SU1170970A3 - Способ получени производных пиридазина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты) - Google Patents
Способ получени производных пиридазина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- SU1170970A3 SU1170970A3 SU813367148A SU3367148A SU1170970A3 SU 1170970 A3 SU1170970 A3 SU 1170970A3 SU 813367148 A SU813367148 A SU 813367148A SU 3367148 A SU3367148 A SU 3367148A SU 1170970 A3 SU1170970 A3 SU 1170970A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- hydrogen
- general formula
- lower alkyl
- acid
- ethanol
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 morpholino, piperidino Chemical group 0.000 abstract description 16
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- HCFPRFJJTHMING-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NCC[NH3+] HCFPRFJJTHMING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- JQQXAMIFWQJQEA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethylamino)-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound NCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1 JQQXAMIFWQJQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWIOXTISYYXHED-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(2,4-dimethylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=C(OCC(O)CCl)C(C)=C1 MWIOXTISYYXHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFFPRFMOMGBGB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OCC1OC1 IYFFPRFMOMGBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGJOHQNIONPRMI-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethyloxane Chemical compound CCC1(CC)CCOCC1 XGJOHQNIONPRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXVLRDXOLXLJOB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C(C(O)=O)C(Cl)=CC1=O VXVLRDXOLXLJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNUMDSZAIHARFX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(Cl)=CC1=O RNUMDSZAIHARFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N n'-benzylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CC=CC=C1 ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
где R и W имеют указанные значени
с последуюп им выделением нелепого продукта в виде основани или кислотно-аддитивной соли.
1170970
2. Способ получени производных пиридазина общей формулы
OCH2CHCH2NHCH2CH2NH
он
W
де R, водород , галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, низмий алкил, низший алкенил , низший апкоксиалкил, низший апкинил, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, циклоалкенил с 5-6 атомами углерода, фенгш, низший алкоксил, низша оксиалкилОКСИ- , низша алкоксиалкилОКСИ- , низша алкенилокси-, низша алкинилоксигруппа, циклоапкоксил с 3-6 атомами углерода, фенил, низпмй алкоксил, низший алканоил, низша ациламино- или группа NH-CORj., где Ry - морфоли1ГИЛ , пиперидинил, пирролидинил или незамещенна или за- . мещенна уреидо-группа;
R - водород, галоген, гидрокси , нитрогруппа, низший алкил или низша алкоксилгруппа или низший алкенил; К, - водород или низший апкил
или низший алкоксил; R - водород или низший алкил; .
W - водород, хлор или бром их кислотно-аддитивных солей, личающийс тем, что инение общей формулы IV
О Wy-l -R,
где R и W имеют указанные значени ;
Т - хлор или бром, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V ,
,
он
где R, R и R. имеют указанные значени .
с последуюш 1М вьщелением целевого продукта, в виде основани или соли,
1
Изобретение относитс к способу получени новых производных пиридазина , обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в лечении сердечно-сосудистых-заболеваний .
Известна реакци алкилировани пиридазинилалкиламинов эпокси- или галогенпроизводными с образованием
производных ft -окси-ос-аминоапкилпроизводных пиридазиноЕ ClJ.
Цель изобретени - получение новых производных пиридазина, обладающих ценными фармакологическими свойствами .
