JPH064561B2 - （置換アリ−ル）カルボン酸の製造方法 - Google Patents
（置換アリ−ル）カルボン酸の製造方法Info
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- JPH064561B2 JPH064561B2 JP61026247A JP2624786A JPH064561B2 JP H064561 B2 JPH064561 B2 JP H064561B2 JP 61026247 A JP61026247 A JP 61026247A JP 2624786 A JP2624786 A JP 2624786A JP H064561 B2 JPH064561 B2 JP H064561B2
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C51/29—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with halogen-containing compounds which may be formed in situ
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬品や、医薬品その他の有機化学薬品の中
間体として使用される（置換アリール）カルボン酸の製
造方法に関するものである。更に詳しくは、（置換アリ
ール）アルデヒドを次亜ハロゲン酸塩を酸化剤として用
いて酸化したときに、目的物である（置換アリール）カ
ルボン酸中に含まれるハロゲン化副生物を水素処理する
ことにより精製し、純度の高い（（置換アリール）カル
ボン酸を製造する方法に関するものである。
間体として使用される（置換アリール）カルボン酸の製
造方法に関するものである。更に詳しくは、（置換アリ
ール）アルデヒドを次亜ハロゲン酸塩を酸化剤として用
いて酸化したときに、目的物である（置換アリール）カ
ルボン酸中に含まれるハロゲン化副生物を水素処理する
ことにより精製し、純度の高い（（置換アリール）カル
ボン酸を製造する方法に関するものである。
［従来の技術および発明が解決しようとする問題点］ 従来から、（置換アリール）アルデヒドを酸化して（置
換アリール）カルボン酸を製造する方法について、種々
の酸化剤が提案されている。中でも、次亜ハロゲン酸ま
たはその塩を酸化剤として用いる方法は、酸化効率が高
く優れた方法とされている。具体的にその方法を開示し
ているものとしては、 (1)特開昭53-18534号および特開昭53-18535号では、２
−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオンアルデヒド
を、酢酸の存在下に次亜ハロゲン酸塩を用いて酸化し、
医薬品としての２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸を合成する技術が開示されている。
換アリール）カルボン酸を製造する方法について、種々
の酸化剤が提案されている。中でも、次亜ハロゲン酸ま
たはその塩を酸化剤として用いる方法は、酸化効率が高
く優れた方法とされている。具体的にその方法を開示し
ているものとしては、 (1)特開昭53-18534号および特開昭53-18535号では、２
−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオンアルデヒド
を、酢酸の存在下に次亜ハロゲン酸塩を用いて酸化し、
医薬品としての２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸を合成する技術が開示されている。
(2)特開昭55-2614号には次亜ハロゲン酸による酸化、ま
た特開昭56-113736号には次亜塩素酸塩による酸化によ
り、２−（ｍ−アリールフェニル）プロピオンアルデヒ
ドから２−（ｍ−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸を
得る方法が提案されている。
た特開昭56-113736号には次亜塩素酸塩による酸化によ
り、２−（ｍ−アリールフェニル）プロピオンアルデヒ
ドから２−（ｍ−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸を
得る方法が提案されている。
本発明者らは、次亜ハロゲン酸塩（以下酸化剤と言う）
による酸化は、酸化効率の面では優れているが、酸化剤
からのハロゲン分子の遊離発生を避け得ないことを発見
した。また、発生したハロゲン分子によって、目的生成
物である（置換アリール）カルボン酸がハロゲン化され
たと考えられるハロゲン化（置換アリール）カルボン酸
類が（置換アリール）カルボン酸に混入することを避け
得ないことが判明した。高い純度と高い安全性とが要求
される分野に使用される（置換アリール）カルボン酸に
とって、微量とは言えハロゲン化副生成物が混入するこ
とは好ましくない。通常は不純物を除く精製操作として
再結晶が行なわれる。然しながら、再結晶による精製で
は、沈澱した結晶から別された液に目的物が残留す
ることはよく知られている。また、ハロゲン化（置換ア
リール）カルボン酸のように、目的物に混入することが
特に好ましくない成分の場合、意識的に液への残留を
多くせざるを得ず、回収率の低下が避けられない。
による酸化は、酸化効率の面では優れているが、酸化剤
からのハロゲン分子の遊離発生を避け得ないことを発見
した。また、発生したハロゲン分子によって、目的生成
物である（置換アリール）カルボン酸がハロゲン化され
たと考えられるハロゲン化（置換アリール）カルボン酸
類が（置換アリール）カルボン酸に混入することを避け
得ないことが判明した。高い純度と高い安全性とが要求
される分野に使用される（置換アリール）カルボン酸に
とって、微量とは言えハロゲン化副生成物が混入するこ
とは好ましくない。通常は不純物を除く精製操作として
再結晶が行なわれる。然しながら、再結晶による精製で
は、沈澱した結晶から別された液に目的物が残留す
ることはよく知られている。また、ハロゲン化（置換ア
リール）カルボン酸のように、目的物に混入することが
特に好ましくない成分の場合、意識的に液への残留を
多くせざるを得ず、回収率の低下が避けられない。
本発明者らは、遷移金属触媒の存在下に、水素処理を行
なえば、容易に前記ハロゲン化副生物の脱ハロゲンがで
きることを発見して本発明を完成したものである。従っ
て、本発明の目的は、高純度の（置換アリール）カルボ
