SU577983A3 - Способ получени 2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов - Google Patents

Description

ком растворителе при температуре кипени  реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта вiсвободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода,

Предпочтительным  вл етс  восстановл&ние с использованием комплексных гиаркдов металлов высокой восстанавливающей способмости , в частности с алюмогндридом лити . Гидрид примен ют в вычисленном количестве или в из&1тке, предпочтительно в двукратном . Реакцшо провод т в инертном растворителе, например в диэтиловом эфире, дризопропилоЁом эффе или преимушественно в: тетрагидро4уране. Процесс провод т при темпера1уре кипенв  растворитетй

При восстанрвлеавв О-аципьных производных формулы П , в У - атом кислорода, с комплексными гищ идами металле , на1фимер при восстановлении с алюмоги РИДОМ лити , вар ду с восстановлением карбонильной группы одж феменно восстановлюtOfeM расшепп етс  О-ааильный радикал и получают соединанш формулаы t , JB которой R -атом водорода. ,

Восстановление гаоам аав (соединение формулы П , в которой У - атом серы) происход т Легче, чем восстано1№ение карбонамидов . Его можно щкжодить с кокошексныкга гидридами или с водородом в присутствий никел  Рен«,. ,

Целевые гфрдукты выдел ют из реакционной смеси о чными методами. При необходимости полученные сырые продукты можно очищать щт использсжании oco&iX способов, например хроматографии на колонне или их . кристалпизаоией i. в виде основав Л дл  их солей.

В зависимости от примен емых условий реакции и реагентов полученные продукты ре акции  вл ютс  или стернчески однородными соединени ми или смес ми из рацемических или оптически активных диастереом ов.

Из-за их различных химических в физических свойств ди1астереомеры могут быть разделены известльЫи способами, например фракционированной кристаллизацией, Рацемичческие соединени  обычными методатли расшеплени  рацемата могут быть разделены на соответствующие оптические антиподы,

Соединени  общей формулы I выдел ют в виде основани  или соли, использу  дл  этого минеральные кислоты (сол на , броМИСТО- , йодисто-, фтористоводородна , серна , фосфорна , азотна  кислоты) или оргашгческие кислоты (уксусна , пропионова , масл на , валерианова , пнвапинова , капронова , шавел а , мапонова ,  нтарна , ма леинова , фумарова , молочна , пировииогра на , винна , лимонна ,  блочна , бе эойва.

параоксибензойна , салипилова , tl -аминобензойна , фталева , корична , аскорбинова , 8-хлортеофиллнн,метансупьфонова  или этанфосфонова ).

.Пример, (±)-2-Тетрагидро({урфурил-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан (рацемические диастереомеры I и И ),

21,7 г (0,1 моль) (± )-2 -окси-5,9-диметил-6 ,7-бензоморфана при нагревании раствор ют в 40 мл метанола и раствор при комнатной температуре, сильно размешива , смешивают с 25 г растворенного в 40 мл воды карбоната кали . При этом выдел етс  мелкокристаллическа  смесь из части.основани  и карбоната. Сильно размешива , к суспензии в течение 30 мин прикапывают 22,2 г (0,165 моль) хлорангидрида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты и размешивают еще в течение 1 ч. Затем смесь упаривают в вакууме и остаток встр хивают с 150 мл хлороформа и 10О мл воды. После отделешш хлороформного сло  в делительной воронке водную фазу еще раз экстрагируют 50 мл Хлороформа. Объединенные хлороформ№1е экстракты последовательно промывают 1ОО мл 1 н,НСС и 100 мл воды, сушат сульфатом натри  и после добавлени  5О мл толуола упариваюгт в вакууШ, Остаток состоит из 2- (тетрйгищ1о-:2--4УРрил) -2-окси-5, Э диметил-б ,7-бензойорфана, который используют дл  восстановле и .

