SU470954A3 - Способ получени производных кортикостероидов - Google Patents

Description

Этерификацию провод т преимущественно с помощью жирной кислоты с пр мой или разветвленной углеводородной цепью, имеющей I -12 атомов углерода, например уксуспой, пропионовой, или гетероциклическими карбоновыми кислотами, такими как пиридин-3-карбоновые кислоты. Дл  получени  водорастворимых стероидных производных этерификацию провод т соответствующими дикарбоновыми кислотами, предпочтительно кислотой, имеющей 2-12 атомов углерода, или фосфорной или серной кислотой.

Реакцию между исходным соединением формулы II и карбонильным соединением осуществл ют путем добавлени  стероида формулы П к раствору карбонильного соединени  в присутствии кислого катализатора, например хлорной, п-толуолсульфокислоты, в диоксане или эквивалентном растворителе, в реакционную смесь затем внос т хлористый метилен и нейтрализуют. Образовавщеес  ацстальное производное выдел ют, подвергают очистке путем гель-фильтрации на соответствующем материале, например на поперечно-св занных

декстрановых гел х Сефадекс-- LH-типа или сополимерах винилацетата, таких как Мерко/ р

гель- OR-PVA, в равновесии с соответствующими растворител ми, например с галоидоуглеводородом , эфиром или сложными эфирами, такими, как этилацетат, хлороформ, хлористый метилен, хлористый этилен, тетрагидрофуран и диоксан.

Чтобы получить наиболее полезные 21-ацилоксипроизводные , дл  этерификации используют свободную кислоту или ее ангидрид или галоидангидрид.

Каждый из получаемых стероидов может быть выделен при необходимости в виде оптически активного стереоизомера при помощи гель-фильтрации на соответствующем материале . Стереоизомери  имеет место благодар  пространственной ориентации у 2-атома углерода диоксоланового кольца.

В приводимых примерах дл  хроматографии примен ют колонку, имеющую длину 83, внутренний диаметр 2,5 см. Скорость потока достигает 1 мл/мин. Молекул рный вес определ ют при помощи масс-спектроскопип. Удерживаемые объемы, данные в примерах, относ тс  к использованию хлороформа в качестве элюента . Все точки плавлени  определены при помощи микроскопа. Рейкерта дл  определени  точек плавлени , и все производные плавились с разложением.

Пример 1. 16а,17а-(2- -2-Этил) - метилендиокси-9-фторпрегиа - 1,4-диен-11(3,21-диол3 ,20-дион.

К раствору 59,0 мг свежедистиллированного пропионового альдегида и 0,1 мл 72%-ной хлорной кислоты в 30 мл тщательно очищенного и высушенного диоксана добавл ют порци ми 200 мг триамцинолона на прот жении 30 мин. Затем реактивную смесь оставл ют

сто ть еще 5,5 г при комнатной температуре, перемешива  ее, и после этого разбавл ют 200 мл хлористого метилена. Раствор дважды промывают 15%-ным раствором бикарбоната кали  и затем трижды водой и высушивают. Растворители упаривают в вакууме, остаток извлекают эфиром и осаждают петролейным эфиром. Высушенный неочищенный продукт (220 мг) подвергают хроматографировапию на колонке, заполненной оксипропилированным декстрановым гелем с поперечными св з ми

УП S

(Сефадекс-- LH-20, молекул рный вес в пределах 100-4000), использу  хлороформ в качестве элюента, удерживаемый объем 840- 990 мл. Полученна  таким образом чиста  смесь изомера в количестве 174,6 мг (79%) имеет следующие характеристики: точка плавлени  около 155-97°С а :+97,5° (с 0,2 в CHaCfa); молекул рный вес 434 (теоретически 434,5).

Подобные результаты при выделении были получены при использовании гел  сополимеров випилацетата (Меркогель ЬоН-РУА 2000, молекул рный вес в пределах до 1000), в дополнение к хлороформу использовали хлористый метилен, хлористый этилен, этилацетат, тетрагидрофуран и диоксан в качестве элюентов дл  обоих видов гелевых материалов.

Примеры 2-12. Вещества, приведенные в табл. 1, получены, очищены и хроматографированы способом, аналогичным тому, что описан в примере 1.

Пример 13. 16а,17сс-(2-Н-2-н-пропил)метилендиокси-11 |3-окси-21-(бензофуран-2-оксикарбонил ) - 9-фторнрегна-1,4-диен-3,20-дион.

Раствор 50,0 мг 16а,17а-(2-Н-2-н-нропил)метилендиокси-9-фторпрегна-1 ,4 - диен-11р,21диол-3 ,20-диона в 2 мл сухого пиридина добавл ют к 56,4 мг хлорангидрина бензофуран-2карбоновой кислоты, растворенной в 1 мл сухого диоксана. Реакционную смесь выдерживают , перемешива  всю ночь при комнатной температуре, большую часть растворителей упаривают в вакууме и остаток выливают в 20 мл 3%-ного раствора хлористого аммони . Полученный осадок выдел ют центрифугированием и раствор ют в 75 мл хлороформа. Раствор хлороформа промывают однократно 15%-пым раствором бикарбоната натри , трижды водой, высушивают сульфатом магни  и испар ют в вакууме. Остаток раствор ют в эфире и осаждают петролейным эфиром. Высушенный твердый неочищенный продукт (54,0 мг) подвергают хроматографии на Сефадекс LH-20, использу  хлороформ в качестве элюента. Удерживаемый объем равн етс  372-420 мл. Получают таким образом 48,5 мг (73%).

Сложный эфир 21-бензофуран-2-карбоновой кислоты чистой смеси изомеров нужного со6 Таблица I

16а, 17 -Производное триамцинолона и альдегида

н-Масл ный к-Валериановый к-Капроновый н-Дециловый

16а, 17а-Производное фтороцинолона и альдегида

н-Масл ный

н-Капроновый

 -Каприловый

16а, 17а-Производное преднацинолона и альдегида

н-Масл ный к-Капроновый к-Каприловый н-Додециловый

) ,1 в GHjjCIa.

характеристики:

единени  имеет следующие около 175-190°С, а точка плавлени 

+150,2° (с 0,2 в CHsCb), молекул рный вес 592 (теоретически 592,7).

Примеры 14-36. 21-Эфиры конечных соединений примеров 1 -12, указанные в табл. 2, получают, очищают и подвергают хроматографии способом, аналогичным тому, что описан Б примере 13.

155-165

476

1130-1320

476,5

150-157 494

870-1000 494,6 117-130 522,6 750-850 522

В табл. 2 хлорангидриды, используемые дл  этерификацин, указаны сокращенным названием:

NAC - хлорангидрид никотиновой кислоты JAC - хлорангидрид нзоникотиновой кислоты

ААС - хлорангидрид уксусной кислоты VAC - хлорангидрид валериановой кислоты ВАС - хлорангндрид бензофуран-2-карбоновой кислоты

Таблица 2