PL122638B1 - Process for preparing novel 3-vinylcephalosporins - Google Patents

Process for preparing novel 3-vinylcephalosporins

Info

Publication number
PL122638B1
PL122638B1 PL1980224392A PL22439280A PL122638B1 PL 122638 B1 PL122638 B1 PL 122638B1 PL 1980224392 A PL1980224392 A PL 1980224392A PL 22439280 A PL22439280 A PL 22439280A PL 122638 B1 PL122638 B1 PL 122638B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
solution
octene
mixture
thia
azabicyclo
Prior art date
Application number
PL1980224392A
Other languages
English (en)
Other versions
PL224392A1 (pl
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of PL224392A1 publication Critical patent/PL224392A1/xx
Publication of PL122638B1 publication Critical patent/PL122638B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 3-winylocefalosporyn o wzorze ogól¬ nym 1 oraz ich soli.Produkty o wzorze ogólnym 1, w którym n jest równe 0 lub 1, wystepuja w postaci bicyklookte- nu-2 lub -3 (wedlug nazewnictwa Chemical Ab- stracts) gdy n=0 lub w postaci bicyklooktenu-2 gdy n=l, podstawnik przy atomie wegla w po¬ zycji 3 bicyklooktenu ma stereoizomerie cis lub trans. W podanym wzorze Ri oznacza atom wo¬ doru, rodnik o wzorze ogólnym 2, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna taka jak tritylowa lub t-butoksykarbonylowa, a R5 oznacza grupe alkilowa lub winylowa, lub tez Ri oznacza grupe ochronna tritylowa lub t-butoksy- karbonylowa lub rodnik tienyloacetylowy lub t- -butoksykarbonylo-D,a-fenyloglicylowy, R2 oznacza rodnik benzhydrylowy lub atom wodoru, a R3 ozna¬ cza rodnik o wzorze ogólnym R'3-S020- lub R"3- -COO-, w którym R'3 oznacza rodnik alkilowy lub fenylowy, a R"3 ma znaczenie takie jak R'3 lub oznacza rodnik alkoksykarbonylometylowy. r Wyzej wymienione czesci lub rodniki alkilowe lub acylowe, wymieniane równiez ponizej, maja lancuchy proste lub rozgalezione i zawieraja 1—4 atomów wegla.W zakres wynalazku wchodza równiez miesza¬ niny izomerów bicyklooktanu-2 i -3 i/lub cis i trans. 10 15 20 30 Stereoizomeria trans bedzie oznaczana E, a ste- reoizomeria cis bedzie oznaczana Z.Z drugiej strony, ugrupowanie -OR5 z rodnika 0 wzorze 2 moze znajdowac sie w pozycji syn lub anti i ze te izomery oraz ich mieszaniny wchodza równiez w zakres wynalazku.Postac syn moze byc przedstawiona wzorem 2a, zas postac anti wzorem 2b.Sposobem wedlug wynalazku produkty o wzorze 1 wytwarza sie dzialajac aktywowana postacia kwasu R'3S03H lub R"3COOH typu /R^Oa/aO, R'3S02Hal, /R^aCO/aO lub R"3COHal, gdzie R'3 i R"3 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, na zwiazek o wzorze 3, w którym A oznacza atom wodoru lub wiazanie walencyjne z pierscieniem n ma wyzej podane znaczenie i któ¬ ry ma postac bicyklooktenu-2 lub -3, gdy n=0, a postac bicyklooktenu-2 gdy n=l, zas Ri ma wy¬ zej podane znaczenie, z tym wyjatkiem, ze nie oznacza atomu wodoru rodnika o wzorze 2, w któ¬ rym R4 oznacza atom wodoru; R2 ma wyzej po¬ dane znaczenie, z tym wyjatkiem, ze nie oznacza atomu wodoru; lub dzialajac na mieszanine izo¬ merów tego zwiazku; z ewentualna nastepna re¬ dukcja otrzymanego sulfotlenku lub utlenianiem produktu do jego sulfotlenku i odszczepienie grup ochronnych przy grupie aminowej l/lub ewentual¬ nie przy grupie kwasowej jesli pragnie sie otrzy¬ mac zwiazek o wzorze 1 z wolnymi grupami ami¬ nowa i/lub kwasowa rozdziela sie ewentualnie 122 6383 122 638 4 otrzymany produkt na izomery i przeksztalca sie ewentualnie w sól.Reakcje zwykle przeprowadza sie w obecnosci trzeciorzedowej zasady typu przedstawionego wzo¬ rem 4, w którym Xi, Yi i Zi oznaczaja rodnik al¬ kilowy lub fenylowy lub ewentualnie dwa sposród nich tworza pierscien z atomem azotu, do którego sa przylaczone, np. w obecnosci trójetyloaminy lub dwumetyloaniliny, w chlorowanym rozpuszczalni¬ ku organicznym, np. w chlorku metylenu, w estrze, np. octanie etylu, w eterze, np. dioksanie lub czte- rowodorofuranie, w amidzie, np. dwumetyloaceta- midzie, dwumetyloformamidzie lub szesciometylo- fosforotrójamidzie, w acetonitrylu lub w N-mety- lopirolidonie lub bezposrednio w rozpuszczalniku zasadowym, jak pirydyna lub w srodowisku wod- no-organicznym, w obecnosci zasadowego czynnika kondensujacego, jak wodoroweglan metalu alka¬ licznego, wodorotlenek sodu lub potasu, w zakresie temperatury od —78°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Re¬ akcje mozna ewentualnie przeprowadzac pod azo¬ tem.Utlenianie do S-tlenku lub, na odwrót, redukcje S-tlenku mozna przeprowadzic w warunkach opi¬ sanych w opisie patentowym RFN nr 2 637176.W danym przypadku usuwanie g?up ochronnych grupy aminowej z rodnika o wzorze 2 i z grupy kwasowej przeprowadza sie w jednym lub dwóch etapach. (1) Odszczepienie grup ochronnych t-butoksykar- bonylowej lub tritylowej, przeprowadza sie przez dzialanie w srodowisku kwasnym. Korzystnie sto¬ suje sie kwas trójfluorooctowy, a reakcje przepro¬ wadza sie w temperaturze 0 do 20°C lub stosuje sie kwas mrówkowy, bezwodny lub uwodniony lub kwas p-toluenosulfonowy lub metahosulfono- wy w acetonie lub acetonitrylu, w zakresie tem¬ peratury od 20°C do temperatury wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.W tych warunkach zwiazek o wzorze 1 mozna otrzymac w postaci trójfluorooctanu, solwatu z kwasem mrówkowym, metanosulfonianu lub p-to- luenosulfonianu, z których mozna uwolnic grupe aminowa ogólnie znanymi sposobami otrzymywa¬ nia aminy z jej soli, bez naruszania reszty czas¬ teczki. W tym celu stosuje sie zwlaszcza zywice jonitowa lub zasade organiczna. (2) Odszczepienia benzhydrylowej grupy ochra¬ niajacej grupe karboksylowa dokonuje sie dziala¬ jac w srodowisku kwasnym, w warunkach wyzej podanych dla odszczepienia tritylowej grupy ochronnej grupy aminowej. Reakcje mozna prze¬ prowadzic w anizolu.Zwiazki o wzorze 3, dla których n=0 mozna otrzymac przez hydrolize enaminy o wzorze 5 lub mieszaniny jej izomerów, gdzie Ri i R2 maja zna¬ czenie jak we wzorze 3, a Rio i Rn maja znacze¬ nie takie samo lub rózne i oznaczaja rodnik alki¬ lowy, ewentualnie podstawiony grupami hydroksy¬ lowymi, alkoksylowymi, aminowymi, alkiloamino- wymi lub dwualkiloaminowymi, lub oznaczaja rod¬ nik fenylowy lub lacznie z atomem azotu, do któ¬ rego sa przylaczone, tworza nasycony rodnik he¬ terocykliczny o 5 lub 6 atomach w pierscieniu, który ewentualnie zawiera dalszy heteroatom, wy¬ brany sposród atomów azotu, tlenu lub siarki i który ewentualnie jest podstawiony rodnikiem al¬ kilowym. Enamina o wzorze 5 ma postac bicyklo- 5 okteinu-2 lub 3, a podstawnik na atomie wegla w polozeniu 3 bicyklooktenu ma stereoizomerie cis lub trans.Korzystnie, hydrolizie poddaje sie enamine o wzorze 5, w którym Rio i Rn oznaczaja rodnik metylowy.Reakcje przeprowadza sie zwykle w kwasie or¬ ganicznym, jak mrówkowy lub octowy lub nieor¬ ganicznym jak solny lub siarkowy, w obecnosci lub bez rozpuszczalnika, w srodowisku wodnym lub organicznym, w zakresie temperatury od —20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, a nastepnie ewentualnie zadaje zasada nieorganiczna, jak wodoroweglan metalu alkalicznego lub organiczna, jak trzecio¬ rzedowa amina lub pirydyna.W przypadku prowadzenia reakcji w srodowisku organicznym, hydrolize przeprowadza sie dodajac do mieszaniny reakcyjnej wody, w przypadku sto¬ sowania rozpuszczalnika, nie jest konieczne, by mieszal sie on z kwasna faza wodna; kontakt uzy¬ skuje sie przez energiczne mieszanie.Sposród odpowiednich rozpuszczalników mozna wymienic rozpuszczalniki chlorowane, octan etylu, czterowodorofuran, acetonitryl, dwumetyloforma- mid, alkohole. Oczyszczanie zwiazku o wzorze 3 przed wprowadzeniem do reakcji dajacej zwiazek o wzorze 1 nie jest konieczne.Zwiazki o wzorze 3, dla których n=l mozna otrzymywac przez utlenianie zwiazków o wzorze 3, dla których n=0, sposobem wedlug opisu pa¬ tentowego RFN nr 2 637 176.Zwiazki o wzorze 5, dla których Rio i Rn maja wyzej podane znaczenia, z tym, ze nie oznaczaja rodnika alkilowego podstawionego grupa hydro¬ ksylowa, aminowa lub alkiloaminowa, mozna wy¬ twarzac dzialajac na ewentualnie sporzadzony w mieszaninie reakcyjnej zwiazek o wzorze 6, w któ¬ rym Rio i Rn maja wyzej podane znaczenia, a R12 i R13, takie same lub rózne, oznaczaja grupe o wzorze -X2Ri4, w którym X2 oznacza atom tlenu, a Ri4 oznacza rodnik alkilowy lub fenylowy lub jeden sposród podstawników R12, R13 oznacza rod¬ nik -X2Rh, w którym X2 oznacza atom tlenu lub siarki, a drugi oznacza grupe aminowa o wzorze 7, w którym R« i R7 maja takie znaczenie, jak Rio ¦i Rn we wzorze 6 lub oznaczaja grupe aminowa, na cefalosporyne o wzorze 8, w którym Ri i R2 maja znaczenia jak we wzorze 3, która to cefalo- sporyna o wzorze 8 ma postac 3-metylobicyklookte- nu-2 lub -3 lub 3-metylenobicyklooktanu.Reakcje przeprowadza sie zwykle w organicz¬ nym rozpuszczalniku jak dwumetyloformamid, sze- sciometylofosforotrójamid, dwumetyloacetamid lub acetonitryl lub w mieszaninie rozpuszczalników, np. dwumetyloformamid-czterowodorofuran, dwumety- loformamid-dwumetyloacetamid, dwumetyloforma- mid-eter lub dwumetyloformamid-dioksan, w za¬ kresie temperatury od 20°C do temperatury wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.W przypadku uzycia zwiazku o wzorze 6, w któ- 15 20 25 30 35 40 45 50 25 60122 638 5 6 rym podstawnik o wzorze 7 jest inny niz -NRioRn, korzystnie jest wybrac taki zwiazek, by amina HNR6R7 byla lotniejsza od aminy HNRioRn.Zwiazki o wzorze 5, w którym Rio i Rn sa takie same lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe pod¬ stawione grupa hydroksylowa aminowa lub alkilo- aminowa mozna otrzymywac 'przez transenamina- cje, ze zwiazku o wzorze 5, w którym Rio i Rn oznaczaja rodniki alkilowe, korzystnie metylowe.Reakcje przeprowadza sie dzialajac amina o wzorze HNRioRn, w którym Rio i Rn maja odpo¬ wiednie znaczenia, na zwiazek o wzorze 5, w wa¬ runkach analogicznych jak wyzej opisano dla re¬ akcji zwiazku o wzorze 6 ze zwiazkiem o wzorze 8.Zwiazki o wzorze 6 mozna otrzymywac sposo¬ bem wedlug H. Bredereck i in., Chem. Ber. 101, 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) i Chem. Ber. 106, 3725 (1973 r.).Pochodne cefalosporyny o wzorze ogólnym 8, w którym Ri oznacza rodnik o wzorze ogólnym 2 mozna otrzymac ze zwiazków o wzorze ogólnym 9, w którym R2 ma znaczenie podane powyzej dla produktu o wzorze 3, a usytuowanie wiazania po¬ dwójnego jest takie jak dla produktu o wzorze 8, przez 'dzialanie kwasu o wzorze ogólnym 10, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia z tym, ze nie oznaczaja atomu wodoru, lub reaktyw¬ nej pochodnej tego kwasu. Oczywiste jest, ze kwas o wzorze ogólnym 10 w postaci syn, anti lub ich mieszanin prowadzi odpowiednio do produktów o wzorze ogólnym 8 w postaci syn, anti lub ich mie¬ szanin.Kondensacje produktu o wzorze ogólnym 10 o wolnej grupie kwasowej z 7-aminocefalosporyna o wzorze ogólnym 9 zazwyczaj przeprowadza sie w rozpuszczalniku organicznym takim jak dwumety- loformamid, acetonitryl, tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub chloroform w obecnosci srodka kon- densujacego takiego jak karbodwuimid np. dwu- cykloheksylokarbodwuimid, N,N'-karbonylodwuimi- dazol lub 2-etoksy-l-etoksykarbonylo-l,2-dwuhy- drochinoleina w temperaturze zawartej w zakresie -20 do 40°C.Gdy stosuje sie reaktywna pochodna kwasu o wzorze ogólnym 10 mozliwe jest zastosowanie bez¬ wodnika, bezwodnika mieszanego lub estru reak¬ tywnego o wzorze ogólnym 11, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, Z oznacza grupe sukcymidowa, 1-benzonitriazolilowa, 4-nitrofenylo- wa, 2,4-dwunitrofenylowa, pentachlorofenylowa, lub ftalimidowa, albo reaktywna pochodna taka jak trioloester zdefiniowany wzorem Ri-SR lub halo¬ genek kwasowy np. chlorek kwasowy zwiazku o wzorze ogóinym 10.Jesli wychodzi sie z bezwodnika, mieszanego bez¬ wodnika lub halogenku kwasowego, który moze byc sporzadzony in situ, kondensacje przeprowa¬ dza sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym takim jak eter np. tetrahydrofuran lub dioksan, rozpuszczalnik chlorowany np. chloroform lub chlo¬ rek metylenu, amid, np. dwumetyloformamid lub dwumetyloacetamid kub keton np. aceton, lub w mieszaninie powyzszych rozpuszczalników w obec¬ nosci akceptora kwasu takiego jak epoksyd np. tlenek propylenu lub takiego jak azotowa zasada organiczna jak pirydyna, dwumetyloaminopirydy- na, N-metylomorfolina, lub. trójalkiloamina np. trójetyloamina, lub w srodowisku wodnoorganiez- nym w obecnosci alkalicznego srodka kondensacji 5 takiego jak wodoroweglan sodu i w temperaturze —40 do +40°C. Mozliwe jest równiez zastosowanie jako substancji wyjsciowej cefalosporyny o wzorze ogólnym 9 uprzednio sililowanej sposobem poda¬ nym w opisie patentowym RFN nr 2 80£ 040.Gdy wychodzi sie z estru reaktywnego o wzorze ogólnym 11 lub trioloestru reakcje prowadzi sie zazwyczaj w obecnosci trójalkiloaminy np. trój- etyloaminy w rozpuszczalniku organicznym takim jak dwumetyloformamid, w temperaturze 0—40°C.Pochodne cefalosporyny o wzorze 8 lub 9, w których R2 oznacza rodnik o wzorze 12 mozna otrzymywac przez estryfikacje odpowiedniego kwa¬ su, ogólnie znanymi sposobami otrzymywania estru z kwasu bez naruszania reszty czasteczki.Zwykle na sól metalu alkalicznego lub trzecio¬ rzedowej aminy zwiazku o wzorze 13, w którym Ri ma znaczenie wyzej podane dla zwiazku o wzo¬ rze 3 \\ib zwiazku o wzorze 14, w którym poloze¬ nie podwójnego wiazania jest okreslone jak dla zwiazków o wzorach 8 i 9, a ewentualna grupa aminowa podstawnika Ri jest ochroniona, dziala sie halogenkiem o wzorze 15, w którym R3 ozna¬ cza grupe alkilowa lub cykloalkilowa, a R9 ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa, X oznacza atom chlorowca, w obojetnym rozpuszczalniku, jak dwu¬ metyloformamid, w zakresie temperatury od 0 do 30°C.Zwiazki o wzorze 15 mozna otrzymywac sposo¬ bem wedlug opisu patentowego RFN nr 2 350 230.Wprowadzenie grup ochronnych Ri i/lub R2 zwiazków o wzorze 8, w którym Ri i R2 maja znaczenia podane wyzej oraz zwiazków o wzorze 9, w którym R2 ma znaczenie podane wyzej, moz¬ na dokonywac na cefalosporynie o wzorze odpo¬ wiednio 9, 13 lub 14, jednym ze sposobów opisa¬ nych w ponizszych odnosnikach: — gdy Ri oznacza rodnik tritylowy: przez ana¬ logie ze sposobem wedlug J. C. Sheehan i inni, J. Amer. Chem. Soc., 84, 2983 (1962) — gdy Ri oznacza grupe t-butoksykarbonylowa; wedlug L. Moroder i inni, Hopps Seyler^s Z. Phy- siol. Chem. 35/7 (1976), — gdy R2 oznacza rodnik benzhydrylowy: we¬ dlug holenderskiego opisu patentowego nr 7 303 263.Pochodne cefalosporyny o wzorze ogólnym 8, w którym Ri oznacza rodnik tienyloacetylowy lub t- -butoksy-D,a-fenyloglicylowy a Ra ma wyzej po¬ dane znaczenie, mozna sporzadzic przez acylowa- nie 7-aminocefalosporyny o wzorze ogólnym 9 spo¬ sobem opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4Q65i6l2G.Kwasy o wzorze 10, w którym R5 oznacza rod¬ nik metylowy, mozna otrzymywac sposobem we¬ dlug belgijskiego opisu patentowego nr 8510 6612.Kwasy o wzorze lity w którym R5 oznacza rod¬ nik winylowy, mozna otrzymywac sposobem we¬ dlug belgijskiego opisu patentowego nr 869 079.Izomery produktów o wzorach ogólnych 1, 3 i 5 mozna rozdzielic przez chromatografie lub przez krystalizacje. Nowe produkty otrzymane sposobem 15 20 25 30 35 40 45 50 25 60122 638 wedlug wynalazku mozna oczyszczac metodami fi¬ zycznymi takimi jak krystalizacja lub chromato¬ grafia.Nowe produkty otrzymywane sposobem wedlug wynalazku o wzorze ogólnym 1 stosuje sie jako produkty posrednie do wytwarzania terapeutycz¬ nie czynnych 3-tiowinylocefalosporyn.