SU856388A3

SU856388A3 - Способ получени ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами

Info

Publication number: SU856388A3
Application number: SU782578100A
Authority: SU
Inventors: Наннини Джулиано; Перроне Этторе; Северино Дино; Мейнарди Джузеппе; Монти Джизелла; Бьянчи Альберта; Форджоне Анджело; Конфалоньери Карло
Original assignee: Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Priority date: 1977-02-11
Filing date: 1978-02-10
Publication date: 1981-08-15
Also published as: MY8500446A; CS196381B2; AU2786577A; CA1103237A; US4172892A; FR2380285A1; FR2445834B1; FR2445834A1; US4154830A; SU753361A3; AU3247678A; DK353577A; CA1108603A; BE863625A; FR2380285B1; HU177596B; CS199714B2; JPS5398991A; FI772411A7; FI800994A7

Description

разоло 1, 5-b пиридазин-8-ил, замещенный в положении 7 ами ногруппой; X - свободна или замещенна в виде сложного эфира или соле с щелочным металлом карбокси группа, который заключаетс в том, что соеди нение общей формулы tri . X где В и X имеют вышеуказанные значени ; Е - аминргруппа или группа фор мулы , в которой Ф кислород или сера, или ее еакционноспособное производное , подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы 7.А-5-СИ5-ССОН где Z и А имеют вышеуказанные значени , или с ее реакционноспособным производным и, в случае необходимости, преобразуют соединение формулы I в фармацевтически и ветеринарно приемлемую соль и/или, ести требуетс , получают свободное соединение из соли и/или, если требуетс , преобразуют соединение формулы Т или его соль ь другое соединение фор1«1улы I или его соль. В случае, когда в соединении формулы U X вл етс свободной карбоксильной группой, карбоксильна груп па может быть защищена, если требует с , обычным путем до проведени реак ции. Примерами защитных групп вл ютс , например, трет-бузгил бензгидрил , п-метоксибензил и п-нитробензил . В конце реакции за)цитные группы удал ют, например, с помощью кислотного гидролиза в м гких услови х Реакционноспособными производными соединени фо рмулы II могут быть, например , аминова соль, силильный эфир или соль металла дл случа , когда X - карбоксил. Реакционноспособными производными соединени формулы III вл ютс , например, ацилгало генид, ангидрид или смешанный ангид рид, амид, азид, сложный эфир или соль, така как,например, соль, образованна с щелочным или щелочноземельным металлом, аммонием или ор ганическим основанием. Реакци между соединением формулы II или его реакционноспособным произ водным и соединением формулы ш или его реакционноспособным производным может быть осуществлена при темпера туре в пределах от -20 до +30 С в подход щем растворителе, таком как ацетон, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид , диметилформамид, 1,2-дихлорэтан, и, если необходимо, в присутствии основани , например, бикарбоната натри , бикарбоната кали или триалкиламина , или в присутствии другого акцептора кислоты, например, окиси алкилена , в частности окиси пропилена. В случае, когда соединение формулы 1(1 ввод т в реакцию с соединением формулы И, где Е - аминогруппа, в виде свободной кислоты или соли, желательно /чтобы реакци проводилась в присутствии конденсирующего реагента ,например ,N ,М-дицйклогексилкарбодиимида. Соединение формулы 11, где Е представл ет собой , может быть получено, например, по реакции соединени формулы И, в которой Е - аминогруппа , с фосгеном или тиофосгеном. Соединени предлагаемого изобретени характеризуютс высокой антибактериальной активностью в организмах животных и людей в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, и поэтому они могут найти применение дл лечени инфекций , вызываемых указанными микроорганизмами таких как инфекции дыхательного тракта, например бронхит, бронхопневмони , плеврит; инфекции органов брюшной полости, например холецистит, перитонит; инфекции сердечно-сосудистой системы и кроветворных органов, например сепсис; инфекции мочевывод щего тракта, например пиелонефрит, цистит; гинекологические и послеродовые инфекции, например первицит, эндометрит; оториноларингологические инфекции, например отит, синусуит, паротит. Кроме этого предлагаемые Соединени могут использоватьс в качестве антибактериальных агентов с профилактической целью, например, при очистке или в качестве композиций дл дезинфекции поверхностей, например , в концентраци х 0,2-1 вес.% подобных соединений, смешанных, суспендированных или растворенных .в обычных инертных сухих или водных носител х , предназначенны с дл нанесени промыванием или разбрызгиванием. Соединени согласно изобретению полезны также в качестве питательных добавок дл кормов животных, ИК-спектры снимали на спектрофотометре марки Perkin-Elmer 125 с использованием соединений в твердом состо нии; УФ-спектры снимали в буферном фосфатном растворе при рН 7,4 на приборе фирмы 8ausch-Zomb ; ЯМРспектры снимали в диметилсульфоксие (ДМСО) на спектрометре марки Varian НА-100 с использованием (СН ) Si в качестве внутреннего стандарта. Пример 1. К раствору (Ь -циано-этилен (цис)-тио-уксусной кислоты

(1,44 г) и триэтиламина (1,4 мл) в безводном ацетоне (80 мл) добавл ют несколько капель N-метглморфолина. Раствор охлаждают до 0°С и затем пр перемешивании добавл ют пивалоилхлорид (1,22 мл), растворенный в безводном ацетоне (20 мл). Смесь перемешивают при в течение 30 мин, а затем добавл ют раствор, содержащий 7-амино-З- (1-ЭТИЛ-1, 2,3 ,4-тетразол-5-ил )-тиoмeтилJ-3-цeфeм-4-кapбоновую кислоту (3|42 г) и триэтиламин (1,4 мл) в 50%-ном ацетоне (160 мл). После завершени добавлени раствор перемешивают в течение 1 ч при , а затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Ацетон упаривают под вакуумом. Остаток отбирают водой и промывают этилацетатом . После извлечени водна фаза отслаиваетс от этилацетатной; до рН 2 довод т добавлением 20%-ной H-jSO . Остаток отфильтровывают и органическую фазу отдел ют, осушают нал безводном упаривают до малого объема; остаток отбирают этиловым эфиром с получением таким путем 7- (Ь -цианоэтиленСцис) -тиоацетамидо -3- П1-этил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил )-тиометил}-З-цефем-4-карбоновой кислоты (2,8 г выход 60%), т .пл .80-83с с разложением.

Найдено: С 41,32; Н 3,83; ,40; S 20,28. C 6%N704Sa

Вычислено: С 41,10; Н 3,67} N 20,97; S 20,57.

УФ-спектр (рН 7,4} фосфатный буферный раствор) :,т, 272 нм; Е.7; 416.

тех: Rf 0,51 (CHCI,iCH,.OH:HCOOH 160:40:20).