Поставленна цель достигаетс способом получени производных пиридазина общей формулы 1 OCH2CHCH2M где R - водород, галоген, гидрокси нитрогруапа, трифторметил, низший алкил, низший алке« НИЛ, низший алкоксиалкил, низший алкинил, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, циклоалкаНИЛ с 5-6 атомами углерода, фенил, низший ал koKCRH, низша оксиалкилок СИ-, низша алкоксиалкилок СИ-, низша алкенилокси-, низша алкинилоксигруппа, циклоалкоксил с 3-6 атомами углерода, фенил низший алкоксил , низший алканоил, низша ациламино- или груп па HN-CO-RJ., где Ry - морф линил, пиперидинил, пирролидинил или незамещенна . или замещенна уреидо-группа; водород, галоген, гидроксил нитрогруппа, низший алкил или низша алкоксигруппа, или низший алкенил; RJ - водород, или низший алкил, или низший алкоксил; R - водород или низший алкил; W - водород, хлор или бром, или их кислотно-аддитивных солей. Первый вариант способа заключаетс в том, что соединение общей формулы И где R , R и Rj имеют указанные зна чени ; , -СН-СН, Z - группа . -СН-СН,-На1, « 6Н где Hal - галоген, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы П1 ллг о Vr H2lSCH2CH2NH-4 | j , r,CH2NH где R и W имеют указанные значени , с последующим вьщелением целевого .продукта в виде основани или кислотно-аддитивной соЛи. Другой вариант способа заключаетс в том, что соединение общей формулы IV ,, Т где R и W имеют указанные значени ; Т - хлор или бром, подвергают . взаимодействию с соединением общей формулы V ч OCHjCHCHjNHCH CH NH где R, R, и R имеют указанные значени , с последующим вьщелением целевого продукта в виде основани или соли. Реакцию соединений общих формул.П и Ш провод т обычно в растворителе или диспергаторе. Такими растворител ми или диспергаторами вл ютс , например, вода, ароматические углеводороды , такие как бензол, толуол, ксилол; кетоны, такие как ацетон,метилзтилкетон; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, тетрахлорметан, хлорбензол, хлористый метилен; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; сульфоксиды , например диметилсульфоксид; третичные амиды кислоты, такие как диметилформамид и N-метилпирролидон. В качестве растворителей предпочитают , в частности, пол рные растворители , например спирты. Пригодными спиртами вл ютс , например, метаноп, этанол, изопропанол, трет-бутанол и т.д. Реакцию провод т при температурах от до температуры дефлегмации примен емого растворител или диспергатора. Реакци проходит часто при 60 - 100 С. Целесообразно примеп ть исходное соединение общей формулы в 10-кратном или еще более высоком мол рном избытке. Мол рное соотношение между соединени ми общих формул П и Ш может составл ть от 1: до 1:10 и, в случае необходимости, еще больше, Реакз ига можно осуществл т также в присутствии акцепторов кислоты, когда Z - группа -СН(ОН)-СНС1 , таких как .поТаш, сода, три3TjmaMHH и т.д. Без акцептора кислоты обычно получают гидрогалогениды соединений общей формулы 1.
Дл образовани кислотно-аддитивных солей с соединени ми общей формулы 1 пригодны неорганические и органические кислоты. Пригодными кислотами вл ютс , например, хлористый водород, бромистый водород, О,5)нафталиндисульфонова кислота, фосфорна , азотна , серна , щавелева , молочна , винна , уксусна , салицилова , бензойна , муравьина , пропионова , пивалинова , диэтилуксусна , малонова , нтарна , пимелинова , фумарова , малеинова , блочна , сульфаминова , фенилпропионова , глюконова , аскорбинова , изоникотинова , метансульфонова , п-толуолсульфонова , лимонна или адипинова кислоты.
Предпочитают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Их можно получить тем же способом путем соединени компонентов, в подход щем разбавителе или диспергаторе I
Соединени общей формулы 1 и их кислотно-аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами . Они обладают, в частности, рко выраженным -адренолитическим и кардиоизбирательным действием, т.е. соединени обладают более высокой степенью специфичности при блокировании кардиапьных р-рецепторов, чем при блокировании периферических /з-рецепторов , например -рецепторов в бронхиальных мышцах. Кро:е того, они имеют отчасти сильное с -литическое, антиаритмическое и понижающее кров ное давление действие. Поэтому они пригодны дл лечени рши предупреждени расстройств и болезней сердца, таких как стенокарди и аритми , а также дл лечени гипертензии без вли ни на легкие.
Соединени общей формулы 1 по своему фармакологическому действию заметно превосход т известные соединени со сходной структурой.
Приме р1. 4,9г N-C3-(0-xnopфенокси ) -2-оксипрошш этилендиамина раствор ют в 50 мл этанола. Прибавл ют раствор 3,3 г 4,5-дихлорпири10 дазинона-3 в 50 мл этанола, затем смесь кип т т 12 ч. Раствор концентрируют в вакууме, остаток диспергируют в небольшом количестве этилацетата , отдел ют деканта1Ц1ей от этил15 ацетата и полученньй остаток перекристаллизовьгеают из. этанола.
Получают N- 3-(Р-хлорфенокси)-2оксипропил -N -(4-х,пор-3-океопиридазил-5 )этилендиамингидрохлорид, 20 выход 78% от теор., т.пл. 2}9°С. C,jH ...O, Вычислено, Z: С 44,0; Н 4,6j
Ci 26,0; N 13,7; 011,7. Найдено, %: С 44,4; Н 4,8;
С1 27,7; N 13,5; О 12,2.