Остаток от упаривани  раствор ют в 2 5 О мл абсолютного тефагидро4урана и раствор в течеш1е 2О мин, размешива , прикапывают к охлажденной льдом суспензии из 12 г алюмогидрида лити  в 15О мл абсолютного тетраг щэофурана . Затем удал ют лед ную ванну , дополнительно размешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают и, разменива н охлажда  , капл ми вмешивают 50 /мл воды. Затем подают 1200 мл наЬйщеййого рйствора т трата диаммонн ,-,вст|||«живают в делительной воронке и. отйейЯют после хорошего ос&данв  фазу (верхнюю) тетрагидроф рана от т желого водного сло . Раствор тетрагищэрфурана упйривают в вакууме, водный раствор экстрагируют 1ОО мл хлороформа. Экстрактом хлс оформа раствор ют остаток от упаривани  раствора тетрагидро(}урана и раствор промывают водой, сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме. В качестве остатка получают сырую смесь диастереом ов. Рацемические диастереомеры 1 и II выдел ют в виде гидрохлоридов. Смесь диастереомеров раствор ют в этаноле с добавлением , концентрированной сол ной кислоты. Сейчас же наступает кристаллизаци . После сто ни  в течение НОЧИ отсасывают, промывают этанолом простым эфиром (1:1) и затем npoo1ЫМ эфиром и сушат на воздухе, а затем при . Получают не совсем чистый гидрохлорид диастереомера I и маточный раст вор 1. После перекристаллизации получают вещество с т.пл. 294°С и маточный раство 2, После упаривани  этого раствора получают кристалпизат с т. пл. 287-288°С и маточный раствор 3. Последний вместе с м точным раствором 1 упаривают в вакууме н остаток кристаллизуют из этанола, при этом получают вещество с т. пл. 287-288°С и маточный раствор 4. Кристаллизаты с т, пл 287-288°С объедин ют и перекристаллизовы вают из этанола. Получают при этом чистый гидрохлорид диастереомера 1 с т. пл.294° к маточный раствор 5. Общий выход чистого вещества с т. пл. 294°С составл ет около 11,3 г. Лиастереомер 11 выдел ют из. маточных растворов 3,4 н 5 следующим образом. Маточные растйоры уваривают в вакууме и остаток встр хивают С 75 мл хлорофарма, 75 мл воды н Ю мл концентрированного ам миака. После отделени  хлороформсшой фазы в делительной воронке водную фазу еше раз экстрагируют 25 мл хлороформа. Обьедннен ные экстракты хлороформа промывают водо сушат-сульфатом натри  н упаривают в вакууме . Остаток состоит ;из сырого сновани  второго диастереомера./Его кристалпнсзуют из ЮО мл смеси из толуола и бензина (60-80°С) в объемном соотношевин 7О: :ЗО. После сто ни  в течение ночв при комнатной температуре отсасывают, промывают небольшим количеством холодного толуола/ /бензина, а затем бензином, и сушат при 8О°С. Получают чистый дивст| еомер 11с т. пл. 166ос.Уп иваййеМ м&К)чйоРр рАствора получают остаток, сг Ьто щиЛ и0, обоих диасте ёомерсда,; «гдторый аййаь- го в &1ть подвергну ,, После разделени  получают , чйсто го гидрохлорида диастереомера 1 ст. nrt 294°С и 9,3 г диастереомера Ц (основание) с т. пл. 166°С , Пример 2. (-)-2-(D-тетрагидро(|ур фурил -(1Р| 51, 9В)-2-окси-5,9-диметил-6 ,7-бензоформан и (-)-2-{ Ь-тетрагидрофурфурил )-(, 5R, 9Р)-2-окси-5,9-димвтил-6 ,7 бензоморфан. К суспензии из 8,7 г (0,04 моль) (1R, 51, 9К)-(-)-2 окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана в 87 мл абсолютного хлористого метилена и 16 мл триэтиламина при комна1 вой температуре, размешивани  и использу  обратный холодильник, в течение 15 мин ка Ел ми добавл ют раствор из 11,9 г {О,88 .