SU493974A3 - Способ получени производных тиазоло (5,4-д) пиримидина - Google Patents

Description

в которой Rs и Rs имеют вышеуказанные значени , с карбоповой кислотой общей формулы III

RI-СООН,1П

в которой RI имеет вышеуказанное значемие , или с ее амидом.

Реакцию целесообразно проводить в растворителе , таком как диоксан, толуол или ксилол , при температуре 50-200°С, предпочтительно при температуре кипени  примен емого растворител .

Наиболее благопри тно проведение реакции с применением в качестве растворител  избытка карбоновой кислоты, например муравьиной кпслоты и (или) формамида.

проводить циклизации использу  в качестве исходного продукта соединени  обшей формулы На

.N0.

N

На

R.

в которой RI и Rs имеют вышеуказанные значени , з присутствии восстановител , при этом соедныеЕпе общей формулы И образуетс  в реакционной смесп.

В качестве восстановител  можно использовать хлорид олоза (II), кислый сернокислый натрий, сероводород, водород в присутствии катализатооа ;-LIH водород в момемт выделенп;.. Последн:/ ; можно получить при взаимо.действ;-1И циака или железа с избытком примен емой карбоновой кислоты обшей формулы III.

При получении соединений общей формулы L в которой R2 и (или) RS означают замещеппую , в случае необходимости, одним или двум  низшими глкильными радикалами, свободную в 4-положении пиперазипо- или 1,4-дипзациклогептаногруппу, Удобно, чтобы иминогруппа в соответствующем соединении общей формулы 11 и.н Па во врем  реакции была защищена обьмной защитной группой, i-;anpiiMep ацнльнь:м радикалом, таким как кг.рбзтокен, формильный, ацетильный, карбамоильный , бе 13оилы;ый или толуолсульфокильный . Этот зашиный радикал затем при желании можно сн ть, например, гидролизом 3 присутствии к::слоты ИЛИ основани  при температ} рг, не превышающей температуру ккиеннл примен емого растворител . Отшеплецие ацильмого радикала при соединени х S-окислов, однако предпочтительно осуществл ть гидрол:- зом в присутствии основани , такого как гидроокись кали .

Если получают соединени  общей формулы 1 со свободной имкногруппой, то его можно путем последуюшей реакции с соответствующей кпслотой в присутствии обезвоживаощего средства, как циклогексилкарбодиимнд , или с соответствующим ангидридом кислоты или галогеиидом кислоты по желанию переводить в соответствующее N-ацильное соединение.

5 Полученные соединени  общей формулы I MOJKno переводить в их соли взаимодействием с неорганическими или органическими кислотами . В качестве кислот можно примен ть, например, сол ную, бромнстоводородпую,

0 серную, фосфорную, молочную, лимонную, винную или малеиновую кислоты.

Примен емые в качестве исходных веществ соедннени  общих формул II и Па частично известны из литературы или могут быть по5 лучены аналогично примеру А.

Пример 1.2-iN- Формилпиперазипо-4 (1 - оксидотиоморфолипо)-5-ннтро-6-меркаптопиримидин . А. 2,6-Дихлор - 4- тиоморфолинопиримнднн.

0 275 г 2,4,6-трнхлорпиримидпна раствор ют в 1,8 л ацетона затем размешива  и, в случае надобности, охлажда , вливают в раствор из 170,5 г тиоморфолина и 345 мл триэтиламипа в 0,7 л ацетона так быстро, чтобы

5 температура реакцкппой смеси не превышала 40°С. Дополнительно реакционную смесь перемешивают еще в течение 45 мин и затем отсасывают выделившийс  триэтиламиногидрохлорид . Фильтрат сгуплают в вакууме и по0 лучепный твердый остаток перекристаллизовывают из 2,3 л абсолютного спирта. Получают 223 г белых кристаллов, которые еше раз перекристаллизовывают из 2,2 л абсолютного спирта маточный раствор сгущают, в результате чего получают дополнительную кристаллическую фракцию, которую соедин ют с первой фракцией. Выход 214 г (57% от теории); т. пл. 118,5-121,5°С.