ИК-спектр (КВг):

V() сопр женна св зь 2210 см

У()р.-лактам 1775 смГ

А)() амид 1680

i)(C-N)(N-H) вторичный амид

1540 см-

ЯМР-спектр, ч. на млн (ДМСО-dg);

3,68 (2H,q,2-CH,j.) ;

3,73 (2H,S,-S-CH,-CO) ;

4,31 (2H,q,3-CH,3,) ;

5,10 (lH,d,6-H);

5,63 (lH,d-d,7-H) ;

5,72 (lH,d,C-CH ) ;

7,63 (lH,d,CH-S)(циc)

11 Гц;

9,2 (lH,d, -CONH).

Аналогично получены следующие соединени .

7 -tP -ЦианоэтиленХ цис) -тиоацетамидо -3- 1-(2)-пропенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил )-тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота.

Найдено, % : С42,62; Н 3,75} N 20,21; S 19,63 €„N,N7045

Вычислено,%: С 42,57; Н 3,57; N 20,45; S 20,00.

УФ-спектр (рН 7,4; буферный раствор фосфата) :l|«j g 273 нм Е 399. тех: Rf -0,59 (СПСЬ :СН,ОН:НСООН 160:30:20).

ИК-спектр (КВг):

г)() сопр женна св зь 2200 см ; л()|)-лактам 1780 г)() кислота 1670 A)(e-N)+t/KN-H) вторичный амид 1530 -см.

7-С -Цианоэтилен (цис) -тиоацет0 амидо -3-f(1-(1)-пропенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил )тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота.

Найдено: . е 42,27; Н 3,57; N 20,45; S 20,06.

5 С„Щ7Мт045э Вычислено,: е 42,57; Н 3,57;

N 20,55; S 20,06.

УФ-спектр(рН 7,4; буфферный раствор фосфата) (кс 273.

ТеХ: R 0,42 (СНС1, :CH.jOH:HCOOH0 160:20:20).

ИК-спектр (КВг):

V(e(4) сопр женна св зь 2200 см; д() вторичный амид 1710 сМ; V() р -лактам 1780

5 t)() кислота 1640 t(e-N)) вторичный амид 1540 см-Л

Использовавша с в качестве исходного материала |i-цианоэтилен(цис)0 -тиоуксусна кислота была получена следующим путем.

К растворур1 -карбоксамидоэтилен (цис)-тиоуксусной кислоты (4 г )в

5 диметилформамиде/зтиловом эфире (3:2; 100 мл), охлгикденному до 0°е, при перемешивании и поддержании температуры между 8 и 1 ое добавл ют п тихлористый фосфор (5,2 г). Затем. раствор перемешивают в течение 2 ч

0 при О-loe. Раствор выливают в измельченный лед и отдел ют эфирный слой; водный СДОЙ четырежды экстрагируют этилацетатом (4x50 мл). Скомбинированные экстракты осушают на

5 , а затем упаривают до сухого остатка при температуре не выше 40°е с получением таким путем желтоватого масла, которое раствор ют в метаноле (10 мл). К результирующему рас0 твору добавл ют стехиометрическое количество дициклогексиламина с получением после фильтрации высаженной дициклогексиламиновой соли f -цианоэтилен{цис )-тиоуксусной кислоты, ко5 торую вторично прололвают этиловым эфиром (т.пл.180-183е) . еоль раствор ют в воде/этилацетате (5:7; 120 мл) при 5е раствор подкисл ют добавлением капл ми 40%-ной (10 мл). Результирующий раствор триж0 ды экстрагируют этилацетатом и скомбинированные органические экстракты промывают водой, насыцают NaCl, осушают на Na,iS04 и упаривают до сухого остатка в вакууме с получением (Ь -им5 аноэтилен(цис)-тиоуксусной кислотьг (2,76 г; выход 77% т,пл.90-92°С). С 41,70; Н 3,63; Найдено: N 3,63; S 22,25, к: 41,94; Н 3,52; Н Вычислено; N 9,78; S 22,39 ИК спектр (КВг): ( ) сопр женна св зь 2220 см () кислота 1720 см-; ЯМР-спектр (ДМСО-d ): .5,, С-СН ); 7,(d,«CH-S); (цис; .10 Гц 5 Пример 2. К раствору, соде жащему fi -цианоэтилен (цис)-тиоуксусн кислоту (2,88 г) и триэтиламин (2,8 в безводном ацетоне (160 мл) добавл ют несколько капель N-метилморфо лина. Смесь охлаждают до и за тем при перемешивании добавл ют пив алоилхлорид (2,44 мл), растворенный в безводном ацетоне (40 мл), после перемешивани в течение 30 мин при добавл ют, раствор, содержащи 7-амино-З- (1-р -карбоксиэтил-1,2,3, -тетразол-5-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновую кислоту (7,72 г) и триэтиламин (5,6 мл) в 50%-ном ацетоне (320 мл), охлажденный до , после 30 мин. Смесь перемешивают при 0С в течение 1 ч и после этого при комнатной температуре в. течение 3 ч. Ацетон упаривают в вакууме. Остаток от бирают водой, расслаивают с помощью этилацетата, рН смеси довод т до 2,5 добавлением 40%-ной . Посл фильтровани этилацетат отдел ют и органическую фазу промывают водой, осушают на . с последующий упа риванием до небольшого объема. Добавл ют этиловый эфир с получением твердого вещества, которое отфильтровывают и перемешивают с этиловым эфиром. Твердое вещество снова отфильтровывают с получением таким пу тем 5,1 г 7-Г(4-Цианоэтилен(цис)-тио ацетамидр -3- (1-р-карбоксиэтил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилД-З-цефем-4-карбоновой кислоты (т.пл.118-120С, разлож.; выход 50% С 40,10; Н 3,42; Найдено: N 19,11; S 18,10. C THiyNrObSi |С 39,91; Н 3,35; Вычислено N 19,19; S 18,80. УФ-спектр (рН 7, 4., фосфатный Ь-}/фep ):X,o,и.tг 373 нм; Е 416. тех: R 0,49 (СНС I . ; : НСОО 160:40:20). ИК-спектр (КВг): V(CEN} сопр женна св зь 2200 сМ Ч)() |Ъ -лактам 1780 V() кислота 1720 0(C-N)+dXN-H) вторичный амид 1540 ЯМР-спектр: ч. на млн (.flMCO-dg) : 2,93 (2H,t, -СН/ -СООН на тетразольном кольце); 3,83 (4Н, шир.-S, -5-СН„-СО- и 2-СН,) ; 4,4 (4Н,т, N -СН - И ); 5,08 (lH,d,6-H); 5,69 (lH,d-d, 7-Н); 5,72 (lH,d, С-СК); 7,66 (lH,d,CH-S) (циc) 11 Гц; 9,2 (lH,d, -CONH). Пример 3. С использованием одики примера 2 и реагировании ианоэтилен (цис) -тиоуксусной кисы с 7-амино-З-Г(1-карбоксиметил2 , 3., 4-тетразол-5-ил) -тиометил -3фем-4-карбоновой кислотой, полут 7-fP -цианоэтилен (цис) -тиоацетдо -3-(1-карбоксиметил-1,2,3,4тразол-5-ил )-тиометил -З-цефем-4рбоновую кислоту (выход 52%). С 38,41; Н3,11; Найдено: N 19,50; S19,10. С бН-15«70б5э С 38,62; Н3,.04; Вычислено: N 19,71; S19,33. УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный бу ) -Лмаке 273 нм; . тех: Rf 0,59(СНСЦ :CHjOH:HCOOH 60:40:20). ИК-спектр (КВг): V(C N) Сопр женна св зь 2200 V() (i -лактам 1780 () кислота 1720 см1 i)(C-N)) вторичный амид 1540 см. ЯМР-спектр: ч. на млн (ДМСО-dg): 3,83 (4Н, шИр.-S, -5-СН„-СО и 2-СН2); 4.1(2H,S,N -СН -СООН); 4,4 (2H,q,3-CH,i) ; 5,08 (lti,d,6-H) ; 5,68 (IH,d-d,7-Н); 5,72 (lH,d,C-CH); 7,66 (lH,d,CH-) (цис) 9.2(lH,d, СО-Н). Аналогично получены следующие сонени . 7- (Ь -Цианоэтилен (цис) -тио-ацетами-3- (1-Р -карбоксипропил-1,2,3,4тразол-5-ил ) -тиомеРил -3-цефемкарбонова кислота. Найдено: С 41,54; Н 3,73; N 18,41; S 17,80. C s foNrO S-j Вычислено: С 41,43; Н 3,64; N 18,66; S 18,30 УФ-спектр (рН 7,4; буферный раср фосфата) jUM; Е 412. тех: R Of39(CHCL : СН.ОН:НСООН60:30:20 ). ИК-спектр (КВг): V() сопр женна св зь 2220 см; д|() |Ь -лактам 1780 V(e-N)+ XN-H) вторичный амид 1540 cif 1-Г -Цианоэтилен(цис)-тиоацетами 3-Г (1-карбоксамидомет.ил-1,2,3,4-тётра&ол-5 и )-тиомвтилЗ-3-Цвфем 4-ка бонова кислота.

