CH622014A5 - Process for the preparation of novel 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphans - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-TetrahydrofurfuryI-6,7-benzomorphanen der Formel I
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N -CH
R Ö
worin
(I),
R1 Methyl, Äthyl oder Propyl;
65 R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl;
R3 Wasserstoff oder Methyl; und R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen.
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In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind die Reste R1 und R2 bezüglich des carbocy-clischen Ringes cis-ständig angeordnet. Daraus folgt, dass sofern R1 und R2 die genannten Alkylgruppen bedeuten und R2 und R3 verschieden ist, nur Verbindungen der a-Reihe mit cis-ständigen Alkylresten R1 und R2 erhalten werden.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R4 Wasserstoff bedeutet und die übrigen Reste die oben angegebene Bedeutung besitzen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R1 und R2 Methyl, R3 und R4 Wasserstoff bezeichnen (2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane).
Bei der oben gegebenen Definition der Verbindungen der Formel I ergibt sich bezüglich der Stereochemie folgende Situation: Das den Verbindungen zugrundeliegende Norben-zomorphan der Formel II
(II)
Mit der N-Tetrahydrofurfuryl-Substitution tritt ein zusätzliches Asymmetriezentrum im Molekül auf (am C-2" im Tetra-hyorofuran-Ring). Es ist daher zu erwarten, dass sich unter der oben definierten Formel I zwei Reihen (1,1) und (1,2) von racemischen Diastereomeren und die zugehörigen optischen Antipoden verbergen, die ihre Existenz folgenden Kombinationsmöglichkeiten verdanken:
Bezeichnung
Bezeichnung
Form von II
Konfiguration
(±)-II
racemisch
—
(-)-II
linksdrehend
1 R, 5 R, 9 R
( + )-II
rechtsdrehend
1S, 5 S, 9 S
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besitzt 2 Asymmetriezentren, wenn R2 = R3 ist bzw. 3 Asymmetriezentren, wenn R2 mit R3 nicht identisch ist.
Wegen des starren Einbaus der Asymmetriezentren C-l und C-5 in ein überbrücktes Ringsystem und wegen der Festlegung des Asymmetriezentrums C-9 (Beschränkung auf die a-Reihe) existieren die der Formel I zugrundeliegenden Nor-verbindungen der Formel II jedoch nur in einer einzigen racemischen Form und den zugehörigen optischen Antipoden.
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Konfiguration
Benzomorphan
N-Tetrahydro-furfuryi-Rest
15
1.1 1R, 5 R, 9 R-(-) D-(—) 1S, 5 S, 9 S-(+) L-(+)
1.2 1R, 5 R, 9 R-(-) L-(+) 1S, 5 S, 9 S-(+) D-(—)
} }
racemisches Diastereomeres 1 racemisches Diastereomeres 2
Welche der zu (1,1) bzw. zu (1,2) gehörenden optischen Antipoden die linksdrehende und welche die rechtsdrehende Form ist, lässt sich grundsätzlich nicht allein aufgrund der Konfiguration angeben, sondern ergibt sich nur aus der Messung im Polarimeter.
Für einige der näher untersuchten erfindungsgemäss erhältlichen 2-Tetrahydrofurfuryl-2/-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphane (Formel I, R1—RM2H3 und R3=R4=H) hat sich gezeigt, dass die Drehrichtung des Grundkörpers der Formel II durch Einführung des D-(—)- oder L-(+)-Tetrahy-drofurfuryl-Restes nicht verändert wird. Es ist wahrscheinlich, aber keineswegs sicher vorauszusagen, dass dieser Zusammenhang auch für Verbindungen der Formel I mit anderen Kombinationen von R1 bis R4 gilt.