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami. W przykladach tych zwiazki sa nazywane wedlug nazewnictwa Chemical Abstracts. Wszyst¬ kie zwiazki maja stereoizomerie przedstawiona czesciowym wzorem 16.Przyklad I. 52,4 mg a-benzhydryloksjrkanbo- nylo-7-t-butoksykarbonyloamino-8-keto-3-i/a-oikso- etyloi/H5rtlenek-5-tia-l-azabicyklo[43.0]ofctenu-2 roz¬ puszczono w 2 ml pirydyny. Roztwór oziebiono do temperatury —1|5°C i dodano 2)1 mg chlorku p- -toluenosuilonylu. Calosc mieszano w ciagu 5 mi¬ nut w temperaturze —15i°C i godzine w tempera¬ turze miedzy —15 a 0°C. Z kolei mieszanine reak¬ cyjna wylano do 50 ml destylowanej wody i eks¬ trahowano 50 ml octanu etylu. Faze organiczna przemyto dwukrotnie 50 ml, 0^1 N kwasu solnego i dwukrotnie 50 ml destylowanej wody, osuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i(2,7 kPa), w temperaturze 30°C.Otrzymano 66 .mg mieszaniny form Z i E 2- -benzhydryloksykarbonylo-7-tnbutoiksykarbonylo- amino-8Hketo^5-tlenek-3-ya-tosyloksywinylo/^5rtia- -!l-azabicyklo[4.2.0]oiktenuH2 w postaci piany po¬ maranczowej barwy. Preparatywna chromatogra¬ fia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym [uklad: cykloheksan-octan etylu 501-50, objetoscio¬ wo] rozdziela sie obie formy.Forma Z, 10 mg: Widmo w podczerwieni (CHBr3), pasma charak¬ terystyczne 3420, 1800, 1720, I50&, 1080, 1|370<, 1105, 1180, 1050, lOllOi, 730 cm-1.Widmo NMR /350 MHz, COCl3, ppm, JwHz/: 1,49 /s,9H, -C/CHa/y; 2,44 /s, 3H, nCHg/; 3,36 i 4,04 /2d, J=il9, 2H, -SCH2-/; 4^44 M, J=4A IH, H p,rzy 6/; 5,73 /d, J=9, IH, -CONH^; Mil (Md, J=4,5- i 9, IH, H przy 7/; 6,412 /d, J=7, UH, -CHM^H-OSC^/; 6,46 /d, J=7, IH, <:H-OS02^; 6,89 te, IR, -COOCH^/; 7,77 M, J=9, 2H, H orto tosylu/.Forma E, 40 mg: Widmo w podczerwieni (CHBrs), pasma charakte¬ rystyczne 3420i, I8OO1, 1720, 1505^ 1380, 11195, 1180, 10f75i, 935/, 745 om-1.Widmo NMR /3150 MHz, CDC13, oppm, J Hz/: 1,48 te, 9H, /CHa/aC-/; 2,46 /s, 3H, -CH3/; 3^16 i 3,81 /Ed, J=18, H, SCHsr/; 4^46 /d, J=4,(5i, IH, H przy 6/; G,73 /d, J=9, IH, -CONH^; 5V8 /dd, J=9 i 4,5, IH, H przy 7/; 6,83 /d, J=1A IH, -CH=^H-OS02-/; 6,83 /s, IH, -COOCH^; 7,08 /d, J=13^ IH, *CH- -OSCV; 7,73 /d, J=9, 2H, H orto tosylu/. \2Hbenzhydryloksykarboinylo-7-t-ibutoksykarbony- loamino-8-keto-3-i/l2-oksoetylo/^5-tlenek-5-tia-l-aza- bicyklo-[4.2.0]-okten-2 mozna otrzymac w naste¬ pujacy sposób: 2,7 g 2-benzhydryloksykaribonylo-7-t-butoikBykar- bonyloamino-2-/2-dwumetyloaminowinylo/-8Hketo- -5-tia-l-azabicyklo{4^.0]oktenu-i2 (forma E) roz¬ puszczono w 54 ml czterowodorofuranu. Dodano kolejno 27 ml wody destylowanej i 3,7 ml czystego kwasu mrówkowego i calosc mieszano w ciagu 40 minut w temperaturze 2|5°C Po czesciowym zatezeniu mieszaniny reakcyjnej 5 pod zmniejszonym cisnieniem i(2,7 kPa), w tempe¬ raturze 30°C i dodaniu 200 ml octanu etylu od¬ dzielono faze organiczna i przemyto ja dwukrot¬ nie 100 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodu. Faze organiczna osuszono nad siarczanem 10 magnezu, w obecnosci wegla odbarwiajacego, prze¬ saczono i odparowano do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem )(2i,7 kPa), w temperaturze 30°C.Otrzymano 2,3 g piany pomaranczowej barwy, która przerabiano bez dodatkowego oczyszczania. 15 Roztwór 1,02 g wyzej otrzymanej piany w 100 ml chlorku metylenu oziebiono do temperatury —I5i do —il0'°C i w ciagu 210 minut wkroplono do niego roztwór 0^35 g 85i°/o kwasu m-chloronadben- zoesowego w 40 mil chlorku metylenu. 20 Po zakonczeniu wkraplania calosc mieszano w ciagu 10' minut w temperaturze —5 do 0°C i prze¬ myto 5i0 ml w polowie nasyconego roztworu wo¬ doroweglanu sodu i trzykrotnie 50 ml destylowa¬ nej wody. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu 25 i przesaczeniu odparowano rozpuszczalnik; pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperatu¬ rze 30°C.Pozostalosc rozpuszczono w 25 ml chlorku me¬ tylenu. Dodano 5 g zelu krzemionkowego (0,56— 30 0*2 mm) i odparowano mieszanine do sucha pod cisnieniem 67 kPa, w temperaturze 30°C, a otrzy¬ many proszek wprowadzono na kolumne z 25 g zelu krzemionkowego (0,56—0,2 mm), nasyconego mieszanina cykloheksan-octan etylu 80-^20 (obje- 35 tosciowo), (wysokosc kolumny 21 cm, srednica 2 cm).Elueje przeprowadzono mieszaninami cyklohek¬ san-octan etylu kolejno o stosunku objetosciowym 8,0—20 (100 ml), 70i—30i i(2iQ0 ml), 60-^lO (400 ml), 40 50^50 (400 ml) i 40h-60 j(40O ml), zbierajac frakcje objetosci 60 ml. Frakcje 10 do 21 odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 30»°C. Otrzymano 0,2 g 2^benzhydry- loksykarbonylo-7^t-butO'ksykarbonyloamino-8-keto- « -3-/2i-oksoetylo/-5i-tlenek^5htia-L-azabicyklo[4.2.0i]- oktenu-a, w postaci piany pomaranczowej barwy.Rf=0,32;; chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad: cykloheksan-octan etylu fiiO—80 (objetosciowo). 50 Widmo w poczerwieni (CHBr3), pasma charakte¬ rystyczne: 2720, 1800, 1720, 1060 cm-1.Widmo NMR /350 MHz, CDCI3 8ppm/: 1,47 te, 9Hi, /CHa/^CO-i/; 3,37 i 3,5T7 /2d, AB, J=10, Hz, 2H: -CHaCHO/; 3,60 i 4,20 /2d, AB, J=18 Hz, 2H: W -SOCHa/; 4^6 /d, J=4 Hz, IH: H przy 6/; 5,24 /d, J= 10 Hz, IH: -CONH/; 582 /dd, J=10 i 4 Hz, IH: H przy 7i/; 6,87 te, IH: -^H/CeHgfo 7,2 do 7,5 /ma¬ sywny 10H: aromatyczne/; 9,55i /d, J=ll Hz, IH: -CHOA 60 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykarbonylo- amino-3-i/2,^dwurnetyloaminowinylo/-8-ketoH5-tia-1- -azabicyklo[4.2.0]okten (forma E) otrzymano w na¬ stepujacy spos6b: Do roztworu 2,4 g 2wbenzhydryloksykarbonylo-7- * -t-ibutoksykarbonyloarnino-3-metylo-8-keto-5^tia-l-122 638 9 10 -azabicyklo[4.2:0]oktenu-2 w 12 ml bezwodnego N,N-dwumetylofOirmamidu, w atmosferze suchego azotu dodano w temperaturze 25°C roztwór dwu- metoiksydwumetyloaminometynu w 12 ml bezwod¬ nego N,N-dwumetyloformamidu- Mieszanine reakcyjna ogrzewano w ciagu 3 go¬ dzin 20 minut w temperaturze 80°C, a nastepnie wylano, do mieszaniny 1i5i0 ml octanu etylu i 15.0 ml destylowanej wody. Faze wodna zdekantowano i ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Polaczone roztwory organiczne dwukrotnie przemyto 100 ml destylowanej wody, osuszono nad siarczanem ma¬ gnezu i przesaczono. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 30°C, otrzymano 2,7 g piany barwy brunatnej.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym w ukladzie cykloheksan-octan etylu 6Ot—40 (objetosciowo) i widmo IR wykazalo, ze glównym skladniJkiem produktu byl 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-7-t4)utoksykarbonyloamino-3^/E-dwu- metyloaminowinylo/-8-keto-5)-tia-1-azabicyklo[4.2.0]- okten-2 {forma E).Rf=0,29; chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad cykloheksan-octan etylu 50—150 (objetosciowo). 2-benzhydryloksykarbonylo-7 ^t^butoksykartbony- loamino-3-metylo-8-keto-i5-tia~l-azabicyklo[4j2.0]- okten-2 otrzymano w nastepujacy sposób: Do roztworu 188,6 g 7-t-butoksykarbonyloamino- -21-karboksy-3-metylo-8-keto-5-tia-1-azabicyklo- [4.2.0]oktenu-2 w 2100 ml acetonitrylu wkroplono w ciagu 45 minut, w temperaturze 25—30°C, roz¬ twór 116,5' g dwufienylodwuazaimetanu w 800' ml acetonitrylu.Calosc mieszano w ciagu 16 godzin w tempera¬ turze i22°C, po czym odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i(27 kPa), w temperatu¬ rze 40°C. Pozostalosc rozpuszczono w 2 litrach octanu etylu, a roztwór przemyto 700 ml 2N kwa¬ su solnego, 700 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodu i 700 ml nasyconego roztwo¬ ru chlorku sodu. Roztwór osuszono nad siarcza¬ nem sodu, zadano weglem odbarwiajacym i prze¬ saczono, a nastepnie odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperatu¬ rze 40°C. Pozostalosc rozpuszczono w 600 ml octa¬ nu etylu, we wrzeniu.Dodano 1 litr cykloheksanu, ogrzano do wrzenia pod chlodnica zwrotna i oziebiono. Wytracone kry¬ sztaly odsaczono, przemyto trzykrotnie 260 ml ete¬ ru dwuetylowego i osuszono. Otrzymano 191 g 12- -benzhydryloksykaribonylo-7-t-butoksykarbonylo-3- Hmetylo-8-keto-'5i-tia-l-azabicyklo[4.2,0]oktenu-2, w postaci bialej barwy krysztalów. Po zatezeniu lu¬ gów macierzystych do 500 ml otrzymano druga frakcje produktu (312,6 g, temperatura topnienia 178°C). 7-t-butoksykar;bonyloamino-2^karboksy-3-metylo- -8^keto-5-tiaHl-azabicyklo[4,2.0]okten-2 otrzymano w nastepujacy sposób: 371 g 7-amino-2-kariboksy-3-metylo-8Hketo-5i-tia- -l-azabicyklo[4.2jO]oktenuH2 rozpuszczono w roz¬ tworze 30)7 g wodoroweglanu sodu w 2 litrach destylowanej wody i 2 litrach dioksanu. W ciagu 1/0 minut dodano roztwór 4121 g weglanu t-butylu w 2 litrach dioksanu. Calosc mieszano w ciagu 48 godzin w temperaturze 25°C.Otrzymana zawiesine odparowano pod zmniej- 5 szonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 50i°C, do objetosci okolo 2 litry, a nastepnie rozcienczo¬ no 1 litrem octanu etylu i 2 litrami destylowanej wody. Faze wodna zdekantowano, przemyto 500 ml octanu etylu i zakwaszono do pH A' za pomo- io ca 6N kwasu solnego, w obecnosci 1600 ml octanu etylu. Faze wodna ekstrahowano dwukrotnie 1 li¬ trem octanu etylu.Polaczone fazy organiczne dwukrotnie przemyto 260 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i osu- 15 szono nad siarczanem sodu. Po przesaczeniu, pod zmniejszonym cisnieniem (A7 kPa), w temperatu¬ rze 50°C odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 486 g 7-t-butoksykarbonyloaimino-2-karboksy-3- -metylo-8-keto-5i-tia-1-azabicyklo[4^.0.]oktenu-2 w 20 postaci zóltej barwy (krysztalów (temperatura top¬ nienia 190°C, z rozkladem).Przyklad II. Do roztworu 113^7 g 2-benzhy- dryloksykarbonylo-7^t-butokBykarbonyloamdno-3-i/)2- -dwumetyloaminowinyloi/-8Hketo^5i-tia-l-azabicyklo- » [4.2.0]oktenu-2 (forma E) w 1 litrze czterowodoro- furanu dodano roztwór 60 ml kwasu mrówkowego w 500 ml wody. W ciagu 20 minut, w temperatu¬ rze 20°C mieszano calosc do otrzymania jedno¬ rodnego roztworu, który pod zmniejszonym cis- 30 nieniem (2,7 kPa), w temperaturze £0°C, odparo¬ wano do 1/4 objetosci.Koncentrat rozpuszczono w 2 litrach octanu ety¬ lu, przemyto dwukrotnie 500 ml 5P/o roztworu wo¬ doroweglanu sodu, dwukrotnie 500 ml wody i 35 dwukrotnie 500 mi nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i odparowa¬ no do sucha w temperaturze 20°C, pod zmniejszo¬ nym cisnieniem !fl2,7 kPa). Otrzymano 1121,4 g su¬ rowego produktu, który w roztworze w 250 ml 40 pirydyny zadano w temperaturze 5°C 57,2 g chlor¬ ku tosylu. Po 30 minutach w temperaturze 5QC i godzinie w temperaturze 20°C roztwór wylano do 1 litra mieszaniny woda^pokruszony lód.Oddzielono faze wodna, a material nierozpusz- 45 czalny przemyto 300 ml destylowanej wody. Cias- towaty produkt rozpuszczono w 200 ml octanu ety¬ lu, przemyto dwukrotnie 750i ml IN kwasu solne¬ go, dwukrotnie 750 ml 5M roztworu wodorowegla¬ nu sodu i czterokrotnie 750 ml wody, osuszono 50 nad siarczanem sodu i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperatu¬ rze 20°C. Otrzymano 1121 g produktu zlozonego glównie z 2Hbenzhydryloksykarbonyio-7-t-butoksy- karbonyloamino-8-keto-3-/2-tosyloiksywinylo/-5t-Htia- 53 -l-azabicyklo[4.2.0]otktenu-2, mieszaniny foorm E i Z, w postaci piany barwy brazoweij. 2- ajiuno-3-/2^wu'metyloaminowinylo/-8-ketOH5i-tiaHl- -azabicyklo[4.2.a]oktenu-2 (forma E) otrzymano w 60 nastepujacy sposób: 90,5 g 2Hbenzhydryloksykarbonylo-7-t-butolEsy- karbonyloamino-S-metyio-S-keto^Si-tia-l-azabicyklo- [4.2.0]oktenu-2 rozpuszczono w 400 ml bezwodne¬ go N,N-dwumetyloformamidu. Otrzymany roztwór W podgrzewano w temperaturze 80°C w atmosferze11 122 638 12 azotu. Szybko dodano roztwór 36,1 g bis-dwume- tyloamino-t-butoksymetanu w 60 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu, podgrzany do tempera¬ tury 80°C, Mieszanine reakcyjna utrzymywano w tempera¬ turze 80°C w ciagu 5 minut, po czym wylano do 3 litrów octanu etylu. Po dodaniu 1 litra destylo¬ wanej wody zdekantowano faze organiczna, prze¬ myto ja czterokrotnie 1 litrem destylowanej wody, osuszono nad siarczanem sodu i przesaczono w obecnÓs%i odbarwiajacego wegla. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem (i2»7 kPa), w tempe¬ raturze 30°C, otrzymano 101 g 2-benzhydryloksy- k^rbonylo-7-t-butoksykartoonyloamino-3-/2^dwrume- tyIoaiminowinylo/-8-keto^5-tia-l-azabicyklo{4.2.0]- okten-£ (forma E) w postaci piany barwy poma¬ ranczowej.Rf=0,29; chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad cykloheksan-octan etylu 50i—50i, objetosciowo.Przyklad III. Do roztworu 9,3 i surowego 2-benzhydryloksykarbonylo-7-D- nyloaminofenyloacetamido/-3-v*2-dwumetyloamino- winylo/-8-keto-5t-tia-l-azabicyklo{4.2.0]oktenu-2 w 100 ml czterowodorofuranu, w temperaturze 2&°C dodano kolejno 50 iml destylowanej wody i 8 ml czystego kwasu mrówkowego. Calosc mieszano w ciagu 5i0 minut w temperaturze 2&°C, po czym czesciowo odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa), w temperaturze 30°C i rozcien¬ czono 200 ml octanu etylu.Faze organiczna zdekantowano, przemyto kolej- nó 100 ml destylowanej wody, 100 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodu i 100 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodu i su¬ szono nad siarczanem magnezu i przesaczono. Od¬ parowano roztwór do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem (A7 kPa), w temperaturze 30°C, a pozo¬ stalosc osuszono pod cisnieniem obnizonym do 0,65 kPa. Otrzymano 9 g piany barwy brunatnej. Wid¬ mo w podczerwieni wykazalo, ze jej glównym skladnikiem byl 2nbenzihydryloksykarbonylo-7-/D- -a-t^butokBykaribonyloaminofenyloacetamido/-8-ke- to-3-i/B-<)ksoetylo/-5KtiaHl-azab^ Rf=0,66i; chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad cykloheksan-octan etylu 50—150, oibjetosciotwo (produkt wyjsciowy Rf=0-,36).Widmo w podczerwieni i(CHCl3), pasma charak¬ terystyczne: 1780 cm--1, (karbonyl i0-laktamowy), 17115 cm-"1 i(pasma karbonylowe, sprzezony ester, kanbaiminian, aldehyd), 1695 cm-1 (karbonyl ami¬ dowy).Postepujac jak w przykladzie II, z 63,8 g bru¬ natnej barwy piany otrzymanej w wyzej opisa¬ nych warunkach i 20J5 g chlorku tosylu w 180 ml pirydyny otrzymano 68 g mieszaniny, której glów¬ nym skladnikiem byl 2-be:nzhydryloksykaiibonylo- -7-/D^-t-butoksykarbonyloaminofenyloacetairmVdo/- -8Hketo-3H/I2-tosyloksywinylo(/-5rtia-l-azabicylklo- [4.2.i0]okten-2, formy Z i E.Forme E 2-benzhydryloksykarbonylo-7-/D-a-t- -butoksykarbonyloaminoifenyloacetamido/-3-(/2-dwu- m©tyloaminowinylo/-8Jke!to-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0i]- oktenu-2 otrzymano w nastepujacy sposób: Roztwór 6,14 g 2-'benzhydryloksyikarbonylo-7-/D- -a-1-foutoksykarbonyloaminof enyloacetamido/-3-me- tylo-8-keto-5»-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oktenu-2 w 90 ml bezwodnego N,N-dwumetyloifoinmamidu zadano 5 w temperaturze 80°C, w atmosferze azotu, 3,49 g bis-dwumetyloamino-t-butoksymetanu w 30 ml N^N-dwumetyloacetamidu. Postepujac jak w przy¬ kladzie II, otrzymano 6,2(7 g brunatnej barwy pia¬ ny zlozonej glównie z 2-benzhydryloksykarbonylo- 10 -7-/D-«-t-butoksykarbonyloaminofenyloacetamido/- -3^2-dwumetyloaminowinyloi/-8^keto-5Htia-l-azabi- cyklo[4,,2.0Jokteinu-2, forma E.Widmo w podczerwieni (CHBr3), pasma charak¬ terystyczne: 1760 cm-1 (karbonyl p-laiktamowy), 15 1710 cm-1 (karbonyl estrowy sprzezony), 1690 cm-1 fkarbonyl karbaminianowy) 1610 cm-1 (podwójne wiazanie wegiel^wegiel dienaminy).Rf=0,35; chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad cykloheksan-octan 20 etylu 50—450 (objetosciowo). 2-benznydryloksykarbonylo-7-t/D- bonyloaminofenyloacetamido/-3^metylo-8-keto-5'- -tia-l-azabicyklo{4,2.0]okten-i2 otrzymano sposobem wedlug opisu patentowego RFN nr 2 338266.W Przyklad IV. Roztwór 1,07 g 2-benzhydrylo- ks3rkarbonylo-7-t-'butoiksykarbonyloamino-3-i/2Hdwu- metyloaminowinyló/-8-keto-&-itia-il-azabicyklo[4,2.0]- oktenuH2 i(forma E) w 10 ml octanu etylu miesza¬ no w ciagu godziny w temperaturze 2i5°C z 5 ml 30 IN wodnego roztworu kwasu solnego. Faze wodna zdekantowano, czterokrotnie przemyto 50 ml na¬ syconego roztworu wodnego chlorku sodu, osuszo¬ no nad siarczanem magnezu i przesaczono. Po od¬ parowaniu do sucha, pod zmniejszonym cisnie- 35 niem, otrzymano 1 g produktu. Widmo IR wyka¬ zalo, ze jego glównym skladnikiem byl 2i-benz- hydryloksykarbonylo-7-tjbutoksykarbonyloamino-8- ^keto-3-(/2'-oksostylo/-5-tia-l-azaibicyklo{4.2i.0i]okten- -2. 40 Rf=0,5i7 (chromatografia cienkowarstwowa. na zelu krzemionkowym; uklad cykloheksan-octan etylu 60«—^40, objetosciowo).Widmo w podczerwieni (roztwór CHBr3), pasma charakterystyczne: 2840, 1785, 1720' cm-1. 45 Widmo NMR /360 MHz, CHC13, 6 ppm, J H*/: 1,47 /s, 9H: i/ICHa/aCO//; 3,i24 i 3,55 /AB, J= 18, 2H: -SCH2-/; 3y50 i 3,66 /AB, J= 16, 2H: -CH2CHO/; 4,98 /d, J = 4,5, IH przy 6/; 6g2& /d,, J=9, IH: -CONH-/; 5»,65< tldd, J=4,5 i 9, IH, H przy 7/; 6,87 50 /s, iH: -COaCH=^ 7,2 do 7,& /szeroki 10H: aroma¬ tyczne/; 9,54 /ls, IH: -CHO/., Ii2,9 g produktu kwasowej hydrolizy enaminy (w wyzej opisanych warunkach) rozpuszczono w 50 ml pirydyny. Roztwór oziebiono do tempera- S5 tury —7°C i przy mieszaniu dodano 2,4 ml chlor¬ ku metanosulfonylu. Calosc mieszano w ciagu 1/2 godziny w temperaturze —10°C i w ciagu godziny w temperaturze 20°C. Mieszanine wylano do 500 ml zimnej wody, przesaczono, wytracony produkt 60 przemyto 50 ml wody i rozcienczono w 260 ml octanu etylu.Faze organiczna przemyto dwukrotnie 100 ml IN kwasu solnego i dwukrotnie 100 ml nasyco¬ nego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siar- * czanem sodu, przesaczono i odparowano do sucha122 638 13 pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w tempe¬ raturze ao°c.Pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie cyklo¬ heksan-octan etylu 80—20 (objetosciowo), a roz¬ twór poddano chromatografii na kolumnie z 100 g zelu krzemionkowego Merck (0,05—0,2 mm), (sred¬ nica kolumny 2,8 cm, wysokosc 42 cm). Eliucje prowadzono 3 litrami powyzszej mieszaniny, zbie¬ rajac frakcje objetosci 100 ml). Frakcje 9 do 21 odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa), w temperaturze 20°C. Otrzymano 5,7 g 2-benzhydryloksykarbonyio-7-t-butoksykarbo- nyloamino-3-/2-imezyloksywinylo/-8-ketOH5-tia-l- -azabicyklo(4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltej barwy piany, mieszaniny form E i Z.Przez krystalizacje w 15 ml eteru dwuetylowe- go otrzymano 1,85 g krystalicznego produktu bar¬ wy zóltej, o strukturze odpowiadajacej izomero¬ wi E.Widmo w podczerwieni (CHBr3), pasma charak¬ terystyczne: 341201, 1790, 17B0, 115110, 1380, 1370, 1185, lflaSl, 770 cm-1.Widmo NMR (350 MHz, CDC13, 5 ppm, J Hz): 1,47 /s, 9H, /CHa/sCW; 3,04 /s, 3H, CHaSOW; 3,48 i 3,5f7 i/Bd, J=17y5, wH, -SCH2-/; 5,02 i/Id, J=«5, l/H, przy 6/; 5,215 /d, J= 9, -CONHh/; 5^,66 /dd, J=5 i 9, 1H, H przy 7/; 6,94 /s, 1H, -COOCH=/; 6,96 i 7,04 /2d, J = 13, 2H, -CH=CH-/. 2^benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykar|bonylo- amino-3-/12-dwume|tyloaminowinyloi/-8-keto-5-tia-1- -azabicyklo[4.2.0]okten-2 (forma E) otrzymano w nastepujacy sposób: Roztwór 1,0 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t- -butoksykarbonyloamino^-metylo-S-keto^-tia-l- -azabicyklo[4j2.0]oktenu-3 w 100 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu ogrzewano do tempera¬ tury 80°C, w atmosferze azotu. Szybko dodano 0,86 ml bis-dwumetyloamino-t-butoksymetanu. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymywano w temperaturze 80°C w ciagu 5; minut, po czym wylano do 50 ml octanu etylu. Po dodaniu <25 ml destylowanej wo¬ dy, zdekantowano faze organiczna, przemyto ja czterokrotnie 25 ml destylowanej wody, osuszono nad siarczanem magnezu i przesaczono.Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 30°C, otrzymano 1,10 g produktu zlozonego glównie z 2-ibenzliydjrylOiksy- karbonylo-7-t-butoksykarbonyloaniino-3i-/2^dwume- tyloaminowinylo-8-kieto-5^tia-l-azabicyklo[4.2.0]- oktenu-i2, forma E, w postaci piany barwy poma¬ ranczowej.Rf=0,29 ' (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym; uklad cykloheksan-octan etylu 50.—50, objetosciowo).Widmo w podczerwieni i(CHBr3), pasma charak¬ terystyczne: 3430, 3(360, 2j82a 1705, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 12|40i, 940i, 746i, 600 cm"1.Widmo w nadfiolecie-swietle widzialnym (eta¬ nol): X max 390 cm, £=29 000'(c. 0-1O"5 M).Widmo masowe: jon czasteczkowy 535), fragmen¬ ty charakterystyczne: mi/e=3i78 i 379 (rozszczepie¬ nie 0-laktam).Widmo NMR (3150 MHz, CDCh, 6 ppm, J Hz) 1,48 /s, /CHa/a-C-OCO-, 9H/; 2,89 /s, /CH3/2N-, 6H/; 3,17 /AB, J=14, -^-CH^cefem, 2H/; 50|2 /d, J=4, H przy 6, 1H/; 5,27 /dd, J=4 i 9, H przy 7, lH^ 5,60 /d, J=0, -OCONH-, 1H/; 6,711 AJ, J=14, -CH=CH-N=, 1H/; 6,4(9 /d, . j=14, -CH=CH-N=, 1H/; 6,95 /s, -CH/CeHs/z, 1H/; 7,2 do 7,5 (szerokie, 5 aromatyczne 10H). 2-benzhydryloiksykarbonylo-7-t-butoksykarbonylo- amino-3-metyllo-8-keto-5-tia-il-aizabicyklo[4.2.0]ok- ten-3 otrzymano przez estryfikacje 3,2 g 7-t-buto- ksykarbonyloamino-2-karboksyh3-metylo-8-keton5- 10 -tia-l-azabicyklo[4.2.0]oktenu-3 za pomoca 2,1 g dwufenylodwuazometanu, sposobem wedlug przy¬ kladu I.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny cyiklohek- san-octan etylu SM^IO '(objetosciowo), otrzymano 15 2,3 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykanbo- nyloamino-3-metylo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo{4.2.0]- oktenu-3, w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 161°C. xJ 7-t-butoksykarbonyloamino-2^karboksy-3-metylo- 20 -8^keto-5-tia-l-azabicyklo[4j2.0]okten-3 mozna otrzymac przez konwersje 8,218 g 7-tJbutoksykar- bonyloamino-2^metoksykarbonylo-3-nietylo-8-keto- -5-tia-l-azabicyklo{4.2.0]oktenu-2 sposobem wedlug R. B. Morin i inni, J. Amer. Chem. Soc. 9V6/ 1401 25 (1969). Otrzymano 5,4 g 7-t-butoksykarbonyloami- no-i2-karboksy-3-metylo-8^keto-5^tia-l-azabicyklo- [4,2.0]oktenu-3.Temperatura topnienia 200°C i(z rozkladem) (po krystalizacji z octanu metylu). 30 Rf=O,50 (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym; uklad octan etylu-aceton- -woda-kwas mrówkowy 60—i20^-l—ii, objetoscio¬ wo). 7-t-butoksykarbonyloaniino-2-metoksykarbonylo- 35 -3-metylo-8-ketOH5Htia-l-azabicykio{4^.0]okten-a otrzymano przez estryfikacje 16,7 g 7-t-butoksy- karbonyloamino-2-karboksy^metylo-8-keto-6-tia- ^l-azabicyklo[4j2.0]oktenu-2 (opisanego w przykla¬ dzie I) eterowym roztworem dwuazometaou, we- 40 dlug R. B. Morin i inni, J. Amer. Chem. Soc, WW, 14i0)l (1969). Otrzymano 13,6 g t-butoksykar- bonyloamino-2-meitoksykarbonylo-3-imetylo-8-keto- ^5-tia^l-azabicyklo[4.2.0]oktenuH2 w postaci krysz¬ talów barwy bialej o temperaturze topnienia 148°C. 45 Rf=0,45 (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad cykloheksan-octan etylu 60—40, objetosciowo).Przyklad V. 10,li5i g produktu hydrolizy ena- miny otrzymanej w warunkach opisanych w przy- 5* kladzie IV rozpuszcizono w 100 ml bezwodnej pi¬ rydyny. Roztwór oziebiono do temperatury —10^C i w ciagu 15 minut, utrzymujac temperature —15°C i mieszajac wkroplono lb5l7 g chlorku acetylu. Ca¬ losc mieszano w ciagu 3 godzin w zakresie tem- 55 peratury 0 do li3°C, a nastepnie odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (1,3(5 kPa), w temperaturze 30i°C. Pozostalosc rozpuszczono w Ii5i0 ml octanu etylu i 100 ml destylowanej wody.Faze wodna zdekantowano i ekstrahowano 15i0 ml 60 octanu etylu.Polaczone fazy organiczne przemyto 100 ml de¬ stylowanej wody, dwukrotnie 100 mi IN wodnego kwasu solnego i 5iO ml destylowanej wody, osu¬ szono mad siarczanem magnezu, przesaczono i od- • parowano pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa),122 638 15 16 w temperaturze 30°C. Pozostalosc rozpuszczono w 200 ml chlorku metylenu. Do roztworu dodano 2Q0i g zelu krzemionkowego i(0,56^0y2 mm) i pod zmniejszonym cisnieniem (£,7 kPa), w temperatu¬ rze 30°C, odparowano roizpuszczalnik.Otrzymany proszek naniesiony na kolumne (srednica 4,5 cm) z j200 g zelu krzemionkowego (Q;5i6—0$ mm). Elucje prowadzono 500 ml miesza¬ niny cykloheksan-octan etylu 90»—10 {objetosciowo) i 3 litrami mieszaniny cykloheksan-octan etylu 80—20 (objetosciowo), zbierajac frakcje objetosci li0Q ml. Frakcje 6 do 14 polaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 30°C. Otrzymano 3,35 g piany barwy pomaranczowej. Produkt rozpuszczono w 75 ml cykloheksanu i 13 ml octanu etylu.Roztwór oziebiono do temperatury 4°C i pozo¬ stawiono do wytracenia krysztalów, które odsa¬ czono i przemyto 10 ml mieszaniny cykloheksan- -ootan etylu 90^10 (objetosciowo) i 10 ml cyklo¬ heksanu i osuszono pod zmniejszonym cisnieniem (1,35 kPa), w temperaturze 30°C. Otrzymano 2,3 g 3-/2-acetoksywinylo/-2-benzhydryloksykarbonylo-7- -t-butoksykarbonyloamino-8^keto-j5-tia-1-azabicy- klo[4.2.0]oktenu-2 (izomer E) w postaci krysztalów barwy zóltobezowej.Widmo w podczerwieni i(CHBr3), pasma charak¬ terystyczne: 3420, 1780, 1765), 1720, 163Si, 1500, 1450, 1395, 1370, li200, 605, cm.-1.Widmo NMR(360 MHz, CDC13 $ ppm, J w Hz): 1,48 /s, 9H, /CHa/sC-/; 2,15 /s, 3H, -COCH3/; 3,57 /AB, J=17, 2H, -S-CH2^; 5,02 M, J=4, IH, H przy 5/; 5,62 /dd, J=4 i 10v IH, H przy 7/; 5,75 i/d, J = 10, IH, -CONHn/; 6;95 /s, IH, /CsHs/aCH-/; 7,0)2 /d, J=14, IH, -CH=CH-0-/; 7,64 /d, J=14, lH,^CH-0-/.Z lugów macierzystych otrzymano 1,25 g miesza¬ niny powyzszego zwiazku i jego izomeru Z, w po¬ staci piany barwy zóltej.Przez ponowna chromatografie produktu wyod¬ rebniono izomer Z; widmo NMR (350 MHz, CDCl-*, 5 ppm, J w Hz): 1,48 /s, 9H, /CHa/aC-/; 2,1/1 /s,\3H, -COCH3/; 3,25 i 3,32 /AB, J = 17, 2H, -SCH2-/; 5,02 /d, J=4, IH, H przy 61/; 5^25 /d, J = 10i, IH, -CONH-/; 5,62 /dd, J=4 i 10, IH, H przy 7/; 6,01 /d, J=7, IH, -CH=*CH-0-/; 6,96 /is, IH, /CeHs/aCH-/; 7,10' /d, J=7, IH, ^CH-O-/.Frakcje 15 do 3il polaczono i odparowano do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 30°C. Otrzymano 3,68 g piany barwy zóltej, zlozonej glównie z mieszaniny 3-i/2-aceto- ksywinyla/-2-benzhydiryloksykarbonylo-7-t-butoiksy- karbonyloamino-8-keto-5-tia-l -azabicyklo[4.2.0]ok- tenów-2 i -3 '(mieszanina izomerów Z i E).Przyklad VI. Roztwór 10 g 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-7-t-buitoksykarbonyloamino-3-/2-okso- etylo/-5htia-l^azabicyklo[4,2.0]oktenu-2 i 4,5(7 g chlorku p-toluenosulfonylu w liOO ml chlorku me¬ tylenu mieszano w temperaturze 20°C. W ciagu 5 minut dodano roztwór 3,1 ml trójetyloaminy w 10 ml chlorku metylenu. Calosc mieszano dalej w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 20°C. Roz¬ twór przemyto dwukrotnie 150 ml nasyconego wod¬ nego roztworu wodoroweglanu sodu i dwukrotnie 150 ml wody. Faze organiczna osuszono nad siar¬ czanem magnezu i odparowano do sucha pod 20 25 zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperatu¬ rze 40°C.Otrzymano 14,2 g pozostalosci barwy brazowej, która poddano chromatografii na kolumnie (sred- 5 nica 24 mm) zawierajacej 60 g zelu krzemionko¬ wego. Elucje prowadzono za pomoca 100 ml mie¬ szaniny octan etylu-cykloheksan 3—7 (objetoscio¬ wo), zbierajac frakcje objetosci 100 ml. Frakcje 5 i 6 polaczono i pdparowano do sucha pod zmniej- 10 szonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 40°C.Otrzymano mieszanine 4 nastepujacych produktów: (A) 2-benzhydryloksykarbonylo-7^t-butoksykarbo- nyloamino-8-keto-^2-tosyloksywinyloi/-5^tia-l-azabi- cyklo[4.2i0]oikten-3, forma E, i(B) 2-benzhydryloksy- 16 karbonylo-7-t-ibutoksykaitK)nyloaimino-8-keto-a-/l2- Htosyloksywinylo/-5^tia-l-azabicyklo[4.2.0]okten-2^ forma E, (C) 2-benzhydryloiksykarbonylo-7-t-buto- ksykarbonyloamino-8iketo -3n/12^tosyloksywinyloi/^5- ^tia-l-azabicyklo[4.2.0]Oikten-3, forma Z i (D) 2- -benzhydiryloksykarbonylo-4-t^butoksykarbonylo- amino-8-keto-3-^2-tosyloksywinylo/H5j-tia-l-azabicy- klo[4,2.0]okten-2, forma Z.Z analizy widma NMR (360 MHz, CDCla, $ ppm, J w Hz) wynika nastepujacy udzial poszczegól¬ nych zwiazków w mieszaninie: A 40%, B 35i%, C H5J°/o, D lOtyo. ,1,48 /s, i/CHs/aC-A+B+C+D/; 2,4,1 /s, -CHs/tosyl/, B+D/; 2,43 /s, -CH/tosyty A+C/; 3,39 i 3,47 /2d, 30 J= 18, -SCH2-B/; 367 i 3,73 /2d, J=18, -SCH2-D/; 4,92 /d, J=4, H6 w D/; 4,96 M, J=4, Hg w B/; 5,05 /s, H2 z A/; 5,08 /s, He CV; 5,2(1 /d, J=4, He z A/; 5,24 /d, J=7, -CH=CH-0 z C/; 5i,26 do 5,40 /m, H7 A+C, -NH-, A+B+C+Dl/; 5,,5I5 Md, J=4 i 9, 35 H7 z D/; 5,62 /dd, J=4 i 9, H7 z B/; 5,911 /d, J=12, -CH<;H-0 z At/; 6,14 /d, J=7, -CH^CH-O z D/; 6,21 /s, Hi z A/; 6,42 /d, J=7, -CH=CH-0- z C/; 6,44 /d, J=7, hCH=CH-0- z D/; 6,515 /s, H4 z CV; 6,76 /d, J= 12, -CH<;H-0- z A/; 6,80 /s, -CH-A)enz- 40 hydryl/ z C/; 6,85 /s, =CH-/benzhydryl z D/; 6,87 /s, =CH-benzhydryl z A/; 6,88 M,J= 12, -CH^CH-O- z B/; 6,90 /s, <:H-/benzhydryl z B/; 6,95 /d, J=.12, -CH=CH-0- z B/; 7,20 do 7,46 i 7,65 do 7,85 /2m, aromatyczne/. 