SU577982A3 - Способ получени 2-тетрагидрофурфурил6,7-бензоморфанов или их солей - Google Patents

Description

577 3 основной огеит, например, карбонат нагрн . Проиесс провод т преик1ущвсгвен1ю при температуре от - 10-С по температуры кипени  растворител  или смеси рпстворителей. В зависимости от условий реакции и реагентов получешые продукты реакции  вл ютс  или стерически, однородными соединени ми или смес ми из рацемических или оптически активных диастереоизомеров. Лл  проведетш процесса используют рассчитанное количество алкилирующего агента формулы 1П или предпочтительно избыток его, работают в присутствии св зывающего кислоту вещества . такого как, например, триэтиламин, дициклогексиэтиламин , карбонат натри , карбонат кали  и окись кальци  или, предпочтительно, бикарбонат натри . Несмотр  на то, что мож но работать и без растворителей, проведение способа в инертных растворител х, таких, как хлороформ, толуол, этанол, нитрометан, тетрагидро4уран, окись сернистого метила и предпочтительно «иметилформамид,  вл етс  более целесообразным. Можно использовать и смеси приведенных растворителей. В качестве растворител  можно использовать и избыток алкипирующих агентов, например , избыточный бромид тетрагидрофурфурила . Температуру реакции можно варьировать в широких пределах, причем, нижний пр дел задан слишком медленной скоростью рёакции , и верхний предел - возникновением побочных реакций. Целесообразно работать рри температурах между 50 и 150°, предпочтительно около 10О°С. Соединени  общей формулы Г  вл ютс  основани ми и могут быть переведены обыч ным образом в физиологически переносимые соли. Пригодными дл  образовани  соли кислотами  вл ютс , например, минеральные кис лоты, такие, как сол на , или органические кислоты, такие,как уксусна  кислота. Пример 1. Метаноульфонат (-)-2- ( D -тетрагидрофурфурил) 1R, 5R, 9R)-2-икси-5 ,9-диметип-6,7гбензоморфана. 2,17 г (О,О1 мол ) {1R, 5R, 9R)-(-)-2 -окси-5,0-диметил-6,7-бензоморфана, 1,26 г бикарбоната натри  и 1,82 г (О,ОН мол ) бромида Б -(-)-тетрагиарофурфурила в смеси из 15 мл диметилформамкда и 25 м тетраги дрофу рана кип т т 75 ч с обратным холодильником, перемешивают, упаривают в вакууме и остаток встр хивают с 35 мл хло роформа и 35 мл воды. Водный раствор экс рагируют 2 раза по 15 мл хлороформа. Объе динешые хлороформные экстракты промывают 30 мл воды, сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Продукт раствор ют в 25 мл хлороформа и раствор чист т хрома тографически на колонне с 50 г окиси алюмишт  (степень активности III, нейтрально хлоро(})орме. Элюирук т смесью х.чсроформс) и метанола 09:1, После а1гализа методом тонксхзлойной хроматографии фракции, соаержаише целевой пропукт объедин ют с чистым еществом и упаривают в вакууме. Остаток от упаривани  выкристаллизовывают из смеси из 10 мл метанола и 6 мл воды. После выдержки при температуре в течение 10ч. кристаллизат отфильтровывают и промывают небольшим количеством водного метанола, сушат при температуре 80°С. Получшот 2,3 г (76,5% теории) кристаллического основани  с т. пл. 197°С, котора  повышаетс  при перекристаллизации из водного метанола до 2О10С, oll -108,5°С (с 1, метанол). Дл  переведени  в метансульфонат, добавл   0,47 г метансульфоновой кислоты, 1,55 г (О,ОО5 мол ) кристаллического основани  раствор ют в 8 мл этанола и раствор смешивают с абсолютным эфиром до начала помутнени  (40 мл). После выдержки в течение нескольких суток при 2°С соль выдел ют в виде грубых кристаллов. Кристалдизат отфильтровывают, промывают смесью этанол/ /эфир (1:1), эфиром и сушат 50°С. Получают 1,4 г (7О,5% -теории) продукта с т. пл. 70°, Пример 2. (+)-2(1, -тетрагидрофгур4урил )-(15 , 5S , 9 3)-2-окси-5,9-диметил-6 ,7-бензоморфан. Из 2,17 г (0,01 мол ) (13, 5S, 9S)- (+)-2 -окси-5,9-диметип-6,7-6внзоморфана, 1,26 г бикарбоната натри  и 1,82 г (0,031 мол ) бромида L -( + )-тетрагидро(|урфурила, как описано в примере 1, из водного метанола получают 2,2 г (72,5% теории) указанного соединени  с т, пл, 199°, котора  после перекристаллизации из водного метанола повышаетс  до 20О°, ,3 (с 1, метанол). Пример 3. (-)-2-( 1 -тетрагидро4урфурил )-(1Я, 51, 91)-(-)-2-окси-5,9-димегип-6 ,7-бензом6рфак. Из 2,17 г (0,01 мол ): (IT ,5R,91)- (-)-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана, 1,26 г бикарбоната. натрий и Ij82 г (О,О11 мол ) бромида L .-(+)-№трагидрофурфгурш1а аналогично примеру 1 в качестве первого кристалпизата из водного метанола получают 2,3 г (76,5% теории) указанного соединени  с т. пл. 133°, котора  при перекристаллизации из водного метанола повышаетс  до 1370,о1 -98,5° (с 1, метанол). Пример 4, (+)-2-( 1)-тетрагидро1|УР4Урил )-(& , 55 , 95 )-2-окси-5,9-диметил-6 ,7-бензоморфан}. Из 2,17 (0,О1 мол ) (IS ,5S ,95 )-(+)-2-окси-5 ,9-диметил-6,7-бензоморфана 1,26 г бикарбоната натри  и 1,82 г(,0,О11 моп ) бромида) -(-)-тетрагилрофурф рила

