LU82476A1 - Nouvelles cephalosporines et leur preparation - Google Patents
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Description
/1 SC. 4676 div. 2.4330 ow i—m^6 GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Brevet N°....................................................
flu ......................... {(¾¾¾¾ Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre délivré : ........................................ Yßwr . .
Service de la Propriété Industrielle
T LUXEMBOURG
GtJ'Jp JU '
Demande de Brevet d’invention I. Requête
La .soclëtë dite RH ONE.:. POULENC INDUSTRIES, 22 avenue Montaigne^, 75360 Paris Cédex 08 France, représentée par Monsieur
Charles München, conseilen brevets à Luxembourg, agissant__________(2) en qualité de mandataire - vingt et un ¥»OWÔ luatre-vinjts » à_____l5-00.heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : ; N 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : "Nouvelles céphalosporinés et leur préparation”,_________________________(4) déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration^ que ries) inventeur/s) est. (sont) :
MessleuTTTianlel FARGE,30,rue des Pins Sylvesires,943z0 Thia 1 s^5) France; Pierre LE ROY,2,Âïïëe des Cerisiers,94320 Thiais»France;
Claude M0UT0NNIE R, 3, rue Auguste Rodin,'92'3'50.....Le.....Plessis......Robinson,
France; Jean-François ppRoifEL^ d * Airdc^ PaTâlsëaïi, 2. la délégation de pouvoir, datée de________Ρ.®Χ.1.?.________________________________________ le ----------......1..?..?.?.....
3. la description en langue...........................................de l’invention en deux exemplaires ; 4............LL............. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le 21 mal 1980................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)..........kr.e.Y.et.....d ' i nvention.....déposée(s) en (7)....................France_______________________________________________________________________ le.............23L.jn.a1......1.97.9.....sous.....le no 79 13097________________________________________________________________________________________________________________(8) ................... .................l'a Héposaïte............................................................................................................................................. “ au nom de ................................!.............................................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg _________________________ lia, bouTgyarft Prince-Henri.......................................................................................................................................(10) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour r°^j|^décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec .ajournement de cette délivrance à..............................................mois.
ta^^^ Π. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 21 mai 1980
A
IR fin // \\ Pr. l^j Æpistre à I O · UU jjgyjgg /# VeY’Économie Nationale et des Classes Moyennes, $ JM i) h , X -Y t T: \S / I ' i T i j H .^/ / /
V A 68007 /X
ί SC 4676 div./ _’
Revendication de la priorité de(s) ia demands(s) correspondante^)' déposée(s) en —pirvt-t--——< le AV. o s,.JA—-4-- sous le η« 1-¾ ..noV} f\j “f-
BREVET D'INVENTION
NOUVELLES CEPHALOSPORINES ET LEUR PREPARATION RHONE-POULENC INDUSTRIES
La présente invention concerne de nouvelles céphalosporines de formule générale : f (0) |n
Ri - "r—Λ (I) ï
0 =_N /jUaCH - CHO
Y
C00R2 et leur préparation.
5 Le produit de formule générale (I), dans laquelle n égale i 0 ou 1, se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 .ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts) et 10 a) le symbole représente un radical de formule générale :
.S
R. - NH -/ \ 4 I I (II) N_l- C - CO -
II
N
N)r5 Zâans laquelle R^ est un radical protecteur (choisi parmi t.butoxy-carbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxy-15 carbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle) et R^ est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle ou cyano-méthyle ou un groupement protecteur tel que trityle, tétrahydro-pyrannyle ou méthoxy-2 propyl-27» un radical benzhydryle ou trityle, un radical -acyle de formule générale : 20 R6 CO - (III) dans laquelle Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ^eventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène you par un radical phényle ou phénoxyj ou phényle, f'j un radical de formule générale : 1/ 2 / R? 0 CO - (IV) Π! dans laquelle R^ est un radical alcoyle ramifié non substitué ou alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants /choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux trialcoylsilyle, phényle 5 et phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)^, vinyle, allyle ou quinolyleJZ ou bien un radical nitro-phénylthioj ou bien R^NH- est remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou ' 10 aryle (lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro) et le symbole R^ représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale : - CH - 0C0 R„ (V) I 8 R9 15 /âans laquelle Rg représente un radical alcoyle ou le radical cyclo-hexyle et R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle7 ou un radical protecteur choisi parmi méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle} p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole R^ représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 20 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué (par des atomes de chlore ou de brome), un radical acyle de formule générale :
Q
Ar - C - CO - (VI)
Q
dans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représente un radical 25 thiényl-2, thiényl-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle /eventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone), alcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone), dont au moins l'un efstz situé en mita ou en para du phényle^, // 3 / f un radical acyle de formule générale :
Ar - X - CH2 - CO - (VII) dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-dessus ou X représente le soufre et Ar représente pyridyl-4, 5 un radical acyle répondant à la formule générale :
Ar - pi - CO - (VIII)
B
dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino protégé /par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyl-oxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, 10 benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle7, un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy /eventuellement protégés par estérification respectivement avec un acide alcanoïque ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone)^, ou un radical amino-5 adipoyle /dans lequel le groupement amino est 15 protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitro-benzylq7 ou bien 20 R^NH- est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique et le symbole R2 représente un radical t.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitro-25 benzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou ' phtalimidométhyle.
Il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de 30 carbone.
Il est également entendu que les mélanges des isomères / oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 et -3 et oxoéthylidène-3 bicyclooctane /
Z
4 entrent dans le cadre de la présente invention.
Par ailleurs, il est entendu que le groupement -ORj. du radical de formule générale (il) peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et que ces isomères et leurs mélanges entrent 5 aussi dans le cadre de la présente invention.
La forme syn peut être représentée par la formule : R4 - * - A (Ha) N_U- C - CO -
H
N - 0R5
La forme anti peut être représentée par la formule :
S
R, - m ~/\ | I (Ilb) N_1- C - CO -
II
R50 - N
10 Parmi les significations de citées ci-dessus, peuvent être citées notamment : — méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétyle — méthoxyimino-2 (t.butoxycarbonylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétyle — trityloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle 15 - tétrahydropyrannyloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétyle — trityle — formyle — acétyle — chloracétyle .
20 — trichloracétyle / — phénylacétyle P j — phénoxyacétyle j jff — benzoyle Uy — t.butoxycarbonyle / 25 —chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle y 5 - trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ^trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle - cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle . triméthylsily1-2 éthoxycarbonyle 5 - benzyloxycarbonyle „p.méthoxybenzyloxycarbonyle " - diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle «p.nitrobenzyloxycarbonyle ~ diphénylméthoxycarbonyle 10 -(biphénylyl-4i-2 isopropyloxycarbonyle -vinyloxycarbonyle —allyloxycarbonyle -, quinoyl-8._oxycaj±ûrLy.le —o.nitrophény1thio 15 —p.nitrophénylthio
Comme exemples de radicaux méthylèneimino on peut citer : - diméthylaminométhylèneimino *-diméthoxy-3,4 benzylidèneimino -nitro-4 benzylidèneimino 2o 1° Selon l’invention les produits de formule générale (I) pour lesquels n = 0 peuvent être obtenus par hydrolyse d’une énamine de formule générale ;
Ve -r-A
0 =1-N J- CH = CH - 10
Y
C00R2 (ou du mélange de ses isomères) dans laquelle R^ et sent définis comme précédemment et R et , qui sont identiques ou différents, représentent 25 des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoylo amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chais, nons contenant éventuellement un autre hétlroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, 30 étant entendu que 1'énamine de formule générale (ix) se présente sous fo^me bicyclooctène-2 ou -3 et que le substituant sur l'atome de carbone A Position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie cis ou trans#. I \/ 6
Dans ce qui suit la stéréoisoraérie trans sera désignée par E et la stéréoisomérie cis sera désignée par Z.
De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (IX) dans laquelle et représentent un radical méthyle.
5 On opère généralement dans un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique) ou minéral (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -20°C et la température de reflux du mélange réactionnel, puis traite éventuellement par une base minérale (bicarbonaté 10 alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine).
Lorsque l'on opère en milieu organique, llhydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel; lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide : le contact est alors réalisé par agitation vive.
15 Parmi les solvants utilisables peuvent être cités les solvants chlorés l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, 1'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools· L'hydrolyse en milieu acide conduit, le cas échéant, à des sels d'addi tion des produits de formule générale (I) avec les acides utilisés, et ces sels 20 d'addition font également partie de l'invention, 2° Selon l'invention les produits de formule générale (I), pour lesquels n = 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (i) pour lesquels n =O par toute méthode'connue, notamment par application de la -- ·>»' -, ' méthode décrite dans la. demande de„brevet allemand DE 2 637 176.
25 Les produits de formule générale (IX) pour < lesquels R et R
ont les, définitions.données précédemment (à l'exception de représenter alcoyle— substitué par hydroxy, amino ou alcoyiamino) peuvent être obtenus par action d'un produit éventuellement préparé in situ de formule générale : R12 /Rlû
Cil - (X) R13/ R11 30 [[dans laquelle et R^ sont définis comme précédemment et R^ et R^> qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale : - χ2 (»> (dans laquelle est un atome d'oxygène et R^ représente un radical ay^oyle 35 ou phényle),soit représentent l'un un radical de formule générale (XI/ dans f 7 laquelle X£ est oxygène ou soufre et l’autre un radical amino de'formule générale : . n/R15 (XII) XR16
Sans laquelle R et R^ sont définis comme Rjq et R^ dans la formule géné-5 raie (X)], soit encore représentent chacun un* radical-= de- formule générale* (XII) J sur un dérivé de céphalosporine de formule générale :
S
Rt NH _/\ I ! (XIII) ο =L_yU,cH2 COQR ~ " 'À dans laquelle, et étant définis comme précédemment pour le produit de formule générale (i), le dérivé se présente sous forme méthyl-3 bicyclo- 10 octène-2 ou -3 ou méthylàne-3 bicyclooctane.
On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, X'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthylaeétamide ou 11acétonitrile ou dans un mélange de solvants (diméthylformamide-tétra-hydro furanne, d iméthy1formamide-d iméthylacetamide, diméthy1formamîde-15 éther ou diméthylformamide-dioxanne par exemple) à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l’on choisit un produit de formule générale (X) dans laquelle le radical (xil) est différent de -N ^ eSt Pr®férable d® choisir un tel produit de manière que l’amine HN soit plus volatile que 20 HN R Rn.
Les produits de formule générale (IX) dans laquelle R et R^, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués f par hydroxy, amino ou alcoylamino,peuvent être obtenus par transénamination à partir d’un produit de formule générale (ix) dans laquelle R^ et repré-25 sentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle.
La réaction s'effectue par action d’une amine- de formule générale : /10 HNX (XIV) * Rn (dans laquelle R^Q et R^ ont les définitions correspondantes) sur le produit ^de formule générale (IX), et l’on opère dans des conditions analogues à/ 8 celles décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générala (X) sur un dérivé de formule générale (Xlll).
Les produits de formule générale (X) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et coll.,Chem. Ber· 101 41 (1968), 5 Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973).
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XIII) dans laquelle représente un radical de formule générale (II) peuvent être préparés à partir des produits de formule generale î H>N -Γ-Λ 0 =[_NyU~cH2 C00R2 lo [dans laquelle R2 est défini comme précédemment^: la position de la double liaison est définie comme pour le produit de formule generale (XIII)] par action d'un acide de formule generale î
S
R NH -/ \ μ |] (xvi)
N_il- C - COOH
II
N
\>R5 pour R.
[dans laquelle et R^ sont définis comme précédemment à 1'exception/de repré-15 senter l'hydrogène.], ou d'un dérivé réactif de cet acide. Il est entendu que l'acide de formule générale (XVI) sous forme syn, anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (XITl) de forme syn, anti ou leurs mélanges.
Généralement on effectue la condensation du produit de formule gêné 2o raie (XVI) dont la fonction acide est libre sur l'amino-7 céphalosporine de
formule générale (XV)j dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de-méthylène ouïe chloroforn en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le N N*-carbonyldiimidazole ou l*éthoxy-2 éfchoxy-25 carbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40eC
ξ
Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (XVI), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale : 9
S
R, - NH -/ \ || I (XVII)
N__ - C - COOZ
II
N
N)R5 5 £<ians laquelle, R^ et R,., étant définis comme précédemment, Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-1, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimidq7, ou bien des dérivés réactifs tels qu'un thioloester défini ci-après par la formule générale (XLIl) ou un halogénure d'acide, par exemple le chlorure de l'acide 10 de formule générale (XVI).
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par 15 exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple l'acétone), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la 20 diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine, ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et+40°C.
Il est également possible de mettre en oeuvre une amino-7 25 céphalosporine de formule générale (XV) préalablement silylée par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 804 040.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XVII) ou un thioloester, on opère généralement en présence 30 d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant / organique tel que le diméthylformamide, à une température comprise/ / entre 0 et 40°C. I Jf
T
10
Les dérivés de la céphalosporine de formules générales (XIII) et (XV)j dans lesquelles représente un radical de formule générale (V), peuvent être obtenus par estérification de l'acide correspondant par toute méthode conne en soi pour préparer un ester 5 à partir d'un acide, sans toucher au reste de la molécule.
Généralement on fait réagir un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formules générales : R.HH-.-/).
1 j i (xviii) 0=-H i^CH,
Y
C00H
dans laquelle est défini comme précédemment, ou
S
10 HjjS-,-/ \ 0=L_1 Lch, " \/Y i
C00H
/dans lesquelles la position de la double liaison est définie comme pour les produits de formules générales (XIII) et (XV)J, sur un halogénure de formule générale : X - CH - 0C0 R- (XX) I 8 r9 15 dans laquelle Rg et R^ sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 30°C.
Les produits de formule générale (XX) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230.
20 L'introduction des groupements protecteurs R^ et/ou R2 des produits de formule générale (XIII) pour lesquels R^ et R^ sont définis comme précédemment en a) l'exception pour R^ de représenter un radical de formule générale (II) et pour R^ de représenter un radical de formule générale (v)J et des produits de formule générale 25 (XV) pour lesquels R2 est défini comme précédemment en a)](k 1'exceptioû/ 11 de représenter un radical de formule générale (V)_/ peut être effectuée sur une céphalosporine respectivement de formule générale (XV)j (XVIII) ou (XIX) selon l'une des méthodes décrites dans les références suivantes : 5 - lorsque R^ est un radical trityle : par analogie avec la méthode décrite par J.C. Sheehan et coli., J. Amer. Chem. Soc., 84, 2983 (1962), - lorsque est un radical formyle : selon J.C. Sheehan et coll.
J. Amer. Chem, Soc. 80, 1156 (1958), - lorsque est acétyle, cîjloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, 10 phénoxyacétyle ou benzoyle ï selon E.H. Flynn, Cephalosporins and
Penicillins, Ac. Press (1972), - lorsque R^ est un radical t.butoxycarbonyle : selon L. Moroder et coli., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976), - lorsque est trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle : selon 15 J. Ugi et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5),.361 (1978), - lorsque R^ est trichloro-2,2,2 éthoxycarbopylre, chloro-2 diméthyl-Ί,Ι éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxy- 20 carbonyle : par action d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d’un bicarbonate alcalin, ou selon la demande de brevet BE 788 885, - lorsque R^ est diphénylméthoxycarbonyle : par action de l'azidofor-miate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicar- 25 bonate alcalin, - lorsque est (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle : par analogie avec la méthode décrite par Helv. Chim. Acta, J51, 924 (1968), - lorsque R^ est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle : par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique, 30 - lorsque R^ est o.nitrophénylthio ou p.nitrophénylthio : par analogie avec la méthode décrite par L. Zervas et coll., J. Amer. Chem. Soc. 85, 3660 (1963), - lorsque R^NH est remplacé par diméthylamino méthylèneimino : par /~ analogie avec la méthode décrite par J.F. Fitt, J. Org. Chem. 42(15)./) / 35 2639 (1977), // l· 12 - lorsque R^NH est remplacé par' nitro-4 benzylidèneimino ou diméthoxy-3,4 benzylidèneimino : selon la méthode décrite par R.A. Sirestone. Tetra— hedron Lett., 375 ( 19 72 ), - lorsque est méthoxyméthyle : selon S. Seki et coll., Tetrahedron 5 Lett., 33, 2915 (1977), - lorsque, Rj ftSt t.butyle : selon R.J.-Stedman, J. Med. Chem., 9_, 444 (1966), - lorsque R^ est benzhydryle : selon la demande de brevet néerlandais 73 03263, 10 - lorsque R£ est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle : selon R.R.
Ghauvette et coll., J. Org. Chem., 38(17), 2994 (1973).
Les dérivés de céphalosporine de formule générale (XIII) dans laquelle R^ et R^ sont définis comme précédemment en b) peuvent être préparés par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule 15 générale (XV) selon les méthodes décrites dans le brevet US 4 065 620.
Les acides de formule générale (XVI) dans laquelle R^ est hydrogène, alcoyle ou trityle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet BE 850 662.
Les acides de formule générale (XVI) dans laquelle R^ est 20 un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 869 079.
Les acides de formule générale (XVI) dans laquelle R^ est un radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625.
25 Les acides de formule générale (XVI), dans laquelle R^ est un radical protecteur, peuvent être préparés par protection de l'oxime d'un tel acide dans lequel R^ est hydrogène, par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection s'effectue notamment par les groupements trityle, tétrahydropyrannyle 30 ou méthoxy-2 propyl-2.
Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines / de formule générale : // f 13
S
R°1 NH -,_( \ 1 I (XXI)
0 »_N A- CH - CH - SR
Y
coor°2 dans laquelle a) le symbole R est choisi parmi les significations suivantes : 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle, phényle, 5 2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 et leurs N-oxydes, 3) pyrimidinyl-2, pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, araino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolo[4,5-b]pyridazinyl-6 4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en posi-10 tion -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1.
a) par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoy- 15 loxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) par un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle;'dihydroxy-1,3 propyl-2 ·/· formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle ; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyl-2, c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substi-20 tué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyl-sulfinyle, alcoylsulfonyle,amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoyl-25 amino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido, d) par un radical répondant à l'une des formules générales A* •alk-c' „ „ (XXII a) /
i^R J
A* l ou -CH.-CH0E-CH' (XXIXi) / /] 2 ''•A“ 1/ 14
✓OH
ou -alk-Ol (XXII c) \0Ra dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de a a carbone, X et Y sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et Ra représente un radical alcoyle, ou bien Xa et Ya 5 sont identiques ou différents et représent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux Ra forment ensemble un radical alcoylène con- ß tenant 2 ou 3 atomes de carbone, et Rp représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, e) par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substi-10 tué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino.
5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 6) triazol-1,3,4 yl-5, triazol-1,2,3 yl-5 ou alcoyl-1 triazol-1,2,4 15 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle 7) a) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, 20 dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, b) thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy, 8) a) oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical 25 alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2.
9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par a) un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué 30 ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou sulfamoyle, b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxy-j alcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ouf/ dialcoyluréido, j /7 r 15 c) un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino, d) un radical phényle; dihydroxy-2,3 propyle j dihydroxy-1,3 propyle-2 5 formyl-2 hydroxy-2 éthyle ; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle ; bis-formyl- 5 oxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyle-2, ou e) un radical de formule générale (XXII a) pour lequel est un atome d’hydrogène, ou un radical de formule générale (XXII b), le symbole R0^ représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R^ est hydrogène ou alcoyle, vinyle ou cyanométhyle et R^ 10 représente un atome d’hydrogène, et le symbole R0^ représente un atome d’hydrogène ou un radical de formule générale (V), ou bien (3) le symbole R représente un radical alcoyle ou phényle, le symbole Re^ est défini comme R^,précédemment en b) ou représente un 15 radical azidoacétyle, cyanoacétyle ou un radical de formule générale . (VI) dans laquelle Ar est phényle substitué [par des radicaux trifluoro-méthyle, cyano ou nitro dont au moins l’un est situé en méta ou en parai ou un radical de formule générale (VIII) [dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B est amino, azido, cyano ou carbamoylel ou un 20 radical (sydnone-3)-2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) ou un radical de formule générale N-- | »-(CH,) -CO- (XXIII) dans laquelle m est 0 à 2, et le symbole R^ est défini comme précédemment en b) ou représente un 25 atome d’hydrogène.
Il est entendu que, dans les produits de formule générale (XXI) le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréo-isomérie E ou Z, et.que, lorsque R°^ est un radical de formule générale (II), celui-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti. Les produits de.
30 formule générale (XXl)existent également â l’état de mélanges de cesf / formes isomères. /// 16 1/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) peuvent être préparées de la manière suivante : A/ On fait agir une forme activée d'un acide R'3 SO^ H ou R"2 COOH, du type 5 (R'3 S02)2 0 (XXIV a) R'3 S02 Hai (XXIV b) (R"3 C0)2 0 (XXV a) R"3 CO Hai (XXV b) (dans lesquelles R'3 représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, 10 trichlorométhyle ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, R"3 est défini comme R'3 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, et 15 Hal représente un atome d'halogène) sur un produit de formule générale (I), ou sur un mélange de ses isomères, puis on réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, élimine les groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et/ou éventuellement de la fonction 20 acide pour obtenir un produit de formule générale : (0) /js n
S
V HH - / \ l -1 j (XXVI)
I I
0 =1_N Ά- CH = CH - R,
Y
C00R2 Ædans laquelle n est défini comme précédemment, est défini comme précédemment ou représente un radical de formule générale (il) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, R2 est défini comme précédemment / 25 ou représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical de formul^/ générale : / il R'3 - S02 0 - (XXVII) 17 ou r"3 - C00 - (XXVIII) dans lesquelles R'3 et R'^ sont définis comme ci-dessus J7, qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = 0 ou sous 5 forme bicyclooctène-2 lorsque η = 1, et dont le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z.
On opère généralement en présence d'une base tertiaire du type :
Y
10 34 - Z1 où Xp Y^ et représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés (par exemple en présence de triéthyl-amine ou de diméthylaniline), dans un solvant organique chloré (par 15 exemple chlorure de méthylène), dans un ester (par exemple acétate d'éthyle), dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylformamide), dans l'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine.ou bien on opère en milieu hydro-20 organique en présence d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate alcalin, soude ou potasse), à une température comprise entre -78°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Eventuellement on opère sous azote.
Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié préala-25 blement le produit de formule générale (I) (ou le mélange d'isomères) pour le/les mettre en oeuvre dans cette réaction.
Par ailleurs il est entendu que, lorsque R^ est un radical de formule générale (il) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime par un groupement tel qu'indiqué 30 précédemment et qui pourra par la suite être éliminé dans les conditions indiquées ci-après . / \ Jj 18
La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et de la 5 fonction acide s'effectue simultanément ou successivement.
A titre d'exemple : 1/ L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue : - lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle, 10 p.méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle : par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre 0 et 20°C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulionique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou l'acétonitrile à une température 15 comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Dans ces conditions le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvaté avec l'acide formique, de méthylsulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une 20 amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique.
- lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxy-carbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle : par réduction (notamment 25 traitement par le zinc dans l'acide acétique), - lorsqu'il s’agit d'un radical chloracêtyle ou trichloracëty- le : par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le ne 2 243 199 - lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyl-30 oxycarbonyle : par hydrogénation catalytique, - lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoroacëtyle par traitement en milieu basique.- / yy 19 2/ L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue : - lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzyhydryle : par traitement en milieu acide, dans les conditions dé- 5 crites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présense d'anisole - lorsqu'il s’agit d’un groupement mêthoxyméthyle : par traitement en milieu acide dilué - lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle : par rë-10 duction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydro- gënolyse).
3/ L'élimination du groupement protecteur de l'oxime s'effectue ; - lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydro-15 pyrannyle : par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique, - lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 propyl-2 : selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379.
B/ Eventuellement, on élimine le radical protecteur R^ 20 ou simultanément les radicaux et R^ d'un produit de formule générale (XXVI) /dans laquelle R^ est défini comme précédemment en a) à l'exception de représenter un radical de formule générale (il), ou représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées, ou un radical de formule générale (VI) ou 25 (VII) tel que défini pour R^ en b), et R^ a les définitions correspondantesj pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R^ représente l'hydrogène, et R£, R^ et π sont définis comme précédemment.
L'élimination du radical protecteur R^ s'effectue par 30 toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. j A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes v 20 - lorsque représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chloracétyle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, benzyloxy-carbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle et p.nitrobenzyloxycarbonyle : selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical 5 amino du produit de formule générale (XXVI). On opère avantageusement par utilisation de l'acide p.toluènesulfonique dans l'acétonitrile à une température comprise entre 0 et 50°C, - lorsque représente formyle, chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, 10 diphénylméthoxycarbonyle, (biphényly1-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, o.nitrophénylthio, p.nitrophénylthio, et lorsque R^NH est remplacé par diméthylaminométhylène-imino, diméthoxy-3,4 benzylidène-imino ou nitro-4 benzylidène-imino : par 15 hydrolyse en milieu acide, - lorsque R^ représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle : par traitement par le zinc dans l'acide acétique, - lorsque R^ représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle, phénoxy-20 acétyle ou amino-5 adipoyle protégé : selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 758 800, - lorsque R^ représente triméthylsilyléthoxycarbonyle : selon la méthode décrite par H. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque R^ représente-p.nitrobenzyloxycarbonyle : par hydrogéno-25 lyse en présence de palladium.
C/ Eventuellement, on acyle, au moyen d'un acide représenté par la formule générale
Rx OH (XXX) /jâans laquelle R^ représente un radical de formule générale (il) tel 30 que défini précédemment ou en défini comme précédemment en b)J ou d'un dérivé réactif de cet acide, un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, ou le cas échéant un mélange des isomères de ce produit, puis on réduit éventuellement l'oxyde obtenu puis éventuellement on élimine les radicaux protecteur^ f 21 pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans, laquelle n et sont définis comme précédemment, est défini comme ci-dessus et a les définitions correspondantes.
On opère par analogie avec la méthode décrite précédemment 5 pour l'obtention d'un produit de formule générale (XIII) à partir de produits de formules générales (XV) et (XVI) ou selon les méthodes citées dans le brevet US 4 065 620.
Le cas échéant la réduction de l'oxyde, ainsi que l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction 10. acide, peuvent être effectuées dans les conditions décrites précédemment.
D/ Eventuellement, on oxyde un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n = 0 pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n = T.
15 L'oxydation peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule, notamment par application de la méthode décrite dans le brevet allemand DE 2 637 176.
E/ Eventuellement on estérifie un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, par toute 20 méthode connue pour préparer.un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule, pour obtenir un produit de formule générale (XXVl) dans laquelle R^ est un radical de formule générale (V).
On opère notamment par action d'un sel alcalin ou d'un sel d'amine tertiaire du produit de formule générale (XXVI) sur un halogénure 25 de formule générale (XX), dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (XIII) ou (XV) dans lesquels R2 est un radical de formule générale (V).
F/ On fait agir une thiourée de formule générale R4 NH - CS NH2 (XXXI) 30 (dans laquelle R^ est défini comme précédemment à l'exception de représenter chloracétyle ou trichloracétyle ou représente un atome / d'hydrogène) sur un produit ou un mélange des isomères du produit à& formule générale f Jl
J
22 (0) |h
S
Hai CH COC-CONH -_/ \ l I ί (XXXXI) X ° ^ = CH ' R3 coor2 ZBans laquelle R2 est défini conme précédemment en a), R^ et n sont définis comme précédemment, R^ est défini comme précédemment à l'exception de représenter un radical vinyle et Hal représente un 5 atome de chlore ou de bromç7> puis on réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu et élimine éventuellement les radicaux protecteurs pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R^ est un radical de formule générale (II) /[dans laquelle R^ et R^ sont définis comme ci-dessuq7· 10 On opère généralement en milieu aqueux, organique ou hydroorganique par exemple dans des solvants ou des mélanges de solvants tels que les alcools (méthanol, éthanol), les cétones (acétone), les solvants chlorés (chloroforme, chlorure d'éthylène), les nitriles (acétonitrile), les amides (diméthylformamide, diméthyl-15 acétamide), les éthers (tétrahydrofuranne, dioxanne), les esters (acétate d'éthyle) et les acides (acide acétique, acide formique), en présence ou non d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates, les carbonates acides des métaux alcalins, les sels d'acides carboxyliques et de métaux alcalins (formiate de sodium, 20 acétate de sodium) ou les amines tertiaires (triéthylamine, triméthyl-amine ou pyridine), à une température comprise entre -30 et 60°C.
La réduction du sulfoxyde, et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
Les produits de formule générale (XXXïl) dans laquelle 25 est un radical alcoyle ou cyanométhyle peuvent être obtenus par action d'un halogénure d'acide de formule générale ,
Hal - CH2C0 - C - CO Hal' (XXXIIlVj/ if 23 (dans laquelle Hal et Hal1 sont des atomes de chlore ou de brome et est un radical alcoyle ou cyanométhyle) sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXVI) dans laquelle a la définition donnée précédemment en a) puis éventuellement réduit le 5 sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue généralement en milieu hydroorganique par exemple eau-éther (tétrahydrofuranne, dioxanne), eau-cétone (acétone) ou eau-solvant chloré (chloroformes chlorure de méthylène), 10 en présence d'un agent alcalin de condensation tel qu'un bicarbonate alcalin (par exemple bicarbonate de sodium) à une température comprise entre - 40 et 40°C.
Il est également possible d'opérer par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418.
Les produits de formule générale (XXXIII) peuvent être obtenus par halogénation d'un produit de formule générale : CH, CO-C-CO Hal' (XXXIV)
3 II
N
^or5 dans laquelle R^ et Hal' sont définis comme ci-dessus, par toute méthode connue en soi pour la préparation de dérivés halogénés, qui 20 n'altère pas le reste de la molécule.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXIIl) dans laquelle Hal représente un atome de brome, on fait agir le brome en présence d'un catalyseur, soit un catalyseur acide tel que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, les acides sulfoniques 25 (acide méthanesulfonique, acide p.toluènesulfonique anhydre ou l'acide benzènesulionique), soit en présence de lumière ultra-violette.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXIIl) dans laquelle Hal est un atome de chlore, on fait agir le chlore en présence d'un catalyseur tel que cité ci-dessus ou le 30 chlorure de sulfuryle. .
L'halogénation s'effectue dans un solvant organique tel que / les solvants chlorés (par exemple chlorure de méthylène, chloroformai/ f 24 tétrachlorure de carbone, dichloroéthane ou trïchloroéthane) ou les éthers (par exemple éther éthylique ou dioxanne) ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -40°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
5 Les produits de formule générale (XXXIV) peuvent être préparés à partir des esters correspondants, selon la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 414 508.
Les esters peuvent être eux-mêmes préparés par application de la méthode décrite par R. Bucourt et coll., Tetrahedron, 34, 2233 10 (1978).
Les produits de formule générale (ΧΧΧΙΊ) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par nitrosation d'un produit de formule générale (0) ,j.n
Hal-CH2 CO CH2 CONH (χχχγ) 0 =1_N J- CH = CH - R, V/ 3 C00R2 15 dans laquelle R2, R^, Hal et n sont définis comme précédemment, par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418, puis éventuellement réduit le sulfoxyde et élimine les radicaux protecteurs.
Les produits de formule générale (XXXîl) dans laquelle R^ 20 est un radical protecteur peuvent être obtenus par protection de l'oxime d'un produit de formule générale (XXXII) pour lequel R,. est un atome d'hydrogène.
Les produits de formule générale (XXXV) peuvent être obtenus à partir d'une amino-7 céphalosporine de formule générale 25 (XXVI) dans laquelle R2 a la définition donnée précédemment en a), par action d'un produit de formule générale : /
Hal-CH2-COCH2-CO Hal (XXXVl)j/ 25 dans laquelle Hal est défini comme précédemment, (qui peut être formé in situ), en opérant dans les conditions décrites précédemment pour condenser un produit de formule générale (XXXIII) avec un produit de formule générale (XXVI) ou par analogie avec la méthode décrite 5 dans la demande de brevet français 2 399 418', G/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R est défini comme précédemment en a) ou g) à l'exception de contenir un substituant de formule générale (XXII c), peuvent être préparées par action d'un thiol (libre ou sous forme de 10 sel alcalin ou alcalino-terreux) de formule générale R - SH (XXXVII) /Bans laquelle le radical R, qui est défini comme ci-dessus, est protégé à l'état d'acétal (tel que défini par les formules générales (XXII a) et (XXII b) lorsque l'on veut obtenir une céphalosporine de formule 15 générale (XXI) dans laquelle R contient un radical formyle ou acyl- alcoylqjj sur un dérivé de la céphalosporine ou un mélange des isomères de formule générale (XXVI), /dans laquelle R^ est un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment et a les définitions correspondantes, ou est défini comme précédemment en b) et R^ a les 20 définitions correspondantes//, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu et de l'élimination des radicaux protecteurs.
Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXVII) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement, par toute méthode connue 25 en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule, (notamment lorsque R contient un radical amino, alcoylamino, hydroxy ou carboxy).
Lorsqu'il s'agit des groupements amino, alcoylamino ou carboxy, la protection s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
30 Lorsqu'il s'agit de groupements hydroxy, la protection s'effectue par les radicaux cités précédemment pour la protection de l'oxime, ou sous forme d'acétal cyclique pour la protection des radicaux/ dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyI-2 (par exemple sous forme/ l· 26 de radicaux diméthyl-2,.2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5).
Il est également entendu que, lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, il est préférable de protéger l'oxime (dans les conditions 5 décrites précédemment).
Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXVII) comporte un radical hydroxy ou sulfo, il est préférable de mettre en oeuvre un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n » 0.
10 On opère généralement en présence d'une base telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (XXIX) : on utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthylphénylamine.
La présence d'une telle base n'est pas nécessaire lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalinoterreux du thiol de formule 15 générale(XXXVII).
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus.
Il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate 20 alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
On opère à une température comprise entre -20°C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, 25 le temps de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures.
Eventuellement on opère sous azote,
De préférence lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 de formule générale (I) dans laquelle R^ représente un radical de formule générale (II), on met en oeuvre un tel produit pour lequel / 30 est autre que l'hydrogène. / ï 27 L'élimination du radical protecteur de R peut être effectuée indifféremment avant ou après la réduction de l'oxyde, avant, simultanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs.