Используемый в качестве исходного продукта (о-хлорфенокси)-2-окси0 пропил атилендиамин можно получить следующим образом: 120 г этилендиамина раствор ют в 150 МП этанола, к этому раствору прибавл ют раствор 20 г хлорфенилглицидового эфира в40 мп 5 этанола и кип т т смесь 20 ч. Затем в вакууме отгон ют избыточный этилендиамин и этанол, а остаток перегон ют в вакууме . Получают N-D (о-хлорфенокси)-2-оксипропил этилен0 диамин в виде масла, перегон емого
при 190С/0,4 мм. Используемый в ка- . честве исходногопродукта 4,5-дихлор-пиридазинон-3 можно получить по известному методу, реакцией муко- ; 5 хлорной кислоты с гидразином. П р и м е р 2. 5,1 г (о-этоксифенокси)-2-оксипропил зтилендиамина раствор ют в 50 мп толуола и прибавл ют 3 г поташа. Затем 0 при перемешивании при комнатной
температуре прибавл ют раствор 3,6 г 2-метил-4,5-дихлорш1ридазинона-3 в 50 мл толуола и смесь кип т т 17 ч при перемешивании. Затем смеси дают 5 остыть до комнатной температуры, отфильтровывают ее от неорганического остатка и концентрируют фильтрат в вакууме. Оставшеес масло, которое быстро затвердевает, перекристаллизовьшают из этилацетата. Получают К-СЗ-(о-этоксифенокси)-2-оксипропш1 N-(2-метил-3-оксо-4-хлорпиридазил-5 этилендиамин. Выход 8А% от теор., т.пл. 120С. C,,H,5C1N,0 Вьмислено,%: С 54,5; Н 6,3; Ci 9,0; N 14,1; О 16,1. Найдено, %: С 54,7; Н 6,3; С1 9,1; N 13,8; О 16,4. Исходные, продукты можно получить по аналогии с примером 1. П р и м е р 3. Смесь 3,8 г 2 , 4 б -триметилфенилглицидового эфира и 7 г Ы-бензил-Ь -(2-бутил-3-оксо-4хпорпиридазил-5 )этилендиамина кип т т в 80 МП этанола 1 ч, затем раствор охлаждают и концентрируют в ваку уме. Остаток без очистки раствор ют в 120 МП диоксана и затем гидрируютводородом в присутствии паллади на угле при комнатной температуре. Зате льтруют жидкость от катализатора, концентрируют фильтрат в вакууме и. перекристаллизовывают остаток из эта нола, получают (2 , 4, б -триметилфенокси )-2-оксипропил -Ы-(2-бутил-3-оксо-4-хпорпиридазил-5 )этилендиамин . Выход 68% от теор., т.пл. . CjjHjjCIN O, Вычислено,%: С 60,5; С1 8,1; С 60,2; Н 7,4; Найдено, 7,: С1 8,3; N 12,7; О 11,3. 4. 5,85 г N-C3-(nПример пентилоксифенокси)-2-оксипропилЗ этилендиамина и 5,0 г 4,5-дибромпиридазинона-3 кип т т в 60 мл этан ла . Затем полученный раствор фильтруют и концентрируют, получа в зкое масло. Масл нистый остаток перемешивают с 100 мл воды и 5-10 м этилацетата и с помощью водного 2н. содового раствора довод т до рН 9,0 Этот раствор перемешивают до тех пор пока масло полнортью не закристалли зуетс , и полученньй твердый продук отфильтровывают (5,4 г, т.е. 58% от теор.). Полученное вещество пербкрис таллизовывают из этанола. Получают 4,2 г Н-ХЗ-(п-пентилоксифенокси)-2оксипропил J-N - (З-окси-4-бромпиридазил-5 )этилендиамина, т.п. 173-175 0. С 31,14; Н 6,2; Вычислено,%: N 11,9; О 13,6; Вг 17,0. Найдено, %: С 51,0, Н 6,3; N 11,5; О 13,9; Бг 16,8. Пример 5. 4,13 г N-(3-фeнoкси-2-оксипропил )этилендиамина и 5,0 г 4,5 дибромпиразинона-3 кип т т в 80 мл безводного этанола 30 ч. Полученный раствор фильтруют и фильтрат упаривают . Остаетс полутвердый продукт, который перемешивают с. 100 мл воды и 10 мл этилацетата. Смесь довод т прибавлением водного 2н.содового раствора до рН 9,0, причем продукт реакции постепенно затвердевает. 3toT продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, получают N-(3-фeнoкcи-2-oкcипpoпил)-N -(3-оксо-4-бромпиридазил-5 )-этилендиамин, т.пл. 165С, выход 3,9 г (52% от теор.). C..O, С 47,0; Н 5,0; Вычислено, %: N 14,6; О 12,5; Вг 20,9. Найдено,%: С 46,8; Н 4,7; N 14,6; О 12,9; Вг 20,8. Примерб. 2г Ы-(4-хлор-3оксопиридазил-5 )этилендиамина и 1 ,95 г о-хлорфенилглицидилового эфира в 20 мп безводного этанола перемешивают сначала 24 ч при комнатной температуре, затем 40 ч при кип чении с обратным холодильником.. Затем смесь охлаждают и вьщелившийс осадок отфильтровьшают. Полученный продукт перекристаллизовьтают из этанола . Получают 3,1 г (78,3% от теор.) (о-хлорфенокси)-2-оксипропил N- (4-хлор-3-оксопиридазил-5)этилендиамина , т.пл. 170-172°С. С ,jH ,вС1, N,03 Вычислено, %: С 48,24; Н 4,86; С1 19,02; N 15,01; О 12,86. Найдено, %: С 48,3; Н 4,8; С1 19,2; N 15,5; О 12,6. Использованный К- 4-хлор-3-оксоирпдазил-5 этилендиамин получают ледующим образом.