ン酸を効率良く製造する方法を提供することにある。
なえば、容易に前記ハロゲン化副生物の脱ハロゲンがで
きることを発見して本発明を完成したものである。従っ
て、本発明の目的は、高純度の（置換アリール）カルボ
ン酸を効率良く製造する方法を提供することにある。
［問題点を解決するための手段］ 本発明の目的は、次の工程（Ｉ）および工程(II)からな
ることを特徴とする高純度の（置換アリール）カルボン
酸の製造方法を提供することである。すなわち、 工程（Ｉ）：（置換アリール）アルデヒドを、酸性の条
件下で次亜ハロゲン酸塩を用いて酸化する工程、および 工程(II)：上記工程（Ｉ）で得られた酸化生成物を、液
相で、周期律表第VIII族の遷移金属触媒の共存下に水素
と接触させる工程からなるものである。
ることを特徴とする高純度の（置換アリール）カルボン
酸の製造方法を提供することである。すなわち、 工程（Ｉ）：（置換アリール）アルデヒドを、酸性の条
件下で次亜ハロゲン酸塩を用いて酸化する工程、および 工程(II)：上記工程（Ｉ）で得られた酸化生成物を、液
相で、周期律表第VIII族の遷移金属触媒の共存下に水素
と接触させる工程からなるものである。
以下本発明を更に詳しく説明する。
本発明の方法で得られる（置換アリール）カルボン酸は
置換アリール基を有する総炭素数が７〜１８のカルボン
酸である。
置換アリール基を有する総炭素数が７〜１８のカルボン
酸である。
すなわち、総炭素数が１９以上の（置換アリール）カル
ボン酸の場合、本発明の工程(II)で、塩基性条件下でも
水溶性が不足して脱ハロゲン化の効率が悪くなり好まし
くない。置換アリール基はフェニル基、メチルフェニル
基、エチルフェニル基、ジメチルフェニル基、プロピル
フェニル基、ブチルフェニル基などのような低級アルキ
ル置換フェニル基および酸素原子を含むメトキシフェニ
ル基、メトキシフェニル基、プロポキシフェニル基、ブ
トキシフェニル基などのアルコキシ基置換フェニル基
や、アルキルフェノキシフェニル基、アルキルベンジル
基などのような置換フェニル基の他、メチルナフチル
基、メトキシナフチル基などのような置換ナフチル基な
どである。さらに、これらの置換アリール基がカルボン
酸の２位に導入されたものは、２位炭素に結合する水素
原子が活性なためハロゲン化され易く、本発明の方法の
優位性が特に顕著になり好ましい例である。
ボン酸の場合、本発明の工程(II)で、塩基性条件下でも
水溶性が不足して脱ハロゲン化の効率が悪くなり好まし
くない。置換アリール基はフェニル基、メチルフェニル
基、エチルフェニル基、ジメチルフェニル基、プロピル
フェニル基、ブチルフェニル基などのような低級アルキ
ル置換フェニル基および酸素原子を含むメトキシフェニ
ル基、メトキシフェニル基、プロポキシフェニル基、ブ
トキシフェニル基などのアルコキシ基置換フェニル基
や、アルキルフェノキシフェニル基、アルキルベンジル
基などのような置換フェニル基の他、メチルナフチル
基、メトキシナフチル基などのような置換ナフチル基な
どである。さらに、これらの置換アリール基がカルボン
酸の２位に導入されたものは、２位炭素に結合する水素
原子が活性なためハロゲン化され易く、本発明の方法の
優位性が特に顕著になり好ましい例である。
１−（置換アリール）カルボン酸の具体例としては、ア
ルキル安息香酸のごとき置換安息香酸など、２−（置換
アリール）カルボン酸の具体例としては、２−（置換ア
リール）酢酸および２−（置換アリール）プロピオン酸
などが挙げられ、２−（置換アリール）酢酸としては、
２−（ｐ−イソブチルフェニル）酢酸など、２−（置換
アリール）プロピオン酸としては、２−フェニルプロピ
オン酸、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸
のごとき２−（アルキルフェニル）プロピオン酸、２−
（ｍ−フェノキシフェニル）プロピオン酸のごとき２−
（アリールオキシフェニル）プロピオン酸、２−（ｍ−
ベンゾイルフェニル）プロピオン酸のごとき２−（アリ
ールカルボキシフェニル）プロピオン酸および２−（６
−メトキシナフチル）プロピオン酸のごとき２−（メト
キシナフチル）プロピオン酸などが挙げられる。
ルキル安息香酸のごとき置換安息香酸など、２−（置換
アリール）カルボン酸の具体例としては、２−（置換ア
リール）酢酸および２−（置換アリール）プロピオン酸
などが挙げられ、２−（置換アリール）酢酸としては、
２−（ｐ−イソブチルフェニル）酢酸など、２−（置換
アリール）プロピオン酸としては、２−フェニルプロピ
オン酸、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸
のごとき２−（アルキルフェニル）プロピオン酸、２−
（ｍ−フェノキシフェニル）プロピオン酸のごとき２−
（アリールオキシフェニル）プロピオン酸、２−（ｍ−
ベンゾイルフェニル）プロピオン酸のごとき２−（アリ
ールカルボキシフェニル）プロピオン酸および２−（６
−メトキシナフチル）プロピオン酸のごとき２−（メト
キシナフチル）プロピオン酸などが挙げられる。
本発明の方法における出発原料である（置換アリール）
アルデヒドは、酸化によって（置換アリール）カルボン
酸になり得るものであれば、従来公知のいずれの方法に
より製造されたものでも使用することができる。
アルデヒドは、酸化によって（置換アリール）カルボン
酸になり得るものであれば、従来公知のいずれの方法に
より製造されたものでも使用することができる。
以下に、各工程についてその実施方法を具体的に説明す
る。
る。
本発明の工程（Ｉ）において使用する次亜ハロゲン酸塩
は、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜
塩素酸カルシウムおよび次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭
素酸カリウムなどである。これらの次亜ハロゲン酸塩
は、塩自身あるいはその水溶液の形態で使用することが
できる。次亜ハロゲン酸塩の使用量は、１モルの（置換
アリール）アルデヒドに対して0.9モル以上、好ましく
は0.95モル以上である。上限は特に制限はないが、使用
量が多過ぎると、不純物としてのハロゲン化副生物の増
加が著しくなり、実用上は２モルまでである。
は、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜
塩素酸カルシウムおよび次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭
素酸カリウムなどである。これらの次亜ハロゲン酸塩
は、塩自身あるいはその水溶液の形態で使用することが
できる。次亜ハロゲン酸塩の使用量は、１モルの（置換
アリール）アルデヒドに対して0.9モル以上、好ましく
は0.95モル以上である。上限は特に制限はないが、使用
量が多過ぎると、不純物としてのハロゲン化副生物の増
加が著しくなり、実用上は２モルまでである。
工程（Ｉ）で存在させる無機塩は、無機プロトン酸であ
り、例えば、硫酸、リン酸および塩酸などである。これ
らは混合して使用することもできる。無機酸の使用量
は、反応系を酸性にするに足りるだけの量でよく、特に
限定されない。通常は次亜ハロゲン酸塩１モルに対し
て、無機酸を0.1モル以上使用すれば充分である。
り、例えば、硫酸、リン酸および塩酸などである。これ
らは混合して使用することもできる。無機酸の使用量
は、反応系を酸性にするに足りるだけの量でよく、特に
限定されない。通常は次亜ハロゲン酸塩１モルに対し
て、無機酸を0.1モル以上使用すれば充分である。
工程（Ｉ）で酸化させる当たり、低温で凝固あるいは凍
結せず、（置換アリール）アルデヒドに充分な溶解度を
有し、反応に不活性な溶媒を使用することができる。こ
れらの溶媒の例としては、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノー
ル、エタノール、エチレングリコールなどの１価および
多価のアルコール類などの水溶性溶媒の他、ヘキサンな
どのパラフィン類、シクロヘキサンなどのナフテン類、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素な
どの非水溶性溶媒が挙げられるが、水溶性溶液の方が好
ましい。
結せず、（置換アリール）アルデヒドに充分な溶解度を
有し、反応に不活性な溶媒を使用することができる。こ
れらの溶媒の例としては、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノー
ル、エタノール、エチレングリコールなどの１価および
多価のアルコール類などの水溶性溶媒の他、ヘキサンな
どのパラフィン類、シクロヘキサンなどのナフテン類、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素な
どの非水溶性溶媒が挙げられるが、水溶性溶液の方が好
ましい。
工程（Ｉ）は、上記溶媒に溶解させることもある（置換
アリール）アルデヒドを低温に保った状態で、上記の酸
化剤を加えることによって達成できる。酸化反応温度の
上昇に従って、特に、２−（置換アリール）カルボン酸
を得る酸化では、置換アリール基とカルボン基とのα−
位に位置する炭素上に活性な水素が存在し、この水素が
酸化された置換アリールケトンの副生が著しく増大す
る。従って、反応させる温度は低温ほど好ましいが、実
用上は０℃〜−３０℃で充分である。
アリール）アルデヒドを低温に保った状態で、上記の酸
化剤を加えることによって達成できる。酸化反応温度の
上昇に従って、特に、２−（置換アリール）カルボン酸
を得る酸化では、置換アリール基とカルボン基とのα−
位に位置する炭素上に活性な水素が存在し、この水素が
酸化された置換アリールケトンの副生が著しく増大す
る。従って、反応させる温度は低温ほど好ましいが、実
用上は０℃〜−３０℃で充分である。
工程（Ｉ）終了後、必要に応じて反応系から未反応物、
副生物などを除去し酸化生成物を得て工程(II)へ供給す
る。
副生物などを除去し酸化生成物を得て工程(II)へ供給す
る。
例えば、酸化生成物を得る方法としては、先ず反応系に
塩基性物質の水溶液を加えて、系を塩基性にし、次いで
有機性の不純物、副生物を溶剤抽出などによって除去
し、水相に溶解した形で酸化生成物〔これは（置換アリ
ール）カルボン酸の塩の形である〕を回収して工程(II)
へ供給することもできる。この場合、主として酸化剤か
ら由来するハロゲン塩である無機物は水相に溶解したま
までよい。
塩基性物質の水溶液を加えて、系を塩基性にし、次いで
有機性の不純物、副生物を溶剤抽出などによって除去
し、水相に溶解した形で酸化生成物〔これは（置換アリ
ール）カルボン酸の塩の形である〕を回収して工程(II)
へ供給することもできる。この場合、主として酸化剤か
ら由来するハロゲン塩である無機物は水相に溶解したま
までよい。
この水相はそのまま工程(II)へ供給することもできる。
あるいはこの水相を中性ないし酸性にして酸化生成物
〔これは（置換アリール）カルボン酸である〕を析出さ
せて、酸化生成物を有機溶媒で抽出して、この溶液を工
程(II)へ供給することもできる。更には、有機溶媒を蒸
発除去するが、再結晶操作によって溶液から回収された
酸化生成物を工程(II)へ供給することもできる。
あるいはこの水相を中性ないし酸性にして酸化生成物
〔これは（置換アリール）カルボン酸である〕を析出さ
せて、酸化生成物を有機溶媒で抽出して、この溶液を工
程(II)へ供給することもできる。更には、有機溶媒を蒸
発除去するが、再結晶操作によって溶液から回収された
酸化生成物を工程(II)へ供給することもできる。
本発明の方法では工程(II)を液相で行なう。工程（Ｉ）
から水性溶液または有機溶媒溶液として回収された酸化
生成物を用いる場合は、そのまま、または適当な有機溶
媒あるいは水を加えて、工程（Ｉ）から回収された（置
換アリール）カルボン酸またはその塩を原料とする場合
は、適当な有機溶媒または水に溶解して液相とする。
から水性溶液または有機溶媒溶液として回収された酸化
生成物を用いる場合は、そのまま、または適当な有機溶
媒あるいは水を加えて、工程（Ｉ）から回収された（置
換アリール）カルボン酸またはその塩を原料とする場合
は、適当な有機溶媒または水に溶解して液相とする。
有機溶媒としては、水素処理反応を阻害せず、かつ（置
換アリール）カルボン酸またはその塩を溶解するもので
あれば、適宜の溶媒を使用することができる。水素処理
後に反応系から溶媒を容易に除くためには低沸点である
ことが望ましい。有機溶媒の例としては、ｎ−ヘキサ
ン、ｎ−ヘプタンのごときパラフィン類、シクロヘキサ
ンなどのシクロパラフィン類、メタノール、エタノー
ル、エチレングリコールなどのアルコール類、アセト
ン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類
が代表的なものである。これらの有機溶媒または水は２