аналогично примеру 1 из водиогч) метанола получают 2,1 г (00,5% от теории) указшшого соепинени  с т, пп. 133, котора  после перекристаллизации повышаетс  до 137°, Y . 98,2.

Пример 5, (-)-2-(D-тетрагидро .:{|урфурил)- (IR , 5R , OR )-2-окси-5,9-циметил-6 ,7-бенэоморфан и (-)-2-( L-тетрагидрофур4урил )- (1R , 5R , 9R )-2 -океи-S,9-диметил-6 ,7-белаомо х|)ан,

21,7 г (О,1 мол ) (iR ,5R , ЭЯ )-(-)-2 -океи- 5,9-диметил-6,7-бензоморфана, 1 2,6гбикарбоната натри , 18,2г (0,11 мол ) бромида (t/-тетрагидрофурфурила и 2 г йодида кали  в 200 мл диметилформамида, перемешива  18 ч нагревают до 100°, охлаждают и 30 мин при перемешивании смешивают с 40О мл воды. Выделившийс  при этом криеталлизат перемешивают еще 2 ч при комнатной, температуре. Затем отфильтровывают , промывают несколькими порци ми воды, отфильтровывают при 8О°С, сушат до посто нства веса.

Получают 21,0 г смеси укйзанных диа стереоизомеров . Маточный раствор сохран ют

Лл  разделени  диастереоиаомеров криеталлизат перекристаллизовывают из 22О мл метилэтилкетона. Охлаждают в течение 10 ч при 2 , отсасывают и промывают набольшим количеством холодного метипэтилкатона, Маточный раствор сохран ют, кристаллы С7 шат при температуре 80°. Получают 11,7 г кристаллов с т. пл. 197°, из которых после перекристаллизации из 27О мл метанола и 135 мл воды получают 1О,6 г чистого (-)-2- (3)-тетрагидро4ур4урил)-(11г , SR.SR)-2 окси-5,Э-димвтил-6,7-бензоморфана 1 с т. пл. 2О1°.

Второй Д 1ас1гереоизомер получают иа маточных растворов диметипформамида и 4eтилэтилкетойа .. Мат очный раствор диметилформамида упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из 5О ми-Днметилформамида и 200м воды. Выстаивают 2 6уток при комнатной температуре, oTcactraatot промывают водой и сушат при 80°, получшэт 4,1 г второго диастереоизомера. Дополнительное количество вещества выдел ют иа маточного раствора метилэтилкетона. Его упаривают и остаток кристаллизуют из ЗО мл метилэтилкетона, &лстаивают в течение ночи при комнатной температуре, отсасывают, получают маточный раствор 2 метилэтилкетона и 4,4 г высушенного при температуре 80°С кристалпизата, Криеталлизат перекриеталлизовывают из 35 мл метилэтилкетона, причем получают маточный раствор 3 метнлэтилкетоиа и 1,4 г криеталпизата . Кристаллисшт еостоит из смеси .обоих диастереоизмероввеоотпошении 1:1 и оп ть может быть разделен вышеогшеанным