45 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-buto:ksykarbonylo- amino-8-keto-3- [4.2.0]okten-2 imozna otrzymac w nastepujacy spo¬ sób: Roztwór 5,5 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t- 50 -b utoksykarbony 1oamino-3V2-dwumetyloaminowi- nylo/-8-keto-5i-tia-1-azabicyklo[4.2.0]oktenu-2 (for¬ ma E), (otrzymanego jak opisano w przykladzie I), w 40 ml czystego kwasu mrówkowego utrzymy¬ wanego w ciagu 3 minut w temperaturze 0°C, 55 rozcienczono 300i ml octanu etylu i zadano 100 ml destylowanej wody. Po zdekantowaniu, faze orga¬ niczna przemyto kolejno IOiO ml destylowanej wo¬ dy, 100 ml nasyconego roztworu wodnego wodo¬ roweglanu sodu i 100 ml nasyconego roztworu 60 chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i przesaczono. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika otrzymano 5^1 g piany barwy brazowopomaranczowej, o charakterystyce identycznej z charakterystyka produktu z przy- * kladu IV.122 638 17 18 Przyklad VII. Roztwór 0,833 g izomeru syn 2-benzhydrylokisykarbonylo-7-/2-metoiksyiniino-i2-i/!a- -trityloaminotiazolilo/acetamido^8-keto-3^-oil^- etylo/H5i-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oktenuH2 i 0,2)28 g chlorku p-toluenosulfonylu w 16 ml chlorku me¬ tylenu oziebiono w lazni z lodem do temperatury 3°C. W ciagu 15 minut dodano roztwór 0,1(5(5, ml trójetyloaminy w 8 ml chlorku metylenu. Miesza¬ nine pozostawiono na przeciag 20 minut w tempe¬ raturze 3°C, a nastepnie w ciagu 30 minut dopro¬ wadzono do temperatury 20°C. Z kolei mieszanine reakcyjna przemyto dwukrotnie 20 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu i dwukrotnie 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem -magnezu, przesaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 30°C. Pozostalosc rozpuszczono w 2 ml octanu etylu, przesaczono w obecnosci wegla odbarwiajaoego, rozcienczono 15 ml tlenku izopro¬ pylu i przesaczono.Wytracony produkt (0i,55O g) stanowil glównie mieszanine izomeru syn, E, i2-benzhydryloksykar- bonylo-7-i/!2(Hmetoksyimino/-i2-^ lo^acetamido/-8HketOT3-/2^tosyloiksywinylo/-<5Mtia- -l-azabicyklo[4.2.0i]oktenu^2.Widmo NMR (3150 MHz, CDC13, 8 ppm), pasma charakterystyczne: 3,37 i 3,49 /AB, J=li9, Hz, i2H, -S-CH2-cefern/; 5,07 /d, J=4 Hz, H przy 6/; 5,912 /dd, J=4 i 9 Hz, H przy 7/ i izomeru syn E, 2-benzhydrylolkBykaribonylo-7- -^-metoksyimino^-^-tritylloaminotiazolilo^aceta- mido(/-8-keito-3-^2-tosyloksywinylo/-i5i-tiaHlHazaibicy- klo[4,2.0]oktenu-3.Widmo NMR (3|50 MHz, CDCI3, 8 ppm), pasma charakterystyczne: 5i,07 /s, 1H, H przy 2i/; 5,312 /d, J=4 Hz, H przy 6/; 5|,68 /dd, J=4 i 9 Hz, H przy 7/; 6,19 /s, 1H, H przy 4/; l2-benzhydrylckBykarbonylo-7-i/i2-metokEyiimino-2/- -2-trityloarmnotiazolilo-41/acetaaiiido/8-keto-3-/2t- -oksoetylo/-i5-tia-\l-azabicyklo[4j2j0]okten^ otrzy¬ mano w nastepujacy sposób: Roztwór 8,06 g ,2^benzhydryloiksykarbonylo-7-/2- -metoksyiimino-2-/2-itrityloaniinotiazolilo^aoeitami- do/-3^metylo-8-keto-f5-tia-il-aizabicyklo[4.2.10]oktenu- ^2 i(izomer syn) w 160 ml bezwodnego N,N^dwu- metylofoirimamidu podgrzano do temperatury 80°C i w ciagu 6 minut, utrzymujac temperature 80ÓC, dodano 2,26 g biB-dwumetyloamino-tHbutoksyimeta- nu. Mieszanine reakcyjna rozcienczono G415 ml ozie¬ bionego octanu etylu i przemyto czterokrotnie 2150 ml destylowanej wody i 100 ml nasyconego wod¬ nego roztworu chlorku sodu. Organiczny roztwór osuszono nad siarczanem magnezu i przesaczono.Po odparowaniu roztworu do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 30°C, otrzymano 8,il g piany barwy brazowej. Widmo IR i NMR wykazaly, ze jej glównym skladnikiem byl izomer E (syn) 2-tenzhydryloksykarbOinylo-7-l/i2^me- toksyimino-0-/2'-trityloaminotriazolilo-4/acetaimido/- H3-/2^dwumetyloaminowinylo/-8-keto-5rtia-1 -azabi- cyklo[4.2.0]oktenun2, Rf=0,,18 (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym; uklad cykloheksan-óctan etylu 50-^50, objetosciowo).Widmo w podczerwieni (roztwór w CHBr3) pas¬ ma charakterystyczne: 17615 cm-1 (jkarbonyl 0-lak- tamowy); 1610 cm-1 {podwójne wiazanie enaiminy).Widmo NMR (3S0 MHz, CDCI3, 6 ppm): .2,87 /s, 6H: (/CHa/aN-/; 2,98 i 3,ill5, /AB, J = L4 Hiz, 2H, 5 -SCH2-cefem/; 4,08 /is, 3H, -NOCH3/; Syia M, J=4 Hz, 1H, H przy 6|/; 5i,5ll /dd, J=4 i 8 Hz, 1H, H przy 7/; 6,42 i 6,54 /AB, J=14 Hz, 2H, H winylo¬ we, trans/; 6,83 /s, 1H, H pierscienia tiazolowego/; 6,94 /s, 1H, -COOCH/CeHs/a/; 7,01 /tszeroki s, 1H, 10 /C6H5/3 CNHV; 7,10 do 7,50 /li5 H, aromatyczne/; 7,63 /d, J=8 Hz, JH, hCONH-/. 7,2 g wyzej otrzymanej piany rozpuszczono w 900 ml octanu etylu i mieszano w 1)20 ml IN wod¬ nego roztworu kwasu solnego, w ciagu godziny, 15 w temperaturze 26i°C. Organiczny roztwór zdekan- towano, przemyto 60 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i przesaczono. Odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperatu- 20 rze 30°C. Otrzymano 6,3 g piany barwy zóltawej.Widmo IR i NMR wykazalo, ze jej glównym sklad¬ nikiem byl izomer syn a-ibenzhydryloksykarboinylo- -7-/2-metoksyimino-2/2-trityloaminotiazolilo-4i/acet- amidoi/-8-keto-3-/2^ketoetylo/-5Htia-l-azabicyiklo- 25 [4.2.0]oktemn2, Rf=0,3i5 (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad cykloheksan-octan etylu 50^50, objetosciowo).Widmo w podczerwieni iflpastylka KBr), pasma 30 charakterystyczne: 1780 cm-1 (karbonyl p^lafcta^ mowy), 17120 cm-1 (sprzezony karbonyl estrowy), 1680 cm-1 (karbonyl amidowy).Widmo NMR (3150 MHz, CDCI3, o ppm): 3,26 i 3,57 /AB, J = 10 Hz, £H; ^SCHa-cefem/; 3,5(1 i 3,67 35 /AB, J=14 Hz, 2H; -CH^CHO/; 4,08 fc, 3H; =NOCHa/; 5i,08 /d, J=4 Hz, 1H: H przy 6/; 5i,97 /dd, J=4 i 9 Hz, 1H; H przy 7/; 6,73 /s, 2H, H pierscienia tiazolowego/; 6,83 /d, J=9 Hz, -CONH-/; 6,85 te, 1H: -COOCH/CBH5/2/; 6,99 /szeroiki s, 1H, 40 /CeHs/s CNH-/; 7,20 do 7,445 /H5H aromatyczne/; 9,57 /s, 1H, -CHOiA 2-benzliydryloksykarbonylo-7-[i2-fmetoksyiminoH2»- -/2^trityloaminotiazolilo-4/acetamido] ^3nmetylo-8^ -keto-5i-tia-l^azabicyiklo[4.2.0]okten-2, izomer syn, 45 otrzymano w nastepujacy sposób: Do roztworu 3*16 g 7-amino-2-benzhydryaoksy- karbonylo-3-metylo-8-keto^5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]- oktenu-a w 3i,'5i ml chlorku metylenu dodano, w jednej porcji, roztwór 7,2 g bezwodnika kwasu 2- 50 -^-trityloarmnotiazolilo^2r4ne1xksyiminooctowego (forma syn) w 22,5 ml chlorku metylenu. Tempe¬ ratura wzrosla z 8 do 14i°C. Roztwór mieszano w ciagu godziny 16i minut, doprowadzajac do tempe¬ ratury 20°C, po czym przemyto 10 ml 0,5i N kwasu 55 solnego, 10 ml destylowanej wody i 20 ml nasyco¬ nego roztworu wodoroweglanu sodu. Odsaczono skladniki nierozpuszczone, a faze organiczna prze¬ myto dodatkowo dwiema 20 ml porcjami destylo¬ wanej wody, osuszono nad siarczanem magnezu oi i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa), w temperaturze 40°C.Pozostalosc poddano chromatografii na kolumnie (srednica 3 cm, wysokosc 3i3 cm), zawierajacej 10& g zelu krzemionkowego. Elucje prowadzono • mieszaninami octan etylu-cyklohefcsan 1,2 i 1 litr122 638 19 20 (odpowiednio 20f-^8O i 40—60, objetosciowo) zbiera¬ jac frakcje objetosci 50 ml. Frakcje 3ll do 44 od¬ parowano, . otrzymujac 28 g 2-benzhydrylokisykar- bónylo-7-/2-imetokByimino-2-/trityloa,minotiazolilo- -4/acetamido/-3-metylo-8-keto-5-tia-1 -azabicyklo- [4.2.0]oktenu-2, izomer syn, w postaci stalego pro¬ duktu jasnozóltej barwy. k 7-ammo-2-benzhydryloksykarbonylo-a^metylo-8- -keto-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okten-2 mozna otrzy¬ mac sposobem wedlug holenderskiego opisu pa¬ tentowego nr 7 303 263.Przyklad VIII. Do oziebionego do tempera¬ tury —30°C roztworu & g 2-benzhydryloksykarbo- nyio-7jt-tbutoksykaribonyloaimino-3i-/2^opk!Soetylo/-8- -keto-5-tia-l-azabicyklo[aKabicyklo]oktenuH2 w 50 ml chlorku metylenu dodano 1,4 ml trójetyloami- ny i w ciagu 10 minut wkroplono roztwór 1,5 g chlorku etoksymalonylu w 10 ml chlorku mety¬ lenu. Calosc mieszano w ciagu godziny w tempe¬ raturze —30°C, rozcienczono 50 ml chlorku mety¬ lenu, przemyto trzykrotnie 50 ml nasyconego roz¬ tworu wodoroweglanu sodu i trzykrotnie 50 ml wody, osuszono nad siarczanem sodu i odparowa¬ no do sucha w temperaturze 20°C, pod cisnieniem 2,7 kPa.Pozostalosc rozpuszczono w 5 ml octanu etylu, dodano 50 ml" tlenku izopropylu i zdekantowano ciecz. Pozostalosc o konsystencji gumy rozpuszczo¬ no w 5 ml chlorku etylenu i w temperaturze 20°C, fidd cisnieniem &,7 kPa, odpedzono rozpuszczalnik.Otrzymano 2,4 g piany barwy jasnozóltej, zlozonej glównie z 2-benzhydrylo'ksykarrbonylo-7-t-butoksy- karbonyloamino-3'-l/2-etoksymaionylowinyloi/i-8-keto- ^5l-tia-l^azabicykl0[4,2.0]oktenu-2, forma E.Widmo w podczerwieni (KBr): pasma charakte¬ rystyczne: 3380, 1785s 1720s 1635, 1*510, 1500, 14)55, 13&5s 1370^ IWO, 9515, 760, 7\50, 700 cm"1.Widmo NMR (360 MHz, CDCls, o ppm, J w Hz): 1,29 /t, J=7, 3H, -OCHaCHa/; 1,48 fe, 9H, -C/CH-M 3,46 /s, 2H, -COCH2CO-/; 4^23 /q, J= 7, 2H, -OCH2-/; 5,02 /d, J=4, 1H, H przy 6/; 5^2(2 /d, J=9, 1H, -CONH-/; 5,64 Md, J^4 i 9, 1H, H przy 7/; 6,95 /s, 1H, -COOCH=/; 7,015 i 7,60 /2d, J=12, ltt, *H=CH-/.Przyklad IX. Do oziebionego do temperatury —1I5°C roztworu 2,4 g 2Hbenzhydryloksyikarbonylo- -3-i/2-oiksoetylo/-8-keto-7-/2-1/!2-trityloaminotiazolilo- -4/-2Hwinyloksyiminoacetamido/^-tia-il-azabicyklo- [4.2j0]oktenu-2\, izomer syn, w 30 ml chlorku me¬ tylenu dodano 0,65. g chlorku p-toluenosulfonylu, a nastepnie w ciagu 10 minut wkroplono roztwór 0,44 ml trójetyloaminy w 5 ml chlorku metylenu.Calosc mieszano w ciagu 30 minut w tempera¬ turze — li5°C, w ciagu godziny doprowadzono do +20°C, rozcienczono mieszanine 50i ml. chlorku metylenu, przemyto trzykrotnie 50 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu i trzykrotnie 50 ml wody, osuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i odparowano do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa, w temperaturze 30°C.Pozostalosc rozpuszczono w 5 ml octanu etylu, dodano 50 ml tlenku dwuizopropylu, mieszano w ciagu 10 minut, przesaczono i po wysuszeniu otrzy¬ mano 1,6 g bezowej barwy proszku zlozonego za¬ sadniczo z 2-benzhydryloksykarbonylo-8^keto-3-/2- 10 -tosyloksywinylo/-7-[2-/2-trityloaminotiazolilo-45//-2- -winyloksyiminoacetamido] -5-tia-l-azabicyklo{4.2,0]- oktenów^2 i -3, mieszanina form E i Z.Widmo w podczerwieni (KBr): pasma charakte- 5 rystyczne: 1790i, 1725^ 1690, 1<6I40^ 1626i, 1450, 1105, U80v 1075, 1006,, 950, 76.5, 705 cm.-1.Widmo NMR (3)50 MHz, CDCls, ó ppm, J Hz): 2,45. /s, 3H, -CH3/; 3,40 i dfi& /2d, J=18, 2H, -SCHs/; 4,27 /dd, J=2 i 6, 1H, -O-C^C-H/; 4,77 I /dd, J=i2 i 16, 1H, -O-C^C-H/; 5i,O0 /ti, J=4, I' I 1H, H przy 6/; 5i,94 Md, J=4 i 9, 1H, H przy 7/; 6,81 /s, 1H, H tiazolu/; 6,9,1 /s, 1H, -COOCH^/; 7,07 15 /dd, J= 6 i 16, 1H, -C&CHjf; 7,74 ,'d, J=8, 2H, H grupy sulfonylowej/. 2-benzhydrylo:ksykarbonylo-3V2-aksoetyloi/-8-keto- -7-[trityloaiminotiazolilo-4/H2-winyloksyiminoaceta- mido]-5:-tia-l-azabicyklo[4^.0']okten-2, izomer syn, eo otrzymano w nastepujacy sposób;, W temperaturze 2i5°C, w ciagu godziny mieszano roztwór 2,y5i g 2-benzhydryloksykarbonylo^3-yi2-me- tyloaminowinylO(/-8-ke'to-7-i12-/trityloaminotiazolilo- -4l/2i-winyloiminoacetamido^5^tia-l-azabicyklo[4.2.0i]- 25 oktenu-2, izomer syn, forma E, w 70 ml octanu etylu, w obecnosci 50 ml W kwasu solnego. Zde¬ kantowano faze organiczna, przemyto dwukrotnie 50. ml w polowie nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu, przesaczono 30 i odparowano do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa, w temperaturze 20°C. Otrzymano 2,4 g piany barwy brazowej, zlozonej zasadniczo z 2-benzhydnyloksy- karbonylo-3^/2-ketoetyloi/-7-D2-v/i2-trityloaminotiazo- lilo^4/-2-winyloksyiminoacetamido] -5-tia-1-azabicy- 35 klo[4.2.0i]oktenu-2, izomer syn.Widmo w podczerwieni {KBr), pasma charakte¬ rystyczne: 1786., 17215, 1685;, 1640, 1680^ 1495, 1450, lOOfy 950, 71515, 70'0 cm"1.Widmo NMR (350 MHz, CDCls, S ppm, J Hz): 40 3,26 i 3,58 /2d, J=18, 2H, -SCH2-/; 3,513 i 3,69 /2d, J = 18, 2H, -CH2-/; 4,28 /dd, J= 2 i 6, m, I O-C^C-H/; 4,78 /dd, J=i2 i 17, 1H, -0-C=C-H- I I I ' &,lft /d, J=4, 1H, H przy 6/; 6,0 /dd, J=4 i 9, « ,1H, H przy 71/; 6,8 /s, 1H, H tiazolu/; 6,90 /s, 1H, -COOCH=/; 7,08 /dd, J=6 i 17, 1H, -CH=CH*/', 9,55 /s, 1H, -CHO/. 2-benzhydryloksykarbonylo-3-/2-dwumetyloamino- winylo/-8-keto-7-[i2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2'-wi- 50 nylo/ksyiminoacetamido]-5i-tia-1 -azabicyklo[4.2.0i]ok- ten-2^ izomer syn, forma E, otrzymano w naste¬ pujacy sposób: Do roztworu 2,5 g 2-benzhydryloksykarbOnylo-3- -metylo-8-kieto-7-[2-iyT2-trityloaminotiazolilo-4/-2Hwi- 55 nyloksyiminoacetamido]-5i-tiaHl-azabicyklo[4.2.0]ok- tenu-2, izomer syn w 40 ml dwumetyloformamidu dodano w temperaturze 80°C, pod azotem, 0,7 ml t^butoksy-bis-dwumetyloaminometanu, mieszano w ciagu 10' minut w temperaturze 80°C i wylano W mieszanine do 250' ml octanu etylu i 2150 ml zim¬ nej wody. Zdekantowano faze organiczna, prze¬ myto trzykrotnie 150* ml wody i 1|50 ml nasyco¬ nego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siar¬ czanem sodu, przesaczono i odparowano do sucha * pod cisnieniem 2,7 kPa, w temperaturze 30°C.122 638 21 22 Otrzymano 2,5 g piany barwy brazowej, zlozonej zasadniczo z 2-benzhydryloksykarbonylo-3-y2-dwu- metyloaminowinylo/-8-keto-7-[2-/2-trityloatminotia- zolilo-4/-2-winyloksyimino]-5-tia-l-azabicykloi[4.2.0]- oktenu-2, izomer syn, forma E.Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakte¬ rystyczne: 1(770, 1670, 1636, 1610, 1530, 1405, 1450, 1000, 945i, 756, 700 cm"1.Widmo NMR (360 MHz, CDC13, 8 ppm, J Hz): 2,90 /s, 6H, -N/CH3/2/; 4,26 /dd, J=2 i 6, IH, -O-C-C-H/; 4,73 /dd, J=2 i 14, IH, -O-OC-H I M 5,18 /d, J=4, IH, H przy 6/; 5,60 /dd, J=4 i 9, IH, H przy 7/; 6,53 i 6,75 /2d, J=16, 2H, -CH-CH-/; 6,88 /s, IH, -COOCH=/; 7,10 /dd, J=6 i 14, IH, =NOCH=/. 2-benzhydryloksykarbonylo-3^metylo-8-keto-7-[2- -/2-1^ityloaminotiazolilo-4/-2-winyloiksyiminoaceta- mido]^5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okiten-2, izomery syn, otrzymano przez kondensacje kwasu 2-/l2-tritylo- aminotiazolilo-4i/-2-winyloksyimonooctowego, izo¬ mer syn (4,6 g) z estrem benzhydrylowym 7-ADCA (3,8 g), w obecnosci N,N'-dwaicykloheksylokarbo- dwuimidu (2,3 g) i 0,05 g 4^dwumetyloaminopiry- dyny w 40 ml chlorku metylenu. Reakcje prowa¬ dzono w temperaturze 5h-20°C, w ciagu 4 godzin.Po chromatografii na zelu krzemionkowym (200 g), za pomoca chlorku metylenu, otrzymano 5 g pro¬ duktu w postaci piany barwy zóltej.Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakte¬ rystyczne: 3400, 1786, 17215, 1690, 1640, 1626^ 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 75(5, 700 cm"1.Widmo NMR (360 MHz, CDCI3, 8 ppm, J Hz); 2,12 ,/s, 3H, -CH3/; 3,22 i 3,49 /2d, J= 18, 2H, -CH2-/; 4,25/' /dd, J=2 i 6, IH, -0-C=C-H/; 4,76 /dd, J=a i 14, IH, -O-C-C-Hy; 5S08 /d, J=4, IH, I I H przy 6/; 5,92 /dd, J=4 i 9, IH, przy 7/; 6,83 /s, IH, H tiazolu/; 6,93 /s, IH, -COOCH=/; 7,0 /s, IH, -NH-C/C6H5/3/.Kwas 2-/2l-trityloaminotiazolilo-4/2.-winyloksyimi- nooctowy, forma syn, otrzymano sposobem we¬ dlug belgijskiego opisu patentowego nr 869 079.Przyklad X. Do oziebionego do temperatury —10i°C roztworu 180,66 g 2-benzhydryloJksykarbo- nylo-7-t-butoksykarbonyloamino-8^keito-3-^2-tosylo- ksywinylo/-5.-tia-il-azabicyklo[4.2.0l]oktenu-2 (lub -3) {mieszanina form E 4 Z) w 1,4 litra chlorku me¬ tylenu wkroplomo w ciagu 2 godzin roztwór 56,22 g 85°/o kwasu m-chloronadbenzoesowego w 6O1O ml chlorku metylenu. Mieszanine przemyto 1,5 litra 5% roztworu wodoroweglanu sodu i dwukrotnie 1,5 litra wody, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano w temperaturze 20i°C, pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (12,7 kPa), do objetosci 300 ml.Koztwór poddano chromatografii na, kolumnie z 3 kg zelu krzemionkowego Merck (0,06-hQ$ mm), (srednica kolumny 9,2 cm, wysokosc 145 cm). Elu- owano mieszaninami cykloheksan-octan etylu, ko¬ lejno: 15 litrów 80^-20 (objetosciowo) i 32 litry 70—30 (objetosciowo), zbierajac frakcje objetosci 600 ml. Frakcje 27 i 28 odparowano do sucha, otrzymujac 5,56 g formy Z 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-t-butoksykarbonyloamino-8-keto-5-tlenek-3- -/2-tosyloiksywinylo/-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oktenu- -2.Widmo w podczerwieni (CHBr3, pasma charak- 3 terystyczne: 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1060, 1010, 730 cm"1.Widmo NMR (350 MHz, CDCI3, 8 ppm, J Hz): 1,49 /s, 9H, -C/CHa/y; 2,44 /s, 3H, -CH3/; 3,36 i 4,04 /2d, J=19, 2H, -SCH2-/; 4,44 /d, J=4,5, IH, H przy 10 6/; 5,73 /d, J=9, IH, -CONH-/; 5,81 /dd, J=4,5 i 9, IH, H przy 7/; 6,42 /d, J=7, IH, -CH=CH-OSOW; 6,46 /d, J = 7, IH, -CH=OS02-/; 6,89 /s, IH, -COOCH-/; 7,77 M, J=9, 2H, H orto tosylu/.We frakcjach 29 do 34 otrzymano 26 g miesza- 15 niny form Z i E, a we frakcjach 35 do 58 43 g formy E produktu.Widmo w podczerwieni (CHBr3), pasma charak¬ terystyczne: 3420, 1800, 1720, 1506., 1380, 1370, 1195, 1.180, 1075, 935^ 745 cm"1. 2P Widmo NMR (360 MHz, CDC13, 5 pprn, J Hz): 1,48 /s, 9H, /CH3/3C-/; 2,46 /s, 3H, -CHa/; 3,16 i 3,81 /2d, J = 18, 2H, -SCH2-/; 4,46 /d, J=4,5, IH, H przy 6/; 5,73 /d, J = 9, IH, -CONH-/; 5,8 /dd, J=9 i 4,5, IH; H przy 7/; 6,83 /d, J=1S, IH, -CH-CH-OS02-/; 6,83 » /s, IH, -COOCH^; 7,08 /d, J= 13, IH, -CH=OS02-/; 7,73 /d, J=9, 2H, H orto tosylu/. 2-benzhydrylpksykarbonylo-7-t-butoksyka!rbonyk)- amino-8-keto-3-/E-tosyloksywinylo/-5-tia-1-azabicy- klo[4.2.0]okten-2 i -3 (formy E i Z) otrzymano 30 sposobem opisanym w przykladzie II.Przyklad XI. Roztwór 10 g 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-8-keto-3-/2-oksoetylo/-7-trityloamino- -5-tia-l^azafoicykla[4.2.0]oktenu-2 i 3,14 g chlorku p-toluenosulfonylu w 80 ml czterowodorofmranu 35 oziebiono do temperatury — 10°C i zadano 2,1 ml trójetyloaminy. Calosc mieszano w ciagu 2 godzin 30 minut w zakresie temperatury 10—20°C, po czym rozcienczono 500 ml octanu etylu. Roztwór przemyto kolejno dwukrotnie 160 ml destylowanej 4° wody i 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, zdekantowano i osuszono nad siarczanem magnezu.Pozostalosc odparowano do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (4 kPa), w temperaturze 30°C, przesaczono przez kolumne z zelem krzemionko*- 45 wym (0,067—0,2 mm), (wysokosc 40 cm, srednica 4 om), elu-ujac mieszanina (1/1 objetosciowo) cyklo¬ heksanu z octanem etylu i zbierajac frakcje obje¬ tosci 125 ml. Frakcje 2 do 7 polaczono i odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa), w 5p temperaturze 30°C, otrzymujac 9 g piany barwy pomaranczowej, zlozonej zasadniczo z 2-benzhy- dryloksykarbonylo-8-keto-3V2-tosyloksywinylo/-7- -trityloamino-5-tia-lHazabicykloi[4-2-0]okteinu-2 (mie¬ szanina form R4 Z 2/1). Powyzszy produkt roz- 55 puszczono w 60 ml suchego chlorku metylenu.Po oziebieniu do temperatury — I0°C, w ciagu 5 minut dodano roztwór 2,25 g 85e/o kwasu m^nad- chlorobenzoesowego w 26 ml suchego chlorku me-r tylenu. Po 30i minutach w temperaturze —10°C mie- 60 szanine reakcyjna przesaczono, a przesacz prze¬ myto 150 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu.Pod zmniejszonym cisnieniem (8 kPa), w tempera¬ turze 40°C, odparowano rozpuszczalnik, a pozosta- ,«5 losc poddano chromatografii na kolumnie (wyso-122 638 23 W kosc 40 cim, srednica 6 om) z zelem krzemionko¬ wym (0,O4--O,06 mim), eluujac 4,5 litra mieszaniny cykloheksan-octan etylu i(2i5i/75 objetosciowo) pod cisnieniem 92 kPa, zbierajac frakcje objetosci 120 ml. Frakcje 21 do 34 polaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa), w temperaturze 40°C, otrzymujac 3,15 g 2-benzhy- d^yloksykarbonylo-8-kefto-i5-tlenek^3-/2-tosyloksy- wiriylo/-7-trityloamino-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okte- nu-2 (mieszanina form E i Z 70/30), w postaci stalego produktu barwy kremowej.Widmo w podczerwieni (CHBr3), pasma charak¬ terystyczne: 3340, 1790, 1720, 1385, 1190, 1175, 1070, 10510, 560 cm-1.Widmo NMR (3150 MHz, CDC13, 6 ppm, J Hz): a) izomer E: 2,42 /s, 3H, CHsn/; 2,77 i 3,45 /2d, J= 18, 2H, -SOCHW; 3,50 /d, J= 12, IH, NH/; 3,52 7d, J=4, IH, H pnzy 6/; 4,84 /dd, J=4 i 12, IH, H przy 7/; 6,23 i 6,311 /2d, J=7, 2H, ~CH=<:H-0-/; 6,88 /s, IH, -CCfcCH,/; 7,2 do 7,60 (aromatyczne) ib) izomer Z: 2,42 /s, 3H, -CH3/; 3,02 i 3,75 /2d, J=18, 2H, -SOCH^/;.3,49 /d, J=4, IH, H przy 6/; 3£0 /d, J = L2, IH, =NH/; 4,84 /dd, J=4 i 12, IH, H przy 7/; 6,i23 i 6,3/1 /2d, J=7, 2H, ^CH=OH-0-/; 6,8i5 /s, IH, -COaCIW; 7,2 do 7,60 (aromatyczne).Roztwór 23,5 g 2-benzhydryloksykarbonylo-3-/2- Hdwumetyloaniinowinylo/-8-keto-7-trityloamino h5i- -tia-l-azabicykLo[4.2.0]okten-2 (forma E) w 500 ml octanu etylu mieszano w ciagu 90 minut, w tem¬ peraturze 25°C, z 2150 ml IN kwasu solnego. Zde- kantowaho faze organiczna, przemyto trzykrotnie 250 ml destylowanej wody, 100 ml nasyconego roz¬ tworu wodoroweglanu sodu i 250 ml w polowie nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (5,4 kPa), w temperatu¬ rze 40°C. Otrzymano 21 g 2-benzhydryloksykarbo- nylo-8-keto-3n/12-oksoeitylo/-7-trityloamino-5-tia-l- -^azabicyiklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci piany barwy pomaranczowej.Widmo NMR (360 MHz, CDCI3, 6 ppm, J Hz): 2,99 /d, J=9, IH, =NH/; 3,07 i 3,33 /2d, J= 18, 2H, -SCHa-/; 3,i50 /AB, J=14, 2H, -CHaCHO/; 4,30 /d, J=4, IH, H przy 6/; 4,7l5 /dd, J=4 i 9, IH, H przy 7/; 6,82 /s, IH, -COaCH/CeHg/a/; 7,20 do 7,60 /ma¬ sywny, 2SH, aromatyczne/; 9,46 /s, IH, CHO/.Roztwór 21,8 g mieszaniny 2^benjzhydryloksyikar- bonylo^3^metylo-8-keto-7-triityloaminoH5i-tia^il-aiza- bicyklo{4.i2.0]o(ktenu-a (40P/o) i jego izomeru okte- nun3 (6OP/0) suchego N,N-dwumetyloforinamidu pod¬ grzano do temperatury 80°C, pod azoflem i do¬ dano 10,8 ml t-butoksy-bis-dwunmetyloaminomeita- nu. Po 5 minutach w temperaturze 80)°C miesza¬ nine reakcyjna wylano do !500 ml octanu etylu.Dodano 2i50i ml destylowanej wody, mieszanine zdekantowano faze organiczna, przemyto ja trzy¬ krotnie 2i50 ml destylowanej wody, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem (5;,4 kPa), w temperaturze 40°C.Chromatografia cienkowarstwowa pozostalosci wy¬ kazala obecnosc niezmienionego produktu wyjscio¬ wego.Material rozpuszczono w lOOi ml suchego dwu- metyloforirniamidu, doprowadzono roztwór xxxi azo¬ tem do temperatury 80^C i po dodaniu 6 nil t-bu- toksy-bis-idwumetyloaminometanu utrzymywano w tej temperaturze w ciagu 5 minut. Z kolei mie¬ szanine reakcyjna rozcienczono 500 ml octanu ety¬ lu i przerabiano jak wyzej. Otrzymano 24 g piany 5 barwy pomaranczowej, zlozonej zasadniczo z 2- -fbenzhydryloiksy!karbonyIo-3^/2Hdwumetyloamino-3- -/2i--dwumetyloaminowinylo/^4ce1o-7-,trityloamino- -iSp-tiia-l-azabicyikllo^f^.OlOiktenuHa (forma E).Widmo w podczerwieni (CHBrs), pasma charak- 10 terystyczne: 3320, 2800, 1760, 1680, 1445, 760, 705 cm-1.Widmo NMR (CDC13, 350 MHz, £ ppm, J Hz): 2,84 /s, 6H, -N/CH3/2/; 2,95, i 3,112 /2d, J=16, 2H, -SCH2/; 3,36 /d, J=10, IH, -NH^; 3,08 /d, J=4, W IH, H przy 6/; 4,4H Md, J = 4 i 10, IH, H przy 7/; 6,46 i 6,72 /2d, J=,14, 2H, -CH<:H-/; 6,8i2 /s, IH, -CH/iCeHs/a/; 7,2 do 7,6 /26H, aromatyczne/.Mieszanine 2-benjzhydryloiksykaiibonylo-3^metylo- -8-keto-7-trityloaniino-i5rtia^l-aza 20 nu-a (401%) i jego izomeru oktanu-3 (6OP/0) otrzy¬ mano w nastepujacy sjyosób: W ciagu 15 minut, roztwór 12y3 g dwufenyio- dwuazometanu w 200 ml acetonitrylu dodano do zawiesiny 28,8 g mieszaniny 2-karboksyH3Hmetylo- 25 -8-iketo-7-trityloaimino-,5i-tia-1-azabicyiklo[4.2.0}okte- nu-2 (4GM) i jego izomeru oktenuH3 (6OP/0) w 500 ml acetonitrylu, po czyim calosc mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze 26i°C.Pod zmniejszonym cisnienieim (5,4 kPa), w tem- so peraturze 30°C odparowano rozpuszczalnik, a olei¬ sta pozostalosc rozpuszczono w 500 ml octanu ety¬ lu. Roztwór przemyto kolejno IN kwasem solnym (do odbarwienia), trzykrotnie 100 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu, 100 ml wody i 100 35 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono i odparowano do sucha, otrzymujac 35,4 g miesza¬ niny 2:-benizhydryloksykarbonylo^3^metylo-8-keto-7- -trityloamino^5rtia-ll-azabfcyklo[4.&0)oiktenu-l2 (4jO°/o) i jego izomeru oktenu^3 (601%) w postaci piany 40 barwy kremowej.Widmo w podczerwieni (CHBrs), pasima charak¬ terystyczne: 3340, 1765., 1730, 1600, 15(90, 1490, 1445, 745, 700 cm-1..Widmo NMR f(CDCl3, 350 MHz, $ ppm, J Hz): « 1,73 /s, -CHsokten-S/; 2,04 /s, -CH*)ktenH2/; 3,0,5 i 3,30 /2d, AB, J=18, -SCHB-okten-2i/; 4,)20 /2d, J=4, H przy 6 okten-2. i okten^3/; 4,60 /2dd, J=4 i 10, H przy 7 okten-2 i okXen-Sf; 4,80 /s, H przy 2, okten-3/ 5i,75i /szeroki s, H przy 4 oktanH2/; 6,78 50 /s, ^COzCH/CeHs/a okten-3/; 6,89 /s, -CC^CH/CeHs/s okten-2i/; 7,2 do 7,50 /aromatyczna/. 2Hkarboksy-3-metylo-8^1reto-7^trityloamino-i5l-tia- -l-aizabicyiklo(4.2.0]okten-2 (40tyo) i jego izomer ok¬ ten-3 (6OP/0) otrzymano w nastepujacy sposób: 55 Do zawiesiny 42,8 g 7^amino-J2-kairboksy-3Hme- tylo-8-keto-5-tia-l-azabicyiklo[4,2.0]oiktenu-2 w 250 ml suchego N,N-dwumetyloformamidu dodano 55,6 ml trójetyloaminy, a po oziebieniu do temperatury —20i°C w ciagu 2 godzin dodano roztwór 515,8 g w chlorotrójfenylometylenu w 250 ml chloroformu.Oalosc mieszano w ciagu 24 godzin w 2i9°C i wy¬ lano do 400 ml IN kwasu solnego. Po przesaczeniu oddzielono faze organiczna i pod zmniejszonym cisnieniem (5i,4 kPa), w temperaturze 40°C, odpa- •5 rowano do polowy objetosci.122 638 25 26 Pozostalosc rozpuszczono w 400 ml octanu etylu.Faze wodna ekstrahowano 400 ml octanu etylu, a polaczone fazy organiczne przemyto dwukrotnie 250 ml IN kwasu solnego i czterokrotnie ekstra¬ howano 500 ml w polowie nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu. Polaczone fazy wodne prze¬ myto 300 ml octanu etylu za pomoca 12N kwasu solnego zakwaszono do pH 3 i dwukrotnie ekstra¬ howano 500 ml octanu etylu. Polaczone roztwory organiczne przemyto 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i od¬ parowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (5,4 kPa), w temperaturze 40oC. Pozostalosc zesta¬ lono za pomoca 100 ml tlenku izopropylu. Staly produkt odsaczono, przemyto 100 ml tlenku izo¬ propylu i osuszono. Otrzymano 22,2 g mieszaniny 2-karboksy-3-metylo-8^keto-7-trityloarnino-i5rtia^li- Hazabicyklo[4.2.0]oktenu-2 (40M) i jego izomeru ok- tenu-3 (60%) w postaci stalego produktu barwy kremowej.Widmo w podczerwieni (CHBr3), pasma charak¬ terystyczne: 33120, 3300, 2400, 1705., 1730, 1625, 15l&5, 1490, 1450, 750, 710 om"1.Widmo NMR (CDC13, 350 MHz, 8 ppm, J Hz): 1,84 /s, -CH*okten-3l/; 2,16 /s, -CHsOkten-^; 3,10 i 3,40 /2d, J=10, -SCH2-okten-2/; 4,2 /2d, J=4, H przy 6 okten-2 i okten^3/; 4,6 /2dd, J=4 i 10, H przy 7 okten-2 i okten-3/1; 4,73 /s, H przy 2 ok¬ ten-3/; 5,77 /szeroki s, H przy 4 okten-3/; 7,2 do 7,5 /aromatyczne/.Przyklad XII. Do roztworu 2,i5 izomeru syn 2-benzhydryloksykarbonylo-742-metoksyimino-2~/2- -trityloamino-4-tiazoliloi/-acetamido]- 3-metylo-8-ke- to-4-tia^l-azabicyikloi[4j2.0]oktenun2 w 50 ml dwu- metyloformamidu w temperaturze 80% dodano 0,91 g bis-/dwumetyloaminoZ-etoksymetanu. Roz¬ twór zabarwil sie na kolor briinatno-zielony. Po¬ zostawiono go na okres 20 minut w temperaturze 80°C, po czym szybko oziebiono i wylano do 200 ml octanu etylu. Roztwór przemyto 3 porcjami po 80 ml wody i raz 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego.Warstwa octanu etylu zawierala roztwór pro¬ duktu posredniego, tj. 2Hbenzhydryloksykarbonylo- -3-/2-dwumetyloaminowinyloi/-8-.keto-742Hlmetoksy- iniino-2Hl2-trityloairnno-4-tiazoilo/acetamido]-5i-tia- -l-azabicyklo[4.2.0]oktenun2 wykorzystywanego bez¬ posrednio w nastepnym etapie. Ten roztwór mie¬ szano w ciagu 1 godziny w temperaturze 20I°C w obecnosci 37,5 ml IN kwasu solnego. Warstwe wodna odrzucono, warstwe organiczna przemyto 20 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu so¬ dowego, przy czym 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego.Warstwe organiczna wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono z weglem odbarwiajacym, oraz zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa), w temperaturze 40i°C. Pozostalosc rozpuiszczono w 10 ml bezwodnej pirydyny. Roz¬ twór oziebiono do temperatury 5I°C w lazni lodo¬ wej, dodano 0,87 g chlorku tosylu i mieszanine reakcyjna pozostawiono do ogrzania do tempera¬ tury 20°C.Po uplywie 0,5 giodziny mieszanine wylano do 200 ml wody z lodem. Wytracony osad odsaczono, prze¬ saczono, przemyto dwukrotnie 20 ml wody i rozpusz¬ czono w 50 ml octanu etylu. Tenroztwór przemyto 20 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodo- 1 wego, 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodo¬ wego, wysuszono nad siarczanem magnezu, prze¬ saczono z weglem odbarwiajacym i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 4jOJ°C Pozostalosc, która zawierala 10 izomer syn (mieszaniny form E i Z) 2hbenzhydrylo- ksykarbonylo-7-[2Hmetoksyimino-2H/2-trityloamino- -4-tiazoilo/acetamido]-8Hke1x)-3^-tosylóksywinylo/- -5-tia-l^azabicyklo[4.2.0]oktenu-2, rozpuszczono w 13 ml chlorku metylenu i roztwór ten oziebiono 15 do temperatury —lOPC w lazni lodowej z metano¬ lem.W ciagu 15, minut dodano 0,226 g kwasu m- -chloronadbenzoesowego w postaciv85P/o roztworu - w 10 ml chlorku metylenu. Mieszanine reakcyjna pozostawiono na okres 20' minut w temperaturze —10i°C do 5i°C, przemyto 2-krotnie 20 ml nasyco¬ nego roztworu kwasnego weglanu sodowego, wy¬ saczono nad siarczanem magnezu, przesaczono z weglem odbarwiajacym, zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w.temperatu¬ rze 40°C.Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie w kolumnie o srednicy 7 cm i wysokosci 211, cm, wy- M pelnionej 20 g silikazelu. Eiuowano mieszaninami octanu etylu i cykloheksanu w ilosciach: 120, 240, 200, 120 ml (w stosunku objetosciowyim odpowied¬ nio: 20—80, 3*0—70,, 40h-60, 60^*0). Zbierano frak¬ cje o objetosciach 20 ml, frakcje 17 do 34 odpa- 35 rowano i wydzielono 0,88 g izomeru syn i(miesza- nina form E i Z) 2nbenzhydryloksykarbonylo-742^ -metoksyimino-2n/l2-trityioam mid^]-8-keto-6^tienek-^-tosylofcsy-winylo/-i5-tia-l- -azabicyklo[4.2.0]oktenu-i2. 40 Przyklad XIII. Do roztworu 14,3 g 2-benz- hydryloksykarbonylo-7-1-butoksykarbonyloamino- -D,.a-fenyloglicyloamino/-8-ke:to-3n/2-tosyloksywiny- lo/^5-tia-l-azabicyklo[4.2.0i)oktenu-l2 lub -3 (mie¬ szanina form E i Z) w 1120 ml chlorku metylenu 45 oziebionego do temperatury —6°C wkroplono mie¬ szajac w ciagu 30 minut, roztwór 3,66 g kwasu m^chlorofoenzoesowego w 30 ml chlorku metylenu.Mieszano jeszcze w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze 0°C, po czym przemyto dwukrotnie 2501 ml 2% 50 roztworu kwasnego weglanu sodowego i 3-krotnie 250 rnl wody destylowanej. Mieszanine osuszono nad siarczaneim sodowym, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20l°C. 55 15 g pozostalosci umieszczono w 50 g silikazelu Merck (0,O5i—0,2 mm) i proszek osadzono w ko¬ lumnie wypelnionej 4,5« cm silikazelu Merck (0,015—- 0,2 mm) o wysokosci 30 om i srednicy 4,6* cm. Ko¬ lumne przygotowano w mieszaninie cykloheksanu 60 i octanu etylu w stosunku objetosciowym 80—20.Eiuowano kolejno 1 litrem tej samej mieszaniny i 2 litrami mieszaniny cykloheksan-octan etylu w stosunku 60—40 zbierajac frakcje o objetosci 200 ml. •5 Frakcje 2-^12 zatezono pod zmniejszonym cisnie-122 638 27 28 niem i otrzymano 8,9 g 2-benzhydryloksykaiibony- lo-7Vt-butolksykajrbonylo-D,a-fenyloglicyloamino-8- -keto^i-tle;nfik-3H/I2-toisyloksywinyloi/^5i-tia-lMazaibi- cykloJ[4.2.0)oktenu-2 (mieszanina form E i Z).Widmo NMR (3150 MHz, CDC13, 8 w ppm, J w Hz): forma E: 1,48 /s, 94, -C/CHa/a/, 2,45, /s, 3H, -CH3/, 3,49 i 4,34 /2d, J=19, 2H, -SCH*-/; 4,93 /d, J=4, IH, H przy 6/, 6^317 /d, J=8, ^CHCeHg/, 6,97 /dd, J=4 i 9, IH, H przy 7/, 6,712 /Id, J=12, IH, -CH^CHOS02-/, /s, IH, -COOCH = /, 8,38 /d, JT=8, IH, -CONH-/, 7,83 /d, J=8, 2H, H przy ortotosylu/. forma Z: 2,40 /s, 3H, -CHa/, 3,62 i 3,85 /2d, J=19, 2H, -SCH*/, 4,98 /d, J = 4, H przy 6/, 5,87 Aid, J=4 i 9, H przy'.% 6^14 /d, J=6, IH, -CH^CHS02-/, 6,64 /d, J = 6, IH, =CHOS02-l/. 2-benzhydirloiksykarrbonyilo-7-/2-butoksykarbO(ny- k)-D^a-fenyloglicyloamino^-8-keto-3n/2-tosyloksywi- nyloi/-5i-tia-il-aizabicyklo{4.2.0]oktien^2 lub -3 (mie¬ szanina form E i Z) otrzymano wedlug opisu po¬ danego w przykladzie III.Przyklad XIV. 2-benzhydryloksyka^bonylo-7- n/t-butoksyfcarbonyloainiino- winyloi/^8Hketo-5-1ia-l-aaabkyklDf4.2.0]okten-2 (for¬ ma E) otrzymanego wedlug przykladu I, hydroli- zowano w mieszaninie 770 ml tetrahydrofuranu, 391 ml wody destylowanej i 39,1 ml kwasu mrów¬ kowego zgodnie z opisem podanym w przykladzie I. Otrzymano 39,1 g brazowo^pomaranczowego osa¬ du, który rozpuszczono w 385 ml pirydyny. Do tego roztworu oziebionego do temperatury —10J°C, wfcroplono w ciagu 16 minut 6,04 ml chlorku ace¬ tylu. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze —10°C przy czym w ciagu 2,15 godziny w temperaturze —10°C do 20^C, a na¬ stepnie wylano ja do 3 litrów mieszaniny wody z lodem.Osad osuszono, przemyto 2-krotnie 1 litrem wo¬ dy destylowanej, rozpuszczono w 1050 ml chlorku metylenu. Organiczny roztwór przemyto ii litrem wody destylowanej i 2nkrotnie porcjami po 200 ml 1 N kwasu solnego, wysuszono nad siarczanem ma¬ gnezu i wysuszono. Roztwór zatezono czesciowo pod zmniejszonym cisnieniem 2,7 kPa w tempera¬ turze 20(OC, do objetosci 700 ml. Roztwór ten ozie¬ biono do temperatury — 1|0°C i w ciagu 20 minut wkroplono roztwór 12,8 g kwasu n^chlorobenzo- esowego w 380 ml suchego chlorku metylenowego.Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 40 minut w temperaturze 0°C, po czym przemyto ja dwu¬ krotnie 200 ml nasyconego roztworu kwasnego we¬ glanu sodowego i 1250 ml wody destylowanej.Po wysuszeniu roztworu nad siarczanem magne¬ zu i przesaczeniu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperatu¬ rze 30°C. Otrzymano 41,3 g kasztanowatego osadu, który osadzono na 200 g silikazelu Merck (0i,05t—0,2 mm) i wprowadzono do kolumny (o srednicy 5 cm) wypelnionej 400 g silikazelu Merck (0,0i5— 0,2 mm) w mieszaninie cykloheksan-octan etylu w stosunku Objetosciowym 70—30. Eluowano za pomoca 1,7 1 tej mieszaniny i zbierano frakcje o objetosci 300 ml.Frakcje 21 do 29 zatezono do sucha, pozostalosc (13,2 g) roztarto z 100 g tlenku izopropylu i osad osuszono i przeikrystalizowano z 50 ml mieszaniny cykloheksan-octan eftylu w stosunku objetosciowym 70—30. Otrzymano 7,8 g 3^/2-acetoksy-winylo/H2- -benzhydryloksykar)bonylo-7^t^butoksykarbonyloa- mino-8Hketo-5ntlenek-5Htia-l-azabicyklo(4.i2.0)okte- 5 nu-2 (forma E) w postaci bialych krysztalów.Temperatura topnienia 2il0°C. Rf=0,38 plytki z silikazelu, eluent: cykloheksan-octan etylu w sto¬ sunku objetosciowym 50—50.Widmo NMR (3)50 MHz, CDC13, 8 w ppm, J w 10 Hz): 1,48 /s, 9H, /CHg/aC/, 2,1© /s, 3H, CH3COO-/, 3,24 i 3,96 /2d, J=19, 2H, -S/OilCHW, 4,63 /d, J=4, IH, H przy 6/, 5,7)2 /dd, J=4 i 9, IH, H przy 7/, 5,,74 /d, J=9, IH, =tfJH/; 6,94 /s, IH, -COOCH/, 7,30 /d, J= 13, IH, -CH^CH-OCO-/, 7,60 /d, J=13, IH, 15 -CH^CH-OCO/.Eluowano nastepnie frakcje 30 do 50 i otrzyma¬ no 7,5 g mieszaniny 3-/2-acetoksywinyloi/-2-benz- hydiyloksykarbonylo-7^t-ibutoksyk^ -keto-5ntlenek-l-azabicyklo[4.2.0]oktenuH2 (forma R 20 i Z).Widmo NMR (350 MHz, CDCI3, 8 w ppm, J w Hz) dla izomeru Z zaobserwowano miedzy innymi sygnaly: 2^14 /s, 3H, CHsCOOh/, 3,41 i 4,30 /2d, J=21, 2H, -S/Oi/CH^, 6,95 /d, J^1|0, IH, -CH= 25 =CHOCOn/, 7,58 /d, J= 10, IH, -CH;~CHOCO^.Przyklad XV. Do roztworu 1,65 g 2Hbenz- hydryloksykarbonylo-7 -1-butoksykairbonyloamino- 3- -2^toksyimalonyloiksywinylo/-8Hketo-5-tia-l-azabi- cyklo[4J2.0]oktenu-2 (forma E) w $ ml chlorku me- 30 tylenu oziebionego do temperatury — 10°C wkrop¬ lono mieszajac w ciagu 10 minut roztwór 0,63 g kwasu mHchlorobenzoesowego w postaci 8i5i°/o roz¬ tworu w 8 ml chlorku metylenu. Mieszano w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze pd —10 do — 16/°C, 35 dodano 50 ml chlorku metylenu, przemyto 2-krot¬ nie 5)0 ml nasyconego roztworu kwasnego wegla¬ nu sodowego i 50 ml chlorku sodowego, wysuszo¬ no nad siarczanem sodowym, przesaczono i zate¬ zono do sucha w temperaturze 20°C, pod cisnie- 40 niem 40 kPa.Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypelnioniej sililkazelem Merck i(0,04— 0,06) o srednicy 1|5 om i wysokosci 15i cm. Eluo¬ wano 0,5i 1 mieszaniny chlorku metylenu i octanu 45 etylu w stosunku objetosciowym 95^5i pod zmniej¬ szonym cisnieniem (40 kPa) i zbierano frakcje o objetosci 20 ml. Frakcje 5—liO zatezono do sucha w temperaturze 20°C i pod cisnieniem 2,7 kPa i otrzymano 0,8 g 2Hbenzhydryloksy1karbO!nylo-7-t-bu- 50 tofcsykarbonyloamino -3-^2-etoksymalonylolksywiny- lo/-8Hketo-5-tlenek-5,-tia-l-azabicykloi[4.l2.0]oikteinu-2 (forma E) w postaci zóltego proszku.Widmo w podczerwieni (KBr) daje pasma cha¬ rakterystyczne przy 3420,, 1795, 1725, 1640, 1500, 55 1460, 13&5, 1370, 11160, 1060, 940, 760, 750^ 700 cm.-1.Widmo NMR (3)50 MHz, CDCI3, 8 w ppm, J w Hz): 1,29 /t, J=7, 3H, -CH2CH^, 1,48 /s, 9H, -C^CHa/a/, 3,24 i 3,95, /2d, J=18, 2H, -SCH2-/, 3,45 /s, 2H, -OCOCHa-/, 4,28 /q, J=7, 2H, -OCH^-/, 4,55 60 /d, J=4, IH, H przy 6/, 5,76 /d, J= 9, IH, -CONH-/, 5,83 ^dd, J=4 i 9, H przy 7/, 6,98 /s, IH, -COOCH-/, 7,61 /d, J= ll, IH, -CH^CHS-V.Przyklad XVI. Do roztworu 1,6 g 2-benz- hydrylOiksyka]?bonylo-8Hke1x)-3-i^-tosyloksywinylO!/- 65 _7^[2-/2-trityloaminotiazolylo-4l/-2-winyloksyimino-122 638 29 30 -acetamido]-5i-tia-l-azabicyklo[4^j0]oktenu-2 i -3 (izomer syn, mieszanina E i Z) w 5 ml chlorku metylenu oziebionego do temperatury —10°C, wkroplono w ciagu 10 minut roztwór 0,33 g kwa¬ su m-chlorobenzoesowego w postaci 85°/o roztworu w 7 ml chlorku metylenu.Mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze — 10°C, rozcienczono w 30 ml chlorku metylenu, przemyto 2-krotnie po 50 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i 50 ml pólnasycone- go chlorku sodowego. Wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zaitezono do sucha w tem¬ peraturze 30'°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozosta¬ losc oczyszczono chromatograficznie w kolumnie o srednicy 1 cm i wysokosci 10 cm, wypelnionej 20 g silikazelu Merck (0,06—0,2). Eluowano 500 ml chlorku metylenu, 1 litr mieszaniny chlorku me¬ tylenu-octanu etylu w stosunku objetosciowym 97—3 i 1,5 litrem tej mieszaniny o stosunku obje- . tosciowym 95^5.Zbierano frakcje o objetosci 25 ml. Frakcje 14 do 24 odparowano do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C. Otrzymano 0,45 g izo¬ meru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo- -8-keto-5^tlenek-3-^Htosyloksywinylo/-7-t2i-/2-tri(ty- loamino-4-tiazolilot/-2-winyloiksyimino-acetaimido]-5- -tia-1-azabicyklo(4^.0]olctenu^2.Widmo w podczerwieni daje pasma charaktery¬ styczne: 1600, 172:5S 1690, 1635, 1.5(20, 1495v 1460, H9'5, 1180, 1070, 1060, 1000, 9415,, 740, 700 cm-1.Widmo NMR (3150 MHz, CDC13, 8 w ppm, J w Hz): 2,45 /s, 3H, -CH*/, 3,19 i 3,77 /2d, J=L8, 2H, H I -SGHj-/, 4,27 /dd, J=2 i 6, 1H, -O-C-H/, 4,62 I /d, J=4, 1H, H przy 61/, 4,76 /dd, J=2 i 13 H, 1H H -O-C-A 6,20 /dd, J=4 i 9, 1H, H przy 7/, I H 6,80 /s, 1H, H tiazol/, 6,90 /s, 1H, -COOCH/, 6,92 i 7,10 /2d, J= 12, 2H, -CH=CHV, 7,06 /dd, J= 6 i 13, 1H, =NCOH^/, 7,73 /d, J=8, 2H, H w pozycji orto grupy -OSO2-/.Przyklad XVII. Do roztworu 6,1 g 2-beniz- hydryloksykarbonylo-7-t-butokBykarbonyloamino-8- -keto-3-^-tosyloksywinylo/H5i-tia-1-azabicyklo[4.2*0]- oktenu-2 (forma E) w 75 ml acetonitrylu w tem¬ peraturze 35i°C, wkroplono w oiagu 25 minut roz¬ twór 3,49 g wodzianu kwasu p-toluenosulfonowe- go w 25i ml acetonitrylu. Mieszano w ciagu 46 mi¬ nut w temperaturze 36\°C i mieszanine wylano do 500 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego. Mieszano w ciagu 30 minut, wyekstra¬ howano 500 ml octanu etylu, warstwe organiczna przemyto 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono do sucha w tem¬ peraturze 20i°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Otrzymano 4,7 g 7-amino^2^benzhydryloksykarbonylo-8Hketo-3- -i/2Htosyloksywinylo/-6^tia-1-azabicyklo(4.2.0]oktenu- -2 (forma E) w postaci brazowego osadu.Wartosc Rf=0,18 (plytki z silikazelu, cykloheksa¬ nu octan etylu w stosunku objetosciowym 50 :50). 2-benzhydryloksykar»bonylo-7^-butoksykarbonylo- amino-8-keto-3^/12-tosyloksywinylo/-5-tia-1-lazabicy- klo{4.2.0]okten-2, forma E mozna otrzymac wedlug opisu podanego w przykladzie 3CXV.Przyklad XVIII. Roztwór 4,06 g 24xjnzhy- * dryloksykarbonylo-7-t-butoksyikairbonyloamino-8- -keto-5-tlenek-3-/i2-tosyloksywinylo/-'5^tia-l-azabi- cyklo[4.2.0]oktenu-2 (mieszanina form E i Z, otrzy¬ mana wedlug przykladu X) w 150 ml acetonitrylu i 2,28 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowe- w go mieszano w ciagu 16 godzdn w temperaturze 20,oC. Mieszanine zatezono pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,7 kPa), temperatura 20°C do objetosci 10 ml, rozcienczono 160 ml octanu etylu, przemyto 100 ml 2°/o roztworu kwasnego weglanu sodowego li oraz 2Hkrotnie 150 ml nasyconego roztworu chlor¬ ku sodowego. Wysuszono nad siarczanem sodo¬ wym i zatezono do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C. Otrzyma¬ no 3,5 g 7-amino-2-benzhydrylok]sy]kar!bonylo-8Hfee- *• to-5^ttenek-3- klo[4.2.0]oktenu-2 (mieszanina fonm E i Z) w po¬ staci surowego brazowego osadu.Widmo w podczerwieni (KBr) posiada pasma charakterystyczne: 3430, 3360, 1730, 172$, 1370, 1170, * 1180, 1070, 745, 700 cm"1.Widmo NMR (360 MHz, CDCI3, 8 w ppm, J w Hz/; 2,43 /s, 3H, -CH3/, 3,12 i 3,75 /2d, J=18, 2H -SCH*-/, 4,36 Al, J=4, 1H, H przy 6/, 4,74 /d, J=4, 1H, H przy 7/, 6,87 /d, J = 1'2, 1H, -CH-CH-OS(V, » 6,90 /s, 1H, -COOCHV, 6,90 /d, J=li2, 1H, =CH- -OSO2-/, 7,40 i 7,71 /2d, J = 9, -C6H4-/.Przyklad XIX. Roztwór 54,3 g 2-benzhydry- loksykarbonylo-7-t-butoksykairbonyloaimino-8Hketo- ^-tlenek-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-azaibicyfclo- 35 [4-2.0]ok!tenu-2 (forma E, otrzyimany wedlug przy¬ kladu X) i 30,4 g wodzianu kwasu p-toluenosiulfo- nowego w 1,4 1 acetonitrylu mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze 35°C.Mieszanine zatezono do sucha w temperaturze 40 30°C pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), do¬ dano 1 1 octanu etylu, przemyto 2-krotnie 500 ml pólnasyconego roztworu kwasnego weglanu sodo¬ wego i 2-krotnie 500 ml pólnasyconego roztworu chlorku sodowego. Wysuszono nad siarczanem so- *5 dowym