種類以上の混合物として用いることができる。
換アリール）カルボン酸またはその塩を溶解するもので
あれば、適宜の溶媒を使用することができる。水素処理
後に反応系から溶媒を容易に除くためには低沸点である
ことが望ましい。有機溶媒の例としては、ｎ−ヘキサ
ン、ｎ−ヘプタンのごときパラフィン類、シクロヘキサ
ンなどのシクロパラフィン類、メタノール、エタノー
ル、エチレングリコールなどのアルコール類、アセト
ン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類
が代表的なものである。これらの有機溶媒または水は２
種類以上の混合物として用いることができる。
（置換アリール）カルボン酸の塩を用いる場合には溶解
させるための水が必要となる。この場合水と共に他の有
機溶媒が存在していてもよい。
させるための水が必要となる。この場合水と共に他の有
機溶媒が存在していてもよい。
工程(II)の水素処理に用いる触媒は、周期律表第VIII族
の遷移金属であるが、Pt,Rh,Pdが効率が良く好ましい触
媒である。これらの触媒はいわゆる水素化活性が有れ
ば、金属状態でもよく、また、活性炭、アルミナ、シリ
カ、シリカアルミナなどの担体に担持された状態でも、
また、水素処理条件下で還元される物質、例えば、塩化
物、酢酸塩などの遷移金属化合物でもよい。
の遷移金属であるが、Pt,Rh,Pdが効率が良く好ましい触
媒である。これらの触媒はいわゆる水素化活性が有れ
ば、金属状態でもよく、また、活性炭、アルミナ、シリ
カ、シリカアルミナなどの担体に担持された状態でも、
また、水素処理条件下で還元される物質、例えば、塩化
物、酢酸塩などの遷移金属化合物でもよい。
工程(II)における反応温度は２０℃〜１７０℃が好まし
い。２０℃より低い温度では脱ハロゲン化効率が悪く処
理時間が長くなり実用的ではない。また、１７０℃より
高い温度では生成した（置換アリール）カルボン酸の芳
香族環の該水素化が著しくなり好ましくない。水素処理
の圧力は本発明にとって本質的な要素にはならない。す
なわち、常圧以上であれば任意の圧力でよく、反応系が
液相を保つ圧力以上であれば反応温度によって適宜選択
できる。実用上からは８０kg/cm2までの圧力範囲が好ま
しい。
い。２０℃より低い温度では脱ハロゲン化効率が悪く処
理時間が長くなり実用的ではない。また、１７０℃より
高い温度では生成した（置換アリール）カルボン酸の芳
香族環の該水素化が著しくなり好ましくない。水素処理
の圧力は本発明にとって本質的な要素にはならない。す
なわち、常圧以上であれば任意の圧力でよく、反応系が
液相を保つ圧力以上であれば反応温度によって適宜選択
できる。実用上からは８０kg/cm2までの圧力範囲が好ま
しい。
工程(II)では、塩基性の条件で水素処理を行なうことが
好ましい。すなわち、脱ハロゲン化により生成するハロ
ゲンを塩基性物質で速やかに中和し、不活性なハロゲン
酸塩にすることによって、該生成ハロゲンが脱ハロゲン
化生成物および（（置換アリール）カルボン酸に再結合
することを防ぐことができるからである。この場合、中
和を速やかに進行させるためには、上記塩基性物質を水
溶液の形で存在させるべく、液相の水の存在が望まし
い。なお、工程（Ｉ）では酸性条件下に行なっている。
従って、過剰の塩基性物質を添加して塩基性にすること
が必要である。
好ましい。すなわち、脱ハロゲン化により生成するハロ
ゲンを塩基性物質で速やかに中和し、不活性なハロゲン
酸塩にすることによって、該生成ハロゲンが脱ハロゲン
化生成物および（（置換アリール）カルボン酸に再結合
することを防ぐことができるからである。この場合、中
和を速やかに進行させるためには、上記塩基性物質を水
溶液の形で存在させるべく、液相の水の存在が望まし
い。なお、工程（Ｉ）では酸性条件下に行なっている。
従って、過剰の塩基性物質を添加して塩基性にすること
が必要である。
これらの塩基性物質としては、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリブチルアミンなどのアミン類、ナト
リウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムエトキシドなどのようなアルカリ金
属低級アルコラート類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
などの低級カルボン酸アルカリ金属塩の他、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩など無機ア
ルカリ物質が挙げられる。実用上は、低級カルボン酸ア
ルカリ金属塩および無機アルカリ物質が取り扱いの点で
好ましい。塩基性物質の添加量は酸化によって生成した
（置換アリール）カルボン酸と工程（Ｉ）で添加した酸
および脱ハロゲン化により生成したハロゲンを中和し、
さらに塩基性となるような過剰量であれば、その量は特
に限定されない。
エチルアミン、トリブチルアミンなどのアミン類、ナト
リウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムエトキシドなどのようなアルカリ金
属低級アルコラート類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
などの低級カルボン酸アルカリ金属塩の他、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩など無機ア
ルカリ物質が挙げられる。実用上は、低級カルボン酸ア
ルカリ金属塩および無機アルカリ物質が取り扱いの点で
好ましい。塩基性物質の添加量は酸化によって生成した
（置換アリール）カルボン酸と工程（Ｉ）で添加した酸
および脱ハロゲン化により生成したハロゲンを中和し、
さらに塩基性となるような過剰量であれば、その量は特
に限定されない。
水は液相で存在すればよく、例えば、メタノール、エタ
ノール、エチレングリコール等のアルコール類や、アセ
トン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの水溶性有
機溶媒が溶解共存していてもよい。
ノール、エチレングリコール等のアルコール類や、アセ
トン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの水溶性有
機溶媒が溶解共存していてもよい。
水の量は、上記塩基性物質および（置換アリール）カル
ボン酸を溶解し得る量であれば足りる。
ボン酸を溶解し得る量であれば足りる。
［発明の作用］ 以上に述べたごとく、本発明の方法によれば、実質的に
ハロゲン化副生物を含まない高純度の（置換アリール）
カルボン酸が得られる。このため特別に精製する必要の
ある医薬などのような分野に使用される場合でも、例え
ば、再結晶処理が容易となり、結晶の回収も効率良く行
なうことができる。更に本発明の方法では、ハロゲン化
（置換アリール）カルボン酸は、水素処理によって目的
物である（置換アリール）カルボン酸に変化する。従っ
て、本来は不純物であるべき成分が、目的物として回収
できるという副次的利益がもたらされる。
ハロゲン化副生物を含まない高純度の（置換アリール）
カルボン酸が得られる。このため特別に精製する必要の
ある医薬などのような分野に使用される場合でも、例え
ば、再結晶処理が容易となり、結晶の回収も効率良く行
なうことができる。更に本発明の方法では、ハロゲン化
（置換アリール）カルボン酸は、水素処理によって目的
物である（置換アリール）カルボン酸に変化する。従っ
て、本来は不純物であるべき成分が、目的物として回収
できるという副次的利益がもたらされる。
［実施例］ 以下に実施例により本発明を説明する。
実施例１ 〔酸化工程〕 ５００mlのかきまぜ機付きのフラスコに反応溶媒として
のアセトン１５０mlと２−フェニルプロピオアルデヒド
26.8ｇおよび３５％塩酸５ｇを入れて、−１５℃まで冷
却した。激しくかきまぜながら、温度を−１５℃以下に
保ち、次亜塩素酸ナトリウムの１２％水溶液１２５ｇを
徐々に滴下した。滴下は約３時間で行なった。
のアセトン１５０mlと２−フェニルプロピオアルデヒド
26.8ｇおよび３５％塩酸５ｇを入れて、−１５℃まで冷
却した。激しくかきまぜながら、温度を−１５℃以下に
保ち、次亜塩素酸ナトリウムの１２％水溶液１２５ｇを
徐々に滴下した。滴下は約３時間で行なった。
反応終了後、水酸化ナトリウムの３０％水溶液３０ｇを
加えて反応液をアルカリ性にし、５０mlのｎ−ヘキサン
で３回洗浄し反応原料などの有機成分を除去した後、３
５％塩酸２４ｇを加えて再び酸性に戻した。このときに
生成物である２−フェニルプロピオン酸が析出して溶液
が白く濁った。これに対し１回１００mlのｎ−ヘキサン
を加えて生成物の抽出を３回繰り返した。減圧でｎ−ヘ
キサンを除去して29.1ｇの淡黄色の固体物質を得た。
（反応収率９７mol％）。
加えて反応液をアルカリ性にし、５０mlのｎ−ヘキサン
で３回洗浄し反応原料などの有機成分を除去した後、３
５％塩酸２４ｇを加えて再び酸性に戻した。このときに
生成物である２−フェニルプロピオン酸が析出して溶液
が白く濁った。これに対し１回１００mlのｎ−ヘキサン
を加えて生成物の抽出を３回繰り返した。減圧でｎ−ヘ
キサンを除去して29.1ｇの淡黄色の固体物質を得た。
（反応収率９７mol％）。
上記の方法で得られた粉末結晶について、塩素分析をし
たところ塩素含有量は２６００wt ppmであった。
たところ塩素含有量は２６００wt ppmであった。
上記の酸化工程で得られた固体物質22.5ｇを５％水酸化
ナトリウム水溶液１３０ｇに溶解して、活性炭に担持し
たPd触媒（担持量2wt％）１ｇと共にかきまぜ機付きの
耐圧容器に入れた。水素で１０kg/cm2まで加圧し、温度
５０℃で５時間かきまぜて反応させた。反応後、Pd触媒
を過して除き、液に３５％塩酸１８ｇを加えて酸性
にした。析出物を酸化工程と同様にして、ｎ−ヘキサン
で抽出して白色結晶21.7ｇ（回収率９６％、融点２７〜
２９℃）を得た。
ナトリウム水溶液１３０ｇに溶解して、活性炭に担持し
たPd触媒（担持量2wt％）１ｇと共にかきまぜ機付きの
耐圧容器に入れた。水素で１０kg/cm2まで加圧し、温度
５０℃で５時間かきまぜて反応させた。反応後、Pd触媒
を過して除き、液に３５％塩酸１８ｇを加えて酸性
にした。析出物を酸化工程と同様にして、ｎ−ヘキサン
で抽出して白色結晶21.7ｇ（回収率９６％、融点２７〜
２９℃）を得た。
これによって得られた結晶について塩素分析を行なった
ところ、塩素含有量は８wt ppmであり、高純度の２−フ
ェニルプロピオン酸が効率よく得られることが明らかに
なった。
ところ、塩素含有量は８wt ppmであり、高純度の２−フ
ェニルプロピオン酸が効率よく得られることが明らかに
なった。
実施例２ ５００mlのかきまぜ機付きのフラスコに反応溶媒として
のアセトン１５０mlと２−（ｐ−イソブチルフェニル）
プロピオンアルデヒド３８ｇおよび３５％塩酸５ｇを入
れて、−１５℃まで冷却した。激しくかきまぜながら、
温度を−１５℃以下に保ち、次亜塩素酸ナトリウムの１
２％水溶液１３０ｇを徐々に滴下した。滴下は約３時間
で行なった。反応終了後、水酸化ナトリウムの３０％水
溶液３５ｇを加えて反応液をアルカリ性にし、５０mlの
ｎ−ヘキサンで３回洗浄し、反応原料などの有機成分を
除去した後、活性炭に担持したPd触媒（担持量2.5wt
％）２ｇと共にかきまぜ機付きの耐圧容器に入れた。水
素で２０kg/cm2まで加圧し、温度６０℃で５時間かきま
ぜて反応させた。反応後、Pd触媒を過して除き、液
に３５％塩酸２９ｇを加えて酸性にした。このときに生
成物である２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン
酸が析出して溶液が白く濁った。これに対し１回１００
mlのｎ−ヘキサンを加えて生成物の抽出を３回繰り返し
た。減圧でｎ−ヘキサンを除去して４０．１ｇの白色の
粉末結晶を得た。（反応収率９７mol％、融点７５〜７
７℃）。
のアセトン１５０mlと２−（ｐ−イソブチルフェニル）
プロピオンアルデヒド３８ｇおよび３５％塩酸５ｇを入
れて、−１５℃まで冷却した。激しくかきまぜながら、
温度を−１５℃以下に保ち、次亜塩素酸ナトリウムの１
２％水溶液１３０ｇを徐々に滴下した。滴下は約３時間
で行なった。反応終了後、水酸化ナトリウムの３０％水
溶液３５ｇを加えて反応液をアルカリ性にし、５０mlの
ｎ−ヘキサンで３回洗浄し、反応原料などの有機成分を
除去した後、活性炭に担持したPd触媒（担持量2.5wt
％）２ｇと共にかきまぜ機付きの耐圧容器に入れた。水
素で２０kg/cm2まで加圧し、温度６０℃で５時間かきま
ぜて反応させた。反応後、Pd触媒を過して除き、液
に３５％塩酸２９ｇを加えて酸性にした。このときに生
成物である２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン
酸が析出して溶液が白く濁った。これに対し１回１００