Hat dMOiС 40,, Н 3,58)

N 22,31; S 18,91.

c uMflOfS

вычислено с 38,70} Н 3,2S{ , N 22,575 S 19,37. УФ-спвктр рН 7,4 буфферны рао твор фосфата) аMdKcP

373.

TCXs Rf 0,31(СНСЦ СНаОН:НСООН«

160t45 20).

ИК-спектр (КВг)8

л)(С5И) сопр женна ов зь.2210 СМ

-diCeO) t - актам 1775 cif;

-tfCC-NHc/ N-H) вторичный амид

1540 СьГЛ

7-ГР Цианоэтилен (цио) -тиоацетамидо - 3- Г( 1- -карвоксак{идо-этил-1 2,3 -тетраэол-5-ил)-тиьметил -3-цефвм-4карбоиова кислота.

Найдено: С 40,28$ Н 3,75} N 21,61) S 18,53

CitH/eNeOsS

Вычислено: С 39,99; Н 3,55;

N 21,95; S 18,84. УФ-спектр (рН 7,4; бyффepнJdй раствор фосфата) 274/и-м

392.

тех: R, 0,43{СНСЦ jCH OHsHCOOH160:50:30J .

ИК-спектр (КВг)

) сопр женна св зь 2220 см 1()р -лактам 1770 см ; )() кислота 1660 (C-N)) вторичный амид 1545 см--.

7-Г Цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо-3- {5-карбоксимет,иламино-1,3,4-тиадиазол-2-ьл )-тиометилД-3-цефем-4- .карбонова кислота.

Найдено:С 40,80; Н 4,51;

N 21,05; S 17,99 CieH54N005Sj,H,iO Шлчислеио: С 4 ,89; Н 4,57;

N 21,20; S 18,20.

УФ-спектр (рН 7,4; буфферный раствор фосфата):Х„д 274/и.м; E525v 373.

ТСХ: Rf 0,31{СНСЦ :СН ОН:НСООН

160:45:20).

ИК-спектр (КВг):

V{CSN) сопр женна св зь

1()1Ь-лактам 1775 см ;

HC-N) + ctN-H) вторичный амид

1540 см-1

7- (Ь-Цианоэтилен (цис) -тиоацетгМндо -3- (5-карбоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )-тиометилЗ-3-цефем-4-карбонова кислота.

Найдено: С 40,34; Н 3,05; N 13,10; S 24,56.

C47H«N5-06S4

Вычислено: С 39,80; Н 2,85; М 13,65; S 25,00.

УФ-спектр (рН 7,4; буфферный раствор фосфата) 273дг.м; Ц 400.

ИК-ОПвК (Квг)

V(Ce М)оопр женйа еа эь 2220 ем; V(eeO)P -лактам 1770 , ) киолота 1680 V(C-N)-M(4M-H) вторичный амид 1940 CM.

7 -Циаиоа илвн(цие)-тиоацвтамидо -3- {В-аукцннамидо 1,3,4-тиадиа80Л-2-ИЛ )-тисжвтил -З-цвфвм-4-карбонова хиолофа.

. 1 С 39,61} Н 3,27) М 14,51} S 22,15.

С вН вМбОтН Вычислено С 39,99} К 3,18;

N 14,73} S 22,48. УФ-спектр (рН 7,4} буфферный раствор фосфата) |Х„д1 г 275/им; Ej « 444.

тех. Rf 0,44 (CHCIi :СН-ОН:НСООН . 160 40t20).-

ЙК-спектр (KBr)s

V(CiN) сопр женна св зь 220 t)(CeO) (Ь -лактам 1775 1)() кислота 1645 V(C-N)+flXN-H) вторичный амид 1545 -Цианоэтилен(цис)-тиоацвтамидо -З- 1(3-малеамидо-1,3,4-тиадназол-2-ил )-тиомвтилД-3-цефем-4-карбонова кислота.

Найдено с 39,95; Н 3,03;

N 14,55} S 22,33

Вычислено: С 40,13;Н 2,84,

N 14,78; 5 22,55. УФ-спектр (рН 7,4; буфферный раствор фосфата) :V, 275 рем Е 443;

ТСХ: Rf 0,51(СНСК :СН,ОНГНСООН. 160:40.-20).

ИК-спектр (КВг):

V(CHN) сопр женна св зь 220 CMt ()(Ь -лактам 1780 см i)) кислота 1680 V(C-N)+rfXN-H) вторичный амид 1550 ctf

Пример 4. К раствору, содержащему (i -цианоэтилен (цис) -тисуксусную кислоту (2,88 г) и триэтиламин (2,8 мл) в безводном ацетоне (120 мл), добавл ют несколько капель N-метнлморфолина; раствор охлаждают при -lOc и затем при перемешивании добавл ют пивалоилхлорид (2,44 мл), растворенный в безводном ацетоне (30 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при , затем добавл ют раствор, содержащий 7-амино-З- t(5-a инo-l,3,4-тиaдиaзoл-2-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновую кислоту (6,80 г) и триэтиламин (2,8 мл) в 50%-иом ацетоне |240 мл)}смесь охлаждают при -20°С в течение 30 мин, затем перемешнвгиот при -20с в течение 1 ч и .при комнатной температуре в течение 2 ч. Ацетон упаривают в вакууме, остаток разбавл ют водой, расслаивают добавлением этилацетата и довод т до рН 2,5 с помощью 40%-НОЙ Нв,РО4 . Остаток отфильтровывают и отдел ют этилацетат, органическую фазу промывают водой, осушают на . и упаривают до небольшого объема. При добавлении этилового эфира получают твердое вещество, которое отфильтровывают, а затем перемеШивают с этиловым эфиром, получа таким путем после отфильтровывани -цианоэтилен(цис) тиОацетамидоЗ-3-й 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-кар15оновую кислоту (5,64 г 60% т.пл. 135-138°С, разлож.}.