i zatezono do sucha pod zmniejsznyim cis¬ nieniem (2,7 kPa), i w temperaturze 20f°C. Pozo¬ stalosc roztarto w 200 ml eteru. Otrzymano 28,13 g 7-amino-2-benzhydryloksyikarbonylo-8-keto-5(-tle- nek-3-i/2-tosyloksywinylol/^Sntia-l 1^azabicylklo[4j2.0]- 50 oktenu^2 (forma E) osad w postaci jasnoforazowe- go proszku.Wartosc Rf=0,32 plytki z silikazelu (chlorek me~ tylenu^metanol, w stosunku objetosciowym 8&—ilS).Przyklad XX. Roztwór 81,45 g 24enzhydry- 55 loksykarbonylo-7-t-butoikBykarbonyloam!mo^^ -5-tlenek-3-/i2-tosyloiksyiwimylo/-[5^tia-ili-azaibicyklo- [4.2.0]oktenu-2 (forma Z) w 1,3 1 acetonitrylu, w temperaturze 35°C, dodano w ciagu 2& minut, mie¬ szajac roztwór 451,65 g wodzianu kwasu p-tolueno- 60 sulfonowego w 300 ml acetonitrylu.Mieszano w ciagu 45 minut w temperaturze 40I°C i mieszanine wylano do roztworu 40y3 g kwasnego weglanu sodowego w 7 litrach wody. Mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 20°C, przesaczono '• i wysuszono na powietrzu uzyskujac jasnozólty122 638 31 32 osad. Otrzymaino 64 g 7^amóno-2-benzhyckyloksy- karilxfcnylo-8-kefo-i5rtler^ -tiaHl^zatoicyl4o(4.2L0]olki)eni^r2 (forma Z).Widmo w podczerwieni (KBr) posiada pasma charakterystyczne przy: 3420, 1780, 1730i, 1000, 1495, 14515, Ii380, lil^5, IISO, 1005 cffl"1.Przyklad XXI. Mieszanina 1,65 g 3^/12-aceto- ksywmylol/-2-benzhydryloksytorboinylo-7^Hbutolksy- karbonylpammq-8Hketo^Htia-l-azabic3r^^ nu-i2 (forma E (otrzymano wedlug przykladal V), 1,14 gi monowodzianu kwasu toluenosulfonowego i 60 ml acetonitrylu mieszano w ciagu 16 godzin w temperaturze 20l°C. Mieszanine wylano do 50 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodowego, ekstrahowano 60 ml octanu etylu, warstwe orga¬ niczna wydzielono i przemyto 2-krotnie 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszo¬ no nad siarczanem sodowym po czyim zatezno do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (Ei,7 kPa), w temperaturze 20,oC. Otrzymano 1,26 g 3V2-aceto- ksywinylo/-7-amino-(2^benzhydryloksykarbonylo-8- Hketo-5^tia-l-azabicykloJ[4.2.0i]oktenuH2 (forma E), w postaci ciemnoczerwonego oleju.Wartosc Rf=0,6GL (plytki siliikazelu, rozpuszczal- niiki octan etylu).; Przyklad XXII. 3 g izomeru syn w formie E 2nbenzhydiyloksykait)Onylo-7^[2Hmeitoiksyimino-2- T^trityloaniinotiazolilo-4^acetamido]-84Leto-i5-tle- nelk^3^/l2-tosyloksywinylO(/-;5/-tia-1Hazabicyklo[4.2.0]- o(ktenu^2 rozpuszczono 30 ml chlorku metylenu, po czym dodano 1,2 ml N,N-dwumetyloacieitamidu.Roztwór umieszczono w atmosferze suchego azotu, oziebiono do temperatury —10PC i poddano dzia¬ laniu 0,9 g trójchlorku fosforu.Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 90 mi¬ nut w temperaturze —10 do — i5i°C, a nastepnie rozcienczono 250 ml octanu etylu i przemyto 150 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu so¬ dowego i 2-krotnie 100 ml nasyconego chlorku so¬ dowego. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i przesaczeniu roztwór organiczny zatezono do su¬ cha pod cisnieniem 2,7 kPa, w temperaturze 30°C.Pozostalosc rozpuszczono w 20 ml chlorku mety¬ lenu i roztwór oczyszczono chromatograficznie w kolumnie (o srednicy 5 cm i wysokosci 25 cm) wypelnionej 240 g siliikazelu 10-04-0,063 mm). Elu- owano 2 1 mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 60—40 odbierajac frak¬ cje o objetosci 100 ml. Frakcje 8 do 13 zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 30)°C. Otrzymano 1,7 g 2^benzhy- diylcfeykarboinylo-742,-me^ amino-4-tiazoiilo/aic^ta^^ -8-keto-6t-tia-l-azabicyklof4j2.0]oktenuH2 (izomer syn, fonma E).Wartosc Rf=0,52, plytki siliikazelu, eluent cyklo¬ heksan i octan etylu w stosunku objetosciowym 5(0 do 50.Widmo w podczerwieni (CHBr3) daje pasma cha¬ rakterystyczne: 3400, 1790, 1725, 168)5,, 1520, 1375, 11100, 11180, 1075, 1050, 755, 740 om-1.Widmo NMR (3150 MHz, CDC13, 5 w ppm, J w Hz): 2,412 /s, 3H, -CH3, toksylu/, 3,315 i 3,42 /AB, J=llG, 2H, -SCH2/, 4,07 /s 3H, -OCHa/, 5,0(3 /d, J=4, IH, H przy 6/, 5i,87 i/dd, J=4 i 9, IH, H przy 7/, 6,71 /s, IH, H przy 5 tiazolu/1, 6,87 /s, IH, -C02hCH<^/, 6,87 /d, J = 10, IH, -CH^CH-OS02-/, 7,0 /szeroki s, IH, -NH^tiazol/, 7,78 /d, J=14, -CONHhA * Izomer syn w formie E 2-benzhydryloiksyikaribo- nylo-7-[2Hme^oksyimino-i2-i/!2^rityloamino-itiazolik- -4-t/acetamido]-3-/tosyloksywnylo/-8-ketoJ5-tienek- -5-ta-l-azabicyMo{4.2.0]o'ktenu-2 otrzymano z od¬ powiedniej 7-aminopiOchodnej. 10 Przyklad XXIII. Do roztworu 0,58 g 2-benz- hydryloksyikarbonylo-8-keto^5-tlenek-7-/t2-tienylo- acetamido -3-^2-tosyloksywinyloi/-5Htia-il-azabicyklo- [4.2.0]oktenun2 -(forma Z) w 10 ml chlorku mety¬ lenu i 0,328 ml dwumetyloacetamidu, oziebionego X5 do temperatury —10°C, dodano 0,144 ml trójchlor¬ ku fosforu i mieszano przez 50 minut w tej sa¬ mej temperaturze.Mieszanine wylano do 150 ml octanu etylu, prze¬ myto dwukrotnie 80 ml 2P/0 roztworu kwasnego W weglanu sodowego i dwukrotnie 80* ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siar- czaniam sodowym i odparowano do sucha pod cis¬ nieniem 2,7 kPa, i w temperaturze 20°C Pozosta¬ losc przeprowadzono w roztwór w 3,5 ml miesza- 25 niny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku obje¬ tosciowym 80:20 i oczyszczono chromatograificz- nie w kolumnie wypelnionej siliikazeleim Merck (OyOiSi—0,2i mm) o srednicy 2,5 cm i wysokosci 20 cm. Eluowano 200 ml roztworu, pierwsza frakcja 30 o objetosci 50 ml zostala odrzucona, a frakcja na¬ stepna o objetosci 50 ml byla zatezona do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20i°C.Otrzymano 0,42 g 2-benzhydrylioiksykarboinylo-8-ke- to-7n/2-tienyloacetaniido/-3-i/,2^tosyloksywinylo/-Si- 35 -tia-!-azafoicykloi[4.2iO']okteou-2 formy Z w postaci osadu o zabarwianiu kremowym.Wartosc Rf=0,72, plytki siliikazelu, rozpuszczal¬ nik i cykloheksan — octan etylu w stosunku obje¬ tosciowym 1 :4. w 2rtbenzhydryloksyikarbonylo-8^keto-5^tlenek-7-^2- -tienyioacetamido/-3i-/2-tosyloksywinyloiM5l-tiar1- -azaibicyklo[4.2.i0]oktenu-2 (forma Z) otrzymano z odpowiedniej 7-aminopochodnej z chlorkiem 2-tie- nyloacetylu. 45 P r z y k l a d XXIV. Sposobem opasanym w przy¬ kladzie XXIII, lecz wychodzac z 0,78 g formy E 2i-benzhydryloksyikarbonylo-8-keto-5^tlenek-7-^2i-ti- enyloacetamido/-3H^2-tosyloksynvtinylo/45-tiaHl-aza,- biicyklo[4.2.0]oktenu-2 otrzymano po przesaczeniu 50 przez silikazel 0,60 g i2^benzhydryloksykarbonylo-8- Hketo-7-l^-tienyloacetamido/^3^2-tosyloksywinylo/- -5-tia-l-azaibicyMo(4J2,0[|6ktenu-2 i(forma E) w po¬ staci proszku o zabarwieniu smietany.Wartosc Rf—0,70, plytka silikazelu, rozpuszczai- 58 nik cykloheksan-octan etylu w stosunku objetos¬ ciowym 1:4. 24enzhydryloksykarbonylo-8-keto-3-itlenefk-7-i/12- -tienyloacetamido/-3^/2-tosyloksywinylo/^S-tia-il- -azabicyklo[4.2.0)olkten-2 forme E mozna otrzymac 60 z odpowiedniej 7-aminopochodnej.Przyklad XXV. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie XXIII zredukowano 7,1 g 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-7-tnbutoksykajnbonyloamino-84ceto-/5- -tlenek-3-y!2i-tosyloksywinylo-5Htia-lMazabicyklo- •6 [4.2j0']oktenu-2 formy E w 7;5 ml chlorku metylenu122 638 33 34 i 4,62 ml dwumetyloacetamidu za pomoca 2,0(3 ml trójchlorku fosforu. Po oczysziczeniu, octan etylu w stosunku objetosciowyim 50' do 50i Otrzymano 6,1 g 2nbenjzhydryloiksykarboinylo-7-t^butoksykaribo- nyloamino-8Jketo-/3^^-tosyloksywmylcV-Swtia-l-aza- bicyklo{4.2.0]c4ctenu-2, forma E« Widmo w podczerwieni (CHBr3) daje pasma cha¬ rakterystyczne przy: 342ft, 1780, 1720, 11505, 1370, 1100, 11810, 1075, 760 cm"1.Widmo NMR (360 MHz, CDC13, o w ppm, J w Hz): 1,50 /s, 9H, -O/CHg/s/, 2,42 /s, 3H, -CH3/, 3,35 i 3,42 /2d, J=18, 2H, -SCHa/, 4,92 /d, J=4, 1H, H przy 6/, 5,59 /dd, J=5 i 9, IH, H przy 7/, 6,84 /d, J=12, 1H, -CH^CHS-/, 6,88 /s, IH, -COOCH-/, 6,90 /d, J=ia, 1H, -CHSV.Przyklad XXVI. Ifi izomeru syn w formie E 2^benizhydryloksykarbonylo-7^[2-metoksyimino/- ^2-Wtyloamino-tiazolilo-4H/lacetarm;do]-8-keto-3^/2- -tosyloksywinylo/-5^tia-l-azabicyklo![4-2.0i]o)ktenu-2 rozpuszczono w mieszaninie 30 ml kwasu mrów¬ kowego i 10 ml wody destylowanej. Roztwór ogrza¬ no w temperaturze 5tif*C w ciagu 30 minut. Po oziebieniu osad odsaczono i przesacz zatezono do sucha pod cisnieniem 1,313 kPa w temperaturze 30°C. Pozostalosc roztarto z 5(0 ml eteru. Produkt odsaczono, przemyto dwukrotnie 25 ml eteru, po czym wysuszono pod cisnieniem 6,6 kPa w tem¬ peraturze 26PC. Otrzymano 0,75 g izomeru syn w formie E 7H[2-/2Haminotiazolno^H2-metoksyimjino- acetamido]-2-4carfooksy-8-keto-3^/2-tosyloksywinylo/- -5wtia-l-azabicyklo(4.2.0]oktenu-2 solwatowanego kwasem mrówkowym.Wartosc Rf=0,5i7, plytki z silikazelu, eluent: mie¬ szanina octanu etylu, acetonu, wody i kwasu octo¬ wego w stosunku objetosciowym 50 : 20 :10i: 10'.Widmo IR (KBr) daje pasma charakterystyczne przy: 3400, 3340, 3O00i, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070 om"1.Widmo NMR (350 MHz, DMSO de, 8w ppm, J w Hz): 2,42 /s, 3H,-CHs tosylu/, 3,56 i 3,78 /AB, J= 19, 2H, -SCH2-/, 3,83 /s, 3H, -OCHa/, 5*14 /d, J=4, 1H, H przy 6/, A75 /dd, J=4 i 9, 1H, H przy 7/, 6,65 /d, J=H2, 1H, -CH=*CH-OS02n/, 6,73 /s, 1H, H przy 5 tiazolu/, 7,18 /szeroki s, -NH3+/, 9JSS /Id, J=3, 1H, -CONHh/.Izomer syn w formie E 2Hbenzhydryloksykarbo- nylo-7-[2-triityloamino-tiazolilo-4,acetamido]-8-keto- -W2^tosyloksywinylo/-5i-tianl-azabicyklo[4.2.0]okte- nu-2 mozrna otrzymywac sposobem opisanym w przykladzie XXII.Przyklad XXVII. Mieszanine 0,3i5 g izomeru syn w formie E 7-[2^i/l2-amino-tiazolilo-4/-2-meto- ksyiminoacetaniidol^-benzhydryloksykarbonylo-S- -keto-3^/2-tosyloksywinyloMMia-1-azabicyklo[4.2 .0]- oktenu-2, 10 ml kwasu mrówkowego i 3 ml wody mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 50i°C.Nastepnie dodano 8 ml wody, przesaczono i zate¬ zono do sucha w temperaturze 30°C pod cisnie¬ niem 6,6 kPa. Pozostalosc rozpuszczono dwukrotnie w 2 ml etanolu zatezajac za kazdym razem do sucha w temperaturze 20PC pod cisnieniem. Osad roztarto w 20 ml eteru. Po odsaczeniu i wysusze¬ niu otrzymano 0,112 g izomeru syn w formie E 7-[2-i/2-amino-tiazolilo-4/^Hmeto do]-2-ikarboksy-8-keto^^-tosyloksyiwinyIo/H5Htia-l- -azabicyklo[4^.0]oktenu-2 w postaci zóltego prosz¬ ku.Widmo w podczerwieni (KBr) daje pasma cha¬ rakterystyczne przy: 3360, 3200, 3100^ 2000, 1770, 5 1670, 1630, 1<5(30, 1370, 1190, 1175,, 10fT0, 1045, 925 i 810 om.-1.Widmo NMR (350 MHz, DMSO ds, o w ppm, J w Hz): 2,45 /s, 3H, -CH3/, 3,58 i 3,80 /2id, J=18, 2H, -SCH2-/, 3,88 /s, 3H, "OCH*/, 5,18 /d, J=4, IH, 10 H przy 6/, 5,78 /dd, J=4 i 9, 1H, H przy 7/, 6,68 i 7,20 /2d, J=12, 2H, -CH=CH-/, 6,74 /s, IH, H tiazolu/, 7,20 /s, 2H, -NH2/, 7y51 i 7,88 /J=8, 4H, grupy tosylowej/, 9,58 /d, J=9, 1H, -CONH-/.Przyklad XXVIII. Mieszanine 0,494 g izome- 15 ru w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2Hme- toksyimino-2/-2^trityloairnino-tiazolii^ -S^keto^SH/fi-tosyloksywinyloZ-S^tia-l-azabicyklo- [4.2,0i]oktenu-2 20 ml acetonu i 10 mg wodzianu kwasu p-toluenosulfonowego. Zatezono do sucha 20 pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C, roz¬ puszczono w 30 ml octanu etylu i 20 ml 5P/o roz¬ tworu kwasnego weglanu sodowego, zdekantowa- no warstwe organiczna, wysuszono nad siarcza¬ nem sodowym, przesaczono i zatezono do sucha 25 pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C.Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie w kolumnie o srednicy 3 cm i wysokosci 27 cm, wy¬ pelnionej 50 g silikazelu Merck (0,06—0,2). Eluo- wano 0,4 litrami octanu etylu zbierajac frakcje 30 o objetosci 20 ml. Frakcje 8 do 10 stanowily mie¬ szanine produktu wyjsciowego i oczekiwanego.Frakcje 11 do 17 zatezono do sucha pod cisnie¬ niem 2,7 kPa w temperaturze 20°C. Otrzymano 0,15 g 7^[2-i/2naniino-4-tiazoMo/-2Hmetoksyiiminoace- 35 tamido]-2Hbenzhydiyloksykarbonylo^-keto-3H/2-4o- syloksywinylo/-5i-tia-l^azabicyklo[4^.0]okitenu-2 w postaci kremowego osadu.Widmo w podczerwieni (CHBr3) daje pasma cha¬ rakterystyczne przy: 3480, 3300, 3340, 32(10, 1780, 40 1725, 1680, 1620, 1600, 153ty 1495, 1455., 1445, 1360, 1190, liaO', 10i75i, 1050, 925^ 810 i 760 cm-1.Widmo NMR (350 MHz, DMSO dc, o w ppm, J w Hz): 2,43 /s, 3H, - 2H, -SCH2-/, 3,86 /s, 3H, -OCH*/, 5j22 /d, J-4, 1H, 45 H przy 6/, 5,86 /dd, J=4 i 9, IH, H przy 7/, 6y54 i 7,38 /2d, J= 12-, 2H, -CH=*CHS/, 6,75 /s, IH, H tiazolu/, 6,88 /s, IH, -GOOCH< 7,20 /s, 2H, -NHj/, 7,50 i 7,94 /2d, J=8, 4H, grupy toksylowej/, 0,62 /d, J=9, IH, -CONH-/. 50 Przyklad XXIX. 0,42 g 2Hbenzhydirylo.kBylo- karbonylo-84reto-7^-tienyloacetamio^ ksywiinylo/^5Htia-l-azabicykloi[4.2.0]oktenuH2 (forma Z) i 10 ml kwasu trójfluorooctowego kontaktowa¬ no w ciagu 30 minut w temperaturze 4°C. Pozo- 55 stalosc rozpuszczono w 150 ml 1% roztworu kwas¬ nego weglanu sodowego i przemyto 150 ml octanu etylu. Warstwe wodna skontaktowano ze 150' ml octanu etylu i zakwaszono (mieszajac) 1 N kwa¬ sem solnym do pH okolo 2. 00 Mieszanine zdekantowano, warstwe octanu etylu przemyto 100 ml nasyconego roztworu chlorku so¬ dowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i za¬ tezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w tempe¬ raturze i20PC. Pozostalosc roztarto w 20 ml eteru •5 po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymano 90 mg122 638 35 36 2-kaonboksy-8-keitc~7-/2i-tienyloa^ loksywanylo/-5-tia-l^azabicy^ (for¬ ma Z) w postaci kremowego osadu.Widmo w podczerwieni (KBr) daje pasma cha¬ rakterystyczne przy: 3400, 2700, 2200, 17T5, 171fr, 1670, 11920, 1376, 1190, 1180, 815, 760 i 500 cm.