La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements 5 protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
Lorsque les radicaux dihydroxypropyle sont protégés à l'état d'acétals cycliques, l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue par acidolyse (acide trifluoracétique, acide formique aqueux ou non, acide p.toluènesulfonique). Lorsque l'on utilise 10 l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement au mono ou di-ester formique correspondant, qui peut être J séparé le cas échéant par chromatographie. A
(f 28 L’élimination des groupements de formule générale (XXIIa) et (XXII b) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXI) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle) s'effectue: - en présence d'un acide sulfonique (acide méthanesulfonique ou acide 5 p.toluènesulfonique par exemple) dans un solvant organique (acêtonitrile ou acétone par exemple), éventuellement en présence d'eau et éventuellement en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxy-lique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise , entre 20°G et la température de reflux du mélange réactionnel 10 - ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3î par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10 % d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus.
15 Les thiols de formule générale (XXXVII), qui peuvent être mis en oeuvre sous leur forme tautomère, peuvent être préparés par application de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R : - lorsque R est un radical pyridyl-3 : selon la méthode décrite par 20 H.M. WEST et E.H. SAKAL, J. Am. Chem. Soc., 73, 1210 (1951), - lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyl-3 : selon la méthode décrite par B. BLANK et coli., J. Med. Chem. 17, 1065 (1974), - lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyl-4 s selon la méthode décrite par R.A.Y. JONES et coli., J. Chem. Soc. 2937 (i960), 25 - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le / brevet belge 787 635, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 30 579 291, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylaraino et éventuellement N-oxydé : par application des méthodes décrites par j M. KUMAGA1 et M. BANDO, Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) et par / T. HORIE et T. UEDA, Chem. Pharm. Bull., il, 114 (1963), (J/
T
29 - lorsque R est un radical tétrazolo C4,5-b] pyridazinyl-6 : selon la méthode décrite dans le brevet belge 804 251» - lorsque R est un radical dioxo-5»6 tétrahydro-l,4,5>6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 5 substitué en position -1 par un radical RY choisi parmi : a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, lui-même éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phênyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyl-oxycarbonyle ou thiazolidinyl-2) 10 b) un radical dihydroxy-2»3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique) c) un radical alcoyle il à 4 atomes de carbone lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsulfinyle, alcoyl-sulfonyle, alcoylsulfonylamino, suifamoylamino, acylamino (éventuellement 15 substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido], d) un radical de formule générale (XXII a) ou (XXII b) e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle : en faisant agir un oxalate d1alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale : 20 RY NH’ GS NH-NH2 (XXXVIIl) (dans laquelle RY est défini comme ci-dessus), en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium ou le t.buty-late de potassium, par application de la méthode décrite par M· PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590.
25 II n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (XXl).
La thiosemicarbazide de formule générale (XXXVIIl) peut être préparée selon l'une des méthodes décrites par K«Â* JENSSEN et coll., 30 Acta Chim. Scand·, 22» 1 (1968)» ou par application de la méthode décrite par Y. KAZAROV et J.Y. POTOVSKH, Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1966), étant entendu que, lorsque RY contient un radical amino, ce dernier est protégé. ,
La protection du radical amino et l'élimination du radical/] / 35 protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent lu pas le reste de la molécule. Qn utilise notamment le groupement 30 - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle, par un radical alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) lui-même substitué comme défini ci-dessus en a) (à l’exception d’un radical thiazoli-5 dinyl-2), par un radical tel que défini ci-dessus en c), ou par un radical alcoyloxyiminoalcoyle : par application de l’une des méthodes décrites par M. PESSON et M· ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France (1590 (1970) 5 10 - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle : par action respectivement de cystéamine ou d’hydroxylamine sur un dialcoyloxyalcoyl-1 mercapto-5 triazole-1,3,4 qui peut être obtenu par application de la méthode décrite par Μ. KANAOKA, J· Pharm. Soc.
15 Japan, 75, 1149 (1955), à partir d’une dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemi-carbazide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégés sous forme d’acétal cyclique), ou représente un radical de 20 formule générale (XXII a) ou (XXII b): par application de la méthode décrite par Μ* KANAOKA, J· Pharm. Soc.
Japan, 75, 1149 (1955).
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou un radical alcoyloxycarbonyl-2 25 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué) : par acylation respectivement de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, de 1’alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazol-1,3,4 ou de 1’hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazol-1,3,4 dont 30 le radical mercapto a été préalablement protégé £par exemple selon G.G. KRUSE et coll·, Tet. Lett. 1725 (1976)J}par toute méthode connue j pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libé-/ - ........ ? 31 - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle : 5 par libération de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.butoxycarbonyle· - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par sulfoaminoalcoyle : 10 à partir du produit correspondant substitué par un radical t.butoxy-carbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge 847 237.
- Lorsque R est un radical dialcoyl-1,4 tétrahydro-1,4,5*6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2*4 yl-3 î 15 selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455* - Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 » / selon la méthode décrite par M. PESSON et M* ANTOINE, C.R. Acad. Sei·,
Ser C, 267, 25, 1726 (1968).
20 - Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5 · selon la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 215 942· - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 s selon la méthode décrite par M. KaNAOKA, J· Pharm. Soc· Jap· 25, 1149 (1955) 25 ~ lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substitué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821, / “ lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxyy 30 alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle^^^/ ' , 32.
selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254, - lorsque R est un radical thiadiazol-l,3,4 yl~5 substitué par un radical carboxyalcoyle : par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 1 953 861, 5 - lorsque. R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical trifluorométhyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 162 575, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxy : selon la méthode décrite dans la demande de brevet 10 japonais 77 48666, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un • t radical acylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 76 80857, - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un 15 radical hydroxyalcoylthio : par application de la méthode décrite par G. NANNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977).
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par alcoyle ou alcoyloxy : selon la méthode décrite dans’la demande de brevet allemand 2 806 226 ou selon Chem. Ber. 90, 184 (1957)» 20 - Lorsque R est un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 tel que décrit dans la définition de la formule générale (XXI) en 8 a/ - par application de la méthode décrite par E. Hoggarth, J.Chem. Soc 4811 (1952).
- Lorsque R est un radical oxazolyi-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2 : par application de la méthode décrite précédemment par C· BRADSHER, 25 J· Org. Chem, 32, 2079 (1967).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle : selon les méthodes décrites dans le brevet beige 830 821· - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par 30 alcoyloxyalcoyle : par addition d'azoture de sodium sur un isothio- cyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant organique tel que / l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel. /j/ L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par / w 33 application de la méthode décrite par E. Schmidt et. coll., Chem. Ber.
73 286 (1940).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet 5 belge 858 11.2. -------- - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfoalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 498 ou décrite par D.A. BERGES et coll., J. Het. Chem. 15, 981 (1978).
10 “ lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle : par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711 .
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par 15 un radical suifamoylalcoyle, suifamoylaminoalcoyle ou sulfoaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 636· - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle ou thiadia2ol-l,3,4 yl-5 substitué par hydroxy : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 117 123. v 20 - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical uréidoalcoyle, alcoyluréidoalcoyle ou dialcoyluréidoalcoyle : à partir du produit correspondant substitué par aminoalcoyle (dont le radical mercapto a été préalablement protégé), par traitement par un isothiocyanate alcalin, par un isocyanate d‘alcoyle ou par un halogénure 23 de dialcoylcarbamoyle, puis libération du groupement mercapto dans les conditions décrites dans le brevet belge 847 237.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 715 597.
30 _ Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par / un radical dihydroxy-2>3 propyle : selon la méthode décrite dans le. / brevet US 4 064 242. j\L
34 - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-1,3 propyl-2 s par addition d’azoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 yl-5 (suivie éventuellement de la libération des groupements hydroxy).
5 - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical de formule générale (XXIIa) tel que décrit dans la définition de la formule générale (XXI) en 9e/- ou de formule générale (XXII b) ou un radical défini précédemment en 9 c/- pour la formule générale (XXl)l par action d’azoture de sodium sur 1’isothiocyanate correspondant, par ana- 10 logie avec la méthode décrite par R.E. ORTH, J· Pharm. Sei. 52 (9), 909 (1963), étant entendu que, dans le cas où R contient un substituant hydroxy ou hydroxyiminoalcoyle, l’alcool ou l’oxime sont éventuellement protégés par exemple par un groupement tétrahydropyrannyle.
Il/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) 15 dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXIIc) peuvent également être obtenues de la manière suivante : A/- On fait agir un thiol de formule générale (XXXVII) (ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) sur un produit#ou un mélange soit d’isomères du produit de formule générale (XXVI) //tel que défini en B/ 20 pour la préparation des produits de formule générale (XXVI) pour lesquels R^ est un atome d’hydrogène, soit dans laquelle R^ est un atome d’hydrogène et R^ a la définition correspondante] puis on réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs de R pour préparer un produit de formule 25 générale : (O) -jv n
S
R1_NH"|—(XXXIX)
0=1-N l -CH=CH-SR
coor2 , dans laquelle, n étant défini comme précédemment, R. et R sont définis JL fi comme ci-dessus et R prend les définitions correspondantes. / r/ 35
La réaction s’effectue dans les conditions décrites précédemment pour l’obtention d’un produit de formule générale (XXI) à partir d’un produit de formule générale (XXVI) et d’un thiol de formule générale (XXXVII).
5 II est entendu que le radical R du thiol est (le cas échéant) protégé comme décrit précédemment et que l’élimination des radicaux protecteurs peut être effectuée dans les conditions décrites précédemment.
Il est cependant préférable de conserver les groupements protecteurs jusqu'à l'obtention du produit de formule générale (XXI).
10 B/- On prépare un produit de formule générale : <°>n
S
H2N“J-f ^ (XL)
0=1-,N^1-CH=CH-SR
coor2 dans laquelle R, R2 et n sont définis comme ci-dessus, par élimination du radical R^ d’un produit de formule générale (XXXIX) dans lequel R^ est autre que l’atome d’hydrogène ou éventuellement élimination simultanée 15 des radicaux protecteurs R^ et R2 de ce produit.
On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d’un produit de formule générale (XXVI), dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène.
C/~ On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule 20 générale (XXl) dans laquelle R, R0^ et R°2 sont définis comme précédemment, par acylation d’une amino-7 céphalosporine de formule générale (XL) au moyen d'un acide représenté par la formule générale : R°1 - OH (XLI) [dans laquelle R0^, qui est défini comme précédemment, est éventuellement 25 protégé s’il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction], ou d’un dérivé réactif de cet acide, dans les conditions décrites précédem-/ ment pour la préparation des produits de formule générale (XIII), puis/ on réduit l’oxyde obtenu (lorsque n = l) et élimine les radicaux / h 7 36
Il est entendu que - les radicaux amino ou alcoylamino qui existent dans certains radicaux R doivent être protégés, et que - les radicaux carboxy, hydroxy, formyle ou acylalcoyle contenus dans 5 les radicaux R peuvent être protégés·
La protection et l’élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.
La réduction de l’oxyde et l’élimination des autres radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.
10 II est également entendu que,lorsque R contient un subs tituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule générale (XL) dans laquelle n = 0.
III/ - Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXII c) 15 peuvent également être obtenues par action d'un thioloester de formule générale : R‘x - SR (XLII) dans laquelle R' soit représente un radical de formule générale (II), soit est défini comme R^ en b/- et R est défini comme ci-dessus [étant 20 entendu que, lorsqu'il contient un substituant amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé ; lorsqu'il contient un substituant hydroxy ou carboxy celui-ci est libre ou protégé et lorsqu'il contient un substituant formyle ou acylalcoyle, celui-ci est protégé à l'état d'acétal de formule générale (XXII a) ou (XXII b)J,sur une amino-7 céphalosporine de 25 formule générale (XXVI) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène et R2 a la définition correspondante, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et le cas échéant de l’élimination des radicaux protecteurs.
Il est également entendu que les radicaux R' qui contiennent 30 un groupement susceptible d'interférer avec la réaction sont préalablement protégés. Il en est de même pour l'oxime lorsque R* représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène.
Il est aussi préférable de mettre en oeuvre un produit dans / lequel R’ ne contient pas de substituant halogène. f / / 37
De même que pour les procédés décrits précédemment, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n = 0.
5 La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
La réaction du thioloester avec l’amino-7 céphalosporine de formule générale (XXVI) s'effectue généralement en présence d*un accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus particulièrement en présence 10 d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire de formule générale (XXIX), notamment la triéthylamine, la NN-diisopropyl N-éthylamine, la diéthylphénylamine ou la N-méthylmorpholine.
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un amide (par exemple diméthylformamide, diméthyl-15 acétamide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène), une cétone (par exemple acétone) ou un nitrile (par exemple acétonitrile), ou bien dans un mélange de ces solvants. Il est également possible d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans l*un des solvants 20 cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
On opère à une température comprise entre -20°G et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effectue éventuellement sous azote.
La réduction du S-oxyde s'effectue dans les conditions 25 décrites précédemment.
Les thioloesters de formule générale (XLIl) peuvent être préparés par action d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale : R’ 1 OH (XLIa) 30 sur un thiol de formule générale (XXXVII) (ou sur un sel alcalin ou alcalino-terreux de ce thiol) suivie éventuellement de 1'élimination des radicaux protecteurs. ,
Dans la formule générale (XLI a), R’ représente un radical / de formule générale (II) dans laquelle R, et R sont autres que l'hyaro/ T J / If 35 gène, ou bien R' est défini comme R^ en b/- I f 38
Il est entendu que les substituants axnino ou alcoylamino de R1 et R sont protégés et que les substituants hydroxy ou carboxy sont libres ou protégés.
Il est également entendu que le radical R est protégé à 5 l’état d'acétal lorsque l’on veut préparer un produit de formule générale (XXI) pour lequel R contient un radical formyle ou acylalcoyle.
On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d’un produit de formule générale (XIII) à partir d’un produit de formule générale (xv).
10 Lorsque l’on veut obtenir un produit pour lequel R contient un radical carboxy ou sulfo il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l’acide R'^OH sur le thiol correspondant.
Lorsque l’on veut obtenir un thioloester pour lequel R’^ est un radical de formule générale (II) tel que défini pour R°^, 15 on peut éliminer le radical t.butoxycarbonyle protecteur de l'amino-thiazole par traitement en milieu acide anhydre. De préférence on emploie l’acide trifluoracétique en opérant entre 0 et 20°C. On peut éliminer le radical trityle protecteur de l’oxime par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique anhydre.
20 Le cas échéant l'élimination du groupement trityle pro- tecteur d’un substituant hydroxy du thioloester s'effectue dans les conditions décrites ci-dessus pour la libération de l’oxime·
Il est avantageux de n'éliminer les groupements protecteurs qu’après la réaction du thioloester sur le produit de formule générale 25 (XXVI) dans laquelle R^ est l'atome d'hydrogène.
IV/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R0^ représente un radical de formule générale (II) (tel que défini précédemment, à l'exception pour R^ de représenter un radical vinyle), et R ne contient pas de substituant de formule gêné-30 raie (XXII c) peuvent être obtenus en opérant de la manière suivante :
On prépare un produit de formule générale : (O) " / T /
Hai-CH^tW-p—A (χυπ) f /
N 0=1-N J-CH=CH-SR I JJ
°R5 T ψ coor2 . / ' 39 dans laquelle R,_ et R sont définis comme ci-dessus et R^, Hal et n sont définis comme précédemment, à partir d’un produit de formule générale (XL) ou d’un produit de formule générale : (0) j* n
S
5 Hal-CH2COCH2 CONH--^ N (XLIV)
0=1 N J-CH=CH-SR
Y
C00R2 [dans laquelle Hal, R2 et n sont définis comme précédemment et R est défini comme ci-dessus], par application des méthodes décrites précédemment pour la préparation du produit de formule générale (XXXII)·
Lorsque l’on prépare le produit de formule générale (XLIII) 10 à partir d’un produit de formule générale (XL) le radical R est préalablement protégé lorsqu’il contient un radical amino ou alcoylamino, et il est libre ou protégé lorsqu’il contient un radical hydroxy, carboxy, formyle ou acylalcoyle·
Lorsque l’on prépare le produit de formule générale (XLIll) 15 à partir d’un produit de formule générale (XLIV), le radical R est préalablement protégé lorsqu’il contient un radical amino, alcoylamino ou formyle, et il est libre ou protégé lorsqu’il contient un radical hydroxy, carboxy ou acylalcoyle.
La protection et l’élimination des radicaux protecteurs s’effec-20 tue dans les conditions décrites précédemment.
On fait agir une thiourée de formule générale (XXXI) sur le produit de formule générale (XLIll) dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (XXVI) à partir des produits de formule générale (XXXII), puis réduit le cas échéant 25 le sulfoxyde obtenu et élimine éventuellement les radicaux protecteurs.
Lorsque l’on veut obtenir un produit de formule générale (XXI) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle, ce / radical peut être protégé à l’état d’acétal, sous forme d’un radical/der formule générale (XXII a), (XXH b) tel que défini précédemment. / lu 40
La réduction du sulfoxyde et l’élimination des radicaux protecteurs s’effectue dans les conditions décrites précédemment.
La céphalosporine de formule générale (XLIV) peut être préparée à partir d’une céphalosporine de formule générale (XXXV) 5 par action d’un thiol de formule générale (XXXVIl), par application de la méthode décrite pour la préparation des produits de formule générale (XXI).
V/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tria-10 zine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4,ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino) 15 et R0^ et Rog ont les définitions correspondantes, qui sont des dériv|sc ^ fonctionnels du produit de formule générale (XXI) dans laquelle R est un / -alk’-OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 et R0^ et R°2 sont 20 définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus à partir d’un produit de formule générale :
Sv (0) R,-NH-/ \ f | I .s (XXXI») N_il -C-CONH-j-/ \ \ 0=1-N J-CH=CH-S-®
°r5 y J
° 1 alk’-OH
goor2 dans laquelle R^, R^, R^, (^-alk’-OH et n sont définis comme précédemment, à l’exception pour R^ de représenter l’atome d’hydrogène, 25 par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d’un alcool sans toucher au reste de la molécule . puis, s’il y a lieu, J réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs- / f 41 L'estérification s'effectue à une température comprise entre -50°C et la température de reflux du mélange réactionnel, notamment par condensation de l'anhydride de l'acide (ou d'un autre dérivé réactif, par exemple halogénure) dans un solvant organique inerte tel..
5 qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée comme la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine ou une trialcoylamine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate de sodium) puis, le cas 10 échéant, réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment· L’obtention du carbamate s’effectue par toute méthode connue qui n’altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un solvant 15 organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou 1'acétonitrile, à une température comprise entre -80 et 200¾ puis on élimine les groupements protecteurs.
VI/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tltrahydro-1,4,5,6 20 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4,ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, suifamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, 25 alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyl-uréido ou dxalcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un 30 radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, suifamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, et R0^ et R0^ ont les définitions correspondantes, , qui sont tous des dérivés fonctionnels de l'amine qui leur correspond/, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale : / / 42 E -KH-/ \ ψ“
Il I A (m-) N--i-G-CONH-,-/\ ' \ 0=1-ti J-GH=GH-S-ß\- NH2 G00R2 dans laquelle R,, R , R et n sont définis comme précédemment, à l'exception ^ J * Λ pour R^ de représenter l'atome d'hydrogène,et NH2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en 5 position -4»triazol-l,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxa- diazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ou un radical 10 tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée sans toucher au reste de la molécüle, puis le cas échéant, réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protecteurs.
15 Il est entendu que les produits qui contiennent un groupe ment sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés de préférence à partir d'un produit de formule générale (XXI") dans' laquelle n = o.
Par ailleurs, lorsque l’on veut préparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est nécessaire 20 de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. De même, lorsque R^ représente l'atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXI) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsulfonyl- amino, suifamoylamino, acylamino (substitué ou non), alcoyloxycarbonyl- 25 · amino ou dialcoyluréido", la réaction est effectuée avantageusement par « action, respectivement, du dérivé- chlorosulfonyle, du chlorure d'acide, du chloroformiate ou du chlorure de dialcoylcarbamoylecorrespondant /dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlorure de l'acide de formule générale (XVI) sur l'amino-7 céphalosporine <ae/, 30 ·' formule générale (XV). - Jjj/f 43
Lorsque l’on veut préparer un produit de formule générale "(XXl) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut effectuer la réaction au moyen de l’anhydride de l’acide correspondant, dans les ;'.5· conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de formule générale (XVI) sous forme d’anhydride*
Lorsque l’on veut obtenir un produit de formule générale (XXl) pour lequel R contient un radical acylamino (substitué ou non), il est également possible de faire agir l’acide correspondant, dans les \ 10-' conditions opératoires décrites précédemment pour l’emploi de l’acide de formule générale (XVI).
Lorsque l’on veut obtenir un produit de formule générale (XXl) dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate d’alcoyle sur le 15 produit correspondant de formule générale (XXI") en milieu hydroorganique ou organique (par exemple dans le tétrahydrofuranne) à une température comprise entre -20 et 60°G* VII/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXl) R représente dans laquelle/un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 20 substitué en position -4,ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbo- nyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical thiazo- lidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (XXII c) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie imino- alcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone, ou bien représente un radical 25 tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical hydroxyiminoalcoyle imino- ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie/alcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone et R0^ et R0^ ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivés d’addition du produit de formule générale (XXl) dans laquelle R est l’un des hétérocycles cités ci-dessus substitué par un radical 30 formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus à partir d’un / produit de formule générale : / /
H
44
S
R^-NH-/ 'S.
ILI-o-oom-r—A (m'M) 11 N · π
j, Q=J N J-CH=CH-S-IRJ - alk’CHO
0R5 J
coor2 dans laquelle R2, R^ et sont définis comme précédemment et -[rJ-alk1GHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5»6 tria-zine-1,2,4 yl-3>formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 5 formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-1 tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d’un alcool, d’hydroxylamine ou d’une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis s’il y a lieu élimination des radicaux protecteurs.
10 La réaction s’effectue généralement dans un solvant organique à une température comprise entre 20°G et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les solvants organiques sont choisis en fonction de la solubilité des produits. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule 15 générale (XXI'") dans laquelle R^ et R2 sont autres que l'hydrogène, on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydrofuranne, 1’acétonitrile, les alcools, les cétones. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XXI"’) dans laquelle R^ et R2 sont des atomes d’hydrogène, on opère avantageusement dans des solvants tels que la 20 pyridine, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXl) pour lequel le radical R contient un substituant de formule générale (XXII c) on opère en milieu acide.
VIII/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXl) 25 dans laquelle R0^ représente un radical de formule générale (v), dans laquelle R et R sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenues par estérification d'un produit de formule générale (XXl) dans laquelle R°2 représente un atome d’hydrogène et dont la fonction amine / a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer 30 un ester à partir d’un acide sans toucher au reste de la molécule. 11/ 1- 45
On opère notamment dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de produits de formule générale (XIII) ou (XV) dans lesquelles est un radical de formule générale (v)·
Les produits de formules générales (XXVI), (XXXIl) et (XXXV) 5 dans lesquelles n = 1 peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels η = o selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 2 637 176·
Les isomères des produits de formules générales (i), (IX), (XXI), (XXVI), (XXXII), (XXXV), (XXXIX), (XL), XLII), (XLIIl) et 10 (XLIV) peuvent être séparés par chromatographie ou par cristallisation.
Les nouveaux produits selon l’invention et les produits de formule générale (XXl) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXl) 15 tels que définis en a) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs.
In vitro, ils se sont montrés actifs à une concentration 20 comprise entre 0,5 et 15 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 1 et 30 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration comprise entre 0,001 et 1 pg/cm3 sur Escherichia coli 25 souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 pg/cm3 sur Klebsiella pneumoniae. De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 pg/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 pg/cm3 sur enterobacter aerogenes.
30 In vivo ils se sont montrés actifs sur les infections expé rimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée, et à Escherichia coli (souche Monod) à des doses / —» —y 46
Par ailleurs, la DL^q des produits de formule générale (XXl) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris.
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXI) 5 tels que définis en ß) sont décrits pour leurs propriétés antibactériennes ou à titre d’intermédiaires pour la préparation de substances antibiotiques dans le brevet US 4 065 620· D’un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle 10 a) le symbole R^ représente un radical de formule générale (il), - un radical trityle, - un radical de formule générale (III) dans laquelle R^ est un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou phénoxy) ou phényle, 15 - un radical de formule générale (IV) dans laquelle R^ est un radical alcoyle ramifié non substitué et le symbole est un radical protecteur, ou bien b) le symbole R^ est un radical acyle de formule générale (VIII) dans laquelle Ar est un radical phényle et B est un radical amino protégé et 20 le symbole R^ a la définition correspondante et n est égal à 0 ou 1 sous leurs formes bicyclooctène-2 ou bicyclooctène-3 lorsque n = O et bicyclooctène-2 lorsque n = 1.
Et parmi ces produits on préfère notamment les produits de 25 formule générale (I) pour lesquels r a) le symbole R^ est un radical de formule générale (II)(dans laquelle est un radical alcoyle ou vinyle et R^ est trityle), un radical trityle, un radical de formule générale (III) tel que défini ci-dessus, un radical de formule générale (IV) [dans laquelle R^ est un radical 30 alcoyle ramifié non substitué contenant 3 ou 4 atomes de carbone].-et le symbole R£ est un radical benzhydryle ou p.nitrobenzyle, ou bien b) le symbole R^ est un radical acyle de formule générale (VIII) dans j laquelle Ar est un radical phényle et B est un radical amino protégé / par un groupement alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contientjl.
35 1 à 4 atomes de carbone, et /Jj l 47 le symbole représente un radical benzhydryle ou nitrobenzyle, et n est égal à 0 ou 1 sous leurs formes bicyclooctène-2 ou -3, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes 5 de carbone, notamment les produits suivants : - benzhydryloxycarbonyl-2 t*butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2»0] octène-2, - benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 tritylamino-7 thia-5 10 aza-1 bicycloE4.2.0] octène-2, - benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2, - benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicycloÜ4.2.0] octène-2, 15 - benzhydryloxycarbonyl-2 tméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»03 octène-2·
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l’invention peut être mise en pratique.
20 Dans ces exemples les produits sont désignés selon la nomenclature des Chemical Abstracts. Il est entendu que tous les produits selon la présente invention présentent la stéréochimie donnée par la formule générale partielle :
? U
- HN—_j/ \ ! ' ^ if i 48
Exemple 1 - 2,7 g du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylami.no-7 (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octàne-2 (forme E) sont dissous dans 34 ciii3 de tétrahydrofuranne. On ajoute successivement 27 cm3 d’eau 5 distillée et 2,7 cm3 d’acide formique pur et agite le mélange réactionnel pendant 40 minutes à 25°C. Après concentration partielle du mélange réactionnel sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C et addition de 200 cm3 d’acétate d’éthyle, la phase organique est séparée et lavée 2 fois par 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique esc séchée 10 sur sulfate de magnésium,en présence de noir décolorant,filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°G. On obtient 2,3 g de meringue orangée que l’on utilise sans purification supplémentaire.
1,02 g de
Une solution de/la meringue obtenue précédemment dans 100 cm3 de chlorure de méthylène est refroidie à température comprise entre -5°C ec -10°C. 15 On ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 0,35 g d’acide rnéta-chloroperbenzofque à 85 % dans 40 cm3 de chlorure de méthylène.Après addition, le mélange réactionnel est agité 10 minutes encre -5 et 0°G puis lavé par 50 cm3 de solution aqueuse demi saturée de bicarbonate de sodium puis 3 fois par 50 cm3 d’eau distillée. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, le solvant 20 est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. Le résidu est redissous dans 25 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 5 g de silice (0,56-0,2 mm). On concentre à sec sous 400 mm de mercure à 30°C et place la tj 49 poudre obtenue sur une colonne de 25 g de silice (0,56-0,2 mm) préparée avec un mélange cyclohexane - acétate d’ethyle ,80-20 (en volumes) (hauteur de colonne = 21 cm ; diamètre — 2 cm). On élue par des mélanges cyclohexane - acétate d'éthyle dans les proportions successives (en volume) de 80-20 (100 cm3), 70-30 (200 cm3), - 5 -60-40 ( 400 cm3).,_ .50r50. X400_cm3) et 40-60 (400 cm3) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 10 à 21 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. On obtient 0,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2*0] octène-2 sous la forme d'une meringue orangée.
10 Rf = 0,32j chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclohexane - acétate dUthyle 20-80 (en volumes).
'y spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm”*) . · · _ . 1720·,. 1800,. 1720, 1050 . Spectre de. RMN du proton (350 MHz, CDCl^j δ en ppm) 15 1,47 (S,. 9H, (GH3)3CO-) j 3,37 et 3,57 (2d, AB, J = 19 Hz, 2H :-CH2CH0) ; 3,60 et 4,20 (2d, AB, J - 18 Hz, 2H :-S0-CH2) ,* 4,56 (d, J * 4Hz, 1H : H en 6) j 5,24 (d, J = 10Hz, 1H :-C0NH) ; 5,82 (d d, J = 10 et 4Hz, 1H : H en 7) ; 6,87 (S, 1H :-CH (C,H_)„ ; 7,2 à 7,5 (massif, 10 H ï aromatiques) ; o j 2 9,55 (d, J = 1Hz, 1H î-CHO).
20 ' Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène (forme E) peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 2»4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 tnéchyl-3 oxo-8 thfà^'aza-i bicyclo[4.2.0]’octanë-2 dans 12 cm3‘de ' ' 25 N,N diméchylformamide anhydre, sous atmosphère d’azote sec, on ajoute à 25°C une solution de diméthoxydiméthylaminométhane dans 12 cm3 de N,N diméthyl-formamide anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à 80°C pendant 3 heures 20 minutes puis versé dans un mélange de 150 cm3 d’acétate d’éthyle et 150 cm3 d’eau distillée. La phase aqueuse esc décantée et extraite par 100 cm3 30 d’acétate d’éthyle. Les solutions organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 100 cm3 d’eau distillée puis séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. L'évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C ddnne f 50 2,7 g de meringue marron. La chromatographie sur couche mince [gel de silice ; éluane : cyclohexane-acécate d’éthyle 00-40 (en volumes)] et le spectre IR indiquent qu'il s'agit principalement du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] 5 octène-2 (forme E).
Rf == 0,29 ; chrornâtoplaque de Silicagel [cyclohexane - acétate d’éthyle 50-50 (en volumes)]
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t .butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante : 10 A une solution de 188,6 g de t.butoxycarbonyiamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2 dans 2100 cm3 d'acétonitrile on ajoute goutte à goutte, en 45 minutes, à température comprise entre 25 et 30°C, une solution de 116,5 g de diphényldiazométhane dans 800 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à 22ÖC puis concentré 15 à sec sous pression réduite (20 nun de mercure) à 40°C* Le résidu est redissous dans 2 litres d'acétate d'éthyle ec la solution est lavée par 700 cm3 d’acide chlorhydrique 2N, puis par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
La solution est séchée sur sulfate de sodium, traitée au noir décolorant et 20 filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C·
Le résidu est dissous dans 600 cm3 d'acétate d’éthyle à ébullition. On ajoute 1 litre de cyclohexane, chauffe au reflux puis laisse refroidir. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 cm3 d’éther diéthy-lique puis séchés. On obtient 191 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl- 25 amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.0] octène-2 sous la forme de cristaux blancs (F — 179°C). En concentrant 1¾¾-liqueurs-mè-r-es-à-500· cm3, on . obtient une deuxième fraction de produit (32,6 g, F = 178°c).
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.o] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante : 30 371 g d’amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4·2·θ] octène-2 sont dissous dans une solution de 307 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 2 litres d'eau distillée et 2 litres de dio'xanne.
On ajoute en lo minutes une solution de 421 g de carbonate de di t.butyle dans 2 litres de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 35 25°C. La suspension obtenue esc concentrée sous pression réduite (20 ma de / mercure) à 50°C jusqu'à volume résiduel d'environ 2 litres, puis diluée/)par î 51 1 litre d'acétate d'éthyle et 2 litres d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée, lavée par 500 cin3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique oN en présence de 1500 cm3 d’acétate d’éthyle. La phase aqueuse esc extraite 2 fois par 1 litre d’acétace d'éthyle. Les phases orga-5 niques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C. On obtient 486 g de t.bucoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 chia-5 aza-l bicyclot4.2.0] octène-2 sous la forme de cristaux jaunes (F = 190®C, 10 décomposition).
Exemp le 2 - A une solution de 9,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2· D α-t.butoxycarbonylaminophénylacétamido)-7 (diméthyiamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 brut dans 100 cm2 de tétrahydro-15 furanne on ajoute successivement à 25°C 50 cm3 d’eau distillée et 8 cm3 d’acide formique pur. Le mélange réactionnel est agité pendant 50 minutes à 25eC puis concentré partiellement sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C et dilué par 200 cm3 d’acétate d’éthyle. La phase organique est décantée, lavée successivement par 100 cm3 d'eau-distillée, 100 cm3 de solution aqueuse 20 saturée de bicarbonate de sodium et par 100 cm3 de solution aqueuse saturee de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L’évaporation à sec du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C suivie du séchage du résidu sous pression réduite (5 mm de mercure) donne 9 g de meringue brune dont la spectre infra-rouge indique s’il s’agit principalemer 25 du benzhydryloxycarbonyl-2 (D a-t.butoxycarbonylaminophénylacétamido) -7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène 2.
R£ =0,55 ; chromatoplaque de gel de silice éluant : cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) (Produit de départ Rf = 0,36).