mlのｎ−ヘキサンを加えて生成物の抽出を３回繰り返し
た。減圧でｎ−ヘキサンを除去して４０．１ｇの白色の
粉末結晶を得た。（反応収率９７mol％、融点７５〜７
７℃）。
上記の方法で得られた粉末結晶について、塩素分析を行
なったところ塩素含有量は９ppmであり高純度の２−
（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸が効率よく得
られることが明らかとなった。
なったところ塩素含有量は９ppmであり高純度の２−
（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸が効率よく得
られることが明らかとなった。
実施例３ ２−（置換アリール）プロピオンアルデヒドとして、各
２−（ｍ−フェニルオキシフェニル）プロピオンアルデ
ヒド（Ｉ）、２−（ｍ−ベンゾイルフェニル）プロピオ
ンアルデヒド(II)、２−（ｍ−ジメトキシフェニルメチ
ルフェニル）プロピオアルデヒド(III)、２−（６−メ
トキシナフチル）プロピオンアルデヒド(IV)の0.2molを
用いて実施例１と同様にして行なった。得られた結晶に
ついての結果を第１表に示す。
２−（ｍ−フェニルオキシフェニル）プロピオンアルデ
ヒド（Ｉ）、２−（ｍ−ベンゾイルフェニル）プロピオ
ンアルデヒド(II)、２−（ｍ−ジメトキシフェニルメチ
ルフェニル）プロピオアルデヒド(III)、２−（６−メ
トキシナフチル）プロピオンアルデヒド(IV)の0.2molを
用いて実施例１と同様にして行なった。得られた結晶に
ついての結果を第１表に示す。
実施例４ 実施例１と同様にして、アルデヒドとしてｐ−メチルフ
ェニルアセトアルデヒド26.4ｇおよび硫酸2.3ｇを用い
て、次亜塩素酸ナトリウムの１２％水溶液１２５ｇ、温
度−１０〜−１２℃で酸化反応を用い、続いて精製を行
なってｐ−メチルフェニル酢酸を得た。
ェニルアセトアルデヒド26.4ｇおよび硫酸2.3ｇを用い
て、次亜塩素酸ナトリウムの１２％水溶液１２５ｇ、温
度−１０〜−１２℃で酸化反応を用い、続いて精製を行
なってｐ−メチルフェニル酢酸を得た。
精製に用いた触媒は次のようにして調製した。アルミナ
を塩化白金水溶液に浸し、減圧下で水を除いて乾燥して
得た担持量2.5％の触媒を、水素気流中４５０℃で３時
間処理した。
を塩化白金水溶液に浸し、減圧下で水を除いて乾燥して
得た担持量2.5％の触媒を、水素気流中４５０℃で３時
間処理した。
酸化反応の結果：収率：９４％ 塩素含有量：１９２０ppm 精製後の結果：回収率：９３％ 塩素含有量：１４ppm 融点９０〜９２℃ 実施例５ 実施例１と同様にして、アルデヒドとしてｐ−メチルベ
ンズアルデヒド23.6ｇ、燐酸３ｇを用いて、次亜塩素酸
カルシウム２３ｇ、温度−５〜−３℃で酸化反応を行な
い、続いて精製を行なってｐ−メチル安息香酸を得た。
ンズアルデヒド23.6ｇ、燐酸３ｇを用いて、次亜塩素酸
カルシウム２３ｇ、温度−５〜−３℃で酸化反応を行な
い、続いて精製を行なってｐ−メチル安息香酸を得た。
精製に用いた触媒は次のようにして調製した。（塩化ロ
ジウム水溶液を石綿にしみ込ませた後で、ホルマリンと
水酸化ナトリウムの混合水溶液に浸して還元処理を行な
って得た担持量３％の触媒） 酸化反応の結果：収率：９２％ 塩素含有量：１２００ppm 精製後の結果：回収率：９５％ 塩素含有量：１７ppm 融点１７３〜１７６℃ 実施例６ 実施例５と同様にして、アルデヒドとしてｐ−メチルベ
ンズアルデヒド23.6ｇ、硫酸2.3ｇを用いて、次亜塩素
酸ナトリウムの１２％水溶液１２５ｇ、温度−５〜２℃
で酸化反応を行ない、続いて精製を行なった。
ジウム水溶液を石綿にしみ込ませた後で、ホルマリンと
水酸化ナトリウムの混合水溶液に浸して還元処理を行な
って得た担持量３％の触媒） 酸化反応の結果：収率：９２％ 塩素含有量：１２００ppm 精製後の結果：回収率：９５％ 塩素含有量：１７ppm 融点１７３〜１７６℃ 実施例６ 実施例５と同様にして、アルデヒドとしてｐ−メチルベ
ンズアルデヒド23.6ｇ、硫酸2.3ｇを用いて、次亜塩素
酸ナトリウムの１２％水溶液１２５ｇ、温度−５〜２℃
で酸化反応を行ない、続いて精製を行なった。
酸化反応の結果：収率：９８％ 塩素含有量：２１００ppm 精製後の結果：回収率：９３％ 塩素含有量：１３ppm 融点１７４〜１７６℃ 比較例１ 実施例１の〔酸化工程〕で得られた２−フェニルプロピ
オ酸の淡黄色結晶５ｇを、ｎ−ヘキサン１５ｇに加熱溶
解させた後、冷却放置して結晶を析出させ、冷時に過
し、ｎ−ヘキサンを減圧で除去して白色結晶を得た。こ
のようにして得られた結晶中に残留する塩素含有量を分
析した。その結果を第２表に示す。
オ酸の淡黄色結晶５ｇを、ｎ−ヘキサン１５ｇに加熱溶
解させた後、冷却放置して結晶を析出させ、冷時に過
し、ｎ−ヘキサンを減圧で除去して白色結晶を得た。こ
のようにして得られた結晶中に残留する塩素含有量を分
析した。その結果を第２表に示す。
比較例２ 実施例２の酸化工程後の反応物を、実施例１の〔酸化工
程〕における処理と同様にして得た２−（ｐ−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸の淡黄色の結晶について、比
較例１と同様にして再結晶処理を行ない、残留する塩素
含有量を分析した。その結果を第３表に示す。
程〕における処理と同様にして得た２−（ｐ−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸の淡黄色の結晶について、比
較例１と同様にして再結晶処理を行ない、残留する塩素
含有量を分析した。その結果を第３表に示す。
実施例７ 実施例２の酸化工程後の反応物を実施例（Ｉ）の〔酸化
工程〕における処理と同様に処理して得た２−（ｐ−イ
ソブチルフェニル）プロピオン酸の淡黄色結晶（塩素含
有量２８００ppm）2.5ｇをｎ−ヘキサン３０mlに溶解
し、活性炭に担持したPd触媒（担持量５wt％）0.13ｇと
共に、容量２００mlのかきまぜ機付き耐圧容器に入れ
た。水素圧１０kg/cm2、温度６０℃で９時間反応させ
た。反応終了後、Pd触媒を過して除き、ｎ−ヘキサン
を減圧で除去して、回収率９６％で、塩素含量６５ppm
の精製２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸を
得た。
工程〕における処理と同様に処理して得た２−（ｐ−イ
ソブチルフェニル）プロピオン酸の淡黄色結晶（塩素含
有量２８００ppm）2.5ｇをｎ−ヘキサン３０mlに溶解