-1.Widmo NMR (3150 MHz, DMSO de, 6 w ppm, Jw Hz): w szczególnosci obserwowano nastepujace sygnaly: 6,12 /d, J=7, ^CH^CHOS02-/ i 6,62 /d, J=7, =CHOS02-/.Przyklad XXX. Sposobem wedlug przykladu XXIX, lecz wychodzac z 600 mg 24)enzhydryloksy- karbonyilo^-keto-7-/;2-tienyloaceta^ ksywinylo/-5h-tia-1-azabicykloC4J2.0]oktenu-a (forma E) otrzymano 70 mg 2-karboksy-8nketo-7-/2^tieny- loacetamido/-3-^2-tosyloksywinylo/-.5-tia-l-azabicy- klo[4£jQ]oiktenu-& (forma E) w postaci smietanko¬ wego osadu.Widmo w podczerwienia daje pasma charaktery- styezne przy: 3380, 2700, 2200, 177^ 1715,, 1676, 1525, 13(70, 111190, U80, 8 1i5i i 700 cm-1.Widmo NMR (350 MHz, DMSO de, 8 w ppm, J w Hz): zaobserwowano nastepujace sygnaly glównie: 2,43 /s, 3H, -CH3/, 5^08 M, J=4, H przy 6/, 565 /dd, J=4 i 9, 1H, przy 7/, 6,6i5 /d, J= 9, IH, -CH=CHOSO^, 7,17 /d, J=9, Przyklad XXXI. Roztwór 0,78 g 3-1^2-aceto- ksywtmyloi/-2l-beinzhydryloiksykairibonylo-8-keto-7n/2- ^enyloaretamidoZ-Si-tiaHl^azab^^ (forma E) w 8 ml kwasu trójfluorooctowego i 0,8 ml andzolu mieszano w ciagu 2 godzin w. tempe¬ raturze +4J°.Zatezono do sucha w temperaturze 20?C pod cisniemiem (2,7 kPa), pozostalosc roztarto w 20 ml eteru, odsaczono i wysuszono. Otrzymano 0,48 g surowego, kasztanowatego osadu. Produkt oczysz¬ czono przez rozpuszczenie w &00 ml l°/o roztworu kwasnego weglanu sodowego, przemyto dwukrot¬ nie 20 ml eteru, zakwaszono 1 N kwasem solnym do pH 2 i ekstrahowano trzykrotnie I61 ml octanu etylu. Warstwe organiczna oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodowym oraz zatezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C.Otrzymano 0,18 g 3-/2-acetoksywinylo/-i2Jkarboksy- -8-keto-7-i/12-tienyloaceta^ [4.2,.0]oktenu-2 (farma E) w postaci proszku o za¬ barwieniu kremowym.Widmo w podczerwieni (KBr) daje pasma cha¬ rakterystyczne przy: 3300, 1775, 1760, 1670, 1640, 11930, 1370, 1000 i 700 cm"1.Widmo NMR (360 MHz, CDC13, 8 w ppm, J w Hz): 2,18 /s, 3H, -COCHa/, 3,65 i 3y82 /2d, J=18, 2H, -SCHa/, 5,12 /d, J=4, IH, H przy 6l/, 5,66 /dd, J=4 i 9, IH, H przy 7/, 6,33 /d, J=4, H przy 5 tiofenu/, 6,81 /d, J=li3, -CH=CH-Oh/, 6,94 /mt, 2H, H przy 3 i 4 tiofenu/, 7,68 /d, J=13, IH, -CH-O-/, 9,1£ /d, J=9, IH, ^CONHh/.Przyklad XXXII. Wychodzac z 66 g 24enz- hydryloksykarbonylo-7^/D-«x-t-butoksykarbonylo- animofenyloacetamido(/H3H/2-dwuniietyloaminowiny- lo/-8-keto-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]Oiktenu-2 (forma E) i postepujac wedlug przykladu IV otrzymano 57,9 g brazowego osadu o charakterystyce identy¬ cznej do 24Denzhydrylokisykarbonylo-7-i/!D-a-t-'buto- ksykarbonyloacetamido(/-8^keto^3^/2-oksoetylo/-i5^ -tia-l-azabicyklo[4j2.0}okten-2 otrzymanego wedlug przykladu III. 5 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 3-winylocefalo- sporyn o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza Mczbe 0 lub 1, Ri oznacza atom wodoru, rodnik 10 tienyloacetylowy, t^butoksykarbonylo-D^a-fenylogli- cylowy, rodnik o wzorze ogólnym 2, w postaci syn lub anti i w którym R4 oznacza atom wodoru lub ochraniajacy rodnik tritylowy lub tHbutoksykaribo- nylowy, a R5 oznacza rodnik alkilowy, lub tez Ri 15 oznacza ochraniajacy rodnik t^butoksykarbonylo- wy, R2 oznacza atom wodoru lub ochraniajacy rodnik benzhydrylowy, zas R3 oznacza rodnik o wzorze ogólnym R^OaO- lub R"3COO-, w którym R'3 oznacza rodnik alkilowy lub fenyIowy, a R"3 20 ma znaczenie takie jak R'3 lub oznacza rodnik al- kiloksykaribonylometylowy, produkt wystepuje w postaci bicyklooktenu-2 lub -3, gdy n=0 i w po¬ staci bicyklooktenu-2, gdy n=l, podsitawnik w po¬ zycji 3 wystepuje w formie E lub Z lub miesza- 25 niny izomerów, przy czym wymienione rodniki al¬ kilowe zawieraja 1—4 atomów wegla i maja lan¬ cuchy proste lub rozgalezione, ewentualnie w po¬ staci soli, znamienny tym, ze dziala sie halogen¬ kiem lub bezwodnikiem o wzorach /R^O^O, 10 R^OaHal, fR"&OI<£) lub R"aCO Hal, w których R'3 i R"3 ma wyzej podane znaczenie na produkt o wzorze ogólnym 3 w postaci bicyklooktenuH2, lub -3, w którym n=0 lub 1, A oznacza wiazanie wa- lencyjne lub atom wodoru, Ri i R2 maja wyzej 35 podane znaczenie, z tym ze nie oznaczaja atomu wodoru lub Ri nie oznacza rodnika o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R4 oznacza atom wodoru, lub na mieszanine jego izomerów, po czym redukuje sie ewentualnie otrzymany S-tlenek lub na odwrót 40 utlenia sie produkt do jego S-tlenku, eliminuje sie ewentualnie grupy ochronne, rozdziela sie ewen¬ tualnie otrzymany produkt na izomery i prze¬ ksztalca ewentualnie produkt w sól. 2. Sposób wytwarzania nowych 3-winylocefalo- 45 sporyn o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1, Ri oznacza ochraniajacy rodnik tri- tyiowy lub rodnik o wzorze 2, w postaci syn lub anti i w którym R4 oznacza atom wodoru lub ochraniajacy rodnik trityiowy lub t^butoksykarbo- 50 nylowy a R5 oznacza rodnik winylowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik ochraniajacy benzhydry¬ lowy zas R3 oznacza rodnik o wzorze ogólnym R'3S020- lub R^jCOO-, w którym R'3 oznacza rod¬ nik alkilowy lub fenylowy, a R"3 ma znaczenie 55 takie jiak R'3 lub oznacza rodnik alkaloksykarfoo- nyloimetylowy, produkt wystepuje w postaci bicy¬ klooktenu-2 lub -3 gdy n=0 i w postaci bicyklo- oktenuH2 gdy n=l, podstawnik w pozycji 3 wy¬ stepuje w formie E lub Z lub mieszaniny izome- 60 rów, przy czym wymienione rodniki alkilowe za¬ wieraja 1—4 atomów i maja lancuchy proste lub rozgalezione ewentualnie w postaci soli, znamien¬ ny tym, ze dziala sie halogenkiem lub bezwodni¬ kiem o wzorze /R^Oj/O, R^OuHal, /R"CO/2Q lub 05 R"3CO Hal, w których R'3 i R"3 ma wyzej podane122 638 37 znaczenie na produkt o wzorze ogólnym 3 w po¬ staci bicyklooktenu-2 lub -3, w którym A ozna¬ cza wiazanie walencyjne lub atom wodoru, n i R2 maja wyzej podane znaczenie z tym, ze R2 nie oznacza atomu wodoru, a Ri oznacza ochronny rodnik tritylowy lub rodnik o wzorze ogólnym 2, w którym R4 oznacza ochronny rodnik tritylowy 38 lub t^butoksykarbonylowy, a R5 oznacza rodnik winylowy lub na mdeiszanine jego izomerów, po czym redukuje sie otrzymany S-tlenek lub na od¬ wrót utlenia sie produkt do jego S-tlenku, elimi¬ nuje sie ewentualnie grupy ochronne, rozdziela sie ewentualnie otrzymany produkt na izomery i przeksztalca ewentualnie produkt w sól.CH=CH-R3 A-J-r-rn- wzór 1 r4nh COCR X^C-C0- - „ N0Rs wzór 2 R.NHn/S c-co- N~0R5 iMe-co- R50-N uzór 26 ^NHrfJ-C^-CH0 *-N 0 V Ly COOR, h/zor 3 h/zor 4- K R.NH-r-Y 1 A R«2v« 1 M/R* WJ-ci+a+li< r ch-nC n 1 R« e K" 0 C00R2 Kw NZÓr6 C00R2 mor 5122 638 N< R6 HzórT 0 COORz HzórS RiNlwS COOR, Hzórd R.-NH ipLc-cooz to* // N *Vc 0R5 COOH ttiórtt X-CH-0C0R8 1 Rs J/zor/5 iv\ N—U-COOH u HzórlO N^ORc -CH-0C0R8 i * tor/2 H,NtYS^ 2 J-NyKHa AWr/4 C00H NH-rT' Q,LN #zor /6 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 496/83 Cena 100 zl PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1980224392A 1979-05-23 1980-05-21 Process for preparing novel 3-vinylcephalosporins PL122638B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7913097A FR2457297A1 (fr) 1979-05-23 1979-05-23 Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL224392A1 PL224392A1 (pl) 1981-02-13
PL122638B1 true PL122638B1 (en) 1982-08-31

Family

ID=9225763

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980224392A PL122638B1 (en) 1979-05-23 1980-05-21 Process for preparing novel 3-vinylcephalosporins
PL1980229959A PL126671B1 (en) 1979-05-23 1980-05-21 Method for producing new 3-vinylcephalosporins
PL1980224390A PL126491B1 (en) 1979-05-23 1980-05-21 Method for producing a new 3-formylmethylcephalosporin

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980229959A PL126671B1 (en) 1979-05-23 1980-05-21 Method for producing new 3-vinylcephalosporins
PL1980224390A PL126491B1 (en) 1979-05-23 1980-05-21 Method for producing a new 3-formylmethylcephalosporin

Country Status (32)

Country Link
US (2) US4307230A (pl)
JP (2) JPS55154978A (pl)
AT (2) AT370737B (pl)
AU (2) AU537785B2 (pl)
BE (2) BE883417A (pl)
CA (2) CA1148141A (pl)
CH (2) CH645380A5 (pl)
CS (1) CS235508B2 (pl)
DD (2) DD151064A5 (pl)
DE (2) DE3019445A1 (pl)
DK (2) DK222280A (pl)
ES (4) ES491688A0 (pl)
FI (2) FI801643A7 (pl)
FR (1) FR2457297A1 (pl)
GB (2) GB2052488B (pl)
GR (2) GR68428B (pl)
HU (2) HU184759B (pl)
IE (2) IE49812B1 (pl)
IL (2) IL60141A (pl)
IT (2) IT1140973B (pl)
LU (2) LU82476A1 (pl)
NL (2) NL8003024A (pl)
NO (2) NO801503L (pl)
NZ (2) NZ193800A (pl)
PH (2) PH17310A (pl)
PL (3) PL122638B1 (pl)
PT (2) PT71278A (pl)
SE (2) SE8003822L (pl)
SU (4) SU927118A3 (pl)
YU (3) YU136980A (pl)
ZA (2) ZA803035B (pl)
ZW (1) ZW12380A1 (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2494276A2 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation
FR2511376A1 (fr) * 1981-08-17 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine et leur prepration
FR2511372A1 (fr) * 1981-08-17 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
FR2531712A1 (fr) * 1982-08-13 1984-02-17 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
US4609730A (en) * 1982-11-22 1986-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins
ZA84584B (en) * 1983-01-28 1984-09-26 Bristol Myers Co Substituted vinyl cephalosporins
JPS604883U (ja) * 1983-06-24 1985-01-14 松下冷機株式会社 冷蔵庫等の冷却装置
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
MY127641A (en) * 1995-10-12 2006-12-29 Essential Therapeutics Inc Cephalosporin antibiotics
US6025352A (en) * 1997-09-29 2000-02-15 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
US6030965A (en) * 1997-09-30 2000-02-29 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
JP2005521692A (ja) * 2002-02-28 2005-07-21 エルジー ライフ サイエンス リミテッド 新規なセファロスポリン化合物およびその製造方法
CA2702257C (en) * 2007-10-09 2016-07-12 Sopharmia, Inc. Broad spectrum beta-lactamase inhibitors
US9975905B2 (en) 2013-03-12 2018-05-22 Gladius Pharmaceuticals Corporation Derivatized 3-styryl-cephalosporins

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3769277A (en) * 1970-01-23 1973-10-30 Glaxo Lab Ltd Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group
US3823139A (en) * 1970-03-26 1974-07-09 Glaxo Lab Ltd Cephalosporins having a ypsilon-carbonyl group at position-3
US3674784A (en) * 1970-07-27 1972-07-04 Lilly Co Eli 3-formyl cephalosporin sulfoxides
US4065620A (en) * 1971-06-14 1977-12-27 Eli Lilly And Company 3-(Substituted) vinyl cephalosporins
US4144393A (en) * 1973-12-21 1979-03-13 Glaxo Laboratories Limited 3-Acetoxymethyl cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyiminoarylacetamido group
DE2637176A1 (de) * 1975-08-22 1977-03-03 Ciba Geigy Ag Carbonylmethylderivate
JPS5285185A (en) * 1976-01-05 1977-07-15 Teijin Ltd Preparation of 7-acylaminocephalosporanic acids
JPS5289694A (en) * 1976-01-23 1977-07-27 Asahi Chem Ind Co Ltd Novel cephalosporins
US4094978A (en) * 1976-07-29 1978-06-13 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-propenyl derivatives of cephalosporin, compositions and their use
US4255423A (en) * 1977-07-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
EP0015240A1 (de) * 1979-02-16 1980-09-03 Ciba-Geigy Ag Azacyclyl (thio) ureidoacetyl-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
JPS55154979A (en) 1980-12-02
SU965358A3 (ru) 1982-10-07
DD151064A5 (de) 1981-09-30
PL224392A1 (pl) 1981-02-13
BE883417A (fr) 1980-11-21
NL8003024A (nl) 1980-11-25
PH15916A (en) 1983-04-22
JPS55154978A (en) 1980-12-02
FR2457297B1 (pl) 1982-10-22
IL60140A (en) 1984-04-30
CH645380A5 (fr) 1984-09-28
PT71277A (fr) 1980-06-01
IE49813B1 (en) 1985-12-25
IE49812B1 (en) 1985-12-25
ES495237A0 (es) 1981-09-01
ATA271080A (de) 1982-02-15
AU537785B2 (en) 1984-07-12
SU988193A3 (ru) 1983-01-07
GR68428B (pl) 1981-12-30
GB2051061B (en) 1983-09-28
NO801504L (no) 1980-11-24
ATA271180A (de) 1982-09-15
AU5859480A (en) 1980-11-27
YU56183A (en) 1984-02-29
ZW12380A1 (en) 1980-11-26
DK222280A (da) 1980-11-24
SE8003823L (sv) 1980-11-24
CA1148141A (fr) 1983-06-14
DE3019430A1 (de) 1980-12-04
FR2457297A1 (fr) 1980-12-19
ES491689A0 (es) 1982-04-16
LU82476A1 (fr) 1980-12-16
PL224390A1 (pl) 1981-02-13
FI801642A7 (fi) 1981-01-01
IE801060L (en) 1980-11-23
AT370737B (de) 1983-04-25
FI801643A7 (fi) 1981-01-01
US4365062A (en) 1982-12-21
IL60141A0 (en) 1980-07-31
DE3019445A1 (de) 1980-12-04
ES8106734A1 (es) 1981-09-01
CA1149375A (fr) 1983-07-05
US4307230A (en) 1981-12-22
HU183143B (en) 1984-04-28
IT8022242A0 (it) 1980-05-21
GB2052488B (en) 1983-09-21
ES8106533A1 (es) 1981-08-16
ES8102137A1 (es) 1980-12-16
IT8022241A0 (it) 1980-05-21
PT71278A (fr) 1980-06-01
GB2052488A (en) 1981-01-28
AU532884B2 (en) 1983-10-20
DD151169A5 (de) 1981-10-08
GR68436B (pl) 1981-12-30
CH650000A5 (fr) 1985-06-28
SU927118A3 (ru) 1982-05-07
YU136980A (en) 1983-10-31
NZ193801A (en) 1983-03-15
CS235508B2 (en) 1985-05-15
NL8003010A (nl) 1980-11-25
SE8003822L (sv) 1980-11-24
AT368509B (de) 1982-10-25
ZA803035B (en) 1981-05-27
YU137080A (en) 1983-04-30
IT1140973B (it) 1986-10-10
DK223180A (da) 1980-11-24
GB2051061A (en) 1981-01-14
ZA803036B (en) 1981-05-27
ES491688A0 (es) 1980-12-16
IE801059L (en) 1980-11-23
HU184759B (en) 1984-10-29
IT1140972B (it) 1986-10-10
NZ193800A (en) 1983-05-10
IL60141A (en) 1984-04-30
BE883418A (fr) 1980-11-21
PL126671B1 (en) 1983-08-31
ES8203906A1 (es) 1982-04-16
PH17310A (en) 1984-07-18
PL126491B1 (en) 1983-08-31
SU984411A3 (ru) 1982-12-23
IL60140A0 (en) 1980-07-31
AU5859380A (en) 1980-11-27
ES495236A0 (es) 1981-08-16
NO801503L (no) 1980-11-24
LU82478A1 (fr) 1980-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL122638B1 (en) Process for preparing novel 3-vinylcephalosporins
SU1031407A3 (ru) Способ получени производных ( @ )-16-фенокси-9-кетопростатриеновой кислоты или их солей
EP0005889A1 (en) Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them
HU187812B (en) Process for the preparation of new pyridinium-thio-methyl-cephem-carboxilic acid derivatives
US4053468A (en) Process for preparing 7-oxo cephalosporins and 6-oxo penicillins
US4482710A (en) Process for preparing 3-alkoxymethylcephalosporin derivatives
US4369312A (en) Method of producing oxo-containing azetidinone compounds
PL126481B1 (en) Method for producing new derivatives of 3-vinylcephalosporins
US4331666A (en) 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
CA1092095A (en) 3-acyloxymethyl-cephem compounds
HU176615B (en) Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives
PL126949B1 (en) Method of obtaining new derivatives of 1,1-penane dioxide
AU690482B2 (en) Process for producing cephalosporin antibiotics
US4145418A (en) Thienopyridine substituted cephalosporins
CA1050531A (en) Process for preparing cephalosporin derivatives
CA1142174A (en) Method for producing penicillanic acid derivatives
US5254680A (en) Process for the preparation of 7 alpha-alkoxycephem derivatives
GB2076803A (en) Substituted 7-(???-oxy-imino- acetamido)-cephalosporins and process for their preparation
CA1052373A (en) Cephalosporin and penicillin derivatives
JPH0341049A (ja) 置換３―ホルミル―３―ブテン―１―酸の製造法
US3948905A (en) Substituted sulfonylacetamido cephalosporins
US4446317A (en) Cephalosporin antibiotics
US3962231A (en) Preparation of 7-acylamido-7-methoxy-3-substituted methyl-3(or 2)-cephem-4-carboxylic acid and its s-oxides
IE42191B1 (en) 7-methoxycephalosporin compounds
NO803695L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte tiazolylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner