SU449488A3 - Способ получени производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу полу- 1

чени  производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты, которые могут найти применение в медицине.

Основанный на известной реакции получени  производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты ацилированием 7-аминоцефалоспорановой кислоты, предлагаемый способ iii.лучени  производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы 0 - i V-CHf-S-Rg COOH В которой RO имеет вышеуказанное зна чение, обрабатывают ацилирующим агентом например галоидангидридом кислоты, содер жащим ацил общей формулы , s c--c-coвJ Но где R.j н J - как указано выше, с -последующим выделением продукта или обр боткой его альдегвдом или кетоном, напри мер альдегидом или кетоном алифатичеокого или ароматического характера, преим щественно в присутствии катализатора, такого, как ацетат аммони . В качестве ацилируюшего агента можно .примен ть галоидангидриды кислот, например хлорангидрид кислоты, смешанные .ангидриды, например сложный моноэфир угольной кислоты, или кислоты, например пивалиновую, трихлоруксусную, в присут ствии конденсирующего агента, такого, как карбодиимид, например дициклогексилкарбодиимид . Из альдегидов и кетонов могут быть использованы альдегиды и кетоны алифатического р да, например формальдегид, ацетальдегид, ацетон, метилэтилкетон, этилбутилкетон, циклопентанон, циклогексанон , циклогептанон, альдегиды и кетоны аралифатического или ароматического хара тера максимум с двум  кольцами, которые могут быть замещены, например бензаль- дегид, п-хлорбензальдегид, п-ннтробензаль дегид, коричный, салициловый, анисовый альдегид, ванилин, ацетофенон, бензофенон п-оксиацетофенон. Из катализаторов реакций обмена с карбонильными соединени ми можно назвать ацетаты аммони  или аминов, напри мер ацетаты амиламина, пиперидина, три этиламмони  и Dowex -3. Кроме того, в качестве катализатора могут быть испохшзованы соединени , которые одновременно содержат кислые и основные группы, например п-аминофенол. Радикалы R, и R предпочтительно обозначают водород, алкипиден или бензилиден, замешенный на галоид, j низший алкил, низшую алкокси- или нитро- группу, R, может представл ть собой; водород, а низший алкил, фенил, низ- ; ший фенилалкил или остаток 5-6-членного ; гетероцикла, который может быть заме- . шён, как указано Из замещ ннь1х одновалентных гетероциклических остатков можно назвать остатки 5-6-Членных гетероциклов, содержащих до трех гетероатомов, преимущественно моноциклические 5-6-членные гетероциклические остатки ароматического характера с одним атомом серы, кислорода или азота, такие, как тиенил, фурил, пиридил, пиколил, пиррил, тенил, фурфурил и пИридил- (24-метил. Эти алифатические, ароматические. аралифатические или гетероциклические остатки могут быть замешены на одну или; несколько одинаковых или разных функциональных групп, таких, как гидроксильна , ; низша  алкокси- или алкилмеркаптогруппа, свободна  или этерифицированна  в сложный эфир карбоксильна  группа, аминогруппа, цианогруппа или карбонильна  группа, галоид , трифтормети л, низший алкил. Полученные соединени  выдел ют в чистом виде или в виде соли, например , в виде соли щелочных или щелочноземельных металлов, таких, как натрий, калий, аммоний , кальций, или в виде соли с оргаическими основани ми, такими как три : тиламин, {ч{ -этшшиперидин, дибенэилэтиле иамин, прокаин, днизопрошшамин, этаноламин Когда R имеет основной характер, могут образовыватьс  внутренние соли,. Пример, К раствору О,94 г ) сухой циануксусной кислоты в 10 мл тетрагидрофурана, охлажденному при хоро- шем перемешивании до -50 С, в токеI азота прибавл ют 1,5 мл триэтиламина и j 1,2 мл трихлорацетилхлорида, перемещива-ют 15 мин при -50°С, при этой темпера- туре прибавл ют предварительно охлажденный раствор 1,5 г 7-амино-3-(2-метил- ; 1,3,4-тиадиазол-5-илтио )-метилцеф-3-е1 4-карбоновой кислоты и 2,5 мл триэтил/.- вминав 25 мл абсолютного метиленхлорида, перемешивают 15 Мин при -5О°С и ЗО мин при - 20°С под азотом и взбалтывают реакционный раствор с 2О мл 10%-ного j водного раствора дигидрофосфата кали . I