Найдено: С 38,37; Н 3,25; N 17,48; S 26,81.

Вычислено: с 38,28; Н 3,0; .N 17,86; S 27,26.

УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный бу . фер):Я„о«(с 273 нм 434.

ТСХ: Rfi 0,32(CHCJj :СНаОН:НСООН . 160:40:20).

ИК-спектр (КВг):

t(CsN) сопр женна св зь 2275 см

V() (Ь -лактам 1770

tJ() кислота 1670

4{C-N)) вторичный амид

1550 cff

Пример 5 . К раствору, содержащему fb-цианоэтилен (циc)-тиoyкcycнyю кислоту (0,72 г) и триэтиламин (0,70 мл) в безводном ацетоне {40 мл), добавл ют две капли м-метилморфолина . Раствор охлаждают до О при переидашивании добавл ют пивалойлхлорид (0,61 мл), растворенный в безводном ацетоне (10 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при той же температуре, затегфдобавл ют раствор 7-амино-З- (тетразол4if5-bJ-пиридаэин-8-амино-6-ил )-тиометил -3-цефем 4-карбоновой кислоты (1,90 г) и триэтиламина (0,7 мп) в 50%-ном водном ацетоне (80 мл) при поддержании температуры на . Раствор перемешивают при в течение 1 ч, а затем при комнатной темпе ратуре в течение 2 ч. Ацетон упаривают в вакууме, остаток разбавл ют водой, расслаивают этилацетатом и довод т до рН около 2 с помощью Н,25О4 . Остаток отфильтровыва ют, отдел ют этилацетат органическу фазу промывают водой, осушают на упаривают до сухого остатка с получением таким путем вырого продукта , который после очистки растиранием с небольшим количеством этилацетата дает 7-Г|Ь-цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо -3- {(тетразол-{;1,5-ь -пиридазин-8-силино-6-ил )-тиометил5-3-цефем-4-карбоновую киг-тк- т 11,25 г; 50%; т.пл.170-175°С, (разлож.

Найдено: с 39,80;, Н 3,06; N 24,60;, S 18,40;

Вычислено: С 40,38; Н 2,92;

N S 19,00.

УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный бур ) :Аио1ке 272 нм Е:{2м 640.

ТСХ: R 0,56(СНСЦ :СНэОН:НСООНп: 160:40:20).

ИК-спектр (КВг):

ll{C2M) сопр женна св зь 2210 см

V() р -лактам 1770 см;

Л)(«-И) 3300, 3150 см;

1(й-И) группа -МЫ 1630 см

ЯМР-спектр: ч. на млн (ДМСО-d,);

3,68 (2Н,,2-СН);

3,73 (2H,S,-S-CH,,-CO) ;

4,31 (2H,q,3-CH.j);

5,10 (lH,d,6-H);

5,63 (lH,d-d,7-H);

5,72 (lH,d,NC-CH);

6,39 (1H,S,7-H на пиридазиновом

кольце);

7,67 (lH,d,CH-S) (цис)

11 Гц; 7,98 {2Н, цир.-S ,8-NH/) на пиридаэиновом кольце)

9,2 (lH,d,-CONH).

Пример 6. С использованием тодики примера 5 получены следуюе соединени .

7- 1Ь-Цианоэтилен(цис)-тиоацетамиJ-3-{ (тетраэол fl, 5-ь}-пиридазин-6л )-тиометил -З-цефем-4-карбонова слота.

Найдено:с 41,49; Н 3,11;

N 22,51; S 19,22. tVrH 4Ne04S5

Вь числено: С 41,62; Н 2, 87 ; N 22,84; S .19,61.

УФ--спектр (рН 7,4 фосфатный бур ):Х, 271 нм Е 468;1мвкс 242 нм 450.

ТСХ: Rf 0,65(CHCU :СН ОН:НСООН.. 160:40:1о).

ИК-спектр (КВг):

л)() сопр женна св зь 2(220 см

1)() f -лактам 1770 t(C-N)+(4N-H) вторичный амид

1540 см- . .

ЯМР-спектр: ч. на млн (ДМСО-d )i

3,6 (1Н, ,2-CH,i) ;

3,71 (2H,S,-S.-CHQ,-CO) ;

3,85 (lH,d,2-CH-i) ;

4,19 (lH,d,3-CH,3i) ;

4,6 (lH,d,3-CHo);

5,1 (lH,d,6-H ); о

5,67 (lH,d-d,7-H) J6H-7H 5 Гц;

5,71 (lH,d, NC-CH);

7,63 (lH,d,CH-S) JCH-CH(цнc)

10,5 ГЦ;

7,75 (lH,d ,8-H в пиридазиновом кольце)

8,57 (lH,d,7-H в пиридазиновом

кольце) J7H-8H 9 Гц;

9,19 (lH,d,-CONH) J7H-8H 8 Гц.

7- D -Цианоэтилен (цис) -тиоацетгилио -3- {(тетразол & 5-Ь -пиридазин-84-{карбоксиметил )амино-6-ил)-тиомеил5-З-цефем-4-карбонова кислота.

Найдено: : С 40,10; Н 3,25; N 21,91; S 16,73.