К раствору 400 г этилендиамина в 100 МП абсолютного этанола прибавл ют 11 г 4,5-дихлорпиридазинона-З и смесь выдерживают в автоклаве 12 ч при . После охлаждени полученный раствор упаривают досуха и остаток перекристаллдзовывают из этанола /воды. Выход 9 г (71,6% от теор.).
Используемый в качестве исходного продукта N-бeнзил-N -(2-бутил-З-оксо 4-хлорпиридазил-5)этилендиамин можно получить по аналогии с примером 2, подверга 2-бутил-4,5-дихлорпиридазинон-3 реакции с бензилэтилендиамином в присутствии 1 мол поташа в кип щем толуоле.
П р и м е р 7. 4,4 7 4-н-бутоксифенилглицидного эфира и 5,6 г N-(3oкco-4-бpoмпиpидaзил-5 )этилeндиaминa кип т т 1 ч с обратным холодильником в 80 МП этанола. Реакционную смесь, затем охлаждают, растворитель упаривают в вакууме. Полученный остаток раствор ют в 100 мл этилацетата, раствор промывают водой и сушат безводным сульфатом магни . Путем добавлени по капл м спиртового раствора хлористого водорода в высушенный этилацетатный раствор получают гидрохлорид. Полученный осадок отфильтровывают , промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовывают из-этанола. Выход 7,0 (71% от теор.) (4бутоксифенокси )-2-оксипропилJN -(3-оксо-4-бромпиридазил-5)этилендиамингидрохлорида , т.пл. 221 С.
Вычислено,%: С 46,4; Н 5,74;
N 11,4; О 13,02; Общее количество галида 23,5.
Найдено, %: С 46,5; Н 5,70; N 11,5; О 12,2; Общее количество гало ида 23,4.
Примере. 4,3 г 1-(2,4-диметилфенокси )-3-хлорпропан-2-ола, 5,9 г Ы-(2-метил-3-оксо-4-бромпиридаЗИЛ- .5)этилендиамина и 2,1 г поташа в 100 МП этанола перемешивают 2 ч при 35-40 0, затем кип т т 1 ч с обратнь1м холодильником. Реакционную смесь отфильтровывают в гор чем виде затем ее охлаждают, растворитель упаривают в вакууме. Полученный осадок раствор ют в 100 мл этилацетата, раствор промывают водой и сушат безводным сульфатом магни . Путем добавлени по капл м спиртового раствора хлористого водорода в высушенный этилацетатный раствор реакционный продукт осаждают в виде .гидрохлорида Полученный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовывают из этанола. Полученный гидрохлорид растирают в ступе с 25 мл раствора соды и диспергируют 1 ч при комнатной температуре. Затем взвесь отфильтровьшают, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции , остаток с фильтра сушат, получа ют 5,3 г (57% от теор.) (2,4диметилфенокси )-2-оксипропил -N -(2метил-3-оксо-4-бромпиридазил-5 )эти лендиамина, т.пл. .
.-
Вычислено,%: С 50,8; Н 5,9;
N 13,2; О 11,3; Вг 18,8.
Найдено, %: С 51,ОН 6,0;
N 13,0; О 11,1; Вг 18,5.
Пример 9. 4,6 г 4-хлор-2этоксифенилглицидного эфира и 3,7 г N-(З-оксопиридазил-5)этилендиамина кип т т 1 ч с обратным холодильником в 80 МП этанола. Затем реакционную смесь охлаждают, растворитель упаривают в вакууме. Полученный, остаток раствор ют в 100 МП этилацетата, раствор промывают водой и сушат безводным сульфатом магни . Путем добавлени по капл м спиртового раствора хлористого водорода в высушенньй этилацетатный раствор реакционный продукт осаждают з виде гидрохлорида Полученный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовывают из этанола. Полученньй гидрохлорид растирают в ступе с 25 MJI раствора соды и диспергируют 1 ч при комнатной температуре. Затем взвесь отфильтровьгоают, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции , остаток на фильтре сушат. Получают 4,8 г (65% от теор.) (4- . хлор-2-этоксифенокси)-2-оксипропил N- (З-оксопиридазил-5)-этилендиамина т.пл. 168С.