Spectre infra-rouge (solution CKC1, ) bandes caractéristiques : 30 1780 cm carbonyle du ß-lactame j 1715 cm * plusieurs bandes carbonyle ester conjugué, carbamate, aldéhyd^; 1695 cm ^ carbonyle de l'amide / / ? 52
La forme E du benzhydryloxycarbonyl-2 (D a-t.butoxycarbonyl-aminophénylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenue en opérant de la manière suivante:
Une solution de 6,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [ü a-t*butoxy-5 carbonylaminophénylacétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4»2»0] octène-2 dans 90 cm3 de N ,N-diméthylformamide anhydre à 80°C est traitée sous atmosphère d'azote sec par 3,49 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane dans 30 cm3 de N,N-diméthylacétamide. En opérant comme dans l’exemple de référence 1 on obtient 6,27 g de meringue brune constituée essentielle- 10 ment de benzhydryloxycarbonyl-2 (D a-t.butoxycarbonylamino phénylacéta-mido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 forme E· _____ ____________
Spectre infra-rouge (CHBr,) bandes caractéristiques :
• 1 J
1760 cm carbonyle du ß-laccame 15 1710 cm 1 carbonyle d’ester conjugué -1 1090 cm carbonyle du carbamate 1610 cm * doubles liaisons carbone - carbone de la diénamine
Rf =0,33 [chromatoplaque de silicagel, cyclohexane - acétate d’éthyle : 50-50 (en volumes)] 20 Le benzhydryloxycarbonyl-2 (D a-t.butoxycarbonylamino phénylacâta- mido)-7 méchyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 2 333 256.
Exemple 3 -
Une solution de 1,07 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl* 25 amino-7 (diméchylamino-2 vinyl)-3 oxo-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) dans 10 Cm3 d’acétate d'éthyle est agitée pendant 1 heure à 25°C avec 5 cm3 de solution aqueuse IN d’acide chlorhydrique. La phase organique est décantée, lavée 4 fois'par 50 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et filtree. L’évaporation a sec du 30 solvant sous pression réduite doni.e 1 g d’un produit dont le spectre IR montre qu’il s’agit principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2.
Rf =0,57 [chromatoplaque de gel de siliceî éluant : cyclohexane- / acétate d’éthyle 60-40 (en volumes)] j ,L
f 53
Spectre infra-rouge (solution CHBr^) bandes caractéristiques (cm X) 2840, 1785, 1720
Spectre de KMN (350 CHC13 & en ppm, J en Hg) : 1,47 (s, 9H : (CH^C-O·) ; 3,24 et 3,55 (AB, J = 18, 2H s-SCH^) ; 3,50 et 3,66 (AB, J = Ιό, 2H î-CH^CHO) 5 4,98 (d, J = 4,5, :1H : H en 6) ,· 5,25 (d, J = 9 , 1H j-CONH) î 5,65 (dd, J = 4,5 et 9 , 1H î H en 7) j 6,87 (S, 1H : -C02CHC >, 7,2 à 7,5 (massif, 10H : aromatiques) ; 9,54 (S, ltt :-CHO).
Une solution de 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- v carbonylamino-7 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4*2»0] octène-2 10 et de 1,0 g de triéthylamine dans 50 cm3 de chlorure de méthylène est agitée pendant 20 minutes* Le mélange est alors lavé deux fois par 100 cm3 d’acide chlorhydrique 0,1 N, puis par 50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis par 50 cm3 de solution aqueuse de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et 15 concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa).
On obtient ainsi 0,5 g du mélange du produit de départ et de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2*0] octène-3 qui peut être caractérisé dans le mélange par son spectre RMN 1H (360 MHz, CDdy δ en ppm, J en Hz) : 20 4,96 (s, H2) J 6,06 (s, H4) ; 6,78 (s, -G00CH-) ; 9,33 (s, CHO ).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (dimêthylamino· vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) peut être obtenu en opérant de la manière suivante :
Une solution de 1,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-25 amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-3 dans 100 cm3 de Ν,Ν-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80°C en atmosphère d’azote. On ajoute'alors rapidement 0,86 cm3 de bisdiméthylamino t.butoxyméthane. Le mélange réactionnel est maintenu à 80°G pendant 5 minutes puis versé dans 50 cm3 d’acétate d'éthyle. Après addition de 25 cm3 d’eau distillée, la phase 30 organique est décantée, lavée par 4 fois 25 cm3 d’eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C et obtient 1,10 g d’un produit constitué principale: de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (dimêthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, sous la forme d’une 35 meringue orangée.
Rf — 0,29;chromatoplaque de silicagel fcyclohexane - acétate d’éthvla' 50-50 en volumes]. / t ! 54
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm *) 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940 , 745 , 600
Spectre UV visible - Ethanol . X max = 390 nia £ » 29000 (c = 2.10~5 M)
Spectre de masse: pic moléculaire 535 fragments caractéristiques . m/_e a.3,78.. .et 379 :(coupure du.ß-lactame )._______
Spectre de SMN du proton (350 MHz, CDGl^, ô en ppm, J en Hz) 1.48 (s, (CH3)3C-OCO- , 9H) î 2,89 (s, (CH^N- , 6H) î 3,17 (AB, J = 14, 10 -S-CH2- câphème, 2H) î 5,02 (d, J = 4, H en 6, 1H) > 5,27 (dd, J = 4 et 9, H en 7, 1 H) ï 5,60 (d, J = 9, -OCONH-, 1H) î 6,71 (d, J = 14,-CH=CH-N$ 1H) ? 6.49 (d, J - 14,-CH=CH-NS 1H) ; 6,95 (s, -CH(C6H5)2, 1H) J 7,2 à 7,5 (massif, aromatiques, 10 H)·
Le benzhydryloxycarbony1-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 15 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2.0] octène-3 peut être préparé par estérification de 3,2 S de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-3, par 2,1 g de diphényldiazométhane selon le mode opératoire de l'exemple 1. Après recristallisation dans un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 90-10 (en volumes) on obtient 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 20 c*butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-3 , sous la forme de cristaux blancs (F = 161°C).
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-3 peut être préparé par conversion de 8,28 g du t.butoxycarbonylamino-7 méchoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 25 bicyclo[4.2«0J octène-2 en utilisant la méthode de R.B. Morin etcoll^j. Amer· Chem· Soc., 91(6), 1401 (1969). On obtient 5,4 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2-0] octène-3.
F - 200°C(déc.) (après racristallisation dans l’acétate d’éthyle).
Rf — 0,59 Cchromatoplaque de gel de silice ; éluant : mélange 30 acétate d’éthyle-acétone-eau-acide formique 60-20-1-1 (en volumes)].
Le t.butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 a2a-l bicycloC4«2*0] octène-2 peut être préparé en estérifiant 16,7 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0] octène-2 (décrit à l’exemple l) par une solution éthérée de diazométhane 35 selon R.B. Morin etcoll.J. Amer. Chem. Soc., 91 (6), 1401 (1969)· On obtient 13,6 g de t.butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.Ol octène-r2, sous la forme de cristaux blancs (F s 148°û).
Rf = 0,45 Cchromatoplaque de gel de silice ; éluant : cycloheyane-acécate d’éthyle 60-40 (en volumes)]· / \j/ 55
Exemple 4 -
Une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-4 bicyclo - [4·2·θ] octène-2 (forme E) (obtenus comme décrit à l'exemple 1) dans 5 40 cm3 d'acide formique pur est maintenue pendant 3 minutes à 0°C puis diluée par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et traitée par 100 cm3 d'eau distillée· Après décantation la phase organique est lavée successivement par 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de 10 sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée· L’évaporation du solvant sous pression réduite donne 5>1 g de meringue brun orange dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 3.
Exemple 5 - 15 Une solution de 8,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2[méthoxyitnino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère syn) dans 160 cm3 de Ν,Ν-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80°C ; on ajoute 2,26 g de bis-diméthylamino t.butoxy-méthâne et maintient pendant 5 minutes à 80°C. Le mélange réactionnel est 20 dilué par 645 cm3 d'acétate d'éthyle glacé et lavé 4 fois par 250 cm3 d'eau distillée puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodiu La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium filtrée. L'évaporat à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C donne 8,1 g de meringue brune, donc les spectres IR ec de RMN moncrent qu'il s'agit principalement 25 de l'isomère E (syn) du benzhydryloxycarbonyl-2 [ méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2.
Rf = 0,18 [chromâtoplaque- de gel de silice', éluant : cyclohexane -acétate d'éthyle 50-Ô0'(en volumes).
30 Spectre infra-rouge (solution dans CHBr^) - bandes caractéristiquei 1765 «η”* carbonyle du ß-lactame ; 1610 cm double liaison de l'énamin^ f 56
Spectre de RMN(350 MHz, CDCl3, 6 en ppm) : 2,87 (s, 6H : (CH^N-) ; 2,98 et 3,15 (AB, J = 14Hz, 2H, -SCHj céphème) i 4,08 (s, 3H =N0CH3) ; 5,12 (d, J = 4Hz, 1H, H en 6) ; 5,51 (dd, J = 4 et 8 Hz, 1H, H en 7) j 6,42 et 6,54 (AB, J = 14 Hs, 2H, H vinyle trans) ; 6,S3 (s, 1H, 5 H cycle thiazole) ; 6,94 (s, 1H, -CÛOCHÎC^)^ ,· 7,01 (s large, 1H, (C^^CNl 7,10 à 7,50 (15 H aromatiques) ; 7,63 (d, J « 8 Hz, 1H-C0NH}.
7,2 g de la meringue obtenue précédemment sont redissous dans 900 es d’acétate d’éthyle et agités avec 120 cm3 d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique IN pendant 1 heure à 25°C. La solution organique est décantée, 10 lavée par 60 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur .....„ sulfate de. magnésium; et· filtrée. Le*solvant·-est--évaporé"sous-'pression réduite (20 ram de mercure) à 30°C. On*obtient 6,3 g d’une meringue jaunâtre dont les spectres infra-rouge et RMN montrent qu’il s’agit principalement de l’isomère syn du benzhydryloxycarbonyl-2 [raéthoxyinlino-2 <-( tritylamino-2 thiazol" 15 yl-4)-2 acétamido)-7 oxo-8 (oxo-2 lchyl)-3 thié-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2.
Rf =0,35 [chromatoplaque de gel de silice, éluant cyclohexane -acétate d’éthyle 50-50 (en volumes)]
Spectre infra-rouge (comprimé KBr) - bandes caractéristiques : 1780 cm™ carbonyle du ß-lactame ; 1720 cm A carbonyle d’ester conjugué j 20 1680 cm * carbonyle d’amide.
Spectre de RMN (350 MHz, CDCl3, ô en ppm) : 3,26 et 3,57 (A B, J = 19 Hz, 2H :-SCH^ céphime) j 3,51 et 3,67 (AB, J a 14 Hz, 2H : -CH2CH0) j 4,08 (S, 3H : = N0CH3) ; 5,08 (d, J = 4 Hz, 1H : H en 6) j 5,97 (dd, J = 4 et 9Hz, 1H : H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H cycle thiazole) j 25 6,83 (d, J = 9 Hz,-C0NH-) j 6,85 (s, 1H : -COOCHiCgH^) ; 6,99 (s large, 1H, (CgH3)3CNH·) j 7,20 à 7,45 (15 H aromatiques) ; 9,57 (s, 1H -CHO).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.03 octène-2, isomère syn, peut être préparé de la façon suivante : . 30 a une solution-de 3,15 gM* amino-7 benzhÿdryloxycarbônyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.o] octène-2 dans 31,5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en une seule fois une solution de 7,2 g d'anhydride de l’acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 j acétique (form syn) dans 22,5 cm3 de chlorure de méthylène. La température / f 57 monte de 8 à 14°C. On laisse sous agitation pendant une heure 15 minutes, la température remontant à 20°C, puis on lave par 10 cm3 d’acide chlorhydrique 0,5 N, 10 cm3 d'eau distillée, puis 20 cm3 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium. L’insoluble formé est filtré, la phase 5 organique est encore lavée deux fois par 20 cm3 d’eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre : 3 cm, hauteur : 33 cm) contenant 125 g de gel de silice en éluant avec des mélanges acétate d’éthyle-cyclohexane ï 10 1,2 et 1 litre [respectivement 20-80 et 40-60 (en volumes)] en - __________.... recueillant -des- fractions dléluat -de; 50 cm3 *-0n*--évapore--les fractions· ·31· - - à 44 et obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2«0] octène 2, isomère syn, sous forme de solide 15 jaune pâle.
L’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot4.2»Q] octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet NL 73 03263.
Exemple 6 - 20 A partir de 66 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.butoxy- carbonylaminophénylacétamido)-7 (diméthylamino—2 vinyl)-3 oxo—8 thia-5 aza-1 bicyclo[K.Z.Oj octène-2 forme E, et en procédant selon le mode opératoire décrit dans l’exemple 4 on obtient 57,9 g de meringue brune dont les caractéristiques sont identiques à celles 25 du benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.butoxycarbonylaminophényl-acétamido)-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo^»2.07 octène-2 obtenu dans l’exemple 2.
~Exemple 7 - A partir de 1 g de (diméthylami.no-2 vinyl)-3(nitro-4 benzyloxy-30 carbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*0] octène-2, (forme E)brut et en opérant conformément au mode opératoire décrit dans l’exemple 1, on obtient 0,74 g d’une meringue orange constituée principalement de (nitro-4 benzyloxycarbonyi)-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénoxyacétami<w-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2. f\//
J
58
Spectre infra-rouge CCllür^) - bandes caractéristiques : 3400 cm'1 -NM- et-OH (forme énoL) ; 2730 cm'^Ç-H de l’aldéhyde ; 1780 cm'1 carbonyle du ß-lactame ; 1720 cm'1 carbonyles d’ester conjugué et d’aldéhyde ; 1690 cm 1 carbonyle de l’amide ; 1650 cm 1 doubles liaisons 5 carbone-carbone de la forme ®noi j 1520 et 1345 cm -CgH^NOj·
Le (diméthylamino-2 vinyi)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacécamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E)brut peut être obtenu en opérant de la manière suivante :
Une solution de 17 g de méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl) -2 10 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 100 cra3 de .....;<i J*,N. diméthylfotT^ide anhydr.e....est chauffée à .80° Ç-sous.-azo.ta.se.c. puis- traitée par 10,8 cm3 de bisdiméthylainino t.butoxyméthane pendant 1 minute à 8Q°C· Le mélange réactionnel est ensuite dilue par 400 cm3 d’acétate d’éthyle et 250 cm3 d’eau distillée· La phase organique est décantée, lavée par deux fois 15 250 cm3 d’eau distillée puis 250 unj de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée et filtrée· Le résidu obtenu après évaporation du solvant sous pression réduite (20 non de mercure) à 30°C est redissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée goutte à goutte dans 1600 cm3 d’oxyde d’isopropyle· Le précipité formé est essoré, lavé par 4 fols 20 100 cm3 d’oxyde d’isopropyle et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25°G· On obtient 8,6 g de poudre ocre dont les spectres IR et RMN indiquent qu’il s’agit principalement du (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl) -2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) · ^ Rf =0,3 [chromatoplaque du silicagel’cyclohexane-acétate d’éthyle 40-60 (en volûmes)J·
Le méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclot4·2·θ] octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite par Ε·Η· Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academie Press 30 New-York and London (1972) p. 670·
Exemple 8 - 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 (diméthylamino-2
à 25 C
vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) est dissout dani 10 rm3 d’acide formique pur. La solution obtenue est versee dans un mélange 35 de 100 cm3 d’acétate d’éthyle et de 100 cm3 d’eau distillée. La phase-organiq’ 59 esc décantée ec lavée successivement par 100 cm3 d’eau discillée, 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, 2 fois 50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium la 5 solution est filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 0,9 g d’une meringue orangée constituée principalement de benzhydryloxycar-bonyl-2 benzoylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2.
Rf = 0,37 [chromatoplaque de gel de silice ; éluant ; cyclohexane -10 acétate d’éthyle 50-50 (en volumes).
Spectre infra-rouge (comprimé KBr) - bandes caractéristiques (cm *) 2720 CH d’aldéhyde j 1770 carbonyle du ß lactarne.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-â thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène (forme E) peut être obtenu 15 en opérant de la manière suivante : A une solution de 24 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2«0l octène-2 dans 100 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre on ajoute, sous atmosphère d’azote sec, 10 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane. Le mélange réactionnel est agité à 25°C 20 pendant 23 heures puis versé dans un mélange de 300 cm3 d’acétate d’éthyle et 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium· La phase aqueuse est décantée et extraite par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 250 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux IN, par 500 cm3 d'eau distillée et 300 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, 25 puis séchées sur sulfate de magnésium en présence de noir décolorant et filtréesi Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C· Le résidu est dissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et fixé sur 50 g de silice. La poudre obtenue est placée sur une colonne (hauteur 60 cm, diamètre 5 cm) contenant 415 g de gel de silice dans un mélange cyclohexane-acétate , d’ethyle 30 d’éthyle 95-5 (en volumes). On élue par 5 litres de mélange cyclohexane-acétatel 95-5 (en volumes) puis 5 Litres de mélange cyclohexane-acétate /.
dféthyle 90-10 (en volumes) puis 5 litres de mélange cyclohexane-acetate^ j k 60 d’éthyle 80-20 (en volumes) puis 7,5 litres de mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 70-30 (en volumes) (de façon à éluer les impuretés), puis 8 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) qui sont recueillis et concentrés à sec. On obtient 10,4 g de benzhydryloxycar.bonyl-2 benzoyl-5 amino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«0) octène-2 (forme E) sous la forme d'un solide jaune.
Rf = 0,24 Cchromatoplaque de gel de silice ; éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)]·
Spectre infra-rouge (CHCl^) bandes caractéristiques (cm *) 10 2800, 1760, 1740, 1660, 1605
Spectre de RMN du proton (60‘ MFfz, CDCl^, δ en ppm) principaux signal 2,85 (s, 6H, (CH3)2N-CH=CH-) 5 5,1 (d, J = 4 Hz, 1H, H en 6) ? 5,65 (dd, J = 9 et 4 Hz, 1H, H en 7) ; 6,8 (s, 1H, -CH(C,H.)_) ; 7,05 à 8,2 (massif, ~ 0 5 2 aromatiques et-CONtt) 15 Spectre UV (C^OH, C = 1,9 ίο"5 Μ, 1 = 1 cm) X max = 392 nm e = 16000
Le benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 raéthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans les brevets polonais 86 945 et 86 946.
20 Exemple 9 -
On agite à 25°G, pendant 1 heure, une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8[(trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.oJ octene-2, isomère syn, Corme E, dans 70 cm3 d'acétate 25 d'éthyle en présence de 50 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On décante, lave la phase organique par 2 cois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C. On recueille 2,4 g de 30 meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 C(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700 j / 61
Spectre de SMN du proton (350 MHz, CDGl3, ô en ppm, J en Hz) 3,26 et 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,53 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, -CH-) ; 4,28 (dd, J » 2 et 6, 1H, “°'C=cC) ï 4,78 (dd, J = 2 et 1>7, ^“0 H — 1H, ;c=<-) ; 5,12 (d, J = 4, IHI H en 6) ï 6,0 (dd, J = 4 et. 9, · 5 1H, H en 7) ? 6,8 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 (s, 1H, -C00CH-) ï 7,08 (dd, J = 6 et 17, 1H, -CH=CH2) i 9,55 (s, 1H, -CHO)
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyiraino-2 acetamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo(4«2.0] octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé 10 de la manière suivante ; ........ - une solution de 2,5 §;;^ό·.1)βηζ1ιγ8η7ΐοχ7α3ώοη7ΐη^ πιέ0ι^1~3 oxo-8 C(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo(4«2«0] octène-2, isomère syn, dans 40 cm3 de diméthyl-formamide, on ajoute à 80°C sous azote 0,7 cm3 de t.butoxy bis-diméthyl-15 aminométhane, on agite pendant 10 minutes à 80°C et verse le mélange dans 250 cm3 d’acétate d’éthyle et 250 cm3 d’eau glacée· On décante, lave par 3 fois 150 cm3 d’eau et 150 an3 d’eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30°G. On recueille 2,5 g de meringue 20 brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 ((tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2*o] octène-2, isomère syn, forme E· Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700 25 Spectre de EMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2) , 4,25 (dd, J = 2 et 6, 1H, ^CFC'*) î 4,73 (dd, J = 2 et 14, 1H, 'c=c') ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; *Ό n 5,60 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,53 et 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) J 6,88 (s, 1H, -COOCH-) ; 7,10 (dd, J = 6 et 14, 1H, =NOCH=) 30 Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthy1-3 oxo-8 ((tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2»Ol/ 62 octène-2, i^oraàre syn est préparé par condensation de l'acide (trityl-amino-2 thiazolyl-4)'2 vinyloxyimino-2 acétique, isomère syn (4,6 g) sur l'ester benzhydryle du 7-ADCA (3,8 g) en présence de N,N1-dicyclo-hexylcarbodiimide (2,3 g) et 0,05 g de diméthylaxnino-4 pyridine dans 5 40 cm3 de chlorure de méthylène entre 5°C et 20°C pendant 4 heures·
Après chromatographie sur gel de silice (200 g) avec du chlorure de méthylène on obtient 5 g du produit attendu sous la forme de meringue jaune·
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 10 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700. .. . : ...._____ . ... ..
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 2,12 (s, 3H, -CH3) ; 3,22 et 3,49 (2d, J = 18, 2H, -CH2-) ; 4,25 (dd, J = 2 ec 6, 1H, ^0=0^) ; 4,76 (dd, J = 2 et 14, 1H, ^0=0^), 15 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,83 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,93 (s, 1H, -G00CHi) 5 7,0 (s, 1H, -NH-C(C,H.)-) — o 5 3 L'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, forme syn, est préparé selon le brevet belge 869 079.
15 Exemple 10 -
Une solution de 23,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2*0] octène-2 (forme E), dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle est agitée pendant 90 minutes à 25°G avec 250 cm3 d'acide chlorhydrique IN. La phase organique 20 est décantée, lavée par 3 fois 250 cm3 d'eau distillée,par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 250 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et -concentrée à sec sous pression réduite (40 tnm de mercure) à 40°C.
' On · obtient”2Î g de benzhydryloxycarbony 1 -2' oxo-8" (oxo-2"' éthyl)-3 trityl—-·· 25 amino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une meringué orangée. ^ / 63
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC^, δ en ppm, J en Hz) 2,99 (d, J = 9, 1H, >NH) î 3,07 et 3,33 (2d, J = 18, 2H, -SCHj-) » 3,50 (AB, J = 14, 2H, -CI^CHO) ; 4,30 (d, J = 4, 1H, H en 6) ï 4,75 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,82 (s, 1H, -COjCH (0^)2) 5 5 7,20 à 7,60 (massif, 25 H, aromatiques) ; 9,46 (s, 1H, -CHO)· A une solution de 21,8 g de mélange du benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2.0] octène-2 (40 %) et de son isomère octène-3 (60 %) dans 120 cm3 de Ν,Ν-diméthylformamide sec chauffée à 80°C sous azote, on ajoute 10,8 cm3 de t.butoxy-bis-diméthyl-10 aminométhane. Après 5 minutes à 80°C, le mélange réactionnel est versé dans 500 cm3 d*acétate d'éthyle· On ajoute 250 cn»3 d'eau distillée, agite, décante la phase organique qui est lavée 3 fois par 250 cm3 d’eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40°C· L’examen en chromatographie sur couche mince· 15 du résidu montrant la présence de produit de départ inchangé, on le redissout dans 100 cm3 de Ν,Ν-diméthylformamide sec, porte la solution à 80°C sous azote et maintient 5 minutes à cette température après addition de 6 cm3 de t.butoxy-bis-dîméthylamino-2 méthane· Le mélange réactionnel est ensuite dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et traité comme ci-dessus .
20 On obtient 24 g de meringue orangée constituée principalement de benzhy-dryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«0] octène-2 (forme E).
Spectre infra-rouge (.CHBr^, bandes caractéristiques en cm ^) 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760, 705 25 Spectre de BMN du proton (CDCl^, 350 MHz, δ en ppm, J en Hz) 2,84 (s, 6H, -N(CH3)2) î 2,95 et 3,12 (2d, J = 16, 2H, -SCH^) î 3,36 (d, J = 10, 1H, -NH“) ï 3,98 (d, J = 4, 1H, H -en 6) î 4,41 (dd, J = - 4 et 10, 1H, H en 7) J 6,46 et 6,72 (2d, J = 14, -CH=CH-) ; 6,82 (s, 1h/
. -CHÎG^Hj)^) ; 7,2 à 7,6 (massif.,,„25 H,, aromatiques). Λ J
64
Le mélange de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 trityl-amino-7 thia-5 aza-1 blcycloC4.2.0] octène-2 ( 40 7.) et de son isomère octène-3 (60 %) peut être obtenu de la manière suivante :
On ajoute en 15 minutes une solution de 12>3 g de diphényl-5 diazométhane dans 200 cm3 d'acétonitrile à une suspension de 28,8 g de mélange de carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.Ο] octène-2 (40 7.) et de son isomère octène-3 (60 %) dans 500 cm3 d*acétonitrile puis agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 25°C. Le solvant est évaporé sous pression réduite 10 (40 mm de mercure) à 30°C et le résidu huileux redissous dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée successivement par de l'acide chlorhydrique normal (jusqu'à décoloration) puis par 3 fois 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchée et 15 concentrée à sec pour donner 35,4 g de mélange du benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.O] octène-2 (40 %) et de son isomère octène-3 (60 %) sous la forme d'une meringue crème.
Spectre infra-rouge (CHBr^, bandes caractéristiques en cm”^·) 3340, 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745, 700.
20 Spectre de RMN du proton (CDCl^, 350 MHz,J en ppm, J en Hz) 1,73 (s, -CHj octène-3) ; 2,04 (s, -CH3 octène-2) ; 3,05 et 3,30 (2d, AB, J * 18, -SCH2” octène-2) ; 4,20 (2d, J = 4, H en 6 octène 2 et octène-3) ; 4,60 (2dd, J = 4 et 10, H en 7 octène-2 et octène-3) ; 4,80 (s, H en 2 octène-3) ; 5,75 (s large ; H en 4 oetène-2) ; 6,78 j 25 (s, -{^CHÎCgHj.)^ octène-3) ; 6,89 (ε,-Οΰ^ΟΗίΟ^Η^)^ octène-2) ; 7,2 / à 7,50 (aromatiques). / / 65
Le carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo [4·2·θ] octène-2 (40 %) et son isomère octène-3 (60 7») peuvent être obtenus de la manière suivante s A une suspension de 42,8 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 ; 5 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène72 dans 250 ca3 de N,N-dimétbyl-formamide sec on ajoute 55,6 cm3 de triéthylamine puis après refroidissement à -20eC on ajoute en 2 heures une solution de 55,8 g de chloro-triphénylméthane dans 250 cm3 de chloroforme. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à 25°C puis versé dans 400 cm3 d'acide chlorhydrique 10 normal. Après filtration on sépare la phase organique que l'on concentre de moitié sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40°C et' reprend par 400 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 d'acide chlorhydrique normal puis extraites par 4 15 fois 500 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium. Ces phases aqueuses rassemblées sont lavées par 300 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifiées à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 12 N est extraites 2 fois par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques jointes, après lavage par 250 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium, 20 sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40®C. Le résidu est concrété par 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le solide est essoré, lavé par 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché. On obtient 22,2 g de mélange de carboxy-2 --------- . méthyl-3 oxo-8 .tritylamino-7....thia-5,.„aza*-.l bicyclo[-4^2.0],.octèner2 . - 25 (40 7.) et de son isomère octène-3 (60 7.) sous la forme d'un solide crème. _
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm”*· : 3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490, 1450, 750, 710.
Spectre de RMN du proton (CDCl^, 350 MHz,S en ppm, J en Hz) 30 1,84 (s,-CH^, octène-3) ; 2,16 (s,-CILj octène-2) ; 3,10 et 3,40 (2d, J * 10, -SCH^- octène-2) ; 4,2 (2d, J 8 4, H en 6 octène-2 et octène-3) ; 4,6 (2dd, J = 4 et 10, H en 7 octène-2 et octàne-3) ; 4,73 (s, H en 2 j octène-3) 5,77 (s large, H en 4 octène-3) ; 7,2 à 7,5 (aromatiquesV / f 66
Exemple 11 * A une solution de 5,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2,isomère E, dans 130 cm3 d'acétate d'éthyle on ajoute 90 cm3 5 d'acide chlorhydrique IN. Le mélange est agité pendant une heute, puis la phase aqueuse est décantée. La phase organique est lavée par deux fois 75 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 75 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa).
10 On obtient ainsi 4,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicycloÜ4.2*0] octène-2 sous forme d'une meringue de couleur crème·
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm"* 3410, 27«), 1780, 1720, 1700, 1690, 1600 15 Spectre de BMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,13 et 3,43 (2d, J - 18, 2H, -SCHg-) 5 3,37 et 3,62 (2d, J = 16, 2H, -CH2-CH0) î 3,58 (s, large, 2H, CH^-NÎ ) ; 4,90 (d, J = 4, 1H, H6> î 5,81 (dd, J - 4 et 9, 1H, H?) ; <1 6,12 (d, J = 9, ',NH> ? 6,78 (s, 1H, -C00CHC ) ; 9,47 (s, 1H, -CHO).
20 Une solution de 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 formylméthyl-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2»0] octène-2 et de 1,0 g de triéthylamine dans 50 cm3 de chlorure de méthylène est agitée pendant 20 minutes· La phase organique est lavée deux fois avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N *puis avec 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate 25 de sodium, enfin avec 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 0,5 g de mélange du produit de départ et de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2.0] 30 octène-3 qui peut être caractérisé dans le mélange par son spectre EMN du proton (350 MHz, GDCl^, 6 en ppm, J en Hz) , 4,95 (s, h2) ! 5,13 (d, J = 4, Hg) î 5,56 (dd, J = 4 et 9, H?) ',f 4,98 (s, H^) } 9,32 (s, CHO) /(/ 67
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E peut etre obtenu de la manière suivante :
On dissout 4,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 5 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 (préparé selon la demande de brevet néerlandais 7 303 263) dans 44 cm3 de diméthylfor-mamide à 80°C. Une solution de 2,68 g d'éthoxy bis (diméthylamino) méthane dans 2,67 cm3 de diméthylformamide est ajoutée en 30.minutes. Puis· la solution est versée dans un mélange de 100 cm3 d'eau, 100 cm3 de 10 glace et 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée deux fois avec 200 cm3 d'eau puis avec 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (40°C - 20 mm de mercure - 2,7 k.Pa). On obtient ainsi 5,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 15 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.o] octène-2, isomère E sous forme d'une huile brune.
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques en cm-^· : 3320, 1680, 1755, 1620 et 1540
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^,^ en ppm, J en Hz) 20 2,72 (s, 6H, -NiCH^) ; 2,30 et 3,15 (2d, J 18, 2H, -SCI^-) ; 3,65 (s, 2H, -CH2-C-) ; 4,93 (d, J - 4, 1H, H6) ; 5,34 (dd, J - 4 et 8, 1H, H7) ; 6,01 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-N<) ; 6,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-N<) ; 6,66 (s, 1H,. -CH((benzhydryle)) ; 7,2 à 7,5 (m, 15H, aromatique) ; 7,56 (d, J = 8, 1H, )NH).
25 Exemple 12 - A une solution de 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phlnoxyacétamido-7 thia-5 azat~l bicyclo[4«2.0] octène-2, isomère E,dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle on ajoute 28 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique IN et agite l'émulsion ainsi obtenue 30 pendant une heure. La phase aqueuse est décantée, la phase organique est lavée par deux fois 25 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 25 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, / séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression rédmi/te 68 (20 mm de mercure, 2,7 kpa). On obtient ainsi 1,3 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicycloC4»2«0] octène-2 sous forme d’une meringue de couleur crème.
_·[
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) 5 3410, 2740, 1780, 1720, 1700, 1690, 1600, 1590, 1520, 1475, 1455, 1240, 755, 700
Spectre de EMN du proton (350 MHz, CDGl^, δ en ppm, J en Hz) 3,27 et 3,57 (2d, J = 18, 2H, -S-GH2“) ; 3,50 et 3,72 (2d, J - 16, 2H, -CHgCHO) ? 4,57 (s, 2H, -OCH2CO-) î 5,04 (d, J = 5, 1H , H en 6) ; 10 5,96 (dd, J = 5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,88 (s, 1H, -C00CH; ) ? 9,60 (s, 1H, -CHO).
Le benzhydryloxycarbonyl-2(diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E peut être obtenu de la manière suivante : 15 A une solution de 21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 mêthyl-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4·2·θ] octène-2 dans 400 cm3 de diméthylformamide portée à 80°C, on ajoute 7,8 g de bis diméthylaminobutoxyméthane en 30 secondes. La solution devient brun- verdâtre. Au bout de 5 minutes à 80°C, la solution est versée dans 20 un mélange de 500 cm3 d'eau, 500 g de glace et 1500 cm3 d'acétate d'éthyle'. La phase organique est lavée deux £ois par 1000 cm3 d'eau, puis par 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). Le résidu est dissout dans 75 cm3 d'acétate 25 d'éthyle, la solution est versée sur 250 cm3 d'éther éthylique, filtréej le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa), le résidu dissous dans 50 cm3 d'acétate d’éthyle et la solution versée sur 250 cm3 d'éther isopropylique. Le précipité formé est filtré puis séché. On obtient ainsi 11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 30 (diméthylamino-2. vinyl)-3-oxo-8; phénoxyacé.tamido-7 thia-5 .aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E sous forme d'un solide jaune, j
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques cm"^· : / 3320, 1765, 1690, 1615, 1540, 1500, 1460, 1240 , 760, 705. j\j l 69
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^jS en ppm, J en Hz) 2,90 (s, 6H >N-CH3) ; 2,93 et 3,18 (2d, J * 14, 2H, -S-CH2-) ; 4,62 (s large, 2H, -0CH2-C0-) ; 5,11 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,43 (dd, J = 4 et 8, 1H, H en 7) ; 6,42 (d, J-»-14, 1H,—GH=ÇH-N<) i · 6,57 · 5 (d, J * 14, 1H, -CH=CH-N<) ; 6,85 (s, 1H, -C00CHO ; 7,92 (d, J = 8, 1H, -C0NH-).