(,5з

Claims

Вычислено: С 40,48; Н 3,05; N 22,36; S 17,06. УФ-спектр (рН 7,4 фосфатный буфер ):г„о,кс 272 нм, 553. ТСХ: Rf 0,39(СНС1л .CH,JOH:HCOO 160:40:20). ИК-спектр (КВг);. л1(Сгм) сопр женна св зь 2200 см ) PI -лактам 1760 V() кислота 1650 i)(C-N)+«4N-H) вторичный амил 1580 . 74i Цианоэтилен (цис) -тиоацетамидо -3- {(тетраэол |Д 5-bj-пиpидaзин-8 кap6oкcи-6-ил)-тиoмeтилЗ-3-цeфeм-4-карбонова кислота. Найдено:С 40,11; Н 2,91; N 2,61; S 17,36; C H NeOfeSl Зачислено: с 40,44; Н 2,63} N 20,61; S 17,99. УФ-спектр pH 7,4; фосфатный буфеР ) : мо1кё 270 им, Е 490 . ТСХ: R- 0,38(СНС :СН«ОН:НСОО 160:70:30). ИК-спектр (КВг): V(C N) сопр женна св зь 2220 см )|5 -лактам 1765 i)iC-N)) вторичный амид 1530 см; 7-ГР-Цианоэтилен(цис)-тиоацетами до -3- {(тетразол U, 5-Ь -прнлазин-7-алдано-8-ил )-тиометнл -3-цефем-4-ка бонова кислота Найдено:. С 36,69; Н 3,08; N 24,41; S 17,90, CrrHisN 3045-1 Вычислено: С 40,38; Н 2,92; N 25,00; S 19,00. УФ-спектр (рН 7,4 ;,фосфатный фер) :Хмакс. 2 на 350 нм , ТСХ: R{ 6,36(CHCtj :СН ОН:НСООН 160:40:20. ИК-спекто (КВг): V() сопр женна св зь 2200 см V() (ь -лактам 1760 скГ; V() кислота 1560 (C-N)) вторичный амид 1530 см. Пример 7. К растворур -кар боксамидоэтилен (цис) -тиоуксусной кислоты (0,81 г) в ацетонитриле/диметилформамиде (2:1; 60 мл) добавл ют триэтиламин (0,7 мл) и 2 капли N-мотилморфолина. Смесь охлаждают д и капл ми при перемешивании до бавл ют раствор пив алой лхло| ида (0,61 мл )в безводном ацетонитрило (10 МП). После перемешивани в тече ние 30 мин при добавл ют раствор 7-г1мино-3- Г(1-этил-1,2,3,4-тeт paзoл-5-ил)-тиoмeтил -3-цeфeм-4-кap бoнoвoй кислоты (1,71 г) и триэтиламина (0,7 мл) в ацетонитриле/воде (.1:1; 70 мл) при поддержании темпер туры на . Смесь перемешивают в течение 1 ч при , затем в течени 2 ч при комнатной температуре и упа ривают до сухого остатка; остаток отбирают водой и расслаивают зтилацетатом с доведением рН до 2,5 с помощью 40%-ной Hj,PO4 . После отфильтровывани остатка и отделени этилацетата органическую фазу промывают водой, осушают на . и упаривают до сухого остатка в вакууме. Полученный таким путем неочищенный продукт раствор ют в метаноле/ацетоне (1:1; 15 мл) и капл ми вылившот в этиловый эфир (200 мл). После перемешивани в течение 2 ч и и фильтровани получена 7-Гр-карбоксамидоэтилен (цис;-тиоацетамидо. -3-С ( 1-ЭТИЛ-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилЗ-З-цефем-4-карбонова кислота (1,21 г выход 50%, т.пл. 8083 С , разлож.). Найдено: С 39,79; Н 4,26; N 19,88; S 20,03. CtsH/gN Oi-S-i Вычислено: С 39,57; Н 3,94; N 20,19; S19,82 . УФ-спектр (рН 7,4 фосфатный буфер ) :Х„акг27 нм, . ТСХ: Rf 0,41(СНС1.л :СН ОН:НСООН -160:20:20;. ИК-спектр (КВг;: V() Р -лактам 1780 V() кислота 1660 V(C-N/+t( М-Н; вторичный амид i550 см . Использовавша с в качестве исходного материала Ь -карбоксимидоэтилен (цис)-тиоуксусна кислота получена следующим путем. К раствору пропиоламида Ь,9 i-) в воде (20 мл) при перемешивании и температуре около 0°С добавл ют раствор 70%-ной тиогликолевой д слоты (10 мл) в 20% маОН (18,9 мл;. Раствор снова перемешивают в течение 1 ч при , а затем в , течение 1 ч при комнатной температуре . В конце перемешивани раствор подкисл ют в ходе перемешивани стехиометрическим количеством 70%-ной перхлорной кислоты. После охлаждени до 5-0°С отфильтрованный твердый преципитат отбирают водой (45 мл), перемешивают в течение Ю мин, снова отфильтровывают и сушат. Таким путем получено 12,6 г смеси (9:1)(1-карбоксамидоэтилен (цис)-тиоуксусной кислоты и (Ь -карбоксамидоэтилен (транс)-тиоуксусной кислоты. Обе кислоты характеризуютс одинаковой растворимостью в воде и поэтому с помощью перемеиа вани смеси с подход щим количеством воды может быть обеспечено полное растворение транс-изомера, при оставлении приблизительно 8/9 цисиэомера в нерастворенном состо нии (процесс очистки может контролироватьс с помощью тонкослойной хроматографии (ацетон/вода/уксусна кислота 180:10:10), например, в ходе трехкратного промывани (дважды по 50 мл воды, а затем один раз 100 мл воды) получено 10,9 г чистого цис-иэомера (выход 72%, т.пл.18 lei-c.). Найдено: С 37,22; Н 4,3б; N ,66j S 20,00i : 1;уНт, Вычислено С 37,25; Н 4,37; N 8,69; S 19,8. ИК-спектр (КВг): V(N-H) группа -NH. 34,50, л (С«О) кислота 168Ь см j Vjc-O) амид 1625 оМ. ЯМР-спектр (AMCO-dft): 3, IS,-S-CH2-) V 5,94fi (d, -CO-NH-) ; 6,97б td,-CH-S) ; 7,16 ff (d,-CONHQ) ; 12,00((шиp.-S,OFI ; исНьСН(цис; 10 Гц. Пример 8. С использование методики примера 7 получены следую щие соединени . 7-ПЬ-Кар6оксамидоэтилен(цис;-ти ацвтамидо -3- (А-карбоксиметил-1,2 3,4-тетразол-5-ил)-тиометилЗ-3-цеф -4-карвонова кислота. Найдено С 37,50; Н 3,52; N 18,61; S 18,33. , Вычислено: Сн37,30; Н 3,32; N 19,00; 5 18,65. УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный бу фер)Я„о,ке 27Ь им; 399. ТСХ Rr 0,20 1СНСЦ :CH,jOH:HCOO - 160:70 30). ИК спектр (КЁг): ()П -лактам 1/70 л)) вторичный амид 1715 см; ) первичный амид- гl{C O)кис лота (сопр жение) 1бЬО см л) (C-N)+(N-H) вторичный акид 1550 см. . 7- Ь-карбоксамидоэтилен (цис) -ти ацетамидоЗ-3- ii-p-карбоксиэтил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил -3 -цвфвм-4-карбонова кислота, Найдено:С 38,70; Н 3,85; N 18,22; S 17,83. . , Вы шслено: С 38,Ьб; Н 3,61; N 18,Ы; S 18,16. УФ-спектр (рН 7,4: фосфатный бу фер) : макё: 274 им; 365. тех: R 0,31(CKCU :СНаОН:НСОО « 160:70:30). ИК-спектр (КВг): л)() (Ь -лакта1М 1770 см i)() вторичный амид 1/15 смД V() первичный амид +1)() к лота (сопр жение; 16SO л)(С-м)+|(Н-Н) вторичный амид 155Ь..