118). Produkt sa získá ako svetlo žltohnedý prášok.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 225 °C.
ÍH NMR (DMSO) δ 8,58; 7,57; 7,43-7,28; 4,53; 2,98.
MS (EI) m/z 355 (M+), 357,216,215,214, 188, 187, 173, 159, 145.
HRMS (EI) nájdené: 355,1093.
Analýza nájdené: C 61,03; H 5,03; N 10,85.
Príklad 31
6-(acetylamino)-N-[(4-chlórfenyl)metyl]- 4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
Tato zlúčenina sa pripraví z 6-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamidu s použitím postupu podobného postupu použitom na prípravu 7-(acetylamino)-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamidu z 7-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-3-chinolínkarboxamidu. Produkt sa získá ako svetlo žltohnedý prášok.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
-81Teplota topenia > 220° C.
ΪΗ NMR (DMSO) δ 8,67; 8,48; 7,96; 7,64; 7,41-7,32; 4,54; 2,07.
MS (El) m/z 369 (M+), 230, 229,228,203,202, 186,160,140, 125.
Analýza nájdené: C 61,38; H 4,47; N 11,06.
Príklad 32
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-(l-pyrolyl)-3-chinolínkarboxamid
Zmes 100 mg 7-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamidu a 0,043 ml 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu v 1 ml kyseliny octovej sa refluxuje 4 hodiny. (Zmes veľmi rýchlo stmavne). Ochladí sa na 25 °C. Zrazenina sa odoberie filtráciou. Premyje sa troma 1 ml dávkami kyseliny octovej a suší sa v prúde vzduchu. Po sušení pri 75 °C sa produkt získá ako 20 mg hnedého prášku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 200 °C.
ΪΗ NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,77; 8,27; 7,74; 7,73; 7,48; 7,42-7,32; 6,37; 4,54.
MS (El) m/z 377 (M+), 238,237,236,211,210, 154, 142, 140, 125.
HRMS (El) nájdené: 377,0918.
Analýza nájdené: C 65,15; H 4,42; N 10,51.
Príklad 33
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-[(fenylsulfonyl)amino]-3-chinolínkarboxamid
Roztok 40 mg 6-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamidu v 1,0 ml bezvodého pyridínu reaguje s 16,9 μΐ benzénsulfonylchloridu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri 25 °C, potom 24 hodín pri 50 °C. Reakčná zmes sa zriedi 2 ml destilovanej vody. Tuhá látka, ktorá sa vyzráža, sa odoberie filtráciou. Premyje sa dvoma 1 ml dávkami destilovanej vody a suší sa pri 2,026 MPa a 75 °C 16 hodín. Výťažok je 36 mg.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 200 °C.
1HNMR (DMSO) δ 8,62; 8,06; 8,87; 7,67-7,52; 7,46; 7,40-7,30; 7,15; 4,52.
MS (EI) m/z 467 (M+), 327,301, 300, 187, 186, 159, 142, 140, 125, 77.
Analýza nájdené: C 59,91; H 4,24; N 9,79. (Prítomnost 0,4 ekvivalentu pyridínu potvrdila NMR).
Príklad 34
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-[[(fenylmetyl)sulfonyl]amino]-3-chinolínkarboxamid
Tato zlúčenina sa pripraví postupom použitým na prípravu titulnej zlúčeniny v príklade 33 uvedenom vyššie, len sa použije 25 mg a-toluénsulfonylchloridu namiesto benzénsulfonylchloridu. Výťažok je 48 mg.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 225 °C.
-831η NMR (DMSO) δ 8,65; 8,13; 7,52; 7,42-7,22; 7,19; 4,61; 4,54.
MS (El) m/z 481 (M+), 314, 187, 186, 160, 159, 140, 125, 106, 91, 77.
Analýza nájdené: C 61,11; H 4,50; N 9,73. (Pritomnost 0,5 ekvivalentu pyridínu potvrdila NMR).
Príklad 35
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
Tato zlúčenina sa pripraví postupom použitým na prípravu titulnej zlúčeniny v príklade 33 vyššie, len sa použije 28 mg 4-chlórbenzénsulfonylchloridu namiesto benzénsulfonylchloridu. Výťažok je 52 mg.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 200 °C.
1H NMR (DMSO) δ 8,57; 8,08; 7,85; 7,66; 7,46; 7,42-7,27, 7,16, 4,51.
MS (EI)/n/ŕ 501 (M+), 336, 334, 187, 186, 159, 142, 140, 131, 125, 111.
Príprava 10
8-fluór-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylová kyselina
K suspenzii 3,53 g etyl[8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu] (J. Med. Chem., 22, 816 (1979)) v 150 ml tetrahydrofúráne a 150 ml metanolu sa pridá 3,14 g hydrátu hydroxidu lítneho ako roztok v 75 ml vody. Zmes sa zahrieva na 55 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a koncentruje sa za zníženého tlaku, aby sa odstránily prchavé látky. Vodná fáza sa
-84ochladí na 0 °C a reaguje po kvapkách s 6N kyselinou chlorovodíkovou do pH 4. Vzniknutá zrazenina sa odoberie filtráciou a premyje sa zriedeným fosfátovým pufrom o pH 4 a suší sa na vzduchu. Zvyšok sa rekryštalizuje z dimetylformamidu-vody a suší sa vo vákuu. Získa sa 2,75 g titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
]H NMR (DMSO) δ 14,9; 13,6; 8,6; 8,1; 7,8; 7,6.
MS (ES-) m/z 206 (M-H+).
Príprava 11 (8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínoyl)-1 H-imidazol
HO O
Do banky sušenej plameňom sa pod atmosférou argónu pridá 1,04 g 8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej kyseliny, 0,9 g l,ľ-karbonyldiimidazolu a 50 ml suchého tetrahydrofuránu. Zmes sa zahrieva na teplotu refluxu cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, reaguje sd'alšími 0,15 g l,ľ-karbonyldiimidazolu a zahrieva sa opäť. Po refluxovaní cez noc sa suspenzia ochladí na izbovú teplotu a vzniknutá zrazenina sa odoberie filtráciou. Tuhá látka sa premyje tetrahydrofuránom, dietyléterom a hexánmi a suší sa vo vákuu. Získa sa 1,34 g surovej titulnej zlúčeniny, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
]H NMR (DMSO): δ 8,4; 8,2; 8,0; 7,7; 7,6; 7,4; 7,0.
MS (ES-) m/z 256 (M-H+).
Príklad 36
2-(4-chlórfenyl)hydrazid 8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej kyseliny
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
ΪΗ NMR (DMSO) δ 13,0; 11,2; 8,6; 8,2; 8,1; 7,7; 7,5; 7,2; 6,7.
MS (ES-) m/z 330 (M-H*).
Príklad 38
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6- metyl-3-chinolínkarboxamid
F
Zmes 5,0 g 2-fluór-6-metylanilínu a 8,64 g dietyletoxymetylenmalonátu sa zahrieva na 130 °C 2 hodiny s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Zmes sa potom ochladí na 75 °C a pridá sa 50 ml difenyléteru. Roztok sa zahrieva na 250 °C 2 hodiny s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom, potom sa ochladí na izbovú teplotu. Vzniknutá tuhá látka sa odoberie, premyje sa hexánmi a suší sa, čím sa získa 5,564 g etyl[8-fluór-4-hydroxy-6-metylchinolín-3-karboxylátu]. Zmes tohto esteru (0,50 g) a 3,0 ml 4-chlórbenzylamínu sa zahrieva na 180 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí a naleje sa do 50 ml dietyléteru. Vzniknutá tuhá látka sa sfíltruje, usuší a čistí sa rozotrením v acetóne, čím sa získa žiadaný produkt (0,54 g).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 278-279 °C (rozklad).
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,37; 10,30; 8,57; 7,82; 7,55; 7,37; 7,33; 4,53; 2,43.
IR(mull) 3086, 3008, 1665, 1614, 1580, 1543, 1512, 1493, 1484, 1432, 1268, 991, 796, 661, 651 cm .
MS (elektrorozprašovanie) 345,1 (M+H), 367,1 (M+Na), 343,1 (M-H).
-86Analýza nájdené: C 62,38; H 4,05; N 8,04; Cl 10,35.
Príklad 39
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-jód-3-chinolínkarboxamid
OH O
3-jódanilín (8,50 ml) a dietyletoxymetylénmalónan (14,30 ml) sa zahrievajú na 130 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa 70 ml difenyléteru. Roztok sa zahrieva na 250 °C 1,5 hodiny s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a vzniknutá tuhá látka sa sfiltruje, premyje sa hexánmi a suší sa. Tuhá látka sa rozotrie v etylacetáte, čím sa získa etyl[4-hydroxy-7-jódchinolín-3-karboxylát]. Zmes tohto esteru (0,35 g) a 3,0 ml 4-chlórbenzylaminu sa zahrieva na 180 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na 70 °C a naleje sa do 50 ml dietyléteru. Získa sa žltohnedá tuhá látka, ktorá kryštalizuje pomaly z dietyléteru. Tuhá látka sa rekryštalizuje z etylacetát/hexánov, čím sa získa žiadaný produkt (0,22 g).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 248-250 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 12,60; 10,29; 8,74; 8,07; 7,95; 7,76; 7,38; 7,33; 4,52.
IR(mull) 3343, 3245, 3200, 3149, 3064, 1640, 1623, 1603, 1552, 1530, 1513, 1492, 1352, 1191, 791 cm *.
MS (elektrorozprašovanie) 438,9 (M+H).
HRMS (EI) nájdené: 437,9637.
Príklad 40
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamid
-87ΟΗ Ο
4-jódanilín ¢8,60 g) a dietyletoxymetylenmalonát ¢7,90 ml) sa zahrievajú na 130 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa 60 ml difenyléteru. Roztok sa zahrieva na 250 °C 1,5 hodiny s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a vzniknutá tuhá látka sa sfiltruje, premyje sa hexánmi a vysuší sa, čím sa získa 11,20 g etyl[4-hydroxy-7-jódchinolín-3-karboxylátu]. Zmes tohto esteru (0,58 g) a 4,0 ml 4-chlórbenzylaminu sa zahrieva na 180 °C 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a naleje sa do 50 ml dietyléteru. Vzniknutá tuhá látka sa sfiltruje, rozotrie sa v etylacetáte, opät sa sfiltruje, čím sa získa požadovaný produkt (0,50 g).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 297-299 °C.
!H NMR (300 MHz, DMSO-d^ δ 12,71; 10,27; 8,76; 8,50; 8,02; 7,50; 7,38; 7,33; 4,52.
IR(mull) 3151, 3078, 3039, 1631, 1610, 1572, 1563, 1545, 1527, 1512, 1491, 1433, 1351, 1303, 799 cm *.
MS (elektrorozprašování) 438,9 (M+H), 460,9 (M+Na), 436,9 (M-H).
Analýza nájdené: C 46,61; H 2,81; N 6,34; C18,19.
Príklad 41
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-(kyanometyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
OH O
Suspenzia 4-aminobenzylkyanidu (6,61 g) a dietyletoxymetylénmalónanu (10,1 ml) sa zahrieva na 95 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a naleje sa do 50 ml hexánov, aby
-88sa vymyli nečistoty. Žiadaný enamínový medziprodukt, který sa tvorí pri ochladení, sa sfiltruje a odoberie sa. Do banky s gulatým dnom a hrdlom 3, ktorá je napojená na Dean-Starkov odlučovač, sa k enamínu pridá 75 ml difenyléteru a roztok sa zahrieva na 250 °C 2 hodiny. Surový produkt sa premyje horúcim MeOH a suší sa, čím sa získa 3,40 g etyl[6-kyanometyl-4hydroxychinolín-3-karboxylátu] ako oranžová tuhá látka. Zmes tohto esteru (0,50 g) a 3,5 ml pchlórbenzylaminu sa zahrieva na 180 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa CH2C12 a éterom. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom elúciou 3% metanolom vCH2C12. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja, kondenzujú sa a rekryštalizujú sa s etylacetát/hexánmi, čím sa získa 0,162 g požadovaného produktu ako svetlo žltá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 244-246 °C.
!H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,39; 8,75; 8,22; 7,73; 7,39; 7,34; 4,54; 4,21.
IR(mull) 3084, 3060, 3039, 3018,1644,1626, 1616,1578,1548,1530,1490, 1294, 804, 800, 723 cm
MS (EI) m/z 351 (M+), 353, 351, 211, 184, 156, 155, 142, 140, 127, 125.
HRMS (FAB) nájdené: 352,0863.
Príklad 42
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4,5-dihydroxy-3 -chinolínkarboxamid
OH OH O
Zmes 5,457 g 3-aminofenolu a 10,81 g dietyletoxymetylénmalónanu sa zahrieva na 130 °C hodiny s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Reakčná zmes sa ochladí na °C a pridá sa 50 ml difenyléteru. Roztok sa zahrieva na 250 °C 30 minút s odstraňovánim etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Roztok sa ochladí na 80 °C a vzniknutá tuhá látka sa odoberie a premyje sa hexánmi. Část tejto tuhej látky sa adsorbuje na oxide kremičitom a
-89chromatografuje sa elúciou 5% metanoiom v dichlóretáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a koncentrujú sa vo vákuu. To dá etyl[4,5-dihydroxychinolín-3-karboxylát] ako zlatá tuhá látka. Zmes tohto esteru (0,125 g) a 4-chlórbenzylaminu (0,379 g) sa zahrieva na 180 °C 1 hodinu. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu. Surová reakčná zmes sa chromatografuje na oxide kremičitom elúciou 2% metanoiom v dichlóretáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa sonifikuje s dichlórmetán/hexánmi. Vzniknutá tuhá látka sa odoberie a suší sa, čím sa získa 0,050 g žiadaného produktu ako svetlo žltá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 235-238 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,71; 13,04; 9,72; 8,87; 7,59; 7,38; 7,34; 7,08; 6,71; 4,52.
BC NMR (75 MHz, DMSO) δ 181,0; 164,1; 161,4; 145,3; 140,6; 139,1; 135,3; 131,8; 129,7; 128,8; 113,5; 110,4; 110,2; 108,5; 42,0.
ER (mull) 3184, 3118, 3042, 1654, 1630, 1561, 1531, 1493, 1328, 1286, 1248, 1210, 819, 740, •i
604 cm .
MS (EI) m z 328 (M+), 330, 328, 188, 161, 142, 140, 133, 125, 104, ΊΊ.
Analýza nájdené: C 61,75; H 4,07; N 8,21; Cl 11,04.
Príklad 43
7,8-dichlór-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
2,3-dichlóranilín (7,83 g) a dietyletoxymetyienmalónan (9,76 g) sa zahrievajú na 130 °C
1,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na 60 °C a roztok sa naleje do hexánov. Enamínový medziprodukt sa odoberie a suší sa. Tuhá látka sa dá do 70 ml difenyléteru a zahrieva sa na 250 °C 1,5 hodiny s odstraňováním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Produkt sa odoberie filtráciou, premyje sa dôkladne hexánmi a suší sa, čím sa získa 11,32 g etyl[7,8-dichlór-4-hydroxychinolín-3-karboxylátu]. Zmes tohto esteru (0,48 g) a
-901,0 ml 4-chlórbenzylamínu sa zahrieva na 180 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa dietyléter. Vzniknutá tuhá látka sa sfiltruje, dvakrát sa premyje dietyléterom a suší sa. Tuhá látka sa adsorbuje na oxide kremičitom a čisti sa chromatografiou Biotage Flash 40S (eluent 2% metanol v dichlóretáne). Frakcie obsahujúce produkt sa odparia. Získa sa biela tuhá látka (0,12 g).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 295-297 °C.
!h NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,43; 10,12; 8,65; 8,18; 7,68; 7,37; 7,34; 4,52.
IR(mull) 3204, 3094, 3077, 3026, 1663, 1603, 1586, 1553, 1526, 1492, 1443, 1330, 1272, 1095, 786 cm
MS (EI) m/z 380 (M+), 382, 380, 242, 240, 215, 213, 142, 141,140, 125.
HRMS (EI) nájdené: 379,9857.
Príklad 44
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4,6-dihydroxy-3-chinolínkarboxamid
Zmes 5,457 g 4-aminofenolu a 10,81 g dietyletoxymetylénmalónanu sa zahrieva na 130 °C 2 hodiny s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Pridá sa 50 ml difenyléteru. Roztok sa zahrieva na 250 °C 45 minút s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Roztok sa ochladí na 80 °C a vzniknutá tuhá látka sa odoberie a premyje sa hexánmi. Tuhá látka sa suspenduje v 250 ml MeOH a privedie sa k varu. Nerozpustný materiál sa sfiltruje. Filtrát sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 5% metanolom v dichlóretáne, potom 10% metanolom v dichlóretáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a koncentrujú sa vo vákuu. To dá 0,644 g etyl[4,6-dihydroxychinolín-3-karboxylátu]. Zmes tohto esteru (0,500 g) a 4-chlórbenzylamínu (1,518 g) sa zahrieva na 180 °C 1 hodinu. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa dichlórmetánom. Vzniknutá tuhá látka sa odoberie a chromatografuje sa na
-91oxide kremičitom elúciou 3% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa sonifikuje s dichlórmetán/hexánmi. Vzniknutá tuhá látka sa odoberie a suší sa, čím sa získa 0,372 g žiadaného produktu ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce.
Teplota topenia 319-320 °C.
'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,58; 10,52; 9,97; 8,63; 7,54; 7,38; 7,33; 7,23; 4,53.
13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 175,9; 165,4; 155,4; 142,4; 139,3; 133,0; 131,8; 129,7; 128,8; 128,1; 123,2; 121,1; 109,7; 108,3; 41,8.
IR(mull) 3214, 3118, 3084, 3062, 3042, 1634, 1618, 1540, 1493, 1444, 1356, 1296, 1233, 1223, 800 cm l.
MS (EI) m/z 328 (M+), 330, 328, 189, 188, 187, 161, 142, 140, 133, 125.
Analýza nájdené: C 61,92; H 3,82; N 8,44; Cl 10,78.
Príklad 45
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4,8-dihydroxy-3-chinolínkarboxamid
Zmes 5,457 g 4-aminofenolu a 10,81 g dietyletoxymetylénmalónanu sa zahrieva na 130 °C 2 hodiny s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Pridá sa 50 ml difenyléteru. Roztok sa zahrieva na 240 °C 90 minút s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a vzniknutá tuhá látka sa odoberie a premyje sa hexánmi. Surová tuhá látka sa rekryštalizuje z acetónu. To dá 0,650 g etyl[4,8-dihydroxychinolín-3-karboxylátu]. Zmes tohto esteru (0,500 g) a 4-chlórbenzylaminu (1,518 g) sa zahrieva na 180 °C 1 hodinu. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa dichlórmetánom. Vzniknutá tuhá látka sa odoberie a chromatograíuje sa na oxide kremičitom elúciou 3% metanolom v dichlóretáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa
-92spoja a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa sonifikuje s dichlórmetán/hexánmi. Vzniknutá tuhá látka sa odoberie a suší se, čím sa získa 0,349 g žiadaného produktu ako belavej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 319-320 °C.
lH NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,46; 8,57; 7,65; 7,38; 7,33; 7,26; 7,15; 4,52.
BC NMR (75 MHz, DMSO) δ 176,6; 165,2; 147,7; 143,1; 139,2; 131,8; 129,8; 129,7; 128,8; 127,9; 125,5; 115,9; 115,5; 111,0; 41,8.
IR(mull) 3144, 3080, 3041, 1651,1624, 1606, 1538, 1490, 1479, 1359, 1280, 1211, 1194, 1016, -i
772 cm .
MS (EI) m/z 328 (M+), 330, 328,188, 161,140, 127, 125,104, 89.
HRMS (EI) nájdené: 328,0627.
Príklad 46
8-chlór-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
OH O
Cl
Etyl 8-chlór-4-hydroxychinolín-3-karboxylát (1,21 g) a 4-chlórbenzylamín (1,8 ml) sa zahrievajú na 180 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Vzniknutá tuhá látka sa sfiltruje, premyje sa dôkladne dietyléterom a dichlórmetánom a vysuší sa. To dá 1,44 g žiadaného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 279-281 °C.
]H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 12,25; 10,20; 8,65; 8,20; 7,94; 7,45; 7,37; 7,34; 4,52.
IR (mull) 3217, 3190, 1660, 1600, 1558, 1551, 1527, 1492, 1442, 1433, 1331, 1281, 803, 749,
-i
726 cm .
-93MS (EI) m/z 346 (M ), 348, 346, 206, 181, 179, 151, 142, 140,125, 89.
Analýza nájdené: C 58,86; H 3,61; N 8,05; Cl 18,81.
Príklad 47
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-[[(l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl)amino]sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid
Roztok 6,23 g sulfapyridínu a 5,406 g dietyletoxymetylénmalónanu sa zahrieva na 135 °C 1 hodinu. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Pridá sa 50 ml difenyléteru a zmes sa zahrieva na 250 °C 30 minút. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a naleje sa do 250 ml hexánov. Vytvorí sa olejovitý zvyšok a rozpúšťadlá sa dekantujú. Zvyšok sa prevedie do dichlóretánu. Pridajú sa hexány a vytvorená tuhá látka sa odoberie a vysuší sa. Tuhá látka sa chromatografuje na oxide kremičitom elúciou 5% metanolom v dichlóretáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a koncentrujú sa vo vákuu. To dá 0,254 g žiadaného esteru ako svetlo žltej tuhej látky. Zmes tohto esteru (0,200 g) a 4-chlórbenzylamínu (0,28 ml) sa zahrieva na 180 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa dichlórmetánom.. Vzniknutá tuhá látka sa odoberie, suší sa a chromatografuje sa na oxide kremičitom elúciou 5% metanolom v dichlóretáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a koncentrujú sa vo vákuu. Vzniknutá tuhá látka sa rekryštalizuje z acetón/hexánov, čím sa získa 0,031 g žiadaného produktu ako žltohnedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 185-187 °C.
IR(mull) 3251, 3089, 3066, 1652, 1624, 1612, 1598, 1553, 1521, 1502, 1338, 1166, 760, 692, 683 cm *.
MS (FAB) m/z 534 (MH ), 536, 535, 534, 160, 142, 139, 125, 123, 105, 103.
HRMS (FAB) nájdené: 534,1023.
-94Príklad 48
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-kyano-4-hydroxy- 3 -chinolínkarboxamid
Antranilonitril (8,23 g) a dietyletoxymetylénmalónan (14 ml) sa zahrievajú na 130 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na 60 °C, naleje sa do 50 ml hexánov a vzniknutý enamínový medziprodukt sa sfiltruje a suší sa. Enamín sa pridá do 60 ml difenyléteru a zahrieva sa na 250 °C 1 hodinu s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a oranžovo hnedá tuhá látka sa sfiltruje, premyje sa dôkladne hexánmi a suší sa, čím sa získa 5,69 g etyl[8-kyano-4-hydroxychinolín-3-karboxylátu]. Zmes tohto esteru (1,00 g) sa pridá do 60 ml 1:1 THF:MeOH. Pridá sa po kvapkách hydroxid lítny (1,0 M roztok, 16 ml) a reakčná zmes sa zahrieva na 40 °C cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 20 ml octovej kyseliny. Objem sa zmenší na polovicu rotačnou odparkou, kedy sa vyzráža tuhá látka. Tuhá látka sa sfiltruje, premyje sa vodou a suší sa. Ďalšia dávka žiadanej kyseliny sa dostane ďalším zmenšením objemu filtrátu. Výťažky sa spoja, čím sa získa 0,72 g 8-kyano-4-hydroxychinolín-3karboxylovej kyseliny. Kyselina (0,24 g ) a karbonyldiimidazol (0,20 g) sa pridajú do 10 ml čerstvo destilovaného tetrahydrofuránu a zmes sa zahrieva na teplotu refluxu cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa po kvapkách 4-chlórbenzylamín (0,13 ml). Reakčná .
zmes sa mieša pri izbovej teplote 24 hodín, potom pri teplote refluxu 6 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a bielá tuhá látka sa sfiltruje a vysuší sa, čim sa získa 0,17 g žiadaného produktu. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 287-289 °C.
ΪΗ NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 10,76; 10,13; 8,64; 8,51; 7,58; 7,37; 7,34; 4,52.
IR(mull) 3193, 1666, 1615, 1606, 1594, 1573, 1556, 1521, 1487, 1435, 1327, 1287, 805, 755,
737 cm'.
MS (elektrorozprašovanie) 338,1 (M+H), 336,1 (M-H).
HRMS (El) nájdené: 337,0639.
Analýza nájdené: C 61,52; H 3,56; N 12,13; Cl 10,08.
-95Príklad 49
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-8-nitro-3-chinolinkarboxamid
OH O
NO2
Zmes 6,907 g 2-nitroanilínu a 10,812 g dietyletoxymetylenmalónanu sa zahrieva na 130 °C 2 hodiny s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Reakčná zmes sa ochladí na 80 °C a pridá sa 60 ml difenyléteru. Zmes sa zahrieva na 250 °C 2 hodiny. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu. Vzniknutá tuhá látka sa odoberie, premyje sa hexánmi a suší sa, čím sa získa 3,447 g etyl[4-hydroxy-8-nitrochinolón-3-karboxylátu] ako zlatá tuhá látka. K zmesi tohoto esteru (1,2 g) v 66 ml 1:1 THF:MeOH sa pridá 18 ml 1,0 M LiOH. Reakčná zmes sa udržuje pri 40 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, potom sa zriedi 35 ml ľadovej kyseliny octovej. Vzniknutá zrazenina sa odoberie, premyje sa vodou a horúcim izopropanolom a suší sa, čím sa získa 0,639 g 4-hydroxy-8-nitrochinolín-3-karboxylovej kyseliny ako žltej tuhej látky. Zmes tejto kyseliny (0,20 g) a p-chlórbenzylamínu (0,10 ml) sa rozpustí v 25 ml xylénov a zahrieva sa na teplotu refluxu. Pridá sa po kvapkách PC1, (0,037 ml) a zmes sa refluxuje 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa voda, aby sa zničil nadbytok PC13. Vyzráža sa oranžová látka, ktorá sa odoberie, premyje sa éterom a vysuší sa. Surový produkt sa rekryštalizuje z horúceho metanolu. To dá 0,0367 g žiadaného produktu ako žltá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 275-278 °C (rozklad).
ÍH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,08; 8,82; 8,70; 7,65; 7,39; 7,35; 4,54.
IR(mull) 3261, 3231, 1667, 1592, 1567, 1550, 1502, 1434, 1321, 1267, 1260, 1182, 782, 745, 725 cm .
MS (El) m/z 357 (M+), 357, 217, 200, 190, 171, 144, 142, 140, 89, 53.
HRMS (FAB) nájdené. 358,0600.
-96Príklad 50
7-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-8-metyl-3-chinolínkarboxamid
CHs
2-metyl-3-nitroanilín (10,17 g) a dietyletoxymetylénmalónan (13,65 ml) reagujú pri 130 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa 80 ml difenyléteru. Roztok sa zahrieva na 250 °C 1 hodinu s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a vzniknutý etyl[4-hydroxy-8-metyl-7-nitrochinolín-3karboxylát] sa sfiltruje, premyje sa dôkladne hexánmi a vysuší sa (7,82 g). Etyl[4-hydroxy-8metyl-7-nitrochinolín-3-karboxylát] (0,40 g) a 4-chlórbenzylamín (2,0 ml) sa zahrievajú na 180 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a naleje sa do 50 ml dietyléteru. Vzniknutá tuhá látka sa sfiltruje a vysuší sa. Tuhá látka sa potom rozotrie v etylacetáte, sfiltruje sa a vysuší sa. To dá 0,12 g žiadaného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 256-258 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d^ δ 11,44; 10,62; 8,42; 7,82; 7,37; 7,32; 6,77; 5,§9; 4,49; 2,15.
IR(mull) 3349, 3234, 3029, 1653, 1623, 1619, 1571, 1553, 1517, 1493, 1422, 1409, 1299, 1273, 800 cm \
MS (El) m/z 341 (M*), 341, 216, 202, 201, 200, 175, 174, 146, 145, 144.
HRMS (FAB) nájdené: 342,1020.
Analýza nájdené: C 60,47; H 4,66; N 11,48; Cl 9,24.
Príklad 51
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-kyano-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
F
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamid z príkladu 5 (0,19 g), Pd(PPhj)4 (0,10 g) a KCN (0,06 g) sa zahrievajú pri 60 °C v 60 ml čerstvo destilovaného tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Tuhá látka z reakčnej zmesi sa sfiltruje. Tenkovrstvá chromatografie ukazuje žiadaný produkt vo filtráte i v tuhej látke. Obidve sa rozpustia v zmesi metanolu a dichlóretánu a adsorbujú sa na oxide kremičitom. Zvyšok sa chromatografuje elúciou 3% metanolom v dichlóretáne (11), potom 4% metanolom v dichlóretáne (11) a 5% metanolom v dichlóretáne (11). Frakcie obsahujúce produkt sa odparia, čím sa získa 0,08 g belavej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 300 °C.
ΪΗ NMR (300 MHz, DMSO-d^ δ 13,23; 10,03; 8,63; 8,41; 8,26; 7,37; 7,33; 4,53.
IR(mull) 3079, 3063, 3019, 1653, 1634, 1608, 1597, 1574, 1565, 1520, 1493, 1301, 1287, 1272, 806 cm
MS (El) m/z 355 (M+), 355, 215, 188, 160, 159, 142, 141, 140, 132, 125.
HRMS (El) nájdené: 355,0548.
Príklad 52
6-(aminotioxometyl)-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
F
-98N-[(4-chIórfenyl)metyl]-6-kyano-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid (0,32 g) sa rozpustí v 15 ml dimetylformamidu. K reakčnej zmesi zahriatej na 95 °C sa pridá 0,25 ml trietyiamínu. K reakčnej zmesi sa pribublává H2S 2,5 hodiny. Po tejto dobe sa reakčná zmes ochladí na 35 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml vody a vzniknutá žltá tuhá látka sa sfiltruje a vysuší sa. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi etylacetátu a metanolu a adsorbuje sa na oxide kremičitom. Čistenie chromatografiou Biotage Flash 40S (eluent 3% metanol v dichlóretáne (1 1), potom 5% metanol v dichlóretáne (1 1)) dá 0,17 g žiadaného produktu ako žltej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 247-248 °C.
ΪΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,0; 10,19; 10,10; 9,78; 8,61; 8,16; 7,37; 7,34; 4,54.
IR(mull) 3303, 3194, 3084, 3062, 3023, 1653, 1630, 1612, 1555, 1524, 1486, 1435, 1283, 1187, 806 cm \
MS (EI) m/z 389 (M+), 389, 355, 222, 215, 188, 160, 142, 141, 140, 125.
Analýza nájdené: C 54,91; H 3,76; N 10,17.
Príklad 53
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolínkarboxamid
Ke zmesi N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 5 (0,466 g) v 15 ml dietylamínu sa pridá Cul (0,010 g) a (Ph3P)2PdC12 (0,035 g). Potom sa pridá propargylalkohol (0,058 mi) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Dietylamín sa odstráni ve vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a uschová. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší sa a kondenzuje. Zvyšok sa spoji s nerozpustným materiálom, adsorbuje sa na oxide kremičitom a chromatografuje elúciou 3% metanolom v dichlóretáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa, čím sa získa 0,192 g žiadaného produktu ako žltohnedá tuhá látka.
-99Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 277-279 °C.
NMR (300 MHz, DMSO-d^ δ 13,02; 10,15; 8,59; 8,00; 7,76; 7,40; 7,33; 5,41; 4,52; 4,32.
IR(mull) 3137, 3070, 3008, 1661, 1632, 1608, 1577, 1550, 1520, 1495, 1307, 1289, 1198, 1017, 802 cm \
MS (El) m/z 384 (M+), 386, 384, 271, 244,217,142,141, 140, 125,60.
HRMS (FAB) nájdené: 385,0773.
Príklad 54
2-(4-chlórfenyl)hydrazid 8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3 -chinolínkarboxylovej kyseliny
F
K roztoku etyl[8-fluór-4-hydroxy-6-jódchinolón-3-karboxylátu] (1,5 g) v 60 ml 1:1 THF:MeOH sa pridá 16 ml 1,0 M LiOH. Reakčná zmes sa udržuje pri 40 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, potom sa zriedi 40 ml ľadovej kyseliny octovej. Vzniknutá zrazenina sa odoberie, premyje sa vodou a suší sa, čím sa získa 0,890 g 8-fluór-6-jódchinolín-3-karboxylovej kyseliny ako bielej tuhej látky. Táto kyselina (0,25 g) a l,ľ-karbonyldiimidazol (0,146 g) sa rozpustí v 25 ml bezvodého tetrahydrofuránu a zahrievajú sa na 65 °C 3 dni. Keď sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu, pridá sa 4-chlórfenylhydrazín (0,161 g) a diizopropyletylamín (0,16 ml). Reakčná zmes sa zahrieva sa pri 65 °C cez noc, aby sa reakčné látky rozpustili. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (dvakrát). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou (jedenkrát), vysušia sa nad Na2SO4 a kondenzujú sa. Surový produkt sa rekryštalizuje z etylacetát/hexánov, čím sa získa 0,13 g žiadaného produktu ako belavej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 179-182 °C.
- 100 ^HNMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 13,12; 11,05; 8,58; 8,37; 8,20; 8,12; 7,16; 6,72.
IR(mull) 3211, 3170, 3075, 1660, 1611, 1598, 1560, 1524, 1491, 1345, 1291, 1243, 868, 823, 802 cm .
MS (EI) m/z 457 (M+), 459, 457, 316, 189, 162, 161, 144, 142, 133, 107.
HRMS (FAB) nájdené: 457,9566.
Príklad 55
2-(4-chlórfenyl)hydrazid 8-fluór-4-hydroxy-6-metyl-3-chinolínkarboxylovej kyseliny
K roztoku etyl[8-fluór-4-hydroxy-6-metyichinolón-3-karboxylátu] (0,50 g) ve 30 ml 1:1 THF:MeOH sa pridá 8 ml IM LiOH. Reakčná zmes sa udržuje pri 40 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, potom sa zriedi 20 ml ľadovej kyseliny octovej. Vzniknutá zrazenina sa odoberie, premyje sa vodou a vysuší sa, čím sa získa 0,382 g 8-fluór-4-hydroxy-6metyl-3-chinolínkarboxylovej kyseliny ako bielej tuhej látky. K roztoku tejto kyseliny (0,23 g) a
4-chlórfenylhydrazínu (0,21 g) v 10 ml DMF sa pridá trietylamín (0,16 ml), EDC (0,24 g) a
·.
HOBt (0,16 g). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 3 dni. Po zriedení reakčnej zmesi 100 ml H2O sa vyzráža oranžová tuhá látka. Surový produkt sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 4% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa kondenzujú a r e kry stal i žujú sa z etylacetát/hexánov, čím sa získa 0,0181 g žiadaného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 256-258°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d^ δ 12,94; 11,20; 8,55; 8,19; 7,90; 7,61; 7,17; 6,73; 2,46.
HRMS (FAB) nájdené: 346,0747.
-101Príklad 56
7-chlór-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
7-chlór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylová kyselina (500 mg) (Org. Syn. Coli. 3:272-275 (1955)) sa rozpustí v N,N-dimetylformamidu (20 ml) a k zmesi sa pridá l,ľ-karbonyldiimidazol (399 mg). Zmes sa zahrieva na 50 °C 20 hodín, potom sa nechá ochladiť na izbovú teplotu. Zmes reaguje s 200 ml vody a potom po 5 minutách sa pridá 300 ml 4-chlórbenzylamínu. Zmes sa nechá miešať pri izbovej teplote 2 dni, potom sa naleje do 50 ml vody. Vzniknutá bielá zrazenina sa sfiltruje. Surový produkt sa rekryštalizuje (kyselina octová, voda), čím sa získa titulná zlúčenina (418 mg) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 237-239 °C.
’h NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,70; 10,29; 8,79; 8,22; 7,74; 7,49; 7,37; 4,52.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 176,04; 164,73; 144,95; 140,34; 139,09; 137,72, 131,85; 129,65; 128,12; 125,72; 125,25; 118,67; 111,74; 41,90.
·.
IR(mull) 3065, 2954, 2854, 1657, 1625, 1613, 1570, 1536, 1492, 1461, 1356, 1200, 1096, 1079, 1016, 908, 799 cm’1.
Analýza nájdené: C 58,50; H 3,78; N 7,87. .
MS (ESI-) pro C17H12CI2N2O2 m/z 345 (M-H).
Príklad 57
6-bróm-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
- 102 OH O
Zmes 4-brómanilínu (3,44 g) a dietyletoxymetylénmalónanu (4,0 ml) sa zahrieva na 135 °C 2 hodiny. Vzniknutá zmes sa zriedi difenyléterom (40 ml) a zahrieva sa na teplotu refluxu 1 hodinu s Dean-Starkovým odlučovačom. Zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a potom sa naleje do hexánu (50 ml). Rozpúšťadlo sa dekantuje a tuhá látka sa rozotrie s hexánom (25 ml) a dietyléter/hexánom (1/1, 2 x 25 ml) a sfiltruje sa, čím sa získa 5,52 g etylesteru chinolínkarboxylátu. Ester (592 mg) a 4-chlórbenzylamín (2,43 ml) sa zahrievajú na 190 °C 1 hodinu. Vzniknutá zmes sa zriedi v toluéne (5 ml) a nechá sa ochladiť na izbovú teplotu. Surový produkt sa sfiltruje, premyje sa toluénom (2 ml) a potom hexánom (2 x 5 ml) a potom sa rekryštalizuje (kyselina octová, voda), čím sa získa titulná zlúčenina (640 mg) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 282-283 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,84; 10,26; 8,78; 8,30; 7,90; 7,66; 7,37; 4,33.
,3C NMR (100 MHz, DMSO) δ 175,27; 164,70; 144,67; 139,10; 128,53; 135,55; 131,83; 129,67; 128,80; 128,02; 127,95; 122,08; 118,17; 111,54; 41,89.
IR(mull) 3049, 2924, 2855, 1665, 1632, 1572,1546,1515,1492, 1471,1352, 1291,1195,1090, 1017, 846, 827, 816, 799, 647 cm'1.
Analýza nájdené: C 51,85; H 3,24; N 7,09; Br 20,40; Cl 9,01.
MS (ESI-) pro CnHuBrCINsO} m/z 389 (M-H)’.
Príklad 58
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-fenyl-3-chinolínkarboxamid
-103 -
Zmes 4-amínobifenylu (0,846 g) a dietyletoxymetylenmalónanu (1,0 ml) sa zahrieva na 135 °C 2 hodiny. Vzniknutá zmes sa zriedi difenyléterom (25 ml) a zahrieva sa na reflux 0,5 hodiny s Dean-Starkovým odlučovačom. Zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a potom sa naleje do hexánu (50 ml). Tuhá látka sa sfiltruje, premyje sa hexánom (15 ml) a hexán/dietyléterom (1/1, 2 x 15 ml) a rekryštalizuje sa (DMF), čím sa získa 1,35 g etylesteru chinolínkarboxylátu. Vzniklý ester (500 mg) a 4-chlórbenzylamín (2,07 ml) sa zahrievajú na 190 °C 1 hodinu. Zmes sa zriedi toluénom (5 ml) a nechá sa ochladiť na izbovú teplotu. Surový produkt sa sfiltruje, premyje sa toluénom (2 ml) a potom hexánom (2x5 ml) a potom sa rekryštalizuje (kyselina octová, voda), čím sa získa titulná zlúčeninu (359 mg) ako svetlo žltá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 255-257 °C.
’h NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,79; 10,43; 8,77; 8,45; 8,08; 7,78; 7,73; 7,50; 7,38; 4,55. ’3C NMR (100 MHz, DMSO) δ 176,59; 165,05; 144,13; 139,91; 139,51; 137,21; 131,85; 129,65; 128,81; 128,28; 127,26; 126,88; 123,12; 120,31; 111,29; 41,91.