Вычислено, %: С 55,63; Н 6,32; N 15,27; О 13,09; С1 9,68. С 55,7; Н 6,4; Найдено, % N 15,2; О 13,0;С1 9,5. р 10. 4,9 г Ы-ГЗ-((Приме хлорфенокси)-2-оксипропил}этилендиj амина раствор ют в 50 мл этанола. Затем добавл ют раствор 2,9 г 2-ме тил-5-хлор-пиридазинона-З в 50 мл этанола и кип т т смесь 12 ч с обратным холодильником. Затем смесь концентрируют в вакууме, остаток ди пергируют с небольшим количеством этилацетата, отфильтровьгоают от этил ацетата, остаток на фильтре дополни тельно промывают небольшим количест вом свежего этилацетата. Кристаллический продукт дважды перекристапли зовывают из этанола, получа 5,7 N- 3-(о-хлорфенокси)-2-оксипропил М-{2-метил-3-оксопиридазил-5 )этиле диамингидрохлорида, т.пл. 200-205 С (с разл.). С,, С 49,3; Ff 5,70; Вычислено, %: С1 18,2; N 14,4; О 12,3. Найдено, %: С 49,5; Н 5,5; С1 18,5; N 14,0; О 12,1. Используемый в качестве исходног продукта 2-метил-5-хлорпиридазинонможно получить путем декарбоксилировани 2-метил-5-хлорпиридазин-3он-6-карбоновой кислоты или же путем взаимодействи 2-метил-5-метоксипиридаэинона-3 с фосфороксихлоридом Пример 11. г фенилглицид ного эфира и 3,7 г М-(Ч-пн-гпштрип -; зил-5)этилендиамина кип т т Г ч с обратным холодильником в 80 мл эта нола. Реакционную смесь затем охлаждают и растворитель упаривают в ваку уме. Полученный остаток раствор ют в 100 мл этилацетата, раствор промывают водой и сушат безводным сульфатом магни . Путем добавлени по капл м спиртового раствора хлористого водорода в высушенный этилацетатный раствор реакционный продукт осажда;ют в виде гидрохлорида. Полученнвш осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовыпают из этанола. Получеиньй гидрохлорид растирают в ступе с 25 мп2н. раствора соды и диспергируют 1 ч при комнатной „температуре . Затем взвесь отфильтровывают , промывают дистиллиро7012 ванной водой до нейтральной реакции, остаток с фильтра сушат. Получают 3,7 г (61% от теор.) N-(3-фeнoкcи-2оксипропил )-(3-оксопиридазил-5)этилендиамина , т.пл. 151-153 , С75 : С 59,2; Н 6,6; Вычислено, N 18,4; О 15,8. С 59,5; Н 6,7; Найдено, %: N 18,1; О 15,5. Используемый в этом примере N-(3оксопиридазил-5 )этилендиамин можно получить следующим образом. 15 г Ы-(3-оксо-4-хлорпиридазш1-5) этилендиамина раствор ют в 40 мл метанола , затем добавл ют 1,5 г паллади на угле (10%) и при комнатной температуре гидрируют при атмосфер-, ном давлении. После прекращени поглощени водорода добавл ют столько теплой воды, чтобы реакционный продукт растворилс полностью; затем реакционную массу отфильтровывают от катализатора, прозрачный фильтрат концентрируют. Полученный твердый продукт затем снова отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола/воды (50:50). ВЫход 11,4 г. (75% от теор.) К-(3-оксо-4-хлорпиридазил-5 )-этилендиамингидрохлорида, т.пл. 335°С. Свободное основание можно получить из этого продукта путем обработки разбавленным раствором соды при комнатной температуре. П р и м е р 12. 4,9 г (oхлорфёнокси )-2-оксипрош-1л}этилендиамина раствор ют в 50 мп этанола, добавл ют раствор 3,5 г 5-бромпиридазинона-3 в 50 мл этанола и затем смесь кип т т 12 ч с обратным холодильником . После этого смесь концентрируют в вакууме, остаток диспергируют небольшим количеством этилацетата , отфильтровывают от последнего , остаток на фильтре дополнительно промывают свежим этилацетатом. Кристаллический продукт растирают в ступе с 25 мл 2 н. раствора соды и 1 ч диспергируют при комнатной температуре. Взвесь перемешивают вместе с 50 мл этилацетата 10 мин в скоростном смесителе, -дают осесть взвеси, а органическую фазу отдел ют . Полученньв этилацетатный раствор дважды промывают дистиллированной водой и сушат безводным сульфатом магни . Путем добавлени по капл м
13
спиртового раствора хлористого водорода в высушенньв1 этилацетатный раствор реакционный продукт осаждают в виде гидрохлорида. Полученный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовыпают из этанола , получа 5,3 г (o-хлорфенокси )-2-оксипропил J-N-(3-оксопиридазил-5 ) этилендиамингидрох-порида, , т.пл, 219°С. С.гН, CbN,0
1f
С 48,00; Н 5,4; Вычислено,
С1 18,9; N 14,9;
О 12,8.
С -48,3; Н 5,6;
Найдено, % С1 18,5; N 14,5; О 12,5.
С1
( ОН
014
Выход 70% от теор. 5-Бром-пиридазинон-З получают путем взаимодействи метилового эфира /3 -бром-/3-формилакриловой кислоты с гидразингидратом.
Аналогично получают, соединени , представленные в табл. 1.
Превосходство предлагаемых соединений над известным соединением того же действи и сходной химической - структуры - метопрололом - подтверждаетс следующими сравнительными
данн111ми.