см-Л Пример 9. К раствору (i -ци аноэтилен(цис)тиоуксусной кислоты (1,4 Г) в безводном ацетоне (60 мп и триэтйламинэ (1,24 мл), охлажден ному до , при перемеиивании д бавл ют изобутилхлорформиат {1|,7 м растворенный в безводном ацетоне (16 мл). Перемешивание.продолжают течение 30 мин при -10°с, затем смесь охлаждают до . После этого добавл ют раствор, содержащий 7-амино-3- (1-(-карбоксиэтил-1,2,3,4-Тетразол-5-ил )-тиометил -3-цефем-4-карбоновую кислоту (3,66 г) и триэтиламин (4 мл) в bOi-HOM ацетоне (120 мл), и результирующую смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре между -20 и -30° С,после этого в течение 1 ч при температуре между -5 и , а затем в течение 3 ч при комнатной температуре. Ацетон отфильтровывают и упаривают в вакууме, остаток отбирают водой (200 мл) и экстрагируют этиловым эфиром (2x100 мл) . После отделени водный раствор довод т до рН 2,5 добавлением 10%-ной хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой,осушают на концентрируют до небольшого объема и выливают в циклогексан с получением таким путем 7-Г(-цианоэтилен (цис) -тиоацетамидо -3- 11-(|)-карбоксиэтил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты; элементарный анализ, УФ, ТСХ-,ИКи ЯМР-данные этого соединени идентичны приведенным в примере 2. Аналогичным путем получены следующие соединени . 7-( Цианоэтинилентиоацетамидо)-3- (1-карбоксиметил-1,2,3,4-тетразол-. -5-ил)тиометил -3-цефем-4-карбонова кислота. ИК-спектр (КВг): б () (Ь -лактам 1770 см . УФ-спектр (,4; буферный раствор фосфата): 1 дс1ис 274 ммк. тех: Rf 0,39 (СНСЦ:СН20Н:НСООН 160:20:2-0)., j. 7 (Цианоэтинилентиоацетамидо)-3-1 (1-р-карбоксиэтил-1, 2 , 3 ,4-тетразол-5-ил )-тиометил} З-цефем-4-карбонова кислота. ИК-спектр (КВг): i () р -лактам 1770 см . УФ-спектр (рН 7,4; буферный раствор фосфата):Хмаис ммк, тех: Кг 0,45 (СНС1j:СН ОН:НСООН 160:20:50). . Пример 10. К раствору 7-амино-3- {(тетразол 1,5-1) пиридазин-8-амиНО-6-ИЛ )тиометил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты (3,80 г) и NaHCO-j (2 г) в 50%-ном водном ацетоне (60 мл), охлажденном до 0°е, при перемешивании добавл ют раствор 2,18 г хлорангидрида Ь -цианоэтилен (цис )-тиоуксусной кислоты (полученный из кислоты по реакции с оксалилхлоридом в диметилформамиде при ) в ацетоне (30 мл). Смесь перемешивают в течение 20 мин при температуре 0-5°е. Ацетон упаривают , к результирующему водному раствору добавл ют этилацетат с последующим подкислением 8%-ной хлористоводородной кислотой до рН
2. Органическую фазу промывают водой, осушают и упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают этиловым эфиром и отфильтровывают с получением таким пу тем 7- Р-цианозтилен (цис )-тиоацетамидо -3- {(тетразол fl ,5-Ь пиридазин -8-амино-6-ил )-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,3 г , т.пл.1 175°С (разложу ; элементарный анали УФ-, тех-, ИК- и ЯМР-данные этого соединени идентичны приведенным в примере 5. Аналогичным путем получены также и другие соединени согласно изобретению , упом нутые в предшествующих примерах. Пример 11. К раствору, содержащему /ь -карбоксамидотиоуксусную кислоту (цис (0,81 г) в акрилонитриле/диметилформамиде (4:1; 50 N4n), добавл ют триэтиламин (0,7 мл) и две капли N-метилморфолина. Раствор охлаждают до 0-5°С и капл ми добавл ют раствор пивалоилхлорида (0,61 мл) в ацетонитриле (10 мл). Смесь перемеши вают в течение 30 мин при той же тем пературе, затем добавл ют раствор 7-амино-З- {(тетразол fl ,5- пиридазин -8-амино-6-ил)-тиометил5-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,9 г), триэтил амина (0,5 мл) и NaHCO (0,420 г) в ацетонитриле/воде (1:1; 80 мл) при охлаждении в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч упаривают почти до сухого остатка и снова отбирают водой, расслаивают этилацетатом и рН довод т добавлением 40%-ной Н5Р04 ДО рН 2,5. Остаток отфильтровывают и этилацетат отдел ют ; органическую фазу промывают водой, осушают на и упаривают до сухого остатка. Таким путем полученный сырой продукт очищают переосаждением при выливании в этиловый эфир, а затем перемешиванием с ацетоном-метанолом, получив таким пу тем 7-Г1Ь-карбоксамидоэтилен(цис)-тиоацетаглидо -3-{(тетразол 1,5-bJпиридазин-8-амино-6-ил )-тиометил|-3-цефем-4-карбоновую кислоту (1,6 г; выход 60,5%), т.пл.165-170с (разлож . ). Найдено: С 38,61; Н 3,42; N 23,73; S 18,10, tfjMr ttgOs T, Вычислено: С 39,00; Н 3,28; N 24,1; S 18,40. УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер ) :1,„акс 271 им; Е; 580. TCX:R 0,29(СНС1j:CH40H:HCOOH 160:40:20). ИК-спектр (КВг): )(N-H)группа -NH,j 3380,3280, 3160 V () ,А-лактам 1765 см; А)() с1мид (сопр жение) 1660 см V(N-H2.) на гетероцикле 1570 д|(С-К) + (Н-Н) вторичный амид 1570-1530 см ЯМР-спектр: ч. на мпн (flMCO-d); 3,68 (2H,q,2-CH,-) ; 3,73 (2H,S,-S-CH2-); 4,31 (2H,q, 3-СН); 5,10 (lH,d, 6-Н); 5,63 {lH,d-d,7-H); 5,94 (lH,d, -CO-CH); 6,39 (1H,S,7-H на пиридиновом кольце); 6.97(lH,d, CH-S) JCH CHUHC) 10 Гц; 7,16 (2H,d, -CONH); 7.98(2H, шир.-5,8-МН на пиридазиновом кольце); 9,2 (lH,d, CONH). Пример 12. С использованием методики примера 13 получены следующие соединени . 7- р-Карбоксамидо-этилен (цис) тиоацетамидо} -3- f тетразол 1,5-Ь пиридазин-6-ил )-тиометил5-3-цефем-4-карбонова кислота. С 39,81; Н 3,21; Найдено: N 21,81; S 18,44 CnHfbNe05Si С 40,10; Н 3,17; Вычислено: N 22,10; S 18,90. УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буФер )а„с,кс 271 нм; 461; плечо на 242 нм; Е 45С. ТСХ: Rf 0,26 (CHCI, :СН,ОН:НСООН 160:40:20). ИК-спектр (КВг): V()(V -лактам 1780 V() первичный амид 1660 V(C NJ+iAN-H) вторичный амид 1550 см-. Карбоксиэтилен(цис)-тиоацетамидо -3- (тетразолГ1,5-Ъ пиридазин-6-ил )-тиометил}-3-цефем-4-карбочова кислота. УФ-спектр (рН 7,4: фосфашый фер) 270 нм; Е, 590. ТСХ: Rf 0,30 (СНСЬ :СН, ОН:НСООН 160:40:20). 