IR(mull) 3336, 3166, 3062, 2924, 1656, 1639, 1625, 1576, 1515, 1479, 1422, 1364, 1305, 1206, 1095, 1017, 822, 789, 763, 701 cm'1.
Analýza nájdené: C 70,72; H 4,54; N 7,18; Cl 9,04.
MS (ESI-) pro CjsHnCINzOj m/z 387 (M-H)‘.
Príklad 59
8-chlór-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- trifluórmetyl-3-chinoiínkarboxamid
-104-
Zmes 2-chlór-5-trifluórmetylanilínu (3,91 g) a dietyletoxymetylenmalónanu (4,0 ml) sa zahrieva na 190 °C 2 hodiny a potom sa zriedi difenyléterom (30 ml). Zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, sfiltruje sa, a biela tuhá látka sa premyje hexánom (2 x 10 ml), čím sa získa 1,632 g dietylaminometylénmalónanu. Výsledný medziprodukt (2,63 g) sa suspenduje v difenyléteri (30 ml) a zahrieva sa na reflux s Dean-Starkovým odlučovačom 3 hodiny. Zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a potom sa naleje do hexánu (50 ml). Tuhá látka sa sfiltruje a potom sa premyje hexánom (20 ml) a hexán/dietyléterom (1/1, 20 ml), čím sa získa 1,273 g etylesteru chinolínkarboxylátu. Ester (400 mg) a 4-chlórbenzylamín (1,52 ml) sa zahrievajú na 190 °C 1 hodinu. Vzniknutá zmes sa zriedi toluénom (4 ml) a nechá sa ochladiť na izbovú teplotu a naleje sa do hexánu (50 ml). Rozpúšťadlo sa dekantuje a zostávajúci olej sa kryštalizuje (kyselina octová, voda), čím sa získa titulná zlúčeninu (285 mg) ako hnedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce;
Teplota topenia 270-271 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,33; 10,06; 8,68; 8,10; 7,86; 7,36; 4,52. ' °C NMR (100 MHz, DMSO) δ 175,05; 164,07; 144,36; 139,12; 138,20; 132,42; 131,85; 129,84; 128,77; 128,44; 126,70 (q); 125,84; 125,20; 122,22; 113,75; 42,00.
IR(mull) 3187, 3091,2925, 2855, 1657, 1604, 1567, 1531, 1462, 1417, 1377, 1366, 1348, 1307, 1272, 1210, 1158, 1139, 1128, 1106, 854, 841, 802, 726 cm\
Analýza nájdené: C 52,12; H 2,78; N 6,70; Cl 16,85.
MS (ESI-) pro C18HHC12F3N2O2 m/z 412 (M-H)’.
Príklad 60
N-[(4-chlórfenyl)metyl-4-hydroxy]-6,8-dimetoxy-3-chinolínkarboxamid
-105ΟΗ Ο
CHgO
Zmes 2,4-dimetoxyanilínu (3,06 g) a dietyletoxymetylenmalónanu (4,0 ml) sa zahrieva na 135 °C 2 hodiny. Vzniknutá zmes sa zriedi difenyléterom (40 ml) a zahrieva sa na reflux 1 hodinu s Dean-Starkovou odlučovačom. Zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a potom sa naleje do hexánu (50 ml). Tuhá látka sa sfiltruje, premyje sa hexánom (25 ml) a hexán/dietyléterom (1/1, 30 ml), čím sa získa 4,68 g etylesteru chinolínkarboxylátu. Zmes etylesteru (500 mg) a 4-chlórbenzylamínu (2,19 ml) sa zahrieva na 190 °C 1 hodinu. Vzniknutá zmes sa zriedi toluénom (5 ml) a nechá sa ochladiť na izbovú teplotu. Surový produkt sa sfiltruje, premyje sa toluénom (2 ml) a potom hexánom (2x5 ml) a potom sa rekryštalizuje (kyselina octová, voda), čím sa získa titulná zlúčeninu (270 mg) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 270-271 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,30; 10,50; 8,49; 7,35; 7,18; 6,98; 4,52; 4,00; 3,84.
BC NMR (100 MHz, DMSO) δ 175,61; 165,17; 157,58; 150,50; 141,86; 139,09; 131,85; 129,62; 128,82; 128,18; 125,31; 110,66; 103,91; 96,35; 57,05; 55,97; 41,88.
IR(mull) 3171, 3129, 3092, 2925, 2855, 1712, 1623, 1551, 1455, 1421, 1396, 1375, 1307, 1287, 1199, 1157,1146,1070, 1053, 1032, 801 cm'1.
Analýza nájdené: C 60,89; H 4,72; N 7,40; Cl 9,49.
MS (ESI+) pro C19H17CIN2O4 m/z 373 (M-H)+.
Príklad 61
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy -6,7-dimetoxy - 3-chinolínkarboxamid
- 106ΟΗ Ο
Zmes etylesteru 6,7-dimetoxy-4-hydroxy-3-chinolínkaiboxylátu (J. Am. Chem. Soc., 68, 1264 (1946)) (139 mg) a 4-chlórbenzylamínu (0,61 ml) sa zahrieva na 190 °C 1 hodinu. Vzniknutá zmes sa zriedi toluénom (1,5 ml) a nechá sa ochladiť na izbovú teplotu. Surový produkt sa čistí kolonovou chromatografíou (dichlórmetán/metanol, 100/1, 100/5) a rekryštalizáciou (kyselina octová, voda), čím sa získa titulná zlúčeninu (26 mg) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 184 °C.
ΪΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,50; 10,62; 8,63; 7,56; 7,37; 7,10; 4,52; 3,88; 3,84.
IR(mull) 3392, 3223, 3069, 2924, 1648, 1613, 1544, 1503 1459, 1408, 1377, 1274, 1220, 1114, 1030, 799 cm’’.
HRMS (FAB) nájdené: 373,0952.
MS (ESI-) pro Ci9Hi7C1N2O4 m/z 371 (M-H)‘.
Príklad 62
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5-metyl-3-chinolínkarboxamid
Zmes 2-chlór-5-metylanilínu (2,83 g) a dietyletoxymetylénmalónanu (4,04 ml) sa zahrieva na
135°C 2 hodiny. Vzniknutá zmes sa zriedi difenyléterom (40 ml) a zahrieva sa na teplotu refluxu hodinu s Dean-Starkovým odlučovačom. Zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a potom sa naleje do hexánu (50 ml). Tuhá látka sa sfiltruje, premyje sa hexánom (20 ml) a hexán/dietyléterom (1/1, 2 x 30 ml), čím sa získa 4,89 g etylesteru 8-chlór-6-metyl-chinoiínkarboxylátu. Etylester (2,0 g) sa rozpustí v kyseline octovej (150 ml) spolu s NaOAc.3H2O (1,12
-107-
g) a 5% paládiom na uhlíku (750 mg). Zmes sa dá pod tlak vodíka (193 kPa) vParrovom hydrogenátore na 3 hodiny. Zmes sa sfiltruje vrstvou celitu, koncentruje sa ve vákuu a suspenduje sa ve vode (10 ml). Surový produkt sa sfiltruje, premyje sa vodou a rekryštalizuje sa (DMF), čím sa získa 964 mg etylesteru 5-metyl-chinolínkarboxylátu. Vzniknutý ester (463 mg) a 4-chlórbenzylamín (2,43 ml) sa zahrievajú na 190 °C 1 hodinu. Vzniknutá zmes sa zriedi toluénom (5 ml) a nechá sa ochladiť na izbovú teplotu, čím sa získa biela tuhá látka. Surový produkt sa sfiltruje, premyje sa toluénom (2 ml) a potom hexánom (4 ml) a potom sa rekryštalizuje postupne z kyseliny octovej/vody, potom etylacetátu, čím sa získa titulná zlúčenina (426 mg) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 205-206 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,50; 10,46; 8,64; 7,55; 7,47; 7,37; 7,15; 4,51; 2,83.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 179,47; 165,26; 143,30; 141,17; 140,60; 139,33; 132,26; 131,80;
129,75; 128,77; 127,97; 125,04; 117,56; 112,18; 41,84; 24,21.
IR (mull) 3404,2924,2855, 1645, 1628, 1604, 1574, 1545, 1498, 1467, 1459, 1342, 1224, 1170, 1097, 1016, 816, 783, 75 cm'1.
HRMS (FAB) nájdené: 326,0803.
MS (ESI-) pro CigHisCINjOi m/z 325 (M-H)-.
Príprava 12
·.
Etylester 6-(1,1-dimetyletyl)-4- hydroxy-3-chinolínkarboxylovej kyseliny
100 ml banka s guľatým dnom vybavená Dean-Starkovým odlučovačom a spätným chladičom sa naplní 4-terc-butylanilínom (5,3 ml) a dietyletoxymetylénmalónanom (6,8 ml). Reakčná zmes sa zahrieva na 140 °C 1,5 hodiny. Zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a pridá sa 50 ml difenyl éteru. Vzniknutá zmes sa zahrieva na 250 °C 1,5 hodiny. Roztok sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a pridá sa do ní 50 ml difenyléteru. Výsledná zmes sa zahrieva pri 250 °C
- 1081,5 hodiny. Roztok sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a potom sa naleje do toluénu a hexánu.
Tuhá látka sa pomalú vyzráža a odoberie sa filtráciou, čím sa získa 0,678 g titulná zlúčenina ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 262-264 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,49; 8,11; 7,78; 7,54; 4,19; 1,32; 1,26 ppm.
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 173,6; 165,0; 147,4; 144,6; 137,1; 130,6; 126,9; 120,9; 118,8; 109,6; 59,6; 34,7; 31,1; 14,5 ppm.
IR (mull) 3182, 3095, 3054, 3019, 1700, 1633, 1584, 1572, 1531, 1493, 1291, 1255, 1189, 1119, 606 cm *.
MS (EI) m/z 273 (M+), 274,273, 258, 228,227, 213, 212, 184,144,115.
Analýza nájdené: C 70,46; H 7,11; N 5,03.
Príklad 63
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-(l, l-dimetyletyl)-4- hydroxy-3-chinolínkarboxamid
Roztok titulnej zlúčeniny z prípravy 12 (0,350 g) v p-chlórbenzylamíne (1,6 ml) sa zahrieva na 190 °C 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a naleje sa do toluénu a hexánu. Tvorí sa zrazenina, ktorá sa odoberie filtráciou, čím sa získa 0,255 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 266 °C.
’h NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 10,50; 8,71; 8,19; 7,85; 7,63; 7,40-7,33; 4,53, 1,33 ppm.
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,0; 164,7; 147,4; 143,3; 138,6; 137,2; 131,3; 130,8; 129,1 (2); 128,3 (2); 125,5; 120,3; 118,9; 110,3; 41,3; 34,5; 30,7 (3) ppm.
-109IR (mull) 3163, 3054, 3009, 1634, 1616, 1563, 1548, 1523, 1490, 1359, 1351, 1300, 839, 831, 804 cm \
MS (EI) m/z 368 (M+), 370, 368,229, 228,212, 202, 201,186,140,125.
Analýza nájdené: C 68,22; H 5,60; N 7,45.
Príklad 64
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7,8-dihydro-4-hydroxy- 6H-cyklopenta[g]chinolín-3-karboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príprave 12 a príkladu 63, náhradou 5aminoindanu za 4-terc-butylanilín. Kryštalizácia z C^Ch/EtOAc/hexán/EtzO dá 0,03 g titulnej zlúčeniny ako hnedej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 260-261 °C (rozklad).
’h NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.6; 10,51; 8,66; 8,03; 7,49; 7,30-7,32; 4,52; 3,01-2,93; 2,102,03 ppm.
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,5; 165,3; 150,7; 143,3; 142,3; 139,3; 138,7; 131,8; 129,7; 128,8; 125,6; 120,3; 114,3; 110,6; 41,8; 32,9; 32,2; 25,9 ppm.
IR(mull) 3243, 3216, 3170, 3089, 3025, 1645, 1620, 1578, 1551, 1531, 1518, 1492, 1436, 1230, 797 cm'1.
MS (EI) m/z 352 (M+), 354, 352,213, 212, 211, 186, 185, 184, 140, 125.
Analýza nájdené: C 67,77; H 4,94; N 7,96.
Príklad 65
N-[(4-chlórfenyl)metylJ-1,4-dihydro- 8-(metyltio)-4-oxo-3-chinolínkarboxamid
-110-
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príprave 12 a príkladu 63, náhradou 2(metylmerkapto)anilínu za 4-terc-butylanilín. Tento postup dá 0,355 g titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 225-228°C.
H NMR (300 MHz, CDClj) δ 10,33; 8,94; 8,38; 7,90; 7,43; 7,33-7,28; 4,64; 2,48 ppm.
°C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 175,7; 164,7; 145,1; 138,7; 132,1; 131,2; 130,5; 129,1; 128,4; 128,2; 126,6; 124,4; 123,4; 110,6; 41,3; 16,6 ppm.
IR (mull) 3236, 3210, 3184, 1657, 1609, 1577, 1558, 1491, 1440, 1329, 1286, 800, 774, 747 cm’1.
MS (EI) m/z 358 (M+), 360, 358, 219, 218,203, 192, 191, 176,142,140.
Analýza nájdené: C 60,28; H 4,32; N 7,85; Cl 9,98; S 8,81.
Príklad 66
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-9-hydroxytiazolo[5,4-f]chinolín-8-kaiboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príprave 12 a príklade 63, náhradou 6aminobenzotiazolu za 4-terc-butylanilín. Tento postup dá 0,342 g monohydrátu titulnej zlúčeniny ako bledožltej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
-111Teplota topenia 193 °C (rozklad).
’h NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,44; 9,47; 8,88; 8,42; 7,90; 7,38; 4,57 ppm.
I3CNMR(75 MHz, DMSO-d6) δ 173,8; 164,5; 158,0; 150,3; 143,9; 138,8; 131,2; 130,3; 129,2; 128,8; 128,4; 128,2; 127,2; 120,8; 118,9; 111,0; 41,3.
IR(mull) 3236, 3189, 3156, 3062, 1647, 1618, 1571, 1547, 1492, 1359, 1313, 1292, 1093, 819, -i
802 cm .
MS (EI) m/z 369 (M+), 371, 369,229,202, 174,173, 146, 142,140,125.
Analýza nájdené: C 55,81; H 3,67; N 10,64.
Príklad 72
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-[(fenylmetyI)tio]-7-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxamid
Zmes 0,15 g 4-hydroxy-6-[(fenylmetyl)tio]-7-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylovej kyseliny a 1,2 ml dimetylformamidu reaguje s 0,075 g karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša pri 35-40 °C 20 hodín. Roztok sa ochladí na 25 °C a reaguje s 0,075 ml destilovanej vody a potom sa mieša 10 minút. Roztok reaguje s 0,053 ml 4-chlórbenzylamínu a mieša sa 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 1,0 ml destilovanej vody a potom sa dekantuje od tmavej olejovitej zrazeniny. Zrazenina reaguje s 1 ml ľadovej kyseliny octovej a zmes sa trepe 5 minút. Tuhá látka, ktorá sa vytvorí, sa odoberie filtráciou a premyje sa niekoľko ml 50% vodnej kyseliny octovej. Tuhá látka sa vysuší v prúde vzduchu. To dá 48 mg titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 185-188 °C.
*H NMR (DMSO) δ 8,86; 8,33; 7,53-7,18; 4,55; 4,39.
Analýza nájdené: C 58,63; H 3,62; N 5,43.
-112Príklad 75
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-tiofenyl)-3-chinolínkarboxamid
F
K roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 5 v 12,5 ml dioxánu a 0,5 ml HMPA sa pridá 2-(tributylstanyl)tiofén (0,64 ml) a PdC12(PPhj)2 (84,2 mg). Zmes sa mieša pri 100 °C 2 dni. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a potom sa sfiltruje, aby sa odstránil nadbytok paládia. Po zriedení filtrátu s CH2CI2 a H2O sa vyzráža biela tuhá látka. Tuhá látka sa sfiltruje a suší sa, čím sa získa 0,262 g žiadaného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 298-301 °C.
‘h NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,26; 8,59; 8,16; 8,10; 7,69; 7,63; 7,37; 7,16; 4,54.
IR (mull) 3158, 3073, 3020, 1657, 1612, 1574, 1554, 1531, 1516, 1490, 1303, 1287, 846, 804, 696 cm *.
Analýza nájdené: C 60,92; H 3,63; N 6,86.
Príklad 76
N-[(4-chlórfenyl)metyl]- 4-hydroxy-5-trifluórmetyl-3-chinolínkarboxamid
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-chlór-4-hydroxy-5-trifluórmetyl-3-chinolínkarboxamid (2,00 g) z príkladu 59 sa rozpustí v 100 ml ľadovej kyseliny octovej spolu s NaOAc.3H2O (93Τββ§) ä 5% paládiom na uhlíku (666 mg). Zmes sa nechá pod tlakom vodíka (172 kPa) vjPjtyrrovom
-113hydrogenátore 3 hodiny. Reakčná zmes sa sfiltruje vrstvou celitu, koncentruje sa, suspenduje sa ve vode (30 ml) a sfiltruje sa. Vzniknutá tuhá látka (500 mg) a 4-chlórbenzylamín (2,13 ml) sa potom zahrievajú na 190 °C 1 hodinu. Surový produkt sa čistí kolonovou chromatografiou (dichlórmetán/metán, 50/1), čím sa získa titulná zlúčeninu (62 mg) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 224-226 °C.
’h NMR (DMSO-d6) δ 12,92; 10,26; 8,79; 8,00; 7,88; 7,36; 4,52.
13C NMR (DMSO-d6) δ 175,3; 164,7; 143,9; 141,7; 139,3; 132,4; 131,8; 129,8; 128,8; 127,5; 125,3; 123,5; 122,6; 113,1; 41,9.
IR (mull) 3072, 1651, 1627, 1611, 1563, 1544, 1492, 1438, 1309, 1288, 1224, 1153, 1131, 1120, 826 cm *.
MS (ESI-) pro CigHijClftNjOj.HzO m/z 379 (M-H)’
Analýza nájdené (CigHizClFjNaC^.HaO): C 53,82; H 3,60; N 6,91; C1 8,82; F 14,57.
Príklad 77
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-metylfenyl)-3-chinolínkarboxamid
Etylester 6-jód-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamidovej kyseliny z príkladu 5 (903 mg) a otoluénboritá kyselina (374 mg) sa rozpustia v 50 ml DMF a pri 50 °C sa pridá roztok oktahydrátu hydroxidu barnatého (1,18 g) v 5 ml vody a potom tetrakistrifenylfosfín paládia (58 mg). Zmes sa zahrieva na 80 °C 20 hodín, nechá sa ochladiť na izbovú teplotu, naleje sa do 200 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje soľankou (25 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje sa. Tuhá látka sa potom rozotrie MTBE a sfiltruje sa, čim sa získa 382 mg etylesteru 6-(2-metylfenyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej kyseliny. Surový ester sa zmieša s 4-chlórbenzylamínom (380 mg) a zahrieva sa na 190 °C 1 hodinu. Zmes sa
-114zriedi toluénom (4 ml), nechá sa ochladiť na izbovú teplotu, naleje sa do zmesi 50% kyseliny octovej (10 ml) a 1 N kyseliny chlorovodíkovej (25 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml). Organická vrstva sa suší (MgSO4) a nechá sa kryštalizovať. Rekryštalizácia z kyseliny octovej/vody dá 166 mg titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 259-265 °C.
*H NMR (DMSO-dg) δ 12,99; 10,26; 8,64; 7,93; 7,79; 7,40-7,26; 4,53; 2,25.
13C NMR (DMSO-d6) δ 175,8; 164,6; 152; 144,1; 139,1; 138,3; 135,4; 131,9; 131,1; 130,1; 129,7; 128,8; 128,6; 128,2; 127,8; 126,7; 121,4; 118,9; 112,0; 41,9; 20,5.
IR (mull) 3143, 3060, 3020, 1656, 1612, 1551, 1521, 1490, 1309, 1284, 1206, 1187, 805, 799, 751 cm *.
MS (ESI-) pro C24Hi8ClFN2O2 m/z 419 (M-H)-.
Analýza nájdené: C 68,36; H 4,47; N 6,67; Cl 8,46.
Príklad 78
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,7-difluór-4-hydroxy-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-oxy)-3-chinolínkarboxamid
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6,7,8-trifluór-3-chinolínkarboxamid (366 mg) z príkladu 15 a hydrid sodný (60% disperze, 40 mg) sa rozpustí v 10 ml DMF a k zmesi sa pridá tetrahydro2H-pyran-4-ol (114 μΐ). Pridá sa ďalší hydrid sodný (60 mg) a zmes sa zahrieva na 140 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, naleje sa do 30 ml vody, okyslí sa IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml). Organická
- 115 vrstva sa premyje soľankou (10 ml), suší sa (MgSCh) a skoncentruje sa. Výsledná tuhá látka sa rozotrie s heptánom (10 ml) a sfiltruje sa. To dá titulnú zlúčeninu (153 mg) ako bielu tuhú látku. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 287 °C (rozklad).
13C NMR (DMSO-d6) δ 175,2; 164,5; 148,8; 146,09; 144,5; 139,0; 135,3; 132,0; 131,9; 129,6;
128,8; 122,7; 111,2; 106,4; 80,49; 65,34; 41,92; 32,7.
IR(mull) 3192, 3084, 1649, 1611, 1583, 1576, 1535, 1485, 1306, 1279, 1171, 1108, 1089, 1007, 802 cm\
MS (ESI-) pro C22H19C1F2N2O4 m/z 447 (M-H)“.
Analýza nájdené: C 58,57; H 4,50; N 6,16; C17,67.
Príklad 79
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,7-difluór-4-hydroxy-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid
Cl ch3o
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6,7,8-trifluór-3-chinolínkarboxamid (366 mg) z príkladu 15 a hydrid sodný (60% disperzia, 40 mg) sa rozpustí v 10 ml DMF a k zmesi sa pridá metanol (0,200 μΐ). Pridá sa ďalší hydrid sodný (40 mg) a zmes sa zahrieva na 140 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, naleje sa do 50 ml vody, okyslí sa kyselinou octovou (10 ml) a sfiltruje sa. Surový produkt sa čistí kolonovou chromatografií (hexán/2-propanol, 95/5), čím sa získa titulná zlúčeninu (68 mg) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 248-251 °C.
‘h NMR (DMSO-d6) δ 12,60; 10,21; 8,59; 7,78; 7,39-7,31; 4,51; 4,14.
- 116 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,1; 164,5; 150,0; 145,4; 144,2; 139,0; 138,1; 131,9; 131,0; 129,7; 128,8; 122,6; 111,2; 105,7; 62,8; 41,9.
IR(mull) 1658, 1635, 1617, 1585, 1579, 1560, 1546, 1486, 1439, 1309, 1287, 1117, 1105, 1085, 799 cm *.
MS (ESI-) pro CigHuC^NjOs m/z 377 (M-H).
Analýza nájdené: C 56,75; H 3,67; N 7,30; Cl 9,33.
Príklad 80
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7,8-dimetoxy-6-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid c F í?
CHgO
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6,7,8-trifluór-3-chinolínkarboxamid (366 mg) z príkladu 15 a hydrid sodný (60% disperzia, 160 mg) sa rozpustí v 10 ml DMF a k zmesi sa pridá metanol (0,200 pi). Zmes sa zahrieva na 140 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, naleje sa do 40 ml vody, okyslí se kyselinou octovou (10 ml) a sfiltruje se. Surový produkt se rekryštalizuje z kyseliny octovej/vody a potom z toluénu, čím sa získa 174 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 228-229 °C.
*H NMR (DMSO-d6) δ 12,38; 10,28; 8,56; 7,67; 7,36; 4,51; 4,02.
”c NMR (DMSO-d6) δ 175,3; 164,7; 153,7; 143,9; 143,8; 142,4; 139,1; 131,9; 131,3; 129,7; 128,8; 122,1; 110,8; 105,9; 62,3; 62,2; 41,9.
IR (mull) .1656, 1628, 1610, 1597, 1568, 1544, 1438, 1428, 1307, 1282, 1105, 1081, 1016, 799,
726 cm *.
MS (ESI+) pro Ci9H16C1FN2O4 m/z 389 (M+H)+.
Analýza nájdené: C 58,19; H 4,13; N 7,14; Cl 9,06.
-117Príprava 13
N-[(4-chlórfenyl)metyiJ-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluór-1 -[2(trimetylsilyl)etoxy]metyl-3 chinolínkarboxamid
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6,7,8-trifluór-3-chinolínkarboxamid (6,00 g) z príkladu 15 sa suspenduje v 100 ml DMF a pridá sa hydrid sodný (60% disperzia, 720 mg). Zmes sa nechá miešať pri izbovej teplote 15 minút a potom sa pridá 2-(trimetylsilyl)etoxy-metylchlorid (2,90 ml). Po 3,5 hodinách sa reakčná zmes naleje do zmesi 200 ml vody a 100 ml nasýteného vodného chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml, 200 ml). Organická vrstva sa premyje soľankou, (50 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje sa. Surová tuhá látka sa rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa titulná zlúčenina (5,943 g) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 141-143 °C.
!H NMR (DMSO-d6) δ 9,96; 9,02; 8,10; 7,40-7,32; 5,83; 4,53; 3,57; 0,82, -0,13.
,3C NMR (DMSO-d6) δ 174,1; 163,7; 151,0; 148,2; 143,2; 142,2; 138,9; 131,9; 129,7; 128,8; 126,5; 124,4; 110,7; 108,7; 85,8; 66,2; 42,1; 17,5, -1,0.
IR (mull) 1660, 1607, 1591, 1581, 1569, 1542, 1492, 1485, 1418, 1248, 1125, 1104, 1056, 849, 805 cm *.
MS (ESI+) pro C23H24ClF3N2O3Si m/z 497 (M+H)+.
Analýza nájdené: C 55,51; H 4,84; N 5,59; Cl 7,14.
-118Príklad 81
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,8-difluór-4-hydroxy-7-(4-hydroxymetyl)fenoxy)-3-chinolínkarboxamid
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-oxo-6,7,8-trifluór-l-(2-(trimetylsilyl)etoxy)metyl-3-chinolínkarboxamid (1,0 g) z prípravy 13 a 4-hydroxymetylfenol (500 mg) sa rozpustí v 20 ml DMF. K zmesi sa pridá hydrid sodný (60% disperze, 80 mg) a zmes sa zahrieva na 140°C 1 hodinu. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, naleje sa do 100 ml nasýteného vodného chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyje soľankou (10 ml), suší sa (MgSOz}) a koncentruje sa. Surový produkt sa čistí kolonovou chromatografiou (heptán/etylacetát, 1/1,1/5), potom rekryštalizáciou, čím sa získa titulná zlúčenina (145 mg) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 235-240 °C.
H NMR (DMSO-d6) δ 13,10; 10,20; 8,65; 7,92; 7,41-7,28; 7,05; 5,19; 4,55; 4,46.
”c NMR (DMSO-d6) δ 174,8; 164,4; 156,2; 152,6; 146,1; 144,5; 139,0; 138,5; 134,4; 131,9; 129,7; 128,8; 128,6; 127,6; 115,5; 111,5; 107,4; 62,7; 42,0.
IR (posun) 3056, 1651, 1612, 1579, 1574, 1563, 1557, 1543, 1505, 1483, 1310, 1236, 1200, 1038, 791 cm’1.
MS (ESI-) pro C24H17CIF2N2O4 m/z 469 (M-H)“.
Analýza nájdené: C 60,82; H 3,76; N 5,78; Cl 7,38.
-119N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,8-difluór- 4-hydroxy-7-metoxy-3-chinolínkarboxamid
Priklad 82
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-oxo-6,7,8-trifluór-l-(2-(trimetylsilyl)etoxy)metyl-3-chinolínkarboxamid (1,00 g) z prípravy 13 a metanol (0,163 ml) sa rozpustí v 20 ml DMF. Pridá sa hydrid sodný (60% disperzia, 80 mg) a zmes sa zahrieva na 140 °C 1 hodinu. Zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, naleje sa do 100 ml nasýteného vodného chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyje soľankou (10 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje sa. Surový produkt sa čistí kolonovou chromatografiou (heptán/etylacetáf 4/1,3/1), čím sa získa N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,8-difluór-7-metoxy-4-oxo-l-(2-(trimetylsiIyl)etoxy)metyl-3-chinolínkarboxamid. Vzniknutý surový amid sa suspenduje v 15 ml etanolu, zahreje sa na 85 °C a k zmesi sa pridá 50% vodná kyselina chlorovodíková (5 ml). Zmes sa zahrieva ďalšiu 1,5 hodiny a nechá sa ochladiť na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa neutralizuje tuhým kyslým uhličitanem sodným a sfiltruje sa. Tuhé látky sa premyjú etanolom (10 ml), potom etylacetátom (20 ml) a spojené filtráty sa koncentrujú, čím sa získa žltohnedá tuhá látka. Surový produkt sa čistí rekryštalizáciou z kyseliny octovej/vody a potom kolonovou chromatografiou (heptán/2-propanol, 95/5), čím sa získa titulná zlúčeninu (27 mg).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 217-219 °C.
H NMR (DMSO-d6) δ 12,94; 10,23; 8,61; 7,79; 7,41-7,33; 4,54; 4,14.
IR (posun) 3060, 2987, 2956, 1653, 1609, 1568, 1561, 1488, 1435, 1311, 1290, 1237, 1038, 799 -i cm .
Analýza nájdené: C 56,87;H 3,59; N 7,56.
HRMS (FAB) nájdené: 379,0655.
-120Príkladv 83-85
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,8-difluór-4-hydroxy-7-(2-(metoxy)etoxy)-3-chinolínkarboxamid,
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,7-difluór-4-hydroxy-8-(2-(metoxy)etoxy)-3-chinolínkarboxamid a N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7,8-di(2-(metoxy)etoxy)-6-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6,7,8-trifluór-3-chinolínkarboxamid (500 mg) z príkladu 15 a hydrid sodný (60% disperzia, 163 mg) sa rozpustí v 10 ml DMF a k zmesi sa pridá 2metoxyetanol (0,536 ml). Zmes sa zahrieva na 140 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, naleje sa do 25 ml 20% vodnej kyseliny octovej a sfiltruje sa. Surové produkty sa čistia kolonovou chromatografiou, čím sa získa 28 mg 6,8-difluór-7-(2-(metoxy)etoxy)derivátu (príklad 83), 124 mg 6,7-difluór-8-(2-(metoxy)etoxy)-derivátu (príklad 84) a 194 mg 6fluór-7,8- di(2-(metoxy)etoxy)-derivátu (príklad 85).
83)N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,8-difluór-4-hydroxy-7-(2-(metoxy)etoxy)-3-chinolínkarboxamid
F
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 193-198 °C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12,90; 10,20; 8,58; 7,77; 7,35; 4,52; 4,43; 3,66; 3,27.
IR(mull) 3196, 3056, 1650, 1608, 1569, 1542, 1485, 1310, 1282, 1237, 1109, 1096, 1034, 1016, 794 cm *.
HRMS (FAB) nájdené: 423,0915.
-12184) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,7-difluór-4-hydroxy-8-(2-(metoxy)etoxy)-3 -chinol í nkarboxamid
Teplota topenia 167-168 °C.
lH NMR (DMSO-d6) δ 12,30; 10,22; 8,63; 7,79; 7,36; 4,52; 4,46; 3,72; 3,23.
°C NMR (DMSO-d6) d 175,2; 164,5; 148,9; 145,6; 144,4; 139,0; 137,4; 131,9; 131,3; 129,7; 128,8; 122,6; 111,2; 106,0; 74,3; 71,2; 58,5; 41,9.
IR(mull) 3217, 3067, 2814, 1648, 1617, 1573, 1546, 1488, 1310, 1288, 1130, 1106, 1091, 1070, 807 cm *.
HRMS (FAB) nájdené. 423,0919.
85) N-[(4-chiórfenyl)metyl]-6-fluór-7,8-di(2-(metoxy)etoxy)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 160-161,5 °C.
-122 *Η NMR (DMSO-d6) δ 12,00; 10,29; 8,61; 7,67; 7,36; 4,51; 4,38; 4,32; 3,70; 3,65; 3,28; 3,24.
13C NMR (DMSO-d6) δ 175,4; 164,8; 153,8; 143,9; 142,9; 141,6; 139,1; 131,9; 131,6; 129,7; 128,8; 122,1; 110,7; 105,8; 73,6; 73,4; 71,5; 71,3; 58,6; 58,5; 41,9.
IR(mull) 1660, 1631, 1611, 1574, 1564, 1538, 1495, 1307, 1293, 1195, 1111, 1100, 1062, 1044, 794 cm *.
MS (ESI-) pro C23H24CIFN2O6 m/z 477 (M-H)“.
Analýza nájdené: C 57,69; H 5,02; N 5,85; Cl 7,47.
Príklad 86
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,8-difluór-4-hydroxy-7-(l-metyletoxy)-3-chinolínkarboxamid
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6,7,8-trifluór-3-chinolínkarboxamid (500 mg) z príkladu 15 a hydrid sodný (60% disperzia, 109 mg) sa rozpustí v 10 ml DMF a ke zmesi sa pridá 2-propanol (0,115 ml). Po 1 hodine zahrievania sa pridá ďalší hydrid sodný (50 mg) a zmes sa zahrieva dalšiu hodinu. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, naleje sa do 25 ml nasýteného vodného chloridu amónneho a· sfiltruje sa. Surový produkt sa čistí kolonovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol, 100/1), čim sa získa titulná zlúčeninu (62 mg) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 207-209 °C.
H NMR (DMSO-d6) δ12,90; 10,20; 8,58; 7,78; 7,40-7,31; 4,63; 4,52; 1,32.
IR(mull) 3240, 3173, 3091, 3037, 1641, 1610, 1573, 1549, 1538, 1311, 1280, 1105, 1024, 797, 723 cm *.
-123 MS (ESI-) pro C2oH17C1F2N203 m/z 405 (M-H).
Analýza nájdené: C 59,02; H 4,13; N 6,89; C1 8,76.
Príklad 87
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(l,3-tiazol-2-yl)-3-chinolínkarboxamid
K suspenzi titulnej zlúčeniny z príkladu 52 (0,14 g) a p-toluénsulfonovej kyseliny (8,4 mg) v 2 ml kyseliny octovej sa pridá brómacetaldehyddietylacetál (0,08 ml). Reakčná zmes sa zahrieva na 100 °C asi 45 minút. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa 30 ml etylacetátu. Tuhá látka sa sfiltruje a suší sa, čím sa získa žiadaný produkt (0,11 g).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 296-298 °C.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,08; 10,18; 8,60; 8,49; 8,19; 7,98; 7,87; 7,38; 7,35; 4,54.
IR(mull) 3069, 1659, 1634, 1611, 1577, 1558, 1529, 1494, 1411, 1352, 1302, 1194, 1016, 800, 651 cm \
MS (EI) m/z 413 (M*), 415,413,274,273, 247,246,218,142,140, 58.
HRMS (FAB) nájdené: 414,0495.
Príklad 88
N-[(4-chIórbenzyl)-6,8-difluór-4-hydroxy-7- [(2-metoxyetyl)amino]-3-chinolínkarboxamid
-124-
Roztok titulnej zlúčeniny z príkladu 15 (0,32 g) a 2-metoxyetylamín (2,0 ml) sa zahrievajú na 90 °C cez noc. Reakčná zmes sa potom ochladí na izbovú teplotu a pridá sa dichlórmetán a zvyšok sa adsorbuje na oxide kremičitom. Silikagélová kolona Biotage Flash 40S (eluent 2,5% metanol v dichlórmetáne) dá žiadaný produkt ako olej, kteiý sa prekryštalizuje s dichlórmetán: hexány (0,21 g).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 208-209 °C.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,47; 10,34; 8,46; 7,57; 7,37; 7,32; 6,24; 4,50; 3,54; 3,49; 3,23.
IR (mull) 3387, 3347, 1653, 1608, 1630, 1584, 1553, 1527, 1510, 1494, 1441, 1314, 1131, 1090, 1016, 794 cm-1.
MS (EI) m/z 421 (M+), 423,421,282,281,255,254,235, 209, 180, 140.
HRMS (EI) nájdené: 421,0993.
Príklad 89
N-[(4-chlórbenzyl)-6-(5-kyano-l-pentinyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
F
-125K roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 5 (0,35 g), Cul (0,042 g) a Pd(PPh3)2C12 (0,012 g) v 10 ml dietylamínu sa pridá 5-hexínnitril (0,085 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje dvakrát vodou, vysuší sa nad MgSO4, sfiltruje sa a adsorbuje sa na oxide kremičitom. Biotage Flash 40S (eluent 3% metanol v dichlórmetáne) dá žiadaný produkt. Produkt sa prekryštalizuje z dichlórmetánmetanol: hexánov. Druhá dávka kryštálov sa ziská koncentráciou filtrátu. Celkový výťažok titulnej zlúčeniny je 0,21 g).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 208-210 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,99; 10,17; 8,59; 8,01; 7,77; 7,37; 7,33; 4,52; 2,65; 2,57;
1,85.
IR (mull) 3192, 3076,3057, 1651, 1636, 1607, 1576, 1543, 1516, 1492, 1350, 1304, 1283, 1198, 804 cm \
MS (EI) m/z 421 (M4), 423,421,281,255,254,200,171, 142, 140, 125.
HRMS (EI) nájdené: 421,0982.
Príklad 90
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-pyridínyl)-3-chinolínkarboxamid
K roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 5 (0,844 g) v 12,5 ml dioxáne a 0,5 ml HMPA sa pridá 2(tributylstannyl)pyridín (0,74 ml) a PdC12(PPh3)2 (84,2 mg). Zmes sa mieša pri 100 °C 2 dni.
Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a potom sa sfiltruje, aby sa odstránil nadbytok paládia. Po zriedení filtrátu vodou sa zráža žltá tuhá látka. Surový produkt sa rozpustí vmetanole, adsorbuje sa na oxide kremičitom a chromatografuje elúciou 2% metanolom
-126v dichlóretáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja, kondenzujú sa a rekryštalizujú sa z etylacetát/hexánov, čím sa získa 0,207 g žiadaného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 304-305 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,01; 10,29; 8,77; 8,70; 8,65; 8,40; 8,11; 7,93; 7,38; 4,55.
IR (mull) 3074, 1662, 1639, 1590, 1576, 1543, 1508, 1492, 1317, 1288, 1223, 808, 802, 786, 684 cm *.
MS (ESI)' pro C22H15CIFN3O2 m/z 406,0 (M-H)“.
Analýza nájdené: C 64,48; H 3,80; N 10,26.
Príklad 91
2-(4-chIórfenyl)hydrazid 4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxylovej kyseliny
Etyl[4-hydroxy-6-jód-3-chinolónkarboxylát] (1,4 g) sa rozpustí v 60 ml 1:1 THF:MeOH
·.
a 16 ml IM LiOH. Reakčná zmes sa zahrieva na 40 °C cez noc. Po zriedení reakčnej zmesi 25 ml kyseliny octovej sa tvorí biela zrazenina. Tuhá látka sa sfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa, čím sa získa 1,09 g žiadanej kyseliny ako bielej tuhej látky.
Kyselina uvedená vyššie (250 mg) a l,ľ-karbonyldiimidazol (154,4 mg) sa rozpustí v 25 ml bezvodého tetrahydrofuránu a zahrievajú sa na 65 °C 2 dni. Keď sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu, pridá sa 4-chlórbenzylamín (170,5 mg) a diizopropyletylamín (0,17 ml). Reakčná zmes sa zahrieva sa pri 65 °C cez noc, aby sa reakčné látky rozpustili a tiež sa pridá ďalších 20 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (dvakrát). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou (jedenkrát), sušia sa nad Na2SO4 a kondenzujú sa. Surový produkt sa rekryštalizuje z etylacetát/hexánov a sfiltruje sa, čím sa získa produkt vo velmi nízkom výťažku. Po skladovaní
-127filtrátu v ľadničke 1 mesiac sa vyzráža čistá tuhá látka a sfiltruje sa. To dá 25,5 mg žiadaného produktu ako ružovú tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 250-252 °C.
