SU420176A3 - - Google Patents

Description

Гельмут Штеле, Герберт Кеппе, Вернер Куммер и Гельмут Викк

Иностранцы

3 П Т Б

Фо:1Д

:пт

4 1

(ФРГ)

Иностранна  фирма «К. X. Берингер Зон (ФРГ)

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений - замеидениых 2-арнламиноимидазолинов формулы I Rгде RI, R2 и Rs (одинаковые или различные )- атом водорода, фтора, хлора или брома или метильна , этильна , метокси-, трифторметильиа  или цианогруппа;

R4-атом водорода или метильна  или этильиа  группа, или их кислотноаддитивных солей.

Эти соедииени  обладают ценными физиологически активными свойствами.

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получени  третичных амииов взаимодействием вторичиых аминов с галогенидами.

Предлагаемый способ заключаетс  в том, что замещенный 2-ариламиноимидазолин формулы II

Н

Ъ

где RI, R2 и Rs имеют указанные выше значени ,

подвергают взаимодействию с галогенидом формулы III

-iJ

Hal .0

R4

где Hal - атом хлора, брома или йода;

R4 имеет указанные выше значени ,

и выдел ют целевой нродукт или перевод т его в кислотноаддитивную соль обычными прие.мами.

Взаимодействие осуществл ют нагреванием в присутствии органического растворител  или без него при 50-150°С.

Рекомендуетс , при алкилировании галогенид примеи ть в избытке и реакцию обменного разложени  проводить в присутствии св зывающего кислоту средства.

Дл  получени  кислотноаддитивных солей примен ют такие кислоты, как галогенводородна , серна , фосфорна , азотна , уксусна , пронионова , масл на , валерианова , капронова , капринова , щавелева , малонова ,  нтарна , глутарова , малеинова , фумарова , молочна , винна , лимонна ,  блочна , глюконова , галактуронова , бензойна , параоксибензойна , фталева , корична , салицилова , аскорбинова  кислоты, 8-хлортеофиллин и так далее.

Пример 1. 2-{Ы-(2-метилфурилметил-{3)N- (2,6-дихлорфенил) -амино -имидазолин- (2)

2,3 г (0,01 моль) 2-(2,6-дихлорфениламино)имидазолина-{2 ), 1,43 г 3-хлор1метил-2-метилфурана и 3 мл триэтиламина в 25 мл абсолютного толуола в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждени  льдом отфильтровывают выделившийс  осадок и раствор ют в 1 н. сол ной кислоте. После подщелачивани  2 н. раствором едкого натра имидазолиновое основание экстрагируют простым эфиром. Объединенные эфировые экстракты сушат над безводным сульфатом магни  и нростой эфир удал ют в вакууме. Остаюш;еес  в зкое масло через некоторое врем  кристаллизуетс . Кристаллизат размешивают в петролейном эфире (40-80°С), отсасывают , повторно нромывают петролейным эфиром и высушивают.

Выход 1,95 г (60,2% от теоретического); т. пл. 96-98°С.

На основании синглета 4-метиленпротонов имидазолинового кольца подтверждаетс  примерно при 6,5 ррш (т-шкала) позици  2-метилфурилметилового радикала в 2-ариламиноимидазолине .

Соединение раствор етс  в этаноле, метаноле и простом эфире, в воде не растворимо. Гидрохлорид его растворим также в эквивалентном количестве разбавленной сол ной кислоты.

Пример 2. 2-М-(2-этилфурилметил-(3))-М (2,6-дихлорфенил) -амино -имидазолин- (2)

2,3 г (0,01 моль) 2-(2,6-дихлорфениламино)имидазолина- (2), 1,58 г (110%.) 3-хлорметил2-этилфурана и 3 мл триэтиламина в 25 мл абсолютного толуола в течение 5 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждени  льдом выпавший осадок отсасывают , дополнительно промывают толуолом и петролейным эфИром и раствор ют в разбавленной сол ной кислоте. Сол нокислый раствор несколько раз экстрагируют простым эфиром (эфирные экстракты выбрасывают) и затем нодшелачивают раствором едкого натра . После экстрагировани  простым эфиром объединенные эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магни  и в вакууме удал ют растворитель. Оставшеес  в зкое масло через короткое врем  кристаллизуетс . Выход чистого продукта составл ет 1,8 г (53,2% от теоретического); т. пл. 96-98°С.

Структуру соединени  определ ют по спектру  дерного магнитного резонанса, который дл  4-метилен-Н имеет синглет примерно при 6,5 ррш (т-шкала).