II - Les exemples de référence ci-après montrent comment les produits de l’invention peuvent servir d’intermédiaires pour la préparation de céphalosporines de formule générale (XXI)· 10 Exemple de référence 1 - A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4«2«Oj octène-2 (forme E) dans 1 litre de técrahydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d’acide formique dans 500 cm3 d'eau· On agite la solution homogène 15 à 20°C pendant 20 minutes puis on la concentre au quart de son volume sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On reprend le concentrât dans 2 litres d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 7. de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre 20 et évapore à sec à 20°G sous pression réduite (20 mm de mercure)· On recueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine anhydre à 5ÖC par 57,2 g de chlorure de tosyle. Après 30 minutes à 5°C et 1 heure à 20°C, on verse la solution dans 1 litre d'un mélange eau-glace pilée· On sépare la phase aqueuse et lave l'insoluble par 300 cxo3 25 d'eau distillée. Le produit pâteux est mis en solution dans 200 cm3 d'acétat d’éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 750 cm; d'une solution à 5 7. de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C· On obtient 121 g de produit constitué principalement de 30 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brune brute· / / » 70
Dans une solution refroidie à -10°C de 180,56 g de produit préparé dans les conditions décrites précédemment, dans 1,4 litre de méthylène ehlorure de/, on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 55,22 g d'acide m.chloroperbenzoîquê à 85 % dans 600 cm3 de chlorure de méthylène· , , litre 5 Le mélangé est lave par 1,5 / d’une solution à 5 * de bicarbonate de sodium et litre 2 fois 1,5 / d'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) jusqu'au volume de 300 cm3· Cette solution est Chromatograph!ée sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 9,2 cm ; hauteur : 145 cm). On élue par des 10 mélanges cyclohexane-acétate d’échyle, successivement : 15 litres C80-20 (en volumes)] et 32 litres [ 70-30 (en volumes)] en recueillant des fractions de 600 cm3* Les fractions 27 et 28 sont recueillies et concentrées à sec,on obtient 5,56 g de la forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)~3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.û] octène-2· 15 Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm”*) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCi^, δ en ppm, J en Hz) 1,49 (s, 9H,-C(CH3)3) ; 2,44 (s, 3H,-CH3) ; 3,36 et 4,04 (2 d, J = 19, 2H, -SCHj) î 4,44 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) 5 5,73 (d, J = 9, lH,-C0Ntt} ; 5,81 (dd, 20 J = 4,5 et 9, 1H, H en 7) ! 6,42 (d, J = 7, 1H,-CH=CH 0S0") î 6,46 (d, J = 7, 1H, =CH 0S0-) ; 6,89 (s, 1H,-C00ÇU4 ; 7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle). Dans les fractions 29 à J4, on obtient 26 g du mélange des formes Z ôC. £·
Enfin dans les fractions 35 a 58, on obtient 43 g de la forme E du 25 produit :
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm ) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, δ 011 PPm» ^ 011 Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3Ctf ; 2,46 (s, 3H,-CH3) ; 3,16 et 3,81 ( 2 d, J = 18, 2H, 30 -SCHj) î 4,46 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,73 (d, J =* 9, 1H,-C0NH9 î 5,8 (dd, J = 9 et 4,5,1H, H en 7) î 6,83 (d, J = 13, 1H,-CH=CH 0S0-) î 6,83 (s, 1H, -CQOGtt) i 7,08 (d, J « 13, 1H, =CH 0S0-) ? 7,73 (d, J =* 9, 2H, H en qxjLo du tosyle). / / 71 a) On chauffe à 60°C, en agitant sous azote pendant 1 heure, un mélange de 5j44 g de benzhydryloxycarbony1-2 t.bucoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyioxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[ 4.2.0] octène-2 (forme Z), 40 cm3 de diméthylformamide, 1,88 g de méthyl-1 mercapto-2 tétrazole et 2,8 an3 de 5 N-échyl N,N-diisoprogylamine. On dilue ensuite le mélange par.250 cm3..d'acétate, d’éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 100 cm3 d’une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de 10 mercure) à 20°C. Le résidu est fixé sur 20 g de gel de silice et chargé sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur '·; 12 cm). On· élue successivement" par· 250 cmî d’un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle 90-10 (en volumes), 500 cm3 de mélange 80-20 (en volumes), 1000 cm3 de mélange 70-30 (en volumes), 2000 cm3 de mélange 60-40 15 (en volumes) et 2000 cm3 de mélange 40-60 (en volumes) en recueillant des fractions de 125 cm3* On recueille et concentre à sec les fractions 34 à 45 et obtient 3,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 E(méthyl-1 tétrazoiyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloC4«2*0J octène-2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brun clair· 20 Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ^) 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, ô en ppm, J en H2) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C9 ; 3,81 (s, 3H,^NCH3> } 3,38 et 4,03 ( 2 d, J =» 18, 2H, -SCH·^) ,* 4,58 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) 5 5,75 (d, J - 9, 1H,-C0NH^ ; 5,85 25 (dd, J = 4,5 et 9, 1H, H en 7) î 6,70 (d, J - 9,5, lH,-CH=CH-&* » 6,79 (d, J = 9,5, 1H, =CHS} ; 6,98 (s, 1H,-C00ÇH9.
<1 72
On agite pendant lt> heures à 25°C un mélange de 3,11 g de benzhydryi-oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyi-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-Ô oxyde-5 chia-5 aza-1 bicyclo[4*2.o] octène-2 (forme Z), 50 αη3 d'acétoni·-trile et 1,9 g décide p.toluènesulfonique monohydraté· On concentre ensuite le 5 mélange sous pression réduite (20 cran de mercure) à 20eG et agite le résidu en présence de 100 cra3 d’acétate d'éthyLe et 100 cm3 d'une solution à 5 */· de bicarbonate de sodium· On décante, lave par 50 cm3 d’une solution à 5 7» de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure .....de·.sodium,·..sèche.sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression 10 réduite (20 mm de mercure à 20°C). On obtient ainsi 1,55 8 d’amino-7 benzhydryl oxycarbonyl-2 t(raéthyl-l cétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2«0] octène-2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brune brute·
Rf = 0,21 chromatoplaque de silicagel, solvant : dichloroéthane-15 méthanol 85-15 (en volumes)· A une solution refroidie à 4°C de 2,89 g d'acide syn-méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acécique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,71 g de dicyclohexylcarbodiimide« On agite pendant 40 minutes à 4ÛC puis 30 minutes à 20°C et filtre la solution· 2o A cette solution filtrée retroidie à -30°C, on ajoute une solution de 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 técrazolyl-5) thio-2 </ 73 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*0] actène-2 (forme Z) dans 13 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,46 cm3 de triéthylamine* On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20°C· On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 nrm de mercure) à 20°G 5 et.reprend le .résidu dans loo-enû-d*acétate d’éthyle* On lave cette phase organique par 3 fois 50 cm3 d’eau, 50 cm3 d’acide chlorhydrique 0,05 N, 50 cm3 d’une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d’eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C* On redissout le concen-10 trat dans 25 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 10-90 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm)(diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur î 33 cm)· On élue par· -3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes; sous une pression d’azote de 0,4 bar en recueillant des fractions de 110 cm3* Après 15 concentration à sec des fractions 9 à 17 et séchage, on obtient 0,98 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2»0] octène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d’une meringue jaune* 20 Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm”1) 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740
Spectre de KMN du proton (350 MHz, CDChj, § en ppm, J en Hz) 3,81 (s, 3H,)NCH3) ï 3,8-9 et 4,01 (2 d, J = 19, 2H,-S-CH-) î 4,10 (s, 3H, -0CH3) } 4,66 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 6,24 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ï 25 6,72 et 6,76 (2 d, J = 10, 2H,-CH=CH&) î 6,98 (s, ΙΗ,-COOpä î 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,07 (s, 1H, (C6H5)3G^H-).
A une solution refroidie à -10°C de 0,93 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo 30 [4*2*0] octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 10 cra3 de chlorure- de méthylène et 0,39 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,17 cra3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 45 minutes à la meme température* On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d’une solution à 2 7. de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de 35 chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°G* Le résidu est fixé sur 5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 15 £ de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre : 2 cm, hauteur : 8 cm). QvP f 74 élue successivement par 100 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 75-25 (en volumes), 250 cm3 de mélange 50-50 (en volumes) et 250 cm3 du mélange 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 25°G les fractions 3 à 7 et obtient 5 0,74 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoi- yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«o] octène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue jaune·
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques.(cm 10 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740
Spectre de EMN du proton (350 MHz, CDCl^, $ en ppra, J en Hz) 3,56 et 3,69 (2 d, J = 17,5, 2H,-SCH5) » 3,81 (s, 3H,)NCH3) ï 4,09 (s, 3H, -OCH'j) ï 5713 (di JT;= 4, 1H, H en 6) J' 5,99"'(dé;, J — 4 et 10, IH'ï H fin 7)· f 6,76 (àB, J = 11, 2H,-GH=CH S9 î 6,9 (d, J = 10, ΙΗ,-CONH·^ î 6,97 (s, 1H, 15 -C00ÇH9 ? 7,01 (s, 1H, (C^^CNH-)·
On dissout 0,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 tméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2·θ] octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 3,6 cm3 d’acide trifluoroacétique et 0,07 cm3 d’anisole. Le .20 mélange est agité pendant 1 heure à 5°C puis 30 minutes à 20°C et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. Le résidu est redissous dans 2 cm3 d’acide trifluoroacétique et la solution est versée sous agitation dans 10 cm3 d’éther éthylique· Après filtration et séchage, on obtient 0,33 g d*[(araino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 25 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2»0] octène-2 (isomère syn, forme Z) sous forme de trifluoroacétate·
Rf = 0,50, thromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d’éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)]-
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm *) 30 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, fi en ppm, j en Hz) 3,8 et 3,85 (AB, J = 17,5, 2H,-SCH-) ; 3,93 (s, 3H',;NCH3) ; 4,0 (s, 3H>0CH^) » 5,26 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,85 (dd, J = 4 et 10, H en 7) *, 6,75 (d, J = 11, 1H,-CH=CH-S“) î 6,87 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,91 (d , J = 11, 1H, =CH-S9 * ij 75 b) On chauffe à ôQ°C, en agitant ec sous azote, pendant 1 heure 1/2 un mélange de AO,73 g de benzhydryloxycarbonyL-2 t.bucoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclotA-.2.0] octène-2 (forme E), 300 cm3 de diméthylformamide, 13,94 g de méchyl-1 mercapto-5 5 tétrazole et 20,9 cm3 de N-ethyl N,M-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 2 litres d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 1 litre d'eau puis par 1 litre d'acide chlorhydrique 0,1 N, 1 litre d'une solution à 1 7. de bicarbonate de sodium et 2 fois 1 litre d'une solution demi-sacurée de chlorure de sodium^., sèche -sur. sui£ate;.de .sodium, »filtre- et concentre 10 à sec à 30°C sous pression réduite (20 mm de mercure)· On recueille 35,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 cétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclot4*2«o3 octene-2 (forme E) sous la forme d'une meringue brune.
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 15 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745 ___________ _____
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, $ en ppm , J en Hz) 1,47 (s, 9H, (CH3)3C-) ? 3,32 et 4,15 (2 d, J = 17,5, 2H,'SCH-) î 3,94 (s, 3H, )NCH3) » 4,56 (d, J = 4, 1H, H en o) ; 5,72 (d, J = 10, ΙΗ,-CONtt) J 5,83 (dd, J = 4 et 10, ÎH, H en 7) î 6,97 (s, 1H,-C00CH9 ; 7,05 (d, J = 16, 1H,-CH=CH&) } 20 7,58 (d, J =? lbj mt =CHS^. / ï 76
On agite pendant lb heures à 25°C un mélange de 34,87 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(raéthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0J octène-2 (forme E), 560 an3 d*acéto-nitrile et 21,31 g d'acide· p.coluènesuLfonique monohydraté· On concentre ensuite 5 le mélange à 20°G sous pression réduite (20 mm de mercure) et reprend le résidu dans 1 litre d’acétate d'éthyle· On neutralise par agitation avec 300 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, décante, lave par 3 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) _ ^ 10., à. 20.® Ç. · On obtient 1.9,59 .g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*Q] octène-2 (forme e) sous la forme d'une meringue brune brute·
Rf =0,27 ;C chromatopLaque de silicagel, solvant : dichloroéthane-méthanoL 85-15 (en volumes)]· 15 a) A une solution refroidie à 4°C de 36,S g d'acide syn-méthoxyimino-2 (critylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 135 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 8,90 g de dicycLohexylcarbodiimide· Après 40 minutes d'agitation à 4°C et 30 minutes à 20°C, la solution est filtrée.
A cette solution filtrée, refroidie à -30°C, on ajoute sous agita-20 tion une solution de 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-i bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) dans 165 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 5,8 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant et poursuit l'agitation pendant 1 heure 1/2. On concentre ensuite le mélange à 20°C sous pression 25 réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'eau, 500 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N , 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 7. de bicarbonate de sodium, puis 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de 30 mercure). On fixe le résidu sur 100 g de gel de silice Merck (0,05-0^^mm) et 77 charge la poudre obtenue sur une colonne de 700 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 tirai) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 61 Cm). On élue successivement par 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes), 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 (en 5 volumes),· 3 litres di'unrniélange . cyclohexane-acétate. d'éthyle 60-40 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes), 6 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) et 7,5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3. Après évaporation à sec à 10 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions 27 à 37 et séchage, on obtient 15,52 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino -2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tiétrazoïyl-5) thio-2 vinÿl]-3 Όχό-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E)·
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 15 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740
Spectre de BMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ «i ppm, J en Hz) 3,28 et.4,06 (2 d, J — 17,5, 2H,-SCH“) ; 3,91 (s, 3H,)NCH3) ; 4,06 (s, 3H, -OOLj) i 4,60 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,14 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ? 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,94 (s, 1H,-C00ÇH^ î 6,99 (d, J = 16, 20 1H,-CH=CH&) î 7,56 (d, J = 16, 1H, =CH&).
A une solution refroidie à -10°C de 15,17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (critylamino-2 thiazo1yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 téttrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4·2·θ] octène-2 (isomère syn·; forme E) dans 160 cm3 de chlorure ,de méthylène . 25 et 6,4 cm3 de diméthylacétamide, on ajouta 2,8 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 1 heure à la même température. On concentre le mélange à 20 cm3 environ (à 20°C sous 25 mm de mercure), dilue par 1 litre d'acétate d'éthyle et lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de 30 chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, on concentre à 20°G sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm), la poudre obtenue est chargée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre : 6 cm, hauteur : 37 cm). On élue successivement par 1 litre d’un mélange cyclol/exane-35 acétate d’éthyle 75-25 (en volumes), 2 litres d'un mélange 50-50 (en/'vplûmes) et 2 litres d'un mélange 25-75 (en volumes) en recueillant des fraexi$hs de 78 600 cm3. Après évaporation à 25°C, sous pression réduite (20 nun de mercure) des fractions 4 à 6, on recueille 9,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 ((méthyl-1 tetra-zolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloi4*2.0] octène-2 (isomère 5 syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune·
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm 1) 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760, 735
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^» ô en ppra» J en Hz) 3,60 et 3,70 (AB, J = 18, 2&,-SCH£) î 3,95 (s, 3H,)NCH3) ï 4,10 (s, 3. ,-0CH3> ? 10 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,95 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ? 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (s, 1H,-C00ÇH·) » 7,02 (d, J « 16, 1H,-CH=CH&) ï 7,04- (d, J =·ΐσί>1Η,-00ΝΗ9· r 7 ,05 Cs^lH,^NHiv^-7,.37 (d, J.=-16, ,=CH&)... ... , r......
On dissout 9,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido]-7 ((méthyl-1 tetrazolyl-5) 15 thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 50 cm3 d'acide trifluoroacétique et 1 cm3 d'anisole* On agite pendant 1 heure à 4°C et 30 minutes à 20°C puis concentre à 20°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le concentrât par 2 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle en évaporant à chaque fois à 20°C sous pression réduite (20 mm de 20 mercure). Le résidu est trituré dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage on obtient 4,87 g d'un solide de couleur crème contenant 80 7. de produit attendu et 20 7. de produit N-tritylé (d'après la RMN).
On dissout le solide précédent dans 35 cm3 d'acide trifluoro* t acétique et verse la solution obtenue, sous agitation, dans 175 cm3 d'éther 25 diéthylique. Après filtration et séchage, on obtient 4,57 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 raéthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétra-zolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2«o3 octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme de trifluoroacétate.
Rf = 0,49 ;(chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle, 30 acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)]
Spectre infra-rouge (KBt)‘ bandes caractéristiques· (cm *) ...
3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950
Spectre de BMN du proton (350 MHz, DMSO d^, fi en ppm , J en Hz) 3,66 et 3,86 (2 d, J = 17, 2H,-SCH”) 5 3,90 (s, 3H,)NCH3) ? 4,0 (s, 3H.-0CHJ ; 35 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 5 6,83 (s,/lH, H en 5 du thiazole) ; 7,0 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-) ; 7,1 (d, J = 16, ÎH^CHS·) ï 9,7 (d, J = 9, 1H,-CONH*) · / // ï 79 g) A une solution de 4,4 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyi-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, f orme E, dans 100 cm3.> de. chlorure- de méthylène, on ajoute 6,2 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétique, 5 isomère syn, on refroidit à 4°G et, sous agitation, on introduit successi-vement 0,1 g de diméthylamino-4 pyridine et 1,89 g de dicyclohexylcarbodi-imide. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 1/2 à 20°C. On filtre et concentre le filtrat à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave 10t! par 250 cnû 'd'acide chlorhydrique IN , 'par'2 fois lOO'cntî d' une* solution à - - 2 7. de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) et la poudre est placée sur une colonne de 15 70 g de gel de silice (diamètre de la colonne s 2,6 cm, hauteur : 30 cm) préparée avec un mélange cycLohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) ί on élue successivement par 500 cm3 du mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes),1000 cm3 du mélange 70-30 et 1200 cm3 du mélange 60-40, en recueillant des fractions de 60 cm3.
20 Les fractions 33 à 42 sont évaporées à sec sous pression réduite (20 nun de mercure à 20°C) » on obtient 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £(méthyi-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme d’une poudre de couleur^^ème.
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Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ^) 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 3,72 et 3 (2d, J = 18, 2H,-S-CH20 ; 3*96 ^s» 3H,)NCH3) î 4,44 (d, J » 4, 1H, 5 H en 6) î· 5,35(dd,v J/- 4 et::9, lH,.H..en7) ,*- 6,40 (s, 1H, H en 5 du thiazole) î 6,95 (d, J » 16, 1H,-CH = CHS-) î 6,97 (s, 1H,-C00ÇH) ; 7,60 (d, J = 16, 1H, =CHS-).
A une solution refroidie à -10°C de 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £(raéthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinylî-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 10 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«o] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 17 cm3 de chlorure de méthylène et 0,64 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute sous agitation 0,302 cm3‘ de trichlorure de phosphore. Après 10 minutes à la même température, on dilue par 500 cra3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 5 % de 15 bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice (0,04 - 0,06 ram) (diamètre de la colonne : 4 cm, 2o hauteur : 20 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (en volumes). On élue par 2 litres du même mélange sous une pression de 40kPa en recueillant des fractions de 120 cm3·
Les fractions 6 à 21 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°Cj-on obtient 0,85 g de benzhydryloxycar.bonyl-2 .
25 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazol-yi-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.o] octène-2, (isomère syn, forme E)sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm *) 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750, 710 30 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, ß en ppm , J en Hz) 3,43 et 3,50 (2d, J = 18, 2H,*S-CH£) ; 3,94 (s, 3H,>NCH3) ; 5,09 (d, J - 4, 1H, H en 6) ? 6,10 (dd, J — 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,41 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,71 (s, 1H, (C6H5)3 GNH-) ; 6,95 (s, 1H,-C00CH} î 6,97 (ΦΓ J — 16, 1H,-CH = CHS*)· // f 81
On traite une solution de 0,85 g de benzhydryioxycarbonyl-2 [(méthyL-1 tétrazoly 1-5) chio-2 vinyl|-3 oxo-8 [(trityLamino-2 thiazol-yl-4)~2 trityloxyimino-2 acétamidu|-7 chia-5 aza-1 bicyclot4«2«0j octène-2, (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 de técrahydrofuranne par 10 cm3 d'acide 5 formique aqueux à 50 7. en voLûmes, pendant 30 minutes à 50°C· On Concentre à sec sous pression réduite-(?20^πκα^-.de. mercure;.) à^20QC>. -r9Pr9nd,. le résidu dans 20 cm3 d'éthanol à ôQ°C, laisse refroidir, isole les cristaux apparus sur filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique et sèche· On obtient 0,24 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 hydroxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 10 [(méchyl-1 tétrazoLyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«0] .octène-2 (isomère syn, forme E)sous la forme d'une poudre jaune·
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm *) 3440, 33bO, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405 ------- -
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, $ en ppm, J en Hz) 15 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H.-S-CH-) ; 4,97 (s, 3H,)NCH3) ? 5,25 (d, J * 4, 1H, H en 6) ; 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,76 (s, 1H, H en S du thiazole) ; 6,96 (d, J = 14, ΙΗ,-CH = CHS4 î 7,07 (d, J * 14, 1H, =CHS9 ; 9,50 (d, J = 9, 1H,-CQNH-).
c) On agite à 20SC pendant 16 heures une solution de 4,06 g de 20 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosy- loxy-2 vinyl).-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 2) dans 150 cm3 d'acétonitrile avec -2,28 g d'acide p. toluènesulfonique monohydraté.
On concentre sous pression réduite (20 nun de inercure)à 20°C jusqu'à un volume - —-.....25 -4de 10 cm3, dilue par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 100 cm3 d'une solution à 2 *4 de bicarbonate du sodium puis 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur suliate de sodium et concentre à sec sous près« sien réduite (20 ran de mercure)à 20°C · On recueille 3,5 g d*amino-7 bqnpfrydryl· oxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo£4*2«Q] 30 QCtène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'un solide brun brut·
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm*f) 3430» 3360, 17.80,. 1725, .1370, 1180, .1170, 1070, 745, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, COCl^, 6 en ppm, J en Hz) 2,43(8, 3H,-CH3) î 3,12 et 3,75 (2 d, J « 18, 2H,-SCH2-)î 4,36 (d, J « 4* Ifl, 35 H en 6) f 4,74 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 6,87 (d, J = 12, lH.-CHfOl-OSOj-)? ' 6,90 (s, 1H, C00CH')i 6,99 (d, J = 12, 1H, “CH-OSO^)} 7,40 et 7,71 (2 d,/ J = 9»-C6H4-)* fl 82 A une solution refroidie à +4°C de 7,97 g d'acide syn- méthoxy-iiuino-2 (tritylamino-2 thiazolyi-4)-2 acétique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 1,85 g de dicyclohexylcarbodiimide· Ûn agi ce pendant 40 minutes à t-4°C puis 30 minutes à 20°C et filtre la solution· 5 A la solution t'ilLrée, refroidie à -30°C, on ajoute rapidement une sqiution de---3 *47:· g-d'aminu-7 bonxhydryloxycarbony1-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyc 1<jÎ4.2.oJ octène-2 brut (mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthyluie additionnée de 0,84 cm3 de triéthylamine· On enlève le bain réfrigérant, dès la tin de l'addition et on agite 1 heure 10 50 minutes à 20°C. Lu mélange réactionnel est concentré à sec à 20°C sous pression réduite (20 nun de mercure) et repris dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle· On lave la phase organique par 3 tois 100 cm3 d'eau, ioo cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 M,-l00cm3 d'une solution à 11 de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de 15 sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 nu de mercure à 20°C)· L& résidu est repris dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 cm3 de cyclohcxane, filtre et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,00 mm) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm)· On élue par 4 liLres d'un mélange cyclohexane-acétate 20 d'éthyle 40-60 (en volumes) sous une pression ds 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions b à 25 sont concentrées sous pression réduite (20 ran de mercure à 2ü°C), on recueille 4,8 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tri tylaniino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido3-7 oxu-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 Lhia-5 aza-1 bicyclot4*2*0] octène-2 25 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
En opérant une seconde chromatographie identique à la précédente«, on sépare dans les fractions 12 à lb, 1,21 g d'isomère Z et dans les fractions 22 à 40, 1,49 g d'isomère E ; les fractions 17 à 21 contiennent 0,8 g du 30 mélange E et Z»
Isomère Z ·
Spectre infra-rouge (cUBr^) bandes caractéristiques (cm - 3380, 1800,-1720, 1680,« 1510,,.1375 , 1190,- 1175, 1045,.4.000,. 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, & en ppm, J en Hz) 35 2,03 (s, 3H,-C6H4-CH3) î 3,3b eL 4,07 (2 d, J = 19, 2H,-SCH2-)} 4,09 (s, 3H, -OCH^) î 4,52 (d, J =~4, 111, U en b) ; b,16 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) $/ 6,43 (AB, J = 8, 2H,-CH=CH-); b,8b (s, 1H,-CH0C0-); 6,71 (s, 1H, H en^ L· thiazole) ; 7,75 (d, J — 9, 2U, H en ortho du tosyle)· j h 83
Isomère E :
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm *) 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 5 2,45 (s, 3H,,-CbH4CH3) .î 3,19 cl 3,77 (2 d, J = 18, 2H,-SCH2-)? 4,08 (s, 3H, -OCHj) ; 4,6 (d, J ~4, Il en u) î 0,1» (dd, J = 4 et 9, H en 7) 5 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) î 6,93 (d, J 12,lH,-CH=CH-OS02-)î 7,11 (d, J = 12, 1H, -CH*=CH-0S02-); 6,90 (s, lH,-C00CHr); 7,73 (d, J = 9 , 2H, H en ortho du tosyle).
3 g de berizhydryloxytarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 ( tritylamino-2 10 thiazol yl-4)-2 acétamido]-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloÜ4.2«0j octène-2 (isomère syn, forme £) sont dissous dans 30 de ... .. . -ch iorurei de.-niéthylène-;—on a jout e· 1, 2 eni3 de- N ,N' diraéthylacétaniidev La solutioii -est placée sous atmosphère d*azuLe sec, refroidie à -10°C et traitée par 0,9 g de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 90 minutes à température comprise entre -10 et -5°C puis dilué par 250 cm3 d'acéLate d'étliyle et lavé par 150 cm3 de solution aqueuse saturée de bicar-j bonate de sodium et deux fois par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium· Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 30°C î le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromuLographiée sur une colonne (hauteur S 25 cm, diamètre t 5 cm) contenant 240 g de silice (0,04-0,063 nun), on élue avec 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 00-40 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 αι>3· Les fractions 8 à 13 sunL concentrées à- sec -sous pression réduite 25 (20 mm de mercure) à 30°C. On obtient 1,7. g de benzhydryloxycarbonylr2 [méthoxyimino-2 (tritylaniino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0j octène-2 (isomère syn, forme E)·
Rf — 0,52 ? chromatoplaque de gel de silice , éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)· 30 Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm’*) 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740 _ . Spectre de RMN du- proton ,(350-MHzr CDC-l^,.-6 en ppm,». J en. Hz) 2,42 (s, 3H,-CU3 tosyle) ; 3,33 et 3,42 (AB, J « 19, 2H,-6CH2-)î 4,07 (s, 3H,-OCH3) ,* 5,03 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,87 (dd, J — 4 et 9, 1H, H en 7) I 35 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,87 (s, 1H, -CO^Hη)} 6,87 (d, J “ 10, p / 1H, -GHf=CH-0S02-); 7,0 (s large, 1H, NH-thiazole) ; 7,78 (d, J « 9, 1H, Λ 84 a) On porte à 60°C sous azote un mélange de 0,57 g de benzhydry- loxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) (obtenus comme décrit, à l'exemple de'référence 3), 5 15 cm3 de diméthylformamide et 0,17 g d'(hydroxy-2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole. On ajoute goutte à goutte à ce mélange, sous agitation, en 15 minutes une solution de 0,1 cm3 de N-éthyl N»Ν-diisopropylamine dans 5· cm3 de diméthylformamide· Après 3 heures 1/2 à 60°C, on dilue le mélange par 100 cm3 d*acétate d'éthyle, lave par 5 lois 50 an3 d'eau distillée, sèche sur 10 sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de __________________—.i.mercure).3,-20^0- · On», dissout-le rési;dtt^datts'"5-'cm5- ée- chlorure-'derméthylène' - - et chromatographie la solution sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 nau) (diamètre de la colonne ; 2 cm, hauteur : 15 cm)« On élue par 300 cm3 d'un mélange cyclobexane-acétate d'éthyle 25-75 (en volumes) sous 15 une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 60 cm3·
On recueilie ,dans la fracLiou 1, 0,06 g de produit de départ· Les fractions 2 à 4 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C) et on obtient 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^(hydroxy-2 éthyl)-l Letrazolyl-SJ thio-2 vinyl/-3 Lméuhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 20 acét.amidûJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclol.4»2«0j octène-2 (isomère syn, forme E)« Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm *) 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCly 6 en ppra, J en Hz) .. 3,57 et 3,67 (AB, J 18, 2)i,-i»CH2-)J A,07 (s, 3H,-OCH3) î 4,1 et 4,35 ( 2 t, 25 4H,-CH2CH20-)î 5,09 (d, J - 4, 111, Il en b) ; 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,74 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (s, 1H,-C00CH<)? 6,97 (s, 1H, (06Η3)30ΝΉ-) ; 7,00 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-).
0» dissouL Û,39 g de bonzliyüryloxycarbonyl-2 /[(hydroxy-2 éthyl)-l Lctrazolyl-5J thio-2 vinyl/-3 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 30 acétaïuido I-7 oxo-8 Lhiu-5 aza-1 bi cyclu[4.2«oJ octène-2 (isomère syn, forme E)
. dans 7 cm3. d7 aci de. Lormiquey -di luê par :4'= cjn3 d''eàuTet! chauffe pendant 30 minutes à 50°C· On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduiLe (0,03 mm de mercure)à 20°t; · Le résidu est trituré dans 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on recueille après iiitration et séchage 0»2 g de solvaté 35 avec l'acide formique de l't(aiuino-2 tliiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 Z
acétamidoJ-7 carboxy-2 ^(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thiû-2 vinyl/-^oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloL4.2»0l ocLène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme Ij d'un solide jaune pâle· wy 85
On traite à reflux,par 30 cm3 d'éthanol, 0,9 g du produit précédant (à l'état da solvaté), élimine par tiltration un léger insoluble, laisse refroidir pendant 2 heures à 20UC et 2 heures à 4°G et filtre· On obtient 0,41 g du produit précédent sous la Lorme de son sel interne* 5 Spectre inira-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm**) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940
Spectre de KMN du proton (350 MHz, DMSO d,, a en ppm, J en Hz) 0 3,63 et 3,87 (AB, J = 19, 211,-SCI^-); 3,77 et 4,41 (2 t, 4H,-CH2CH20-)> 3,84 (s, 3H,-OCH3) ; 5,19 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5 5,89 (dd, J = 4 et 9, 1H, 10 H en 7) » 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,94 (d, J e 16, lH,rCJjL=CHS-) î .....«ca&syr -9V6I 9^,*TriïV-t3D«H.yi'''''' ·;^ Λ1· ’ ' - “ β) 1,5 g de benzhydryloxycarbony1-2 tméthoxyimino-2 (trityiamino-2 thiazolyi-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 chia-5 aza-1 bicycloC4*2«0] octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans un mélange 15 de 30 cm3 d'acide formique et 10 cm3 d'eau distillée· La solution est chauffée à 50°C pendant 30 minutes. Après refroidissement on filtre le précipité et concentre le filtrat à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30°C·
Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éther diéthylique. Le produit solidifié est filtré, lavé deux Cois par 25 cm3 d'éther diéthylique puis séché sous 20 pression réduite (5 mm de mercure) à 25°C· On obcient 0,75 g d'C(amino-2 thiazolyi_4)_2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosytoxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclot 4.2,0J octène-2 (isomère syn, forme E) à l'état de solvaté avec l'acide formique.
= 0,57 5 chromatoplaque de gel de silice ; éiuant : mélange 25 d'acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 (en volumes).
Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm"*) 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, lt.70, lo30, 1370, 1190, 1105, 1070 Spectre de KMN du proton (350 MHz, DMSO d , 4 en ppm, J en Hz) 2,-*2 (s, 3H,-CH3 tosyle) ; 3,55 et 3,78 (ab, J = 19, 2H,-SCH2“) î 3,83 (s, 3H, ..... 30- ’ 9^3-L‘A1^ (d,: 4 = 4^,-1 H·, H en à 5 ,75...( dd,-J. =,-4-· et,9, lü , H en^-70 ιό,65 (d, j = 12, ih,-CH=CH-^S02-) ; 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole)/) /,18 ' ................." f 86
Une solution de 0,1 g de solvaté avec l'acide formique de ^ l'/’(amino-2 thiaz®lyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 v (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 blcyclo[4.2.0j octène-2 (isomère syn, forme E) et de· 0,02 g dé thiophénol dans·-1 cm3 'd^- H ^N'-dimethy'iformamide—anhydre· est refroidie à 0°C. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,069 g de Ν,Ν-diisopropyl N-éthylamine dans 3 cm3 de N,N diméthylf ormamide. Le mélange 10 réactionnel est réchauffé et agité pendant 1 heure à 25°C· L'évaporation du solvant sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30°C donne 0,19 g de résidu dont tTéxaméh Chromatograph!que tchromatoplaque de gel dé silice » éluant ï mélange acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 (en volûmes)Tmohtre la formation de l'C(amino-2 thi azoly 1-4)-2: méthoxy-15 imino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2 (isomère syn forme E) : Rf = 0,62.
d) On agite à 20°C sous azote pendant 17 heures un mélange de 13,58 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z), 20 40 cm3 de diméthylformamide, 0,13 cm3 de triraéthylchlorosiiane, 2,91 g de méthyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 3,85 cm3 de N-éthyl Ν,Ν-diisopropyl-amine. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 4 fois 250 cm3 d'eau, 250 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, 500 cm3 d'eau et 2 fois 25 250 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pressiondéduite (îO mm de mercure) à 2o°c Le résidu esc fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colunne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 47 cm). On élue par des mélanges 30 cycLohexane-acétate d'éthyle : 500 cin3 [80-20 (en volumes)], 2000 cm3 C60-40 (en volumes)] et 8000 cm3 [ 40-60 (en volumes)] en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 38 à 80 sont recueillies et concentrées à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 7,91 g de benzhydryloxycarbonyi-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(raéchyl-2 thiadiazol-1,3,4 35 y1-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair. / ' / —i _/> /
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm Y L _ 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745 (jjf 87
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCLj, δ en ppm, J en Hz. forme E : 1,5 (s, 9H, (CH^G} ; 2,75 (s, 3H,-CH3> ï 3,30 et 4,15 (2 d, J = 18, 2H.-SCH-) ? 4,55 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,7 à 5,9 (mt, 2H,-C0NH- et H en 7) ï b,97 (s, 1H,-C00ÇH9 ; 7,15 (d, J = 16, 1H,~CH=CHS9 5 7,53 (d, 5 J = 16, 1H, =CHS9.