’h NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 12,94; 11,19; 8,77; 8,55; 8,18; 8,06; 7,54; 7,16; 6,72.
HRMS (FAB) nájdené: 439,9673.
Príklad 92
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[2-(2-pyridínyl)etinyl]-3-chinolínkarboxamid
Roztok titulnej zlúčeniny z príkladu 5 (540,3 mg), 2-etinylpyridín (172 mg), PdC12(PPh3)2 (21,1 mg) a trietylamín (0,75 ml) v 3 ml DMF sa zahrieva na 90 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa vodou. Vyzráža sa žltohnedá tuhá látka, ktorá sa odoberie, rozpustí v zmesi metanolu a dichlórmetánu a adsorbuje sa na oxide kremičitom. Surový produkt sa chromatografuje elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja, kondenzujú sa a rekryštalizujú sa z horúceho metanolu/dichlórmetánu a hexánov, čím sa získa 0,302 g žiadaného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 275-277 °C.
’H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 13,09; 10,17; 8,62; 8,18; 7,98; 7,87; 7,70; 7,41; 4,56.
IR(mull) 3064, 3027, 1684, 1613, 1591, 1561, 1532, 1519, 1494, 1484, 1435, 1295, 1248, 801, 772 cm ’.
HRMS (EI) nájdené: 431,0823.
Príklad 94
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-hydroxy-l-butinyl)-3-chinolínkarboxamid
-128ΗΟ.
Cl
K zmesi titulnej zlúčeniny z príkladu 5 (0,457 g), jodidu meďnatého (0,010 g) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládia (II) (0,035 g) v 15 ml dietylamínu sa pridá 3-butin-l-ol (0,076 ml). Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografiije na oxide kremičitom elúciou 3% metanolom v dichlórmetáne. To dá 0,279 g žiadaného produktu ako žltohnedú tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 253-255 °C.
IR(mull) 3197, 3068, 1654, 1630, 1609, 1575, 1556, 1521, 1493, 1305, 1292, 1195, 1030, 1016,
-i
804 cm .
MS (EI) m/z 398 (M4-), 400, 398,258,232, 231,200,171, 142, 140, 125.
HRMS (EI) nájdené: 398,0831.
Príklad 95
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-metoxy-l-propinyl)-3-chinolínkarboxamid
Cl
Roztok titulnej zlúčeniny z príkladu 5 (540,3 mg) metylpropargyléter (0,14 ml) PdCl2(PPh3)2 (21,1 mg) a trietylamín (0,75 ml) v 3 mi DMF sa zahrieva na 90 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa premyje etylacetátom (4 x). Spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4 a kondenzujú. Získa sa tmavý
-129zvyšok. Zvyšok sa zriedi MeOH, absorbuje sa na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja, kondenzujú sa a rekryštalizujú sa z etylacetát/hexánov, čím sa získa 0,218 g žiadaného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 222-224 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,03; 10,16; 8,62; 8,05; 7,84; 7,38; 4,55; 4,37; 3,33.
IR(mull) 1655, 1635, 1610, 1585, 1572, 1564, 1543, 1536, 1517, 1490, 1305, 1287, 1185, 1095, 805 cm *.
MS (EI) m/z 398 (M*), 400,398,258,231,200, 171,142, 141, 140,125.
Analýza nájdené: C 63,01; H 4,23; N 6,99.
Príklad 96
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór- 4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-butinyl)-3-chinolínkarboxamid
Roztok titulnej zlúčeniny z príkladu 5 (540,3 mg) 3-butin-2-ol (0,13 ml), PdC^PPhj^ (21,1 mg) a trietylamín (0,75 ml) v 3 ml DMF sa zahrieva na 90 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa premyje etylacetátom (3 x). Spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4 a kondenzujú sa. Získa sa hnedý zvyšok. Zvyšok sa zriedi MeOH, absorbuje sa na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 2,5% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja, kondenzujú sa a rekryštalizujú sa z etylacetát/hexánov, čím sa získa 0,207 g žiadaného produktu ako smotanovo sfarbená tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 232-234 °C.
- 130 -
IR(muIl) 3153, 3113, 3061, 1652, 1637, 1610, 1579, 1562, 1546, 1514, 1491, 1305, 1285, 1001, 804 cm *.
MS (El) m/z 398 (M4-), 400,398,258,231,216,188,187, 142,140,125.
Analýza nájdené: C 62,92; H 4,22; N 6,96.
Príklad 97
6-(4-bróm-2-tienyl)-N-[(4-chlórbenzyl)-8-fIuór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
Br
Cl
K roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 5 (684 mg) a PdCl2(PPh3)2 (68,8 mg) v 10,1 ml dioxáne a 0,41 ml HMPA sa pridá 2-(tributylstannyl)-4-brómtiofén (732 mg). Reakčná zmes sa udržuje pri 100 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a potom sa prefiltruje, aby sa odstránil nadbytok paládia. Filtrát sa zriedi vodou a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou (1 x), sušia nad Na2SO4 a kondenzujú. Získa sa žltá tuhá látka. Surový produkt sa rozpusti v zmesi dichlórmetán/metanol, absorbuje sa na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne. Produkt sa rekryštalizuje z etylacetát/hexánov, čím sa získa 0,358 g žiadaného produktu ako žltej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 281-283 °C.
'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,00; 10,22; 8,61; 8,17; 7,75; 7,36; 4,53.
IR(mull)3140, 3114, 3089, 3059, 3019, 1652, 1638, 1611, 1577, 1550, 1530, 1515, 1490, 1305,
804 cm’'. MS (EI)m/z 490 (M+), 492,490, 352,350, 325,323, 142, 141, 140, 125.
Analýza nájdené: C 51,42; H 2,85; N 5,68.
-131Príklad 98
N-[(4-chIórbenzyl)-8-fluór-6-(hydrazínkarbtioyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
K suspenzii titulnej zlúčeniny z príkladu 52 (0,60 g) v 20 ml zmesi 1:1 tetrahydrofuránu a dichlórmetánu sa pri izbovej teplote pridá metyltriflát (0,2 ml). Reakčná zmes sa mieša 45 minút. Po tejto dobe všetko prejde do roztoku. Pridá sa pyridín (0,38 ml) a potom sa pribubláva H2S 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes preplachuje 30 minút dusíkom. Do reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách monohydrát hydrazínu (0,28 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Po tejto dobe roztok prejde z oranžovej farby na bledožltú a pozoruje sa zrazenina. Tuhá látka v reakčnej zmesi sa sfiltruje a suší sa, čím sa získa 0,26 g požadovaného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 317-319 °C.
’h NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,27; 8,62; 8,49; 8,05; 7,38; 7,34; 4,54; 4,07; 3,30.
IR (mul!) 3238, 3199, 3164, 3044, 3019, 1656, 1615, 1578, 1558, 1524, 1491, 1314, 1280, 898, 810 cm ’. MS (FAB) m/z 405 (MH+), 407,406,405,404, 388, 125, 87, 73, 71, 55.
HRMS (FAB) nájdené: 405,0590.
- 132 Príklad 99
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid
Roztok titulnej zlúčeniny z príkladu 94 (180 mg), Pd/BaSC>4 (10%, 75,3 mg) a pyridin (5 ml) v etylacetáte (25 ml) sa udržujú pod atmosférou H2 (fľaša) 3 hodiny. Surový produkt sa rekryštalizuje z etylacetát/hexánov, čím sa získa 81,6 g požadovaného produktu ako belavá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 210-212 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,83; 10,33; 8,61; 7,86; 7,61; 7,38; 4,55; 4,38; 3,38; 2,71; 1,63; 1,41.
IR(mull) 3264, 3196, 3161, 3082, 1662, 1641, 1615, 1577, 1544, 1507, 1491, 1306, 1266, 804, 685 cm \
MS (El) m/z 402 (M+), 404,402,263,262,236,235,176, 147, 142, 140.
Analýza nájdené: C 62,48; H 4,95; N 6,88.
Príklad 100
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-3-chinolínkarboxamid
-133Cl
Roztok titulnej zlúčeniny z príkladu 98 (0,24 g) a acetylchloridu (0,05 ml) v 10 ml čerstvo destilovaného THF sa zahrieva na 65 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a koncentruje sa. Tým sa získa žltá tuhá látka. Tuhá látka sa rozotrie s dietyléterom, sfiltruje sa a suší sa, čím sa získa 0,20 g požadovaného tiadiazolu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 292-294 °C.
IR (posun) 3077, 3058, 3040, 3024, 2945, 1673, 1616, 1585, 1550, 1527, 1489, 1444, 1277, 1199, 798 cm'1.
MS (EI) m/z 428 (M*), 428,289,288,262,261,233,142, 141, 140, 125.
HRMS (FAB) nájdené: 429,0583.
Príklad 101
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolínkarboxamid
HO.
CJ
K zmesi titulnej zlúčeniny z príkladu 39 (0,439 g), jodidu meďnatého (0,010 g) a dichlórbis(trifenylfosfin)paládia (II) (0,035 g) v 15 ml dietylamínu sa pridá propargylalkohol (0,058 ml). Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc. Rozpúšťadla sa odparí a zvyšok sa
- 134chromatografuje na oxide kremičitom eiúciou 3% metanolom v dichlórmetáne. Tým sa získa
0,271 g požadovaného produktu ako žltohnedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 218-220°C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,72; 19,36; 1,80; 8,21; 7,72; 7,46; 7,38; 4,55; 4,37; 3,17.
IR (mull) 3066, 3055, 3006, 1651, 1634, 1595, 1575, 1531, 1496, 1320, 1242, 1031, 869, 833, 797 cm'1.
MS (El) m/z 366 (M+), 368, 366,227,226, 200,199, 142, 140, 125,115.
HRMS (FAB) nájdené: 367,0840.
Príklad 102
7-(aminokarbtioyl)-N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
K roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 39 (1,0 g) v 30 ml čerstvo destilovaného THF sa pridá KCN (0,30 g) a Pd(PPh3)4 (0,49 g). Reakčná zmes sa zahrieva na 60 °C cez noc. Reakčná zmes se ochladí na izbovú teplotu a rozpúšťadlá sa odstránia. Zvyšok sa rozpustí v zmesi metanol/dichlórmetán/etylacetát a adsorbuje sa na oxide kremičitom. Čistenie kolónou silikagélu Biotage Flash 40S (eluent 2% metanol v dichlórmetáne) dá požadovaný produkt ako žltú tuhú látka (0,52 g).
Roztok vyššie získanej tuhej látky (0,52 g) a trietylamín (0,44 ml) v 10 ml DMF sa zahrievajú na 95 °C. Do reakčnej zmesi sa pribublává H2S asi 4 hodiny. Prebublávanie sa ukončí a reakčná zmes sa nechá miešať pri 30 °C 3 dni. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a vzniknutá tuhá látka sa sfiltruje a suší sa. Potvrdí sa, že táto tuhá látka je východiskový materiál, takže tuhá látka sa znovu rozpustí v DMF a podrobí sa rovnakým reakčným podmienkam. Tuhá látka získaná po pridaní vody k reakčnej zmesi obsahuje požadovaný produkt. Tuhá látka sa rozpustí v
- 135metanol/dichlórmetáne a adsorbuje sa na oxide kremičitom. Kolóna silikagélu Biotage Flash 40S (eluent 2,5% metanol v dichlórmetáne (1 1), potom 4% metanol v dichlórmetáne (1 1)) dá požadovaný produkt (0,38 g).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 255-256 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 12,87; 10,34; 10,15; 9,78; 8,77; 8,22; 8,12; 7,78; 7,38; 7,35; 4,53.
IR (mull) 3291, 3210, 1666, 1660, 1639, 1617, 1609, 1558, 1531, 1514, 1492, 1354, 1309, 1297, 621 cm'’.
MS (ESI) 372,1 (M+H)+; 394,0 (M+Na)+; 370,0 (M-H)-.
HRMS (FAB) nájdené: 372,0573.
Analýza nájdené: C 56,83; H 3,87; N 10,90.
Príklad 103
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-metoxypropyl)-3-chinolínkarboxamid
Zmes titulnej zlúčeniny z príkladu 95 (113 mg) a Pd/C (10%, 22,6 mg) sa rozpusti v 3:1 dichlórmetán:metanol. Reakčná zmes sa dá do Parrovho hydrogenátora, kde je tlak vodíka 172 kPa a sleduje sa s OAMS na úplnú redukciu acetylénu. Reakcia skonči za 1 hodinu a reakčná zmes sa sfiltruje vrstvou celitu. Filtrát sa kondenzuje. Tým sa získa biela tuhá látka. Produkt sa rekryštalizuje z etylacetát/hexánov, čím sa získa 32,0 mg požadovaného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 189-192 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,82; 10,30; 8,58; 7,83; 7,61; 7,38; 7,33; 4,53; 3,30; 3,21;
2,75; 1,82.
- 136 IR (posun) 3079, 3014, 2963, 2935, 2892, 2854, 2826, 1660, 1613, 1575, 1541, 1507, 1306, 1266, 804 cm’1.
MS (ESI)' pre C2iH20C1FN2O3 m/z 401,0 (M-H)‘.
Analýza nájdené: C 63,09; H 5,16; N 6,89.
Príklad 104
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-l-butenyl]-3-chinolínkarboxamid
Roztok titulnej zlúčeniny z príkladu 94 (393 mg), pyridínu (3 ml) a Pd/C (10%, 80,0 mg) v 3:1 dichlórmetán:metanole sa udržuje pod atmosférou H2 (fľaša) 3 hodiny. Pridá sa viac Pd/C (10%, 40 mg) a reakčná zmes se dá do Parrovho hydrogenátora pri tlaku vodíka 172 kPa ďalšie 3 hodiny. Reakčná zmes sa sfíltruje vrstvou ceiitu. Filtrát sa kondenzuje a potom sa dá pod vysoké vákuum, aby sa odstránil zvyšný pyridín. Surový produkt sa rekryštalizuje z etylacetát/hexánov, čím sa získa 218 mg požadovaného produktu ako žltohnedá tuhá látka.
«.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 195-197 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,92; 10,28; 8,61; 7,97; 7,68; 7,36; 6,56; 5,83; 4,68; 4,52; 3,52; 2,50.
IR (posun) 3181, 3076, 3059, 3014, 2932, 1651, 1610, 1548, 1519, 1490, 1347, 1307, 1283, 808, 798 cm''
HRMS (FAB) nájdené: 401,1082.
Analýza nájdené: C 62,56; H 4,64; N 6,91.
Príklad 105
N-(4-chlórbenzyl)-6-(5-kyanopentyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
- 137-
K suspenzii titulnej zlúčeniny z príkladu 89 (0,11 g) v 25 ml etylacetátu sa pridá trietylamín (0,08 ml) a pyridin (5 ml), aby sa pomohlo rozpúšťaniu. Keď sa pridá 10% Pd/C (50 mg), reakčná zmes sa dá pod nádobu s vodíkom. Po 2 hodinách je reakcia úplná a potom sa sfiltruje vrstvou celitu. Filtračný koláč sa premyje etylacetátom. Filtrát sa koncentruje. Tým sa získa žltohnedá tuhá látka. Ta sa ďalej suší na vákuovej pumpe, čím sa získa 88 mg požadovaného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 213-215 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,98; 10,33; 8,60; 7,87; 7,64; 7,40; 7,36; 4,55; 2,74; 2,48; 1,58; 1,37.
IR (posun) 3194, 3158, 3060, 2935, 1651, 1613, 1568, 1558, 1544, 1524, 1489, 1304, 1288, 804, 724 cm'1.
MS (ESI) 426,0 (M+H)+, 424,0 (M-H)-.
HRMS (FAB) nájdené: 426,1371.
Analýza nájdené: C 64,95; H 5,17; N 9,69.
Príklad 106
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-3-metylbutyl)-3-chinolín-karboxamid
F
- 138 Ke zmesi titulnej zlúčeniny z príkladu 5 (0,457 g), jodidu meďnatého (0,010 g) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládia (II) (0,035 g) v 15 ml dietylamínu sa pridá 2-metyl-3-butin-2-ol (0,097 ml). Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom elúciou 3% metanolom v dichlórmetáne. Tým sa získa 0,248 g požadovaného produktu ako biela tuhá látka.
Acetylén uvedený vyššie (190 mg) sa rozpustí v 3:1 dichlórmetán:metanole. Pridá sa 10% Pd/C a Pd/C (38,0 mg). Reakčná zmes sa dá do Pátrovho hydrogenátora pri tlaku vodíka 172 kPa a sleduje sa s OAMS na úplnú redukciu acetylénu. Reakcia skončí za 1 hodinu a reakčná zmes sa sfiltruje vrstvou celitu, aby sa odstránilo zvyšné paládium. Filtrát sa kondenzuje. Tým sa získa biela tuhá látka. Produkt sa rekryštalizuje z etylacetát/hexánov, čím sa získa 32,0 mg požadovaného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 219-222 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,85; 10,33; 8,60; 7,86; 7,61; 7,41; 7,36; 4,55; 4,32; 2,77; 1,68; 1,51.
IR (posun) 2977, 2962, 2942, 1647, 1614, 1561, 1525, 1490, 1303, 1287, 1207, 1199, 808, 798, 724 cm’’.
HRMS (FAB) nájdené: 417,1382.
Analýza nájdené: C 63,65; H 5,53; N 6,69.
Príklad 107
N-(4-chlórbenzyl)-8-fIuór-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-1 -pentinyl)-3 -chinolínkarboxamid
Roztok titulnej zlúčeniny z príkladu 5 (540,3 mg), 4-pentin-l-ol (0,16 ml), PdCl2(PPh3)j (21,1 mg) a trietylamín (0,75 mi) v 3 ml DMF sa zahrieva na 90 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa premyje
- 139 etylacetátom (3 x). Spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4 a kondenzujú sa. Tým sa získa červenohnedý zvyšok. Zvyšok sa zriedi dichlórmetánom a chromatografuje sa elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja, kondenzujú sa a rekryštalizujú sa z etylacetát/hexánov, čím sa získa 0,296 g požadovaného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 208-209 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,00; 10,19; 8,61; 7,98; 7,73; 7,41; 7,36; 4,54; 3,52; 2,51;
1,71 (m, 2 H).
IR (posun) 3290, 2966, 2934, 1659, 1610, 1574, 1563, 1558, 1543, 1538, 1523, 1303, 1031,869,804 cm’.
MS (ESI)' pre C22Hi8C1FN2O3 m/z 411,1
Analýza nájdené: C 63,65; H 4,41; N 6,62.
Príklad 108
6-{3-[benzyl(metyl)amino]propyl}N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
K roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 5 (0,37 g), Cul (58 mg) a Pd(PPh3)2Cl2 (11 mg) v 10 ml dietylaminu sa pridá N-metyl-N-propargylbenzylamin (0,15 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje dvakrát vodou, suší nad MgSO4, sfiltruje sa a adsorbuje sa na oxide kremičitom. Kolóna Biotage Flash 40S (eluent 2,5% metanol v dichlórmetáne (1 1), potom 3% metanol v dichlórmetáne (1 1)) dá medziprodukt, acetylén, ktorý sa d'alej rekryštalizuje z dichlórmetán/hexánov (0,25 g).
Produkt zhora (0,16 g) sa suspenduje v 25 ml etylacetátu. Pridá sa 0,1 ml trietylamínu a potom 2 ml pyridínu, aby sa dosiahlo rozpustenie. Ked' sa pridá 10% Pd/C (60 mg), reakčná
- 140 zmes sa dá pod nádobu s vodíkom a mieša sa pri izbovej teplote. Po 1,5 hodine je reakcia úplná a potom sa sfiltruje vrstvou celitu. Filtrát sa koncentruje. Tým sa získa kvapalina, ktorá kryštalizuje z etylacetát/hexánov, čím sa získa 56 mg požadovaného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 161-162°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,35; 8,59; 7,84; 7,56; 7,37; 7,33; 7,26; 4,52; 3,46; 2,72; 2,35; 2,11; 1,81.
IR (posun) 3160, 3060, 2935, 1651, 1634, 1573, 1567, 1548, 1525, 1489, 1285, 805, 724, 699 cm'.
MS (ESI) 492,0 (M+H)+, 490,0 (M-H)-.
HRMS (FAB) nájdené: 492,1839.
Príklad 109
Metyl-3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínkarboxylát
Roztok titulnej zlúčeniny z príkladu 5 (1,0 g), trietylamín (0,61 ml), metanol (3,55 ml),
Pd(OAc)2 (13,7 mg), l,3-bis(difenylfosfin)propán (25,2 mg) v 12 ml DMSO sa mieša pri izbovej teplote, dokiaľ sa všetko nerozpustí. Plynný CO sa pomaly prebubláva do reakčnej zmesi 3 hodiny a reakčná zmes sa udržuje na 70 °C cez noc. Nasledujúci deň sa plynný CO prebubláva do reakčnej zmesi ďalšie 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa vodou.
Biela tuhá látka, ktorá sa zráža, sa odoberie, zatiaľ čo filtrát sa rozdelí proti dichlórmetánu.
- 141 Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (3 x). Spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4 a kondenzujú, čím sa získa oranžový zvyšok. Zvyšok sa dá do vysokého vákua, aby sa odstránil zvyšný DMSO. Skôr zobratá tuhá látka sa spoja so zvyškom, rozpustí sa v metanole a adsorbuje sa na oxide kremičitom. Surový produkt sa chromatografuje 2% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja, kondenzujú sa a rekryštalizujú z etylacetát/hexánov, čím sa získa 418 mg požadovaného produktu ako biela tuhá látka.
Teplota topenia 288-290 °C.
’h NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,17; 10,09; 8,63; 8,58; 8,04; 7,39; 7,34; 4,54; 3,30.
IR (posun) 3071, 1727, 1660, 1634, 1611, 1576, 1557, 1527, 1496, 1311, 1288, 1234, 1191,803, 765 cm’’.
HRMS (FAB) nájdené: 389,0706.
Analýza nájdené: C 58,64, H 3,84, N 7,24.
Príklad 110
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid
Suspenzia titulnej zlúčeniny z príkladu 53 (300 mg) a 10% Pd/C (0,03 g) v 25 ml 3:1 dichlórmetán:metanolu sa hydrogenuje pri atmosférickom tlaku cez noc. Reakčná zmes sa sfíltruje vrstvou celitu. Filtrát sa kondenzuje. Surový produkt sa rekryštalizuje z etylacetát/hexánov, čim sa získa 200 mg požadovaného produktu ako bledožltá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 224-226 °C.
- 142 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,8; 10,33; 8,60; 7,86; 7,61; 7,38; 4,53; 3,42; 3,32; 2,77; 1,76.
IR (posun) 3045, 2950, 2931, 1651, 1611, 1582, 1563, 1557, 1537, 1532, 1492, 1301, 1015, 808 cm
MS (FAB) m/z 389 (MH4-), 391,390,389,248, 139,125, 123, 105,91, 86.
HRMS (FAB) nájdené. 389,1060.
Prikladlll
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid
Zmes titulnej zlúčeniny z príkladu 101 (190 mg) a Pd/C (10%, 37,9 mg) sa rozpustí v 3:1 dichlórmetán: metanolu. Reakčná zmes sa dá do Parrovho hydrogenátora pri tlaku vodíka 172 kPa a sleduje sa s OAMS na úplnú redukciu acetylénu. Reakčná zmes sa sfiltruje a pridá sa čerstvý katalyzátor vždy, keď sa reakčná zmes vyberie z Parrovho hydrogenátora. Reakcia skončí za 3,5 hodiny a sfiltruje sa vrstvou celitu, aby sa odstránilo paládium. Filtrát sa kondenzuje a tým sa získa zvyšok. Zvyšok sa rozpustí v metanole, adsorbuje sa na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 4% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja, kondenzujú sa a rekryštalizujú sa z etylacetát/hexánov, čím sa získa 91,4 mg požadovaného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 166-168 °C.
'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,60; 10,46; 8,71; 8,15; 7,45; 7,36; 4,53; 3,41; 2,75; 1,75.
IR (posun) 3284, 2946, 1652, 1635, 1612, 1582, 1562, 1539, 1492, 1474, 1053, 860, 849,
795, 753 cm’’.
HRMS (FAB) nájdené: 371,1155.
- 143 Analýza nájdené: C 64,47; H 5,14; N 7,46.
Príklad 112
Etyl-(E)-3-(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propenoan
Zmes titulnej zlúčeniny z príkladu 5 (1,05 g), trietylamínu (6 ml), etylakrylátu (0,3 ml), paládiumacetátu (5,1 mg) a tris(o-tolyl)fosfinu (42 mg) v 5 ml DMF sa zahrieva na 100 °C 24 hodín v tlakovej trubici. Reakčná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x). Spojené organické vrstvy sa sfiltrujú, sušia sa nad Na2SO4, sfiltrujú sa a kondenzujú. Surový produkt sa čistí rozotrením s horúcim etylacetátom, čím sa získa 0,461 g požadovaného produktu ako žltohnedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 278-280 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,01; 10,23; 8,61; 8,21; 7,78; 7,40; 6,78; 4,55; 4,21; 1,27.
MS (ESI-) pre C22H18CIFN2O4 m/z 427,1 (M-H).
Príklad 113 (E)-3 -(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbony 1} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propénová kyselina
-144-
Zmes titulnej zlúčeniny z príkladu 5 (913 mg), akrylové kyseliny (0,17 ml), paládiumacetátu (4 mg) a trietylamínu (0,70 ml) v 5 ml DMF sa zahrieva na 100 °C 24 hodín v tlakovej trubici. Reakčná zmes sa ochladí a zriedi sa 50 ml 10% vodného roztoku HC1. Vznikla tuhá látka sa odoberie, suší sa a rekryštalizuje sa z etanolu, čím sa získa 564 mg požadovaného produktu ako žltohnedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 296-298 °C.
’h NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,05; 10,23; 8,60; 8,21; 7,71; 7,39; 6,67; 4,56.
MS (ESI-) pre C20H14CIFN2O4 m/z 399,1 (M-H)’.
Príklad 114
3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propánová kyselina
K zmesi titulnej zlúčeniny z príkladu 113 (250 mg) a trietylamínu (0,09 ml) v 100 ml 3:1 dichlórmetán: metanolu sa pridá Pd/C (10%, 50 mg). Zmes sa hydrogenuje pri 206,8 kPa vodíka hodín. Reakčná zmes sa sfiltruje vrstvou celitu a filtrát sa kondenzuje. Surový produkt sa rozpustí v DMF (~25 ml) a okyslí sa 1 N HC1 (25 ml). Vzniklá tuhá látka sa odoberie, suší sa a rekryštalizuje sa z etanolu, čím sa získa 152 mg požadovaného produktu ako biela tuhá látka.
-145-
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 284-286 °C.
‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,85; 12,19; 10,32; 8,60; 7,89; 7,69; 7,40; 7,36; 4,55; 2,96; 2,62.
MS (ESI-) pre C2oHi6C1FN204 m/z 401,0 (M-H).
Príklad 115
5-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-pentínová kyselina
K zmesi titulnej zlúčeniny z príkladu 5 (0,457 g), jodidu meďnatého (0,010 g) a dichlórbis(trífenylfosfm)paládia (II) (0,035 g) v 15 ml dietylamínu sa pridá 4-pentínová kyselina (0,098 ml). Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatograíuje na oxide kremičitom elúciou 10% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú. Zvyšok sa rekryštalizuje z etylacetát/hexánov, čím sa získa 0,057 g požadovaného produktu ako žltohnedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 148-155 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,9; 12,3; 10,19; 8,61; 7,97; 7,71; 7,38; 4,55; 2,68; 2,56.
IR (posun) 1660, 1656, 1650, 1645, 1633, 1607, 1579, 1574, 1567, 1563, 1557, 1552, 1538, 1524, 1519 cm'1.
MS (FAB) m/z 427 (MH+), 581, 429, 428, 427, 371, 286, 127, 125, 71, 57.
HRMS (FAB) nájdené: 427,0856.
- 146Príklad 116
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-9-hydroxy-3H-pyrazol [4,3-f]chino1ín-8-karboxamid (vzorec E-3, kde R3=R4= H, Ri a R2 sú spolu diazol. Pozri schéma E)
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príprave 12 a príklade 63, náhradou 5-aminoindazolu za 4-terc-butylanilín. Tento postup dá 0,137 g titulnej zlúčeniny ako hnedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 268-271 °C.
‘h NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,66; 10,80; 8,87; 8,78; 8,01; 7,69; 7,41; 4,60 ppm.
13C NMR (75 MHz, DMSO-dfi) δ 175,7; 164,7; 141,0; 138,8; 135,7; 131,2; 129,2; 128,9; 128,7; 128,2; 128,0; 119,1; 118,3; 117,0; 112,2; 41,3 ppm.
IR (rnull) 3202, 3045, 1647, 1626, 1580, 1542, 1491, 1409, 1260, 1093, 946, 817, 801, 761, 710 cm .
MS (EI) m/z 352 (M+), 352,213,212,211, 185, 156, 140, 129, 127, 125.
HRMS (EI) nájdené: 352,0726.
% Vody (KF): 3,80.
Analýza nájdené: 59,00; H 4,07; N 14,90.
Príklad 117
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-jód-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid
- 147-
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamid (2,95 g) z príkladu 5 a hydrid sodný (60% disperzia, 520 mg) sa suspendujú v 60 ml DMF a k zmesi sa pridá metanol (0,288 ml). Po zahrievaní na 135 °C 1 hodinu sa pridá ďalší hydrid sodný (200 mg) a zmes sa zahrieva ďalšiu 1 hodinu. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a potom sa vleje do 200 ml nasýteného vodného chloridu amónneho. Vzniknutá zrazenina sa sfiltruje a premyje sa 20 ml vody, 20 ml terc-butylmetyléteru a 20 ml heptánu. Surový produkt sa čistí kolónovou chromatografiou (heptán/2-propanol, 9/1, 4/1), čím sa získa titulná zlúčenina (1,68 g, 56%) ako biela tuhá látka. Rekryštalizáciou (octová kyselina, voda) sa získa hydrát (IH2O).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 241-243 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,43; 10,28; 8,57; 8,09; 7,61; 7,41-7,34; 4,53; 4,04.
’3C NMR (CF3CO2D) δ 173,3; 167,3; 149,0; 141,4; 134,8; 133,2; 129,8; 129,2; 129,0; 124,9; 124,5; 122,5; 106,7; 94,4; 56,4; 44,0.
IR (posun) 3072, 1646, 1612, 1594, 1558 (s), 1530 (s), 1492, 1306, 1298, 1255, 1202, 1082, 851, 846, 804 (s) cm ’.
MS (ESI-) pre m/z 467 (M-H).
Analýza nájdené pre C18H14CIIN2O3.H2O: C 44,39; H 3,46; N 5,76; Cl 7,34.
Voda(KF): 3,67.
Príklad 118
N-(4-chlórbenzy l)-4-hy droxy-6-(3 -hydroxy-1 -propiny l)-8-metoxy-3 -chinolin-karboxamid
- 148-
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-jód-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid (469 mg) z príkladu 117, jodid meďný (57 mg) a chlorid bis(trifenylfosfin)paládia (Π) (35 mg) sa suspendujú v 15 ml dietylamínu. Pridá sa propargylalkohol (0,070 ml) a zmes sa nechá miešať pri izbovej teplote 16 hodín. Reakčná zmes sa vleje do 50 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (2 x 50 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným chloridom amónnym (3 x 10 ml) a soľankou (10 ml). Vodná vrstva sa extrahuje späť etylacetátom (20 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú. Surový produkt sa čistí kolónovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol, 50/1, 33/1,25/1, 20/1), čím sa získa titulná zlúčeninu (289 mg, 73%) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 207-208 °C.
’h NMR (DMSO-d6) δ 12,45; 10,3; 8,58; 7,79; 7,42-7,34; 5,38; 4,53; 4,34; 4,05.
13C NMR (DMSO-dfi) δ 178,0; 167,1; 151,8; 145,9; 141,5; 134,2; 132,6; 132,1; 131,2; 129,6; 122,5; 121,7; 117,0; 114,4; 93,3; 86,1; 59,5; 52,3; 44,3.
IR (posun) 3196 (b), 3157 (b), 3074, 2234 (w), 1649, 1603, 1568, 1562, 1523 (s), 1491, 1314, 1200, 1089, 1021, 805 cm’’.
Analýza nájdené pre C21H17CIN2O4: C 63,26; H 4,35; N 7,07; Cl 8,94.
Príklad 119
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-metoxy-6-(3-metoxy-l-propinyl)-3-chinolín-karboxamid
-149 -
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-jód-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid (469 mg) z príkladu 117, jodid med’ný (57 mg) a chlorid bis(trifenylfosfín)paládia (Π) (35 mg) sa suspendujú v 15 ml dietylamínu. Pridá sa metylpropargyléter (0,101 ml) a zmes sa nechá miešať pri izbovej teplote 64 hodín. Reakčná zmes sa vleje do 50 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (2 x 50 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným chloridom amónnym (3x10 ml) a soľankou (10 ml). Vodná vrstva sa extrahuje späť etylacetátom (20 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú. Surový produkt sa čistí kolónovou chromatografiou (heptán/2-propanol, 12/1, 10/1, 5/1), čím sa získa titulná zlúčeninu (188 mg, 46%) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 211-213 °C.
H NMR (DMSO-dg) δ 12,47; 10,30; 8,58; 7,82; 7,42-7,32; 4,54; 4,37; 4,05; 3,36.
UC NMR (CF3CO2D) δ 174,1; 167,3; 149,2; 141,5; 134,8; 133,2; 130,2; 129,0; 128,9; 125,1; 121,6; 118,9; 117,1; 106,5; 86,2; 84,9; 59,7; 56,8; 56,2; 43,9.
IR (posun) 2231 (w), 1988 (w), 1931 (w), 1652 (s), 1608, 1571, 1551 (s), 1524 (s), 1354, 1307,1289, 1192, 1095, 1083, 804 cm’1.
MS (ESI-) m/z 409 (M-H)“.
Analýza nájdené pre C22Hi9ClN2O4: C 64,25; H 4,81; N 6,84; Cl 8,60.
Príklad 120
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid
- 150 -
N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid z príkladu 118 (397 mg) sa rozpustí v 80 ml 1:1 dichlórmetán: metanolu a pridá sa paládium na uhlíku (5%, 80 mg). Zmes sa dá do atmosféry vodíka (158,6 kPa) na 1 hodinu, sfiltruje sa celitom a koncentruje sa. Surový produkt sa čistí kolónovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol, 50/1 až 20/1), čím sa získa titulná zlúčeninu (251 mg, 63%) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 201-204 °C.
‘H NMR (DMSO-d6) δ 12,28; 10,47; 8,56; 7,60; 7,41-7,39; 7,24; 4,54; 4,50; 4,43; 4,03; 2,75; 1,78.
,3C NMR (CF3CO2D) δ 176,3; 165,2; 149,2; 142,8; 140,0; 139,2; 131,9; 129,6; 128,8; 128,5; 127,3; 115,6; 113,6; 111,2; 60,5; 56,8; 41,9; 34,6; 32,4.
IR (posun) 3315, 3170 (b), 3047 (b), 2938, 1651, 1608, 1569, 1554, 1531 (s), 1490, 1292, 1266, 1090, 1059, 802 cm’1.
MS (ESI-) pre m/z 399 (M-H)-.
Analýza nájdené pre C21H21CIN2O4: C 62,87; H 5,59; N 7,02.
Príklad 121
N-(4-chlóibenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-8-(trifluórmetyl)-3 -chinolí nkarboxamid
-151-
Zmes 4-bróm-2-trifluórmetylanilínu (10,0 g) a diétyletoxymetylénmalónanu (8,42 ml) sa zahrieva na 135 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml difenyléteru a zahrieva sa 30 minút na teplotu refluxu s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Vzniknutá zrazenina sa vleje do heptánu, sfiltruje sa a rekryštalizuje sa (DMF), čím sa získa 6,66 g (44%) etylesteru
6-bróm-8-trifluórmetylchinolínu. Zmes etylesteru chinolínu (5,0 g) a 4-chlórbenzylamínu (8,4 ml) sa zahrieva na 190 °C 1 hodinu. Zmes sa zriedi toluénom (25 ml), nechá ochladiť na izbovú teplotu a sfiltruje sa. Surový produkt sa rekryštalizuje (kyselina octová), čím sa získa 5,35 g (85%) amidu. Vzniknutý amid (2,30 g), chlorid bis(trifenylfosfm)paládia (II) (0,175 g) a 5 ml trietylamínu sa rozpustí v 50 ml DMF. Počas 20 hodín pri 90 °C sa pridá propargylalkohol (2,5 ml). Reakčná zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, vleje sa do 200 ml nasýteného vodného chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom (4 x 50 ml). Organická vrstva sa premyje nasýtenou vodnou soľankou (10 ml). Vodná vrstva sa extrahuje späť etylacetátom (20 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSOzj) a koncentrujú. Surový produkt sa čisti kolonovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol, 100:1, 50/1, 100/3, 25/1) a rekryštalizáciou (etylacetát), čím sa získa 0,928 g (43%) titulnej zlúčeniny ako žltohnedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 256°C (rozklad).
’hNMR (DMSO-d6) δ 12,18; 10,05; 8,67; 8,49; 8,15; 7,42-7,34; 5,45; 4,55; 4,36.
I3C NMR (CF3CO2D) δ 175,1; 163,9; 145,5; 138,9; 134,9; 133,5; 133,3; 131,9; 129,7; 128,8; 127,9; 123,3; 118,8; 118,7; 112,7; 92,7; 81,8; 49,9; 42,0.
IR (posun) 1661 (s), 1609, 1587, 1559, 1519, 1463, 1293, 1212, 1193, 1168, 1132 (s), 1114, 1017,914, 802 cm’1.
MS (FAB) m/z 435 (MH)+.
Analýza nájdené pre CíiHuCIFj^Oj^HjO: C 53,63; H 3,69; N 6,04; Cl 7,54.
- 152Príklad 122
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-8-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxamid
Zmes 4-bróm-2-trifluórmetoxyanilínu (10,0 g) a dietyletoxymetylénmalónanu (7,9 ml) sa zahrieva na 135 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi 90 ml difenyléteru a zahrieva sa 30 minút na teplotu refluxu s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Vzniknutá zrazenina sa vleje do heptánu a sfiltruje sa, čím sa získa 10,83 g (73%) etylesteru 6-bróm-8-trifluórmetoxychinolínu. Zmes etylesteru chinolínu (5,0 g) a 4-chlórbenzylamínu (12,0 ml) sa zahrieva na 190 °C 1 hodinu. Zmes sa zriedi toluénom (25 ml), nechá ochladiť na izbovú teplotu a sfiltruje sa. Surový produkt sa rekryštalizuje (kyselina octová, voda), čím sa získa 5,03 g (80%) amidu. Vzniknutý amid (469 mg), chlorid bis(trifenylfosfm)paládia (II) (0,175 g) a 5 ml trietylamínu sa rozpustí v 50 ml DMF. Počas 20 hodín pri 90 °C sa pridá propargylalkohol (2,5 ml). Reakčná zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, vleje sa do 200 ml nasýteného vodného chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom (4 x 50 ml). Organická vrstva sa premyje nasýtenou vodnou soľankou (10 ml). Vodná vrstva sa extrahuje späť etylacetátom (20 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú. Surový produkt sa čisti kolónovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol, 100:1, 50/1, 100/3), čím sa získa 580 mg (26%) titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 262 °C (rozklad).
’h NMR (DMSO-d6) δ 12,89; 10,12; 8,64; 8,20; 7,86; 7,42-7,34; 5,42; 4,55; 4,35.