Структура сравниваемых соединений. Предлагаемое соединение:
НзС-0-СН2-СН2
0-СН2СНСН21ЯСН(СНз)2 IН
он Действие соединений на кровообращение наход щейс под наркозом собак Блокирование -рецепторов. У собаки, наход щейс под пентобарбитальным наркозом, предлагаемое соединение тормозит обусловленное из преналином увеличение силы и частоты сокращений сердца при , 0,003 мг/к внутривенно, в то врем как аналогич ное значение дл метопролола составл ет 0,14 мг/кг. Таким образом, предлагаемое соеди нение оказывает вли ние на сердце примерно в 40 раз более активно, чем метопролол, и в 11 раз более активно , чем пропранолол. Сравнение тормоз щего действи на кардиальные /з-рецепторы и на /Ь-рецепторы сосудов ЭДу (сердце)/ (сосуд), которое считаетс критерием кардиоизбирательности, показало соотношение 1:76 дл предлагаемого соединени и 1:18 дл метопролола . Таким образом, кардиоизби рательное действие предлагаемого соединени заметно вьше. Гемодинамика. Гемодинамический профиль действи предлагаемого соединени на собаку, наход щуюс под -пентобарбитапьным наркозом, характеризуетс заметным понижением кров ного давлени (-35 мм рт.ст. при 0,05 мг/кг внутривенно, дл метопролола - 5 мм рт.ст.), пресистолического давлени в левом желудочке (LVEDP - 2 мм рт.ст., метопролол + 2 мм рт.ст.) и суммарного периферического сопротивлени току крови (TPR - 1191 дин. сек. см , метопролол - 135 дин. сек. см) без одновременного уменьшени сократимости сердца, которое сильно выражено при действии метопролола, особенно при высоких дозах. Снижению сократимости и работоспособности сердца при применении предлагаемого соединени преп тст- вует умеренна внутренн симпатикомиметическа активность (ISA), котора примерно в 3 раза ниже, чем y пиндолола. Таким образом, предлагаемое соединение имеет более выгодный гемодинамическин профиль действи , чем метопррлол, так как оно, с одной стороны, путем снижени суммарного периферического сопротивлени уменьшает нагрузку на сердце при изгнании а с другой стороны, уменьшает нагрузку на сердце при наполнении, не име при этом отрицательного инотропного действи .. Действие на бодрствующую собаку с почечной гипертонией. Метопролол при дозе 3,0 мг/кг орально практически не ; n-c/fHgO Приведенные в табл. 2 значени внутренней симпатикомиметической активности (ISA) установлены относительно пиндолола, который рассматриваетс как эталон. Фармакологические данные показыва ют, что предлагаемые соединени по сравнению с известными отличаютс особенно выгодным спектром действи . Кроме -блокирующего действи , повышелного по сравнению с известными со динени ми по меньшей мере на 100%, главным преимуществом предлагаемых соединений вл етс понижение кров ного давлени , в частности весьма уравновешенна внутренн симпатиком 11 вызывает ост- f5 соединени формулы ОСНхСН-СН НСН СН ЗнД х1 IN 0 рого понижени кров ного давлени у бодрствующей собаки с почечной гипертонией (л кров. давл. сист. 6 мм рт. ст., 4 кров, давл. исхст3 мм рт. ст.), в то врем как предлагаемое соединение уже при дозе 0,2 мг/кг орально понижает систолическое кров ное давление на 28 мм рт. ст. и диастолическое - на 15 мм рт. ст. В табл. 2 приведены данные, полученные при аналогичном испытании других предлагаемых соединений, а также известного и. похожего по структуре lj N-СНз метическа активность (ISA), котора преп тствует уменьшению сократимости сердца, но не вызывает нежелательного увеличени частоты сердечных сокращений . Кроме того, улучшена совместимость предлагаемых соединений с ткан ми . Таким образом, например, при внутривенном применении в значительной мере исключаютс местные раздражени . Предлагаемые соединени пригодны дл лечени и профилактики инфаркта миокарда. Суточна доза дл взрослых составл ет 5-30 мг. Она может быть прин та однократно или распределена на 2-3 приема. Соединение ввод т орально или внутривенно. Таблица 1
/-OCH,CHCH,NHCHzCH2NH-C.i,
w
-N-R,
Claims (2)
1. Способ получения производных пиридазина общей формулы 1
R3 - водород,· или низший алкил, или низший алкоксил;
R* - водород, или низший алкил;
W - водород, хлор или бром, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы П где Ry, и R3 - имеют указанные значения;
Z - группа
-СН-СН1 или -CH -CH,-Hat χθ' ’ „ , 0« где Hal - галоген, подвергают взаимодействию с соеди
09) SU сю 1170970 'нением общей формулы Ш о где R4 и W имеют указанные значения с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
2. Способ получения производных пиридазина общей 'формулы 1
Ri
W
OCH2CHCH2NHCH2CH2NH он где R - водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, низший алкил, низший алкенил, низший апкоксиалкил, низший алкинил, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, циклоалкенил с 5-6 атомами углерода, фенил, низший алкоксил, низшая оксиалкилокси-, низшая алкоксиалкилокси-, низшая алкенилокси-, низшая алкинилоксигруппа, циклоалкоксил с 3-6 атомами углерода, фенил, низший алкоксил, низший алканоил, низшая ациламино- или группа NH-C.ORj·, где Ry - морфолипил, пиперидинил, пирролидинил или незамещенная или за- . мещенная уреидо-группа;
R? - водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, низший алкил или низшая алкоксилгруппа или низший алкенил;
F. 3 - водород или низший алкил или низший алкоксил;
R4 - водород или низший алкил; .