- forme Z- :..1,5- (s,-9H, (CH^G) î 2,-74. 3,45.et 4-, 11 (2.d, J = 18, 2H,-SCH-) î 4,55 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) î 5,7 à 5,9 (mt, 2H,-C0NH- et H en 7) » 6,78 (d, J = 10, 1H,-CH=CHS9 ; b,88 (d, J » 10, 1H, =CHS·) 5 6,95 (s, 1H,-0000119.
10 On agite pendant 16 heures à 20°C un mélange de 7,67 g de benzhydryl- oxycarbonyl-2 t.bucoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-i bicycloC4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z), 120 cm3 d*acétonitrile et 4,57 g d’acide p.toluènesulfonique mono-hydrate. On dilue le mélange par 300 cm3 d'acétate d’éthyle,· lave par 200 cm3 15 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20QG. On obtient ainsi 4,32 g-d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4-yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.0] octène-2 20 sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf 0,17 î [chromatopLaque de silicagel, éluant : dichloro^r éthane-méthanol 85-15 (en volumes)]. /)/ - f 88 A une solution refroidie à 5°C de 7,81 g d’acide s yn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 30 cin3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,90 g de dicyclohexylcarbodiimide· On agite pendant 40 minutes à 5°C puis 30 minutes a 20°C et filtre la solution· 5 A cette solution refroidie à -30°C, on ajoute une solution de 4,32 g d*amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 1,25 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant et agite ip._Bendant l..heure_50 minutes à 20°C. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C, reprend le résidu dans 300 cm3 d’acétate d’éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d’eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 «n.3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche 15 sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C· Le résidu est fixé sur 30 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 130 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 54 cm).
On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle : 20 500 cm3 [80-20 (en volumes)], 1000 cm3 C60-40 (en volumes)], 2000 cm3 [40-60 (en volumes)] et 3000 cm3 [20-80 (en volumes)] en recueillant des fractions de 125 cm3. Après évaporation des fractions 32 à 49 sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C), on obtient 3,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thia-25 diazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm *) 4 3390., 1805-,.-17.25,r:4685i,1=520,. 1375,· 1050.*-9^,-755>740 - , - - · -· --···......
30 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz)
On observe les principaux signaux suivants : 2,74 et 2,75 (2 s, total 3H, -CH.j) î 4,09 (s, 3H, =N0CH3> î 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole).
A une solution refroidie à -10°C de 2,99 g de benzhydryloxycarbo^ 35 nyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthvl-^2
/ ïM
89 thiadiazol-l,3»4 yl-5) thio-2 vinyLJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo L4.2.0J octàne-2 (isomère syn,uié lange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,25 cm3 de diméchylacétamide, on ajoute 0,54 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 30 minutes à cette température· 5 On- di-lue- ρ·β«.·5βθ· :em3;i;-d?iacéhâCé-'--dl:'échyi'èÿ'· il-â-ve·· successivement .par. 2---.f ,ois; ......
100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20°C · Le résidu est fixé sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre 10 est chargée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck ¢0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 23 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle : 500 cm3 [75-25 (en volumes)], 750 cm3 [50-50 (en volumes)], 1000 cm3 [25-75 (en volumes)], en recueillant des fractions de 125 cm3· Les fractions 9 à 14 sont concentrées à sec sous 15 pression réduite (20 mm de mercure) à 20°G , on obtient 1,55 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (cricylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) chio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4·2·θ] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune· 20 Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm *) 3400, 1790, 1720, lb85, 1515, 1370, 1045, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDGl^, δ en ppm, j en Hz)
On observe les principaux signaux suivants : 2,77 (s, 3H,-CH3) » 4,09 (s, 3H,=N0CH3) ; 6,77 (s, 1H, H en 5 du thiazole)· 25 On dissout 1,47 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)~2 acccamidoJ-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2»0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 8 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,15 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 heure à +5°G et 30 minutes 30 à 20°C, puis versé sous agitation dans 35 cm3 d'éther diéthyiique· On filtre, sèche et obtient 1 g d*[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acêtamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2-vinyU-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycio[4»2«0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous forme de trifluoroacétate· 35 Rf - 0,50 j[chromâtoplaque de silicagei, solvant : acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)]· j
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm 1)/ / 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945 \Jf 90
Spectre de RMN du proton (.350 MHz, CDCl^, $ en pptn f j en Hz) forme E : 2,74 (s, 3H,-CH3) ; 3,b9 et 3,83 (2 d, J = 17, 2H, -SCH^) ; 3,91 (s, 3H, OCH3) î 5,23 (d, J =* 4, 1H, H en 6) ? 5,82 (dd, J = 4 et 10, 1h, H en 7) » 6,85 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,16 et 7,32 (2 d, J = 16, 2H, 5 -CH=CHS-) ? 9,75 (d, J = 10, lH,*C0Ntrt forme .Z t 3 >88...3.-,-92 (2 d,. J. » t7>-
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyiamino-7 (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 thla-5 aza-1 bicyclo[4.2.oJ octène-2 (forme E) peut être obtenu en opérant de la manière suivante : 10 On dissout 90,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 raéthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0J octène-2 dans 400 cm3 de N,N dimé-thylformamide anhydre. La solution obtenue est chauffée à 80°C sous atmosphère d1azote. On ajoute alors rapidement une solution de 36,1 g de bis-diméthyl-amino t.butoxyméthane dans 60 cm3 de N,N diraéthylformamide anhydre préchauffée 15 à 80°C* Le mélange réactionnel est maintenu a 80°G pendant 5 minutes puis verse dans 3 litres d'acétate d'éthyle. Après addition de 1 litre d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 1 litre d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir-décolorant. Cn concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C et obtient loi g 2q du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.ûl octène-2 (forme e) sous la forme d'une meringue orangée.
Rf 0,29 î chromatoplaque silicagel Ccyclohexane-acétate d'éthyle/ 50-50 (en volumes)]. /./ " 91
Exemple de réference 2 - A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbony 1-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0J octène-2 isomère syn dans 50 cm3 de diméthylformaroide portée à 80°C, on 5 ajoute 0,91 g de bis(diméthylamino)éthoxyméthane« La solution devient brun· vert· On laisse pendant 20 minutes à 80°C, puis refroidit rapidement et verse cette solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lave par trois fois 80 cm3 d'eau et une fois par 50 co3 d'une solution saturée de chlorure de sodium· La ^hase acétate d'éthyle contient en solution le produit intermédiaire benzhydryl-10 oxycarbonyl-2 (diméthylamino-2. vinÿI) -3; ôxo-8 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2. thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 thia-5. aza-1 bicyclo[4*2,û] octène-2, (décrit à l'exemple 22) utilisable directement pour l'étape suivante· Cette solution est agitée à 20°C pendant une heure en présence de 37,5 cm3 d'acide chlorhydrique IN* On élimine la phase aqueuse, lave la phase organique par 20 cm3 d'une 15 solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure dé sodium· La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C· Le résidu est dissous dans 10 cm3 de pyridine anhydre. A la solution refroidie à 5*C par un bain de glace, on et 20 ajoute 0,87 g de chlorure de tosyle,/laisse le mélange réactionnel revenir a 20°C. Au bout d'une heure 1/2, le mélange est versé sur 200 cm3 d'eau glacée·
Le précipité formé est filtré, lavé deux fois par 20 cm3 d'eau, puis dissous _ _ dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle· Cette solution est lavée par 20 cm? d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 20 cm3 d'une solution saturée de 25 chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C. Le résidu qui contient le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1. bicycloC4*2·θ] octène-2 (isomère syn,-mélange des formes E et Z) 30 est dissous dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue refroidie à -10°C dans un bain de glace-méthanol· On y /Ajoute en 15 minutes une solution de 0,226 g d'acide m.chloroperbenzoîque L·^ j
U
92 85 ‘4 dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est laissé pendant 20 minutes entre -10 et +5°G, puis lavé deux fois par 20 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, liltré en présence de noir décolorant et concentré à sec sous pression réduite 5 (20 mm de mercure) à 4û°C.
Le résidu est chromatographie sur une colonne (diamètre : 1,7 cm, hauteur : 21 cm) contenant 2o g de gel de silice. Oo élue avec des mélanges acétate d'éthyle/cyclohexane ; 120 ; 240 ; 200 ; 120 cm3 Crespectivement 20-80 J 30-70 ; 40-60 ; o0-40 (en volumes)] en recueillant des fractions 10 d'éluat de 20 cm3. On évapore les fractions 17 à 34 et isole 0,88 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes £ et Z), a) On chauffe à 40°G pendant 3 heures dans un autoclave un mélange 15 de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino;-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido|-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0J octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), 80 cm3 de diméthyiformamide, 1,50 g de méthyLmercaptan et 1,53 cm3 de N-éthyl N ,N-diisopropylamine. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate' 20 d’éthyle, lave par 3 fois 250 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à 1 7. de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C·
On dissout le résidu dans 100 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate ; 25 d'éthyle 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm)(diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 36 cm). On élue par 8 Litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 40>kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 25 à 57 sont recueillies et évaporées à 30 sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure) à 20°G. Qn recueille 3,7 g de benzhydryloxycarbony1-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclot4.2«0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème. / 35 Spectre infra-rouge (GHBr^), bandes caractéristiques (cW) y 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750, 740 93
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCly fi en ppm, J en Hz) : 2.17 (s, 3H,-CH3 forme E) 5 2,35 (s, 3H,-CH3 forme Z) î 3,23 et 3,98 (AB, J * 18, 2H,-SCH^ forme E) 5 3,44 et 4,3 (AB, J = 18, 2H,-SCHj forme Z) 7 4,09 (s, 3H,-OCH3) ; 4,58 (d, J — 9, 1H, H en 6) ; 6,12 (dd, J = 4 et 9, 1H, 5 H en 7) i 6,17 (d, J = 10, 1H, -CHrCH-S-CI^, forme Z) 7 6,65 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-GH3, forme E) ? 6,88 (d, J = 10, 1H, =CH~S-CH3, forme Z) ; 7,15 (d, J = 15, 1H, =CH-S-CH3> forme E) î 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,98 (s, 1H,-C00CH*) ? 7,07 (s large, 1H, (c6h5)3GNIH ·
On traite à -10°C pendant 30 minutes une solution de 2,30 g de 10 benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), dans 25 cm3 de chlorure .de .méthylène et -1,04 cm3 de diméthylacétamîde par 0,46 cm3 de tri chlorure de phosphore. On dilue le mélange par 500 cm3 d*acétate d*éthyle, lave par 2 fois 15 100 cm3 d'une solution à 2 7. de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C·
Le résidu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck 20 (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne : 4 cm,hauteur : 20 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) sous une pression de 4Q'kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 4 à 8 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°G, on recueille 1,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [mêthoxyimino-2 (tritylamino-2 25 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
• Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm"*’) 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740 30 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3» fi en ppm, J en Hz) : 2.18 (s, 3H,-CH3 forme E) ? 2,31 (s, 3H,-CH3 forme Z) 5 3,44 (AB, J = 18, 2H,-SCHj forme E) 5 3,80 (AB, J = 18, 2H,-SGU^ forme Z) ,· 4,08 (s, 3H,-QCH'3) ? 5,06 (d, J — 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme E) 7 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme Z) ? 6,14 (d, J = 11, lHj-CHfCHS- 35 forme Z) 7 6,64 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-forme E) 7 6,70 (d, J = il, 1H, =CHS- /
forme Z) ; 6,79 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,93 (s, 1H,-C00CH$ ? 6,98 ÛJ
i 94
On dissout 1,26 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 I (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido!-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza»l -bicycloL4.2.0] octène-2 (forme syn, mélange des formes E et Z), dans 35 cm3 d’acide formique, ajoute 13 cm3 d’eau et chauffe pendant 15 mn 5 à 50°G· On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C)· Le résidu est trituré dans 20 cm3 d'éther diéthylique, on filtre, lave par 20 cm3 d’éther et sèche· On obtient 0,63 g d' ^(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bïcyc1ο[4·2·θ1 octène-2 (isomère . 10 : syn,·· mélange.;des-lormes E et Z > à* 1' état· de*so lvate; avec· 1' aclde f ormique-y.^,. .... r:· sous la forme d’une poudre de couleur crème·
Rf = 0,34 et 0,48 CchromatopIaque de silicagel, solvant : acétate d’éthyle-acetone-acide formique-eau 60-20-1-1 (en volumes)]·
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 15 3320, 1770, 1675, 1530, 1035
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, δ en ppm, J en Hz) : forme E : 2,34 (s, 3H,-SCH3) ; 3,61 et 3,77 (AB, J = 18, 2H,-SCH^) ? 3,86 (s, 3H,.-QCH3) T 5,14 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,62 (dd, J — 4 et 9, 1H, H en 7) » 6,77 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H,-ÇH=CH-S) ; 20 7,04 (d, J =» 16, 1H, =CH-S-) , 9,57 (d, J = 9, 1H,-C0NH·) forme Z ! on observe en particulier les signaux suivants : 2,25 (s, 3H,-SCH3), 6,74 (d, J = 13, 1H,-ÇH=CH-S-CH3) et 6,89 (d, J = 13, m, =CHS-).
A une solution dans. 80 cm3 de diméthylformamide refroidie à 2°G, 25 sous azote, de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidol-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclot4·2.0J octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) on ajoute 0,90 cm3 de thiophénol, puis 1,53 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine· • On agite pendant 2 heures à 20°C, dilue par 320 cm3 d'acétate d’éthyle, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N , 150 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C· On dissout le produit dans 35 cmï de chlorure de méthylène et chromatographie sur une colonne de 250 g de ae/ de 95 silice Merck (0,04-0,06 ram) (diamètre : 6 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 55-45 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en' recueiliant des fractions de 100 αη3· Les fractions 12 à 32 sont évaporées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C, on 5 recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloü4*2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune*
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 10 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, 1440
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, δ en ppm, J en Hz)
— -3-,93 et 3,13 (AB-, J = 19, 2H,-SCHj formé·-B)· -? 4,32 èt 5,0 ( AB, J — 19, '2HVV
• -SCHj forme Z) ; 4,05 (s, 3H,-OCH3 forme E) î 4,07 (s, 3H,-0CH3 forme Z) î 4,51 (d, 1H, J * 4, H en 6 forme E) 5 4,56 (d, 1H, J = 4,H en 6 forme Z) î 15 6,10 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme E) 5 6,14 (dd, J= 4 et 9, 1H, H en 7 forme Z) ; 6,41 (d, J = 11, 1H,-CH=CH-S-forme Z) î 6,6 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-forme E) ; 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole forme E) 5 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole forme z) ; 6,93 (s,-C02CHî) ; 7,09 (s, -NH- thiazole).
A une solution refroidie à -10°C de 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2-20 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 51 cm3 de chlorure de méthylène et 2,02 cm3 de diméthylacetamide, on ajoute 0,98 cm3 de trichlorure de phosphore.
On agite pendant 1 heure à -10°C, reprend dans 300 cm3 d'acétate d.'éthyle, lave 25 par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 200C). On dissout le produit dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution * sur une colonne contenant 250 g de gel de silice Merck (0,02-0,06 mm) (diamètret 30 de la colonne : 5 cm, hauteur î 30 cm). On él-ue par 2 litres d'un mélange • cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar. en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 10 à 16 sont évaporées, on recueille 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza^l 35 bicycloC4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des forme E et Z) sous l'a/forme d'une meringue de couleur crème.
96
Spectre de RMN du proLon (350 MHz, CDCl3, fi en pptn, J en Hz) 3,42 et 3,52 (AB, J = 19, 2H,-S€H- forme E) ; 3,50 et 3,8ß (AB, J » 19, 2H, -SCH2 forme Z) ; 4,07 (s, 3H,-OCH3 forme E) ; 4,09 (s, 3H,-0CH3 forme Z) 5 5,07 (d, J = 4, 1H, H en 6 forme E) j 5,10 (d, J - 4, 1H, H en 6 forme Z) î 5,87 5 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme e) ? 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme Z) î 6,41 (d, J = 11, 1H,-CH^CH-S-forme Z) ; 6,70 (d, J « 16, 1H, -CH=CH-S-forme E> î 6,76 (s, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (sf^CQ^CH0 » 6,95 (d, J = 11, 1H,*CH=CH-S-f orme Z) 5 7,22 (d, J = 16, 1H,-CH=CH-S-forme E) î 7,01 (5 large,-NH.-vth.iazo-Le)'·· .: ----- ·„ ......λ·.· ~ - - - -------------- . .----------- 10 On dissout 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Craéthdxylmino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétaraido]-7 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclot4«2*0l octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 40 cm3 d*acide formique, dilue par 12,5 cm3 d’eau et chauffe la solution à 50°C pendant 20 irai· On refroidit, élimine l’insoluble par filtration et 15 évapore à sec à 20°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure)· On triture le résidu dans 50 cm3 d’éther éthylique, filtre, lave par 50 cm3 d’éther et sèche· On obtient 1,3 g d’[(amino-2 thiazolyl—4^—2 méthoxyimino—2 acétamido]-7 carboxy-2 (phénylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4«2»0] octène-2 (isomère syn, mélange des 1 ormes E et Z) à l’état de solvaté avec 20 l’acide formique sous la forme d’une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm ) 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690
Spectre de RMN du proton (DMSO d6» 350 MHz, δ en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,94 (AB, J= 18, 2H, -SCH^ forme E) » 3»84 (s, 3H,-0CH3) î 5,17 (d, 25 J = 4, 1H, H en 6 forme E) ! 5,22 (d, J - 4, 1H» H en 6 forme Z) ; 5,73 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme E) î h, 61 (d, J — H» 1 H,-CH—CH-S" forme Z) » 6,80 (d, J = 11, 1H,-CH=CH-3-forint* Z) î 6,98 (d, J = 15, 1H,-CH=CH-S- .. . forme ,£). , -7,06-,(4,, J. = 1,5, -1.11, -r:H--ClL-S-fonue.E) ;, 6,7.4 .(s, H en 5 du. thiazole 7,18 (signal large,-NH3+ et-CO^H) î 8,11 (s» Ϊΐβ02** ’ 9,58 J ~ 9* S.”) f . "·. · 4:7-¾. . * 97 EXEMPLE DE REFERENCE 3 - Δ une solution de 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère eynti forme-E -(obtenu-comme-décriC-à· 1·'exemple de-référence le) dans · 5 85 cm3 de Ν,Ν-diméthyîformamide sec on ajoute 0,43 g de morcaplo-2 pyridine N-oxyde et 0,6 ciu3 de N,N-diisopropyléthylamine et ou agite pendant 30 minutes à 25eC. On ajoute à nouveau 0,4*3 g de morcapLo-2 pyridino N-uxyde et 0,6 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine et agite encore pendant 10 minutes à 25°C puis on dilue par 250 cm3 ......10· d'aeétate d'éthyle. On lave 2 fois par 200 cm3 d'eau puis par 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N et par 200 cm3 de solucion saturée de chlorure de sodium ; après séchage sur sulfate de magnésium le solvant est évaporé sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°G. Le résidu (3,5 g) est joint à 0,5 g de produit obtenu de la même manière et 80 g .de 15 chromatographié sur/gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la 10 litres d'un colonne : 5 cm) en éluant par / mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 98-2 (vol.) sous une pression de50kPa, en recueillant des fractions de 120 cm3. Dans les fractions 2 à 4 on récupère 1,1 g de produit de départ inchangé. Les fractions 45 à 75 sont concentrées à 20 sec sous pression réduite (30 nun de mercure) à 40eC et on obtient 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £mêthoxy imino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamidcJ-7 oxo-8 Æoxydo-1 pyridyl-2) thio-2 vinyl7~3 thia-5 -aza-1 bicyclo/4.r2.07 oetèner-2, isomère syn, forme -E-.aous~.la forme d'une meringue grise.
25 Spectre infra-rouge (CHBr.j), bandes caractéristiques (cm ^) 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 1040, 945, 750
Spectre de RMN du proton 050 MHz, CDCl^, 5 en ppm, J en Hz) 3,60 et 3,69 (Aß, J « 18, 2H.-SCU-) ; 4,08 (s, 3H,=N0CH3) ; 5,12 (d, J » 4, 1H, H en 6) ; 5,97 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,57 (d, 30 J - 16, lli,-CH»CHS-) ; 6,76 (s, III;· H du thiazole) * ; 7,0 (s, 2H, -CHÎCgH^ et (CgHj^CNH-);7,1 à 7,5 (massif.aromatique);8,25 (d, J * 9, ΙΗ,-CONH-).
On dissout 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £méthoxyimino-2 / (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamîdo7“7 oxo-8 ^toxyde-1 pyri- / dyl-2) dhio-2 viny^7~3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomèrpi/ 7 98 syn, form« E dans 54 cm3 d'acide formique. La solution est diluée avec 21 cm3 d'eau distillée et agiLée pendant 20 minutes à 50UC. Après filtration à chaud les solvants sont évaporés sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40°C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol.
5 On amène à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C. L'opération est reproduite une fois. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol ; le solide est essore, lavé par 15 cm3 d'éthanol puis 2 fois ^ par 25 cm3 d'éther cüiyliqnc, puis séché sous pression réduite (10 mm dé mercure) à 25^0. Ou obtient 0,98 g d'/'Uraino^ thiazolyl-4)-2 10 acétamido7“7 carboxy-2 oxo-8 /Toxydu-l pyridyl-2) chio-2 vinyl7-3 thia-5 aza-1 bicyclo/2».2.Q7 octèriu-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre grise.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760 15 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz).· 3,75 et 4,16 (AB, J =18, 2H, -SCH.,-) ; 3,88 (s, 3H, -NOCH«^ ; 5,24 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,73 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,05 et 7,32 (AB, J - 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,63 (d, J = 7 , 1H, H en 3 pyridine) ; 7,1 à 7,5 (massif, 4H, H en 20 4 et 5 pyridine +-NH2) ; 7,63 (d, J = 7, 1H, H en 3 pyridine) ; 8,32 (d, J = 6, 1H, H en 6 pyridine) ; 9,64 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
EXEMPLE DE REFERENCE 4 -
A une solution de 4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 25 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E
(obtenu comme décrit à l'exemple de référence le) dans 40 cm3 de diméthyl-formamide, on ajoute successivement à 22°C, sous atmosphère d'azote et sous agitation 0,738 g de mercapto-3 méthyl-6 oxyde-1 pyridazine et 0,89 cm3 de Ν,Ν-diisopropyiéthylamine. On agite pendant 15 minutes à 30 25°C, dilue par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 foi a.120 cm3 d'eau, 120 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 120 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 120 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous pression réduite / (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 d'acétate/j / 99 d'éthyle et la solution est filtrée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 2,4 cm).
On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant successivement une fraction 1 de 100 cm3 incolore, une fraction 2 de 20 cm3 jaune 5 -pâle et'une -fraction· 3 de 360· cm3. Cette dernière est concentrée -à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E 10 sous la forme d'une meringue brun-orangé.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 810, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz)· 15 2,45 (s, 3H, -CH3) ; 3,62 et 3,77 (2d, J » 18, 2H, -SCH2-) ; 4,09 (s, 3H, -0CH3) ; 5,08 (d, J * 4, 1H, H en 6) ; 5,93 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,03 (s, 1H, (C^l^CNH-) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (s, 1H, -C00ÇH-).
On agite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 3,9 g 20 de benzhydryloxycarbonyl-2 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol- yl-4)-2 acétamidoJ-7 f(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 60 cm3 d'acide formique et 25 cm3 d'eau distillée. On filtre le mélange refroidi vers 20°C et.concentre .le filtrat à sec à 25 30°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le résidu par 50 cm3 d'éthanol, concentre à sec â 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) et répète 2 fois cette opération. Le solide résiduel est traité par 40 cm3 d'éthanol au reflux pendant 5 minutes et la suspension refroidie vers 20°C est filtrée. On recueille après séchage 30 1,96 g d'/"(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 Z"(®éthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl_7-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.0,7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *)/ 35 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040/) / 1000, 810 J/ 100
Spectre de RMN du proton (35ü MHz, DMSO d,, δ en ppm, J en Hz)
D
2,33 (s, 3H, -CH3) ; 3,70 et 3,97 (2d, J = 18, 2H, -SCH,-) ; 3,86 (s, 3H, -0CH3) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,81 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,18 à 7,20 (massif, 5H, 5 -ÇH=ÇH- et-NH3+) ;··7,31 et 7,86 (2d,'J = 7, H -de la-pyridazine) ; 9,62 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
EXEMPLE DE REFERENCE 5: - A une solution de 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosy-10 lqxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence le) dans 40 cm3 de Ν,Ν-diméthylformamide sec on ajoute 0,7 g de dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,77 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine.
^ Le mélange réactionnel est chauffé pendant 90 minutes à 60°C puis dilué 15 par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé 4 fois par 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C on chromatographie le résidu sur gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm) en éluant sous 50 kPa par 3 litres d'acétate d'éthyle en recueillant 20 des fractions de 100 cm3 ; les fractions il à 29 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40eC. On obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-lj 2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycio[4.2.O] octène-2, 25 isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm *) 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 3H,-CH3 triazine) ; 3,30 et 4,0 (AB, J = 18,-S(0)CHj) ; 3,88 30 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,65 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,02 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,32 (d, J = 16, 1H,-CH=CH-S-) ; 6,68 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 (s, 1H, -CHÎCgH,.)^) ; 7,15 à 7,55 (massif, aromatiques +/ -C0NH-+ (C,H,),CNH- + -CH=CHS-) . /?/ . f ν'.'·'. ; · " 101 A une solution refroidie à-30°C de 2,8 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 /"(άΐοχο-δ,ό méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine -1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl/-3 /înéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7”7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/£-.2.Q7 octène-2, 5 isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,1 cm3 de N,N diméthylacétamide, on ajoute 0,53 cm3 de trichlorure de phosphore et agite le mélange réactionnel pendant 2 heures entre -15 et -10°C puis on le dilue par 250 cm3 d’acétate d’éthyle. On lave 2 fois par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 10 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C. Le résidu est chromatographié sur 120 g de gel de ......
silice (0,04-0,06) (diamètre de la colonne 4 cm,hauteur 20 cm) en éluant par sous 2 litres d’un mélange de cyclohexane et d’acétate d’éthyle 20-80(vol.) /une 15 pression de 50 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions- 4 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C. On obtient 1,75 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £(dioxo-5,6 méthyl-4tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7~3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétami-20 do7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d’un solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 25 3,41 (s, 3H, -CH3 triazine) ; 3,58 et 3,68 (AB, J = 18, 2H, -SCH2~) ; 4,04 (s, 3H,^N0CH3) ; 5,10 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,95 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,84 (d, J - 17, 1H, -CH-CH-S-) ; 6,96 (s, 1H, -CH^H^) ; 7,03 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 7,15 à 7,55 (massif, aromatiques + (CgH^CNH- + -CH=CHS-) ; 10,8 (s, 30 1H, -NH- triazine).
1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 r(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 /méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 / aza-1 bicyclo/Tf,2.q7 octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans / 35 24 cm3 d’acide formique ; après addition de 16 cm3 d’eau /// f 102 " distillée, le mélange réactionnel est chauffé pendant 25 minutes à 50UC, puis filtré à chaud et concentré à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40°C. Le solide est trituré avec 40 cm3 d'éthanol et on amène à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C ; cette opération est répétée une fois puis le résidu obtenu est repris 5 par 30 cm3 d'éthanol. L'insoluble est séparé par filtration, lavé par 10 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther, et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25 “C. On obtient 0,85 g d'£(amino“2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétaroido7-7 carboxy-2 ZT(dioxo-5,6 raéthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyU~3 oxo-8 10 thia-5 aza-1 bicyclo/”4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.
Rf = O,37;chromatoplaque de gel de silice ; éluant : acétate d'éthyle-eau-acide acétique 3-2-2 (vol.)
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 15 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hi) 3,35 (s, 3H,-CH3 triazine) ; 3,65 et 3,88 (AB, J » 18, 2H,-SCH“) ; 3,87 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J « 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,83 (d, J = 16, 20-CH=CH-S-) ; 7,11 (d, J » 16, 1H,-CH=CH-S·) ; 7,20 (s large, 3H,-NH3+) ; 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
EXEMPLE DE REFERENCE .6 -
On agite à 60°C pendant 80 minutes, sous azote, un mélange de 5,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méttxoxyimino-2 (tritylamino-2 25 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2’.0] octène-2, isomère syn, forme E, (obtenu comme décrit à l'exemple de référence 1^)58 cm3 de diméthylformamide, 1,3 g de (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,819 mg de dilsopropyléthylamine. Le mélange refroidi-vers 20°C es-t dilué avec 30 300 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée 4 fois par 100 cm3 d'eau au total, séché sur sulfate de magnésium, filtrée et . concentrée à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le / f 103 résidu, dissous dans 250 cm3 d’acétate d'éthyle, est filtré sur une colonne de 32 g de gel de silice et élué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. L'éluat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On obtient ainsi 5,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxy-2 5 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-^7 thio-2 vinyl}-3 Zinéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.(>7 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 10 3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,32 (s, 3H, -CH20CH3) ; 3,60 (t, J = 5, 2H, -CH20-) ; 4,05 (t, J = 5, 2H, -CH2NO; 3,34 et 4,1 (dd, J = 18, 2H,-S(0)CH2~);4,00 (s, 3H,=NOCH3) ; 15 4,66 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,08 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -COOOB.
A une solution refroidie à -10°C de 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (Z~(méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 20 triazine-1,2,4 y1—37 thio-2 vînyl}-3 £jnéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza—1 bicyclo Z4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 53 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 2,06 cm3 de diméthylacétamide puis 0,91 cm3 de trichlorure de phosphore.On agite pendant 2 heures à -10°C puis dilue 25 la solution dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lave cette solution deux fois par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, concentre à 50 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C et ajoute 200 cm3 d'éther isopropylique.
30 Le solide formé est isolé par filtration, lavé par 20 cm3 d'éther isopropylique et séché. On obtient ainsi 4,2 g d'un solide de couleur crème. Ce solide, dissous dans un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30 (vol.) est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne 6 cm,hauteur 20 cm). On élue avec 35 1500 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30 (vol.) sous / une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 75 cm3. Les! / . 104 fractions 9 à 19 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On obtient ainsi 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (Æiioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 5 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d’un solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 705 10 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCi^, δ en ppm, J en Hz) 3,34 (s, 3H, -CH20CH3) ; 3,65 (t, J * 5, 2H, -CH^-) ; 4,11 (t, J » 5, 2H, -CH2NO ; 3,6tTêt 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,06 (s, 3H, *N0CH3) ; 5,11 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,95 (dd, J * 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, 1H, -ÇH=CHS-) ; 15 6,93 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 6,97 (s, IH, -C00ÇH9 .
On dissout 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/jdioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Æéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo75.2.Ç>7 octène-2, isomère syn, v 20 forme E dans 50 cm3 d'acide formique, ajoute 25 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 minutes à 50°Γ sous agitation. Le mélange est dilué avec 25 cm3 d'eau, refroidi, filtré et concentré à sec â 40°C sous 0,05 mm de mercure. On reprend le résidu trois fois par 50 cm3 d'éthanol en évaporant chaque fois à sec sous pression réduite (0,05 mm de 25 mercure). Le résidu est repris par 200 cm3 d'éthanol à reflux, filtré, à chaud sur verre fritté, le résidu à nouveau repris par 100 cra3 d'éthanol à reflux, filtré à chaud, les deux filtrats réunis sont concentrés à 20 cm3, refroidis à 0°C et le solide obtenu est filtré et séché. On obtient ainsi 1,45 g d'^’(amino-2 thiazoly 1-4)-2 30 méthoxyimino-2 acétamidq7~7 carboxy-2 {T(dioxo-5,6 méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA-Z.Q/ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) / 35 3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940 /
V
105
Spectre de RMN du proton (‘350 MHz, DMSO d,, S en ppm, J en Hz) 6 3,36 (s, 3H, -CH2OCH3) ; 3,56 (t, J = 5, 2H, -CH^ ; 4,10 (t, J = 5, 2H, -CH2NO; 3,62 et 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,96 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,81 (dd, J » 4 et 9, 1H, 5 H en 7) ; 6,78 (s, 111, H du thiazole) ; 6,87 (d, J * 15, 1H, -CH=CH-S-) ; 7,29 (d, J = 15, 111, -CH=CH-S-) ; 6,70 (s large, 3H, -NH3+) ; 9,55 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,64 (s, 111, -N NHCO- ou =N N =Ç-).
OH
La (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine- 1,2,4 peut être préparée selon le brevet belge 830 455.
10 EXEMPLE DE REFERENCE T -
On agite à 60°C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [mé thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl_4)_2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4,2.0] octène-2, isomère syn, forme E,(obtenus comme décrit à 15 l'exemple de référence le) 50 cm3 de diméthylformamide, 2,56 g de (dimé-thoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,9 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d’acétate d'éthyle, lave par 2 -fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche 20 sur sulfate de sodium, filtre et concentre â sec sous pression réduite (20°C, 20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu, mis en solution dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, est Chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,02-0,06) (diamètre de la colonne : 7 cm, hauteur : 35 cm).
On élue par 7 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 25 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 27 à 46 sont concentrées à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {f(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 30 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyc10/4.2.07 / octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur / beige. /) / 106
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^ fi en ppm, J en Hz) 3,34 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~) ; 3,40 (s, 6H, -CHÎOCH^) ; 5 3,94 à 4,06 (ra, 5H, -0CH3 et)NCH2-) ; 4,60 à 4,68 (m, 2H, H en 6 et -CH(0CH3)9) ; 6,07 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,82 (d, J » 16, 3H, -CH=CHS-) ; 6,96 (s, 1H, -C00ÇH-).