し、活性炭に担持したPd触媒（担持量５wt％）0.13ｇと
共に、容量２００mlのかきまぜ機付き耐圧容器に入れ
た。水素圧１０kg/cm2、温度６０℃で９時間反応させ
た。反応終了後、Pd触媒を過して除き、ｎ−ヘキサン
を減圧で除去して、回収率９６％で、塩素含量６５ppm
の精製２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸を
得た。
［発明の効果］ 以上詳しく説明したように、本発明において提案した製
造方法を（置換アリール）カルボン酸の製造に適用すれ
ば、高純度の（置換アリール）カルボン酸を効率良く製
造することができる。
造方法を（置換アリール）カルボン酸の製造に適用すれ
ば、高純度の（置換アリール）カルボン酸を効率良く製
造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｂ０１Ｊ 23/40 Ｘ 8017−4Ｇ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (12)
- 【請求項１】次の工程（Ｉ）および工程(II)からなるこ
とを特徴とする高純度の（置換アリール）カルボン酸の
製造方法。 （Ｉ）（置換アリール）アルデヒドを、酸性の条件下で
次亜ハロゲン酸塩を用いて酸化する工程および (II)上記工程（１）で得られた酸化性生成物を、液相
で、周期律表第VIII族の遷移金属触媒の共存下に水素と
接触させる工程。 - 【請求項２】前記工程（Ｉ）において、硫酸、リン酸お
よび塩酸からなる群から選ばれた少なくとも１つの無機
酸により酸性とする特許請求の範囲第１項記載の（置換
アリール）カルボン酸の製造方法。 - 【請求項３】前記工程（Ｉ）において、次亜ハロゲン酸
塩が、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次
亜塩素酸カルシウム、次亜臭素酸ナトリウムおよび次亜
臭素酸カリウムからなる群から選ばれた少なくとも１つ
の化合物である特許請求の範囲第１項記載の（置換アリ
ール）カルボン酸酸の製造方法。 - 【請求項４】前記工程(II)において、周期律表第VIII族
遷移金属触媒が、パラジウム、ロジウムおよび白金から
なる群から選ばれた少なくとも１つである特許請求の範
囲第１項記載の（置換アリール）カルボン酸の製造方
法。 - 【請求項５】前記（置換アリール）カルボン酸が、１−
（置換アリール）カルボン酸または２−（置換アリー
ル）カルボン酸のいずれかである特許請求の範囲第１項
記載の（置換アリール）カルボン酸の製造方法。 - 【請求項６】前記１−（置換アリール）カルボン酸が置
換安息香酸である特許請求の範囲第５項記載の（置換ア
リール）カルボン酸の製造方法。 - 【請求項７】前記２−（置換アリール）カルボン酸が２
−（置換アリール）酢酸または２−（置換アリール）プ
ロピオン酸である特許請求の範囲第５項記載の（置換ア
リール）カルボン酸の製造方法。 - 【請求項８】前記２−（置換アリール）プロピオン酸が
２−フェニルプロピオン酸、２−（アルキルフェニル）
プロピオン酸、２−（アリールオキシフェニル）プロピ
オン酸、２−（アリールカルボキシフェニル）プロピオ
ン酸および２−（メトキシナフチル）プロピオン酸から
なる群から選ばれた少なくとも１つの化合物である特許
請求の範囲第７項記載の（置換アリール）カルボン酸の
製造方法。 - 【請求項９】前記２−（置換アリール）プロピオン酸が
２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸、２−
（ｍ−フェノキシフェニル）プロピオン酸、２−（ｍ−
ベンゾイルフェニル）プロピオン酸および２−（６−メ
トキシナフチル）プロピオン酸からなる群から選ばれた
少なくとも１つの化合物である特許請求の範囲第７項記
載の（置換アリール）カルボン酸の製造方法。 - 【請求項１０】前記工程(II)を塩基性条件下で行なう特
許請求の範囲第１項記載の（置換アリール）カルボン酸
の製造方法。 - 【請求項１１】前記工程(II)を液相の水の存在下で行な
う特許請求の範囲第１項または第１０項記載の（置換ア
リール）カルボン酸の製造方法。 - 【請求項１２】前記工程(II)を反応温度２０℃〜１７０
℃で行なう特許請求の範囲第１項記載の（置換アリー
ル）カルボン酸の製造方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61026247A JPH064561B2 (ja) | 1986-02-08 | 1986-02-08 | （置換アリ−ル）カルボン酸の製造方法 |
| CA000529069A CA1303060C (en) | 1986-02-08 | 1987-02-05 | Method for producing (aryl substituted) carboxylic acid or its salt |
| EP87101632A EP0232863B1 (en) | 1986-02-08 | 1987-02-06 | Process for producing an (aryl substituted) carboxylic acid or its salt |
| US07/011,735 US4814494A (en) | 1986-02-08 | 1987-02-06 | Method for producing (aryl substituted) carboxylic acid or its salt |
| DE8787101632T DE3765130D1 (de) | 1986-02-08 | 1987-02-06 | Verfahren zur herstellung einer (arylsubstituierten) carbonsaeure oder deren salzes. |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP61026247A JPH064561B2 (ja) | 1986-02-08 | 1986-02-08 | （置換アリ−ル）カルボン酸の製造方法 |
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|---|---|
| JPS62185042A JPS62185042A (ja) | 1987-08-13 |
| JPH064561B2 true JPH064561B2 (ja) | 1994-01-19 |