образом. Магочшле растворы 2 и 3 объеди fflior и упарнв 1ют в вакууме.Оетаток от упривани ,как Еыделентгый из маточного рпствора диметилформамида вторичный криетал; И зат (4,1 г), еостоит изаторого диастереоизомера . Их вместе кристаллизуют из смееи трлуола е бензином {60-80°) в объемном соотношении 70 : 30. После выстаивани  в течение 10 ч при комнатной температуре отсасывают , промывают бензином, сушат при температуре 80°. Получают 6,5 г (-)-2-{U-тетрагидрО (|ур(1урнл)-( IR , 5R , ОТ )-2 -окси-5 ,9-диметип-6,7-бензоморфана} с т. пл. 137°. Из остатка от упаривани  маточного раствора путем криеталлизацни из 50 мл смеси толуол/бензин получают еще 2,7 г вещества с той же г, пп. Выход второго диаетереомера -.

Пример 6. .Метанеулы1юнат (-)-2-тетрагидрофур1| ) -окси-5,9-9-триметип-6 ,7-бензоморфана.,

Из 1Д6 г (О,ОО5 мол ) ()-2 -окси-5 ,9,9--три1.гетил-6,7-бензоморфана н 0,91 г бромида D ()-тетрагидрофур41урила аналогично примеру 1 получают вышеуказанное соединение с т. пл. 182°, котора  после перекристаллизации КЗ емеен этанол/эфир не измен етс . Получают один из двух оптически акти;в}{ых днастереоизомеров. Второй можно выделить из маточзФлх растворов.

Пример 7, (1г )-2-тетрагидрофур4урил-2 -окси-5,9о(,-аиметил-6,7-бензомор4|ан (рацемические диаетареоизомеры 1 и П).

21,7 г {0,1 мол ) (± )-2-oкcи-5,9 -дймeтнn-6 ,7-бeнзoмopфaнa, 13,7 г бикарбоната натри , 19,9 г (0,12 мол ) бромида (i )-тетрагидрофурф рила и 2 г йодида кали  перемешивают в 2ОО мл диметилформамида , 18 ч нагревают до 100°. Охлаждают, смешивают с 4ОО мл воды, отсасывают и остаток неоднократно промывают.водой, отсасывают , сушат при 80°С. Получают 25,4г крнеталлизата, состо щего из обоих рацемических диастереонзомеров J -Ц