10 On traite à -10°C, sous agitation, une solution de 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E et de 3 cm3 de diméthyl- 15 acétamide dans 100 cm3 de chlorure de méthylène par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore ; au bout de 1 heure 30, puis de 2 heures, on ajoute (à chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 20 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa) . Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est chromatographiée sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, 25 hauteur : 25 cm). On élue par L litre d'acétate d'éthyle en recueillant, des fractions de 200 cm3. Les fractions 3, 4 et 5 sont concentrées à sec( 20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 20‘C. On recueille 7,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {r(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 30 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7_7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo /4.2.0/ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm ^ 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740 35 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^ $ en ppm, J en Hz) / 3,40 (s, 6H, -CH(OCjl3)2) ; 3,54 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCHj-) ; 107 (d, J = 5, 2H,/NCH2-) ; 4,02 (a, 3H, =N0CH3) ; 4,65 (t, J = 5, 1H, -CH(OCH3)2) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,83 (d, J * 16, 1H, -CH=CHS-> ; 6,95 (s, 1H, -C00ÇH-).
5 1/ a) On traite à 50UC pendant 30 minutes une solution de 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£Tdiméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyi}-3 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidqJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo Z4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 20 cm3 d'acide formique 10 à 98 %. On concentre le mélange à sec à 50°C sous une pression de 0,05 mm de mercure (0,007 kPa),reprend dans 50 cm3 d'acétone, concentre à sec à 30°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois.
Le solide obtenu est traité à 60°C pendant 10 minutes sous 15 agitation par 50 cm3 d'acétone, on filtre la suspension refroidie, sèche le résidu et obtient 0,51 g d'jf(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamidq7~7 carboxy-2 {Z*dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3_7 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 \>Lcyzlo[k,2.C{J octène-2, isomère syn, forme E.
20 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF^COOD, g en ppm, J en Hz) 3,87 (AB limite, 2H, -SCH^) ; 4,30 (s, 3H, -OCH^ ; 5,20 (s large, 2H, )nCH2-) ; 5,38 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,03 (d, J = 4, 1H, 25 H en 7) ; 7,22 (d, J * 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,50 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,72 (d, J - 16, 1H, =CHS-) ; 9,74 (s large, 1H, -CHO).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF^COOD + D20, g en ppm, J en Hz) 3,82 (AB limite, 2H, -SCH2-) ; 4,26 (s, 1H, -0CH3) ; 5,10 (s large 30 2H,) NCH2-) ; 5,31 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,96 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 7,06 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,43 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,56 (d, J - 16, 1H, =CHS-) ; 9,67 (s large, 1H, -CHO).
b) On peut également opérer de la manière suivante.
On chauffe à 50°C pendant 30 minutes et sous agitation un / 35 mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Z*(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 j dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-27 thio-2 vinylj-S' / Λ 108 £néthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^.,2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 40 cm3 d'acide formique pur, 1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de silice Merck (0,05-0,2). On concentre à sec à 30°C sous 20 nun de mercure (2,7 kPa) 5 et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 2 cm, hauteur : 17 cm).
On élue par un mélange acétate d'éthyle-acide formique-eau 3-1-1 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 3 à 26 à 27°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). Le 10 solide jaune obtenu est trituré dans 60 cm3 d'éther, on filtre, sèche le résidu et obtient 0,4 g d'£lamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7~7 carboxy-2 /"(dioxo-S, 6 formylméthy1-4 tétrahydro-1;4,5,6-triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7~3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [h.l.ÔJ octène-2, isomère syn, forme E dont les caractéristiques RMN 15 et infra-rouge sont identiques à celles du produit décrit en (a).
2/ On agite jusqu'à dissolution et sous azote un mélange de 0,297 g d'ZTamino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 Z^dïoxo-S.ô formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3) thio-2 vinyIJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA*2.Q7 octène-2, 20 isomère syn, forme E, 10 cm3 d'eau et 0,042 g de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,28 g du sel de sodium dTiamino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7~7 carboxy-2 Z*(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7~3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclOiü?i’.2.Q7 octène-2, isomère 25 syn, forme E, hydrate d'aldéhyde.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg + D^O, fi en ppm, J en Hz) 30 3,54 (AB limite, 2H, -SCH2-) ; 5,06 (d, J =4, 1H, H en 6) ; 5,08 (s, 1H, -CH(0H)2) ; 5,63 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 6,44 (d, J = 16, / 1H, -CH»CHS-) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,24 (d, J * 16, 1H, / »CHS-) ; 9,60 (s, 0,05H, -CHO). f / 109
Le spectre de RMN de ce sel de sodium, hydrate d'aldéhyde, tiré dans CF^COUD montre qu'en solution dans ce solvant le produit est sous forme aldéhyde Zspectre identique à celui décrit en 1/ (aXJ.
La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro- 5 triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante :
On prépare une solution de méthylate de sodium par dissolution de 4,15 g de sodium dans 140 cm3 de roéthanol, ajoute 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thioseraicarbazide et ajoute 26,3 g d'oxalate d'éthyle. On porte à reflux sous agitation pendant 4 heures 10 et laisse refroidir. Après une nuit, la suspension obtenue est filtrée et le précipité lavé par 3 fois 25 cm3 d'éther. Le solide est mis en solution dans 40 cm3 d'eau et, après refroidissement vers 4°C, la solution est acidifiée à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 4N et laissée à 4°C pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, on 15 recueille 12 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un solide blanc.
F. inst.(Kofler) - 172°C (déc.).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050 20 Spectre de RMN du proton ( 80 MHz, DMS0 d^, 5 en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 6H, -CH(0CH3)9); 4,38 (d, J - 5,5, 21!,)NCH2-) ; 4,94 (t, J = 5,5, 1H, -CH(OCH3)2).
La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante : 25 A une solution de 14,35 g d'hydrate d'hydrazine dans 40 cm3
d'éthanol on ajoute en 1 heure, sous agitation à une température comprise entre 5 et 9°C, 37,7 g d'isothiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle. Après 12 heures à 4°C, le mélange est concentré à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le sirop jaune obtenu 30 cristallise après amorçage. Le solide est dissous à chaud dans 50 cm3 de méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique. Après une dizaine d'heures à 4°C, on filtre et recueille 32,3 g de J
(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide« / blanc. / / 35 F. inst. (Kofler) = 69°C. / A/ 7 110.
EXEMPLE DE REFERENCE 8. -
On prépare le benzhydryloxycarbonyl-2 {/'(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3/ thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)--2 acétamido7~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4*2.0,7 octène-2, isomère syn, de référence 7~.
5 forme E comme décrit à l'exemple./ à partir de 15,06 g de tosylate et de 8 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine- 1,2,4 en présence de 2,85 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine dans 75 cm3 de diméthylformamide. La chromatographie est réalisée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la 10 colonne : 5 cm, hauteur 40 cm) en éluant par 5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.). On recueille 8,35 g de produit attendu sous la forme d'une meringue brun-rouge.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13> g en ppm, J en Hz) I, 15 (t, J = 7, 6H, -CH ) ; 3,38 (d, J = 18, 1H, -SCH-) ; 3,50 et 3,72 15 (2 q AB, J = 9 et 7, 4H, -OCH^)-; 3,90 à 4,20 (massif, 6H, \ NCH2-, -0CH3 et -SCH-) ; 4,65 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,72 (t, J * 5, 1H, -CH(0 Et)2) ; 6,04 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H, -ÇH-CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -C00ÇH-) ; II, 94 (s large, lll, =NNHC0- ou =N N*Ç-).
20 On traite à -10°(J pendant heures une solution de 8,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/’(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylaminu-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.0j octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de 25 chlorure de méthylène et 2,88 cm3 de diméthylacétamide par 1,33 cm3 de trichlorure de phosphore. Un traite comme décrit à l'exemple 4(a) en chromatographiant sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 44 cm) et en éluant par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 30 (vol.). On recueille 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Z(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 y 1-37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylainino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7~7 111 oxo~8 thia-5 aza-1 bicyclo/^.Z.ÜsJ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d’une meringue jaune-orange. Le produit est purifié par dissolution dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on obtient ainsi 4,5 g de solide de couleur 5 crème.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 1,18 (t, J = 7, 6H, -CH3) ; 3,52 et 3,75 (2 q AB, J = 7 et 10, 4H, 10 -OCH,-) ; 3,60 (d, J = 18, 1H, -SCHs) ; 3,97 à 4,06 (massif, 6H, 4m -0CH3, ) NCH9-, -selb ) ; 4,76 (t, J = 5, 1H, -CH(0 Et>2) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H, -ÇH-CHS-) ; 6,92 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 6,92 (s, 1H, -C00ÇH-) ; 11,30 (s large, 1H, 15 -NNHCO- ou =N N=Ç-).
OH
On chauffe à 50ÙC pendant 30 minutes une solution de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tetra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJr-7 oxo-8 thia-5 aza-l 20 bicyclo/"4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 25 cm3 d'acide formique pur. On concentre à sec à 40nC sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu par 20 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération 2 fois, triture le résidu dans 40 cm3 d'acétone, chauffe à reflux pendant 10 minutes 25 en agitant et filtre la suspension refroidie. On obtient 0,6 g de poudre jaune que l'on purifie de la manière suivante :
On dissout 50 mg du produit précédent dans 5 cm3 d'acide formique pur, ajoute 2,5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre à sec à 30°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On 30 dépose la poudre sur une colonne de 5 g de gel de silice (diamètre de 100 cm3 la colonne : 2,5 cm, hauteur : 3 cm) et élue par /d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique-eau 3-2-2 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 (30°C sous 0,05 mm de mercure ; 0,007 kPa) et obtient 30 mg d'£(amino-2 thiazolyl-4)-2 35 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 ^(dioxo-5,6 formylméthyl-4 / tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 / ^4 112 aza-1 bicycloZ^.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème dont Les caractéristiques infra-rouge et . RMN sont identiques à celles du produit de l'exemple ds référence 7. -La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro- 5 triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante : • - -A une*solution.de 2,07 g de sodium-dans 70.cm3 de méthanol sec, on ajoute successivement 18,6 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thio-semicarbazide et 13,15 g d'oxalate de diéthyle et chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. Le mélange refroidi est dilué par 300 cm3 10 d'.eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifié à pH 3 2 en refroidissant à 4°C par de l'acide chlorhydrique concentré. On décante, extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre 15 à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 22,6 g d'une huile épaisse jaune constituée principalement de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.
La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante : 20 A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diéthoxy-2,2 éthyle dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute en 1 heure à 4°C 27,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 minutes à 4°C et filtre le mélange, on obtient 86 g du produit recherché, solide blanc, F = 96°C.
25 EXEMPLE DE REFERENCE -9 - A une solution de 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référencele) dans 70 cm3 de N, N— 30 diméthylformamide sec on ajoute 1,5 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,65 cm3 de N,N—diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 3 heures à 60-65°C sous azote, puis dilué par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration / 35 on évapore le solvant sous pression réduite (35 mm de mercure ; 9,4 / kPa) à 40°C et obtient 3,1 g du produit attendu brut. / // 113 3.7 g de produit brut obtenu selon le mode opératoire décrit ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice
Merck (0,04-0,06)(diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 30 cm) en éluant sous une pression de 40 kPa avec de l'acétate d'éthyle et 5 recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 11 à 32 sont évaporées-à sec sous pression réduite (35 mm· de mercure 9,4 kPa) à 40°C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Æ(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyi7~3 5néthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 10 chia-5 aza-1 bicyclo^4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr^)> bandes caractéristiques en cm ^ 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, £ en ppm, J en Hz) 15 3,62 et 3,88 (AB, J » 16, 2H, -SC11,-) ; 3,83 (s, 3H, =N0CH3> ; 4,41 (s large, 2H, -CH2 C0NH2) ; 5,22 (d, J = 5, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J = 5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 et 6,95 (AB, J = 16, -CH-CH-S-) ; 6,94 (s, 1H, -CHiC^) ) ; 7,15 à 7,50 (Mt, 25H, aromatiques) ; 7,71 et 8,80 (2s, 2 x 1H,-C0NH2) ; 9,58 20 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C7) ; 12,65 (s, 1H, =NN=Ç-0H ou *N-NH-g-).
2.7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7”7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 25 47 cm3 d'acide., formique....Après.addition de 30 cm3-d'eau-disCillée le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 minutes à 50°C puis dilué par 17 cm3 d’eau distillée et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mro de mercure ; 0,67 kPa) à 40°C. Le résidu esc trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression 30 réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C ; cette opération est répétée deux fois encore. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol anhydre. L'insoluble est essoré et lavé par 25 cin3 d'éthanol anhydre et 2 fois par 50 cm3 d'éther puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure ·, 0,67 kPa) à 20°C. On obtient 1,3 g d'£(amino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxy- , 35 imino-2 acétamidqJ-7 if(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6^ / triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyU“3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 / / bicyclo^4.2.07 octène-2, .isomère syn, forme E sous la forme d'une / 1/ poudre beige.
114
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm, 1 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 5 en ppm, J en Hz) . 5 .3,63 et-3,83 (-AB, J = 1-8,- 2H, -SCH2~) ;'3,87' (s, 3H, »NOCH^ ·, 4,45 (s large, 2H, -CH2-CONH2) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J s 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 et 7,08 (2d, J * 16, 2 x 1H, -CH-CH-S-) ; 7,32 (s large, 2H, thiazole) ; 7,70 (s large, 2H, -C0NH2> ; 9,60 (d, J * 9, 1H, -CONH-Cj) ; f 10 *NN=C-0H ou =NNH-C-, δ > 12 ppm.
‘0 .
La carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante : 8,33 g d‘éthoxycarbonylméthyl-4 thiosemicarbazide (GANTE et LANTSCH, Chem. Ber., £7, 989 (1964))sont mis en suspension dans 15 250 cm3 d'une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol et le mélange réactionnel agité à 25°C pendant 22 heures. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 25 cm3 d'alcool et par 2 fois 50 cm3 d'éther ; après séchage on obtient 6,2 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide - F = 188°C.
20 On obtient 3,8 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 par condensation de 6,8 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide et de 6,7 g d'oxalate d'éthyle selon la méthode de M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).
. .. ... .. . Spectre ..infra-rouge-(KBr ), bandes caractéristiques" en* cm"* 25 3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200.
EXEMPLE DE REFERENCE 10 -
Une solution de 4 g de sel de sodium de N,N diméthylcarbamoyl-méthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 240 cm3 de N,N diméthylformamide est traitée par 0,60 cm3 d'acide formique puis 30 chauffée à 60°C sous azote. On ajoute ensuite 8 g de benzhydryloxy— carbonyl-2 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E) et goutte à goutte en 10 minutes une solution de 2,8 cm3 de N,N diisopropyléthylamine dans 20 cm3 de N,N diméthyl- / 35 formamide.· On agite pendant 2 Heures 20 à 60°C puis dilue par 600 cm3^ /
V
115 d'eau distillée et extrait par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés successivement par 200 cm3 de solution 0,1 N d'acide chlorhydrique, 200 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 200 cm3 de solution demi-saturée de chlorure 5 de sodium, puis séchés sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu par concentration à sec-sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30°C du solvant est chromatographie sur une colonne (hauteur : 30 cm, diamètre : 5 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant sous 50 kPa par 2,5 litres d'acétate d'éthyle, puis 1,5 litre de mélange d'acétate 10 d'éthyle et de méthanol (95-5 /vol .7). Les fractions 32 à 37 (de 100 cm3) sont réunies et concentrées à sec. On obtient 2,5 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 {Γ(Ν,Ν diméthylcarbpmoylméthyl>4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3[méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 15 octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d’un solide de couleur s aumon.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 740.
20 Une solution refroidie à -10°C de 2,4 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 {£ N,N diméthylcarbamoylméchyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 /ïnéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.07 octène—2 (isomère syn, forme E) dans 48 cm3 de chlorure de méthylène 25 est traitée par 1,47 cm3 de N,N diméthylacétamide puis. par..0.,44 cm3 ..... ......—......
de trichlorure de phosphore puis agitée pendant 3 heures vers -10°C.
Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm3 de chlorure de méthylène et versé dans 100 cm3 de solution demi—saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée par 100 cm3 de solution demi-30 saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4-kPa) à 30°C. Le résidu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06 mm)(diamètre de la colonne : 2,2 cm, hauteur : 30 cm) en éluant par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et recueillant des fractions / 35 de 25 cm3. Les fractions 10 a 21 sont réunies et concentrées à sec/? / . " » · -·*- «**»·. ,.4 -,* 116
On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(N,N diméthylcarbamoyl-méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-3J thio-2 vinyl}-3 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/i.2.07 octène-2, isomère syn, forme E.
5 Spectre infra—rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 2,97 et 3,40 (2s, 2 x 3H, -CONÎCH^) ; 3,60 et 3,75 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-) ; 4,08 (s, 3H, =N0CH3> ; 4,73 (s large, 2H, -CH2C0N<) ; 10 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,77 (s, 1H, H en 5 thiazole) ; 6,88 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,92 (s, 1H, -C02CH(CgH3)2) ; 7,0 à 7,6 (massif, 27H, aromatiques, .
-CONH- et -CH=CHS-) ; 7,81 (s large, 1H, trityl -NH-) ; 11,25 (s large, 1H, -N=C-0H ou triazine).
15 On ajoute 9 cm3 d’eau distillée à une solution de 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Σ"(N,N diméthylcarbamoylméthyl)—4 dioxo— 5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinylî-3 Æhéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7“7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclojf4.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E) dans 15 cm3 d’acide 20 formique à 98 % et chauffe le mélange réactionnel pendant 45 minutes à 50°C. Après filtration pour éliminer 1'inspluble, on concentre à sec sous pression réduite (10 mm de mercure ; 1,33 kPa) à 40ttC. Le résidu est repris et trituré dans 20 cm3 d'éthanol que l'on concentre ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) A 30°C. Le 25 solide est repris dans 25 cm3 d'éthanol et essoré puis lavé successivement par 3 fois 5 cm3 d'éthanol, puis par 3 fois 10 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,62 g d'/*(amino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 (Γ(Ν,Ν diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-5j thio-2 vinyl}-3 thia-5 30 aza-1 bicycloÆ*.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 2,88 et 3,08 (2s, 2 x 3H, -CONÎCH^) ; 3,61 et 3,82 (2d, J - 18, 2H, 35 -SCH2~) ; 3,85 (s, 3H, «NOCiy ; 4,80 (s large, 2H, -CH2C0N< ) ; / 5,21 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,79 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) / 117 6,75 (s, 1H, H thiazole) ; 6,88 et 7,10 (2d, J » 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,19 (s large, 2H, -NH2) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -00ΝΗ-0?) ; 12,73 (s, 1H, -N*C-0H ou -NH-Ç- triazine).
i 2
Le sel de sodium de la (N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-4 5 dioxoi-5,-6 thioxo-4 "perhydrotriazine-l·,2,4 peut être obtenu par la méthode de M.' PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. Fr. (1970) 1590 par action d'oxalate d’éthyle sur la (N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 thiosemicarbazide dans le méthanol en présence de méthylate de sodium.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 10 3200, 1696, 1640, 1580, 1530.
EXEMPLE DE REFERENCE 11 -
On porte à 80°C pendant 1 heure 20 une solution de 18,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /rnéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétaraidq7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo 15 Z*4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 8,4 g de dioxo-5,6 éthoxy- carbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 3,11 cm3 de diisopropyléthylamine dans 182 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est refroidi, dilué par 2000 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 20 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 313 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètrè de la colonne : 4,9 cm, hauteur : 31 cm) et élue par 2000 cm3 d'un mélange cyclohexane-25 acétate d'éthyle 20-80 (vol.) puis par 2200 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 10 à 40 sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et obtient ainsi 6,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /"(dioxo-5,6 éthoxycarbonvl-méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 30 /înéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.0j octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) / 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935,/]/
35 750, 700 / W
IJfl
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC10, fi en ppm, J en Hz) -> 0 1.28 (t, J - 7, 3H, -CH2CH3) ; 3,32 et 4,50 (2d, J - 18, 2H, -ScHg-) ; 4,02 (s, 3H, -0CH3) ; 4,23 (q, J = 7, 2H,-0-ÇH2CH3) ; 4,60 (s, 2H, ^NCH2C00-) ; 4,63 (d, J - 4, 111, H en 6) ; 6,05 (dd, J = 4 et 9, 1H, 5 H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,76 (d, J * 16, 1H, -CH=CHS-) ; ' 6,95 (s, 1H, -C00CH ζ) ; 11,54 (s, 1H, =N-NHC0- ou =N~N=C-).
ÔH
A une solution refroidie à -10UC de 6 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 /(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-3) thio-2 vinyU-3 /înéthoxyimino-2 (tritylamino-2 10 thiazoly 1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.07 octène-2, isomère syn, forme-E et de 2,-27 cm3 de diméthylacétamide dans 60 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 1 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à -10°C pendant 1 heure 20. Le mélange est alors dilué dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 3 fois 15 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2)(diamètre de la colonne : 2,1 cm, hauteur : 18 cm) et élué 20 par 0,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 30 cm3.
On concentre à sec ïes fractions 2 à 7 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient ainsi 5,2 g de benzhydryloxyearbonyl-2 /*(dioxo-5,6 éthoxy-carbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 Zïnéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamidq7"*7 oxo-8 thia-5 25 aza-1 bicyclo^.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 750, 700 30 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, -fi en ppm, J en Hz) 1.28 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3) ; 3,55 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,06 (s, 3H,-OCH3) ; 4,26 (q, J = 7, 2H, -OCH^H^ ; 4,63 (s, 2H, > N-CH C00-) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, / H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,75 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) l 356,94 (s, 1H, -C00CH< ) ; 11,05 (s, 1H, =N-NHC0- ou =N-N=Ç-). a / OH / I, • . 119
On porte à 50UC pendant 15 minutes une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^“(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro- 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ7-3 /méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 5 _octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 -d ' acide, formique- à 98 % et 30 cm3 d'eau distillée. Le mélange est refroidi, dilué par 70 cm3 d'eau, filtré et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est repris par 3 fois 50 cm3 d'éthanol et à chaque fois concentré à sec sous pression réduite 10'(20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le solide obtenu est alors mis en suspension dans 50 cm3 d'éthanol à reflux, refroidi, filtré, séché sous-vide—(-20 mm de'mercure '; 2,7 kPa). Oh obtient ainsi 1,9 g d'Z’(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7“7 carboxy-2 ZT(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 15.yl-3) thio-2 vinyl7~3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'un solide jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, $ en ppm, J en Hz) 20.1,22 (t, J = 7, 3H, CH^CH^) ; 3,60 et 3,85 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, -0CH3) ; 4,15 (q, J * 7, 2H, -OCl^-CH^ ; 4,66 (s, 2H, >N-tH2C0-) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,77 (dd, J * 4 et 9 , 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,87 (d, J * 16, 1H, -CH=CHS-) ; ..... - -7-,08.. (d, J 16,- 1H, -CH —CHS-) ; 7,15 (s large, 2H,· -NH2) ; 9,58 25 (d, J 9, 1H, -C0NH-) ; 12,80 (s, 1H, =NNHC0- ou =N-N=C-).
OH
La dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 peut être obtenue de la façon suivante : A une suspension de 24,4 g d'hydrazinooxalate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre on ajoute en 5 minutes à 25°C une solution 30·d'isothiocyanacétate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre. Le mélange passe en solution puis il se forme à nouveau un précipité blanc. On laisse pendant 20 heures sous agitation sous azote puis ajoute en 15 minutes une solution préparée à partir de 8,5 g de sodium dans 185 cm3 d'éthanol et porte le mélange à reflux pendant 4 heures. / 35 La suspension brun rouge obtenue est concentrée à sec sous pression^?/ 120 réduite (20 non de mercure ; 2,7 kPa) et le résidu est dissous par addition de 100 cm3 d'acide chlorhydrique 4N et 2000 cm3 d'acétate d'éthyle'. L'insoluble est séparé sur filtre et la phase organique est lavée par 4 fois 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, 5 séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient 43 g d'une gomme brun rouge qu'on dissout dans 300 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La solution brune obtenue est lavée par 3 fois 100 cm3 d'éther isopropylique et'portée à pH 1 avec la quantité 10 nécessaire d'acide chlorhydrique IN, et extraite par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chloruFe-de-sodium* séchée sur sulfate de-magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,5 g de dioxo-5,6 15 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriaaine**l,2,4 sous forme d'un solide brun.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm"*) 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 20 1,38 (t, J “ 7, 3H, -CH^) ; 4,30 (q, J - 7, 2H, -CH^) ; 5,03 (s, 2H,^N-CH0CÛ-) ; 12,50 (s, 1H, -NHC0-).
L'isothiocyanacétate d'éthyle peut être préparé selon D. HOPPE et R. FOLLMANN, Chem. Ber. 109 3047 (1976).
• - E-XEMPLE-DE -REFERENCE 12·' -..... ........
25 On agite à 60°C sous azote pendant 3 heures un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 . thia&lyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q/ octène-2, isomère syn, forme E, (obtenus comme décrit à l'exemple de référence le) 200 cm3 30 de diméthylformamide, 2,22 g d'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de / 35 mercure.On reprend le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène^) / f 121 ajoute 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure. La poudre est déposée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 6,1 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle .5 2 litres-.20=-80 (vol . ):, 1 litre. 10-90 -(»vol-.·) puis 2-litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions 8 à 28 sont concentrées à sec à 20^0 sous 20 mm de mercure. On recueille 3,7 g d'£(allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ^méthoxyimino-2 (tritylaminor2 10 thiazoly1-4)-2 acétamidcj-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo [h.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre infra-rouge (CHBr^)» bandes caractéristiques (cm ^) 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045, 940 15 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz); 3,60 et 4,29 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,85 (s, 3H, -OCH^ ; 4,45 (d, J “ 5, 2H, -NCH2-) ; 5,05 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,17 à 5,27 (Mt, 2H, -CH2) ; 5,78 à 5,92 (2 Mt, 2H, H en 7 et -CH=CH2 ) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (d, J - 16, 1H, -CH-CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -C00CH-) ; 20 7,09 (d, J * 16, 1H, -CHS-) ; 8,78 (s, 1H, -NHC(C,HÇ)_) ; 9,04 (d,
0 J J
J = 9,, 1H, -C0NH-) ; 12,62 (s, 1H, »N-NH-C0- ou -N-N-C-).
ÔH
A un mélange refroidi à -10°C de 2,34 g d1{^(allyl-S)^ dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 25 yl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E et de 0,85 cm3 de diméthylacétamide dans 23 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,40 cm3 de trichlo-rure de phosphore et agite pendant 30 minutes à -10°C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 30 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30°C sous 20 mm de mercure.
Le résidu, dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, est fixé sur / 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et déposé sur une colonne de; / r 122 30 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 1,4 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 2 à 4 sont évaporées à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On 5 recueille 1,34 g d' {/”(ally 1-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3_7 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /jnéthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme 10 d'une meringue jaune,
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 735
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,57 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCHj-) ; 4,03 (s, 3H, -0CH3) ; 4,52 15 (d, J = 4, 2H, -NCH2-) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,26 à 5,38 (2d, 2H, =CH2) ; 5,78 à 5,88 (mt, 1H, -CH=CH2) ; 5,92 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 (d, J * 16, -CH=CHS-) ; 6,96 (s, 1H, -C00CH-) ; 7,05 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; „ 11,68 (s, 1H, =NNHC0- ou =N-N=£-).
20 On dissout 1,34 g d'{/Tially 1-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Zïnéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido.7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ^.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 13 cm3 d'acide fermique, ajoute 6,5 cm3 d'eau .et chauffe sous agitation à 25 50°C pendant 30 minutes.Après refroidissement, le mélange est filtré et la solution est concentrée à sec à 30°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol, on chasse le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C et répète cette opération 3 fois. Le résidu est traité au reflux par 30 100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtration, concentre le-filtrat à 50 cm3, à 30°C sous une pression réduite (20 mm de mercure)et refroidit pendant 1 heure à +4°C. Après filtration et séchage du précipité, on recueille 0,37 g d ' {/"(ally 1-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ^ 35 £(amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acétamidq7~7 carboxy-2. j oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/2,.2.07 octène-2, isomère syn, forme E f // sous la forme d * une poudre j aune. \Jf , 123
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,88 (s, 3H, -0CH3) ; 4,48 (d, 5 J = 4, 2H, 7NCH2~) ; 5,19 à 5,27 (mt, 3H, =CH2 et H en 6) ; 5,74 à 5,92 (mt, 2H, -CH=CH2 et H en 7) ; 6,74 (s, ΤΗ; Ή du'thiazole) ; 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,18 (s,-NH3+) ; 9,60 (d, J ~ 9, 1H, -C0NH-) ; 12,61 (s, 1H, »N-NHC0- ou =N-N=C-).
ÔH
10 L'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455, EXEMPLE DE REFERENCE 13 -
On agite à 60°C, sous azote, pendant 3 heures un mélange de 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 15 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 93 cm3 de diméthylformamide, 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,05 cm3 de N,N-diiso-propyléthylamine. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, 20 lave par 4 fois 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le résidu sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et dépose la poudre sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la' colonne : 2,5 cm, hauteur : 40 cm). On'élue par' 1,3 litre 25 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 6 à 20 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Z’(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5',6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 30 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo£4-2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,32 et 1,43 (2s, ÔH.-CÎCH^) ; 3,34 et 4,05 (2d, J * 18, 2H, / -icH2-) ; 3,74 (t, J = 6, 2H, -CH-0-) ; 3,84 (s, 3H, =N0CH3) ; 3,p / 124 (t, J =* 6, 2H,^N-CH2-) ; 4,38 (quint., J = 6, 1H, >CH-0^ ; 4,65 (d, J * 4, 1H, H en 6) ; 6,06 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,84 (d, J = 16, 1H, -ÇH'CHS·) ; 6,96 - ---------- - (s, 1H, -COOCH^ ) 11,60 (s., 1H, =_N-NHCO-) .
5 On traite à -10°C pendant 40 minutes une solution de 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Adiméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamidq[7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.Q7 octène-2, isomère syn, 10 forme E dans 22,9 cm3 de chlorure de méthylène et 0,85 cm3 de diméthylacétamide par' 0,4 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 Cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, 15 sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2), concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) 20 (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 60 cm3.
On réunit les fractions 2 à 7 , concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure et recueille 1,4 g de benzhydryloxy.carbonyl-2 .{/(diméthylr2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 25 yl-3j thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 thia-5 , acétamidq/-7 oxo-8/aza-l bicyclo£4.2.Q/ octène-2,isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
On chauffe à 50°C pendant 30 minutes un mélange de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/’(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 ‘ * "3or dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétaraidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 13 cm3 d'acide formique et 6,5 cm3 d'eau. On refroidit à 20°C, filtre et / concentre à sec à 30°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On A/ 35 reprend le résidu dans-100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant-à 125 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète l'opération 2 fois. On reprend le solide jaune dans 100 cm3 d'éthanol bouiLlant, filtre, concentre le filtrat à 50 cm3 à 20°C (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), filtre, lave le solide par 20 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On 5 recueille 0,49 g d'Æ(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid(j7-7 ‘carboxy-2 {£ïdihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5 ,'6 tétrahydro-1 -,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^. 2. Q7 octène-2, isomère syn, forme E.
La RMN montre que ce produit contient environ 25 % d'ester 10 formique de l'une ou l'autre des fonctions alcool .
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^ + ϋ^Ο,δ en ppm, J en Hz) diol î 15 3,87 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (d, J = 4, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 et 7,10 (2d, J » 16, 2H, -CH-CH-S-) ; ester formique : 3,87 (s, 3H, =N0CH3> ; 5,18 (d, J » 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (d, J * 4, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,93 et 20 7,08 (2d, J - 16, 2H, -CH=CHS-) ; 8,22 (s, 1H, HC00-).
La (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante :
On prépare une solution de 1,12 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol anhydre, ajoute, sous azote et en agitant à 25°C, 10 g. de ' 25' (diméthyl-2,2' dioxolannyl-4- méthyl)~4 thiosemicarbazide-puis, goutte à goutte en 10 minutes, 6,6 cm3 d'oxalate de diéthyle et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir à 20°C, dilue par 1 litre d'éther diéthylique, filtre et recueille après séchage 3,7 g d'un solide blanc. Le produit est repris dans 200 cm3 de chlorure . " 30 de méthylène et agité en présence d'acide chlorhydrique IN (10 cm3).
On décante, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°G sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend l'huile résiduelle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation par grattage et lais&e 35 à 4°C pendant 3 heures. Après filtration et séchage, on recueille// / 126 1,5 g de (diméthy1-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo~3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme de cristaux blancs.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3600-3J 00, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060 5 Spectre de RMN du proton (80 ;MHz, DMSQ dg, δ en ppm, J en Hz) 1,30 et 1,42 (2s, 6H,iC(CH3)2) ; 3,95 (m, 2H, -CH^-) ; 4,50 (m, 3H, -ÇHO- et -N-CH-).
Le (diméthy1-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante : 10 On chauffe à reflux pendant 2 heures 30 un mélange de 23,6 g de N-(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl) dithiocarbamate de méthyle préparé selon le brevet US 4 064 242, 500 cm3 d'éthanol absolu et 5,6 g d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et reprend dans 100 cm3 d'éther diéthylique.
15 Àprès filtration et séchage on recueille 15,2 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide de couleur crème fondant à 145°C.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060 20 Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 1,38 et 1,48 (2s, 6H,-C(CH3)2) ; 3,72 (dd, J * 5 et 6, 2H, -CH2N-) ; 3,90 (s, 2H,-NH2) ; 4,10 (dd, J = 6 et 7, 2H, -CH^-) ; 4,38 (m, 1H, ^ CH0-) ; 7,78 (t, J *5, 1H,-CH2NH-) ; 7,98 (s, 1H,-NH-N).
EXEMPLE DE REFERENCE 14 - 25 Une solution de 0,58 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino- 2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2,0] octlne-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence Le) et de 0,31 g de sel de sodium de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 10 cm3 de N,N-diméthylfor-30 mamide est chauffée pendant 4 heures 30 à 60°C. Le mélange réactionnel refroidi est dilué par 150 cm3 d'éther éthylique, le précipité est séparé sur filtre, lavé 2 fois par 25 cm3 d'éther et séché. On obtient 0,6 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 ^[d^^o-5^^ 127 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3,7 thio-2 vinyl}-3 oxu-8 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre beige amorphe.