7-ГР Карбоксиэтилен(цис)-тиоацетамидо -3-(тетразол- l ,5-bJrшpидaзин-8-aминo-6-ил )-тиoмeтил}-3-цeфeм-4-кapбoнoвa кислота. УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер ) :Хмс,№ 271 нм; 570. ТСХ: Rf 0,20 (СНС 11 : CHjOH:НСООН 160:40:20). Пример 13. К раствору 6-цианоэтилен (цис)-тиоуксусной кислоты (1,44 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл; добавл ют дициклогексилкарбодиимид (2,2 г), смесь перемешивгиот в течение 30 мин при комнатной температуре. К этой смеси добавл ют раствор 7-амино-3-{(тетразол 1,5-Ъ пиридазин-8-амино-6-ил )-тиометил}-З-цефем-4-карбоновой кислоты (3,8 г) и NaHCOj (0,84 г) в тетрагидрофуране/ воде (1:1; 60 мл). После перемешивани в течение 3 ч при комнатной температуре тетрагидрофуран отгон ют в вакууме; остаток отбирали водой и отфильтровывают дициклогексилмочевину. Фильтрат расслаивают этилацетатом , подкисл ют 20%-ной H,S04 ДО рН 2,5; отдел ют органический слой, промывают водой, упаривают до небол шого объема, а затем добавл ют этил вый эфир с получением твердого веще тва, которое отфильтровывают, а заи перемешивают с этиловым эфиром с по лучением таким путем T-fp-цианоэтилен (цис)-тиоацетамидо}-3- ( тетразол , 5-Ь1 пиридазин-8-амино-б-ил)-тио метил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты т.пл. 170-175°С (разлож.); элемента ный анализ, УФ-, ТСХ-, ЙК- и ЯМР-да ные этого соединени идентичны приведенным в примере 5. Аналогичным путем получены и дру гие соединени согласно изобретению упом нутые в предшествующих примера Пример 14. К водной суспензии 7- Р-карбоксамидоэтилен(цис) тио ацетамидр -3-Г(тетразол 1,5-1зЗ пиридазин-8-амино-6-ил )-тиометил}-3-цефем -4-карбоновой кислоты (5,23 г) в воде (80 мл) добавл ют стехиометрическое количество маНСОЗ с получением таким путем полного раствора соедине ни . Этот раствор затем подвергают лиофилизации с получением таким путем натриевой соли -карбоксамидоэтилен (цис)-тиоацетамидоЗ-3- (тетразол l, 5-Ь пиридазин-8-амино-6-ил) -тиометил; -3-цефем-4-карбоновой кислоты , т.пл, 190-195°С (разлож.). Найдено: С 37,22; Н 3,02; N 23,01; S 17,45; На 4,01. C H NaOs-Sg N Вычислено: С 37,42; и 2,95; N 23,10; S Na 4,21. .ИК-спектр (KBrJ: -() fb -лактам 1765 см ; )() сопр женный амид 1660 см; ( N-HJ-NH.), : 3380, 3280,3160 см -OlN-HJ-NHo. 1570 0(C-N)+cKN-H) вторичный амид 1570 1530 см-. Аналогично получены соли соединений , описанных в предыдущих примерах , например, натриева соль 1-С -цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо -3- {(тетразол 1,5-Ъ пиридазин-8-амино-б-ил )-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты. Найдено: С 38,50; Н 2,51.; N 23,71; S 18,15; Na 4,15. ,4Na04.S2,Na Вычислено: С 38,70; Н 2,68; N 23,92; S 18,15; Na 4,36. ИК-спектр (КВг): ) 3300-3150 см , 1)ICN) сопр женна св зь 2210 сМ 1()Ь -лактам 1760 (N-H)-NH. 1630 Динатриева соль 7-Гр1-карбоксиэтилен (цир)-тиоацетамидо -3-(тетразол 1,5-ъ пиридазин-8-амино-б-ил)тио, метил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Найдено: С 35,37; Н 2,51; N 19,55; S 16,73; Na 7,91. C H NeOfeSgNa Вычислено: С 35 ,71; Н 2 ,51; N 19,55; S 16,73; Na 7,91. ИК-спектр (КВг): л()|5 -лактам 1760 л)(С-м)+с(М-Н) вторичный амид 1575 см-; сУ(М-Н) 3300-3150 c/4N-H)-NH 1630 Пример 15. К раствору 7- р-карбоксамидоэтилен (цис)-тиоацетамидо -3- ( 1-тетразол 1,5-ьЗ пиридазин-8-. -амйно- 6-ил) -тиометил - З.-цефем-4-карбоновой кислоты (1,3 г) в этиловом ацетате (30 мл) добавл ют стехиометрическое количество 30%-ного раствора 2-этилгексаноата натри в изопропиловом спирте. После перемешивани в течение 30 мин при комнатной температуре смесь разбавл ют петролейным эфиром и полученный преципитат отфильтровывают с получением натриевой соли 7 карбоксамидоэтилен - (цис) -тиоадетамидо - i - (тетразол) il пиридазин-В-амино-б-ил)-тиометил |-3-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющей физико-химические данные, аналогичные указанным в примере 14. Аналогичным путем получены соли соединений, описанных в предшествующих примерах. Пример 16. К раствору, содержащему р) -цианоэтилен (транс )-тиоуксусную кислоту (2,88 г) и триэтиламин (2,8 г) в безводном ацетоне (160 мл) добавл ют несколько «сапель М-метилморфолина. Смесь охлаждают до и затем при перемешивании добавл ют пивалоилхлорид (2,44 мл), растворенный в безводном ацетоне (40 мл), а затем после перемешивани в течение 30 мин при добавл ют раствор , содержащий 7-амино-З- (1-Р-карбоксиэтил-1 ,2, 3 ,4-тет,разол-5-ил )-тиометилЗ-З-цефем-4-карбоновую кислоту (7,72 г), и триэтиламив (5,6 мл) в 50%-ном ацетоне (320 мл) и охлажденный до . Затем смесь перемешивают при в течение 1 ч, при комнатной температуре в течение 3 ч . Ацетон отгон ют в вакууме. Остаток отбирают водой, расслаивают этилацетатом и рН смеси довод т 40%-ной HjPQj до рН 2,5.. После фильтрации этилацетат отдел ют и органическую фазу промывают водой, осушают на и упаривают до небольшого объема. Добавл ют этиловый эфир с получением твердого вещества, которое отфильтровывают и перемешивают с этиловым эфиром. Твердое вещество снова отфильтровывают с получением таким путем 5,1 г (выход 50% ) 7ЧГ1 -цианоэтилен (транс )-тиоацетамидо -3- (1-1г-карбоксиэтил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил )тиометилЗ-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т-алЛОЗ-ИО С (разлож. ). Найдено:С 40,20; Н 3,42; N 19,21 ; S 18,10 . Ч п 70б5а Вычислено: с 39,91 ; Н 3,35 ; N 19,17 ; S 18,80. Уф-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер ):Х„акс 2ь7 нм; , 385. тех: Rf 0,50(CHCljtCHjOHiHCOOH 160:40:20). ИК-спектр (КВг): A)() сопр женна св зь 2205 см V(){b -лактам 1/70 см; 0() кислота 1720 CNf; vic-NHt N-H) вторичный амид 1530 см- . ЯМР-спектр: ч. на млн (ДМСО-db): 2,93 (2H,t, -СН,-СООН йа тетразольном кольце); 3,83 {4Н, шир.