; Рацемические диастереонзомеры и выд л ют в виде гидрохлорндов следующим образом , Лобавл   7,3 мл концентрированной сол ной киелоты, смесь дйаетереоизомеров раствор ют в 1ОО мл этанола. Выстаивают 1О ч, образовавшийс  осадок отфильтровывают , промывают смесью эт иол/эфир 1:1, эфиром сушат на воздухе, а датам при 8О-ЧЗ. Получают 13,5 г гппрохлорид диаетереоизомера 1 и маточный раствор 1. После перекриеталлизацни из 350 мл этанола получают 8,1 чистого вешесгва с т. пл. 294°С и маточный раствор 2. После упаривани  маточного раствора 2 до 1ОО мл получают 2,0 г второго кристаллизага с т. пл. 287-288 и маточ Ый раствор 3. 1(х;леаиий вместе е маточным раствором 1 упаривают в вакууме и остаток кристаллт1зуют из 50 мл этанола, причем по учают еще 1,3 г вещества с т. пп, 287-288° и маточный раствор 4. Кристаллизаты с т. гш. 287-288°С объедин ют ( 4,1 г) и перекристаллизовывают из 40 мл этанола. Получают еще 2,9 г чистого гидрохлоридадиастереоигомера 1 с т. пл. 294°С и маточный раствор 5, Общий выход чистого вещества с т. пп. 294°С оставл ет 11,0г. Диастереоизомер II выдел ют из маточных растворов 3,4 и 5. Маточные растворы упаривают в вакууме   остаток встр хивают с 75 МП хлор(, 76 мл воды и 10 мл кони, аммиака. После отделени  хлороформовой фазы Б делите.сьной воронке, водную фазу еще раз экстрагируют 25 мл хлороформа. Объединенные экстракты хлороформа промыва ют водой, cyiiie.T сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток состоит из сырого основани  диастереойзомерЗ II. Его перекрис таллизовывают из 100 мл смеси толуола и бензина (60-80°) в объемном соотнощении 70: ЗО, выстаивают. 10 ч при комнатной тем пературе, отсасывают, промывают небольшим количеством холодной смеси толуол/бензин, бензином и сушат при 8О°С. Получают 1О,6 чистого диастереоизомера II с т. пл. 166°С Упариванием маточного раствора получают 3,5 г остатка, состотцего из смеси обоих диастереонзомеров, который вновь может быть подвергнут описанному разделению. Аналогично примеру 7 получают 11,0 г идрохлорида ( i )-2-тетрагидрофур4урил-2 - -окси-5,91 -дкметил-6,7-бензоморфана (диа стереоизомер 1) и 10,6 г ( 1 )-2-тетрагид ро {ур4урил-2 -окси-5,9о1-димегил-6,7-бенаоморфана (диастереоизомер 11). Путем расщеплени  рацемата в качестве оптических антиподов из диастереоизомера 1 получают описанные в примерах 1 и 2 соеди нени  и из диастереоизомера i , описанные в примерах 3 и 4 соединени . Пример 8. (i )-2-гетрагидрофур4у ,: ог рнл-2 -OKCB-S, 9оС-диметил-6,7-бензоморфан ( рацемический диастереоизомер Т). 2,17 г (О,О1 мол ) 2-оксв-5,9о1-диме тил-6,7-беизом{ фана, 1,26 бикарбоната нат ри  и 2,82 г (О,О11 мол ) тетрагидрофур- фурилового эфира пара-толуол-сульфокислоты перемешивают и 6 ч кшшг т с о атным холодильником в смеси из 2 О мл днметилформамида и 25 мл тетрагидрофурана. Не охлаж да  смеси, Ьнлыруют и фильтрат в вакууме при температуре примерно 5О° отдел ют от гетрагидрофурана. После добавлени  4О мл г.оды, как это описано в примере 7, смесь циастереоизомеров кристаллизуют, раздел ют и получают 1,0 г гидрохлорида диастереоизо мера 1 с т. пл. . Дл  переведени  в снование гидрохлорид раствор ют в 1О мл оды и добавл ют по капл м 1 н, аммиак. ыстаивают 1О ч при комнатной температуе , основание отфильтровывают, промывают одой, отфильтровывают и перекристалпизоывают из 2О мл метанола и 7 мл воды. олучают О,75 г вещества с т. пл. 17576°С , котора  после перекристаллизации з водного метанола не измен етс . Пример 9. Метансупьфонат (i )тетрагидрофу|эфурип-2/ -окси-5,9,9-тримет1Ш6 ,7-бензоморфана. ( рацемический диастереовзо ер 1).,. Из 1,16 г (0,ОО5 мол ) (±)-2 -окси5 ,9,9-триметил-6,7-бензоморфана и О,91 г 0,0055 мол ) фомида (± )-твтрагиарофурурила аналогично примеру 1 поучают укаанное соединение с т. пл. 207-21О , котора  после перекристаллизации из смеси эта90Л/ЭФИР повышаетс  до 21О°С. Получают один из обоих радемических диастереоизомероб, L,.. Второй может быть выделен из маточг1ых растворов.I Пример 1О. ( i )-2-те1ршгидро йгр4урил-2-окси-5-метил-Э (31-этил-6,7-бвнзоморфан .. Смесь 2,31 г (О,01 мол ) (± )-2 -окси-5-гаетил-9оС-этип-6 ,7-беизоморфанй 1,3 г бикарбоната натри , 1,97 г (О,О12 мол ) бромида (;)-гвтрагидрофур(}урила и 0,2 г йодида натри  с 15 мл днметклформамида и 25 мл теграгидро4урава, перемешивают , кип т т с обратным холодильником 6О ч. Продукт реакции выдел ют аналогично примеру 1, очищают хроматографически на 75 г окиси алюмини  и кристаллизуют из водного метанопа. Выход 1,2 г. Т. пл. 171°С он измен етс  .после перекристалпизапиЬ из 20 мл метанола и 5 мл воды. Полученное ветцество  вл етс  одним из рацемических диастереоизомеров. диастереоизомер может бйыть выделен из маточных растворов. Пример il. ( i )-2-тетрагидро(|урфурил-2 -окси-5-этил-9 Л,-мет1ш-6,7-бензо- морфан.. Из 2,31 г (0,61 мол ) (± )-.2-окси-5 этил-9сС-метип-6 ,7-бензоморфана и 1,97 г (О,О12 мол ) бромида (1: )-тетрагидрофур (}урнпа аналогично примеру 1О получают 1,3 г вышеуказанного соединени  с т. пп. 17ООС, котора  при перекрвсталли- зации из ЗО МП метанола и 1О мп воды не измен етс . Полученное таким образом выкристаллизовавшеес  вещество  вл етс  одним из обоих образовавшихс  во врем  реакции рацемических диастереоизомеров. Второй днастереоизомер может быть выделен из м&ч точных растворов.