Bezüglich der Nomenklatur der Verbindungen der Formel I ergibt sich bei den optisch aktiven Vertretern keine Schwierigkeit, wie aus der oben angeführten Tabelle ersichtlich ist. Verwendet man die Kennzeichnung 1R, 5R, 9R bzw. IS, 5S, 9S, so ist damit eindeutig die Konfiguration am C-9 festgelegt und in der chemischen Bezeichnung kann das «a» entfallen. Bei den racemischen Verbindungen kann man dagegen nicht vorhersagen, welches der beiden möglichen Diastereomeren vorliegt. In der Beschreibung werden beide racemischen Diastereomeren durch (±) gekennzeichnet und voneinander durch den Zusatz «Diastereomeres 1» bzw. «Diastereomeres 2» unterschieden, wobei 1 und 2 die Reihenfolge der Isolierung bedeutet.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel III
worin
Y Sauerstoff oder Schwefel;
Y-R-
( + )
(~)
(III)S
R5 Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; und
A<~) das Anion einer anorganischen oder organischen Säure
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bedeuten, reduziert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
Die Reduktion kann nach verschiedenen Methoden erfolgen; so kann man beispielsweise die für die Reduktion von Thiocarbonamiden üblichen Massnahmen anwenden. Eine Einschränkung ist jedoch durch die leichte Zersetzlichkeit der Verbindungen der Formel III und ihre Neigung zu Nebenreaktionen, wie Hydrolyse oder Aminolyse, gegeben. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die Verbindungen der Formel III in situ herzustellen und ohne Zwischenisolierung der Reduktion zu unterwerfen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind durch Acy-lierung der literaturbekannten Norbenzomorphane der Formel II mit Tetrahydrofurfuroylchloriden und anschliessende Alky-lierung mit Verbindungen der Formel R5—X, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Chlor-, Bromoder Jodatom darstellt, herstellbar.
Aus den Tetrahydrofuroyl-benzomorphanen sind durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid die entsprechenden Thio-carbonamide darstellbar, welche durch Alkylierung mit Verbindungen der Formel R5—X in Ausgangsverbindungen der Formel III, worin Y Schwefel bedeutet, übergeführt werden können.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte können aus den Ansätzen mit Hilfe üblicher Methoden isoliert werden. Gegebenenfalls können die erhaltenen Rohprodukte unter Anwendung besonderer Verfahren, z. B. der Säulenchromatographie, gereinigt werden, ehe man sie in Form der Basen oder geeigneter Säureadditionsverbindungen kristallisiert.
Je nach der Wahl der Reaktionsbedingungen und Reaktionspartner sind die gewonnenen Reaktionsprodukte entweder sterisch einheitliche Verbindungen oder Gemische aus race-misch bzw. optisch aktiven Diastereomeren.
Diastereomere können aufgrund ihrer unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Racemische Verbindungen können mit Hilfe üblicher Methoden zur Racematspaltung in die entsprechenden optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phoshpor-säure, Salpetersäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Privalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxy-benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfon-säure und Äthanphosphonsäure.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Besonders ausgeprägt ist die analgetische Wirkung, die z.B. an der Maus im Writhing-Test, Hot-Plate-Test und Haffner-Test demonstriert werden kann. Die wirksamsten Vertreter erreichen bei subkutaner Injektion je nach Test das Zehn- bis Dreissigfache der Stärke des Morphins. Trotz dieser hohen Wirksamkeit fehlen die typischen Nebenwirkungen des Morphins, z.B. das Straub'sche Schwanzphänomen und der Manegetrieb. Das Fehlen dieser, insbesondere für Verbindungen mit Aktivität im Haffner-Test typischen Nebenwirkungen lässt auf Abwesenheit anderer unerwünschter Eigenschaften des Morphins, insbesondere auf das Fehlen der Suchtwirkung schlies-
sen. Der Zusammenhang zwischen Straubschwanz und Sucht-Potential ist in der Literatur dokumentiert; vergi, hierzu I. Shemano und H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesie Agents, Toxicol. Appi. Pharmacol. 6 (1964) 334—339. Die neuen Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine im Vergleich zu Morphin grössere therapeutische Breite aus. Die Verbindungen zeigen darüber hinaus an der morphinsüchtigen Ratte keine morphinähnliche Wirkung.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z.B. Sedativa, Tranquillizer, Hypnotika, kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depot-Wirkung Verwendung finden. Die Herstellung der Präparate kann nach den in der Galenik üblichen Methoden erfolgen.
Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dra-géeûberzûgen verwendeten Mitteln hergestellt werden.
Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehiille zur Erzielung einer Depotwirkung aus mehreren Schichten aufgebaut sein.
Säfte, welche die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls noch andere Wirkstoffe enthalten, können zusätzlich noch Süssungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel, z.B. Aromastoffe, enthalten. Sie können ausserdem Suspendier-hilfsstoffe, Dickungsmittel, Netzmittel und/oder Schutzstoffe enthalten.
Injektionslösungen können in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln oder Stabilisatoren hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt werden.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit üblichen Trägerstoffen, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.
Beispiel
(-)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9R)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] und
(-)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9R)-2'-hydroxy-5,9-di-methyl-6,7-benzomorphan]
A. Herstellung der Ausgangsverbindung
4,34 g (0,02 Mol) (lR,5R,9R)-(—)-2/-Hydroxy-5,9-dime-thyl-6,7-benzomorphan werden unter Erwärmen in 80 ml Methanol gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur und kräftigem Rühren mit 5 g in 10 ml Wasser gelöstem Kalium-carbonat versetzt. Dabei fällt ein feinkristallines Gemisch eines Teils der Base und des Carbonats aus. Unter weiterem kräftigem Rühren tropft man zu der Suspension innerhalb von 30 Minuten 4,45 g (0,033 Mol) Tetrahydrofuran-2-carbonsäu-rechlorid und rührt anschliessend noch 1 Stunde weiter. Dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform in 30 ml Wasser geschüttelt. Die wässrige Phase s
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wird nach der Abtrennung der Chloroform-Schicht im Scheidetrichter noch einmal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden nacheinander mit 20 ml 1 n HCl und 20 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nach Zugabe von 10 ml Toluol im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus 2-(Tetrahydro-2-furoyl)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan. Der Rückstand wird mit 100 ml absolutem Pyridin gelöst und die Lösung mit 2,6 g Phosphorpentasulfid 3 Stunden unter Rück-fluss gekocht. Anschliessend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser geschüttelt. Nach Trennung im Scheidetrichter wird die wässrige Phase noch einmal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Lösungen werden nacheinander in Gegenwart von Eis mit 30 ml 2 n HCl und 3 mal 30 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen i.V. hinterbleibt ein Rückstand, der aus dem rohen 2-(Tetrahydro-2-thiofuroyl)-Derivat besteht (5,2 g). Dieses wird in 120 ml absolutem Aceton mit 6,3 g Methyljodid 2 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss und Rückfluss gekocht. Das Reaktionsprodukt mit 600 ml absolutem Äther ausgefällt und die überstehende Lösung nach Klärung dekantiert. Man erhält auf diese Weise das Methojodid der 2-(Tetrahydro-2-thiofuroyl)-Verbindung, das mit Natriumborhydrid reduziert wird.
B. Herstellung des Endproduktes
Man gibt zu diesem Zweck zu dem Fällungsprodukt 40 ml absolutes Äthanol und unter Rühren innerhalb von 5 Minuten 2,3 g fein pulverisiertes Natriumborhydrid in 5 Portionen. Die Temperatur steigt in den ersten 15 Minuten von 23 auf 53°C an. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt 1 Stunde wird gekühlt und tropfenweise mit 100 ml 2 n HCl versetzt. Dann erhitzt man 30 Minuten unter Rückfluss. Anschliessend wird abgekühlt und mit konz. Ammoniak ammoniakalisch gestellt und mit 100 ml Chloroform extrahiert. Nach Trennung im Scheidetrichter wird noch einmal mit 50 ml Chloroform ausgeschüttelt und die vereinigten Chloroform-Extrakte zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid gereinigt, wobei man das gereinigte aber noch nicht getrennte Gemisch der beiden Titelverbindungen erhält.