Rf = 0,42 ;chromatoplaque de gel de silice, éluant mélange 5 d'acétate d'éthyle, d'acide acétique et d'eau 60-20-20 (vol.)
Le produit peut être purifié de la façon suivante : on le redissout dans 50cm3 de solution diluée de soude (pH = 8) puis ramène à pH - 5 par de l'acide chlorhydrique dilué ; après filtration d'un léger insoluble, la solution obtenue est chromatographiée sur une 10 colonne de résine XAD-2 (diamètre : 2,4 cm) en éluant successivement les impuretés par 1 litre d'eau distillée puis le produit pur avec 1 litre de mélange eau- éthanol .95-5...(vol.) . Après, concentration sous pression réduite (5 mm de mercure) à 30°C et séchage on obtient 0,2 g d'/(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7“7 carboxy-2 15 (Zdioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme de cristaux jaune clair.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 3,60 (t, J = 5, 2H,> N-CH2-CH2OH) ; 3,84 (s, 3H, =NÔCH3) ; 3,92 (t, 20 J = 5, 2H, }N-CH2CH OH) ; 5,10 (d, J « 4, 1H, H en 6) ;5,65 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,39 (d, J = 16, 1H, -ÇH*CH-S-) ; 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,17 (s large, 2H, -NH2) ; 7,37 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 9,54 (d, J » 9, 1H, -CONH-Cy).
On dissout 0,13 g d'/7ami no-2 thiazoly1-4)-2 méthoxy-25 imino-2 acétamido7~7 carboxy-2 {/fdioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA*2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 de solution N/100 de bicarbonate de sodium. La solution est congelée à -80°C et lyophilisée. On obtient 0,145 g du sel de sodium de l'£(amino-2 30 thiazol-1,3 yl-4)-2 roéthoxyimino-2 acéLamLdo7-7 carboxy-2 {Zâioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/Â.2.Qj octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un lyophilisât blanc. /
Rf = 0,28;chromatoplaque de gel de silice ; éluant mélange / 35 d'acétate d'éthyle-acide acétique-eau 60-20-20 (vol.). / / f 128
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,50 (AB non résolu, 2H,-SCH-) ; 3,60 (t, J = 6, 2H, >NCH2CH20H) ; 3,91 (t, J = 6, 2H, )N-CH2CH2OH) ; 3,87 (s, 3Η,=ΝΟΟΗ3> ; 5,07 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,60 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,31 (d, 5 J = 16, 1H, -CH=CH-S*) ; 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,17 (s large, 2Η,-ΝΗ2> ; 7,36 (d, J = 36, 1H, -CH=CHS-) ; 9,54 (d, J * 9, 1H.-C0NH-).
La dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine- 1,2,4 peut être préparée par application de la méthode décrite par 10 M. BESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) en opérant de la manière suivante : A une solution de méthylate de sodium (préparée à partir de 0,85 g de sodium) dans 37 cm3 de inéthanol, on ajoute 5 g d'(hydroxy-éthyl)-4 thiosemicarbazide et 5,5 cm3 d'oxalate d'éthyle et chauffe 15 le mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement le précipité est séparé par filtration et lavé deux fois par 5 cm3 de méthanol. On obtient le sel de sodium brut qui est alors repris dans 25 cm3 d'eau distillée ; la solution filtrée est acidifiée à pH s 2 par de l'acide chlorhydrique IN. Le précipité est séparé par filtra-20 tion, lavé à l'eau et séché à l’air. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 (F * 230°C).
Le sel de sodium peut être préparé en traitant 4,73 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans le méthanol anhydre par l'éthyl-2 hexanoate de sodium. On obtient 25 ainsi 4,7 g de sel de sodium.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes principales (cm ^) 3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045, 835 L'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être obtenu selon la méthode décrite par Y. KAZAKOV et I.Y. POTOVSKII , Doklady 30 Acad. Nauk. SSSR, 134, 824 (I960).
L'/*(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétaraidq7-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/^.2.07 / octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière / / suivante : J // 129
On chauffe à 50” C pendant 30 minutes une solution de 5,93 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidg7~7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloif4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 80 cm3 d'acide 5 formique pur et 25 cm3 d'eau. Le mélange refroidi à 20°C est filtré et concentré à sec à 30°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu par 150 cm3 d'acétone, concentre à sec â 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération encore 2 fois, triture le résidu dans 75 cm3 .d'éther et filtre. On recueille 3,4 g d'£(amino-2 10 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une poudre jaune.
EXEMPLE DE REFERENCE 15 -
On agite à 60°C pendant 3 heures, sous azote, un mélange de 15 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.O] octène 2, isomère syn, forme E, (obtenus comme décrit à l'exemple de référence Le) ,200 cm3 de diméthylformamide, 2,76 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 20 2,1 cm3 de diisopropyléthylamine. Le mélange refroidi est ensuite dilué par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 1,2 litre d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20“C. On triture le résidu dans 150 cm3 d'éther, isole l'insoluble sur filtre et obtient après 25 séchage 9,5 g d' [(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl -3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.o] octène-2, isomère syn, forme E sous le forme d'un solide brun clair.
30 Spectre infra-rougt· (CUBr-j), bandes caractéristiques (cm *) 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, d en ppm, J en Hz) 1,75 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,65 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,86 (S/ 3H, -0CH3) ; 3,88 (t, 2H, >NCH2~) ; 5,26 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; fy 130 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,95 (s, 1H, -C00ÇH-) ; 7,0 (d, J - 16, 1H, =CHS-) ; 7,78 (t, J = 6, -NHCOCH^ ; 8,81 (s, 1H, -NHCiCgH^) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,60 (s, 1H, “N-NHCO- ou sN-N«0).
6h '5 A une solution refroidie à -10°C de 9,03 g d'{£(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylaraino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidg7”7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo Z?k2.q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 85 cm3 de chlorure de 10 méthylène, on ajoute 3,4 cm3 de diméthylacétamide puis 1,49 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 heures à -1Q°C, dilue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 250 ctn3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre 15 à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On dissout le solide marron obtenu dans un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène-méthanol (120-120-80 cm3) et on chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm). On élue par 1,5 litre d'un mélange acétate d'éthyle-20 méthanol 95-5 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 10 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20eC. On recueille 3,33 g d' {/"(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine^l,2,4 - - yl—37'~tbi-o-52 vinyl'}“-3· benzhydryloxycaTfronyl-2‘^éthoxyîinirib-2 (trityl- 25 amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo Z4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ) 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 30 1,75 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,32 (mt, 2H, -CH^HCO-) ; 3,62 et 4,30 (2d, J » 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (t, 2Η,>Ν0Η2") ; 3,86 (s, 3H, -OCH^ ; 5,05 (d, J =4, 1H, H en 6) ; 5,85 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,80 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,96 (d, J = 16, 1H, -CH-CHS-) ; 6,97 (s, s 1H, -C00CH-) ; 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS~) ; 7,98 (t, J » 6, 1H, / 35 “NH C0CH3) ; 8,75 (s, 1H, -NHCiC^-j) ; 9,04 (d, J » 9..1H, -CONH-/; iï 12,60 (s, 1H, =N-NHC0- ou -N-ÏFC-) .
131
On dissout 3,15 g d'{Z”(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thîo-2 vinyl}-3 benzhydryl-oxycarbonyl-2 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7**7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^4.2.Q7 octène-2, isomère syn, 5 forme E dans 80 cm3 d'acide formique-, ajoute 30 cm3 d'eau et chauffe à 60°C sous agitation pendant 30 minutes. Le mélange refroidi est filtré et concentré à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure) à 50°C. On reprend le résidu par 250 cm3 d'éthanol, concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C, répète l'opération 10 puis reprend le solide dans 40 cm3 d'éthanol en agitant à 40°C.
Après refroidissement, filtration et séchage, on obtient 1,56 g d'{2T(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Aamino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.û7 octène-2, 15 isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3500, 2500, 1775, 1710, 1685 à 1630, 1540, 1045, 950
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 1,90 ('s, 3H, -CH3) ; 3,48 (m, 2H, -ΟΗ,,ΝΗ) ; 3,62 et 3,73 (2d, J » 18, 20 2H, -SCH2-) ; 4,0 (s, 3H, -OCH-j) ; 5,15 (d, J » 4, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,31 (d, J * 16, 1H, -CHS-) ; 7,73 (s, 3H,-NH3+) ; 9,50 (d, J » 9, 1H, -C0NH-) ; 12,54 (s large, 1H, -CQNHN= ou -C=N-N=). .....,__________ .
OH
25 On dissout 0,128 g du produit précédent dans 2 cm3 d'une solution 0,1 M de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,127 g du sel de sodium de 1'{£(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2/4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 r(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7“7 carboxy-2 30 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.07 octène—2, isomère syn, forme E.
On obtient 3,61 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 {F. inst. /kofleç7 > 260°C, /
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) / 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330, 1200 /!/ 132
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 1,7 (s, 3H, -CH ) ; 3 à 3,7 (rot, -Cl^NHCO- et H20) ; 4,3 (t, 2H, >N CH2") ; 7,85 (t, 1H, -NHC0-) ; 12,5 (m, 2H,-NH-du cycle)}, à partir de 4,41 g d’(acétamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et de 5 3,4 cm3 d'oxalate d'éthyle en présence de méthylate de sodium, par - application-de- la méthode décrite par M. PESSON et-M. ANTOINE - Bull. -------
Soc. Chim. France 1590 (1970),
Le thiosemicarbazide de départ peut être obtenu en opérant de la manière suivante : 10 On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 57,7 g de N-(acétamido-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle et de 14,6 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 300 cm3 d'éthanol absolu· On refroidit le mélange à 4°C, filtre et sèche l'insoluble à 30°C sous 0,05 mm de mercure. On obtient 39,5 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide 15 sous la forme de cristaux blancs (F. inst. ZKofler7 = 171°C).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3280, 3180, 1650, 1560 à 1535, 1360, 1280.
EXEMPLE DE REFERENCE 16. -
On agite à 60"C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange 20 de 6,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /ïnéthoxyimino-2 (tritylaraino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/"4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, (obtenu comme décrit à l'exemple de référence le),60 cm3 de diméthylformamide, 2,27 g d'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et. 1,15, cm3 25 de dxisopropyléthylamine. On dilue le mélange refroidi par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu, fixé sur 30 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2), est déposé sur une colonne de 70 g de gel de silice (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 2,5 cm).
On élue par 2,5 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions y de 100 cm3. On évapore à sec les fractions 9 à 23 à 20°C sous pression / réduite (20 mm de mercure) et receuille 3 g d'[(acétamidométhyl-2 / / 133 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbony1-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.
5 Spectre iiîfra-rouge (KBr), bandes· caractéristiques (cm ^) · ;...
3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 1.97 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,30 et 4,15 (2d, J - 18, 2H, -SCH^) ; 4,08 (s, 3H, -0CH3) ; 4,64 (d, J * 4, 1H, H en 6) ; 4,72 (AB, 2H, -CH^HCO-) ; 10 6,14 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6.97 (s, 1H, -C00ÇH-).
A une solution refroidie à -10°C de 3 g d'ÆCacétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) tbio-Z vinylJ-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7“7 oxo-8 15 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/2>.2.0j octène-2, isomère syn, forme E dans 29 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,1 cm3 de diméthyl-acétamide et 0,519 cm3 de trichlorure de phosphore puis agite pendant 1 heure à -10°C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 20 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 2QeC sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne T 4 cm). On élue· par 2,5 litres d'un-mél-ange acétate d'éthyle-25 cyclohexane 80-20 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) les fractions 11 à 21 et recueille 2,1 g d'/ïacéta-mido-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7~3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 30 thia-5 aza-1 bicyclo/i.2.Q7 -octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) / 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, Λ / 755, 700 / /7 134
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 2,0 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,58 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,08 (s, 3H, -0CH3) ; 4,75 (d, J * 5, 2H, -C^NHCO-) ; 5,10 (d, J - 4, 1H, 5 H en '6)' ; 97 (dd/'J - 4 et 9, lH7Hen“7) ; *6,55 (t, J = 5, 1H, -NHC0-) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,0 (s, 1H, -C00CH-) ; 7,05 (s, 1H, -NH-C(C6H5)3) ; 7,18 (d, J « 16, 1H, -CH=CHS-).
On dissout 2,1 g d'£(acétaraidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 y1-5) thio-2 vinylJ-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (trityl-D amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo Α·2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 d'acide formique, on ajoute 12 cm3 d'eau et chauffe à 50°C pendant 30 minutes. Le mélange refroidi vers 20°C est ensuite filtré et concentré à sec à 5û°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure), le résidu est repris dans 50 cm3 ^ d'éthanol et le solvant est chassé à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) ; on répète cette opération 2 fois, puis reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol au reflux. On filtre à chaud pour éliminer un léger insoluble, concentre à 20 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C et filtre. Après séchage, on obtient 0,75 g 20 d'^"(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7~3 fiamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre ' infra-rouge (KBr), bandes caractéTrstiques- icm ^) 25 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1040
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 1,90 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,68 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 3,87 (s, 3H, -0CH3) ; 4,22 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 4,60 (AB limite, 2H, -CH9NHC0-) ; 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, -0CH3) ; 30 7,ïf (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,20 (s, 3H,-NH3+) ; 7,25 (d, J = 16, 1H, “CHS-) ; 9,63 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
L'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 peut / être préparé par application de la méthode décrite dans la demande de/1 / brevet japonais '76 80857. / // ï 135 / EXEMPLE DE REFERENCE 17 -
On agite à 50°C sous azote, pendant 24 heures, un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide et 5,75 g du sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau, décante, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, on filtre et concentre à sec, 10 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C· On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06 » diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 3,8 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.) et 4,6 litres d'un mélange 25-75 en recueillant des fractions de 120 cm3. On concentre à sec 15 les fractions 40 a 69 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C et recueille 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl)-3 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) -2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue brune, 20 utilisée telle quelle dans les opérations suivantes.
On traite à -8°C pendant 30 minutes, sous agitation, une solution de 3,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ([(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-53 thio-2 vinyl^-3 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) -2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo['4.2»0] 25 octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,31 cm3 de diméthylacétamide par 0,58 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 75 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre 30 à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 20 cm) . On élue par 1,8 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.) en recueillant des / fractions de 60 cm3,sous une pression de 40 kPa. On évapore à sec les / 35 fractions 16 à 24 et recueille 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 jj ψ 136 ^[(diméthoxy-2,2 échyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl^-3 Lméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d’une meringue de couleur crème· 5 Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm *) 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755’ 705· proton
Spectre de RMN du/(350 MHz, DMSO d$, 6 en ppm, J en Hz) 3,31 (s, 6H, 7c(OCH3)2) ? 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -SCHj-) î 10 3,83 (s, 3H, =N0CH3) î 4,48 (d, J = 6, 2H, îNGfljŒÎ î 4,70 (t, J = 6, iNCH2GH-) » 5,23 (d, J — 4, H&) î 5,78 (dd, J = 4 et 9, H?) î 6,74 (s, H du thiazole) ; 6,96 (s, -C00CH4) î 7,02 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) î 8,79 (s,-NH·) ï 9,60 (d, J = 9, -,NHC0-)·
On chauffe à 50°C, pendant 30 minutes, une solution de 15 1,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétra zolyl-5] thio-2 vinyl^-3 [ méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4*2»0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 42 cm3 d’acide formique· On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,QQ7kPa) à 30°C, reprend dans 100 cm3 d’acétone, concentre 20 à nouveau à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 20°G et répète cette opération 4 fois. Le solide jaune est traité à reflux dans 30 cm3 d'acétone. On laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,43 g d'E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 ^[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 25 aza-l bicyclo[4.2«0] octàne-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune·
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm”^·) 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3C02D, δ en ppm,J en Hz) 30 3,61 (s, 6H, ;c(OCH3)2) 5 3,92 (s large, 2H, -SCH2-) ; 4,31 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,73 (d, J = 6, 2H, >NCH2-) ; 5,0 (t, J = 6, 1H, -CH2-CH<) : 5,38 (d, J = 4, H6) 5 6,05 (dd, J — 4 et 9, H?) î 7,16 et 7,88 (2d, / J = 16, -CH=CH-) î 7,50 (s, H du thiazole), ^ 137
Le sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l nercapto-5 tétrazole peut être préparé de la manière suivante :
On chauffe à reflux une solution de 65 g d'azoture de sodium dans 1680 cm3 d’éthanol à 95 %· On ajoute goutte à goutte sous 5 agitation, en 1 heure 30, une solution de 147*2 g d'isothiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle dans 320 cm3 d’éthanol à 95 % et chauffe à reflux • pendant 12 heures· On concentre à sec à 40°C sous 20 mm de mercure (2*7 kPa), reprend le résidu dans 600 cm3 d’acétone* filtre et ajoute 1 litre d'éther diéthylique· On amorce la cristallisation et ajoute à 10 nouveau 2,5 litres d'éther diéthylique· On abandonne à 20°C pendant 24 heures et filtre. Après séchage on recueille 208,2 g de sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole à l’état d’hydrate.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm *) 15 3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790 Éxemple de référence 18 - A une solution refroidie à -15°C de 2,4 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyl-oxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2» isomère syn, 20 (obtenu comme décrit précédemment) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,65 g de chlorure de p.toluènesulfonyle puis, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 0,44 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 30 minutes à -15°C et laisse remonter à +20°C en 1 heure, on dilue le mélange par 50 cm3 de chlorure de méthy-25 lène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et ^ concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30°C.
138
Le résidu est repris dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 50 cnO d'oxyde de diisopropyle, agite pendant 10 minutes, filtre et après séchage recueille 1,6 g de poudre beige constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 5 C(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2»Q] octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z·
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm"*) 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705 10· Spectre de HMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CH3) ; 3,40 et 3,55 (2d, J » 18, 2H, -SCH^) i 4,27 (dd, J * 2 et 6, 1H, "°"C<„) ,’ 4,77 (dd, J - 2 et 16, 1H, ”0 H * — ^C=C^·-) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 5 6,81 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (s, 1H, -COOCH-) î 15 7,07 (dd, J = 6 et 16, 1H, -CH=CH2) i 7,74 (d, J = 8, 2H, H du groupe · sulfonyle) A une solution refroidie à -10°C de 1,6 g de benzhydryloxy-cartPnyl“2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamidoJ-7 thia-5 aza-l bicyclot4·2.θ] octènes-2 et -3, 20 isomère syn, mélange des formes E et Z dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de 0,33 g d'acide m.chloroperbenzoîque à 85 7. dans 7 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à -10°C, dilue par 30 cm3 de . chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée 25 de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30°C. Le résidu est chromatographie sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1 cm, hauteur î 10 cm). On élue par 500 cm3 / 30 de chlorure de méthylène, 1 litre d'un mélange chlorure de méthylène^]/ 139 acétate d'éthyle 97-3 (vol.) et 1,5 litre d'un mélange 95-5 (vol.) en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 14 à 24 sont évaporées à sec sous 20 nun de mercure (2>7 kpa) à 20°C* On recueille 0j45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicycio[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (an *) 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700 10 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDClg, 6 en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CH,) î 3,19 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH,-) ; 4,27 (dd, J = 2 et 6, 1H, ^C=C") ? 4,62 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 4,76 (dd, J = 2 et 13, 1H,_J"C=vh) ; 6,20 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,80 (s, 1H, H du thiazole) ; b,90 (s, 1H, -COOCH-) » 6,92 et 7,10 (2d, 15 J = 12, 2H, -CH=CH-) ; 7,05 (dd, J = 6 et 13, 1H, =N0CH=) ? 7,73 (d, J = 8, 2H, H en ortho du groupe -OSO^-)
On chauffe a 60°C, pendant 4 heures, un mélange de 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 20 bicyclo[4.2.03 octène-2, isomère syn, forme E, 5 cm3 de diméthylformamide, 0,1 g de mercapto-5 méthyl-1 tétrazole et 0,15 cm3 de N,N-diisopropyl-éthylamine. On reprend dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 cm3 d'une solution derai-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de 25 chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 ran de mercure (2,7 kpa) à 30°C. Le résidu est chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur ; 15 cm). On élue par 2,5 litres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 90-1Q. (vol.) 30 sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3.
Les fractions 18 à 42 sont concentrées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) a 20°C* On recueille ainsi 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 . thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.û] / 35 octène-2, isomère eyn, forme E, dont les caractéristiques sont les Γ j suivantes : / jj y 140
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 760
Spectre de HMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppra, J en Hz) 5 3,31 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, -SCHj-) ? 3,92 (s, 3H, -CHg) ? 4,26 (dd, J » 2 et 6, 1H,_^C=C'-) î 4,76 (dd, J = 2 et 14, 1H,_^C=<H ) ï 4,67 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,18 (dd, J « 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,78 (s, 3H, H du thiazole) ; 6,95 (s, 1H, -C00CHO î 7,0 (d, J = 15, 1H, -CH=*GHS-) î 7,05 (dd, J = 4 et 6, 1H, -OCH=0 ? 7,10 (s, 1H, 7CNH-) ; 10 7,58 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-)
On traite à -10°C,'pendant 20 minutes, une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 L(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acéta-mido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2, isomère syn, forme E, 15 dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylène et 1,22 cm3 de diméthylacétamide par 0,554 cm3 de trichlorure de phosphore· On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm3 d'eau et 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre 20 et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°G· On fixe le produit sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 30 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm)· On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 70-30 (vol·) et 25 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3· On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C et recueille 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-i tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2»0] 30 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Rf = 0,58 Lchromâtoplaque de silicagel, éluant : j cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.13 /
Y
141
On agite à 50°C, pendant 15 minutes, un mélange de 1,92 g de benzhydryloxycarbony1-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyiinino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 15 cm3 5 d'acide formique et 7 cm3 d'eau· on filtre et concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kpa) à 30°C. On reprend l'huile restante dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant sous 20 nm de mercure (2»7kPa) à 20°C et répète cette opération une seconde fois· On reprend dans 100 cm3 d'éthanol, chauffe à reflux en agitant, laisse refroidir et 10 filtre. Après séchage on recueille 0,72 g d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 £(méthyl-l tétrazolyl-5) chio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.03 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 15 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 et 1380.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^,6 en ppm,J en Hz) 3,64 et 3,89 (2d, J - 18, 2H, -SCH -) ; 4,0 (s, 3H, -CH3> 5 4,22 (dd, J = 2 et 6, 1H,^C=<- ) î 4,65 (dd, J = 2 et 14, 1H, ï 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en ?T î 20 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; b,9} (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) î 6,96 (dd, J = 6 et 14, 1H, -0CH=CH_) ; 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS~) { / 9,83 (d, J = 9, ,1H, ,-CPNH-) 1 r\ f 142 EXEMPLE DE REFERENCE 19 -
On agite à 35°C pendant 2 heures une solution de 54,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino~7 oxo—8 oxyde—5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, forme E 5 (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 2) et de.30,4 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 1,4 litre d'acéto-nitrile. On concentre à sec à 30°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 1 litre d‘acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une 10 1 solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20’C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans 200 cm3 d'éiher. On obtient 28,13 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.Q7 octène-2, torme E, sous la forme d'une 15 poudre brun clair.
Rf * 0,32 chromatoplaque de silicagel /chlorure de méthylène-înéthanol 85-15 (voi.J7.
On agite pendant 1 heure à bO°C et sous azote un mélange de 1,16 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 20 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycLoL4-2«01 octène-2, forme E, 35 cm3 de diméchylformamide, 1,67 g de lméLhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) -2 acétylthioJ-5 méchy1-2 thxadiazole-1,3,4 isomère syn et 0*35 cm3 de N,N-diisopropyléthyiamine. On dilue le mélange par 140 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la solution par 3 fois 70 ciu3 d'eau, sèche sur sulfate -25 de sodium, filtre et concentre â sec à 2ü"C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 25 cm) de chlorure de méthylène, / ajoute 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm), concentreà sec à 20“Co / ;·' · 143 . . .
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d’un mélange 60-40 (vol.), 5 500 cra3 d'un mélange._40-6û (vol.),...500 cm3 d'un mélange. 20.-80 (vol.) et 500 cm3 dracétate d'éthyle pur en recuéillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 17 à 26 et recueille 0,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidcJ-7 r(méthyl-2 10 thiadiazole-1,3,4 yl-5 thio)-2 vinyl7-3 oxo-8 oxyde-5 thia—5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue rosée.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935, 750 15 Spectre de BMN du proton (350 MHz, CDCl^ , δ en ppm, J en Hz) 2,72 (s, 3H, -CH3) ; 3,28 et 4,08 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,07 (s, 3H, -0CH3) ; 4,60 (d, J » 4, 1H, H en 6) ; 6,16 (dd, J » 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (s, 1H, -C00ÇH-) ; 7,07 (s, 1H, -NH c(C&H5)3) ; 7,23 et 7,33 (2d, J * 16, - CH=CH-).
20 A une solution de 5,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /inéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 £(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4-2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E et de 2,1 cm3 de diméthyl-acétamide. dans 50-cra3 de. chlorure, jie..méthylène, - on ajoute à -8°C et-25 sous agitation 0,93 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à -8°C et dilue le mélange par 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution derai-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C sous 30 20 mm de-mercure (2,7 kPa). Le produit,mis en solution dans 50 d’un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.), est chromatographie sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) /
(diamètre de la colonne : 5 cm). On élue par 3 litres du mélangé J
précédent sous une pression de 4 kPa en recueillant des fractions djnh % ! 144 125 cm3. Les fractions 10 à 20 sont concentrées à sec à 20°C sous 20 ram de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,69 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 ^(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny^7~3 oxo-8 thia-5 aza-1 •5 "brcyelo^· .-2-.CQ- octène--2-,· · isomère- syn,- forme E-sousforme-d-Lune meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBrj), bandes caractéristiques (cm ) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^ , <5 en ppm, J en Hz) 10 2,75 (s, 3H, -CH3) ; 3,60 et 3,69 (2d, J » 18, 2H, -SCH^) ; 4,09 . (s, 3H, -0CH3) ; 5,09 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,98 (s, 1H, -C00ÇH-) ; 7,0 (s, 1H, -NH-C(C&H5)3) ; 7,22 (d, J » 14, 1H, -CH = CHS-).
On agite à 50UC pendant 15 minutes un mélange de 2,37 g de 15 benzhydryloxycarbonyl-2 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7”7 Z’(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7"3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/"4.2.Q7 octène-2,isomère syn, forme E dans 30 cm3 d'acide formique additionné de 14 cm3 d'eau. On laisse refroidir, dilue par 1& cm3 d'eau et filtre. On concentre à sec le filtrat à 20 30°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois. Le solide obtenu est agité à 50°C dans 35 cm3 d'éthanol pendant 25 minutes, on filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique et sèche. On recueille ..,=.1.,18 g ..d'/Xaminorl. thiazoly 1-4)-.2. mé.thoxy.imino-2.Æcé,tamidoJ-7...car-boxyr2 ......................
25 if(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7~3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940 30 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO , i en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH?) ; 3,67 et 3,94 (2d, J * 18, 2H, -SCff -) ; 3,86 (s, 3H, -0CH3) ; 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (2d, J * 4 et 9, 1H, / H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,12 et 7,17 (2d, J - 16, 2.YL, / ______ -CH=CHS~) ; 7,20 (s, 2H, -NH^ -, 9,63 (d, J 9, 1H, -C0NH-). / / 145
Le Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétylthio]-5 méthyl-2 chiadiazole-l ,3,4, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante: A une suspension refroidie à 4°C de 8,88 g d'acide [raéthoxy-5 imino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2J acétique, isomère syn et de 2»64 g de mercapto-5 méthyl—2 thiadiazole—1,3,4 dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation en une seule fois 4,96 g de N,N'—dicyclohexyl— carbodiimide. On agite pendant 4 heures à 4eC, filtre la suspension, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'une, solution..demir-10 saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure'de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre à 20 cm3 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et filtre. Le filtrat est dilué par 200 cm3 d'éther de pétrole, on filtre et recueille 6,2 g de poudre jaune correspondant au produit brut attendu.
15 La purification s'effectue de la manière suivante : on traite à reflux le produit précédent par 20C cm3 de cyclohexane, filtre à chaud, concentre le filtrat à 30 cm3 (à 20°C sous 20 mm de mercure ; 2,7 kPa), filtre et recueille 4,5 g de /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétylthio^-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn.
20 Spectre de RMN du pruton (80 MHz, .CDCl^ , S en ppm, J en Hz) 2,85 (s, 3H, -CH3> ; 4,08 (s, 3H, = NOCli^) ; 6,60 (s, 1H, H du thiazole)
Spectre infra-rouge (CHBr.^), bandes caractéristiques (cra*"^) 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, lo5(), 900.
EXEMPLE DE REFERENCE 20 - 25 On ajoute 0,18 g de thiourée à une solution de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 y1-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0J octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 d'éthanol, 25 cm3 de tétrahydrofurane et 5 cm3 d'eau et on agite pendant 4 heures 30 à 20°C. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On triture le résidu avec 10 cm3 d'eau, amène à pH 7 avec une solution de bicarbonate de sodium, filtre le précipité, le lave par 5 cm3 d'eau et le sèche. On obtient 1,3 g d'un solide / beige clair qui est dissous dans 10 cm3 de chloroforme. La solution/}/ f 146 obtenue est ajoutée goutte à goutte à 100 cm3 d'éther isopropylique sous agitation. L’insoluble formé est filtré, redissous dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, la solution formée est filtrée en présence de noir décolorant, et concentrée jusqu’à un volume de 5 cm3 sous pression 5 réduire (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On ajoute à cette solution 25 cm3 d’acétate d’éthyle. Le solide formé est filtré, lavé par 10 cm3 d’acétate d’éthyle et séché. 0« obtient ainsi 0,9 g de benzhydryloxyw carbonyl-2 [hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [ (mé-thyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxq-8 thia-5 aza-1 XO bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous forme d’un solide beige.
-Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745, 705 15 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 2,71 (s, 3H,-CH3 Het) î 3,72 et 3,98 (2 d, J = 18, 2H, -SCHj-) i 5,28 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ? 6,80 (1, 1H, H du thiazole) ; b,98 (s, 1H,“COOCHO î 7,05 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,26 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) î 20 9,65 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 11,85 (s large, 1H, =N0H).
On dissout 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4~2·θ] octène-2, isomère syn,-forme Ey dans 6 cm3-d’acide formique à 98 7.. On ajoute 6 cm3 d’eau 25 distillée et porte pendant 15 minutes à 60°C· La solution trouble est refroidie, filtrée en présence de noir décolorant et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On ajoute 10 cm3 d’éthanol au résidu, concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa), recommence cette opération deux fois puis 30 porte à reflux la suspension du résidu avec 10 cm3 d’éthanol, refroidit, filtre et sèche sous pression réduite (0,5 mm de mercure, 0,07 kPa)*
On obtient ainsi 0,07 g de carboxy-2 [hydroxyimino-2 (amino-2 thia- / zolyl-4)-2 acétamidoJ-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 / vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo Ε4·2·θ3 octène-2, isomère syn/f j '► 147
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^-) 3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1390, 950
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6> $ en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H,-CH3 Het) ; 3,64 et 3,90 (2 d, J = 18, 2H, -SCH^) r 5 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,00 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) * .........
6,65 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,08 (s, large, 2U, -NHj) » 7,10 et 7,20 (2 d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-) ; 9,46 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) 5 11,28 (s large, 1H, =i*0H )
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 10 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.O] octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante :
On met en suspension à 10°C, 1,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 15 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.θ3 octène-2, isomère E, dans un mélange de 23 cm3 de tétrahydrofurane et de 4,7 d'eau. On ajoute ensuite 7,8 cra3 d'acide acétique, refroidit à 0°C par de la glace, ajoute une solution de 0,187 g de nitrite de sodium dans 2,3 cm3 d'eau et laisse le mélange réactionnel remonter à 20°C pendant 4 heures. Là solu-20 tion résultante est diluée par 150 cm3 d'eau glacée. Le précipité est filtré, dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée deux fois par 25 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois par 25 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodiun^ séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pres-25 sion réduite (20 mm de mercure, 2,7 kpa). On obtient ainsi 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo[4.2.0] octène-2,isomère syn,forme Ey sous forme d'un solide brun.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~^ ‘ 30 Π85, 1715, 1685, 1540, 1495, 1.455, 1205 , 950 , 760 , 745 , 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, COCl^, δ eu ppm, J en Hz) 2,76 (s, 3H,-CH3 Het) î 4,53 (s, 2H, -OOŒ^Br) ; 5,12 (d, J = 4, 1H, / H en 6) ; 5,85 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 7,01 (s, 1H, -COOCH ) ;/?/ 9,43 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 16,50 (s large, 1H, =N0H) // 148
Une solution de 5,79 g de brome dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à une solution de 3,04 g de dicétène dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène à -30°C en 35 minutes·
Cette solution est agitée à la même température pendant 30 minutes· 5 On prélève le dixième de cette-solution—et on l'a joute-goutte à goutte' à une solution agitée de 1,38 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 t(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2»0] octène-2, isomère E et de 1,11 cm3 de bistriméthyl-silylacétamide dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle à -15°C en 10 minutes et 10 la solution est agitée à la même température pendant 30 minutes· On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau, décante, lave la phase organique trois fois par 10 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, la sèche sur sul£ate de magnésium, la £iltre et la concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ï 2,7 kpa). On obtient ainsi 1,9 g de 15 benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 t(méthyl-2 thia-diazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2*0] octène-2, isomère E sous forme d'un solide brun·
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700 20 Spectre de EMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 2.75 (s, 3H,-CH3 hétérocycle) ; 3,58 et 3,84 (2 d, J = 19, 2H, -SCHj-) î 3.75 (s, 2H, -COCH2CO-) » 4,03 (s, 2H, -CH2Br) î 5,04 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,85 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,98 (s, 1H,-G00CHÎ) .....____- . . ...L'amino^-benzh.yd'E.yloxycarbonyi-2 [(méthyl-2‘thiadiazol-1,3,4 25 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloÜ4*2*0] octène-2, isomère E, peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 9,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4·2·θ] octène-2, isomère E, dans 138 cm3 30 d1acétonitrile à 35°C, on ajoute, en 3 minutes, une solution de 8,43 g d'acide p«toluènesulfonique monohydraté dans 46 cm3 d1acétonitrile·
Le mélange devient homogène et on maintient à 38°C pendant 40 minutes puis verse ce mélange dans une solution de 7,44 g de bicarbonate de / sodium dans 600 cm3 d'eau. Le mélange est extrait par 300 cm3 d'acétate / ; 149 d'éthyle puis par trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle# Les phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par deux fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sursulfatede magnésium, filtrées et — -...... 5 . concentrées-à sec sous-pression- réduite (-20-mm-de-mercurev-2,7-kpa). ......