-5, -S-CH2 CO- и 2-СН) ; 4,4(4Н,т,:: N -СН,, и 3-СН) ; 5,08(lH,d,6-H); 5,69(lH,d-d, 7-Н); 5,72(lH,d, ) ; 7,66(lH,d, CH-S-) ( транс) 16 Гц 9,2(lH,d, -CO-NH). Пример 17. С использованием методики примера 16 и реагиро вании |i -цианоэтилен (транс)-тиоуксу ной кислоты получены транс-изомеры соединений, приведенных в примерах 1,3,4,5 и 6. Использовавша с в качестве исходного материала (i-цианоэтилен (транс)-Тиоуксусна кислота получе с помощью следующих методик. Методика А. К раствору 70%-ной тиогликолевой кислоты (2,1 мл).и триэтиламина (5,6 мл) в воде (50 м охлажденному до 5°С, капл ми добав л ют раствор транс-р-хлоракрилонит рила (1,73 г) в тетрагидрофураНе (7 мл). Смесь перемешивают в течен 30 мин при комнатной температуре, подкисл ют 20%-НОЙ . Получен ный преципитат экстрагируют этилац татом; экстракты промывают насьицен ным раствором NaCl , осушгиот на обрабатывают древесным угл и упаривают с получением таким пут масла, которое переходит в твердое вещество, дава б-цианоэтилен(тран -тиоуксусную кислоту (2,5 Г; выход 88%) , т.пл. 81-86С. найдено: С 41,81; Н 3,57; N 9,71; S 22,31, CcHgNaOS Вычислено: С 41,94; Н 3,52; N 9,78; S 22,39. КК-спектр (КВг): () сопр женна св зь 2220 с -() кислота 1720 1)() сопр жение 1575 (С-Н) транс 930 ЯМР-спектр (ДМСО-d): 5,56 (d,C-CH ); 7,78(d, CH-S), (транс). 16 Гц. Методика Б. К раствору 70%-ной тиогликолевой кислоты (0,5 мл) и МаНСОэ (0,84 мг) в воде (50 мл) при перемешивании добавл ют (3 -тозилакрилонитрил (1,03 г). Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и фильтруют. Раствор подкисл ют 20%-ной НлБОд и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу осу шают на Na.2SO4 и упаривают до сухого остатка с получением таким путем р-цианоэтилен(транс)-тиоуксусной кислоты (0,65 Г; выход 91%). После очистки через образование ицйклогексиламиновой соли продукт оказываетс идентичным полученному с помощью методики А. Использовавшийс в качестве исходного материала -тозилакрилонитрил получают реагированием натриевой соли п-толуолсульфокислоты с Р-хлоракрилонитрила в смеси диоксана, воды и борной кислоты в соответствии с известной методикой . Пример 18.К суспензии натриевой соли 7-(i-карбоксамидоэтилен (цис)-тиоацетамидо -3-(тетразол l,5-Ь пиридазин-8-амино-6-ил )-тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты (2,74 г) в ацетоне (40 мл) добавл ют 10%-ный раствор йодида натри в воде (0,4 мл) и хлорметилпивалат (0,72 мл). Суспензию нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником и после охлаждени до отфильтровывают твердое вещество и результирующий раствор упаривают в вакууме. Маслообразный остаток раствор ют в этилацетате (50 мл), результирующий раствор промывают 5%-ным раствором NaHCO в воде, а затем водой, осушают и упаривают до сухого остатка с получением таким путем пивалоилоксиметилового эфира 7-(Ь -карбоксамидоэтилен (цис) -тиоацетамидоЗ -3- тетразол l, 5-ЬЗпиридазин-8-амино-6-ил )тиометил 1-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Аналогичным путем получены пивалоилоксиметиловые эфиры соединений, описанных в предшествующих примерах. Пример 19. Фармацевтическа композици дл инъекций получена растворением 100-500 мг 7- fJ-карбоксамидоэтилен (цис)-тиоацетамидо -3-|(тетразол 1,5-Ь-Зпиридазин-8-амино -6-ил)-тиометил}-3-цефем-4-карбоксилата натри в стерильной воде или стерильнотл нормальном солевом растворе(1-2 мл) . Аналогично получают композиции с другими соединени ми формулы I . Формула изобретени Способ получени ненасыщенных пр из водных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоковой кислоты общей формулы I t-A-0 lH.t- -ВН-pY « . где 2 - цианогруппа, карбамоил или свободна или замещанна в виде сложного эфира или соли с щелочным металлом карбоксигруппа; А - цис- этилен, транс-этилен или этинилен; & - тетразол-5-ил, замещенный в положении 1 низшим алкилом , низшим алкенилом, низшим карбоксиалкилом или низ шим карбамоилалкилом, 1,3,4 -тиадиазол-2-ил, замещенный в положении 5 низшим карбоксиалкилом , или амино-, низ шей алкоксикарбонилметиламино- , сукцинамидо- или малеамидогруппой, тетразоло l ,5-Ъ2пиридазин-б-ил, незамещенный или замещенный в положении 8-амино-, карбоксиметиламино- или карбоксигруппой , или тетразолоtl ,З-ЪЗпиридазин-В-ил, замещенный в положении 7 аминогруппой ; X - свободна или замещенна в виде сложного эфира или соли с щелочным металлом карбоксигруппа, : о т л и ч а ю щ и и с тем, что, соединение общей формулы II ,-B где В и X имеют вышеуказанные значени ; Е - аминогруппа или группа формулы , в которой Ф - кислород или сера, или ее реакционноспособное производное , подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы III Z-A-S-сн -СООН Z и А имеют вышеуказанные значени или с ее реакционноспособным производным , при температуре в пределах от -20 до +30°С в растворителе, таком как ацетон или диоксан, или тетрагидрофуран , или ацетонитрил, или хлороформ, или метиленхлорид, или диметилформамид, или 1,2-дихлорэтан, предпочтительно в присутствии кислотного акцептора, например основани , такого как бикарбонат натри или кали , или триалкиламин, или окиси алкилена , такой как окись пропилена, и/или в присутствии агента конденсации , такого как N,N-дициклoгeкcилкapбодиимиД . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент ОНА 3875153, кл.260-243 С, опублик. 1975,