- . ,у - - моль) хлорангищзида тетрагидрофура -2-кар-« боновой кислоты в 40 мл абсолютного хлористого метилена. Затем реакционную смесь еще в течение 2 ч кип т т с обратным холодильником . Затем охлаждают, дважды промывают каждый раз 30 мл воды, сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток состоит из сырого 2-(тетрагидро-2-фуроил )-2 -(твтрагидро-2-фуроилокси)-5,9-диметил-6 ,7-бензоморфана, который используют дл  следующего восстановлени . Примен   5,0 г алюмогидрида лити , остаток от упаривани  восстанавливают аналогично примеру 1 и продукт реакнин описанным в этом примере выдел ют из фазы тетрегидрофурана и экстракта хлорофоргма из раствора тартрата диаммони . Он состоит из сырой смеси указанных соединений. Лл  разделени  диастереомеров кристаллизат перекрнсталлизовывают из метилэтилкетона . После охлаждени  в течение ночи при 2°С отсасывают и промывают небольшим количеством холодного метилэтилкетона. Маточный раствор сохран ют, кристаллы сушат при 8О°С. Получают кристаллы с т.,ш1. 197°С, из которых после перекристаллизации из метанола и воды (2:1) получают 4,8 г чистого {-)-2-.( 1) нтв1 агидрофурфурнл)- (1R, 5R, 91)-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана с т. пл. 201. Второй диас.тервомер получают из маточного раствора метилатш1кетона. Маточный раствор метилэтилкетона упаривают в вакууме ц остаток кристаллизуют из метилэтилкетона. После сто ни  в течение ж)чи при комнатной температуре отсасывают причем получают маточный раствор 2 метилэтилкетона н высушенный при крнсталлнзат. Его перекристаллизовывшот вз метилэтилкетона, причем получают маточШ4Й раствор 3 метилэтилкетова и кристалоизат . Последний состоит нз смесн обоих диа .сТерёомеров в соотношении 1:1 и может ть снова подвергнут описаниому процессу разделени . Маточные растворы 2 и 3 обьедиввют .н упаривают в вакууме. Остаток от yitepKb ki состоит из днастареомор Ёгос;.кр.&ст ллизуют ИЗ смеси из толуола и ббйзв а () в объемном соотношении 7рг50 11Ьслё сто ни  в течение ночи при комыатЦ: teMtt aiype отсасьшбют   моют бензином. Пойле сушки при 8О°С получают (-)-2-f L-те1ре1гиарофур(|урил)-(1, 51, 91)-2-окск-5,9-днметил-6,7-бензоморан с т. пл. 137°С. Из остатка от упар ани  маточного раствора получают путем фисталлизацив из 5О мл толуола/бвнэвна 9ше вещество с той же точкой плавлени . ыход второго диастереомера 3,4 г. Пример 3. (-) Б-тетрагидро- - .,.. - - - J- - -, ур(|урнл)-(, 51, 91)-2-окси-5,&-д мвтил-6 ,7-бвнэоморфан и (-)-2-t U -тетрагидрофурфурнл )-(1Р, 5R, 9R)-2-окси-5,9- димвтил-6,7-бвнэоморфан. 4,34 г (0,02 моль) (1R, 5R, 9R)-(-)-2 окси-5,9-димвгип-6,7-бенаоморфана аналогично примеру 1 перевод т в соогветствуюшее гфонзводмоо 2-(твтрагидро-2-4)уроипа). Как остаток от упаривани  получают 8,3 г сырого продукта, который следующим образом превращают в соответствующее производ вое 2-(тетрагидро-2--тио:4урвйпа). Остаток раствор ют 100 мл абсолютного пиридина и раствор в течение 3 ч кип т т с обратным холодильником с 2,6 г пентасульфида фосфоре. Затем упаривают в н остаток встр зишают iOO мл хлористого метилена и 100 мл воды. После разделени  в делительной воронке водную фазу ещ раз экстрагируют SO мл хлс истого метилена . Объединенные растворы хлористого метилена последовательно промывают в присут ствии льда ЗО мл 2 н.