Водную фазу экстрагируют 5О мл этилацетата , органическую фазу промывают 2 X 50 мл 1 М. фосфатногог буфера с рН 5. Объединенные водные фазы наслаивают 150 мл этилацетата, подкцсл ют разбавленной сол ной кислотой до рН 2,5, отдел ют нижнюю фазу, насыщают ее поваренной солью и экстрагируют последовательно 100 и 50 мл этилацетата. Органические фазы промывают 2 х 5 мл насыщенного раств,ора прваренной соли, сущат сульфатом натри ,фильтруют через колонну (d 20 мм) с 8 г силикагел  и упаривают Остаток растирают с небольшим количеством этилацетата, фильтруют на нутче, добавл ют к осадку О -этилгексаноат И выдел ют кристаллы натриевой соли 7-цианацетиламино-З- (2-метил-1,3,4тиадиазол-5-илтио )-метилцеф-3-ем-4карбоновой кислоты.

Дл  синтеза исходной 7-амино-3-(2метип-1 ,3,4-тиадиазол-5-илтио )-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в растворе 6,42 г натриевой соли 7-(D-5- лминоадипоиламино)-Цефалоспорановой кислоты в 112 мл фосфатного буфера с рН 6,4 суспендируют 2,4 г 2-метил-1,3, 4 -тиадиазолин-5-тиона, при интенсивном перемешивании прибавл ют 2 н.раствор карбоната натри  до рН 6,6 и в атмосфере азота нагревают 6 час до 6О С. Охлаждают , фильтруют через стекл нную фриттуG 4, при хорошем перемешивании прибавл ют к фильтрату 1,25л ацетона -и выдерживают несколько часов при -15 С. Отфильтровывают осадок на нутче, промывают его ацетоном и получают 7- (D -5- аминоадипоила шно )-3- (2-метил-1,3,4тиадиазол-5-илтио )-метилцеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, не имеющую четкой тек пературы плавлени . При 185°С она становитс  бурой, при спекаетс  и разлагаетс .

f lOlAV (цепорин, 0,28).

i .

I 6,21 г полученной и хорощо высушенной кислоты суспендируют в 366 мл абсолютного метиленхлорида, прибавл ют

4,86 мл абсолютного пиридина и 11,2 MJ

: триметилхлорсилана, перемешивают 2 час при 30 в атмосфере азота, прибавл ют 12,2 мл пиридина, охлаждают до -20°С : и порци ми прибавл ют 10О мл 870-ного раствора пентахлорида фосфора в метиден- хлориде, поддержива  температуру не

выше -10°С. Перемешивают мутный растiBop 40 мин при -12°С, охлаждают до | -2О С, прибавл ют. 146 мл абсолютного

;, метанола, наблюда  повышение темпера- туры до -10°С, выдерживают 30 мин при этой температуре и ЗО мин при

25°С.:

Дл  гидролиза прибавл ют 1о,25 мл .

. 50°о-ной водной муравьиной кислоты, прибавлением триэтиламина (И мл) довод т рН до 2,0,перемешивают 45 мин при комнатной температуре, наблюда  образо- вание осадка, прибавл ют триэтиламин до | 4,О и выдерживают реакционную смесь. 2 час в лед ной бане. Отфильтровывают осадок на нутче, промывают его последовательно небольшим количеством воды, метанолом и эфиром и получают 7-амино- i 3-( 2 метш1-1,3,4-тиадиазол-5-.ш1тир )-м&- ; тшщеф-3- м -карбоновую кислоту, не J & еющую Четкой тe шepaтy,;Ы плавлени . При 18О она окрашиваеп -Я в бурый цвет rv 220°С разлагаетс 

,0,35; ,18

k..