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ID=12187958
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0232863B1 (ja) |
| JP (1) | JPH064561B2 (ja) |
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| DE (1) | DE3765130D1 (ja) |
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| US5271811A (en) * | 1988-01-29 | 1993-12-21 | Hoechst Celanese Corporation | Process for purifying 2-(4-isobutylphenyl)-propionic acid by vacuum distillation |
| DE3942790A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 2-(4-chlorphenyl)-3-methylbuttersaeure |
| US5068408A (en) * | 1990-01-31 | 1991-11-26 | Olin Corporation | Hypochlorous acid as a reagent for the oxidation of organic compounds in two phase systems |
| US5360938A (en) * | 1991-08-21 | 1994-11-01 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Asymmetric syntheses |
| DE4128787A1 (de) * | 1991-08-30 | 1993-03-04 | Bayer Ag | Neue zwischenprodukte und ihre verwendung bei der herstellung von s-ketoprofen |
| US5939581A (en) * | 1997-08-20 | 1999-08-17 | First Chemical Corporation | Processes for preparing hydrocinnamic acid |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US20050137262A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Hu Patrick C. | Highly concentrated pourable aqueous solutions of potassium ibuprofen, their preparation and their uses |
| CN102643192A (zh) * | 2012-03-29 | 2012-08-22 | 常熟市新港农产品产销有限公司 | 甲氧基苯乙酸的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4405809A (en) * | 1981-12-04 | 1983-09-20 | Standard Oil Company (Indiana) | Process for the manufacture of aromatic polycarboxylic acids having delta Y values below ten |
| US4827065A (en) * | 1984-07-14 | 1989-05-02 | Nippon Petrochemicals Company, Limited | Method of producing p-isobutylstyrene and a starting compound therefor |
| US4694100A (en) * | 1984-07-14 | 1987-09-15 | Nippon Petrochemicals Company, Ltd. | Method for producing α-(p-isobutylphenyl)propionic acid or its alkyl esters |
| CA1286316C (en) * | 1986-02-08 | 1991-07-16 | Isoo Shimizu | Method for refining 2-(aryl substituted)-propionic acid or its salt |
| JP3205945B2 (ja) * | 1992-05-25 | 2001-09-04 | エヌオーケー株式会社 | 樹脂製カムシャフトの成形方法 |
| JPH06165839A (ja) * | 1992-07-13 | 1994-06-14 | Nippon Dry Chem Co Ltd | ガス系消火装置 |
| JPH06165838A (ja) * | 1992-10-30 | 1994-06-14 | Higano:Kk | 壁面埋込式消火器ケース |
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- 1987-02-06 US US07/011,735 patent/US4814494A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-06 DE DE8787101632T patent/DE3765130D1/de not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0232863A1 (en) | 1987-08-19 |
| EP0232863B1 (en) | 1990-09-26 |
| CA1303060C (en) | 1992-06-09 |
| DE3765130D1 (de) | 1990-10-31 |
| US4814494A (en) | 1989-03-21 |
| JPS62185042A (ja) | 1987-08-13 |
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