Б. 2-М-Формилпиперазино-4-тиоморфолино0 6-хлорцнримидин.

125 г 2,6-днхлор-4-тиоморфолинопиримидина раствор ют в 1,2 л диоксапа и добавл ют к раствору 143 г моноформнлпнперазина в 0,1 л диоксана, размешива , кип т т в течение

5 2 1/4 час с обратным холодильником, при это;.1 выде.г етс  крнсталлическпй осадок формклпиперазингидрохлорида. Затем к гор чей суспензии добавл ют 2.0 л воды, охлаждаю-т в лед пой ванке и выделившиес  крис (89%

146

от

теории); т. пл. 197°С.

В. 2-1 -Формилппперазино-4- (1-оксидотиоморфолк ю )-5-китро-6-хлор-пиримидин. 50.0 г 2-1М-формилпиперазипо-4-тпоморфо5 липо - 6 - хлорпиримидина, размешива  при 20С добавл ют к 300 мл концентрированной серной кислоты, причем постепепно образуетс  прозрачный раствор. Этот раствор охлаждают до н к нему по капл м добавл ют 60 мл дым щейс  азотной кислоты при температуре О-5°С. Дополнительно перемешивают еще в течение 30 мин и выливают на лед. Водный раствор 3 раза экстрагируют хлороформом , каждый раз в количестве 700 мл, сушат органическую фазу над сульфатом натрй  и удал ют растворитель в вакууме. Желтый , в зкий остаток перекристаллизовывают из 700 мл этанола. Выход 51 г (86% от теории ); т. пл. 192-194°С.

Г. 2-N-Фopмилпипepaзинo-4- (1 -оксидотпоморфолино )-5-нитро-6-меркаптопиримидин.

10 г металлического натри  раствор ют в 300 мл свежеперегнанного этиленгликол  и при комнатной температуре насыщают сероводородом . В этот раствор, размешива , ввод т 15,2 г 2-М-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино )-5-нитро - 6 - хлорпиримидина.

По истечении непродолжительного времени вещество раствор етс , причем образуетс  раствор густого красно-оранжевого цвета. Реакционную смесь дополнительно перемешивают еще в течение часа и осторожно прибавл ют к ней 25 мл лед ной уксусной кислоты , при этом улетучиваетс  сероводород, оставшуюс  часть которого удал ют продуванием азота. Затем смесь разбавл ют водой в количестве 900 мл и оставл ют сто ть в течение ночи. Образовавшиес  кристаллы отсасывают , дополнительно промывают водой и высушивают на воздухе. Выход 13,0 г (90% от теории); т. пл. 240°С (разложение).

Д. 2 - N - Формилпинеразино-4-(1-оксидотиоморфолино )-5-амино - 6 - меркаптониримидин .

7,8 г 2-М-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино )-5-ннтро - 6 - меркаптопиримидина суспендируют в 200 мл 70%-ного этанола , нагревают до кипени  и добавл ют раствор 27 г дитионита натри  в 120 мл воды. Желтовато-оранжевый раствор постепенно осветл етс  по мере растворени  исходнь х компонентов. Полученную смесь охлаждают в течение 30 мин и экстрагируют хлороформом . Органическую фазу высушивают с помощью сульфата натри , растворитель удал ют в вакууме и полученный остаток раствор ют в 10 мл и добавл ют 60 мл этанола.

Соединение в течение непродолжительного времени выкристаллизовываетс . Выход 4,4 г (61% от теории); т. пл. 227-231°С (разложение ) .

Е. 2 - N - Формилпиперазино-4-тиоморфолино - 5 - имино-6-меркаптопиридин.