W - водород, хлор или бром или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы IV о
где R4 и W имеют указанные значения; Т - хлор или бром, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V ,
ОСН2СНСН2МНСН2СН2Ъ1Нг он где R , R- и R, имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта, в виде основания или соли.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803048487 DE3048487A1 (de) | 1980-12-22 | 1980-12-22 | Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1170970A3 true SU1170970A3 (ru) | 1985-07-30 |
Family
ID=6119960
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU813367148A SU1170970A3 (ru) | 1980-12-22 | 1981-12-21 | Способ получени производных пиридазина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты) |
| SU823478901A SU1151204A3 (ru) | 1980-12-22 | 1982-08-20 | Способ получени замещенных основанием пиридазинов или их сол нокислых солей |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823478901A SU1151204A3 (ru) | 1980-12-22 | 1982-08-20 | Способ получени замещенных основанием пиридазинов или их сол нокислых солей |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4532239A (ru) |
| EP (1) | EP0054946B1 (ru) |
| JP (1) | JPS57128677A (ru) |
| KR (1) | KR880002233B1 (ru) |
| AT (1) | ATE8991T1 (ru) |
| AU (1) | AU544386B2 (ru) |
| CA (1) | CA1173033A (ru) |
| CS (1) | CS236665B2 (ru) |
| DD (1) | DD202013A5 (ru) |
| DE (2) | DE3048487A1 (ru) |
| DK (1) | DK149810C (ru) |
| ES (3) | ES508274A0 (ru) |
| FI (1) | FI73418C (ru) |
| GR (1) | GR81382B (ru) |
| HK (1) | HK51485A (ru) |
| IE (1) | IE51985B1 (ru) |
| IL (1) | IL64605A (ru) |
| NO (1) | NO814182L (ru) |
| NZ (1) | NZ198919A (ru) |
| PH (1) | PH17529A (ru) |
| PL (3) | PL136127B1 (ru) |
| PT (1) | PT74185B (ru) |
| RO (3) | RO84277B (ru) |
| SG (1) | SG7585G (ru) |
| SU (2) | SU1170970A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA818806B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4783462A (en) * | 1985-02-27 | 1988-11-08 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2H)pyridazinone, and anti-allergic agent containing it |
| US4892947A (en) * | 1985-04-27 | 1990-01-09 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2H)Pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3023369A1 (de) * | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS61282194A (ja) * | 1985-06-06 | 1986-12-12 | Yukio Nakamura | ジエツト推進式舟艇の推進軸とその製造法 |
| JPH0629254B2 (ja) * | 1986-09-08 | 1994-04-20 | 帝国臓器製薬株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
| DE3902316A1 (de) * | 1989-01-26 | 1990-08-02 | Lentia Gmbh | Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel |
| US5221674A (en) * | 1989-06-19 | 1993-06-22 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Pyridazinone derivatives |
| NZ234087A (en) * | 1989-06-19 | 1991-08-27 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 2-(3-aryloxy(2-hydroxy-propylamino))-2-methylpropyl- aminophenyl pyridazine derivatives |
| HU214320B (hu) * | 1991-12-20 | 1998-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| AU752967B2 (en) | 1998-06-05 | 2002-10-03 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of a 3(2H)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative |
| EP2137179B1 (en) * | 2007-03-15 | 2015-09-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridazinone derivatives useful as glucan synthase inhibitors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE368197B (ru) * | 1968-11-18 | 1974-06-24 | Pfizer | |
| GB1421999A (en) * | 1973-02-08 | 1976-01-21 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic containing sulphoxides |
| US4115575A (en) * | 1973-02-20 | 1978-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines |
| GB1488330A (en) * | 1973-12-19 | 1977-10-12 | Smith Kline French Lab | Dihydropyridazinones |
| US4088764A (en) * | 1973-12-27 | 1978-05-09 | Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft | Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol |
| CH591448A5 (ru) * | 1974-05-14 | 1977-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
| LU77339A1 (ru) * | 1977-05-16 | 1979-01-19 | ||
| DD146749A3 (de) * | 1977-12-01 | 1981-03-04 | Dieter Lehmann | Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten |
| DE3023369A1 (de) * | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1980
- 1980-12-22 DE DE19803048487 patent/DE3048487A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-11-10 NZ NZ198919A patent/NZ198919A/xx unknown
- 1981-12-07 CA CA000391595A patent/CA1173033A/en not_active Expired
- 1981-12-08 DK DK542881A patent/DK149810C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 NO NO814182A patent/NO814182L/no unknown
- 1981-12-08 FI FI813941A patent/FI73418C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-17 CS CS819455A patent/CS236665B2/cs unknown
- 1981-12-17 DD DD81235901A patent/DD202013A5/de unknown
- 1981-12-18 PL PL1981234312A patent/PL136127B1/pl unknown
- 1981-12-18 PL PL1981238537A patent/PL137150B1/pl unknown
- 1981-12-18 PL PL1981238538A patent/PL137106B1/pl unknown
- 1981-12-19 DE DE8181110620T patent/DE3165595D1/de not_active Expired
- 1981-12-19 AT AT81110620T patent/ATE8991T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-19 EP EP81110620A patent/EP0054946B1/de not_active Expired
- 1981-12-21 IE IE3014/81A patent/IE51985B1/en unknown
- 1981-12-21 RO RO106060A patent/RO84277B/ro unknown
- 1981-12-21 SU SU813367148A patent/SU1170970A3/ru active
- 1981-12-21 ZA ZA818806A patent/ZA818806B/xx unknown
- 1981-12-21 KR KR1019810005043A patent/KR880002233B1/ko not_active Expired
- 1981-12-21 RO RO113111A patent/RO88190B/ro unknown
- 1981-12-21 AU AU78704/81A patent/AU544386B2/en not_active Ceased
- 1981-12-21 RO RO113112A patent/RO88201B/ro unknown
- 1981-12-21 IL IL64605A patent/IL64605A/xx unknown
- 1981-12-21 JP JP56205363A patent/JPS57128677A/ja active Pending
- 1981-12-21 GR GR66860A patent/GR81382B/el unknown
- 1981-12-21 PH PH26659A patent/PH17529A/en unknown
- 1981-12-22 PT PT74185A patent/PT74185B/pt unknown
- 1981-12-22 ES ES508274A patent/ES508274A0/es active Granted
-
1982
- 1982-08-20 SU SU823478901A patent/SU1151204A3/ru active
- 1982-12-13 ES ES518138A patent/ES8400096A1/es not_active Expired
- 1982-12-13 ES ES518139A patent/ES518139A0/es active Granted
-
1983
- 1983-12-20 US US06/563,538 patent/US4532239A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-01-26 SG SG75/85A patent/SG7585G/en unknown
- 1985-07-04 HK HK514/85A patent/HK51485A/xx unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4783462A (en) * | 1985-02-27 | 1988-11-08 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2H)pyridazinone, and anti-allergic agent containing it |
| US4892947A (en) * | 1985-04-27 | 1990-01-09 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2H)Pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1170970A3 (ru) | Способ получени производных пиридазина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты) | |
| US4076820A (en) | Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them | |
| US4059621A (en) | Substituted benzamido propanolamines | |
| SU841587A3 (ru) | Способ получени производныхАлКилЕНдиАМиНА или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй | |
| US4100285A (en) | N-substituted trialkoxybenzyl piperazine derivatives | |
| US4379160A (en) | Carbazole compounds and medicinal use thereof | |
| US4022783A (en) | Piperazinyl-imidazolines | |
| US4652566A (en) | Benzofuran derivatives, processes for preparing the same and antihypertensive agents containing the same | |
| US3824271A (en) | 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles | |
| US4109088A (en) | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives | |
| EP0687256B1 (de) | Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivate und ihre verwendung in der behandlung von kardiovaskulären erkrankungen | |
| US3951983A (en) | Phenoxypropanolpiperazines | |
| RU2695383C2 (ru) | Производные бендамустина, родственные соединения и их медицинское применение для лечения рака | |
| EP0327808B1 (de) | Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| SU1549480A3 (ru) | Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов | |
| US3957791A (en) | Hydroxyalkyl-piperazino-quinoline nitrates | |
| US4044021A (en) | Tetrasubstituted imidazolidine diuretics useful in the treatment of hyperaldosteronism | |
| US4716161A (en) | Phenylpiperazine derivatives and their acid addition salts | |
| DD156262A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen | |
| SU856385A3 (ru) | Способ получени производных 3-(1-пиразолил)-пиридазина или их солей | |
| SU936811A3 (ru) | Способ получени пиридазинилгидразонов или их кислотно-аддитивных солей | |
| US4499105A (en) | Carboxyimidamide derivatives | |
| US4097528A (en) | N-(2-diphenylmethoxyethyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyethyl)-N-methyl! amine | |
| US5059599A (en) | Derivatives of 1-phenyl 1,4-dihydro 3-amino 4-oxo pyridazines, their preparation and their use in therapy | |
| CS214841B2 (en) | Method of making the tetrahydrochinolines |