Пример 3. (Фурилметил-(3))-Ы-(2,6дихлорфенил )-амино -имидазолин-(2)

2,3 г (0,01 моль) 2-(2,6-дихлорфениламино)2-имидазолина , 1,3 г (110%) 3-хлорметилфурана и 3 мл триэтиламина в 25 мл абсолютного толуола в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. Затем в вакууме сгуш,ают досуха и остаток раствор ют в 1 н. сол ной кислоте. Посредством фракционированного извлечени  простым эфиром при различных значени х рН осуществл ют отделение нового соединени  от исходного продукта и загр знений.

Те эфирные экстракты, которые содержат указанные соединени  (анализ провод т путем тонкослойной хроматографии на силикагеле G, система-бензол : диоксан : этанол : концентрированный NHs - 50 : 40 : 5 : 5, подкрашиванне - йоднлатинат кали ) соедин ют, сушат над безводным сульфатом магни  и сгущают в вакууме. Получают 1,1 г 2- 1 -фурилметил- (3)-М-(2,6-дихлорфенил) - амино - 2имидазолина (35,5% от теоретического); т. пл.

126-127°С.

Пример 4. 2- N-Фурилметил-(2))-N-(2,6дихлорфенил ) -амино- -имидазолин- (2)

3,35 г (0,015 моль) 2-(2,6-дихлорфениламино )-имидазолина-(2), 2,1 г (110%) фурфурилхлорида и 4,5 мм триэтиламина в 40 мл абсолютного толуола в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждени  (льдом) отсасывают твердый осадок и раствор ют в 1 н. сол ной кислоте.

С целью отделени  исходного имидазолина и загр знений несколько раз при кислых значени х рН экстрагируют эфиром (эфирный экстракт удал ют) и затем при различных значени х рН (нейтрализаци  2 н. раствором

едкого натра) фракционированно экстрагируют простым эфиром (8 фракций). Определенные тонкослойной хроматографией однородные эфирные экстракты соедин ют, сушат над сульфатом магни  и в вакууме сгущают досуха . Оставшеес  масло через некоторое врем  кристаллизуетс . Выход 1,7 г (36,6% от теоретического); т. пл. 116-118°С. Вещество при определении тонкослойной хроматографией  вл етс  однородным. Оно раствор етс  в

эквимол рном количестве разбавленной сол ной кислоты, в этаноле, метаноле, хлороформе и простом эфире, но в воде не растворимо. Цвет - белый. Аналогично указанным выше примерам

можно синтезировать следующие вещества:

2- N- (Фурфурил- (2)) -N- (2-хлор-4 - метил фенил )-амино -имидазолин-(2). Выход- 13,8% от теоретического; т. пл. 108-110°С.

2- {N- фурилметил- (2) -N- (2-хлор-6-метилфенил )-амино }-имидазолин-(2). Выход 44,9% от теоретического, т. пл. 97-99°С.

Пример 5. (2,4-дихлорфенил)-Ы-(2метилфурил- (З)-метил)-амино -2 - имидазолин

4,6 г (0,02 моль) 2-(2,4-днхлорфениламино)2-имидазолина , 2,86 г (110%) З-хлорметил-2метилфурана и 6 мл трнэтиламина в 50 мл абсолютного толуола в течение 4 час, нагревают при перемешивании с обратным холодильником . После охлаждени  выделившеес  вещество отсасывают, раствор ют в небольшом количестве метанола и подщелачивают раствором едкого кали (охлаждение льдом). Выделившеес  масл нистое имидазолиновое основание отдел ют путем центрифугировани , поглощают простым эфиром и очищают путем встр хивани  водой. После высущивани  эфирного раствора над веществол;, содержащим безводный сульфат кальци  (зарегистрированный товарный знак Drievite) сгущают в вакууме. Оставщеес  в остатке масло носле непродолжительного времени кристаллизуетс . Выход 3,5 (57,7% теории); т. пл. 58-бЬ°С. Аналогично получают соединени , указанные в таблице. Предмет изобретени  1. Способ получени  замещенных 2-ариламиноимидазолинов формулы I где RI, Rg и Ra (одинаковые или различные) - атом водорода, фтора, хлора или брома, или метильна , этильна , метокси-, трифторметильна  или цианогруппа; R4-атом водорода, метильна  илн этильна  группа. или их кислотноаддитивных солей, отличающийс  тем, что замещенный 2-ариламиноимндазолин формулы II «OHJ 11Н J iН где Ri, R2 и Ra имеют указанные выше значени , подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы 1П . -сн,Д где Hal - атом хлора, брома или йода и R4 имеет указанные выше значени , и выдел ют целевой продукт или перевод т его в кислотноаддитивную соль обычными приемами. 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что взаимодействие провод т в присутствии органического растворител . 3.Способ по п.п. 1 и 2, отличающийс  тем, что взаимодействие провод т при 50- 150°С. 4.Способ по п.п. 1-3, отличающийс  тем, что галогенид формулы III примен ют в избытке.