”c NMR (CF3CO2D) δ 175,7; 167,4; 144,1; 139,1; 134,8; 133,3; 131,5; 129,2; 129,1;
127,3; 126,3; 123,6; 123,2; 120,6; 107,3; 84,8; 84,1; 55,5; 44,1.
- 153 IR (posun) 1936 (w), 1657 (s), 1602, 1574, 1544, 1517 (s), 1279 (s), 1268, 1223 (s), 1212 (s), 1183, 1161 (s), 1048, 1020, 802 cm’’.
MS (ESI-) m/z 449 (M-H).
Analýza nájdené pre C21H14CIF3N2O4: C 55,86; H 3,16; N 6,09; Cl 7,96.
Príklad 123
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxamid
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-8-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxamid z príkladu 121 (397 mg) sa rozpustí v 87 ml 1:1 metanol/dichlórmetáne a pridá sa paládium na uhlíku (5%, 80 mg). Zmes sa dá do atmosféry vodíka (193 kPa) na 1 hodinu, sfiltruje sa celitom a koncentruje sa. Surový produkt sa čistí kolónovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol, 100/1 až 100/3), čím sa získa titulná zlúčenina (43 mg, 10%) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 249-250 °C.
‘H NMR (DMSO-d6) δ 12,03; 10,20; 8,67; 8,38; 8,06; 7,42-7,34; 4,57-4,50; 3,42; 2,85; 1,79.
IR (posun) 1656 (s), 1613, 1579, 1553 (s), 1526 (s), 1461, 1427, 1371, 1345, 1295, 1209,
1187, 1155, 1121 (s)cm'1.
MS (ESI-) pro m/z 399 (M-H)-.
- 154Analýza vypočítané pre C21H18CIF3N2O3: C 57,48; H 4,13; N 6,38; Cl 8,08. Nájdené: C 57,18; H 4,14; N 6,18; Cl 7,93.
Príklad 124
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyetoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid
K suspenzii N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamidu (2,28 g) z príkladu 5 v 75 ml DMF sa pridá hydrid sodný (60% disperzie v oleji, 600 mg) a potom 2-benzyloxyetanol (1,42 ml). Reakčná zmes sa zahreje na 135 °C a mieša sa 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a vleje sa do 200 ml nasýteného vodného chloridu amónneho. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou (50 ml), sušia sa s MgSO4, sfiltrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu. Vzniknutá žltá tuhá látka sa čistí kolónovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol, 98/2). Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a koncentrujú sa vo vákuu, čím sa získa žltá tuhá látka, ktorá sa rekiyštalizuje z etanolu, čím sa získa 1,568 g (53%) medziproduktu amidu ako belavá tuhá látka. K suspenzii tohto materiálu (1,149 g) v 24 ml dietylamínu sa pridá jodid med’ný (111 mg) a chlorid bis(trifenylfosfm)paládia (II) (69 mg) a potom propargylalkohol (0,16 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 3 dni. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a rozdelí sa medzi vodu (50 ml) a dichlórmetán (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným chloridom amónnym (50 ml), sušia sa s MgSO4, sfiltrujú sa a koncentrujú vo vákuu. Vzniknutá hnedá tuhá látka sa čistí kolónovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol, 98/2). Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a koncentrujú sa vo vákuu, čím sa získa žltohnedá tuhá látka, ktorá sa rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 181 mg (18%) propargylovej zlúčeniny ako žltohnedá kryštalická látka. Tento materiál (400 mg) sa rozpustí v 50 ml 1:1 dichlórmetán: metanolu a hydrogenuje sa nad 10% Pd/C (80
- 155 mg) pri 241 kPa 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa sfiltruje vrstvou celitu a filtrát sa koncentruje vo vákuu. Vzniknutý žltý olej sa čistí kolónovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol, 98/2). Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a koncentrujú sa vo vákuu, čím sa získa biela tuhá látka, ktorá sa rekryštalizuje z etylacetát/metanolu. Tým sa získa 90 mg (27%) titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 250-252 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10; 10,49; 8,61; 7,60; 7,42-7,34; 7,24; 4,56; 4,49, 4,24; 3,44; 2,74; 1,77.
13C NMR (75 MHz, DMSO- dg) δ 176,3; 165,1; 148,5; 142,8; 140,0; 139,2; 131,8; 129,7; 128,8; 128,7; 127,4; 115,6; 114,4; 111,3; 71,3; 60,4; 59,9; 41,9; 34,6; 32,4.
IR (posun) 3234, 1661, 1649, 1613, 1572, 1550, 1532 (s), 1491, 1311, 1301, 1267, 1096, 1076,1059, 806cm‘.
MS (ESI-) pre m/z 429 (M-H)‘.
Analýza nájdené: C 61,41; H 5,47; N 6,51; Cl 7,53.
Príklad 125
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropyl)-3-chinolínkarboxamid
K suspenzii 3-metyl-3-(4-nitrofenyl)butánovej kyseliny (16,2 g) (J. Amer. Chem. Soc.,
103, 7768-7773 (1981) a (J. Amer. Chem. Soc., 370-371 (1948)) v 70 ml THF sa pridá 103 ml
1,0 M roztoku bóran/THF. Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa vleje do vody (500 ml). Vodná vrstva sa nasýti uhličitanom draselným a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 500 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia MgSO4, sfiltrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu. Tým sa získa 16,16 g alkoholu ako žltá tuhá látka. Alkohol (9,41 g) sa
- 156 rozpustí v 100 ml THF. Pridá sa hydrid sodný (60% disperzia v oleji, 5,40 g) a potom sa pridá benzylbromid (16 ml). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu (400 ml) a dichlórmetán (400 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 400 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou (400 ml), sušia sa sMgSO4, sfiltrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu. Vzniknutý žltý olej sa čistí kolónovou chromatografiou, čím sa získa zlúčenina chránená benzylom ako žltý olej. Tento materiál (8,51 g) sa suspenduje v 200 ml 1/1 koncentrovanej HCl/etanol a pridá sa SnCh ^HžO. Reakčná zmes sa zahreje na 70 °C a mieša sa 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa voda (400 ml). pH vodné vrstvy sa upraví na pH 12 hydroxidom amónnym a extrahuje sa dichlórmetánom (2 x 400 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia sMgSO4, sfiltrujú sa a koncentrujú vo vákuu. Vzniknutý hnedý olej sa čisti kolónovou chromatografiou (dichlórmetán, dichlórmetán/metanol, 98/2). Tým sa získa amín ako žltý olej (1,306 g; 17 %). Tento materiál (1,306 g) sa spojí s dietyletoxymetylénmalónanom (0,98 ml) a zahrieva na 120 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa čistí kolónovou chromatografiou (dichlórmetán, dichlórmetán/metanol, 98/2). Tým sa získa 2,044 g (96%) malónanového medziproduktu ako žltý olej. Tento materiál (2,007 g) sa rozpustí v 10 ml difenyléteru a zahrieva sa 30 minút na teplotu refluxu s odstraňovaním etanolu Dean-Starkovým odlučovačom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa heptán a etylacetát. Reakčná zmes sa nechá stáť pri izbovej teplote cez noc. Vzniklá zrazenina sa odfiltruje a rozotrie sa s etylacetátom, čím sa získa 0,572 g (32%) esteru ako belavá tuhá látka. Ester (0,517 g) a 4-chlórbenzylamin (1,60 ml) sa spoja a zahrievajú sa na 190 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa heptán a etylacetát. Zmes sa nechá stáť v mrazničke 3 dni. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a rekryštalizuje z etylacetát/heptánu, čím sa získa 0,479 g (75%) amidu ako belavá tuhá látka. Tento materiál (402 mg) sa rozpustí v 60 ml 25% dichlórmetán/metanole a hydrogenuje sa nad 10% Pd/C (80 mg) pri
241,3 kPa 45 minút. Reakčná zmes sa sfiltruje vrstvou celitu a filtrát sa koncentruje vo vákuu. Vzniknutý žltý olej sa čistí kolónovou chromatografiou (dichlórmetán, dichlórmetán/metanol, 99/1; dichlórmetán/metanol 98/2). Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a koncentrujú sa vo vákuu, čím sa získa biela tuhá látka, ktorá sa rekryštalizuje z etylacetát/metanolu. Tým sa získa 163 mg (50%) titulnej zlúčeniny ako biela kryštalická látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 184-192 °C.
’h NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,69; 10,51; 8,75; 8,17; 7,85; 7,67; 7,44-7,25; 4,57;
4,27; 3,19; 1,86; 1,34.
- 157-
42,6; 37,1; 29,5.
IR (posun) 3059, 2966, 2947, 2919, 2885, 2424 (w), 2315 (w), 1985 (w), 1933 (w), 1647 (s), 1616, 1579, 1552 (s), 1527 (s), 1493 cm'1.
HRMS (FAB) nájdené: 399,1480.
Analýza nájdené: C 66,88; H 6,18; N 7,05; C16,63.
Príklad 126
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-[3-(metyltio)-l-propinyl]-3-chinolínkarboxamid
Cl
Zmes N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 5 (1,57 g), propargylmetylsulfidu (0,355 g, 4,12 mmol), jodidu meďnatého (0,125 g) a dichiórbis(trifenylfosfm)paládia (Π) (0,462 g) v 38 ml dietylamínu sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Pridá sa ďalších 92 mg propargylmetylsulfidu a zmes sa mieša ďalších 5 hodín. Reakčná zmes sa potom koncentruje vo vákuu a zvyšok sa suspenduje v 100 ml vody a extrahuje sa tromi dávkami etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad MgSCh, sfiltrujú sa a koncentrujú vo vákuu. Kolónová chromatografia (elúcia s 5-10% metanol/dichlórmetánom) dá titulnú zlúčeninu ako tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 259-261 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,00; 10,20-10,17; 8,60; 8,00; 7,77; 7,40-7,32; 4,52;
3,63; 2,22 ppm.
IR (posun) 3195, 3175, 3165, 3154, 3076, 3062, 1645, 1604, 1582, 1549, 1524, 1492, 1306, 1285, 801 cm’1.
-158 MS (El) m/z 414 (M4-), 414,274,247,200,171, 142,140, 125,106,77.
HRMS (El) vypočítané pre C2iHi6C1FN2O2S: 414,0605. Nájdené: 414,0608.
Príklad 127
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-(3-etyltio)-l-propinyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
Zmes N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 5 (1,5 g), propargyletylsulfidu (1,04 g, 10,4 mmol), jodidu meďnatého (0,125 g) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládia (Π) (0,462 g) v dietylamíne sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Reakčná zmes sa potom koncentruje vo vákuu a zvyšok sa suspenduje v 100 ml vody a extrahuje sa štyrmi 50 ml dávkami etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa potom sušia nad MgSO4, sfiltrujú sa a koncentrujú vo vákuu. Kolónová chromatografia (elúcia s 5-10% metanol/dichlórmetánom dá titulnú zlúčeninu ako tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 232-233 °C.
!H NMR (400 MHz, DMSO-dfi) δ 13,10; 10,21-10,18; 8,61; 8,00; 7,78; 7,42-7,35; 4,55; 3,69; 2,73; 1,27 ppm.
IR (posun) 3159, 3081, 3059, 2936, 1653, 1609, 1568, 1546, 1520, 1489, 1304, 1285, 1185, 808,724 cm'1.
MS (El) m/z 430 (M4-), 370,263,229,228, 201,172,142, 140, 127,125.
Analýza nájdené: C 61,17; H 4,62; N 6,44.
Príklad 128
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-[(lZ)-3-(metyltio)-l-propenyl]-3-chinolínkarboxamid
- 159 -
Zmes N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-[3-(metyltio)-l-propinyl]-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 126 (226 mg) a Pd/C (10%, 32 mg) v 20 ml 3:1 dichlórmetán: metanolu sa dá do Parrovho hydrogenátora pod tlakom vodíka 262 kPa a trepe sa 2 hodiny. Pridá sa ďalších 60 mg Pd/C a vzniknutá zmes sa trepe pri 344,7 kPa. Reakčná zmes sa potom sfiltruje vrstvou celitu a koncentruje sa vo vákuu. Kryštalizácia z etylacetátu sa získa 48 mg titulnej zlúčeniny ako tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 201-202 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,92; 10,25-10,22; 8,60; 7,99; 7,67; 7,40-7,33; 6,65; 5,92-5,83; 4,53; 3,39; 2,02.
IR (posun) 3196, 3157, 3081, 3059, 2937, 1650, 1610, 1569, 1544, 1521, 1490, 1298, 1287, 807, 799cm*.
MS (El) m/z 416 (M4-), 418,416,372,371, 370,278,276, 251, 249, 228.
Analýza nájdené: C 60,27; H 4,40; N 6,72.
Príklad 129
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-[( lZ)-3-(etyltio)-1 -propenyl]-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
-160Zmes N-[(4-chIórfenyl)metyl]-6-[3-(etyltio)-l-propinyl]-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 127 (0,15 g) a Pd/C (10%, 0,06 g) v 20 ml 3:1 dichlórmetán: metanolu sa dá do Pátrovho hydrogenátora pod tlakom vodíka 275,8 kPa a trepe sa 3 hodiny. Reakčná zmes sa potom sfiltruje vrstvou celitu a koncentruje sa vo vákuu. Kryštalizácia z MeOH dá titulnú zlúčeninu ako tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 203-205 °C.
!H NMR (40 MHz, DMSO-d6) δ 12,98; 10,29-10,26; 8,62; 8,02; 7,72; 7,42-7,36; 6,66; 5,93-5,87; 4,55; 3,46; 2,54-2,49; 1,06 ppm.
IR (posun) 3159, 3081, 3059, 2936, 1653, 1609, 1568, 1546, 1520, 1489, 1304, 1285, 1185, 808, 724 cm’1.
MS (El) m/z 430 (M4), 370,263,229,228,201, 172,142, 140,127, 125.
Analýza nájdené: C 61,17; H 4,62; N 6,44.
Príklad 130
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-[3-(metyltio)-propyl]-3-chinolínkarboxamid
F
Zmes N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-[3-(metyltio)-l-propinyl]-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 126 (0,07 g) a Pd/C (10%, 120 mg) v 20 ml 3:1 dichlórmetán: metanolu sa dá do Pánovho hydrogenátora pod tlakom vodíka 310,3 kPa a trepe sa 4 hodiny. Pridá sa ďalších 0,08 g Pd/C a vzniklá zmes sa trepe 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom sfiltruje vrstvou celitu, pridá sa 120 mg čerstvého katalyzátoru a vzniklá zmes sa trepe pod vodíkom 6 hodín. Reakčná zmes sa potom sfiltruje celitom a koncentruje sa vo vákuu. Kryštalizácia z etylacetátu dá 15 mg titulnej zlúčeniny ako tuhú látku.
-161Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 178-180 °C.
‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90; 10,35-10,32; 8,61; 7,88; 7,66; 7,42-7,35; 4,55; 2,84-2,81; 2,49-2,45; 2,05; 1,91-1,87 ppm.
MS (EI)/m/z 418 (M+), 278,251,203, 147, 142, 140, 125, 91, 77, 61.
Analýza nájdené: C 60,22; H 4,87; N 6,59.
Príklad 131
3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl- formát
Roztok N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 53 (0,15 g) v 6 ml kyseliny mravenčí sa zahrieva na 100 °C 6 hodín. Akonáhle sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu, rozdelí sa medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, nasýteným NaHCO3 a opäť vodou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, sfiltruje sa a koncentruje za zníženého tlaku. Tým sa získa zvyšok, ktorý sa kryštalizuje s dichlórmetán/hexánmi, čim sa získa produkt (70 mg, 44%).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 231-233 °C.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,05; 10,14; 8,62; 8,34; 8,06; 7,84; 7,40; 7,36; 5,08; 4,54.
IR (posun) 1732, 1656, 1651, 1608, 1579, 1574, 1567, 1563, 1557, 1548, 1538, 1519, 1186, 1160,805 cm ’.
MS (ESI) pre m/z 411,1 (M-H).
HRMS (FAB) nájdené: 413,0726.
- 162Príklad 132
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid
Zmes N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-butinyl)-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 96 (173,7 mg) a 10% Pd/C (34,7 mg) sa rozpustí v 3:1 dichlórmetán:metanole. Reakčná zmes sa dá do Parrovho hydrogenátora a sleduje sa s OAMS na úplnú redukciu acetylénu. Reakcia skončí za 1 hodinu a sfiltruje sa vrstvou celitu, aby sa odstránilo paládium. Filtrát sa kondenzuje. Tým sa získa žltá tuhá látka. Surový produkt sa rekryštalizuje z etylacetát/hexánov, čím sa získa 123,8 mg (71%) požadovaného produktu ako belavá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 216-218 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO) 12,83; 10,33; 8,60; 7,87; 7,61; 7,38; 4,51; 3,57; 2,77; 1,66; 1,09.
IR (posun) 3197, 3157, 3092, 3062, 2966, 2934, 1649, 1614, 1550, 1-525, 1489, 1303, 1288, 806, 724 cm'1.
MS (ESI) 403,0 (M+H)+, 401,1 (M-H).
Analýza nájdené: C 62,27; H 5,22; N 6,86.
Príklad 133
N-(4-chlórbenzyl)-6-[(E)-2-kyanoetenyl]-8- fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
-163-
Uzatvorená trubica sa naplnila N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamidom (0,76 g) z príkladu 5, Pd(OAc)2 (7,0 mg), P(o-tolyl)3 (33 mg), akrylonitrilom (0,14 ml), NEt3 (0,59 ml) a DMF (4 ml). Trubica sa pevne uzavrie a zahrieva sa na 100 °C cez noc za ochranným štítom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a vleje sa do 20 ml IN HCI. Vzniknutá tuhá látka sa sfiltruje, rozpustí sa v horúcom etanole a adsorbuje sa na oxide kremičitom. Chromatografia kolónou Biotage Flash 40S (eluent 1,5% metanol v dichlórmetáne (21), potom 2,5% metanol v dichlórmetáne (11) a 3% metanol v dichlórmetáne (11)) dá požadovaný produkt ako žltohnedú tuhú látku (0,47 g, 74%).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 285-287 °C.
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,07; 10,20; 8,62; 8,25; 8,13; 7,85; 7,40; 7,36; 6,63; 4,56.
IR (posun) 3080, 3059, 3016, 1654, 1611, 1577, 1544, 1517, 1492, 1305, 1289, 1196, 1184, 804, 725 cm’1.
MS (ESI) pre m/z 382,0 (M+H)+; 404,0 (M+Na)+; 380,0 (M-H)'.
Analýza nájdené: C 60,82; H 3,77; N 10,58.
Príklad 134
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1- propinyl)-3-chinolínkarboxamid
-164 K zmesi N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 40 (0,494
g) v 12,9 ml dietylamínu sa pridá Cul (10,8 mg) a dichlórbis(trifenylfbsfín)paládium (Π) (39,7 mg). Pridá sa DMF (2 ml), aby sa solubilizovali reakčné látky. K tomuto roztoku sa pridá propargylalkohol (0,066 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 dni. Reakčná zmes sa koncentruje, aby sa odstránil dietylamín. Vzniknutý zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (3 x) a vodu. Vyzrážaná hnedá tuhá látka z dichlórmetánovej vrstvy sa sfiltruje a odoberie, aby sa dostal čistý produkt, ako ukazuje NMR. Organické vrstvy sa spoja, sušia nad Na2SO4 a koncentrujú sa na hnedý zvyšok. Zvyšok sa dá do vysokého vákua, aby sa odstránil zvyšný DMF. Zvyšok sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne a 3% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja, kondenzujú a rekryštalizujú sa z etylacetát/hexánov, čím sa získa béžová tuhá látka. Dva výťažky dali 325,4 mg (79%) požadovaného produktu ako žltohnedú tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 248-250 °C.
HNMR (300 MHz, DMSO) 12,85; 10,31; 8,78; 8,22; 7,78; 7,70; 7,38; 5,39; 4,55; 4,33.
IR (posun) 3161, 3073, 3003, 2960, 2914, 1656, 1614, 1557, 1517, 1487, 1299, 1014, 1006, 826, 805 cm’1.
MS (ESI) 367,0 (M+H)+; 365,1 (M-H).
Analýza nájdené: C 65,23; H 4,24; N 7,60.
Príklady 135 a 136
Príklad 135
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-1,4-dihydro-6-[( lZ)-3 -hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-3-chinolínkarboxamid
- 165Príklad 136
N-[(4-chlórfenyl)metylJ-1,4-dihydro-6-[( lE)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-3-chinolínkarboxamid
H
Zmes N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-3-chinolmkarboxamidu z príkladu 134 (5,48 g) a Pd/C (10%, 0,55 g) v 3:1 dichlórmetán:metanole (150 ml) sa dá do Parrovho hydrogenátora pod tlakom vodíka 344,7 kPa a trepe sa 4 hodiny. Pridá sa ďalších 0,30 g Pd/C a vzniknutá zmes sa trepe 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom sfiltruje celitom, pridá sa 0,55 g čerstvého katalyzátora a vzniknutá zmes sa trepe pod vodíkom 3 hodiny. Reakčná zmes sa potom sfiltruje celitom a koncentruje sa vo vákuu. Rozotrenie z trichlórmetán/metanolu dá tuhú látku, ktorá sa čistí HPLC chromatografiou na kolóne 0,46 x 25 cm Chiracel OD-H s elúciou etanolom pri rýchlosti 0,3 ml/min, čím sa získa 383 mg N-[(4-chlórfenyl)metyl]-l,4dihydro-6- -[(lZ)-3-hydroxy-l-propenyl]-4-oxo-3-chinolínkarboxamidu (cis titulná zlúčenina) a 492 mg N-[(4-chlórfenyl)metyl]-1,4-dihydro-6-[( 1 E)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-3-chinolínkarboxamidu (trans titulná zlúčenina). Kryštalizácia cis izoméru z etylacetátu dá 0,29 g titulnej cis zlúčeniny ako tuhej látky. Kryštalizácia trans izoméru z dichlórmetán/metanolu dá 0,289 g titulnej trans zlúčeniny ako tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky N-[(4-chlórfenyl)metyl]-l,4-dihydro-6-[(lZ)-3-hydroxy-l -propenyI]-4-oxo-3-chinolmkarboxamidu (príklad 135) sú nasledujúce:
Teplota topenia 188-191 °C.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,77; 10,47-10,41; 8,75; 8,05; 7,71-7,65; 7,42-7,36; 6,58; 5,91; 4,98; 4,56; 4,30 ppm.
IR (posun) 3257, 3249, 3210, 3166, 3083, 3063, 3018, 2971, 2941, 1646, 1616, 1552, 1525, 1489, 798 cm'1.
MS (EI) m/z 368 (M+), 228,201,154,142, 140, 127,125, 115, 89, 77.
HRMS (FAB) vypočítané pre C20H17CIN2O3+H: 369,1006. Nájdené: 369,0996.
- 166Fyzikálne charakteristiky N-[(4-chlórfenyl)metyl]-1,4-dihydro-6-[(lE)-3-hydroxy-1 propenyl]-4-oxo-3-chinolínkarboxamidu (príklad 136) sú nasledujúce:
Teplota topenia 212-215 °C.
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,74; 10,45; 8,73; 8,16; 7,92; 7,66; 7,42-7,33; 6,72; 6,54-6,47; 4,92; 4,56; 4,17 ppm.
IR (posun) 3078, 3059, 3053, 3026, 3010, 2971, 2928, 1651, 1615, 1576, 1552, 1525, 1490, 1297, 802 cm ’.
MS (EI) m/z 368 (M*), 228,201,198,142,140,127,125, 89, 77, 73.
HRMS (FAB) vypočítané pre C20H17CIN2O3+H: 369,1006. Nájdené: 369,0993.
Príklad 137
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(Z)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-chinolínkarboxamid
K roztoku N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 53 (0,24 g) v 60 ml 3:1 dichlórmetán:metanolu sa pridá na špičke špachtle 5% Pd/CaCCh. Reakčná zmes sa dá pod atmosféru vodíka z fľaše. Po 2 hodinách sa Pd katalyzátor odfiltruje celitom, k filtrátu sa pridá nový katalyzátor a reakčná zmes sa opäť dá pod atmosféru vodíka z fľaše. Tato regenerácia katalyzátora sa opakuje 8-krát a reakcia sa sleduje MS, dokiaľ nie je úplná. Reakčná zmes sa potom sfiltruje celitom a filtračný koláč sa dôkladne premyje metanolom a dichlórmetánom. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa žltohnedá tuhá látka, ktorá bola 2:1 zmes požadovaného produktu a preredukovaného materiálu, ako ukazuje NMR. Tato zmes sa ďalej čistí HPLC (Cyclobond 2000), čím sa získa 72 mg (30%) požadovaného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 234-235 °C.
-167H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,94; 10,27; 8,61; 7,86; 7,65; 7,40; 7,36; 6,56; 5,94; 5,0; 4,55; 4,28.
IR (posun) 3078, 3059, 3016, 1654, 1610, 1554, 1521, 1293, 1282, 1190, 1031, 1021, 889, 805, 798 cm \
MS (ESI) pre m/z 387,0 (M+H)+; 409,0 (M+Na)+; 385,1 (M-H)“.
HRMS (FAB) nájdené: 387,0917.
Analýza nájdené: C 61,31; H 4,36; N 7,05.
Príklad 138
N-(4-chlórbenzyl)-6-(2-kyanoetyl)-8-fluór- 4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
F
K roztoku N-(4-chlórbenzyl)-6-[(E)-2-kyanoetenyI]-8-fIuór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamidu) z príkladu 133 (0,13 g) a Et3N v 50 ml 3:1 dichlórmetán:metanolu sa pridá 10% Pd/CO (40 mg). Reakčná zmes sa dá pod atmosféru vodíka z fľaše na 4 hodiny. Reakčná zmes sa Pd sfiltruje celitom, filtračný koláč sa dôkladne premyje metanolom a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa žltá tuhá látka. Tuhá látka sa rekryštalizuje z etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaný produkt ako belavá tuhá látka (84 mg, 63%).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 273-274 °C.
’h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,89; 10,31; 8,62; 7,99; 7,73; 7,40; 7,36; 4,56; 3,05; 2,90.
IR (posun) 3201, 3062, 2948, 1650, 1613, 1569, 1524, 1490, 1431, 1300, 1285, 1267, 1199, 804, 724 cm’1.
MS (ESI) pre m/z 382,1 (M-H).
HRMS (FAB) nájdené: 384,0889.
Analýza nájdené: C 60,46; H 4,19; N 10,40.
- 168 Príklad 139
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-oxopropyl)-3-chinolínkarboxamid
K roztoku N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3- chinolínkarboxamidu (0,39 g) z príkladu 5, Cul (0,043 g) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládia (II) (0,013 g) v 10 ml dietylamínu sa pridá propiolaldehyddietylacetál (0,13 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa dvakrát premyje vodou, potom sa suší nad MgSO4, sfiltruje sa a adsorbuje sa na oxide kremičitom. Chromatografická kolóna Biotage Flash 40S (eluent 3% metanol v dichlórmetáne (1 1)) dá medziprodukt, acetylén, ako tuhú látku, ktorá sa ďalej čistí rekryštalizáciou z dichlórmetán/hexánov (0,17 g, 42%). Produkt uvedený vyššie (0,099 g) sa rozpustí v 30 ml etylacetátu (pridá sa 0,5 ml pyridínu, aby sa pomohlo rozpusteniu). Pridá sa 0,030 ml trietylamínu a potom 10% Pd/C (30 mg) a reakčná zmes sa dá pod atmosféru vodíka z fľaše. Po 3,5 hodinách sa reakčná zmes sfiltruje celitom. Filtrační koláč sa dôkladne prepláchne etylacetátom. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje z dichlórmetán/hexánov. Medziprodukt, acetál s priamym reťazcom, sa získa ako biela tuhá látka (63 mg, 62%). Produkt uvedený predtým (0,11 g) sa mieša v 20 ml roztoku 1:1 3N HCLTHF. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Tuhá látka, ktorá sa nerozpustí v žiadnej vrstve, sa odfiltruje (A). Vodná vrstva sa potom extrahuje dvakrát etylacetátom a raz dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušia nad MgSO4, sfiltrujú sa a koncentrujú sa za zníženého tlaku. To dá bielu tuhú látku (B). Obidve tuhé látky (A) i (B) sú požadovaný produkt, ako ukazuje NMR. Celkový výťažok produktu bol 56 mg (58%).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 242 až 244 °C.
- 169 *H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) 12,83; 10,31; 9,72; 8,60; 7,89; 7,65; 7,40; 7,36; 4,55; 3,01; 2,87.
IR (posun) 3196, 3158, 3090, 3061, 2940, 1722, 1646, 1614, 1569, 1525, 1489, 1302, 1288, 805, 724 cm'1.
HRMS (FAB) nájdené: 387,0891.
Analýza nájdené: C 61,11; H 4,38; N 6,94.
Príklad 140
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid
Roztok N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-jód-3-chinolínkarboxamidu (646 mg) z príkladu 39, 3-butin-l-olu (0,16 ml), chloridu bis(trífenylfosfín)paládia (Π) (26,0 mg) a 0,93 ml DMF sa zahrieva na 90°C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Oranžová tuhá látka vyzrážaná z organické vrstvy sa sfiltruje a odoberie sa, aby sa získal čistý produkt, ako ukazuje NMR. Vodná vrstva sa premyje etylacetátom (3 x). Spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4 a kondenzujú sa. To dá oranžovo hnedý zvyšok. Zvyšok sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 4% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja, kondenzujú a rekryštalizujú z etylacetát/hexánov, čím sa získa biela tuhá látka. Dvoma zbermi sa získalo 412 mg (74%) žiadaného produktu ako oranžovej a bielej tuhej látky. Zmes acetylénu uvedenej predtým (300 mg) a 10% Pd/C (60,0 mg) sa rozpustí v 3:1 dichlórmetán:metanolu. Reakčná zmes sa dá do Parrovho hydrogenátora a sleduje sa s OAMS na úplnú redukciu acetylénu. Po 1 hodine OAMS ukáže, že sa nedosiahla úplná redukcia acetylénu. Paládiový katalyzátor sa nahradí čerstvým paládiovým katalyzátorom (60,0 mg) a dá sa do Parrovho hydrogenátora na ďalšiu 1 hodinu. Reakcia skončí za celkom 2 hodiny a sfiltruje sa celitom, aby sa odstránilo paládium. Filtrát sa kondenzuje. To dá žltú tuhú látku. Surový produkt sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 4%
- 170 metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa kondenzujú a rekryštalizujú sa z etylacetát/hexánov, čím sa získal 86,2 mg (61%) požadovaného produktu ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 189 až 191°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) 12,60; 10,47; 8,71; 8,15; 7,46; 7,37; 4,55; 4,36; 3,42; 2,74; 1,67; 1,46.
IR (posun) 3271, 3265, 3246, 3216, 3088, 3067, 3026, 1652, 1609, 1559, 1536, 1491, 1475, 797, 751 cm'*.
MS (ESI) 385,1 (M+H)+; 383,1 (M-H)“.
Analýza nájdené: C 65,27; H 5,68; N 7,23.
Príklad 141
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(hydroxymetyl)-3-chinolínkarboxamid
Metyl 3 - {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínkarboxylát z príkladu 109 (150 mg) sa rozpustí v 45 ml destilovaného THF. Roztok sa zahreje na 35°C, aby sa východiskový materiál dostal do roztoku, potom sa ochladí na 18 °C na pridanie L1AIH4 (27,0 mg). Po 2 hodinách sa pridá ďalší L1AIH4 (27,0 mg), pretože sa nepozoroval veľký pokrok v úplnej konverzii na produkt. Úplná konverzia na produkt sa dosiahla po 6,5 hodinách. Reakcia sa ukonči pridaním 0,1 ml H2O a 0,1 ml 15% NaOH k reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa sfiltruje, aby sa odstránila hlinitá soľ, ktorá sa vyzrážala. Filtrát sa kondenzuje, čím sa získa zelený zvyšok. Zelený zvyšok sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa s elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne a 3% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa kondenzujú, čím sa získa76,8 mg (55%) požadovaného produktu ako bielej tuhej látky.
- 171 Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 263 až 265 °C.
’h NMR (300 MHz, DMSO) 12,85; 10,32; 8,62; 8,03; 7,63; 7,41; 7,36; 5,49; 4,62,
4,55.
IR (posun) 3082, 2939, 1658, 1614, 1575, 1543, 1514, 1495, 1346, 1301, 1292, 1265, 891,800,679 cm'.
MS (ESI) 361,1 (M+H)+; 359,1 (M-H).
Analýza nájdené: C 59,76; H 4,00; N 7,85.
Príklad 142
3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propylmetánsulfonát
K roztoku N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 110 (0,13 g) v 10 ml DMF sa pridá NEtj (0,05 ml) a na špičke špachtle DMAP. Pridá sa po kvapkách metánsulfonylchlorid (0,030 ml) a reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x). Organické vrstvy sa spoja, sušia sa nad MgSO4, sfiltrujú a koncentrujú sa za zníženého tlaku, čím sa získa žltá kvapalina. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, adsoibuje sa na oxide kremičitom a chromatografúje sa na kolóne Biotage Flash 40S (eluent 1% metanol v dichlórmetáne (1 1), potom 3% metanol v dichlórmetáne (2
1)), čím sa získa požadovaný produkt ako biela tuhá látka, ktorá sa ďalej čistí rekryštalizáciou z dichlórmetán/hexánov (0,045 g, 0,097 mmol, 29%).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 200 až 201 °C.
- 172’h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,86; 10,33; 8,61; 7,90; 7,66; 7,40; 7,36; 4,55; 4,21; 3,18; 2,84; 2,03.
IR (posun) 1651, 1612, 1569, 1550, 1523, 1360, 1350, 1301, 1284, 1170, 980, 936, 838, 807, 725 cm'1.
MS (ESI) pre m/z 467,0 (M+H)+; 488,9 (M+Na)+; 465,0 (M-H)“.
HRMS (El) nájdené: 466,0764.
Príklad 143
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-6-(3-fluór- l-propinyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
Do trojhrdlej banky s guľatým dnom pripojené ku kondenzátoru a banka k banke destilačným prístrojom sa dá N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamid (1,2 g) z príkladu 5, dichlórbis(trifenylfosfin)paládium (II) (92,6 mg) a Cul (25,1 mg) v 30 ml dietylamínu. Roztok sa ochladí v kúpeli suchý ľad/acetón a do reakčnej zmesi sa destiluje propargylfluorid. Po destilácii propargylfluorídu do reakčnej zmesi sa kúpeľ suchý ľad/acetón nahradí kúpeľom s ľadovou vodou, aby sa umožnilo reakčnej zmesi sa ohriať na 0 °C a potom cez noc na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa strípuje, aby sa zbavila dietylamínu. Vzniklý zvyšok sa rozdelí sa medzi dichlórmetán (3 x) a vodu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4 a kondenzujú sa, čím sa získa zvyšok. Zvyšok sa chromatografuje elúciou 1% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja, kondenzujú sa a rekryštalizujú sa z etylacetát/hexánov, čím sa získa vzorka zložená z východiskového materiálu a produktu. Tuhá látka sa znovu dvakrát podrobí reakčným podmienkam a procesu čistenia. Dosiahne sa takmer úplná konverzia na produkt. Konečná tuhá látka sa čistí HPLC, čím sa ziskal51,2 mg (15%) požadovaného produktu ako belavej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
-173Teplota topenia 278 až 280°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) 13,07; 10,14; 8,63; 8,10; 7,89; 7,40; 7,36; 5,47; 5,31;
4,55.
IR (posun) 3067, 2923, 1656, 1629, 1607, 1576, 1551, 1520, 1493, 1306, 1294, 1198, 988, 885, 801 cm *.
MS (ESI) pre m/z 387,1 (M+H)+; 385,1 (M-H)-.
Analýza nájdené: C 61,54; H 3,26; N 7,18.
Príklad 144
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid
HO
Zmes N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 134 (231,0 mg) a Pd/C (10%, 46,2 mg) sa rozpusti v 40 ml 3:1 dichlórmetán: metanolu. Reakčná zmes sa dá do Parrovho hydrogenátora pri tlaku 179,3 kPa a sleduje sa s OAMS na úplnú redukciu acetylénu. Reakcia skončí za 25 minút a sfiltruje sa celitom, aby sa odstránilo paládium. Filtrát sa kondenzuje. Získa sa tuhá látka. Tuhá látka sa suspenduje v éteri, sfiltruje sa a odoberie sa, čím sa získa31,8 mg (14%) požadovaného produktu ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 192 až 194 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO) 12,68; 10,49; 8,72; 8,05; 7,63; 7,38; 4,55; 4,53; 3,42;
2,76; 1,76.
IR (posun) 3238, 3164, 2934, 2888, 2861, 1660, 1621, 1575, 1539, 1488, 1365, 845, 823, 806, 677 cm ’.
MS (ESI) 371,1 (M+H)+; 369,1 (M-H)-.
Analýza nájdené: C 64,69; H 5,16; N 7,55.
- 174Priklad 145
3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl 2- brómacetát
Roztok N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 110 (0,23 g), trietylaminu (0,090 ml) a katalytické množstvo DMAP (5-10 mol %) v 20 ml DMF sa ochladí na 0 °C. Pridá sa jedna dávka bromacetylbromidu (0,050 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C 20 minút, potom pri izbovej teplote 1,5 hodiny. Akonáhle reakcia skončí, rozdelí sa medzi dichlórmetán a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x). Organické vrstvy sa spoja, sušia sa nad Na2SO4, sfíltrujú sa a koncentrujú sa za zníženého tlaku, čím sa získa kvapalina, ktorá potom kryštalizuje na belavú tuhú látku, ked' sa suší na vákuovej pumpe cez noc. Tuhá látka sa rozotrie v dichlórmetán/hexánoch, sfiltruje sa a suší, čím sa získa požadovaný produkt (0,27 g, 0,53 mmol, 91%).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 197 až 199°C (rozklad).
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,85; 10,31; 8,60; 7,89; 7,65; 7,40; 7,36; 4,55; 4,16; 4,13; 2,82; 1,97.
IR (posun) 3060, 2946, 1722, 1650, 1613, 1569, 1544, 1523, 1489, 1300, 1283, 1268, 1198, 805, 724 cm '.
MS (ESI) pre m/z 509,0 (M+H)+; 531,0 (M+Na)+; 507,1 (M-H)‘.
Analýza nájdené: C 51,77; H 3,77; N 5,49.
-175 Príklad 146
3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8- fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl-
-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-metylbutanoan,
N-Boc-valín (0,13 g) sa pridá k roztoku N-(4-chlórbenzyi)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 110 (0,15 g), hydrochloridu EDC (0,11 g) a DMAP (0,016 g) v 4 ml pyridínu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa premyje raz vodou a raz soľankou. Organická vrstva sa potom suší nad Na2SO4, sfiltruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Získa sa žltá kvapalina. Zvyšok sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa na kolóne Biotage Flash 40S (eluent 1% metanol v dichlórmetáne (11), potom 2% metanol v dichlórmetáne (2 I)). Produkt sa získa ako biela tuhá látka, ktorá sa ďalej čistí rekryštalizáciou z dichlórmetán/hexánov (0,17 g, 74%).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 164 až 165°C.
’h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,85; 10,32; 8,61; 7,89; 7,63; 7,39; 7,36; 7,17; 4,55; 4,06; 3,83; 2,8; 1,93; 1,38; 0,88; 0,86.
IR (posun) 2967, 1734, 1714, 1652, 1613, 1569, 1550, 1524, 1492, 1366, 1302, 1286, 1183, 1159, 804 cm’'.
MS (ESI) pre m/z 587,9 (M+H)+, 610,0 (M+Na)+, 586,0 (M-H)’.