Получаемую согласно примеру 1, Г краснооранжевую реакционную смесь нагревают в масл ной ванн.е в течение 2 час до 140°С Выделившиес  кристаллы отсасывают, высушивают и кип т т 3 раза со смесью толуолэтанол (4:1). Оставшийс  остаток перекристаллизовывают нз изопропанола. Выход 3,5 г (26% от теории); т. пл. 233-235°С.

Пример 2. 5-К-карбэтоксипиперазкно-7 (1-оксидотиоморфолино)-тиазоло - 5,4-й -пиримидин .

4,3 г 2-N-кapбэтoкcипипepaзинo - 4 - (1-оксидотиоморфолино ) 5 - нитро-6-меркаптопиримидина (т, пл. 218-222°С) раствор ют в 100 мл чистой муравьиной кислоты и с 9,0 г цинковой пыли нагревают до кипени . По истечении приблизительно 3 мин красно-коричнева  реакционна  смесь осветл етс , ее фильтрую т, фильтрат сг чцают. После добавлени  небольшого количества холодной воды с помощью карбоната кали , о.хлажда , подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают сульфатом натри , фильтруют через уголь и упаривают в ротационном выпарном аппарате. После перекристаллизации из толуола получают остаток , в виде бесцветных кристаллов. Выход 2,7 г (66% теории); т. пл; 218-222 0.

Пример 3. 5-К-Формилпиперазино-7-(1оксидотиоморфолино ) - тиазоло- 5,4-й -пиримидин .

2,6 г 2-М-форМ1глипиперазипо-4-(1-о ;сидотиоморфолиио )-5-нитро - 6 - меркаптопиримидина (т. ил. 240°С, разложение) раствор ют в /5 мл чистой муравьиной кислоты и с 5,2 г цинковой пыли нагревают до кипени .

По истечении приблизительно 3 мин раствор обеспечиваетс  и его отфильтровывают от цинковой пыли. Фильтрат упаривают с помощью ротационного выпарного аппарата, поглощают .одой и подщелачивают карбонатом кали , экстрагируют хлороформом, сушат хлороформовый раствор карбонатом кали  и упаривают. Оставшийс  еще хлороформ удал ют отгонкой с метанолом. Остаток перекристаллнзовывают из этанола, добавл   актпмироЕзакный уголь. Получают 1,2 г (49% от теории) бесцветного кристаллического вещества; т. пл. 238-242°С.

Пример 4. 5-Пиперазино-7-(1-оксидотиоморфолино )-тиазоло - 5,4-(i -пиримидин.

0,60 г 5-формилниперазино-7-(1-оксидотиоморфолино ) - тиазоло - 5,4-cf -пиримидина в растворе из 1,0 г гидроокиси кали  в 20 мл изопропанола. размешива  в течение

4час кип т т с обратным холодильником. Затем с иомощью ротационного выпарного

аппарата отгон ют растворитель, добавл ют

5мл воды и экстрагируют смесью из равных частей хлороформа и этанола. Экстракт высущивают иад сульфатом натрн , сгущают,

поглощают остаток небольщим количеством метанола и добавл ют насыщенный хлористым водородом спирт до наступлени  кислой реакции. Добавл ют небольшое количество простого эфира н получают твердые белые

кристаллы, которые отсасывают и на воздухе высушивают. Выход 0,56 г (73% от теории ) ; т. пл. дигидрохлорида 257-259°С.

Пример 5. 5-Диэтаноламино-7-(1-оксидотиоморфолино ) - тиазоло - 5,4-а -пиримидин.

Соединение иолучают аналогично примеру 2 нз диэтаноламино - 4 - (1-оксидотиоморфолино ) - 5 - нитро-6-меркаитопирнмидина. Выход 61% от теории; т. пл. 168-170°С. Пример 6. 5-М-карбэтокснпиперазино-7 (1,1 - диоксидотиоморфолино) - тиазоло 5,4 - rf - п и р к м и д н к.

Соединение получают из 2 - N - карбэтоксипиперазнно - 4 - (1,1-диоксидотиоморфолино)5-нитро - 6 - меркаптониримидина с цинком в