1О1А

2А

(цепорин, 0,О9). 40,

Аналогично получают производные 7аминоцефалоспорановой кислоты, перечисленные в таблице.

11150 /-22, 0.54 268 . ( ,99)

)

274 135ОО - - О,45 274 105ОО -°-- 0,38

268

13150 0,47 27О

99ОО -0,45 267

(.00)

11150 ,54 268

(,99)

лО ,28 ОД9 0,76

0,47 0,37 0,84

7Q+ 1

О,4О О,ЗО 0,7 8

(,95)

R7 + 1

0,27 0,18 0,65

(.90)

О,31 О,21 О,68 ( ,04)

О,31 О,1О О,57

0,28 0,19 0,76

О,44 О,33

Продолжение таблицы

7-( СИ чФенил- 0( -цианацетэ1йа йино )-3- (2-метил-1,3,4-тиадиазол-5- птио )- метилцеф-3-е -4ткарбонова  кислота

( -.Тиенил-(2)-о| -цианацетиламинф 3-(1-метнлтетра1зол-б-илтио )-метилцеф-3 1 4-карбонова  кислота

7-(d -tt-ХлорфенилQ ( - цианацетиламиио)-3- (1-метилтетразол -З-илтио )-метилцеф-3-ем-4-карбоюва  кисло

7-(Of -Цианпропионил амино}-3-(2-мети1ь-1,3 4-тиадиазол-5-илтио ) , -метилце4 -3-ем-4-ка{ . бокова  кислота « Дл  7-бромацетнлцефалоспорановой кислот 0,36 соответственно. г,;..- -. П р и м е р 2. 1,О г 7-цианацетиламино-3-{1-метилтетразол-5-илтио )-метил. цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты и 22О мг безводного ацетата аммони  раствор ют : в смеси 2О мл ацетона и 14 мл диметилформамида , вьщерживают 20 час при .гг в темноте, упаривают в высоком вакууме до густоты сиропа, раствор ют остаток в г ЗО мл 1О 1/-ного фосфатного буфера (рН 6,3) и экстрагируют последовательно ЮО и 5О мл уксусного эфира. Затем экстракты экстрагируют 2 х 2О мл буфера, объеди- . пенные водные фазы наслаивают 15О мл уксусного эфира, подкисл ют 2 н. сол ной кислотой до рН 2,4, насыщают водную фазу поваренной солью и экстрагирзтот 2 X 60 мл уксусного эфира. Органическую фазу промывают 2 х 1О мл поваренной соли, сушат сульфатом натри , выпаривают в вакууме досуха. Хроматографируют остаток (1,О7 г) на 25-кратном количестве силикагел , элюиру  смес ми хлороформ - ацетон {9§ : 2 и 95 : 5)Г ;

|4)t

0,490,2 5

0,30

0,42

О,40

0,47

0,15

0.38 R| а указанных системах О,41 и .:. /. : . . -. , выдел ют 7-4 -цнано-Д -.диметилакрилL5 ° )-3- (1-метилтетразол-5-.илтио)| метилцеф-3-екь4- вр§оновую кислоту, которую кристаллизуют из смеси метанолЭфир . Т.пл.170 С (разл.); ft| „ 0,34; JK в i/- ел D г оо / f-fviA 0,55, Hf О,23 (этилацетат-лед «лл /ч ч о на  уксусна  кислота, 9:1). Водорастворимую натриевую соль можно получить в кристаллическом чистом виде с помощью : d -этилгексаноата натри  после перекристаллизации из смеси метанол-ацетон. . , Предмет из об р е т е н и   ;1. Способ получени  производных 1;- аминоцефалоспорановой кислоты обшей ; формулы NSC-C- СО-МН-|-f с /CH2 S R ,,