Príklad 147
3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl-2-morfolínacetát
-176-
Morfolín (0,03 ml) sa pridá k roztoku 3(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl-2-brómacetátu z príkladu 145 (0,10 g) a trietylamínu (0,040 ml) v 5 ml DMF. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote, dokiaľ nie je reakcia úplná. Reakčná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a vodu (25 ml). Organická vrstva sa premyje dvakrát vodou a raz soľankou. Vodné vrstvy sa spoja a extrahujú sa späť dichlórmetánom. Organické vrstvy sa spoja, sušia sa nad Na2SO4, sfiltrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu. Získa sa žltá kvapalina. Kvapalina sa znovu rozpustí v dichlórmetáne a adsorbuje sa na oxide kremičitom. Chromatografia na kolóne Biotage Flash 40S (eluent 1% metanol v dichlórmetáne (1 1), potom 2% metanol v dichlórmetáne (2 1) a 5% metanol v dichlórmetáne (11)) dá požadovaný produkt ako bielu tuhú látku (0,070 g, 68%).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 165 až 167 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO-dJ 12,85; 10,44; 8,63; 7,87; 7,60; 7,40; 7,35; 4,55; 4,06; 3,56; 3,20; 2,80; 2,47; 1,95.
MS (ESI) pre m/z 516,1 (M+H)+; 538,0 (M+Na)+; 514,1 (M-H)‘.
Príklad 148
3-(3-{[(4-chlórbenzyI)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinoiínyl)propyl-
-2-(dimetylamino)acetát
- 176^
Ν,Ν-dimetylglycín (0,12 g) sa pridá k roztoku N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy--6(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 110 (0,23 g), hydrochloridu EDC (0,22
g) a DMAP (0,022 g) v 7 ml pyridínu. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa premyje raz vodou a raz soľankou, vysuší sa nad Na2SO4, sfiltruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa na kolóne Biotage Flash 40S (eluent 1,5% metanol v dichlórmetáne (1 1), potom 2,5% metanol v dichlórmetáne (1 1) a 4% metanol v dichlórmetáne (1 1)). Frakcie obsahujúce produkt sa koncentrujú vo vákuu. Získa sa biela tuhá látka, ktorá sa ďalej rozotrie v EtOH, sfiltruje sa, premyje sa hexánmi a vysuší sa (0,14 g, 51%).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 173 až 175°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,80; 10,32; 8,61; 7,87; 7,64; 7,40; 7,36; 4,55; 4,06; 3,16; 2,80; 2,24; 1,95.
IR (posun) 3200, 2940, 1727, 1652, 1613, 1572, 1546, 1524, 1489, 1300, 1286, 1268, 1198, 1185, 805 cm’1.
MS (ESI) pre m/z 474,1 (M+H)+; 496,0 (M+Na)+; 472,1 (M-H)-.
Analýza nájdené: C 59,93; H 5,32; N 8,57.
Príklad 149
3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl-2-amino-3-metylbutanoan
- 177-
F
3-(3-( [(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-metylbutanoan z príkladu 146 (0,13 g) sa mieša v zmesi 4 ml trifluóroctovej kyseliny a 7 ml dichlórmetánu pri 0 °C asi 1,5 hodiny. Akonáhle sa reakcia skončí, zmes sa rozdelí sa medzi dichlórmetán a nasýtený NaHCO3. Po neutralizácii TFA sa všetok nerozpustený materiál odfiltruje. Organická vrstva sa jednou premyje vodou. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú sa späť dichlórmetánom a etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, sušia sa nad Na2SO4, sfiltrujú sa a koncentrujú vo vákuu. Získa sa biela tuhá látka. Tuhá látka sa kryštalizuje z minimálneho množstva EtOH (40 mg, 0,082 mmol, 35%).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 198 až 199 °C.
2,81; 1,92; 0,88; 0,84.
IR (posun) 3197, 2958, 1729, 1651, 1613, 1569, 1549, 1525, 1489, 1300, 1285, 1198, 1182, 806, 724 cm'1.
MS (ESI) pre m/z 488,0 (M+H)+; 486,1 (M-H)-.
Analýza nájdené: C 60,40; H 5,54; N 8,33.
Príklad 150
3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propinyífenylkarbamát
- 178-
Roztok N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór- 4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamidu (400 mg) z príkladu 5, propinyi-N-fenylkarbamátu (217,2 mg) dichlórbis(trifenylfosfín)paládia (II) (15,4 mg) a 0,56 ml trietylamínu v 2,22 ml bezvodého DMF sa zahrieva na 90 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa premyje etylacetátom (3 x). Spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4 a kondenzujú sa. Získa sa červenohnedý zvyšok. Zvyšok sa chromatografuje elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa, čím sa získa 121,6 mg (28%) titulnej zlúčeniny ako žltej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 227 až 229 °C.
'H NMR (300 MHz, DMSO) 13,07; 10,15; 9,90; 8,63; 8,06; 7,83; 7,48; 7,33; 7,02; 5,07; 4,55.
IR (posun) 3274, 3197, 1713, 1661, 1611, 1577, 1552, 1521, 1498, 1445, 1316, 1234, 1060, 765, 751 cm .
MS (ESI) 503,9 (M+H)+; 502,0 (M-H)-.
Analýza nájdené: C 64,10; H 3,78; N 8,27.
Príklad 151
N-[(4-chlórbenzyl)-4- hydroxy-6-propyl-3-chinolínkarboxamid
- 179 Zmes N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 134 (500 mg) a Pd/C (10%, 100 mg) sa rozpustí v 80 ml 3:1 dichlórmetán: metanolu. Reakčná zmes sa dá do Parrovho hydrogenátora pri tlaku 206,8 kPa a sleduje sa hmotnostnou spektroskopiou na úplnú redukciu acetylénu. Starý paládiový katalyzátor sa nahradí čerstvým katalyzátorom, kedykoľvek sa reakčná zmes vyberie z Parrovho prístroja. Reakčná zmes sa sfiltruje celitom, aby sa odstránilo paládium. Filtrát sa kondenzuje. Surová tuhá látka sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa, čím sa získa 16,3 mg (3%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 225 až 227 °C.
‘H NMR (300 MHz, DMSO) 12,68; 10,49; 8,73; 8,04; 7,63; 7,38; 4,55; 2,71; 1,64; 0,90.
MS (ESI) 355,1 (M+H)+; 353,1 (M-H).
Analýza nájdené: C 67,38; H 5,25; N 7,98.
Príklad 152
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -butinyl)-3 -chinolínkarboxamid
Roztok N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 40 (800 mg), 3-butin-2-olu (0,20 ml), dichlórbis(trifenylfosfín)paládia (II) (32,3 mg) a 1,16 ml trietylamínu v 4,64 ml bezvodého DMF sa zahrieva na 90 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa premyje etylacetátom (3 x). Spojené organické vrstvy sa suší nad Na2SC>4 a kondenzujú sa. To dá červenohnedý zvyšok. Zvyšok sa chromatografuje s elúciou 3% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa, čím sa získa 139,2 mg (20%) titulnej zlúčeniny ako hnedej tuhej látky.
-180Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 180 až 182 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) 12,84; 10,31; 8,77; 8,20; 7,72; 7,38; 5,52; 4,62; 4,55; 1,40.
IR (posun) 3243, 3053, 2992, 2977, 2961, 1656, 1614, 1555, 1518, 1486, 1300, 1091, 917, 825, 805 cm'1.
MS (ESI) 381,1 (M+H)+; 379,1 (M-H)-.
Príklad 153
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-l-butenyl)-3-chinolínkarboxamid
Roztok N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamidu (1,0 g) z príkladu 5, Pd(OAc)2 (9 mg), P(o-tolyl)3 (45,7 mg), metylvinylketónu (0,23 ml) a trietylamínu (0,78 ml) v 5,28 ml bezvodého DMF sa zahrieva v zatavenej trubici na 100 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a potom sa ochladí v ľadovom kúpeli. Ochladená reakčná zmes sa vleje do 20 ml ľadovo chladnej IN HCI. Hnedá tuhá látka sa vyzráža a odoberie sa. Surový produkt sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa, čím sa získa 453,4 mg (52%) titulnej zlúčeniny ako žltá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 286 až 289 °C.
NMR (300 MHz, DMSO) 13,02; 10,22; 8,62; 8,30; 8,19; 7,79; 7,39; 6,93; 4,57;
2,37.
-181 IR (posun) 1692, 1651, 1609, 1577, 151< 1352, 1314, 1306, 1262, 1241, 1195, 1182,
1132, 984, 804 cm’’.
MS (ESI) 399,1 (M+H)+; 397,1 (M-H)-.
Analýza nájdené: C 62,84; H 4,12; N 6,93.
Príklad 154
N-(4-chlórbenzyI)-8-fluór-4-hydroxy-6-(5-hydroxypentyl)-3-chinolínkarboxamid
Zmes N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-l-pentinyl)-3-chmolínkarboxamidu z príkladu 107 (230 mg) a Pd/C (10%, 46,0 mg) sa rozpustí v 3:1 dichlórmetán: metanolu. Reakčná zmes sa dá do Parrovho hydrogenátora pri tlaku vodíku 262 kPa a sleduje sa hmotnostnou spektroskopiou na úplnú redukciu acetylénu. Reakcia skončí za 1,5 hodiny a sfiltruje sa celitom, aby sa odstránilo paládium. Filtrát sa kondenzuje. To dá 129,3 mg (56%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 193 až 195 °C.
‘H NMR (300 MHz, DMSO) 12,83; 10,32; 8,60; 7,85; 7,62; 7,38; 4,55; 4,32; 3,37; 2,73; 1,62; 1,43; 1,33.
MS (ESI) 417,1 (M+H)+; 415,2 (M-H)'.
Analýza nájdené: C 63,10; H 5,31; N 6,65.
Príklad 155
3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl-2,6-bis[(terc-butoxykarbonyl)amino]hexanoan
-182 -
K roztoku N-[(4-chlórfenylyl)-metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 110 (0,21 g), hydrochloridu EDC (0,22 g) a dimetylaminopyridínu (0,030 g) v 5 ml pyridínu sa pridá di-Boc-lyzín (0,38 g) v 4 ml pyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x). Organické vrstvy sa spoja, sušia sa nad Na2SO4 a sfiltrujú sa. Filtrát sa koncentruje vo vákuu. Získa sa jasný zvyšok. Zvyšok sa znovu rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol a adsorbuje sa na oxide kremičitom. Čistenie silikagélovou kolónou Biotage Flash 40S (eluent 1% metanol v dichlórmetáne (2 1), 2% metanol v dichlórmetáne (1 1), 2,5% metanol v dichlórmetáne (1 1), 3% metanol v dichlórmetáne (1 1)) dá požadovaný produkt ako olej. Pridajú sa dichlórmetán a hexány a rozpúšťadlá sa odstránia, čim sa získa produkt ako biela tuhá látka (0,26 g, 67%).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 125 až 126 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d^ 12,85; 10,32; 8,60; 7,88; 7,62; 7,39; 7,35; 7,21; 6,75; 4,55; 4,05; 3,90; 2,88; 2,80; 1,93; 1,59; 1,37; 1,35.
IR (posun) 2976, 2933, 1710, 1654, 1613, 1569, 1549, 1524, 1366, 1349, 1300, 1284, 1268, 1250, 1173 cm’’.
HRMS (FAB) nájdené: 717,3081.
Analýza nájdené: C 59,23; H 6,43; N 7,65.
Príklad 156
3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyi}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl-2,6-diaminohexánoát, soľ trifluóroctovej kyseliny
- 183-
Trifluóroctová kyselina (5 ml) sa pridá k roztoku 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)propyl-2,6-bis[(terc-butoxykarbonyl)aniino]hexanoanu z príkladu 155 (0,12 g) v 7 ml dichlórmetánu ochladenom na 0 °C. Reakčná zmes sa mieša 80 minút, zatiaľ čo sa nechá ohriať na izbovú teplotu. Rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu. To dá olej, ktorý sa kryštalizuje z dichlórmetán/metanol/hexánov. Akonáhle sa rozpúšťadlo odstráni, produkt sa získa ako biela tuhá látka (0,12 g, 93%).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 151 až 154 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,28; 8,64; 7,91; 7,66; 7,40; 7,36; 4,56; 4,19; 4,03; 2,84; 2,77; 2,00; 1,78; 1,40.
IR (posun) 3052, 3036, 3028, 2998, 1744, 1675, 1646, 1614, 1568, 1551, 1522, 1203, 1135,799, 723 cm’’.
MS (ES) m/z 517,1 (M+H)+; 515,1 (M-H)'.
HRMS (FAB) nájdené: 517,2018.
Analýza nájdené: C 47,01; H 4,43; N 7,10.
Príklad 157
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid
Zmes N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -butinyl)-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 152 (106,3 mg) a Pd/C (10%, 21,3 mg) sa rozpustí v 40 ml 3:1 dichlórmetán:
-184metanolu. Reakčná zmes sa dá do Pátrovho hydrogenátora tlak vodíku 234,4 kPa a sleduje sa hmotnostnou spektroskopiou na úplnú redukciu acetylénu. Starý paládiový katalyzátor sa nahradí čerstvým paládiovým katalyzátorom, kedykoľvek sa reakčná zmes vyberie z Pánovho prístroja. V tomto prípade sa reakčná zmes vyňala z Pánovho prístroja dvakrát. Reakcia skončí za 130 minút. Reakčná zmes sa sfiltruje celitom, aby sa odstránilo paládium. Filtrát sa kondenzuje, aby sa získala tuhá látka. Surový produkt sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa s elúciou 4% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa, čim sa získa 30,0 mg (28%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 199 až 201 °C.
‘H NMR (300 MHz, DMSO) 12,68; 10,49; 8,72; 8,05; 7,63; 7,38; 4,56; 4,50; 3,60; 2,77; 1,65; 1,09.
IR (posun) 3236, 3078, 3052, 3015, 2966, 2931, 2858, 1660, 1620, 1574, 1540, 1488, 1365, 822, 806 cm’1.
MS (ESI) 385,2 (M+H)+; 383,2 (M-H)-.
Analýza nájdené: C 65,27; H 5,48; N 7,16.
Príklad 158
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-morfblinylmetyl)-3-chinolínkarboxamid
F
Roztok N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(hydroxymetyl)-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 141 (500 mg), kolidínu (0,21 ml) a DMAP (28,3 mg) v 25 ml DMF sa ochladí na 0 °C. Pridá sa po kvapkách metánsulfonylchlorid (0,12 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote a sleduje sa hmotnostnou spektroskopiou na úplnú konverziu N-(4chlórbenzyl)-6-(chlórmetyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamidu (približne 2-3 hodiny a reakčná zmes zožltne). Pridá sa morfolin (0,24 ml). Reakcia sa sleduje hmotnostnou
- 185spektroskopiou na úplnú konverziu. Produkt sa vyzráža pridaním 25 ml vody. Biela tuhá látka sa odfiltruje a odoberie, čím sa získa 459,3 mg (78%) titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 230 až 232 °C (rozklad).
’H NMR (300 MHz, DMSO) 12,87; 10,30; 8,62; 7,99; 7,65; 7,38; 4,56; 3,59; 2,39.
HRMS (FAB) nájdené: 430,1329.
Príklad 159
-(3 - {[(4-chlórbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolí ny l)propy 1fenylkarbamát
Zmes 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propinylfenylkarbamátu z príkladu 150 (100 mg) a Pd/C (10%, 20 mg) sa rozpustí v 80 ml 3:1 dichlórmetán:metanolu. Reakčná zmes sa dá do Parrovho hydrogenátora pri tlaku vodíku
172,4 kPa a sleduje sa hmotnostnou spektroskopiou na úplnú redukciu acetylénu. Starý paládiový katalyzátor sa nahradí čerstvým paládiovým katalyzátorom, kedykoľvek sa reakčná zmes vyberie z Parrovho prístroja. Reakcia skončí za 40 minút. Reakčná zmes sa sfiltruje celitom, aby sa odstránilo paládium. Filtrát sa kondenzuje. Zmes sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa s elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa, čim sa získa 11,3 mg (11%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 182 až 183 °C.
’H NMR (300 MHz, DMSO) 12,86; 10,31; 9,60; 8,61; 7,91; 7,67; 7,39; 7,26; 6,97;
4,55; 4,09; 2,86; 2,00.
- 186HRMS (FAB) nájdené: 508,1450.
Príklad 160
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-oxobutyl)-3-chinolínkarboxamid
K zmesi N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-1 -buteny l)-3-chinolmkarboxamidu z príkladu 153 (100 mg) a tríetylamínu (0,35 ml) v 80 ml 3:1 dichlórmetán: metanolu sa pridá Pd/C (10%, 20 mg). Reakčná zmes sa dá do Pánovho hydrogenátora pri tlaku vodíku 200 kPa a sleduje sa hmotnostnou spektroskopiou na úplnú redukciu alkénu. Starý paládiový katalyzátor sa nahradí čerstvým paládiovým katalyzátorom, kedykoľvek sa reakčná zmes vyberie z Pánovho prístroja. V tomto prípade sa reakčná zmes vyňala z Pánovho prístroja raz. Reakcia skončí za 45 minút. Reakčná zmes sa sfiltruje celitom, aby sa odstránilo paládium. Filtrát sa kondenzuje. Surová zmes sa rozdelí HPLC. Získa sa 38,7 mg (8%) titulnej zlúčeniny ako žltej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 218 až 222 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO) 12,67; 10,48; 8,62; 7,86; 7,56; 7,38; 4,55; 2,88; 2,10.
IR (posun) 2945, 1711, 1638, 1613, 1571, 1524, 1488, 1431, 1350, 1305, 1287, 1183, 805, 799, 724 cm'’.
HRMS (FAB) nájdené: 401,1067.
Príklad 161
3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propinyl-2,6-bis[(terc-butoxykarbonyl)amino]hexanoan
- 187-
K roztoku N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propiny 1)-3 -chinolí nkarboxamidu z príkladu 134 (0,22 g), hydrochloridu EDC (0,24 g) a dimetylaminopyridínu (0,040 g) v 5 ml pyridínu sa pridá di-Boc-lyzín (0,44 g) v 5 ml pyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x). Organické vrstvy sa spoja, sušia sa nad NajSO^ sfiltrujú sa a potom sa adsorbujú na oxide kremičitom. Čistenie silikagélovou kolónou Biotage Flash 40S (eluent dichlórmetán (1 1), 2% metanol v dichlórmetáne (1 1), 4% metanol v dichlórmetáne (1 1)) dá požadovaný produkt ako číry olej. Olej sa rozpustí v dichlórmetáne, pridajú sa hexány a rozpúšťadla sa odstráni, čím sa získa produkt ako biela tuhá látka (0,28 g, 66%).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 148 až 150 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,86; 10,29; 8,78; 8,24; 7,78; 7,71; 7,40; 7,36; 7,29; 6,75; 5,02; 4,55; 3,97,2,87; 1,64; 1,38; 1,36; 1,25; 0,86.
MS (ES) m/z 695,1 (M+H)+; 717,1 (M+Na)+; 693,1 (M-H)-.
HRMS (FAB) nájdené: 695,2826.
Analýza nájdené: C 61,17; H 6,63; N 7,40.
Príklad 162
3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl)-4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propinyl-2,6-aminohexánoát, soľ trifluóroctovej kyseliny
-188-
Trifluóroctová kyselina (10 ml) sa pridá k roztoku 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]kaibonyl}-4-hydroxy-6-chinolínyl)-2-propinyl-2,6-bis[(terc-butoxykarbonyl)amino]hexanoanu z príkladu 161 (0,60 g) v 20 ml dichlórmetánu ochladenom na 0 °C. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa bledožltý/oranžový olej. Olej kryštalizuje pridaním metanolu a odstránením rozpúšťadla vo vákuu. Produkt sa suší na vákuovej pumpe (0,41 g, 0,57 mmol, 66%).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 128 až 130 °C (sublimuje).
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,06; 10,26; 8,80; 8,57; 8,26; 7,84; 7,79; 7,75; 7,40; 7,36; 5,18; 4,55; 4,16; 2,76; 1,84; 1,57; 1,44.
IR (posun) 3047, 2994, 2984, 2954, 1676, 1649, 1614, 1551, 1516, 1487, 1203, 1135, 837, 799, 722 cm'1.
MS (ES) pre m/z 495,1 (M+H)+; 493,1 (M-H)-.
HRMS (FAB) nájdené: 495,1797.
% vody (KF): 2,07.
Analýza nájdené: C 46,97; H 4,07; N 7,23.
Príklad 163
N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyetoxy)metyl]-3-chinolínkarboxamid
Cl
-189 K suspenzii Ag2O (4,50 g) v 37 ml destilovaného dichlórmetánu sa pridá 2-benzyloxyetanol (2,62 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 15-30 minút. Pridá sa 4-nitrobenzylbromid (3,98 g) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 3 dni. Reakčná zmes sa sfiltruje vrstvou celitu, aby sa odstránil Ag2O. Filtrát sa kondenzuje. Získa sa žltý zvyšok. Zvyšok sa chromatografuje elúciou 7% etylacetátom v hexánoch. TLC dosky sa vyfarbia v polymolybdénovej kyseline, aby sa zviditeľnil produkt. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa, čím sa získa 4,46 g (84%) l-{[2-(benzyloxy)etoxy]metyl}-4nitrobenzénu ako žltý zvyšok. K suspenzii l-{[2-(benzyloxy)etoxy]metyl}-4-nitrobenzénu (~ 240 mg) v 11 ml etylacetátu sa pridá PtO2 (48 mg). Reakčná zmes sa dá do Parrovho hydrogenátora pri tlaku vodíka 144,8 kPa a sleduje sa TLC na úplnú redukciu nitro skupiny. Reakcia skončí za 25 minút. Reakčná zmes sa sfiltruje celitom, aby sa odstránil katalyzátor. Filtrát sa kondenzuje. Získa sa 4-{[2-(benzyloxy)etoxy]metyl)anilín ako oranžový zvyšok znečistený zvyškovým etylacetátom. V trojhrdlej banke s guľatým dnom pripojenej k DeanStarkovmu odlučovaču suspenzia 4-{[2-(benzyloxy)etoxy]metyl}anilínu (~ 384 mg) a dietyletoxymetylén-malónanu (0,32 ml) sa refluxuje 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Pridá sa 2,5 ml difenyléteru a reakčná zmes sa zahrieva na 230 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa minimálnym množstvom dichlórmetánu (~ 1 ml). Kaša sa priamo nanesie na kolónu oxidu kremičitého a chromatografuje sa s elúciou 100% dichlórmetánom, potom 2% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa. Získa sa 123,9 mg (21%) etyl-6{[2-(benzyloxy)etoxy]metyl}-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu ako krémová tuhá látka. Zmes etyl-6-([2-(benzyloxy)etoxy]-metyl}-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu (250 mg) a Pd/C (10%, 50 mg) sa rozpustí v 20 ml 3:1 dichlórmetán:metanolu. Reakčná zmes sa dá do Parrovho hydrogenátora pri tlaku vodíku 137,9 kPa a sleduje sa hmotnostnou spektroskopiou na úplnú konverziu na požadovaný produkt. Starý paládiový katalyzátor sa nahradí čerstvým paládiovým katalyzátorom, kedykoľvek sa reakčná zmes vyberie z Parrovho prístroja. V tomto prípade sa reakčná zmes vybrala z Parrovho prístroja raz. Reakcia skončí za 18,5 hodín. Reakčná zmes sa sfiltruje celitom, aby sa odstránilo paládium. Filtrát sa kondenzuje, aby sa získala tuhá látka. Surový produkt sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 5% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa, čím sa získal 16,2 mg (61%) etyl-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyetoxy)metyl]-3chinolínkarboxylátu ako biela tuhá látka. Etyl-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyetoxy)metyl]-3chinolínkarboxylát (134,2 mg) a ^-chlórbenzylamin (0,84 ml) sa zahrievajú čisté na 180 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi dichlórmetán a vodu.
-190 Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x). Organické vrstvy sa spoja, sušia sa nad Na2SO4 a kondenzujú sa. Získa sa žltý zvyšok. Zvyšok sa chromatografuje elúciou 4% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa, čím sa získa 133,6 mg (75%) titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 180 až 182 °C.
’h NMR (300 MHz, DMSO) 12,68; 10,47; 8,76; 8,20; 7,71; 7,39; 4,66; 4,63; 4,56;
3,53.
IR (posun) 3248, 3176, 3086, 3053, 2933, 1646, 1610, 1568, 1531, 1490, 1360, 1108, 1090, 816, 797 cm *.
MS (ES) 387,1 (M+H)+; 385,2 (M-H)’.
Analýza nájdené: C 61,89; H 4,94; N 7,27.
Príklad 164
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6- {[2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)etoxy]metyl} -3 -chinolínkarboxamid
HO
Cl
K suspenzii Ag2O (5,12 g) v 37 ml destilovaného dichlórmetánu sa pridá 1,3-dibenzyloxy-2-propanol (4,55 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 15-30 minút. Pridá sa 4nitrobenzylbromid (3,98 g) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 3 dni. Reakčná zmes sa sfiltruje vrstvou celitu, aby sa odstránil Ag2O. Filtrát sa kondenzuje. Získa sa žltý zvyšok. Zvyšok sa zriedi minimálnym množstvom etylacetátu (~ 1 ml) a chromatografuje sa elúciou 7% etylacetátom v hexánoch. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa, čím sa získa 4,69 g (63%) l-({[2-benzyloxy]-l-[(benzyloxy)metyl]etoxy)metyl)-4-nitrobenzénu ako žltý zvyšok. K suspenzii l-({[2-benzyloxy]-l-[(benzyIoxy)metyl]etoxy}metyl)-4-nitrobenzénu (4,69 g) v 15 ml etylacetátu sa pridá PtO2 (938,3 mg). Reakčná zmes sa dá do
-191Parrovho hydrogenátora pri tlaku vodíka 137,9 kPa a sleduje sa TLC na úplnú redukciu nitro skupiny. Reakcia skončí asi za 1 hodinu. Reakčná zmes sa sfiltruje celitom, aby sa odstránil katalyzátor. Filtrát sa kondenzuje. To dá 4-({[2-benzyloxy]-l-[(benzyloxy) metyl] etoxy) metyl)anilín ako oranžový zvyšok znečistený zvyškovým etylacetátom. V trojhrdlej banke s guľatým dnom pripojenej k Dean-Starkovmu odlučovaču suspenzia 4-({ [2benzyloxy]-l-[(benzyloxy)metyl]etoxy)metyl)anilínu (2,539 g) a dietyletoxymetylénmalónanu (1,36 ml) sa refluxuje 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Pridá sa 10 ml difenyléteru a reakčná zmes sa zahrieva na 250 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa minimálnym množstvom dichlórmetánu (~ 1-2 ml). Kaša sa priamo nanesie na kolónu oxidu kremičitého a chromatografuje sa elúciou 100% dichlórmetánom, potom 1% metanolom v dichlórmetáne a 3% metanolom v dichlórmetáne. Produkt sa vymýva s 3% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa. Získa sa 913,6 mg (27%) etyl-6-({2-(benzyloxy)-l[(benzyloxy)metyl]etoxy)metyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu ako žltohnedá tuhá látka. Zmes etyl-6-({2-(benzyloxy)-l-[(benzyloxy)metyl]etoxy)metyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu (261,3 mg) a Pd/C (10%, 52,3 mg) sa rozpustí v 20 ml 3:1 dichlórmetán:metanol. Reakčná zmes sa dá do Pátrovho hydrogenátora pri tlaku vodíku 172,4 kPa a sleduje sa hmotnostnou spektroskopiou na úplnú konverziu na požadovaný produkt. Staiý paládiový katalyzátor sa nahradí čerstvým paládiovým katalyzátorom, kedykoľvek sa reakčná zmes vyberie z Parrovho prístroja. Reakcia skončí za 40 hodín. Reakčná zmes sa sfiltruje celitom, aby sa odstránilo paládium. Filtrát sa kondenzuje, čím sa získa tuhá látka. Surový produkt sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 10% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa, čím sa získa 55,3 mg (33%) etyl-4-hydroxy-6-{[2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)-etoxy]metyl}-3chinolínkarboxylátu ako biela tuhá látku. Etyl-4-hydroxy-6-{[2- hydroxy-1(hydroxymetyl)etoxy]metyl)-3-chinolínkarboxylát (53,1 mg) a 4-chlórbenzyl-amín (0,30 ml) sa zahrievajú čisté na 180 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi dichlórmetán a vodu (2 x). Organické vrstvy sa spoja, sušia sa nad Na2SO4 a kondenzujú. Získa sa žltý zvyšok. Zvyšok sa chromatografuje sa elúciou 5% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú sa, čím sa získa 18,8 mg (27%). titulnej zlúčeniny ako krémová tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 182 až 184 °C.
- 192 H NMR (300 MHz, DMSO) 12,72; 10,47; 8,75; 8,21; 7,78; 7,67; 7,38; 4,75; 4,58; 3,48.
MS (ES) 417,2 (M+H)+; 415,2 (M-H)'.
Príklad 165
MetyI-3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolínkarboxylát
Roztok N-(4-chIórbenzyl)-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 40 (30,0 g), trietylamínu (19,1 ml), metanolu (110,6 ml), Pd(OAc)2 (431 mg) a l,3-bis(difenylfosfín)propánu (791,9 mg) v 375 ml bezvodého DMF sa mieša pri izbovej teplote, dokiaľ sa všetko nerozpustí. Plynný CO sa pomaly vpúšťa do reakčnej zmesi počas 2 dní a reakčná zmes sa udržuje na 70 °C. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Produkt sa zráža pridaním 160 ml IN HCI k reakčnej zmesi. Vyzráža sa oranžová tuhá látka, ktorá sa odoberie. Tuhá látka sa rozotrie s etylacetátom, sfiltruje sa a premyje sa dichlórmetánom, čím sa získa
23,8 mg (93%) titulnej zlúčeniny ako belavej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 290 až 292 °C.
H NMR (300 MHz, DMSO) 12,96; 10,26; 8,83; 8,25; 7,80; 7,39; 4,57; 3,9.
IR (posun) 3222, 1724, 1646, 1619, 1574, 1544, 1512, 1489, 1404, 1359, 1288, 1277, 1242, 1210, 738 cm'1.
HRMS (FAB) nájdené: 371,0794.
Analýza nájdené: C 61,54; H 3,88; N 7,51.
- 193 Príklad 166
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymetyl)-3-chinolínkarboxamid
V 1 1 trojhrdlej banke s guľatým dnom sušenej plameňom sa rozpustí metyl-3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolínkarboxylát z príkladu 165 (3,0 g) v 700 ml destilovaného THF. Suspenzia sa zahrieva na 67 °C, aby sa solubilizoval východiskový materiál. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a potom sa ochladí ľadovým kúpeľom na 10 °C. Hydrid lítno-hlinitý (552,2 mg) sa pridá v podobe jednej dávky. Reakčná zmes sa mieša pri 25 °C a sleduje sa hmotnostnou spektroskopiou na úplnú konverziu na požadovaný produkt. Reakcia sa ukončí pridaním 2 ml vody, 2 ml 15% NaOH a 2 ml vody k reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa sfiltruje, aby sa odstránila hlinitá soľ, ktorá sa vyzrážala. Filtrát sa kondenzuje. Získa sa žltozelený zvyšok. Zvyšok sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografúje sa elúciou 2% metanoiom v dichlórmetáne (1 I), 3% metanoiom v dichlórmetáne (2 1), 4% metanoiom v dichlórmetáne (2 1), 5% metanoiom v dichlórmetáne (1 1), 6% metanoiom v dichlórmetáne (1 1) a 7% metanoiom v dichlórmetáne (2 1). Požadovaný produkt eluuje s 4-7% metanoiom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa kondenzujú, čím sa získa 1,85 g (67%) titulnej zlúčeniny ako žlté kryštály.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 288 až 289 °C.
’h NMR (300 MHz, DMSO) 12,71; 10,48; 8,74; 8,21; 7,71; 7,66; 7,39; 5,38; 4,63;
4,56.
MS (ES) 343,3 (M+H)+; 341,3 (M-H)'.
Príklad 167
6-chlór-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4- hydroxy-8-metyl-3-chinolínkarboxamid
- 194 -
Zmes 3,0 g etyl-(6-chlór-4-hydroxy-8-metyl-3-chinolínkarboxylátu) (Maybridge Chemical Co.) a 7,0 ml 4-chlórbenzylamínu sa mieša pri 190 °C 3 hodiny. Zmes sa ochladí na 25 °C a zriedi sa 35 ml hexánov. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa 10 ml hexánov. Suší sa v prúde vzduchu a potom sa rekryštalizuje z 30 ml ľadovej kyseliny octovej. Suší sa pri 2,67 kPa a 100°C 20 hodín. Výťažok je 1,6 g (40%).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 230 °C.
‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,0; 10,3; 8,61; 8,01; 7,68; 7,41-7,32; 4,52; 2,53.
MS (ES-)w/z359 (M-H)‘.
HRMS (FAB) vypočítané pre C18H14CI2N2O2+H]: 361,0510. Nájdené: 361,0502.
Analýza nájdené: C 59,98, H 3,96, N 7,69.
Príprava 14
5,6,8-trifluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylová kyselina
'‘OH
Zmes 1,5 g etyl[5,6,8-trifluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu] a 1,3 g hydroxidu sodného v 70 ml 2:1 (objem/objem) zmesi destilovanej vody a etanolu sa refluxuje
4,5 hodiny. Potom sa odstráni kondenzátor a objem roztoku sa zníži na tretinu destiláciou. K vzniknutej zmesi sa pomaly a opatrne pridá 5 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa nechá
- 195 ochladiť na 25° C a skladuje sa pri tejto teplote 18 hodín. Tuhá zrazenina sa odfiltruje a premyje sa destilovanou vodou. Suší sa v prúde vzduchu a potom sa suší pri 2,67 kPa a 120 °C 3 dni. Týmto postupom sa získa titulná zlúčenina ako 1,1 g (88%) bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 230 °C.
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,56; 8,32-8,21.
MS (ES-)tt7/z242(M-H)-.
HRMS (FAB) vypočítané pre C10H4F3N1O3 + Hi: 244,0222. Nájdené: 244,0228.
Analýza nájdené: C 49,23; H 1,75; N 5,67.
Príklad 168
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-5,6,8-trifluór-4-hydroxy- 3-chinolínkarboxamid
Zmes 0,50 g 5,6,8-trifluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej kyseliny z prípravy 14 a 0,366 g karbonyldiimidazolu v 8 ml bezvodého dimetylacetamidu sa mieša pri 65 °C
2,5 hodiny. Zmes sa ochladí na 25 °C a pridá sa 1 kvapka destilovanej vody, aby sa zničil nadbytok CDI. Po 5 minútach miešania sa pridá 0,30 ml 4-chlórbenzylamínu. Po 3 hodinách miešania pri 25 °C sa zmes sa zriedi 10 ml destilovanej vody. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa troma následnými 10 ml podielmi destilovanej vody. Tuhá látka sa suší v prúde vzduchu a potom pri 2,67 kPa a 120°C 3 dni. Výťažok je 0,49 g (65%) bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia > 230 °C.
’h NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,9; 10,96; 8,55; 8,13; 7,40-7,30; 4,51.
- 196MS (ES-) m/z 365 (M-H).
HRMS (FAB) vypočítané pre C17H10CIF3N2Q2 + Hi: 367,0461. Nájdené: 367,0461.
Príprava 15
6,8-difluór-4-hydroxy-3-chinolmkarboxylová kyselina
OH
O II
OH
Tato zlúčenina sa pripraví podľa postupu podobnému, ak je opísaný v príprave 14. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia >230 °C.
’h NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,90; 8,15-8,06; 7,80-7,72.
MS (ES) m/z 224 (M-H4).
HRMS (FAB) vypočítané pre C10H5F2NO3 + H: 226,0316. Nájdené: 226,0320.
Analýza nájdené: C 52,16; H 2,26; N 5,93.
-197Príklad 169
N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,7-difluór-4-hydroxy- 3-chinolínkarboxamid
Zmes 0,5 g 6,7-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej kyseliny z Prípravy 15 a 0,435 g karbonyldiimidazolu v 8 ml bezvodého dimetylacetamidu sa mieša pri 65 °C 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na 25 °C a pridajú sa 2 kvapky destilovanej vody. Po ďalších 10 minútach sa pridá 0,34 ml 4-chlórbenzylamínu. Zmes sa mieša 26 hodin pri 25 °C a potom sa zriedi 10 ml destilovanej vody. Po ďalších 30 minútach stánia sa zrazenina sa odoberie filtráciou a premyje sa troma 10 ml podielmi destilovanej vody. Tuhá látka sa suší v prúde vzduchu a potom pri 2,67 kPa a 120 °C 3 dni. Výťažok je 0,51 g (70%) bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia cez 220 °C.
HRMS (EI) vypočítané pre C17H11CIF2N2O2 + H: 349,0555; nájdené 349,0551.
Analýza nájdené pre C17H] iC1F2N2O2.0,3H2O: C 64,13; H 4,51; N 8,29.
Príprava 16
Etyl-(6-(kyanosulfanyl)-8-fluór-4-hydroxy- 3 -chinolínkarboxylát)
OH O II
'c'o^ch3
L ί)
N
F
Zmes 48 g 4-(kyanosulfanyl)-2-fluóranilínu a 57,7 g dietyletoxymetylénmalónanu sa mieša pri 130 °C. Po 1,5 hodine sa zmes zriedi 1:1 zmesou cyklohexánu a toluénu. Zmes sa ochladí na 0 °C a zrazenina sa odoberie filtráciou. Premyje sa dvoma 75 ml podielmi 1:1 zmesi
-198cyklohexánu a toluénu, suší sa v prúde vzduchu a potom sa rozpustí v 400 ml difenyléteru. Zmes sa refluxuje 1 hodinu a potom sa ochladí na 25 °C. Zriedi sa 1 1 1:1 toluén/cyklohexánu a zrazenina sa odoberie filtráciou. Tuhá látka sa suší v prúde vzduchu, čím sa získa 20 g titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (ESI+) pre Ci3Hi0FN2O3S m/z 293 (M + H)+.
Analýza nájdené: C 53,08; H 3,19; N 9,48.
Príprava 17
Etyl-(8-fluór-4-hydroxy-6-sulfanyl-3-chinolínkarboxylát)
Zmes 20 g etyl-(6-(kyanosulfanyl)-8-fluór-4-hydroxy- 3-chinolínkarboxylátu z Prípravy 16, 125 ml DMF a 12,6 g ditiotreitolu sa mieša pri 25 °C 5 hodín. Vleje sa do 11 vody zbavenej kyslíka a zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa dvoma 200 ml dávkami destilovanej vody a potom sa suší v prúde dusíka. Titulná zlúčenina sa získá ako 10,5 g bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (ESI+) pre Ci2Hi0FNO3S m/z 268 (M + H)+.
Analýza nájdené pre Ci2HioFN03S.O,3 H2O: C 52,62; H 3,55; N 5,23.
Príprava 18
Etyl-(8-fluór-4-hydroxy-6-(metylsulfanyl)-3-chinolínkarboxylát)
- 199-
Suspenzia 2,0 g etyl-(8-fluór-4-hydroxy-6-sulfanyl-3-chinolínkarboxylátu) z Prípravy 17 v 15 ml DMF sa zbaví kyslíka v prúde dusíka. Zmes reaguje s 0,56 ml metyljodidu a potom s 1,24 ml trietylamínu. Po 20 minútach sa zmes vleje do 15 ml destilovanej vody. Zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa trikrát vodou a potom metanolom. Suší sa v prúde vzduchu. Získa sa 1,38 g titulnej zlúčeniny ako biely prášok.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (ESI+) pre Ci3H13FNO3S m/z 282 (M + H)+.
Analýza nájdené pre C]3H]3FNO3S.0,l H2O: C 55,08, H 4,27, N 5,04.