НС{- и трижды 30 м воды. Поело сушкв сульфатом натри  и :hisриванв  в вакууме остаетс  5,2 г сырого :провзводного 2 {те1рагвдро-2-тво |уроила). Его подвергают дальнейшему взаимодейс твню в  оследуюшвй ступегаг реаконв. Остаток упарввавва раствора хлористсн го метилена Босстававдввают аналогично прк ыеру 1 првмен   алвэьюгвдрвда-лвтн . Реакквон ый {фодукт очищают хроматогра4в1ей на коаошю ва окиск алюмввв . Получают очшценаук, однако етхе не разделенную смесь указанных соедвнехгай. После разделени  аналогично jepvu iy 2 получают 0,6 г (-)-2-(D-тетрвгвдрофур(}урвл)- в 0,5 г (-)-2-( 1.-твтрвгвщ)б4ур4вгрип)-(1В, 5R, 9R)-2 -оксв-5,9-димвтил-6,7-бе зоморфавов с т. пл. 201 в 137°С. Аналогвчно получают соедвненв : .,,-,/ , ( )-2-( 1|-тетрагидро4урфУрил)- (15, 55, 9S )-2 -окси-5,9-двметщр-6.«7-бе1|зоморфан с т. Ш1, 206°Cj о13 И-109,3 ( метанол ); ( -ь)-2-( -Т)г.тетраги(фофур рвл)- (15, 55, 95 )-2 -оксн-5,9-двметвй-6,7-бензом(Л) -| 27..-.. с JL 1) ,2°С (c«lj метанол)J ( -)-2- тетрагвфофур({урвл-2 -oia5B-5,9,9 -трвметвл-6,7-6евэомсффан с т.пп. 182°С{ ( i: )-2-тетрагвдроф рф1Урвл-2-окси-5,9,9 -трвметвл-6,7-бензоморфан рацемический диа стереомер I с т. пл. (4)-2-тетрагидрофурфурил-2-окси-5-ме тШ1-9с1 этил-6,7-бензоморфан с тлл. 171°C ( ± )-2-тетрагидрофурфурил-2 -окси-5-этил-9 1-метвл-6 ,7-бензоморфан с т. пл. 170°С} ( ± )-2-тетрагидрофурфурил-2 -окси-5, ЭЛ аиэтил-6,7-бензоморфан с т.пл. 239°С гидрохлорид)} ( 1)-тетрагидрофурфурил-2-окси-5-метил6 ,7-бвнзоморфан с т. пл, 171-172°С (меансупьфонат ); ( ± )-2-тетрагидро4урфурил-2 -окси-5этил-6 ,7-бвнзоморфан с т.пп. 150-151°С} (± )-2-тетрагидро||урфурил-2 -окси-5- tl пропнп-6 ,7-бензоморфан с т.пл. 152°Cj ( ±)-2-тетрагидрофур4урил-2 -метокси5 ,9(1-диметил-6,7-бензоморфан с т. пл. 07-208°С (гидрохлорид). Пример 4. (± )-2-Teтpaгидpo(terp(|yил-2-oкcи-5 ,9aC-димeтил-6,7-бeнзoмopфaн (смесь диастереомеров). 2,17 г (t )-2 -aцeтoкcи-5,9cll-димeтил6 ,7-бeнзoмopфaнa раствор ют с нагреванием в 4О мл метанола и при комнатной температуре и сильном размешивании смешивают раствор с 2,5 г к боната кали , paci воренного в 10 мл вод. При этом осаждаетс  мелкокристаллическа  смесь части осшэванв  в карбоната. При дополнительном сильном размешиванив к суспензии .добавл ют капл ми 3,5 г хлсфангидрвда тетрагидро 49ран-2-карбоновой кислоты в течение ЗО мни и размешивают еше в течение 1 ч. Затем упаривают в вакууме и остаток взвввкеойт встр хиванием с 15 мл хлороформа в 10 мл воды. После выделени  хлороформного сло  в делительной iBopoHKe еще раз экстрагируют с помощью 2О мл хлороформа. Объединенные хлороформные экстракты промывЕоот последовательно Ю мл 1 Н.НСЕ в МП воды, сушат сульфатом натрв  и после добавки 1О мл толуола упаривают в вакууме . Остаток состоит из 2-{тетрагвд|)о 2-гфуровл )-2 -aae TokCB-S 9ct -Диметвл-6,7-бензоморфана крто (:йлй подвергают следующему восстанов енв ё. Остаток от ;У{ |ФВВАННЯ раствф ют в 25 мл абсолютноро тйтрагЧафофурана в, размешивани , раствор доб авл ют капл ми к охлаж даемой льдом суспензии из 1,О г алюмогидрида лити  в 154 мл абсолютного тетрагиОг рофурана в течение 2О мин. Затем удал ют ле д ную ванну и размешивают еще в течение 1 ч прв комнатной температуре, после чего кип т т с офатным холодильником в течение 2 ч. Затем охлаждают ц при размеошваник в охлаждешш льдом добавл ют капл ми 1О мл воды. После этого добавл ют 12О мл насыщешюго раствора тартрата днаммонв , взвле кают встр хиванием в делительной воронке в после достаточного отстаивани  отдел ют (верхнюю) тетрагидрофдграновую фазу от т желого водного сло . Тетрагидро4урановый раствор упаривают в вакууме, водный расгвор экстрагируют с 1О мл хлороформа. Ос- таток от упаривани  тетрагидрофуранового