Zur Trennung der Diastereomeren wird das Kristallisat aus Methyläthylketon umkristallisiert. Nach Kühlen über Nacht bei 2°C wird abgesaugt und mit wenig kaltem Methyläthylketon gewaschen. Die Mutterlauge wird aufbewahrt, die Kristalle werden bei 80°C getrocknet. Man erhält Kristalle vom Schmelzpunkt 197°C, die nach Umkristallisieren aus Methanol und Wasser (Volumenverhältnis 2:1) reines (—)-2-(D-Tetra-hydrofurfuryl)-[(lR,5R,9R)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-ben-zomorphan] mit dem Schmelzpunkt 201°C ergeben.
Das zweite Diastereomere wird aus der Methyläthylketon-Mutterlauge gewonnen. Diese wird eingedampft und der Rückstand aus Methyläthylketon kristallisiert. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird abgesaugt, wobei man die Methyläthylketon-Mutterlauge 2 und bei 80°C getrocknetes Kristallisat erhält. Das Kristallisat wird aus Methyläthylketon umkristallisiert, wobei man die Methyläthylketon-Mutterlauge 3 und Kristallisat erhält. Letzteres besteht aus einem Gemisch der beiden Diastereomeren im Verhältnis von etwa 1:1 und kann erneut der beschriebenen Trennung unterworfen werden. Die Mutterlaugen 2 und 3 werden zusammengefasst und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfungsrückstand besteht aus dem zweiten Diastereomeren. Es wird aus einer Mischung von Toluol und Benzin (60-80°C) im Volumenverhältnis 70:30 kristallisiert. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird abgesaugt und mit Benzin gewaschen. Nach Trocknen bei 80°C erhält man (—)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R9R)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] mit dem Schmelzpunkt 137°C. Aus dem Eindampfungsrückstand der Mutterlauge gewinnt man durch Kristallisation aus Toluol/ Benzin weitere Substanz mit dem gleichen Schmelzpunkt. Die Auftrennung ergibt 0,4 g (-)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)- und 0,25 g (-)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9R)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] mit den Schmelzpunkten 201° und 137°C.
Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(+)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lS,5S,9S)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7 -benzomorphan]
Fp: 200°C
[a]g = +109,3" (c = 1, Methanol)
(+)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(lS, 5S, 9S)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]
Fp: 137°C
[c]d = +98,2° (c = 1, Methanol)
(-)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9,9-
trimethyl-6,7-benzomorphan
Fp:182°C
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2/-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan
Diastereomeres I Fp: 294°C (Hydrochlorid 175-176°C (Base)) Diasteromeres II Fp: 166°C (Base)
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2/-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan racemisches Diastereomeres I Fp: 210°C
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2/-hydroxy-5-methyl-9 a-äthyl-6,7-benzomorphan Fp: 171°C
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2/-hydroxy-5-äthyl-9a-methyl-6,7-benzomorphan Fp: 170°C
( ±)-2-Tetrahydrof uri uryl-2'-hydroxy-5,9 a-diäthyl-6,7-benzomorphan Fp: 239°C (Hydrochlorid)
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-
methyl-6,7-benzomorphan
Fp: 171-172° C (Methansulfonat)
(± ) -2-T etrahydrof urf uryl-2 ' -hydroxy-5 -Äthyl-6,7 -benzomorphan Fp:150-151°C
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-n-propyl-6,7-benzomorphan Fp: 152°C
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-methoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan Fp: 207-208°C (Hydrochlorid)
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Claims (7)
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- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III in Form der Racemate einsetzt.2. / 2(I),worinR1 Methyl, Äthyl oder Propyl; R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; R3 Wasserstoff oder Methyl; und20 R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III(+)(")(III)worinY Sauerstoff oder Schwefel;R5 Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; und A<~) das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeuten, reduziert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphanen der Formel IN CH_.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel in mit racemischem Tetrahydrofurfurylrest verwendet.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III in Form der optisch aktiven Verbindungen einsetzt.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel in mit optisch aktivem Tetrahydrofurfurylrest verwendet.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei einer Temperatur von — 10°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.
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