Príprava 19
Etyl-(8-fluór-4-hydroxy-6-((2-hydroxyetylsulfanyl-3-chinolínkarboxylát)
Tato zlúčenina sa pripraví s použitím postupu podobnému, ako je opísaný v Príprave 17, len sa použije malý nadbytok 2-chlóretanolu namiesto metyljodidu a reakcia prebieha 14 hodín pred tým, než sa zmes vleje do vody.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (ESI+) pre C14H15FNO4S m/z 312 (M + H)+.
Analýza nájdené pre C]4H]4FNO4S.0,3 H2O: C 53,38, H 4,51, N 4,62.
- 200Priprava 20
Etyl-(8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2-metoxyetoxy)metyl)sulfany 1} -3-chinolínkarboxylát) (31565-JT146.)
Tato zlúčenina sa pripraví s použitím postupu podobnému, ako je opísaný v Príprave 18, len sa použije malý nadbytok metoxyetoxymetylchloridu namiesto metyljodidu a reakcia prebieha 0,5 hodiny pred tým, ako sa zmes vleje do vody.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (ESI+) pre C16H19FNO5S m/z 356 (M + H)+.
Príprava 21 Etyl-(8-fluór-4-hydroxy-6-{[(2-(4-morfolinyl)etyl]sulfanyI)-3-chinolínkarboxylát (31565-JT-143.)
Tato zlúčenina sa pripraví s použitím postupu podobnému, ako je opísaný v Príprave 18, len sa použije malý nadbytok N-(2-chlóretyl)morfolínu namiesto metyljodidu a reakcia prebieha 18 hodín pred tým, než sa zmes vleje do vody. Produkt sa rozpustí v etylacetáte, aby sa odstránila nerozpustná nečistota. Odparením filtrátu sa získa titulná zlúčenina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (ESI+) pre C18H22FN2O4S m/z 381 (M + H)+
Príprava 22
Hydrobromid etyl-(8-fluór-4-hydroxy-6-((2-aminoetyl)sulfanyl)-3-chinolínkarbc>xyiátu) (31565JT-140.)
Suspenzia 1,0 g etyl-(8-fluór-4-hydroxy-6-sulfanyl-3-chinolínkarboxylátu) z Prípravy 17 v 10 ml DMF sa zbaví kyslíka v prúde dusíka. Zmes reaguje s 0,85 g hydrobromidu 2-brómetylaminu a potom s 0,57 ml trietylamínu. Po 15 minútach sa reakčná zmes zriedi 20 ml etylacetátu. Tuhá látka sa premyje dvoma 30 ml podielmi destilovanej vody a nakoniec dvoma 30 ml podielmi etylacetátu. Tuhá látka sa suší v prúde vzduchu. Získa sa 0,42 g titulnej zlúčeniny ako biely prášok.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (ESI+) pre Cj4H16FN2O3S m/z 311 (M + H)+.
Analýza nájdené pre Cj4Hj6FN2O3S.HBr.H2O: C 42,30, H 4,37, N 6,80.
- 201Priklad 170
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy- 6-(metylsulfanyl)-3-chinolínkarboxamid
F
Tato zlúčenina sa pripraví z etyl-(8-fluór-4-hydroxy-6-(metylsulfanyl)-3chinolínkarboxylátu) (Príprava 18) s použitím postupu podobnému, ako je opísaný v príklade 167.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (ESI+) pre C18H15C1FN2O2S m/z 377 (M + H)+.
Analýza nájdené pre CigHisClF^C^S.I^O: C 54,49, H 3,91, N 7,04.
Príklad 171
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy- 6-[(2-hydroxyetyl)sulfanyl]-3-chinolínkarboxamid
Tato zlúčenina sa pripraví z etyl-(8-fluór-4-hydroxy-6-((2-hydroxyetylsulfanyl- 3chinolínkarboxylátu) (Príprava 19) s použitím postupu podobnému, ako je opísaný v príklade 167.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce.
MS (ESI+) pre C19H17C1FN2O3S m/z 407 (M + H)+.
Analýza nájdené pre C]9H|6C1FN203S.O,3 H2O: C 55,08, H 3,92, N 6,78.
- 202Priklad 172
Hydrobromid 6-[(2-aminoetyl)sulfanyI]- N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy- 6-(metylsulfanyl)-3-chinolínkarboxamidu
Tato zlúčenina sa pripraví z hydrobromidu etyl-(8-fluór-4-hydroxy-6-((2aminoetyl)sulfanyl)-3-chinoíínkarboxyIátu) (Príprava 22) s použitím postupu podobnému, ako je opísaný v príklade 167. Produkt sa izoluje destiláciou nadbytku 4-chlórbenzylamínu pri 133,3 Pa a rozotrením surového produktu s metanolom.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (ESI+) pre C19H18CIFN3O2S m/z 406 (M + H)+.
Analýza nájdené pre C]9H]7C1FN3O2S.1,5 HBr: C 42,95, H 3,36, N 7,84.
Príklad 173
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[(2-metoxyetoxy)metyl]sulfanyl}-3-chinolínkarboxamid
Tato zlúčenina sa pripraví z etyl-(8-fluór-4-hydroxy-6-([(2-metoxyetoxy)metyl] sulfanyl}-3-chinolinkarboxylátu) (Príprava 20) s použitím postupu podobnému, ako je opísaný
- 203v príklade 167. Produkt sa izoluje pridaním 2 ml toluénu, 4 ml hexánov a 10 ml 20% vodnej kyseliny octovej k ochladenej reakčnej zmesi. Produkt sa odoberie filtráciou a čistí sa rekryštalizáciou z etylacetát/dietyléteru a nasleduje druhá kryštalizácia z 2% kyseliny octovej a metanolu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (ESI+) pre C21H21CIFN2O4S m/z 451 (M + H)+.
Príklad 174
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-2-(4-morfolinyl)etyl]sulfanyl}-3-chinolín-karboxamid
Tato zlúčenina sa pripraví z etyl-(8-fluór-4-hydroxy-6-{[(2-(4-morfolinyl)etyl] sulfanyl}3-chinolínkarboxylátu) (Príprava 21) s použitím postupu podobnému, ako je opísaný v príklade 167. Produkt sa zráža z ochladenej reakčnej zmesi pridaním etylacetátu a dietyléteru, odoberie sa filtráciou a premyje sa malým množstvom éteru. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Analýza nájdené: C 57,52, H 4,89, N 8,69.
Príklad 175
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4- hydroxy-6-(metylsulfinyl)-3-chinolínkarboxamid
Suspenzia 150 mg N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(metylsulfanyl)-3chinolínkarboxamidu z príkladu 170 a 0,75 ml DMF v 15 ml chloroformu reaguje s 79 mg mchlórperbenzoovej kyseliny. Po 10 minútach miešania zmes reaguje s 10 ml koncentrovaného vodného roztoku bisulfitu sodného. Po ďalších 5 minútach miešania sa fáza oddelí a organická
- 204vrstva sa premyje 15 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa suší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšná tuhá látka sa premyje malým objemom dietyléteru a vysuší sa. Získa sa 95 mg bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (ESI+) pre C18Hi5ClFN2O3S m/z 393 (M + H)+
Analýza nájdené pre C]gH]4ClFN2O3S*0,6 H2O: C 53,34, H 3,61, N 6,96.
Príklad 176
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(metylsulfonyl)-3-chinolínkarboxamid
Zmes 200 mg N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(metylsulfanyl)-3chinolínkarboxamidu z príkladu 170, 20 ml chloroformu, 0,75 ml DMF a 200 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa mieša pri 25 °C. Po 18 hodinách sa pridá ďalších 140 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny a zmes sa refluxuje 7 hodín. Ochladená zmes sa prefiltruje a tuhá látka sa premyje dvoma 5 ml dávkami dietyléteru. Rekryštalizuje sa z 3 ml kyseliny octovej. Získa sa titulná zlúčenina ako 62 mg bieleho prášku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (ESI+) pre C i gHi 5CIFN2O4S m/z 409 (M + H)+
Analýza nájdené pre CigH]4ClFN2O4S.0,4 H2O: C 51,97, H 3,59, N 6,73.
Príklad 177
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- (2-hydroxyetyl)sulfinyl]-3-chinolínkarboxamid
- 205-
Tato zlúčenina sa pripraví z N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(hydroxyetyl)-sulfanyl]3-chinolínkarboxamidu (príklad 171) a ekvimolárneho množstva m-chlórperbenzoovej kyseliny podľa postupu podobnému, ako je opísaný v príklade 175. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (ESI+) pre C19H17C1FN2O4S m/z 423 (M + H)+.
Príklad 178
N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6- (2-tienyl)-3-chinolínkarboxamid
Zmes zbavená kyslíka 0,75 g N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 40, 0,75 g 2-(tributylstannyl)tiofénu, 60 mg dichlórbis(trifenylfosfm)paládia (II), 7,5 ml dioxánu a 2,5 ml DMPU sa mieša pri 100 °C 2 hodiny. Ochladená zmes sa zriedi 20 ml hexánov a 60 ml destilovanej vody. Zmes sa 5 minút mieša a potom sa prefiltruje. Tuhá látka sa premyje dvoma 50 ml dávkami destilovanej vody a potom dvoma 25 ml dávkami metyl t-butyléteru. Potom sa rozpustí v 20 ml refluxujúcej kyseline octovej, reaguje s 2 g aktívneho uhlíku a sfiltruje sa celitom. Objem filtrátu sa zmenší na 10 ml a horúci roztok sa zriedi 10 ml destilovanej vody. Po ochladení sa vyzráža 0,3 g titulnej zlúčeniny a odoberie sa filtráciou.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (ESI+) pre C2iH15ClN2O2SNa m/z 417 (M + Na)+.
- 206Analýza nájdené pre C21H] 5C1N202S.O,2 H2O: C 63,25, H 3,66, N 7,02.
Príklad 179
N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2- hydroxyetoxy)-3-chinolínkarboxamid
Hydroxid sodný (6,22 g) sa pridá k roztoku 4-nitrofenolu (21,45 g) v 300 ml DMF a mieša sa, dokiaľ sa reakčné látky úplne nerozpustia. Po pridaní po kvapkách 10,66 ml 2chlóretanolu sa reakčná zmes zahrieva na 100 °C 72 hodín. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa vzniknutý olej rekryštalizuje zmesou metanol/voda a sfiltruje sa. To dá 21,62 g (92%) 2-(4-nitrofenoxy)-l-etanolu. Zmes 2-(4-nitrofenoxy)-l-etanolu (6,17 g) a paládium na uhlíku (0,08 g) v 120 ml etanolu sa hydrogenuje v 500 ml Parrovho hydrogenátora pri 227,5 kPa 18 hodín. Vákuová filtrácia cez celit a odparení za zníženého tlaku dá 5,00 (96%) 2-(4-aminofenoxy)-l-etanolu. Tento materiál sa kombinuje s dietyl-(etoxymetylénmalónanom) (7 ml) a zahrieva sa na 130 °C 1 hodinu v banke s guľatým dnom v miernom prúde dusíka. Zmes sa ochladí, zriedi sa 20 ml 1:1 zmesi cyklohexánu a toluénu a sfiltruje sa. To dá 9,1 g (86%) dietyl 2-{(4-(2-hydroxyetoxy)]anilino]metylénmalónanu. Roztok vzniknutého malónanu (8,59 g) v 15 ml kyseliny octovej a 4 ml anhydridu kyseliny octovej sa zahrieva sa na 60 °C 36 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou, extrahuje sa etylacetátom a premyje sa nasýteným hydrogénuhličitanom sodným. Odparenie za zníženého tlaku zanechá hnedý olej, ktorý sa rekryštalizuje z 1:1 metanol/vody, čím sa získa 7,09 g (73%) dietyl-(2-{ (4-(2-(acetyloxy)etoxy)anilino]metylén)malónanu). Dietyl-(2-{(4-(2-(acetyloxy)etoxy)]anilinoJ metylén)malónan) (6,55 g) sa rozpustí v 75 ml difenyléteru a refluxuje sa pri 190 °C 1 hodinu.
Keď sa zmes ochladí a zriedi toluénom, vzniknutá zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa toluénom a rekryštalizuje sa z vodnej kyseliny octovej. Tento postup dá 0,50 g (9%) etyl-(6-[2-(acetyloxy)etoxy)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu. Vzniknutý karboxylátový ester (0,49 g) a
4-chlórbenzylamín (0,90 ml) sa zahrievajú na 175 °C 2 hodiny. Keď sa zmes ochladí a zriedi
- 207xylénmi, odfiltruje sa tmavá tuhá látka. Rekryštalizácia z kyseliny octovej a vody dá 150 mg (26%) titulnej zlúčeniny ako béžová tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 246 až 248 °C.
ÍH NMR (DMSO-d6) 12,7, 10,65, 8,7, 7,6, 7,4,4,89, 4,5,4,1, 3,8.
HRMS (FAB) pre (M+H)+ vypočítané 373,0955. Nájdené: 373,0946.
Príprava 23
4-(aminometyl)benzonitril
Zmes 4-(brómmetyl)benzonitrilu (7,1 g) a azidu sodného (2,6 g) v 40 ml DMF sa mieša 19 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa éterom (2 x 50 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa vodou (50 ml) a soľankou (50 ml) a sušia sa s MgSO^ Filtrácia a odparenie rozpúšťadla dá 5,5 g 4-(azidometyl)benzonitrilu ako jasný olej.
Trifenylfosfín (7,67 g) sa pridá do roztoku 4-(azidometyl)benzonitrilu (4,19 g) v 30 ml THF. Pridá sa voda (10 ml) a roztok sa mieša 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi éterom (50 ml) a extrahuje sa HCI (3N, 3 x 25 ml) a vodou (1 x 25 ml). Vodné fázy sa spoja a premyjú éterom (50 ml). Pridáva sa hydroxid sodný, dokiaľ nie je pH asi 12. Po extrakcii éterom (2 x 50 ml) sa roztok suší s MgSOzj. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Vzniknutá surová zmes sa potom čistí destiláciou z banky do banky pri 150 °C a 133,3 Pa. Získa sa 1,74 g (50%) titulnej zlúčeniny ako jasný bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 148 až 150 °C. ÍH NMR (DMSO-dg) 7,7, 7,5, 3,8 1,9.
Príklad 180
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy- 6-(4-morfolinylkarbonyl)-3-chinolínkarboxamid
O II
Cl
- 208Do tlakovej trubice obsahujúcej N-[(4-chlórfenyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3chinolínkarboxamid (0,23 g) z príkladu 5, Pd(OAc)2 (12 mg) a l,3-bis(difenylfosfino)propán (20 mg) sa pridá DMF (5 ml), trietylamín (0,14 ml) a morfolin (0,13 ml). Reakčná zmes sa dá pod atmosféru plynného oxidu uhoľnatého, pevne sa uzavrie a zahrieva sa na 60 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodný fosfátový pufer (0,1 M, pH = 4). Organická vrstva sa premyje vodným fosfátovým pufrom (0,1 M, pH = 10), soľankou, suší (Na2SO4), sfiltruje a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne až 8% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie obsahujúce produkt sa odparia, čím sa získa 0,13 g titulnej zlúčeniny ako žltohnedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
!H NMR (300 MHz, CDCI3) 10,3, 8,7, 8,2, 7,6, 7,3,4,6, 3,7.
MS (ESI) m/z 444 (M+H+).
Príklad 181
N3-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4- hydroxy-N^-(2-hydroxyetyl)-3,6-chinolínkarboxamid
Do tlakovej trubice obsahujúcej N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3chinolínkarboxamid (0,46 g) z príkladu 5 sa pridá pod atmosféru plynného oxidu uhoľnatého DMF (4 ml). Suspenzia reaguje s trietylamínom (0,28 ml), Pd(OAc)2 (23 mg) a 1,3bis(difenylfosfín)propánom (41 mg). Zmes reaguje s etanolamínom (0,24 ml), potom sa pevne uzavrie a zahrieva sa na 90 °C cez noc za intenzívneho miešania. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa adsorbuje sa na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 3% metanolom v dichlórmetáne až 9% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie obsahujúce produkt sa odparia, čím sa získa 0,23 g titulnej zlúčeniny ako žltohnedá tuhá látka.
- 209Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
!h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,2, 8,8, 8,6, 8,1, 7,4, 4,5, 3,5, 3,3.
MS (ES) m/z 418 (M+H4).
Príklad 182
N3-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4- hydroxy-N^^-dimetyl-J^-chinolínkarboxamid
S použitím postupu príkladu 181 sa tiež izoluje nasledujúca zlúčenina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
ΪΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,0, 10,2, 8,7, 8,0, 7,8, 7,4,4,5, 3,0.
MS (ES) m/z 402 (M+H+).
Príklad 183
N3-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4- hydroxy-N^-(4-hydroxyfenetyl)-3,6-chinolínkarboxamid
S použitím postupu príkladu 181 sa tiež izoluje nasledujúca zlúčenina z reakcie s tyraminom.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
- 210Ih NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,0, 10,2, 9,1, 8,7, 8,6, 8,0, 7,4, 7,0,6,6,4,5, 3,4, 2,7.
MS (ES) m/z 494 (M+H+).
Príklad 184
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4- hydroxy-3,6-chinolínkarboxamid
S použitím postupu príkladu 181 sa tiež izoluje nasledujúca zlúčenina z reakcie s hydroxylamínom v DMF.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,0, 10,2, 8,6, 8,3, 8,1, 7,6, 7,4,4,5.
MS (ES) m/z 374 (M+H+).
Príprava 24
- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbony 1} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínkarboxylová kyselina
Do banky obsahujúcej N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamid (0,23 g) z príkladu 5 a uhličitan draselný (2,24 g) sa pridá pod atmosférou plynného oxidu uhoľnatého N-metylpiperidín (9 ml). Reakčná zmes reaguje s Pd(OAc)2 (0,5 g) a potom s vodou (1 ml) a zahrieva sa na 90 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa do miešaného dietyléteru (150 ml). Vzniknutá zrazenina sa odoberie filtráciou.
- 211Zrazenina sa rozpusti v malom množstve metanokacetonitrilu, dekantuje sa a znovu sa zráža z dietyléteru. Vzniknutá tuhá látka sa odoberie filtráciou a suší sa vo vákuu, čím sa získa 0,40 g titulnej zlúčeniny ako svetlozelená tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,1, 8,6, 8,0, 7,4,4,5.
MS (ES) m/z 375 (M+H4-).
Príklad 185
N3, N6-bis(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3,6-chinolínkarboxamid
Do banky obsahujúcej 3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6chinolínkarboxylovú kyselinu z Prípravy 24 (0,11 g) a THF (3 ml) sa pridá tionylchlorid (0,075 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc, potom reaguje s jednou kvapkou DMF. Po 4 hodinách sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrie s toluénom (2 x) a suší sa vo vákuu, čím sa získa svetložltá tuhá látka. Tuhá látka sa rozpustí v pyridíne (3 ml), reaguje s pchlórbenzylamínom (0,04 ml) a pridá sa malé množstvo 4-dimetylaminopyridínu. Po miešaní cez noc sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrie s toluénom (3 x) a suší sa vo vákuu. Zvyšok sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne až 6% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie obsahujúce produkt sa odparí, čím sa získa pevnou látku, ktorá sa rekryštalizuje z metanol/toluénu, čím sa získa 0,04 g titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,0, 10,2,9,4, 8,6, 8,1, 7,4,4,6, 4,5.
HRMS (EI) nájdené: 497,0708
- 212Priprava 25 terc.butyl 3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl)-8-fluór-4-hydroxy- 6-chinolínkarbamát
Do banky obsahujúcej 3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínkarboxylovou kyselinu z Príprava 24 (1,33 g) a terc.butanol (20 ml) sa pod atmosférou plynného argónu pridá trietylamin (2,0 ml) a difenylfosforyl azid (1,0 ml). Reakčná zmes sa zahrieva cez noc na reflux. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa adsorbuje sa na oxide kremičitom a chromatografuje sa s elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne až 6% metanolom v dichlórmetáne. Frakcia obsahujúca produkt sa odparí, čím sa získa 0,93 g titulnej zlúčeniny ako žltohnedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
!h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,8, 10,3, 9,9, 8,5, 8,1, 7,8, 7,4,4,5, 1,48.
MS (ESI) m/z 446 (M+H4).
Príklad 186
6-amino-N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
Do banky obsahujúcej terc.butyl-(3-([(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4hydroxy- 6-chinolínkarbamát) z Prípravy 25 (0,06 g) a dichlórmetán (2 ml) sa pridá trífluóroctová kyselina (2 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrie s toluénom (3 x) a suší sa vo vákuu. Zvyšok sa adsorbuje sa
- 213 na oxide kremičitom a chromatografuje sa na oxide kremičitom selúciou 2% metanoiom v dichlórmetáne až 6% metanoiom v dichlórmetáne. Frakcie obsahujúce produkt sa odparí, čím sa získa 0,04 g titulnej zlúčeniny ako žltohnedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,5, 10,5, 8,4, 7,4, 7,1, 7,0,4,5.
MS (FAB) m/z 346 (M+H+).
HRMS (FAB) nájdené: 346,0761 (M+H+)
Príklad 187
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]amino) -3-chinolínkarboxamid
Do banky obsahujúcej
6-amino-N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolín karboxamid z príkladu 186 (0,06 g) a pyridín (1,5 ml) sa pridá 4-metoxyfenylsulfonylchlorid (0,04 g). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrie s toluénom (2 x) a suší sa vo vákuu. Zvyšok sa adsorbuje sa na oxide kremičitom a chromatografuje sa s elúciou 2% metanoiom v dichlórmetáne až 6% metanoiom v dichlórmetáne. Frakcia obsahujúca produkt sa odparí, čím sa získa 0,04 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,9, 10,7,10,2, 8,5,7,7, 7,4, 7,0, 4,5, 3,8.
MS (ESI) m/z 516 (M+H+).
Analýza nájdené: C 55,99, H 3,81, N 7,85.
Príklad 188
N-[(4-chlórbenzyl)-4- hydroxy-6-(2-hydroxyetyl)amino]-3-chinolínkarboxamid
- 214 -
Do tlakovej trubice obsahujúcej l-fIuór-4-nitrobenzén (10,6 ml) a absolútny etanol (20 ml) sa pod atmosférou plynného argónu pridá etanolamín (7,2 ml). Reakcia sa pevne uzatvorí a zahrieva sa na 90 °C. Po 1 hodine sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa suší sa vo vákuu. Tuhá látka sa kryštalizuje z 95% etanolu, čím sa získa 4,1 g 2-(4-nitroanilino)-l -etanolu ako žlté kryštály.
Do banky obsahujúcej 2-(4-nitroanilino)-l-etanol (0,91 g) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá pri 0 °C trietylamín (1,8 ml), acetylchlorid (0,85 ml) a 4-dimetylaminopyridín (0,06 g). Reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedi éterom, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší sa nad síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom elúciou 50% etylacetátom v heptáne. Frakcie obsahujúce produkt sa odparia, čím sa získa 0,61 g
2-(4-nitroanilino)etyl acetátu ako žltá tuhá látka.
Do Parrovho hydrogenátora obsahujúceho 2-(4-nitroanilino)etylacetát (0,61 g) a etylacetát (10 ml) sa pridá 10% paládium na uhlíku (0,05 g). Reakčná zmes sa trepe 2 hodiny pod tlakom plynného vodíka 344,7 kPa. Reakčná zmes sa sfiltruje celitom s premývaným etylacetátom. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok reaguje s dietyl etoxymetylénmalónanom (0,60 ml) a zahrieva sa na 135 °C pod prúdom plynného argónu. Po 1 hodine sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu, adsorbuje sa na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 60% až 80% etylacetátom v heptáne. Frakcie obsahujúce produkt sa odparia, čím sa získa 0,45 g dietyl 2-{(4-(2-(acetyioxy)etyl)anilino]amino)metylén)malónanu ako žltá tuhá látka.
Do banky obsahujúcej 2-{(4-(2-(acetyloxy)etyl)anilino]amino)metylén) malónan (0,18 g) sa pridá difenyléter (2 ml). Reakčná zmes sa zahreje počas30 minút z izbovej teploty na 250 °C pod prúdom plynného argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a sfiltruje sa. Odobratá zrazenina sa premyje opakovane s metanol:dichlórmetánom a filtrát sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa na oxide kremičitom elúciou 5% až 50% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie obsahujúce produkt sa odparia, čím sa získa 0,04 g etyl-(6-{(2(acetyloxy) etyl)amino]-4- hydroxy-3-chinolínkarboxylátu).
- 215Do banky obsahujúcej 6-{(2-(acetyloxy)etyl)amino]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylát (0,04 g) sa pridá p-chlórbenzylamin (0,5 ml). Reakcia sa pevne uzavrie a zahrieva sa na 160 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, adsorbuje sa na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 3% až 10% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie obsahujúce produkt sa odparia, čím sa získa 0,02 g titulnej zlúčeniny ako žltá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 189 až 192 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,7, 8,5, 7,4, 7,3, 7,2, 6,1,4,7, 4,5, 3,6, 3,2.
HRMS (FAB) nájdené: 372,1122 (M+H+)
Príklad 189
N-[(4-chlórbenzyl)-6-[etyl(2-hydroxyetyl)amino]- 4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
Podľa postupu podobnému, ako je opísaný v príklade 188 sa pripraví titulná zlúčenina z 2-etylamino)-1 -etanolu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia 189 až 192 °C.
]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,5, 10,6, 8,5, 7,5, 7,4, 7,3,4,7 4,5, 3,5, 3,4, 1,1.
HRMS (FAB) nájdené: 400,1429 (M+H+).
Príklad 190
N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)-3-chinolínkarboxamid
- 216 -
Do Parrovho hydrogenátora obsahujúceho 2-(4-nitroanilino)-l-etanol (1,1 g) a etanol (25 ml) sa pridá 10% paládium na uhlíku (0,06 g). Reakčná zmes sa trepe 1 hodinu pod tlakom plynného vodíka 344,7 kPa. Reakčná zmes sa sfiltruje celitom s premývaným etylacetátom. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok reaguje s dietyl etoxymetylénmalónanom (1,4 ml) a zahrieva sa na 140 °C pod prúdom plynného argónu. Po 1 hodine sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu, adsorbuje sa na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 60% až 100% etylacetátom v heptáne. Frakcie obsahujúce produkt sa odparia, čím sa získa 1,08 g dietyl-(2-{(4((2-hydroxyetyl)amino)anilino]metylén)malónanu) ako žltá tuhá látka.
Do banky obsahujúcej 2-{(4-(2-hydroxyetyl)amino)anilino]metylén)malónan (0,48 g) a Ι,Γ-karbonyldiimidazol (0,32 g) sa pridá toluén (15 ml. Reakčná zmes sa zahrieva cez noc na reflux pod atmosférou plynného argónu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi etylacetát a fosfátový pufer (0,1 M, pH = 7). Fázy sa rozdelia a vodná vrstva sa extrahuje dvoma ďalšími dávkami etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyjú pufrom, soľankou, suší sa nad síranom sodným a koncentrujú sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom elúciou etylacetátom. Frakcie obsahujúce produkt sa odparia, čím sa získa 0,46 g dietyl 2-[(4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)anilino)etylenmalónanu ako smotanová tuhá látka.
Do banky obsahujúcej dietyl-(2-[(4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)anilino)etylenmalónan) (0,46 g) sa pridá difenyléter (6 ml). Reakčná zmes sa zahreje počas 2 hodín z izbovej teploty na 235 °C pod prúdom plynného argónu. Po 1 hodine pri 235 °C sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu, zriedi sa dietyléterom a sfiltruje sa. Odobratá zrazenina sa premyje opakovane dietyléterom a suší sa vo vákuu, čím sa získa 0,17 g etyl-(4-hydroxy-6-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl- 3-chinolinkarboxylátu) ako žltohnedá tuhá látka.
Do banky obsahujúcej etyl-(4-hydroxy-6-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)-3-chinolínkarboxylát) (0,17 g) sa pridá p-chlórbenzylamín (1,0 ml). Reakcia sa pevne uzavrie a zahrieva sa na
185 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozotrie sa s dietyléterom. Zvyšok sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa na oxide kremičitom elúciou 3% až 12%
- 217 metanolom v dichlórmetáne. Frakcie obsahujúce produkt sa odparia, čím sa získa 0,12 g titulnej zlúčeniny ako našedlá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,8, 10,4, 8,7, 8,2, 7,7, 7,4, 4,5, 4,4, 4,1.
HRMS (FAB) nájdené: 398,0915 (M+H+)
Príklad 191
N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(4- morfolinylmetyl)-3-chinolínkarboxamid
Roztok N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymetyl)-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 166 (1,0 mg), kolidínu (0,45 ml) a DMAP (60,0 mg) v 50 ml bezvodého DMF sa ochladí na 0 °C. Pridá sa po kvapkách metánsulfonylchlorid (0,25 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote asi 2 až 3 hodiny. Pridá sa morfolín (0,34 ml). Produkt sa vyzráža pridaním vody Surový produkt sa adsorbuje na oxide kremičitom a chromatografuje sa elúciou 2% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie homogénne podľa TLC sa spoja a kondenzujú, čím sa získa 352 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
T eplota topenia 219 až 220 °C.
]H NMR (300 MHz, DMSO) 12,73, 10,46, 8,75, 8,16, 7,70, 7,38,4,56, 3,58,2,37.
IR (posun) 2977, 2929, 2901, 1660, 1620, 1536, 1490, 1362, 1295, 1113, 865, 844, 828, 799, 675 cm V
HRMS (FAB) vypočítané pre C22H22CIN3O3+H: 412,1428. Nájdené: 412,1440.
Analýza nájdené: C 61,01, H 5,34, N 10,03.
Príprava 26
3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolínsulfonylchlorid
- 218 -
K roztoku 22,2 g 2-fluóranilinu v 100 ml octovej kyseliny sa pridá 32 g tiokyanátu amónneho. Banka sa ponorí do ľadového kúpeľa a zmes sa mieša za pridávania po kvapkách 32 g brómu v 40 ml octovej kyseliny. Po pridaní, asi po 40 minútach sa zmes mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom sa vloží do 700 ml rýchlo miešanej ľadovej vody. Pridá sa koncentrovaný vodný amoniak, aby sa neutralizoval HBr a pH zmesi sa upravilo na 4,0. Vzniknutá žltá tuhá látka sa sfiltruje, premyje sa dobre vodou a suší sa vo vákuu, čím sa získa 27,72 g 4-amino-3fluórbenzénsulfenylkyanidu ako bledožltá tuhá látka.
Miešaná dvojfázová zmes 3,36 g 4-amino-3-fluórbenzénsulfenylkyanidu a 4,8 g 50% vodného NaOH v 40 ml THF a 20 ml vody sa refluxuje pod argónom 1 hodinu. Pridá sa benzylchlorid (2,8 ml) a refluxovanie pokračuje 16 hodín. Zmes sa potom rozdelí medzi vodu a éter a organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa nad síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku, čím sa získa 5,8 g žltý olej. Okamžiková chromatografia na oxide kremičitom elúciou 20% etylacetátom v heptáne dá 3,59 g 4-(benzylsulfanyl)-2-fluóranilínu ako žltý olej.
Čistá zmes 3,58 g zlúčeniny 4-(benzylsulfanyl)-2-fluóranilínu a 3,48 g dietyletoxymetylénmalónanu zahrieva sa na 135 °C pod pomalým prúdom argónu 1 hodinu, potom sa zriedi difenyléterom (25 ml), zahreje sa na 260 °C s udržovaním prúdu argónu a udržuje sa na tejto teplote 90 minút. Zmes sa potom ochladí asi na 100 °C a pridá sa do 300 ml miešaného heptánu. Zrazenina sa sfiltruje, premyje sa heptánom a suší sa vo vákuu, čím sa získa 4,01 g etyl(6-(benzylsulfanyl)-8-fluór-4-hydroxy- 3-chinolínkarboxylátu) ako žltej tuhej látky.
Roztok 3,93 g etyl-(6-(benzylsulfanyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu) v 8,8 g
4-chlórbenzylamínu sa zahrieva sa na 165 °C pod argónom 16 hodín, potom sa ochladí a zriedi sa chloroformom a metanolom. Roztok sa premyje zriedenou HCI, suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa za zníženého tlaku na žltú tuhú látku. Okamžiková chromatografia na oxide kremičitom elúciou 3% až 6% metanolom v dichlórmetáne dá 4,73 g (95%) 4-(benzylsulfanyl)8-fluór-4-hydroxy-3-chinolín-karboxamidu ako žltej tuhej látky.
- 219 -
Do 12,0 ml ľadovej octovej kyseliny umiestnenej v odváženej scintilačnej skúmavke ochladenej v ľadovom kúpeli sa vpúšťa plynný chlór. Asi po 3 až 5 minútach, keď sa absorbuje 1,32 g CI2, čím sa získa približná koncentrácia 1,8 M. Pripraví sa roztok 330 mg 4(benzylsulfanyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamidu v 10 ml octovej kyseliny a 1,0 ml vody pomocou tepla a tento roztok sa ochladí na 0 °C na pridanie čerstvo pripraveného roztoku chlóru. Roztok sa mieša 15 minút pri 0 °C, potom sa pridá do 50 ml éteru. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku, čím sa získa 337 mg sulfonylchloridu ako žltá tuhá látka s čistotou dostatočnou na sulfonyláciu amínov.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS ES 426,8.
Príklad 192
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(1 -naftylmetyl)amino])sulfonyl} -3-chinolínkarboxamid
O. ,O
OH O
Cl
K miešanému roztoku 0,073 ml 1-naftylmetylamínu v 0,5 ml pyridínu sa pridá 100 mg sulfonylchloridu vzorca K-5 (kde X=F). Roztok sa mieša 1 až 18 hodín, potom sa pridá po kvapkách 3,5 ml rýchlo miešanej 2 M vodnej HC1. Tuhá látka sa sfiltruje, premyje sa dobre vodou a suší sa vo vákuu. Okamžiková chromatografia na oxide kremičitom elúciou 2 až 5% metanolom v dichlórmetáne dá 57 mg titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
’H NMR (CDC13+CF3CO2D) δ 4,70, 4,74, 7,2-7,6, 7,82, 8,29, 9,35.
TLC Rf 0,29 (4% metanol v dichlórmetáne).
HRMS (El) 549,0922.
- 220Priklad 193
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2-(1-H-indol-3-yl)etyl]amino}sulfonyl)-3chinolínkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví analogicky podľa opísaného spôsobu v príklade 192.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
JH NMR (CDCI3+CD3OD) δ 2,86, 3,31, 4,64, 6,82, 6,91, 7,11, 7,24, 7,31, 7,56, 8,37, 8,71,
10,36.
TLC Rf 0,28 (4% metanol v dichlórmetáne).
HRMS (El) 552,1033.
Príklad 194
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-6-{[(2-fúrylmetyl]amino]sulfonyl}-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví analogicky podľa opísaného spôsobu v príklade 192.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
]H NMR (CDCI3+CD3OD) δ 4,20, 4,64,6,11, 7,13, 7,31, 7,79, 8,57, 8,75.
TLC Rf 0,36 (6% metanol v dichlórmetáne).
HRMS (El) 489,0556.
Analýza nájdené: C 53,76, H 3,43, N 8,54.
- 221 Príklad 195
6-{[bis(2-hydroxyetyl)amino]sulfonyl}-N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví analogicky podľa opísaného spôsobu v príklade 192.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
iH NMR (CDCI3+CD3OD) δ 5,05, 3,8,4,64, 7,32, 7,88, 8,61, 8,78.
TLC Rf 0,29 (8% metanol v dichlórmetáne).
HRMS (FAB) 498,0914.
Príklad 196
Etyl-(2- {[(3 - {[(4-chlórbenzy l)amino]karbony 1} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]aminojacetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví analogicky podľa opísaného spôsobu v príklade 192.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
ΪΗ NMR (CDCI3+CD3OD) δ 1,18, 3,84, 4,06, 4,64, 7,31, 7,91, 8,65, 8,76.
TLC Rf 0,47 (8% metanol v dichlórmetáne)
- 222HRMS (FAB) 496,0763.
Príklad 197
N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2-hydroxyetyl)-amino]sulfonyl} -3-chinolínkarboxamid
HO.
Ci
Titulná zlúčenina sa pripraví analogicky podľa opísaného spôsobu v príklade 192. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
ÍH NMR (CDCI3+CD3OD) δ 3,07, 3,61, 4,64, 7,32, 7,91, 8,64, 8,78.
TLC Rf 0,24 (8% metanol v dichlórmetáne).
HRMS (El) 453,0558.
Analýza nájdené: C 50,20, H 3,90, N 9,00.
Príklad 198
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy- 6-(4-morfolinylsulfonyl}-3-chinolínkarboxamid
Cl
Titulná zlúčenina sa pripraví analogicky podľa opísaného spôsobu v príklade 192.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
TLC Rf 0,50 (6% metanol v dichlórmetáne).
1H NMR (CDCI3+CD3OD) δ 3,06, 3,76, 4,64, 7,31, 7,77, 8,56, 8,78.
- 223 HRMS (EI) 479,0713.
Príklad 199
N-(4-chlórbenzyl)-8-fIuór-4- hydroxy-6-(2-pyridinylmetyl)amino]sulfonyl}-3 -chino lí nkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví analogicky podľa opísaného spôsobu v príklade 192.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
ΪΗ NMR (CDCI3+CD3OD) δ 4,27, 4,64, 7,18, 7,3, 7,36, 7,67, 7,87, 8,39, 8,62, 9,62, 9,74.
TLC Rf 0,39 (8% metanol v dichlórmetáne).
HRMS (EI) 500,0709.
Analýza nájdené: C 54,38, H 3,64, N 10,89.
Príklad 200
N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(2- pyridinyl)amino]sulfonyl}-3-chinolínkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví analogicky podľa opísaného spôsobu v príklade 192.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
]H NMR (CDCI3+CD3OD) δ 4,62, 6,81, 7,3-7,4, 7,72, 7,97, 8,75.
- 224TLC Rf 0,41 (8% metanol v dichlórmetáne).
HRMS (EI) 486,0563.
Príprava 27
Paralelná syntéza sulfónamidov
Amíny (0,2 mmol každého) sa rozpustia alebo suspendujú v 0,25 ml podieloch pyridínu v skúmavkách so skrutkovým uzáverom. Kvapalné amíny sa rozdeľujú podľa objemu, tuhé látky podľa váženia. V prípadoch, ak sa použijú soli aminov, pridá sa 0,034 ml diizopropyletylamínu na ekvivalent kyseliny. Do každej skúmavky sa zavedie 22±1 mg (0,050 mmol) sulfonylchloridu vzorca K-5 a skúmavky sa umiestnia na trepačku na 4 až 20 hodín. Na konci reakčnej doby sa každý roztok pridá po kvapkách do 1,6 ml rýchlo miešanej 2M HCI. Zmesi sa rýchle miešajú 5 minú, potom sa sfiltrujú fritovanými plastovými fŕitami Burdick a Jackson. Tuhé látky sa premyjú dobre vodou a sušia sa vo vákuu, čím sa získajú spárované produkty. Nasledujúce príklady sa pripravili podľa tohto postupu.
Príklad Názov zlúčeniny (vzorec K-6) MS(ES-)
201 N-(4-chlórbenzy l)-6- {[(cyklohexy lmetyl)- -amino]sulfonyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 504
202 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -metyl-
-2-pyrolidinyl)etyl]amino}sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid 519
203 N-[(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -pyrolidinyl )etyljamino} sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid 505
204 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-6- {[(2-furylmetyl)amino]sulfonyl} -4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 488
205 N-(4-chlórbenzyl)-6-({[3-(cyklohexylamino)propyl]amino}sulfonyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 547
206 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(1 -naftylmetyl)amino]sulfonyl}-3-chinolínkarboxamid 548
207 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-({[2-(l-H-imidazol-4-yl)etyl]amino}sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid 502
208 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(tetrahydro-2-fúrany lmetyl)amino]sulfonyl} -3-chinolinkarboxamid 492
209 N-(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(tienylmetyl)amino]sulfonyl} -3-chinolínkarboxamid 504
- 225-
210 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[(2-(1 -H-indol-3-yl)etyl]- 551 amino}sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid
211 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2-(5-metoxy-1 -H-indol- 581 -3-yl)etyl]amino}sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid
212 6- {[(1,3 -benzodioxol-5-ylmety l)amino} sulfonyl} -N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 542
213 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-({[2-morfolinetyl]amino}- 521 sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid
214 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[3-morfolinpropylJamino} sul fony l)-3 -chinolínkarboxamid 535
215 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[({2-[(5-nitro- 2-pyridinyl)amino]etyl}amino)sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid 181
216 N-(4-chIórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2-pyridinylmetyl)amino]sulfonyl}-3-chinolínkarboxamid 499
217 N-(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[2-(2-pyridiny 1) etyl]amino)sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid 513
218 N-(4-chlórbenzyi)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[(3-pyridinylmetyl)amino] sulfonyl} -3 -chinolínkarboxamid 499
219 N-(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(4-pyridinylmetyl)amino]sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid 499
220 N-(4-chlórbenzy l)-6- {[(4-chlórbenzy l)amino] sulfonyl} -8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 532
221 N-(4-chlórbenzy i)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(4-metoxybenzyl)amino] sulfonyl} -3 -chinolínkarboxamid 528
222 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(neopentylamino)sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid 478
223 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2-hydroxypropyl)amino]sulfonyl}-3-chinolínkarboxamid 466
224 N-(4-chlórbenzyl)-6- {[(2,3-dihydroxypropyl)amino]sulfonyl} -8-fluór-4-hydroxy-3 -chinol inkarboxamid 482
225 N-(4-chlórbenzyl)-6-{[(2,2-difenyletyl)amino]sulfonyl}- -8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 588
226 kyselina 1 l-{[(3-{[(4-chlórbenzyi)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino}undekánová 409
- 226-
227 6-( {[2-acetylamino)etyl]amino} sulfonyl)-N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 493
228 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]amino}sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid 496
229 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2-hydroxyetyl)aminojsulfonyl} -3-chinolínkarboxamid 452
230 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(fenetylamino)- sulfonyl]-3-chinolínkarboxarnid 512
231 N-(4-chlórbenzy l)-6- {[(4-chlórfenetyl)aminoJsulfonyl}-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 546
232 N-(4-chlórbenzyI)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(2-propinylamino)- sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid 446
233 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(izopentylamino)- sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid 478
234 N-(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(3 -fény lpropyl)amino]sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid 526
235 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(pentylamino)- sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid 478
236 6-({[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]amino}sulfonyl)-N-[(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinoiínkarboxamid 466
237 N-(4-chlórbenzyl)-6-( {[2-( 1-cyklohexen-1 -yl)etyl]amino} sulfonyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 516
238 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -naftylamino)etyl]amino}sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid 577
239 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(metylamino)sulfonyl]-3 -chinolínkarboxamid 422
240 N-(4-chlórbenzyl)-6-{[(kyanometyl)amino]sulfonyl}-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 447
241 N-(4-chlórbenzy l)-6- {[(2,4-dimetoxybenzyl)amino]sulfonyl}-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 558
242 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(3-jódbenzyl)aminoJsulfony 1} -3 -chinolínkarboxamid 624
243 N-(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2,2,2-trifluóretyl)aminojsulfonyl)-3 -chinolínkarboxamid 490
- 227-
244 6- {[(2-brómetyl)amino]sulfonyl} -N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 516
245 N-(4-chlórbenzyl)-6- {[(2-chlóretyl)amino]suifonyl} -8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 470
246 N-(4-chlórbenzyl)-6- {[(3,4-dihydroxyfenetyl)amino]sulfonyl}-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 544
247 N-(4-chlórbenzyl)-6-( {[2-etylsulfanyl)etyl]amino} sulfonyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 496
248 6- {[(3 -brómpropyl)amino]sulfonyl} -N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 530
249 6-( {[4-(aminosulfbnyl)benzyl]amino} sulfonyl)-N-(4-chlórbenzyI)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 409
250 6-[( {2-[bis(2-hydroxyetyl)amino]etyl) amino)sulfonyl]N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 539
251 N-(4-chlórbenzyl)-6-({[2-(etylsulfanyl)etyl]amino}- 496 sulfonyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
252 N-(4-chlórbenzy l)-6- {[(3,4-dimetylbenzy l)amino] sulfonyl} -8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 526
253 N-(4-chlórbenzyl)-6- {[(cyklopropylmetyl)aminojsulfonyl} - 462 -8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
254 6- {[(4-brómbenzyl)amino]sulfonyl} -N-(4-chlórbenzyi)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 578
255 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[2-(2-tienyl)etyl]amino}sulfony])-3-chinolínkarboxamid 518
256 N-(4-chIórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2-fenoxyety 1)amino]sulfonyl}-3-chinolínkarboxamid 528
257 terc-butyl-2- {[(3 - {[(4-chlórbenzyI)amino] karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino)acetát 522
258 terc-butyl-3 - {[(3 - {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino}propanoan 536
259 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[3 -(trifluórmetoxy)benzyljamino} sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid 378
260 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2- {[2-(hydroxymetyl)feny 1] sulfanyl} benzy l)amino]sulfony 1} -3 -chinolínkarboxamid 636
- 228-
261 N-(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[4-( 1,2,3 -tiadiazol-4-yl)benzyl]amino}sulfonyI)-3-chinolínkarboxamid 582
262 N-(4-chlórbenzyl)-6- {[(4-chlór-2-fluórbenzy l)aminojsulfonyl}-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 550
263 N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[({2-[(2-hydroxyetyl)- sulfanyl]etyl}amino)sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid 512
264 6- {[(2-amino-2-metylpropyl)amino]sulfonyl} -N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 479
265 6- {[(2-amino-2-oxoetyl)amino]sulfonyl} -N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 465
266 6- {[(4-aminobenzy l)amino]sulfonyl} -N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid 513
Príklad 267 di(terc-butyl)-3 -(3 - {[(4-chlórbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinoliny l)propyl fosfát
K miešanému roztoku N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3chinolínkarboxamidu z príkladu 110 (78 mg) a 17 mg ΙΗ-tetrazolu v 1 ml 1:1 chloroform:metanolu sa pridá pod argónom 0,077 ml di-terc-butyldietylfosforamiditu. Po 4 hodinách sa roztok ochladí na 0 °C a pridá sa malý nadbytok (asi 80 mg) m-CPBA. Roztok sa mieša 20 minút, potom sa ochladí vodným NaHSCh. Organická vrstva sa premyje zriedenou vodnou HCI a NaHCOí, suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa za zníženého tlaku. Okamžiková chromatografia zvyšku na oxide kremičitom s elúciou 2-4% metanolom v dichlórmetáne dá 118 mg titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
]H NMR (CDCb) Ô 1,50; 2,0; 2,9; 4,0; 4,6; 7,2-7,3; 7,9-8,1; 8,9; 10,6 ppm.
HRMS 580,1478.
- 229Priklad 268
3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl dihydrogénfosfát
Roztok 95 mg zlúčeniny z príkladu 267 (F-2, kde X=CH2 a Y=F) v 1 ml 1:1 TFA: dichlórmetán sa mieša 30 minút, potom sa pridá po kvapkách do 50 ml rýchle miešaného 2:1 éter-hexánu. Tuhá látka sa sfiltruje, premyje sa hexánom a suší sa vo vákuu, čím sa získa 65 mg titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
JH NMR (CDCb) δ 2,1; 2,9; 4,0; 4,65; 7,3; 7,4; 8,0; 8,9 ppm.
HRMS 469,0742.
Príklad 269
3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino] karbonyl)-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl dihydrogénfosfát
Pripraví sa z N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamidu (príklad 144) podľa spôsobu opísaného v príkladoch 267 a 268. Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce. lH NMR (CDCI3) δ 2,1; 3,0; 3,4; 4,0; 4,66; 7,3; 7,8; 8,2 ppm.
HRMS 451,0831.
- 230Príklad 270 terc-butyl-3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino] karbonyl}-4-hydroxy-6-chinoIinyl)propylfosfonát
K suspenzii zlúčeniny N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 144 (75 mg) a 30 mg ΙΗ-tetrazolu v 2 ml 1:1 chloroform:THF miešané pod argónom sa pridá 0,130 ml di-terc-butyldietylfosforamiditu. Po 18 hodinách sa roztok premyje zriedenou vodnou HCI, vodná fáza sa extrahuje dvoma dielmi chloroformu. Organická vrstva sa vysuší (Na2SO4) a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa okamžikovo chromatografuje na oxide kremičitom elúciou 2-4% metanolom v dichlórmetáne, čím sa získa 90 mg titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
]H NMR (CDC13) δ 1,53; 2,1; 2,9; 4,0; 4,6; 5,75; 7,2; 7,4; 8,06; 8,2; 8,8 ppm.
IR2979, 1662, 1527, 1490, 1260, 973 cm''.
HRMS 491,1494.
Príklad 271 terc-butyl-3-(3-([(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfonát
Pripraví sa z N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4- hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamidu (príklad 110) podľa spôsobu opísaného v príklade 270.
- 231 Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
]H NMR (CDClj) δ 1,53; 2,1; 2,9; 4,1; 4,6; 5,75; 7,2; 8,0; 8,07; 8,9; 10,6 ppm.
HRMS 509,1424.
Príklad 272
-(3 - {[(4-chlórbenzyl)amino] karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)propylhydrogénfosfonát
Roztok 50,0 mg terc-butyl-3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfonátu z príkladu 270 v 0,5 ml 1:1 TFA:dichlórmetán sa mieša 2 hodiny, potom sa pridá pomaly do 20 ml rýchlo miešaného hexánu. Vzniknutý roztok sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa 45,6 mg titulnej zlúčeniny ako biela kryštalická látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H NMR (CDClj) δ 2,0; 2,9; 4,0,4,6; 5,8; 7,3; 7,7; 7,9; 8,0; 8,1 ppm.
HRMS 435,0871.
Príklad 273
2-[ {8-(3-(3 - {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl) -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooktanoy 1} (metyl)aminoj-1 -etánsulfónan sodný
K miešanej zmesi 78 mg N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamidu z príkladu 110, 27 mg DMAP a 0,46 ml 0,65 M roztoku trietylamónnej soli
- 232kyseliny suleptanovej v 1 ml 1:1 chloroform: THF sa pridá 0,038 ml diizopropylkarbodiimidu. Roztok sa mieša 18 hodín, potom sa koncentruje za zníženého tlaku. Okamžiková chromatografia zvyšku na oxide kremičitom s použitím 5-15% metanolu v dichlórmetáne dá tuhú látku. Tá sa rozpustí v chloroform-butanol-metanole a roztok sa zmieša s nasýteným vodným síranom sodným. Organická fáza sa sfiltruje bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku, čím sa získa 121 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
ΪΗ NMR (CDClj) δ 1,1-1,6; 2,0-2,4; 2,8-3,3; 3,7-4,1; 4,7; 6,8; 7,3; 8,0; 8,1; 8,8 ppm.
HRMS 688,1858.
Príklad 274
2-[(8- {[3 -(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propiny ljoxy} -8oxooktanoyl)(metyl)amino]-1 -etánsuifónan sodný
Pripraví sa z N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolínkarboxamidu (príklad 134) podľa spôsobu opísaného v príklade 273.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
ÍH NMR (CDClj) δ 1,2-1,7; 2,2-2,5; 2,9-3,2; 3,4; 3,8; 4,6; 4,9; 6,7; 7,3; 7,5-7,7; 8,1; 8,4;
8,8 ppm.
HRMS 643,1749.
Príklad 275
2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8-oxooktanoyl)(metyl)amino]-l-etánsuifónan sodný
- 233 -
Pripraví sa z N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolínkarboxamidu podľa spôsobu opísaného v príklade 273.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
]H NMR (CDClj) δ 1,2-1,7; 2,2-2,4; 3,0-3,2; 3,7; 4,6; 4,9; 7,3; 7,4; 8,2; 8,8 ppm.
HRMS 684,1561.
Príklad 276
2-[ {8-(3-(3 - {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooktanoy 1} (metyl)aminoj-1 -etánsulfónan sodný
Pripraví sa z N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamidu (príklad 144) podľa spôsobu opísaného v príklade 273.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
8,8 ppm.
HRMS 647,2073.
1H NMR (CDClj) δ 1,3; 1,5-1,7; 2,0; 2,2-2,5; 2,8-3,3; 3,8; 4,1; 4,6; 6,8; 7,1-7,4; 7,5; 8,1; 8,2;
- 234Priprava 28
3-(benzylsulfanyl)anilínu
Do chladnej (0 °C) miešanej suspenzie 1,7 g hydridu sodného (60% disperzia voleji) v 100 ml suchého THF sa pod argónom pridá kanyiou 4,95 g 3-aminotiofenolu. Po 5 minútach sa pridá
4,6 ml benzylchloridu. Zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša sa 18 hodín, potom sa ochladí na 0 °C a potom sa rozdelí medzi vodu a dietyléter. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa nad síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Okamžiková chromatografia na oxide kremičitom s použitím 30% etylacetátu v heptáne dá 7,57 g titulnej zlúčeniny, ktorá sa môže rekryštalizovať z éter-hexánu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
*H NMR (CDCb) δ 3,7; 4,10; 6,5; 6,6; 6,7; 7,0; 7,2-7,3 ppm.
HRMS 216,0837.
Analýza nájdené: C 72,54; H 6,13; N 6,55; S 14.84.
Príprava 29
Etyl[7-(benzylsulfanyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylát]
Zmes 7,40 g 3-(benzylsulfanyl)anilínu z prípravy 28 a 7,70 g dietyletoxymetylénmalónanu sa mieša pri 135 °C pod miernym prúdom argónu 2 hodiny, potom sa zriedi 30 ml difenyléteru a potom sa zahreje na 260 až 270 °C. Po 45 minútach sa roztok dá do 500 ml miešaného heptánu. Vzniknutá tuhá látka sa sfiltruje a premyje sa dobre hexánom a suší sa vo vákuu, čím sa získa
8,32 g titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce* !h NMR (CDCh) δ 1,5; 4,4; 4,6; 7,2-7,5; 7,7; 7,8; 8,3; 9,2 ppm.
MS ES+ 340.
Príprava 30
7-(benzylsulfanyl)-N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
Zmes 4,07 g etyl[7-(benzylsulfanyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylátu] z prípravy 29 a 8,5 g 4chlórbenzylaminu sa zahrieva na 165 °C 18 hodín, potom sa ochladí a rozdelí sa medzi 1 N HC1
- 235a chloroform-metanol. Organická fáza sa suší síranom horečnatým a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa okamžikovo chromatografuje na oxide kremičitom s použitím 2-5% metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa 4,82 g titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
ΪΗ NMR (CDCI3) δ 4,13; 4,6; 7,1-7,4; 8,2; 8,6 ppm.
MS ES+ 435.
Príprava 31
3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-7-chinolínsulfonylchlorid
Do 10,0 ml ľadovej octovej kyseliny umiestnenej v odváženej scintilačnej skúmavke ochladenej v ľadovom kúpeli sa vpúšťa plynný chlór. Asi po 3-5 minútach sa absorbuje 1,29 g Cl2, čím sa získa približná koncentrácia 1,8 M. Pripraví sa roztok 306 mg 7-(benzylsulfanyl)-N(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamidu z prípravy 30 v 10 ml octovej kyseliny a 1,0 ml vody pomocou tepla a tento roztok sa ochladí na 0 °C na pridanie 1,8 ml čerstvo pripraveného roztoku chlóru. Roztok sa mieša 15 minút pri 0 °C, potom sa pridá do 50 ml éteru. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá 50 ml toluénu. Koncentrácia tohto roztoku za zníženého tlaku dá 344 mg sulfonylchloridu ako žltej tuhej látky s čistotou dostatočnou na sulfonyláciu amínov.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (ES+) 409,411.
Príklad 277
N-(4-chlórbenzy l)-4-hydroxy-7- {[(1 -naftylmetyl)amino]sulfony 1} -3-chinolínkarboxamid
K miešanému roztoku 0,044 ml l-naftylmetylamínu a 0,051 ml diizopropyletylamínu v
0,5 ml pyridínu sa pridá 100 mg 3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-7- 236chinolínsulfonyl-chloridu z prípravy 31. Po 18 hodinách sa roztok pridá k 3,5 ml rýchlo miešanej
N vodnej HCI. Vzniknutá tuhá látka sa sfiltruje a premyje sa dobre vodou a suší sa vo vákuu
Okamžiková chromatografia na oxide kremičitom s použitím 2-5% metanolu v dichlórmetáne dá mg titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
]H NMR (CDClj) δ 4,70; 4,79; 7,2-7,5; 7,6; 7,8; 8,2; 9,5 ppm.
HRMS 531,1010.
Príklad 278
N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(metylsulfanyl)-3-chinolínkarboxamid
Cl
Čistá zmes 2,8 g zlúčeniny 3-metyltioanilínu a 4,0 g dietyletoxymetylénmalónanu sa zahrieva na 135 °C pod pomalým prúdom argónu 1 hodinu, potom sa zriedi difenyléterom (25 ml), zahreje sa na 260 °C s udržovaním prúdu argónu a udržuje sa na tejto teplote 90 minút. Zmes sa potom ochladí asi na 100 °C a pridá sa do 300 ml miešaného 1:1 éter-hexánu. Zrazenina sa sfiltruje, premyje sa hexánom a suší sa vo vákuu, čím sa získa 1,35 g surového materiálu ako žltohnedej tuhej látky, ktorá sa rekryštalizuje z octovej kyseliny-vody, čím sa získa 1,06 g etyl[4hydroxy-7-(metylsulfanyl)-3-chinolínkarboxylátu].
Roztok 50 mg etyl[4-hydroxy-7-(metylsulfanyl)-3-chinolínkarboxylátu] v 0,200 ml 4chlór-benzylamínu sa zahrieva sa na 190 °C pod argónom 16 hodín, potom sa ochladí a zriedi sa chloroformom a metanoiom. Roztok sa premyje zriedenou HCI, suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa za zníženého tlaku na žltú tuhú látku. Okamžiková chromatografia na oxide kremičitom s použitím 2-4% metanolu v dichlórmetáne dá 62,4 mg (92%) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7(metyl-sulfanyl)-3- chinolínkarboxamidu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
>H NMR (CDClj) δ 2,54; 2,6; 4,63; 7,3; 8,2; 8,6 ppm.
- 237HRMS 358,0561.
Analýza nájdené: C 60,11; H 4,28: N 7,82.
Príklad 279
N-(4-chlórbenzyl)-8-hydroxy-[l,3]dioxolo[4,5-g]chinolín-7-karboxamid
Pripraví sa z etyl(8-hydroxy-[l,3]dioxolo[4,5-g]chinolín-7-karboxylátu) s použitím podmienok aminolýzy opísaných v príklade 278.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
!h NMR (CDCI3+CD3OD) δ 4,63; 6,12; 6,90; 7,3; 7,67; 8,60 ppm.
HRMS (FAB) 357,0638.
Príklad 280
6-benzoyl-N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid
Pripraví sa z 4-aminobenzofenónu s použitím podmienok opísaných v príklade 278.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
’H NMR (CDCI3+CD3OD) δ 4,62; 7,3; 7,5; 7,6; 7,8; 8,2; 8,7 ppm.
HRMS (FAB) 417,1001.
Analýza nájdené: C 68,84; H 4,25; N 6,71.

Claims (15)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde A je:
a) -CH2- alebo
b) -NH-,
Rl, r2} r3 a R^ sú nezávisle
a)-H,
b) halogén,
c)-CN,
d)-NO
e)aryl,
f)het,
g)-OR
h) Ci.i2 alkyl,
i) Ci-i2 alkyl substituovaný jedným až tromi -CN, halogén, -NO2, -OR5, -C(=O)R5, COOR5, het, aryl, -SR5, -OR6, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9, -OC(=O)R10, -Oglycyl, -O-valyl alebo -O-lyzyl,
j) -&CR11,
k) -CH=CH-R12,
O -(CH2)mC(=O)R13,
m) -SR!4,
n) -C(=S)R15,
o) -(CH2)ra-SOiR13,
- 254p) -NR7R8,
q) -NHSOjR13,
r) R1 a R2 vzaté spolu sú het alebo C4.5 cykloalkyl alebo
s) R2 a R3 vzaté spolu sú het alebo C4.6 cykloalkyl, r5 je
a) -H,
b) C].g alkyl prípadne substituovaný jedným až tromi -OH, -CN, C].4 alkoxy, halogén, -
NO2, het alebo aryl,
c) aryl alebo
d) het,
R6 je
a) -SO2Ci_6 alkyl,
b) -SO2-(CH2)m-aryl alebo
c) -SO2-(CH2)m-het,
R7 a R8 sú nezávisle
a) -H,
b) C ]_8 alkyl prípadne substituovaný jedným až tromi -NO2, halogén, -CN, OR5, aryl, het,
C 3. g cykloalkyl, Cj.g alkinyl, C]_g alkenyl, -SR121 alebo -NR^R17,
c) aryl,
d) het,
e) -(CH^-tX-OJORS,
f) -(CH2)m-C(=O)R5 alebo
g) R7 a R8 vzaté spolu tvoria het,
R9 je
a) -OH alebo
b) -OCi-8 alkyl, r!0 je
a) -H,
b) C1.8alkyl,
- 255-
c) -NR7R8,
d) C ί-g alkyl substituovaný jedným až dvoma halogén, het, -NR7R8, -COOH, -O(CH2)mCOOH alebo -0(=Ο)Ν(0μ4 alkyl)(CH2)nS(=O)2O-M+,
Rllje
a) C].8 alkyl,
b) C i_g alkyl substituovaný jedným až tromi -CN, halogén, -NO2, -COOR5, -C(=O)R5, SR5, aryl, -OR5, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9, -OC(=O)R10, -O-glycyl, -Ovalyl alebo
c) -(CH2)m-het,
RÍ2 je
a) -H,
b) -CN,
c) Cj_8 alkyl,
d) C]_8 alkyl substituovaný jedným až tromi -CN, halogén, -NO2, -C(=O)R5, -COOR5, aryl, het, -SR5, -OR5, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2 alebo -OPH(=O)R9,
e) -C(=O)R5 alebo
f) -COOR5,
R13je
a) C i_8 alkyl,
b) Ci_8 alkyl substituovaný jedným až tromi -CN, halogén, -NO2, -C(=O)R5, het, aryl, COOR5, -SR5, -OR5 alebo -NR7R8,
c) het,
d) aryl,
e) -NR7R8,
f) -OR5 alebo
g) halogén,
R14 je
a) C i_8 alkyl alebo
- 256b) C ι-g alkyl substituovaný jedným až tromi -CN, halogén, -NO2, -C(=O)R5, -COOR5, het, aryl, -OR5 alebo -NR7R8,
R^5 je
a) -NH2 alebo
b) -NHNH2,
R16 a r! 7 sú nezávisle
a) -H,
b) Cj_4 alkyl,
c) -C(O=)Cj_4 alkyl alebo
d) -C(O=)-(CH2)m-aryl, aryl je fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný R^8, het je 5-, 6- alebo 7- členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh majúci 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny tvorenej dusíkom, kyslíkom a sírou, kde heterocyklický kruh je prípadne spätý s benzénovým kruhom, kde aryl, het a benzénový kruh sú prípadne substituované R18,
R18 je
a) halogén,
b) -NO2,
c) fenyl, prípadne substituovaný jedným až piatimi -OH, -CN, halogén, -NO2> Cj.g alkyl, het, alebo -OCj_4 alkyl,
d) C i_8 alkyl, prípadne substituovaný jedným až tromi halogén, -CN, -NO2, aryl, -SR5, -OR5 alebo -NR7R8,
e) -OR5 alebo
f) -SO2NH2,
M je atóm sodíka, draslíka alebo lítia, i je 1 alebo 2, m je 0,1,2 alebo 4, njeO, 1,2,3 alebo 4, s nasledujúcimi výhradami:
(a) keď R^, R^ a R^ sú všetky vodík, potom R^ je iné než metoxy,
- 257- (b) keď R4 je Cl a R2 a R3 sú všetky vodík, potom R1 je iné než metyl, (c) keď R1 je vodík, a R^ a R^ sú všetky fluór, R3 je het, potom het je iné než substituovaný piperazinyl, (d) keď R1 a R3 sú všetky vodík, R2 je fluór, potom R4 je iné než fluór, (e) keď R2 a R4 sú všetky vodík, R1 je fluór, potom R3 je iné než fluór, (f) keď R1 a R3 sú všetky vodík, R2 je chlór, potom R4 je iné než chlór, (g) keď R1, R2 a R3 sú všetky vodík, potom R4 nie je bróm, (h) keď R1, R3 a R4 sú všetky vodík, potom R2 nie je trifluórmetoxy, (i) keď R1, R2 a R4 sú všetky vodík, potom R3 nie je trifluórmetoxy a (j) keď R1, R2 a R3 sú všetky vodík, potom R4 nie je morfolinyl.
(2) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-8-metoxy-3 -chinolínkarboxamid;
-2,6-diaminohexanoan soli trifluóroctovej kyseliny;
-2,6-bis[(terc.butoxykarbonyl)amino]hexanoan;
(32) N-(4-chlórbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo- l,4-dihydro-3-
-chinolinkarboxamid;
(33) N-(4-chlórbenzyl)-6-[(E)-3-hydroxy-l-propenyi]-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid;
(34) 3-(3-( [(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-
(2) N-(4-chlórbenzyl)-7-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid;
-2,6-bis[(terc-butoxykarbonyl)amino]hexanoan, (161) 3-(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-
-diaminohexánoan, soľ trifluóroctovej kyseliny, (162) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyetoxy)metyl]-3-chinolínkarboxamid, (163) N-(4-chlórbenzy l)-4-hydroxy-6- {[2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)etoxy]metyl} -3-chinolinkarboxamid, (164) metyl[3 - {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -4-hy droxy-6-chinolínkarboxylát], (165) N-(4-chlórbenzy l)-4-hydroxy-6-(hydroxymetyl)-3 -chinolínkarboxamid, (166) 6-chlór-N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-metyl-3-chinolínkarboxamid, (167) N-(4-chlórbenzyl)-5,6,8-trifluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (168) N-(4-chlórbenzyl)-6,7-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (169) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(metylsulfanyl)-3-chinolínkarboxamid, (170) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(hydroxyetyl)sulfanyl]-3-chinolín-karboxamid, (171) hydrobromid 6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-
-chinolínkarboxamidu, (172) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[(2-metoxyetoxy)metyl]sulfanyl}-3-
-chinolínkarboxamid, (173) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[2-(4-morfoliny l)etyl]sulfany 1} -3-
-chinolínkarboxamid, (174) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(metylsulfmyl)-3-chinolínkarboxamid, (175) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(metylsulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (176) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyetyl)sulfinyl]-3-chinolínkarboxamid, (177) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-tienyl)-3-chinoIínkarboxamid, (178) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyetoxy)-3 -chinolínkarboxamid, (179) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-morfolinylkarbonyl)-3-chinolinkarboxamid, (180) N3-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-Nť’-(2-hydroxyetyl)-3,6-chinolíndikarboxamid, (181) N3-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-N6,N~6~-dimetyl-3,6-chinolíndikarboxamid,
- 272- (182) N3-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-N6-(6-hydroxyfenetyl)-3,6-chinolíndikarboxamid, (183) -(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-3,6-chinol í ndikarboxamid, (184) hP, N^-bis(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3,6-chinolíndikarboxamid, (185) 6-amino-N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (186) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[4-metoxyfenyl)sulfonyl]amino}-3-chinolínkarboxamid, (187) N-(4-chlórbenzyI)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyetyl)amino]-3-chinolínkarboxamid, (188) N-(4-chlórbenzy l)-6-[etyl(2-hydroxyetyl)amino]-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (189) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)-3-chinolínkarboxamid, (190) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmetyl)-3-chinolínkarboxamid, (191) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(1 -naftylmetyl)amino])sulfonyl) -3 -chinolínkarboxamid, (192) N-(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2-( 1 -H-indol-3 -yl)etyl]amino} sulfonyl)-3 -chinolínkarboxamid, (193) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-6-{[(2-furylmetyl)amino]sulfonyI}-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (194) 6- {[bis(2-hydroxyetyl)amino]sulfony 1} -N-(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (195) etyl[2- {[(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]kaibonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)suifonyljamino} acetát], (196) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2-hydroxyetyl)amino]sulfonyl} -3-chinolínkarboxamid, (197) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-morfolinylsulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (198) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2-pyridinylmetyl)amino]sulfonyl} -3-chinolínkarboxamid, (199) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid, (200) N-(4-chlóibenzyl)-6- {[cyklohexyl mety l)amino] sulfony 1} -8-fluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (201) N-(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -metyl-2-pyrrolidiny l)etyl]amino} sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (202) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-({[2-(l-pyrrolidinyl)etyl]amino}sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid,
- 273- (203) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-6- {[(2-furylmetyl)amino] sulfony 1} -4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (204) N-(4-chlórbenzyl)-6-( {[3-(cyklohexylamino)propyl]amino} sulfonyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (205) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(1 -naftylmetyl)amino]sulfbnyl} -3 -chinolínkarboxamid, (206) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -H-imidazol-4-yl)etyl]amino} sulfonyl)-3 -chinolínkarboxamid, (207) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(tetrahydro-2-furanylmetyl)amino]sulfonyl} -3 -chinolínkarboxamid, (208) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[(2-tienylmetyl)amino]sulfonyl}-3-chinolínkarboxamid, (209) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[(2-(l-H-indol-3-yl)etyl]amino}sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (210) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( ([2-(5-metoxy-1 -H-indol-3-yl)etyl]amino) sulfony l)-3 -chinolínkarboxamid, (211) 6- {[(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amino} sulfonyl} -N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy3-chinolínkarboxamid, (212) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-({ [2-(4-morfolinyl)etyl]amino} sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (213) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[3 -(4-morfolinyl)propyl]amino} sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (214) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[({2-[(5-nitro-2-pyridinyl)amino]sulfonyl}-3-chinolínkarboxamid, (215) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2-pyridinylmetyl)amino]sulfonyl} -3-chinolínkarboxamid, (216) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[2-(2-py r idi ny l)ety 1] amino} sulfony l)-3 -chinolínkarboxamid, (217) N-(4-chlórbenzy I)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(3 -pyridiny lmetyl)amino]sulfonyl} -3 -chinolínkarboxamid, (218) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(4-pyridiny lmetyl)amino] sulfonyl} -3 -chinolínkarboxamid, (219) N-(4-chlórbenzy l)-6- {[(4-chlórbenzyl)amino]sulfonyl} -8-fluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid,
- 274- (220) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[(4-metoxybenzyl)amino]sulfonyl}-3-chinolínkarboxamid, (221) N-(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(neopentylamino)sulfony l]-3 -chinolínkarboxamid, (222) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[(2-hydroxypropyl)amino]sulfonyl}-3-chinolínkarboxamid, (223) N-(4-chlórbenzy l)-6- {[(2,3 -dihydroxypropyl)amino] sulfony 1} -8-fluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (224) N-(4-chlórbenzyl)-6-{[(2,2-difenyletyl)amino]sulfonyl}-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (225) kyselina 1 l-{[(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino}undekánová, (226) 6-({[2-(acetylamino)etyl]amino}sulfonyl)-N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (227) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[2-(2-hydroxyetoxy)ety ljamino} sulfony 1)—3 chinolínkarboxamid, (228) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2-hydroxyetyl)amino]sulfonyl) -3-chinolínkarboxamid, (229) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(fenetylamino)sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid, (230) N-(4-chlórbenzyl)-6-{[(4-chlórfenetyl)amino]sulfonyl}-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (231) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(2-propInylamino)sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid, (232) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(izofenylamino)sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid, (233) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[(3-fenylpropyl)amino]sulfonyl}-3-chinolínkarboxamid, (234) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(pentylamino)sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid, (235) 6-({[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]amino}sulfonyl)-N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (236) N-(4-chlórbenzyl)-6-( {[2-( 1-cyklohexen-1 -yl)etyl]amino} sulfonyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (237) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -naftylamino)etyl]amino} sulfonyl)-3- 275-
-chinolínkarboxamid, (238) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(metylamino)sulfonyl]-3-chinolín-karboxamid, (239) N-(4-chlórbenzyl)-6-{[(kyanometyl)amino]sulfonyl}-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (240) N-(4-chlórbenzyl)-6-{[(2,4-dimetoxybenzyl)amino]sulfonyl}-8-fluór-4-hydroxy-3-
-chinolínkarboxamid, (241) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(3-jódbenzyI)amino]sulfonyI} -3-
-chinolínkarboxamid, (242) N-(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2,2,2-trifluóretyl)amino] sulfonyl} -3 -
-chinolínkarboxamid, (243) 6-{[(2-brómetyl)amino]sulfonyl)-N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-
-chinolínkarboxamid, (244) N-(4-chlórbenzy l)-6- {[(2-chlóretyl)amino] sulfonyl} -8-fluór-4-hydroxy-3 -
-chinolínkarboxamid, (245) N-(4-chlórbenzyl)-6-{[(3,4-dihydroxyfenetyl)amino]sulfonyl}-8-fluór-4-hydroxy-3-
-chinolínkarboxamid, (246) N-(4-chlórbenzyl)-6-({[2-(etylsulfanyl)etyl]amino}sulfonyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-
-chinolínkarboxamid, (247) 6-{[(3-brómpropyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-
-chinolínkarboxamid, (248) 6-({[4-(aminosulfonyl)benzyl]amino}sulfonyl)-N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-
-chinolínkarboxamid, (249) 6-[( {2-[bis(2-hydroxyetyl)amino]etyl} amino)sulfonyl]-N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (250) N-(4-chlórbenzyl)-6-({[2-(etylsulfanyl)etyl]amino}sulfonyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-
-chinolínkarboxamid, (251) N-(4-chlórbenzyl)-6- {[(3,4-dimetylbenzy l)amino] sulfonyl} -8-fluór-4-hydroxy-3 -
-chinolínkarboxamid, (252) N-(4-chlórbenzyl)-6-{[(cyklopropylmetyl)amino]sulfonyl}-8-fluór-4-hydroxy-3-
-chinolínkarboxamid, (253) 6r{[(4-brómbenzyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-
-chinolínkarboxamid, (254) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-({[2-(2-tienyl)etyl]amino}sulfonyl)-
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je -CH2-.
(3) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-metoxy-6-(3-metoxy-1 -propinyl)-3-chinolinkarboxamid;
(3 5) 3-(3-( [(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)propylhydrogénfosfonát;
(36) N-(4-ch!órbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-tienyl)-3-chinolínkarboxamid (37) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyetoxy)metyl]-3-chinolínkarboxamid;
- 282- (38) N-(4-chlórbenzy l)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1,1 -dimetylpropyl)-3 -chinolínkarboxamid;
(39) metyl-(3-{ [(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-
-chinolínkarboxylát); alebo (40) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolinyImetyl)-3-chinolínkarboxamid.
17. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (1) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid;
(3) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid;
-3 -chinolínkarboxamid,
- 276- (255) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[(2-fenoxyetyl)amino]sulfonyl}-3-chinolínkarboxamid, (256) terc-butyl[2- {[(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfony ljamino} acetát], (257) terc-butyl[3- {[(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinoliny 1)sulfonyljamino) propanoan], (258) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( {[3-(trifluórmetoxy)benzyl]amino) sulfonyl)-3 -chinolí nkarboxamid, (259) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6- {[(2- {[2-(hydroxymetyl)fenyI]suIfanyI} benzyl)amino]sulfonyl}-3-chinolínkarboxamid, (260) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-{[(4-(l,2,3-tiadiazol-4-yl)benzyl]amino}sulfonyl)-3-chinolínkarboxamid, (261) N-(4-chlórbenzy l)-6- {[(4-chlór-2-fluórbenzyl)amino]sulfonyl} -8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (262) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[( {2-[(2-hydroxyetyl)sulfanyl]etyl} amino)sulfonyl]-3-chinolínkarboxamid, (263) 6-{[(2-amino-2-metylpropyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (264) 6-{[(2-amino-2-oxoetyI)amino]sulfonyl}-N-(4-chIórbenzyi)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (265) 6-{[(4-aminobenzyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (266) di(terc-butyl)[3-(3-([(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfát], (267) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogénfosfát, (268) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl)-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogénfosfát, (269) terc-butyl[3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfonát], (270) terc-butyl[3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfonát],
- 277- (271) [E]-3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propénová kyselina alebo (272) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-jód-3-chinolínkarboxamid.
15. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (1) 7-amino-N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (2) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (3) N-(4-chlórbenzyl)-7-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (4) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (5) 6-chlór-N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (6) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-metyl-3 -chinolínkarboxamid, (7) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (8) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-metyl-3-chinolínkarboxamid, (9) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamid, (10) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-fenyl-3 -chinolínkarboxamid, (11) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6,8-dimetoxy-3-chinolínkarboxamid, (12) 6-(terc-butyl)-N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (13) N-(4-chlórbenzyl)-6-(kyanometyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (14) N-(4-chlórbenzyl)-9-hydroxy[ 1,3]tiazolo[5,4-f]chinolín-8-karboxamid, (15) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyI)-3-chinolínkarboxamid, (16) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(l,3-tiazol-2-yl)-3-chinolínkarboxamid, (17) N-(4-chlórbenzyl)-8-fIuór-4-hydroxy-6-(2-tienyl)-3-chinolínkarboxamid, (18) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-metoxy-l -propinyl)-3-chinolínkarboxamid, (19) 6-(4-bróm-2-tienyl)-N-(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (20) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid, (21) N-(4-chlórbenzyI)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-1 -butenyl]-3-chinolínkarboxamid, (22) N-(4-chlórbenzyl)-6,8-difluór-4-hydroxy-7-[4-(hydroxymetyl)fenoxy]-3-chinolínkarboxamid, (23) N-(4-chlórbenzyl)-6,8-difluór-4-hydroxy-7-metoxy- 3-chinolínkarboxamid, (24) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-1 -pentinyl)-3-chinolínkarboxamid, (25) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylformát, (26) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid, (27) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid,
- 278- (28) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid, (29) N-(4-chlórbenzyl)-6-[(E)-2-kyanoetenyl]-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (3 0) N-(4-chlórbenzy l)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-8-metoxy-3 -chinolínkarboxamid, (31) N-(4-chIórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolín-karboxamid, (32) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-metoxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolínkarboxamid, (33) N-(4-chlórbenzyl)-8-fliiór-4-hydroxy-6-[(Z)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-chinolmkarboxamid, (34) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-oxopropyl)-3-chinolínkarboxamid, (35) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid, (36) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-jód-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (37) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-6-(3-fluór-l-propinyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (38) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid, (39) 3 -(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylbrómacetát, (40) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-metylbutanoan, (41) 3 -(3 - {[(4-chlórbenzyl)amino]karbony 1} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propy 1-2-amino-3 -metylbutanoan, (42) 3 -(3 - {[(4-chlórbenzy l)amino]karbony 1} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinoliny l)-2-propiny 1fenylkarbamát, (43) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-3-chinolínkarboxamid, (44) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (45) N-(4-chlórbenzyl)-8-fIuór-4-hydroxy-6-(metylsuÍfanyl)-3-chinolínkarboxamid, (46) N-(4-chlórbenzy l)-4-hydroxy-7 - {[(1 -naftylmetyl)amino]sulfony 1} -3 -chinolínkarboxamid, (47) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-1 -butenyi]-3-chinolínkarboxamid, (48) N-(4-chlórbenzy l)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-8-(trifluórmetoxy)-3 -chinolínkarboxamid, (49) 2-[(8-[3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooktanoyl} (metyl)amino]-1 -etánsulfónan sodný, (50) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogénfosfát,
- 279- (51) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-
-bis[(terc-butoxykarbonyl)amino]hexanoan, (52) terc-butyl[3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)- propylfosfonát], (53) 2-[(8- {[3 -(3 - {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)2-
-propinyljoxy} -8-oxooktanoyl)(metyl)amino]-1 -etánsulfónan sodný, (54) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyetoxy)-3-chinolínkarboxamid, (55) soľ 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-
-diaminohexánoan kyseliny trifluóroctovej, (56) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyetyl)amino]-3-chinolínkarboxamid, (57) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid, (5 8) 2-[(8- {[3 -(3- {[(4-chlórbenzy l)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinoliny l)-2-propinyljoxy} -8-oxooktanoyl)(metyl)amino]-l -etánsulfónan sodný, (59) 2-[{8-[3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-
-oxooktanoyl} (metyl)amino]-1 -etánsulfónan sodný, (60) terc-butyl[3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl- fosfonát], (61) 3 -(3 - {[(4-chlórbenzy l)amino]karbony 1} -4-hydroxy-6-chinoliny l)propyl- dihydrogénfosfát, (62) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyetoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid, (63) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmetyl)-3-chinolínkarboxamid, (64) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-oxobutyl)-3-chinolínkarboxamid, (65) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-3-chinolínkarboxamid, (66) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl)-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-
-bis[(terc-butoxykarbonyl)amino]hexanoan, (67) N-(4-chlórbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolín- karboxamid, (68) N-(4-chlórbenzyl)-6-[(E)-3-hydroxy-l -propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolín- karboxamid, (69) sol’3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-
-diaminohexánoan kyseliny trifluóroctovej, (70) 3 -(3 - {[(4-chlórbenzy l)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)propylhy drogénfosfonát,
- 280- (71) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-tienyl)-3-chinolínkarboxamid, (72) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyetoxy)metyl]-3-chinolínkarboxamid, (73) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropyl)-3-chinolínkarboxamid, (74) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6- {[2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)etoxy]metyl) -3-chinolínkarboxamid, (75) N-(4-chlórbenzyi)-4-hydroxy-6-(hydroxymetyl)-3-chinolínkarboxamid, (76) metyl[3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolínkarboxylát alebo (77) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmetyl)-3-chinolínkarboxamid.
16. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (1) N-(4-chlórbenzy l)-4-hydroxy-7-metoxy-3 -chinolínkarboxamid;
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle
a) halogén,
b)-CN,
c)-NO2,
d) fenyl,
e)het,
f)-OR
g) C i_6 alkyl,
h) C]_g alkyl substituovaný jedným až tromi -CN, halogén, -OR5, -C(=O)R5, het, -COOR5, fenyl, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9 alebo -OC(=O)R10,
i) -CsCR11,
j) -CH=CH-R12,
k) -C(=O)R13,
l) -SR14,
m) -SOjR13,
n) -NR7R8,
o) -NHSOjR13 alebo
p) R1 a R2 vzaté spolu sú het,
R5 je
- 258-
a) -H,
b) Ci_4 alkyl prípadne substituovaný jedným až tromi -OH, halogén, -CN, C 1.4 alkoxy alebo fenyl alebo
c) fenyl,
R7 a R® sú nezávisle
a) -H,
b) C i_4 alkyl, prípadne substituovaný jedným až tromi -NO2, halogén, -CN, OR5 alebo fenyl,
c) aryl,
d) -(CH2)m-C(=O)OR5 alebo
e) -(CH2)m-C(=O)R5.
R9 je
a) -OH alebo
b) -OCj-g alkyl,
RIO je
a) -H,
b) -NR7R8, alebo
c) C i_8 alkyl substituovaný jedným až dvoma halogén, het, -NR7R8 alebo -C(=0)N(Ci_4 alkyl)(CH2)nS(=O)2O'M+, rH je
a) Ci_8 alkyl substituovaný jedným až tromi -CN, -C(=O)R5, fenyl, -OR5, -NR7R8 alebo -OC(=O)R10,
R12je
a) -CN,
b) -C(=O)R5 alebo
c) C ]_4 alkyl substituovaný jedným až tromi -CN, halogén alebo -OR5,
R13 je
a) C i_4 alkyl,
b) Ci_4 alkyl substituovaný jedným až tromi -fenyl, -OR5 alebo -NR7R8,
- 259-
c) fenyl,
d) -NR7R8,
e) -OR5,
R14 je
a) C i_4 alkyl, prípadne substituovaný fenylom, aryl je fenyl alebo naftyl, pri každom výskyte je fenyl prípadne substituovaný R18, het je pyrolyl, morfolinyl, tiofenyl, tiazolyl, pyridinyl, tiadiazolyl alebo 2-oxo-oxazolyl, kde het je prípadne substituovaný R18,
R18 je
a) halogén,
b) fenyl
c) Cm alkyl, prípadne substituovaný jedným až tromi halogén alebo-OR5, alebo
d) -OR5
M je atóm sodíka, draslíka alebo lítia, i je 2, m je 0, 1, 2 alebo 4, n je 1,2,3 alebo 4.
(4) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid, (5) N-(4-chlórt)enzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid;
(4) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-metoxy-3-chinolínkarboxamid ;
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
R1 je H, r2, r3 a R- sú nezávisle
a) fluór,
b) het,
c) -OR5,
d) C}_5 alkyl substituovaný halogénom, -OR5, -C(=O)R5, -OP(=O)(R9)2, het, OPH(=O)R9 alebo -OC(=O)R10,
e) -C=CRn,
f) -CH=CH-R12,
g) -C(=O)R13 alebo
h) -NR7R8,
R5 je
- 260-
a) -H alebo
b) C i_4 alkyl, prípadne substituovaný -OH, halogénom alebo C 1.4 alkoxy,
R7 a R8 sú nezávisle
a) -H,
b) C i_4 alkyl prípadne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, -OR5 alebo fenyl,
c) -C(=O)R5,
R9 je
a) -OH alebo
b) -OCm alkyl,
RIO je C]_8 alkyl substituovaný jedným až dvoma z nasledujúcich
a) -C(=O)N(Ci_4alkyl)(CH2)nS(=O)2O-M+,
b) halogén alebo
c) -NR7R8,
Rl 1 je C]_4 alkyl substituovaný -OR5, -NR7R8 alebo -OC(=O)R^,
R12 je C i_4 alkyl substituovaný -OR5,
R13 je Ci_4 alkyl substituovaný -OR5, het je morfolinyl alebo tiofenyl,
M je atóm sodíka, draslíka alebo lítia a n je 1 alebo 2.
(5) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-tienyl)-3-chinolínkarboxamid;
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R^ a R-? sú nezávisle H,
R^ je
a) H,
b) fluór alebo
c) -OR5,
R^je
a) tiofenyl,
b) C]_g alkyl substituovaný -OR5, -OP(=O)(OH)2, -OPH(=O)(OH) alebo -OC(=O)R10,
c) -OCR11,
d) -CH=CH-R12
- 261 -
R$ je
a) -H alebo
b) C i_4 alkyl, prípadne substituovaný -OH alebo C 1.4 alkoxy,
RlO je Ο}_8 alkyl substituovaný jedným až dvoma z nasledujúcich
a) -C(=O)N(Ci_4alkyl)(CH2)nS(=O)2OM+,
b) -NH2,
R11 je C]_4 alkyl substituovaný -OR^ alebo -OC(=O)R^®,
R12 je Cj_4 alkyl substituovaný -OR^ a
M je atóm sodíka.
(6) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl)-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl)-oxy} -8-oxooktanoyl)(metyl)amino]-1 -etánsulfónan sodný, (7) 2-[ {8-[3-(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy)-8-oxooktanoyl) (metyl)aminoj-1 -etánsulfónan, (8) 3 -(3 - {[(4-chlórbenzyl)amino]karbony 1} -4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogénfosfát;
-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooktanoyl} (metyl)aminoj-l -etánsulfónan sodný, (19) 3-(3-{ [(4-chlórobenzyl)aminoJ karbonyl }-8-fluóro-4-hydroxy-6- 281 -
-chinolinyl)propyldihydrogénfosfát);
(20) 3-(3-( ((4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-
-chinolinyl)propyl2,6-bis[(terc.-butoxycarbonyl)amino]hexanoan;
(21) terc.butyl-(3-(3-([(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-
-chinolinyl)propylfosfonát);
(22) 3-(3-( [(4-chlórbenzyl)amino]karbony 1} -8-fluór-4-hydroxy-6-
-chinolinyi)propyl 2,6-diaminohexanoan soli kyseliny trifluóroctovej;
(23) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyetyl)amino)-3-
-chinolínkarboxamid, (24) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid, (25) 2-[(8-([3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6- chinolinyl)-2-
-propinyl)oxy} -8-oxooktanoyl)(metyl)amino]-1 -etánsulfónan sodný;
(26) 2-[{8-[3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]kaibonyl}-4-hydroxy-6- chinolinyl)propoxy]-8-
-oxooctanoyl} (metyl)aminoj-1 -etánsulfónan;
(27) terc.butyl-(3-(3-([(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfonát);
(28) 3-(3-([(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogénfosfát;
(29) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyetoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3chinolínkarboxamid;
(30) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-morfblinylmetyl)-3-
-chinolínkarboxamid;
(31) 3 -(3 - ([(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propiny 1-
(6) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid;
6. Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde Rl, R2, R3 a R^ sú nezávisle
a) het,
b) Ci_]2 alkyl substituovaný jedným až tromi -C(=O)R5, het, aryl, -NR7R8,
-OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9, -OC(=O)R10,
c) -C=CRn,
d) -CH=CH-R12,
e) -C(=S)R15,
f) -NR7R8,
g) -NHSOjR13,
h) R1 a R2 vzaté spolu sú het alebo C4.6 cykloalkyl alebo
i) R2 a R3 vzaté spolu sú het alebo 04.5 cykloalkyl,
- 262-
R5 je
a) -H,
b) C ι-g alkyl, prípadne substituovaný jedným až tromi -OH, -CN, C 1.4 alkoxy, halogén, NO2, het alebo aryl,
c) aryl alebo
d) het,
R7 a R8 sú nezávisle
a) -H,
b) Ci_g alkyl, prípadne substituovaný jedným až tromi -NO2, halogénmi, -CN, -OR3, aiyl alebo het,
c) aryl,
d) het,
e) -(CH2)m-C(=O)OR5,
0 -(CH2)m-C(=O)R5 alebo
g) R7 a R8 vzaté spolu tvoria het,
R9 je
a) -OH alebo
b) -ΟΟμ8 alkyl,
R10je
a) -H,
b) Cj_8 alkyl,
c) -NR7R8,
d) C].8 alkyl substituovaný jedným až dvoma halogénmi, het, -NR7R8 alebo -C(=O)N(C1.4alkyl)(CH2)nS(=O)2O-M+,
R11 je
a) C i_8 alkyl,
b) C]_8 alkyl substituovaný jedným až tromi -CN, halogén, -NO2, -COOR5, -C(=O)R5, SR5, aryl, -OR5, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9 alebo -OC(=O)R10 alebo
c) -(CH2)m-het,
- 263-
RJ2 je
a) -H,
b) -CN,
c) C].g alkyl,
d) Ci_8 alkyl substituovaný jedným až tromi -CN, halogénmi, -NO2, -C(=O)R5, -COOR5, aryl, het, -SR5, -OR5, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2 alebo -OPH(=O)R9,
e) -C(=O)R5 alebo
f) -COOR5,
R13 je
a) Cj.8 alkyl,
b) -(CH2)m- alkyl substituovaný jedným až tromi -CN, halogén, -ΝΟ2, -C(=O)R5, het, aryl, -COOR5, -SR5, -OR5 alebo -NR7R8,
c) het,
d) aryl,
e) -NR7R8 alebo
f) -ORÍ,
RlS je
a) -ΝΗ2 alebo
b) -NHNH2, aryl je fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný R16, het je 5-, 6- alebo 7- členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh majúci 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny tvorenej dusíkom, kyslíkom a sírou, kde heterocyklický kruh je prípadne spätý s benzénovým kruhom a prípadne substituovaný R^8,
R18 je
a) halogén,
b) -NO2,
c) fenyľ, prípadne substituovaný jedným až piatimi -OH, -CN, halogénmi, -NO2, C],6 alkyl alebo -OC]_4 alkyl,
- 264-
d) C ί-g alkyl, prípadne substituovaný jedným až tromi halogénmi, -CN, -NO2, aryl, -SR5, OR5 alebo -NR7R8 alebo
e) -OR5,
M je atóm sodíka, draslíka alebo lítia, i je 1 alebo 2, m je 0, 1,2 alebo 4, n je 1, 2,3 alebo 4, s nasledujúcimi výhradami:
(a) keď R) je vodík, R2 a R4 sú všetky fluór, R3 je het, potom het je iné než substituovaný piperazinyl, (b) keď Rl, R2 a R3 sú všetky vodík, potom R4 nie je morfolinyl (c) keď r!,R2, R3 a R4 sú nezávisle -NR7R8, potom R7a R8 nie sú vodík alebo alkyl, (d) het je iné než cyklický amín.
(7) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-l-butenyl)-3-chinolínkarboxamid;
7. Spôsob liečenia infekcií herpes vírusmi, ktorý zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I pacientovi, ktorý to potrebuje.
(8) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid;
8. Spôsob podľa nároku 7, kde týmto herpes vírusom je herpes simplex vírus typu 1, herpes simplex vírus typu 2, varicella zoster vírus, cytomegalovírus, vírus Epstein-Barr, ľudský herpes vírus 6, ľudský herpes vírus 7 alebo ľudské herpes vírusy.
(9) N-(4-chlórbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid;
(9) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid, (10) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid;
9. Spôsob podľa nároku 7, kde týmto herpes vírusom je ľudský cytomegalovírus.
(10) N-(4-chlórbenzy l)-6-[(E)-3 -hydroxy-1 -propeny l]-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxamid;
10. Spôsob podľa nároku 7, kde účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 sa podáva orálne, parenterálne alebo topicky.
(11) 3-(3- {[(4-chlorobenzyl)amino)karbonyl) -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-diaminohexanoan soli kyseliny trifluóroctovej;
(11) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propiny l)-3 -chinolínkarboxamid;
11. Spôsob podľa nároku 7, kde účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 je množstvo od 0,1 do 300 mg/kg telesnej hmotnosti.
(12) 3 -(3 - {[(4-chlórbenzyl)amino]karbony 1} -4-hydroxy-6-chinoliny l)propylhydrogénfosfonát;
(12) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-metoxy-6-(3-metoxy-l -propinyl)-3-chinolin-karboxamid;
12. Spôsob podľa nároku 7, kde účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 je množstvo od 1 do 30 mg/kg telesnej hmotnosti.
(13) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-tienyl)-3-chinolínkarboxamid;
(13) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid;
(14) N-(4-chlórbenzy l)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxypropyl)-3 -chinolínkarboxamid;
(15) 3 -(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbony 1} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-brómacetát;
(16) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino)karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-(2-amino-3-metylbutanoát);
(17) .N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid;
(18) 2-[ {8-(3-(3- {[(4-chlórbenzyl)amino)karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-
13. Farmaceutická kompozícia obsahujúca účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
14. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (1) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-trifluórmetyl-3-chinolínkarboxamid, (2) 7-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (3) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4,6-dihydroxy-3-chinolínkarboxamid, (4) 6-bróm-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-3-chinolínkarboxamid, (5) N-[(4-chlórfeny l)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-j ód-3 -chinolínkarboxamid,
- 265- (6) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (7) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (8) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5,7-bis(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxamid, (9) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (10) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (11) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-metyl-3 -chinolínkarboxamid, (12) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (13) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-nitro-3-chinolínkarboxamid, (14) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-5,6,7,8-tetrafluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (15) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,7,8-trifluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (16) 2-(4-chlórfenyl)hydrazid 6,7,8-trifluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej kyseliny, (17) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-5,8-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (18) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7,8-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (19) 6-benzoyl-N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (20) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (21) 6-chlór-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (22) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-metyl-3-chinolínkarboxamid, (23) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (24) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-kyano-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (25) 7-(acetylamino)-N-[(4-chIórfenyI)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (26) N-[(4-chIórfenyi)metyl]-4-hydroxy-7-[(metylsulfonyl)amino]-3-chinolínkarboxamid, (27) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-(dimetylamino)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (28) 6-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (29) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-[(metylsulfonyl)amino]-3-chinolínkarboxamid, (30) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-(dimetylamino)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (31) 6-(acetylamino)-N-[(4-chlórfenyl)metylJ- 4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (32) N-[(4-chlórfenyl)metyi]-4-hydroxy-7-(l-pyrrolyl)-3-chinolínkarboxamid, (33) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-[(fenylsulfonyl)amino]-3-chinolínkarboxamid, (34) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-7-[[(fenyImetyl)sulfonyl]amino]-3-chinolínkarboxamid, (35) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (36) 2-(4-chlórfenyl)hydrazid 8-fluór-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylovej kyseliny, (3 7) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-metyl-3 -chinolínkarboxamid,
- 266- (3 8) N-(4-chlórbenzyl)-8-hydroxy-[ 1,3 ]-dioxolo[4,5-g]chinolín-7-karboxamid, (39) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxamid, (40) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-(kyanometyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (41) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4,5-dihydroxy-3-chinolínkarboxamid, (42) 7,8-dichlór-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinoIínkarboxamid, (43) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4,6-dihydroxy-3-chinolínkarboxamid, (44) N-[(4-chIórfenyl)metyl]-4,8-dihydroxy-3-chinolínkarboxamid, (45) 8-chlór-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (46) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-[[(l -fenyl-1 H-pyrazol-5-yl)amino]sulfonyl]-3 -chinolínkarboxamid, (47) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-kyano-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (48) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-8-nitro-3-chinolínkarboxamid, (49) 7-amino-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-8-metyl-3-chinolínkarboxamid, (50) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-kyano-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (51) 6-(aminotioxometyl)-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (52) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-3-
-chinolínkarboxamid, (53) 2-(4-chlórfenyl)hydrazid 8-fluór-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarboxylovej kyseliny, (54) 2-(4-chlórfenyl)hydrazid 8-fluór-4-hydroxy-6-metyl-3-chinolínkarboxylovej kyseliny, (55) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-chlór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (56) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6-bróm-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (57) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-fenyl-3-chinolínkarboxamid, (58) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-chlór-4-hydroxy-5-trifluórmetyl-3-chinolínkarboxamid, (59) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,8-dimetoxy-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (60) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,7-dimetoxy-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (61) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5-metyl-3 -chinolínkarboxamid, (62) N-[(4-chlórfeny l)metyl]-6-( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (63) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7,8-dihydro-4-hydroxy-6H-cyklopenta[g]chinolín-3karboxamid, (64) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-1,4-dihydro-8-(metyltio)-4-oxo-3-chinolínkarboxamid, (65) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-9-hydroxytiazolo[5,4-f]chinolín-8-karboxamid, (66) 2-[(8- {[3 -(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-
-propinyljoxy}-8-oxooktanoyl)(metyl)amino]-1 -etánsulfónan sodný,
- 267- (67) 2-((8- {[3 -(3- {[(4-chlórbenzy l)amino]karbony 1} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2- propinyljoxy} -8-oxooktanoyl)(metyl)aminoJ-1 -etánsulfónan sodný, (68) 2-[ {8-(3-(3- {[(4-chlórbenzyI)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-
-oxooktanoyl} (metyl)amino]-1 -etánsulfónan sodný, (69) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7- {[(1 -naftylmetyl)amino]sulfonyl} -3-chinolínkarboxamid, (70) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(metylsulfanyl)-3-chinolínkarboxamid, (71) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-[(fenylmetyl)tio]-7-(trifluórmetyl)-3-
-chinolínkarboxamid, (72) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylhydrogén- fosfonát, (73) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-tiazolyl)-3-chinolínkarboxamid, (74) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy- 6-(2-tiofenyl)-3-chinolínkarboxamid, (75) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5-trifluórmetyl-3-chinolínkarboxamid, (76) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-metylfenyl)-3-chinolínkarboxamid, (77) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,7-difluór-4-hydroxy-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-oxy)-3-
-chinolínkarboxamid, (78) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,7-difluór-4-hydroxy-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (79) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7,8-metoxy-6-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (80) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,8-difluór-4-hydroxy-7-(4-(hydroxymetyl)fenoxy)-3-
-chinolínkarboxamid, (81) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,8-difluór-4-hydroxy-7-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (82) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,8-difluór-4-hydroxy-7-(2-(metoxy)etoxy)-3-
-chinolínkarboxamid, (83) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,7-difluór-4-hydroxy-8-(2-(metoxy)etoxy)-3-
-chinolínkarboxamid, (84) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-7,8-di(2-(metoxy)etoxy)-6-fluór-4-hydroxy-3-
-chinolínkarboxamid, (85) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-6,8-difIuór-4-hydroxy-7-(l-metyletoxy)-3-chmolínkarboxamid, (86) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-( 1,3-tiazol-2-yl)-3-chinolínkarboxamid, (87) N-(4-chlórbenzyl)-6,8-difluór-4-hydroxy-7-[(2-metoxyetyl)amino]-3-chinolín- karboxamid, (88) N-(4-chlórbenzy l)-6-(5-kyano-1 -pentiny l)-8-fluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (89) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(2-pyridinyl)-3-chinolínkarboxamid,
- 268- (90) N‘-(4-chlórfenyl)-4-hydroxy-6-jód-3-chinolínkarbohydrazid, (91) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[2-(2-pyridinyl)etinyl]-3-chinolínkarboxamid, (92) N-(4-chlórbenzyl)-6,8-difluór-4-hydroxy-7-[(2-hydroxyetyl)amino]-3-chinolínkarboxamid, (93) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-hydroxy-l-butinyl)-3-chinolínkarboxamid, (94) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3 -metoxy-1 -propiny l)-3 -chinolínkarboxamid, (95) N- (4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy- l-butinyl)-3 -chinolínkarboxamid, (96) 6-(4-bróm-2-tienyl)-N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (97) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-6- (hydrazinokarbotioyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (98) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid, (99) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-3-chinolínkarboxamid, (100) N-(4-chlórbenzy l)-4-hydroxy-7-(3 -hydroxy-1 -propiny l)-3 -chinolínkarboxamid, (101) 7-(aminokarbotioyl)-N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (102) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-metoxypropyl)-3-chinolínkarboxamid, (103) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-1 -butenyl)-3-chinolínkarboxamid, (104) N-(4-chlórbenzyl)-6-(5-kyanopentyl)-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (105) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-3-metylbutyl)-3-chinolínkarboxamid, (106) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-1 -pentinyl)-3-chinolínkarboxamid, (107) 6- {3 -[benzyl(metyl)amino]propyl} -N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (108) metyl [3 - {[(4-chlórbenzy l)amino]karbony 1} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolí nkarboxylát], (109) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid, (110) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid, (111) etyl[(E)-3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-
-propenoan], (112) 2-[ { 8-[3 -(3 - {[(4-chlótbenzy l)amino]karbony 1} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinoliny 1)propoxy]-8-oxooktanoyl}(metyl)amino]-l-etánsulfónan sodný, (113) 2-[ {8-[3 -(3 - {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propánová kyselina, (114) 5-(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]kaibony 1} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)-4-pentínová kyselina,
- 269- (115) N-[(4-chlórfenyl)metyl]-9-hydroxy-3H-pyrazolo[4,3-f]chinolín-8-karboxamid, (116) N-[(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-jód-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (117) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (118) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-metoxy-6-(3-metoxy-l-propinyl)-3-chinolínkarboxamid, (119) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-metoxy-3-chinolínkarboxamid, (120) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-8-(trifluórmetyl)-3-
-chinolínkarboxamid, (121) N-(4-chlórbenzy l)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propiny l)-8-(trifluórmetoxy)-3 -
-chinolínkarboxamid, (122) N-(4-chlórbenzy l)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxypropyl)-8-(trifluórmetyl)-3 -
-chinolínkarboxamid, (123) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyetoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid, (124) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l,l-dimetylpropyl)-3-chinolínkarboxamid, (125) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[3-(metylsulfanyl)-l-propinyl]-3-chinolínkarboxamid, (126) N-(4-chlórbenzyl)-6-[3-(etylsulfanyl)-l-propinyl]-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (127) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(Z)-3-(metylsulfanyl)-l-propenyl]-3-chinolínkarboxamid, (128) N-(4-chlórbenzyi)-6-[(Z)-3-(etylsulfanyl)-l -propenyl]-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (129) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[3-(metylsulfanyl)propyl]-3-chinolín- karboxamid, (130) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylformát, (131) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3 -chinolínkarboxamid, (132) N-(4-chlórbenzyl)-6-[(E)-2-kyanoetenyl]-8-fluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (133) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l- propinyl)-3-chinolínkarboxamid, (134) N-(4-chlórbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-l-propenyl]-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid,
- 270- (13 5) N-(4-chIórbenzyl)-6-[(E)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxamid, (136) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(Z)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-chinolínkarboxamid, (137) N-(4-chlórbenzy l)-6-(2-kyanoetyl)-8-fluór-4-hydroxy-3 -chinolínkarboxamid, (138) N-(4-chlórbenzy l)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3 -oxopropyl)-3 -chinolínkarboxamid, (139) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolínkarboxamid, (140) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(hydroxymetyl)-3-chinolínkarboxamid, (141) 3 -(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinoliny l)propylmetánsulfónan, (142) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-6-(3-fluór-l-propinyl)-4-hydroxy-3-chinolínkarboxamid, (143) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolínkarboxamid, (144) 3 -(3- {[(4-chlórbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-brómacetát, (145) 3-(3-( [(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-metylbutanoát, (146) 3-(3-{[(4-chlóibenzyl)amino]kaibonyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-(4-morfolinyl)acetát, (147) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-(dimetylamino)acetát, (148) 3-(3-([(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyI-2-amino-3-metylbutanoát, (149) 3-(3-( [(4-chlórbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinoliny l)-2-propiny 1fenylkarbamát, (150) N-(4-chIórbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-3-chinolínkarboxamid, (151) N-(4-chlórbenzy l)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -butiny l)-3 -chinolínkarboxamid, (152) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-1 -butenyl]-3 -chinolínkarboxamid, (153) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(5-hydroxypentyl)-3-chinolínkarboxamid, (154) 3-(3-( [(4-chlórbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-bis[(terc-butoxykarbonyl)amino]hexanoan, (155) 3-(3-( [(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl }-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-
-diaminohexánoan, soľ trifluóroctovej kyseliny, (156) N-(4-chlórbenzy l)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxybutyl)-3 -chinolínkarboxamid, (157) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmetyl)-3-chinolínkarboxamid,
- 271- (158) 3-(3-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluór-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfenylkarbamát, (159) N-(4-chlórbenzyl)-8-fluór-4-hydroxy-6-(3-oxobutyl)-3-chinolínkarboxamid, (160) 3-(3- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbony 1} -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propiny 1-
(14) N-((4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyetoxy)metyl]-3-chinolínkarboxamid; alebo
(15) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmetyl)-3-chinolínkarboxamid.
SK907-2000A 1997-12-22 1998-12-01 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents SK9072000A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6846097P 1997-12-22 1997-12-22
US7671798P 1998-03-04 1998-03-04
PCT/US1998/025192 WO1999032450A1 (en) 1997-12-22 1998-12-01 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9072000A3 true SK9072000A3 (en) 2001-03-12

Family

ID=26749001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK907-2000A SK9072000A3 (en) 1997-12-22 1998-12-01 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6093732A (sk)
EP (1) EP1042295B1 (sk)
JP (1) JP2001526265A (sk)
KR (1) KR20010033405A (sk)
CN (1) CN1128790C (sk)
AT (1) ATE303993T1 (sk)
AU (1) AU755707B2 (sk)
BR (1) BR9814323A (sk)
CA (1) CA2309882A1 (sk)
DE (1) DE69831506T2 (sk)
ES (1) ES2248923T3 (sk)
HU (1) HUP0101999A3 (sk)
ID (1) ID21526A (sk)
NO (1) NO317421B1 (sk)
NZ (1) NZ505362A (sk)
PL (1) PL341364A1 (sk)
RU (1) RU2220960C2 (sk)
SK (1) SK9072000A3 (sk)
WO (1) WO1999032450A1 (sk)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248739B1 (en) * 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
BR0010308A (pt) * 1999-05-06 2002-01-08 Neurogen Corp Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para o tratamento de uma doença ou distúrbio associados com o agonismo patogênico, agonismo inverso ou antagonismo do receptor de gabaa, para localizar receptores de gabaa em uma amostra de tecido, para inibir a ligação de um composto de benzodiazepina a um receptor de gabaa e para alterar a atividade da transdução de sinal dos receptores de gabaa, e, composição farmacêutica embalada
JP2003531195A (ja) * 2000-03-21 2003-10-21 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウイルス剤としての４−ヒドロキシシンノリン−３−カルボキサミド
CA2399991A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxy-1,8-naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents
JP2003528087A (ja) 2000-03-21 2003-09-24 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウイルス剤としての４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−シンノリンカルボキサミド
NZ521522A (en) 2000-03-21 2004-08-27 Upjohn Co 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxamides useful as antiviral agents
PE20011349A1 (es) 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
US6525049B2 (en) * 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6562822B2 (en) 2000-07-12 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Heterocyle carboxamides as antiviral agents
US6730682B2 (en) * 2000-07-12 2004-05-04 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
CA2425440C (en) 2000-10-12 2010-04-13 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
US6919351B2 (en) 2000-10-12 2005-07-19 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
JP2004517860A (ja) 2000-10-12 2004-06-17 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類
US6544990B2 (en) 2001-03-01 2003-04-08 Pharmacia & Upjohn Company Substituted quinolinecarboxamides as antiviral agents
AR036256A1 (es) 2001-08-17 2004-08-25 Merck & Co Inc Sal sodica de un inhibidor de integrasa del vih, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que lo contienen y su uso para la manufactura de un medicamento
WO2003020728A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Pharmacia & Upjohn Company 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
US7064139B2 (en) * 2001-10-29 2006-06-20 Uniroyal Chemical Company, Inc. Method for treating retroviral infections
MXPA04006041A (es) * 2001-12-20 2004-09-27 Upjohn Co Antivirales de piridoquinoxalina.
AR038294A1 (es) 2002-01-14 2005-01-12 Upjohn Co Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales
AR038118A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales
AR038117A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida
WO2003077857A2 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Merck & Co., Inc. N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7- carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
WO2004014377A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1541558B1 (en) 2002-08-13 2008-08-13 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds having hiv integrase inhibitory activity
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2005009971A1 (ja) 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. キノロン誘導体又はその塩
GB0322726D0 (en) * 2003-09-27 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0322722D0 (en) * 2003-09-27 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0324551D0 (en) * 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
GEP20084360B (en) * 2004-02-04 2008-04-29 Pfizer Prod Inc Substituted quinoline compounds
ATE531705T1 (de) * 2004-05-18 2011-11-15 Schering Corp Substituierte 2-chinolyloxazole geeignet als pde4 inhibitoren
CN100457737C (zh) * 2005-04-05 2009-02-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 喹啉酰胺衍生物、其制备方法和用途
US8129385B2 (en) 2005-04-28 2012-03-06 Shionogi & Co., Ltd. Substituted 5-hydroxy-3,4,6,9,9a, 10-hexanhydro-2h-1-oxa04a,8a-diaza-anthracene-6,10-dioness
JP2009504572A (ja) * 2005-08-02 2009-02-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション キノリン誘導体の合成方法
MX2008001838A (es) * 2005-08-08 2008-04-09 Pfizer Sales y polimorfos de un inhibidor de vegf-r.
JO2725B1 (en) * 2006-12-06 2013-09-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
US8344147B2 (en) * 2009-10-23 2013-01-01 Vertex Pharmaceutical Incorporated Process for preparing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN102267984B (zh) * 2010-06-04 2014-07-30 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途
EP2736330A4 (en) * 2011-07-29 2015-05-27 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
RU2014143250A (ru) * 2012-05-23 2016-07-20 Савира Фармасьютикалз Гмбх Производные 7-оксо-тиазолопиридин карбоновой кислоты и их применение при лечении, облегчении или профилактике вирусного заболевания
CA2888485C (en) 2012-10-16 2021-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t
MY189505A (en) 2012-10-16 2022-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of roryt
ES2619610T3 (es) 2012-10-16 2017-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de ROR-gamma-t de quinolinilo enlazado con heteroarilo
CN105073738B (zh) * 2013-01-31 2018-01-05 沃泰克斯药物股份有限公司 作为钠通道调节剂的喹啉及喹喔啉酰胺类
CN103224466A (zh) * 2013-04-15 2013-07-31 北京大学 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
BR112016008215A2 (pt) 2013-10-15 2017-09-26 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de quinolinila ligados por alquila de roryt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
ES2742843T3 (es) 2013-10-15 2020-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
WO2016077240A2 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Forge Life Science, Llc Anti-hcmv compositions and methods
CN105330602B (zh) * 2015-12-07 2018-02-09 江南大学 一种癸氧喹酯类似物及其应用
US9932310B2 (en) * 2016-02-08 2018-04-03 City Of Hope DNA2 inhibitors for cancer treatment
KR20200099548A (ko) * 2017-12-15 2020-08-24 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 구충제 4-아미노-퀴놀린-3-카르복스아미드 유도체를 제조하는 방법
AU2019339777B2 (en) 2018-09-12 2022-09-01 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
CA3118752A1 (en) * 2018-11-09 2020-05-14 Vivace Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds
HUE070525T2 (hu) 2019-04-16 2025-06-28 Vivace Therapeutics Inc Biciklusos vegyületek
AU2020353055B2 (en) 2019-09-26 2024-03-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral pyrazolopyridinone compounds
CN111763706B (zh) * 2020-07-14 2023-08-18 武汉科技大学 一种应用天然免疫激活剂抗病毒的方法
CN115703728A (zh) * 2021-08-08 2023-02-17 上海泰初化工技术有限公司 一种三氟甲基苯基硫氰酸酯化合物

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE279887C (sk) *
DE1908548A1 (de) * 1968-02-29 1970-11-05 Warner Lambert Co Chinolinderivate
US3496184A (en) * 1969-03-18 1970-02-17 Ciba Geigy Corp Cyclopropylmethoxy-3-quinoline carboxylic acids and esters
US3864329A (en) * 1970-12-29 1975-02-04 Sumitomo Chemical Co Penicillins substituted with heterocyclic groups
US3951955A (en) * 1970-12-29 1976-04-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Penicillins substituted with heterocyclic groups
CA1034124A (en) * 1973-05-11 1978-07-04 Ciba-Geigy Ag Process for the manufacture of new quinolines
FR2482596A1 (fr) * 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2509728A1 (fr) * 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
DE3615767A1 (de) * 1986-05-10 1987-11-12 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren
KR960004827B1 (ko) * 1987-01-20 1996-04-16 다이닛뽄 세이야꾸 가부시끼가이샤 헤테로아릴카르복시아미드 유도체, 그의 제조방법 및 그것을 함유하는 의약조성물
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
US4777252A (en) * 1987-08-13 1988-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
DE3808118A1 (de) * 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
JPH02152966A (ja) * 1988-12-05 1990-06-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ４−ヒドロキシカルボスチリル誘導体
JP2832535B2 (ja) * 1989-04-04 1998-12-09 富山化学工業株式会社 キノロンカルボン酸またはその塩の可溶化法
US4959363A (en) * 1989-06-23 1990-09-25 Sterling Drug Inc. Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals.
CA2024282A1 (en) * 1989-09-21 1991-03-22 Peter H. Ermann Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5175151A (en) * 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
AU8448491A (en) * 1990-09-07 1992-03-30 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
RU1774624C (ru) * 1990-11-11 1995-02-09 Украинская фармацевтическая академия Диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий анестезирующую, противоаритмическую, антиоксидантную, антимикробную и фунгицидную активность
DE69332567T2 (de) * 1992-09-11 2003-04-17 The Regents Of The University Of California, Oakland Inhibitoren von metazoan-parasit-proteasen
EP0690847A1 (en) * 1993-03-29 1996-01-10 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
DK122693D0 (da) * 1993-10-29 1993-10-29 Hempels Skibsfarve Fab J C Marin struktur
JP3754467B2 (ja) * 1994-09-30 2006-03-15 富山化学工業株式会社 新規なナフチリドンまたはキノロン化合物もしくはそれらの塩、それらからなる抗ウイルス剤
ES2193205T3 (es) * 1994-11-24 2003-11-01 Basilea Pharmaceutica Ag Nuevas bencil pirimidinas.
GB9507318D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Zeneca Ltd Alpha substituted pyridazino quinoline compounds
WO1996032015A1 (de) * 1995-04-08 1996-10-17 Basf Aktiengesellschaft Synergistische fungizide zusammensetzungen aus chinolinderivaten und cytochrom b/c-inhibitors
JPH08301849A (ja) * 1995-05-01 1996-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ヘテロ環化合物およびその製造法
AU696390B2 (en) * 1995-08-02 1998-09-10 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
US5886186A (en) * 1995-10-25 1999-03-23 Versicor, Inc. Synthesis of substituted N-heteroaromatic compounds and methods of use thereof
HUP9904567A3 (en) * 1996-06-20 2001-10-29 Univ Texas Use of azo, thioalkyl, thiocarbonyl derivatives substituted by fused heterocycles and/or phenyl group for the preparation of pharmaceutical compositions stimulating bone growth
DE19638486A1 (de) * 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19642290A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von nicht-peptidischen Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Prävention der Alzheimer'schen Krankheit

Also Published As

Publication number Publication date
NO20003233L (no) 2000-08-22
AU755707B2 (en) 2002-12-19
DE69831506D1 (en) 2005-10-13
DE69831506T2 (de) 2006-06-29
HK1033463A1 (en) 2001-08-31
HUP0101999A3 (en) 2003-06-30
HUP0101999A2 (hu) 2001-11-28
KR20010033405A (ko) 2001-04-25
RU2220960C2 (ru) 2004-01-10
CN1281439A (zh) 2001-01-24
NZ505362A (en) 2004-12-24
BR9814323A (pt) 2004-06-29
CA2309882A1 (en) 1999-07-01
NO317421B1 (no) 2004-10-25
EP1042295B1 (en) 2005-09-07
WO1999032450A1 (en) 1999-07-01
JP2001526265A (ja) 2001-12-18
CN1128790C (zh) 2003-11-26
ATE303993T1 (de) 2005-09-15
ES2248923T3 (es) 2006-03-16
NO20003233D0 (no) 2000-06-21
ID21526A (id) 1999-06-24
EP1042295A1 (en) 2000-10-11
AU1606399A (en) 1999-07-12
PL341364A1 (en) 2001-04-09
US6093732A (en) 2000-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1042295B1 (en) 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents
EP0876345B1 (en) Heterocyclic compounds as h+-atpases
ES2402987T3 (es) Compuestos como moduladores de receptores de PGD2 y/o CRTH2 y su uso para tratar asma e inflamación alérgica
EP0596406B1 (en) Imidazo (1,2-a) Pyridines as bradykinin antagonists
RU2135478C1 (ru) Гетероциклические соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
US6248736B1 (en) 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
NO316564B1 (no) Fremgangsmåte til fremstilling av imidazokinolinaminer
EP0287951A2 (en) 7-Piperazinyl- or 7-Morpholino-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their use as antimicrobial agents
WO1999021835A1 (en) QUINOLINE DERIVATIVES AS H+-ATPase INHIBITORS AND AS BONE RESORPTION INHIBITORS
EP0459730A2 (en) Anti-tumour compounds
AU2004212957A1 (en) Novel compounds
CA3193264A1 (en) Agonists of stimulator of interferon genes sting
EP3087074A1 (en) Benzene sulfonamides as ccr9 inhibitors
JP2004067510A (ja) 新規イミダゾール誘導体
EA007226B1 (ru) Производные имидазохинолина
CA3103879A1 (en) 1,2,4-triazole derivatives as tankyrase inhibitors
CZ20002322A3 (cs) 4-Hydroxychinolin-3-karboxamidy a hydrazidy jako antivirová činidla