On obtient ainsi 6,8 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thia-diazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2#0] octène-2, isomère £, sous forme d'une gomme brune#
Spectre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques (cm *) 10 3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760, 745, 700
Spectre de BMN du proton (80 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J ep Hz) 2,72 (s, 3H, -CH3 hétérocycle) ; 3,46 (s, large, 2H, -SCH2-) ï 4,77 <d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,00 (d, J — 4, 1H, H en 7) | 7,00 (s, 1H, -COOCh;) ; 7,18 (s large, 2H, -CH=GH-) 15 Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 C(méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4#2#03-octène-2» isomère E, peut être préparé de la façon suivante î A une solution de 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4#2#0] octène-2, isomère E, et de 10,9 cm3 2o de diméthylacétamide dans 170 cm3 de chlorure de méthylène à -10°C on ajoute en 5 minutes 4,7 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à -10°C pendant une heure# Le mélange réactionnel est dilué par 2000 cm3 -... d'acétate-d'éthyle à-O^Gî^l'avé-troirs^fois· par 250 cm3 d'nne solution' saturée de bicarbonate de sodium, par 250 cm3 d'une solution saturée de 25 chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec sous pression réduite# Le résidu est chromatographie sur une colonne de 291 g de gel de silice Merck (0,063-0,2) (diamètre de la colonne : 4,5 cm ; hauteur* 37 cm) en éluant par 3 litres d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 92,5-7,5 (en volumes) et en 30 recueillant des fractions de 100 cm3# Les fractions 12 à 29 contenant le produit sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa)· On obtient ainsi 9,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 / vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4#2#0] octène-2, isomère E, sousn/ 35 forme d'un solide jaune clair# / //
If 150
Spectre infra-rouge (κ,Βγ) î bandes caractéristiques (cm ) 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740, 700
Spectre de RMN du proton (80 MHz, COCl^i δ en PPm» J en Hz) 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 2,75 (s, 3H, -CH3 hétérocycle) ; 5 3„68 X,s..large, 2H, -SCH2~) i 5,03 (d, J = 4., ΙΗ.,.ΰ- en .6) ; 5,28 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) î 5,65 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) î 7,00 (1H, s, -C00CH()
Le benzhydryloxycarbony1-2 t-butoxycarbonylamino-7 t(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo 10 [4·2·θϋ octène-2, isomère E, peut être obtenu de la façon suivante ;
On porte à 60°C pendant 2 heures une solution de 20 g de benzhydryloxycarbony1-2 t-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyl-oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère S, 4,87 g de méthyl-2 thiadiazoline-l,3,4 thione-5 et 5,04 an3 de diisopropyl-15 éthylamine dans 200 cm3 de diméthylfotmamide· Le mélange est versé sur 2000 cm3 d'eau glacée, extrait par 2000 cm3 puis 500 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, lavées par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par quatre fois 250 cm3 d'eau distillée puis par 250 ctn3 d'une solution saturée de chlorure 20de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées en présence de noir décolorant et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure, 4 kPa) à 30° C. On obtient ainsi 17 g de benzhydry loxycarbony 1-2 t.butoxycarbonylamino-7 C(méthyI-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«03 o_ctène-2» isomère. E,.............
25 sous forme d'une gomme brun-vert« On redissout dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle, reprécipite par 600 cra3 d'oxyde d'isopropyle, filtre et sèche·
On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre jaune·
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3410, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 940, 755, 740, 700 30 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, (CHj-C-) î 2,75 (s, 3H,-CH, Het) ; 3,30 et 4,15 (2 d, P J J ^ J ® 18, 2H, -SCH2-) î 4,55 (d, J - 4, 1H, H en 6) î 5,7 à 5,9 (m, 2H, -CQNH- et H en 7) ; 6,97 (s, 1H, -COOChO î 7,53 (d J = 16, 1H, -CH=C^)^/ 151 EXEMPLE DE REFERENCE 21 -
On dissout 0,51 y d' uuiiuo-7 carboxy-2 L(méthyl-1 tétraao-lyl-5) chlo-2 vinylJ-3 oxu-ü Lhia-3 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, dans un mélange de 10 cmj d'eau, 0,o3 g de bicarbonate de 5 sodium eL 7,5 cm3 d'acétone» 0>> roi roi dit à -8°C et ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de 0,3o3 g de chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, tonne syn, dans 5 cm3 d'acétone· On agite pendant 50 minutes en laissant réchaut ter de -8°C à +5°C· On filtre, évapore l'acétone à 20°C sous 20 uun de mercure (2,7 kPa), dilue par 10 50 cn>3 d'eau, lave par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, dilue la phase aqueuse par 100 cm3 d'eau, ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifie à pH — 2,3 par une solution 4 N d'acide chlorhydrique· On lave la couche organique par 100 cmj d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C 15 sous 20 mm de mercure (2,7 kpa).
La solution du produiL ainsi obtenu, dans 5 cm3 d'éthanol, est ajoutée à 20°C a une solution de 0,11 g de thiourée dans 5 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'eau· On agite pendant 35 minutes à 20®C, on ajuste ensuite le pH à o par addition de bicarbonate de sodium et 20 acidifie par addition de 1 uu3 d'acide formique, on concentre à sec le mélange a 20°C sous 20 «eu de mercure (2,7 kPa), et reprend le / résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois / 152 à 20°C sous 20 inm de mercure. Le résidu est extrait par 250 cm3 d'éthanol à reflux, on filtre, concentre à 25 cm3 à 20°C sous 20 ram de mercure (2,7 kPa),‘laisse pendant 15 minutes à 5°C, filtre à nouveau, et lave le solide par 5 cra3 d'éthanol et 2 fois 10 cm3 5 d'éther. On recueille 0,28 g d’[(amino-2 thiazoiyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(raéthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 οχο-β thia-5 aza-1 bicyclo[4«2.03 octène-2, isomère syn, forme E» sous la forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit décrit précédemment à l'exemple de référence 4.........
10 L'aTnino-7 carboxy-2 [(raéthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.oJ octène-2, forme E, peut être obtenu de la manière suivante :
On traite à 50°C pendant 30 minutes un mélange de 3 g ' d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 15 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2» forme E, par 105 cm3 d'acide formique et 40 cm3 d'eau. On concentre à sec à 20°C sous 0»05 mm de mercure (0»007 kPa), reprend par 2 fois 100 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), triture le solide obtenu dans 50 cm3 d'éthanol» 20 filtre et lave par 2 fois 25 cm3 d'éther diéthylique.
On recueille 1,5 g d'tamino-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétra-zolyl-5) thio-2 viny-l·)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.θ3· octène-2, forme E, à l’état de formiate.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppra, J en Hz) 25 3,64 et 3,89 (2d, J * 18, 2H, -SGH2“) î 4,02 (s, 3H, -CH3) ï
5,15 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,77 (dd, J « 4 et 9, 1H, H en 7) J
6,97 et 7,13 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) ; 9,07 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*03 octène-2, forme E, / 30 peut être obtenu de la manière suivante : r\ / 153
Du craiLe dans les i-uiiditions décrites précédemment 8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 L.butoxycarbonylamino-7 [(raéthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2» forme E, en solution dans 80 cm3 d'acétonitrile par 4,9 g d'hydrate de 5 l'acide p.toluènesulfonique. Après ce traitement on recueille 5,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(raéthyl-1 tétrazolyl-5) thio-r2. vlnyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2*0] octène-2, forme E, sous la forme d'un solide brun clair.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) 10 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705.
On traite à -20°C pendant 10 minutes une solution de 13,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 C(méthyl-1 tétra- zolyL.-5) thio-2-vinyl]-3 .oxo-8-oxyde-5 thia-5 aza-1-bicyclot4*2*0] ·>_______ octène-2, forme E, dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et 7,65 g de 15 diméthylacétamide par 11,9 g de tribromure de phosphore· On verse le mélange dans 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de potassium en agitant fortement, lave la phase organique par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
20 Le résidu est chromatographie sur une colonne de 260 g de gel de silice Merck (0,06 - 0,2) (diamètre de la colonne î 3 cm, hauteur : 32 cm)·
On élue par 1,5 litre d'un mélange cyclohexane -acétate d'éthyle 70-30 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3· On concentre à sec les fractions 7 à 14 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et 25 recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyelo[4#2»0] octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm”*) 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1100, 940, 730, 700 • 30 Le chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante : A une solution à 20"C de 4,08 g d'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, dans 50 cm3-dVéther diéthylique, on. ajoute - · -2 gouttes de diméthylformamide puis goutte à goutte, en 15 minutes, 35 2 cm3 de chlorure d'oxalyle en solution dans 5 cm3 d'éther diéthylique.
On agite pendant 1 heure à 20JC, ajoute encore 1 goutte de diméthylformamide et poursuit la réaction 15 minutes. On concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend par 2 fois 30 cm3 / d'éther de pétrole en évaporant à chaque fois le solvant à 20“C sous/)/ 154 - -Ό nun J«.: πιι·ιαιη. î J , 7 klJa ) . l.u ul. U.nue der méthoxy iinino-2 oxo-3 butanuyle, jsumcie syn, ainsi ublt.nu est mis» en solution dans 50 Cm3 de chluruio d.- uu-thylene, un ajoute- a cette solution à 20 C, 0,2 cm3 d'ôLher chlorhydrique 5,4 N et. 1,14 cmJ de bruine. Un agita pendant 5 20 heures» à 20' C, concentre à sec a 20'C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 5,42 g d'une huile brune constituée principalement du chlorure de bromo-4 méthoxyunino-2 oxo—3 butyryle, isomère syn.
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, δ en ppm, J en Hz) 4,25 (s, 3H, -0C113) ; 4,34 (s, 2H, -CH2-).
10 L'acide me l.hoxy iminu-2 uxu-1 butyrique, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante :
On chaut le à reilux pendant 15 heures un mélange de 52 g de méLhoxyiminu-2 oxo-3 butyraU: d'éthyle, isomère syn, 300 cm3 d'éthanol et J-J0 cm3 de soude IN. -On concentre l'éthanol à 20°C sous 15 une pression de 20 mm de mercure (2,7 kl'a) et extrait par 150 cm3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est traitée par 1 g de noir animal, filtrée, saturée de chlorure de sodium, refroidie à 4eC et acidifiée à pli * 2 par de l'acide chlorhydrique 2N en présence de 200 cm3 de chlorure de méthylène. On réextrait la phase aqueuse par 20 2 lois 100 ciu3 du même solvant puis par 6 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Lus phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec séparément à 20UC sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Les résidus sont rassemblés et traites sous très vive agitation par 80 cm3 d'oxyde de diisopropyle pendant 4 heures. Les cristaux obtenue 25 sont essorés et séchés, on obtient ainsi 8,9 g d'acide méthoxyiroino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn.
Spectre infra-rouge (CIHJl^), bandes caractéristiques (cm *) 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 30 2,48 (s, 311, Cl^CO-) ; 4,18 (s, 3H, -0CH3) ; 11,2 (s, 1H, -C00H). /
Le méthoxyimino-2 uxu-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, J est préparé selon R. BUCOURT et coli., Tetrahedron Leiters 34, p j 2233 ( 1978). j / i 155 EXEMPLE DE REFERENCE 22 - A une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octàne-2, isomère syn, forme E et de 2,08 g de 5 dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans ..150 cra3 de N,N diméthylformamide sec, on ajoute à 60°C en 15 minutes une solution de Ν,Ν-diisopropyléthylamine dans 50 cm3 de N,N-diméthylforma-mide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 60°C puis : ' dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 10 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis 3 fois 150 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C, le résidu est Chromatographié sur gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm) en éluant par 15 7,5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 15-85 (vol·) sous une pression de 40 kPa. On recueille l'éluat par fractions de 100 cm3 environ. Les fractions 24 à 70 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C.0n obtient 3,31 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 20 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl)-3 /méthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloÆi,2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide jaune clair. . .
Rf " 0,33 /chromatoplaque de gel de silice 25 éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (vol.}7 -1
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755, 740
Spectre de RMN du proton 050 MRz,CDCl3» 6 en ppm, J en Hz) 3,44 et 3,60 (AB, J * 18, 2H, -SCH -) ; 3,81 (mf, 2H, -CJ^OH) ; 4,00 30 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,00 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,90 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,81 (d, J * 15» IR» / -CH=CH-S-) î 6,90 (s, 1H, -CH (C,Hc)n) ; 5,72 à 7,6 (mf, aromatiques,/? / “ o 5 2 / 7/
-CONH-, -CH=CHS-, (C6H5)3 CNH-). M
• V Λ- 156
Une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Zâioxo-5,6 (h.ydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1.,4.,5,.6 triaz.ine.-lj2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)—2 acétamidq7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2,Q7 octène-2, isomère syn, forme £ 5 dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne sec est refroidie à -50°C et traitée par 11 cm3 d'isocyanate de chlorosulfonyle. On agite pendant 55 minutes en laissant remonter lentement la température jusqu'à -5°C puis ajoute 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par ~ 10 100 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits organiques rassemblés sont lavés par 2 fois 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchés sur sulfate de magnésium et filtrés. Après évaporation du solvant sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C et séchage, on obtient 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Z*(carbamoy 1 -15 oxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-37 thio-2 vinyl}-3 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamid<i7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclöZk.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 20 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755, 700 .Spectre .de BMN du proton (350.MHz, DMSQ d.g, $ en. ppm, J en Hz).
3,30 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,84 (s, 3H, «N0CH3) ; 4,03 et 4,11 (2t, J = 5, 2 x 2H, ) NCH2CH20C0-) ; 5,24 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,77 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,94 25 <s» 1H· -CH(C6H5)2) ; 6,93 et 7,02 (AB, J - 16, 2H,-CH=CH-S-) ; 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques) ; 8,25 à 8,80 (2s, 2H, -OCONH2) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C7) ; 12,60 (s, 1H, -N*Ç-0H ou =N-NHC- triazine)
Une solution de 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2r {^(carbamoyl-oxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 30 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acéta-midq7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.Q7 octène-2 , isomère syn, / forme E dans 47 cm3 d'acide formique est diluée par 20 cm3 d'eau f / distillée et chauffée à 50°C pendant 20 minutes puis diluée encore / U par 27 cm3 d'eau distillée ; après filtration de l'insoluble le f / 157 filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 30“C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. Cette opération est répétée 2 fois encore puis le résidu est 5 repris- dans~40- cra3 d '- éthanol,---.essoré, - -lavé·-par 2-fois 50 cm3 d'éther et séché.' On obtient 1,5 g d'Æamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 {^f(carbaraoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5.,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1—^7 thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une 10 poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMS0 d^, 5 en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (2d, J « 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, 3H, *N0CH3) ; 4,06 15 et 4,15 (2t, J - 5, 2 x 2H, ) NCH2CH20-) ; 5,21 (d, J * 9, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,50 (s large, 2H, -OCONH^ ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7 à 7,50 (s large, 2H, -NH2 thiazole) ; 9,66 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C-) ; 12,62 (s, 1H, -N=C-0H ou =HNH-C-
1 II
0 20 EXEMPLE DE REFERENCE 23 - A une solution de 18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tfitylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 .(.tosyloxy.-2- vinyl)-3-thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, ferme E (obtenus comme décrit précédemment à l'exemple de référence le) 25 dans 490 cm3 de Ν,Ν-diméthylformamide sec à 65°C on ajoute 7 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 perhydrotriazine-1,2,4 puis, goutte h goutte en 10 minutes, une solution de 2,32 g de N,N diiso-prop.yléthylamine dans 160 cm3 de N.,N diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 65°C puis dilué par 30 2 litres d'acétate d'éthyle et lavé par 4 fois 500 cm3 d'eau distillée.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40eC. Le résidu / est Chromatographié sur 200 g de silice Merck (0,2-0,04) (diamètre . / de la colonne : 4 cm) en éluant avec un mélange de cyclohexane'et f 158 d'acétate d'éthyle 20-80 (v^l.) et recueillant des fractions de 250 cm3 environ. Les fractions 6 à 41 sont concentrées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40°C. On obtient 17,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 . 5 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-37 thio-2 vinyl}-3 Zjinéthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloÆV.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brun clair.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 10 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, fi en ppm, J en Hz) 3,60 et 4,28 (2d, J * 17,5, 2 x 1H, -S(o)CH2") ; 3,57 et 3,88 (2 Ht, 2 X 2H, )NCH2CH20H) » 3,84 (s, 3H, =N0CH3) J 5,04 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,84 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 5 6,77 (s, 1H, H du 15 thiazole) ? 6,96 (s, 1H, -CH(C6H5)2) î 6,96 et 7,09 (AB, J = 16, 2 x 1H, -CH=CH-S-) î 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques) J 8,72 (s, 1H,
=NN=C-0H ou =NNH-C-1 II
0 A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^[dioxo- 5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 20 vinyl}-3 /înéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo/*4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de tétraliydrofuranne sec refroidie à -10°C on ajoute 0,38 cm3 de triéthylamine et 0,05 g de N,N diméthylamino-4 pyridine puis une solution d'anhydride formique (4,9 mraoles) dans 25 10 cm3 de chlorure de méthylène (préparée selon G.A. OLAH et coll.,
Angew. Chem. 91^ 649 (1979)).Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures vers 20°C puis, après filtration, dilué par 450 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N, 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate 30 de sodium et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C.
On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/clioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinylj-3 / 35 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 P j oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloZ"4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E hj
T
159
Rf - 0,68 Zchromatoplaque de gel de silice ; éluant acétate d1éthyle-méthanol 80-20 (vol.)J 3,35 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute 1,42 cm3 de 5 N,N diméthylacétamide puis refroidit à -10°C et ajoute 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure vers -10°C puis traité par 0,2 cm3 de N,N diméthylacétamide et 0,1 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 20 minutes à -10°C le mélange réactionnel est dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organi-que, décantée, est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation du solvant sous pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40°C donne 3,6 g 15 de résidu que l'on chromatographie sur une colonne (diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur : 30 cm) de gel de silice Merck (0,063-0,04) en lluanc sous une pression de 40 lcPa avec 4 litres d'un mélange de cyclo-hexane et d'acétate d'éthyle 40-60 (vol·) et en recueillant des fractions de 50 cm3 environ. Les fractions 38 à 76 sont évaporées à sec sous 20 pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbony1-2 {£iioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j Chio-2 vinyl}-3 Ænéthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7”7 oxo—8 thia-5 aza—1 bicyclo/4.-2-.Q7 octène-2, · -isomere syn, formeΈ—sous la forme d'une 25 poudre jaune clair.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 5 en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,88 (AB, J « 18, 2H, -SCH2-) ; 3,84 (s, 3H, =N0CH3> ; 4,10 et 4,32 (2t, J * 5, 2 x 2H, ^NCH^OCHO) ; 5,21 (d, J » 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J s 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 30 6,95(s, 1H, -CH(C6H5)2) ; 6,93 et 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,1 à 7,5 (Mt, 25H, aromatiques) ; 8,80 (s large, 1H, (C^H^^CNH-) ;
9,60 (d, J * 9, 1H, -C0NH-C7) ; 12,60 (s large, 1H, =NN=Ç-0H ou =NNH-C-Une solution de 1,25 g de benzhydry loxycarbony 1-2 {/îüoxo-5,^ / (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl“37 thio-2 /jJ
160 vinyl }-3 £héthoxyimino-2 ( tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamido7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2 .Ç>7 octène-2, isomère ayn, forme E dans 15 ctn3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillée et chauffée pendant 25 minutes à 50°C puis diluée par 11 cm3 d'eau 5 distillée. Après filtration de l'insoluble le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm dë mercure ; 0,67 kPa)"à '30°C ; le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol, que l'on évapore sous pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40°C. Cette dernière opération esc répétée 4 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3 10 d'éthanol, essoré puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'éther diisopropylique et séché. Le produit est dissous dans 10 cm3 d'acide formique pur et la solution est chauffée pendant 1 heure 30 à 45°C puis concentrée à sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) â 40°C. Le résidu est trituré dans 30 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore 15 sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C ; cette opération est répétée 2 fois encore. On obtient 0,54 g d'Æamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7~7 carboxy-2‘ {£àioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, 20 forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KRr), bandes caractéristiques en cm * 3400, 3200, 2200, 1775, 3710, 1680, 1530, 1040, 945
Spectre do RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 5 en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCl^-) ; 3,84 (s, 3H,»NOCH3) ; 4,15 et 25 4,32 (24ri J = 5,-2-x 211-, ) NCl^Cl^-OCIlO) ; 5,21'(drJ = -4, IH. H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 111, H en 7) ; 6,73 (s, IH, H du thiazole) ; 6,89 et 7,10 (2d, J = 16, 211, -CH-CH-S-) ; 7,16 (s large, 2H,-NH2) ; 8,18 (s, 1H, HC00-) ; 9,59 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C?) ; 12,60 (s large, 1H, ou =NNH-^- 30 EXEMPLE DE REFERENCE 24 - . A une solution de 2,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 |[(hydroxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl|-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 / oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2,0] octène-2, isomère syn, forme E / 35(obtenus comme décrit à l’exemple de référence 2 ) dans 25 cm3 de // f 161 tétrahydrofuranne sec à 22 °C on ajoute 0,64 g de bicarbonate de sodium puis, goutte à goutte en 15 minutes, une solution de 0,4 cm3 d'anhydride acétique dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On ajoute ensuite 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine en solution dans 1 cm3 de .5 tétrahydrofuranne .sec et„agite pendant 10 minutes à„25°C.. Le. mélange réactionnel est dilué par 50 cm3 d'eau distillée et 120 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et lavée successivement par 80 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N, 80 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. 10 Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure j 4 kPa) à 40°C. On obtient 2,05 de produit brut, sous la forme d'une poudre jaune, 2,5 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont chromato— graphies sur une colonne (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 15 30 cm) de silice Merck (0,04-0,06) en éluant par 3 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-oO (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 11 à 26 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. On obtient 1,84 g d'{/Xacétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 20 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j/vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acdtamidq7~7 oxo~8 thia-5 aza-1 bicycloZi.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune clair.
Spectre infra-rouge (ClIBr^)» bandes caractéristiques en cm ^ 25 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, £ en ppm, J en Hz) 1,97 (s, 311, CH3C02-) ; 3,63 et 3,88 (AB, J - 18, 2H, -SCH^) ; 3,83 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,06 (t, J * 5, 2H, > N-Cj^CS^OCOCH^ ; 4,23 (t, J B 5, 2H,) NCH2-CH2OCOCH3) ; 5,21 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 3q 5,76 (dd, J « 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (d, J.* 16, 1H, -ÇH-CH-S-) î 6,93 (s, 1H, -CH(CgH5)2) ; 7,0 (d, J * 16, 1H, -CHeCH-S-) ; 7,2 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,58 (s large, 1H, =NN=^»0H ou =NNH-Ç- 1,8 g d'{^Tacétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,0 / 35 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 / /
/méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamid(j7-7 oxo-8 / U
7.
«<· «ί.» 162 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 40 cm3 d'acide formique. Après addition de 15 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel, est chauffé à 60°C pendant 30 minutes puis filtré et concentré à sec sous pression réduite 5 ('5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 40°C. Le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. Cette opération est répétée deux nouvelles fois. Le résidu est dissous dans 150 cm3 d'éthanol bouillant ; après filtration de la solution chaude on laisse refroidir et maintient 10 pendant 2 jours à 5°C. Le solide est essoré et lavé par 20 cm3 d'éther diéthylique puis séché. On obtient 0,65 g- d'{ZÎacé.tox.y-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 /*(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7“7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloj^.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme 15 d'une poudre, jaune pâle.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, 1375, 1210, 1040, 950
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 5 en ppm, J en Hz) 20 2,0 (s, 3H, CH3C02-) ; 3,63 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCS^-) ; 3,85 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,08 (t, J = 5, 2H, >NCH2CH2OCOCH3) ; 4,25 (t, J - 5, 2H, )NCH2CH2OCOCH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J » 4 et 9, 1Ή, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 (d, J = 16, 1H, -CH*CH-S-) ; 7,12 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 25 7,18 (s large, 2H, -NH^ ; 9,60 (s, J = 9, 1H, -C0NH-C7> ; 12,6 (s large, 1H, =NN=C-CH ou =NNH-C- 1 ë EXEMPLE DË REFERENCE 25 4' "" * A 1,12 g de N t.butoxycarbonylglycine dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec à 0°C on ajoute en 5 minutes' une 30 solution de 0,72 g de N,N' dicyclohexylcarbodiimide dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à température comprise entre 0 et 5°C puis filtré rapidement. Le filtrat est ajouté,goutte à goutte en 10 minutes, à une / solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£âioxo-5,6 (hydroxy-2 * j 35 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3j Jt 163 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 23) dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne sec, refroidie à 0°C. Le mélange 5 réactionnel est agité pendant 45 minutes à 20°C puis dilué avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 200 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, 10 filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) â 40°C. On obtient 3,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- carbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido J~1 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/£.2.Q7 15 octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune.
3,3 g de ce produit brut sont dissous dans 45 cm3 de chlorure de méthylène sec. La solution refroidie à -10°C est traitée par 1,24 cm3 de N,N diméthylacétamide puis par 0,6 cra3 de trichlorure de phosphore.
Après 1 heure 30 à -10°C le mélange réactionnel est dilué par 600 cm3 20 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et 2 fois 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.
Après séchage sur sulfate de sodium et filtration,la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) 25 4 40°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 30 cm) de gel de silice Merck (0,04-0,062) en éluant sous une pression de 40 kPa par 1,5 litre d’un mélange de cyclo-hexane et d’acetate d’éthyle 10-90 ivol.) et en recuei-l-lant des fractions de 50 cm3. Les fractions 7 à 22 sont rassemblées et concentrées à sec 30 sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30°C. On obtient 1,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {ZtN-t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-37 thio-2 . vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7“7 / oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E a! 35 sous la forme d'une poudre jaune.
164
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm”^ 1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 1,36 (s, 9H, (CH3)3CO-) ; 3,25 et 3,86 (2d, J * 18, 1H, -SCHj-) ; 5 3,65 (d, J = 9, 2H, -COCL^NH-) ; 3,84 (s, 3H, *N0CH3> ; 4,05 et 4,26 (2t, J = 5, 2 x 2H,^'NCïï;CH'0C0-) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5.50 (d, J = 9, 1H, -CH2NHC0-) ; 5,76 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (s, 1H, -CH(C,H_)_) ; 6,90 et 7 6 5 2 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,15 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques) ; 10 8,78 (s large, 1H, ((^H^CNH-) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,60 (S, 1H, =NN=C-0H ou =NNH-C-
• JL
Une solution de°l,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(N t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 15 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloif4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillé et chauffée à 50°C pendant 30 minutes puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble on évapore à sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 20 30*0. Le résidu est trituré avec 60 cm3 d'éthanol sec que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. Cette dernière opération est répétée 3 fois en tout puis le résidu solide est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré puis lavé par 3 fois 20 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,8 g de 25 formiate d'/Xamino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7”7 carboxy-2 {/dioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo /4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.
30 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d,, £ en ppm, J en Hz) o 3.51 et 3,62 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,72 (mt, 2H, -C0CH2NH2) ; 3,82 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,12 et 4,40 (2 Mt, 2 x 2H, > NCH^H^CO-) ; 35 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,67 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,44 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,18 / (s large, 3H, ^NH3+ thiazole) ; 8,12 (s, 1H, HC02~) ; 9,56 (d, J » 9/y 1H, -C0NH-C7). J l·/ ... ·> 165 . · EXEMPT .F DE REFERENCE 26 - A une solution refroidie à +5°C de 0,84 g de N-t*butoxycarbonyl-glycine dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 0,5 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 5 10cm3 de chlorure de méthylène· On agite pendant 30 minutes à 5°C, filtre et verse le filtrat goutte à goutte en 20 minutes dans une solution refroidie à 5°C de 2,04 g d'^[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro- 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (trityland.no-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 10 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«0l octène-2, isomère syn, forme E, 0,34 cm3 de triéthylamine et 50 mg de diméthylaminopyridine dans 100 cm3 de chloruré de méthylène· On laisse remonter la température à 20°G en agitant et, après 1 heure, concentre le mélange à environ 30 cm3 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°G· On dilue par 70 cm3 d'acétate 15 d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et par 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C.
On reprend le résidu dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse à 4°C pendant 48 heures· On filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure 20 (2,7 kpa)à 20°C, on triture le résidu dans 50 cm3 d'éther diéthylique, filtre et sèche· On recueille 1,72 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £[(t·butoxycarbonylglycy1amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] 25 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brune· ß “1
Spectre infra-rouge (KBr) ; Bandes caractéristiques en cm 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450, 1210, 1165, 1050, 1040, 945, 755, 700
Spectre de BMN du proton (350 MHz, DMSO^dg, δ en ppm, J en Hz) 30 1,35 (s, 9H, -C(CH3)3) 5 3,33 (m, 2H, )N-CH2GH2 NH-) 5 3,54 (t, J = 5, 2H, )NCH2CH2NH«) 5 3,63 (d, J s 5» 2H, -COGH^H-) ; 3,6 éft 4,3 (2d, J = 18, 2H,-SCHj> ? 3,86 (s, 3H, =WJCH3) ! 5,06 (d, J = 4, 1H, H6) î 5,86 (dd, J * 4 et 9, 1H, H?) î 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ï 6,85 et 7,12 (2d, J = 16, 2H,-CH=CH-) » 6,97 (s, 1H, -(300¾) ,* , 35 7,18 (s, 1H, NH-thiazole) î 8,0 (t, J = 5, 1H, -COC^NH-) ï / 8,75 (s large, 1H, ;NCH2CH2NH“> » 9,03 (d, J - 9, 1H, -CONH-) ? f j 12,6 (s, 1H, triazine)· \Ij 166
On traite à -10°C pendant 1 heure 30 une solution de 1,65 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^[(t«butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinylj-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 5 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 0,56 cm3 de diméthylacétamide par 0,5 cm3 de trichlorure de phosphore· On dilue le mélange par 150 cm3 de chlprure de méthylène, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une 10 solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C.
On chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne î 2 cm, hauteur ï 34 cm).
15 On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol·), 500 cm3 d'un mélange 25-75 (vol·) et 1,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3· On concentre à sec les fractions 9 à 24 et recueille 0,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £[(t*butoxy-carbonylglycylamino-2 êthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-20 1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème·
Spectre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques en cm * 3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200, 1165, 1050, 25 950, 755, 700
Spectre de KMN du proton (350 MHz, DMSO d,, δ en ppm, J en Hz) o 1,38 (s, 9H, -C(CH3)3) î 3,30 (m, 2H, }NCH2ÇH2NH-) î 3,45 (d, J = 5, -COCH^H-) ; 3,65 et 3,88 (2d, J * 16, 2H, -SCH2-) » 3,85 (t, J = 6, 2H, ^NÇH2CH2NH-) î 3,85 (s, 3H, =ÎI0CH3) î 5,24 (d, J = 4, H6) î 30 5,76 (dd, J = 4 et 9, H?) î 6,92 et 7,00 (2d, J = 16, -GH=0H-) ; 6,93 (s, -COOCHO ? 7,79 (t, J = 5, 1H, -CH2 NH C0-) ; 8,80 (s, /
^NH-thiazole) ? 9,59 (d, J = 9, -C0NH-) 5 12,53 (s, -NH-triazine). I
? 167
On traite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 0,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £[(t. butoxycarbonylglycylamino«2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 Eméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2, isomère syn, forme E, dans un mélange de 15 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d’eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 50°C, reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d’éthanol en évaporant à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°G. On reprend ensuite le solide dans 25 cm3 d’éthanol à 45°C, agite 10 pendant 30 minutes, laisse refroidir et filtre. Âpres séchage on recueille 0,39 g à’[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 £[dioxo-5,6 (glycylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E à l’état de formiate sous la forme 15 d’une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm * 3700 à 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035, 930.
Spectre de BMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 3.2 à 3,6 (m, 8H, -SCH2-, >NCH2CH2N< et -CCCHjSO î 3,85 (s, =^OCH3) ï 20 5,12 (d, J « 4, H6) ; 5,67 (dd, J = 4 et 9, H?) î 6,35 (d, J = 16, -Ot=CHS-) i 6,73 (s, H du thiazole) ; 7,15 (s large, -NH2> ï , 8.2 (s, H du formiate) ; 8,6 (m, -CH^HCO-) î 9,54 (d, J = 9, -NHC0-). / if 168 L’^t(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-3J thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyiniino-2 (tritylamino-2 thiazoiyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bioycloC-4.2-.0-] octène-2, isomère syn, forme E, peut être obtenu de 5. la manière suivante : A une solution à 40°C de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] 10 octène-2, isomère syn, forme E (préparé comme décrit à l’exemple 28), dans 45 cm3 d*acétonitrile, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 1,14 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 15 cm3 d*acétonitrile. On agite pendant 2 heures à 40°C et laisse refroidir.
On introduit 100 cm3 d’une solution demi-saturée de bicarbonate de 15 sodium, agite vivement pendant 1 heure et filtre. Après séchage on recueille 2,73 g d’^[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d’une 20 poudre brune.
Spectre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques en cm”* 3250 à 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215, 1180, 1040, 945, 755, 700·
Spectre de KMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 25 3,08 (m, 2H, )N-CH2ÇH2««H2) ; 3,63 et 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH2") ; 3,85 (S, 3H, =N0CH3) ? 4,09 (t, J = 6, 2H, ;NÇH2.CH2NH2) 5 5,07 (d, J * 4,H6) ; 5,87 (dd, J = 4 et 9, H?) î 6,80 (s, H du / thiazole) ; 6,95 (s, -G00GH() ; 7,07 et 7,13 (2d, J". 16, -CH=CH-) ; / ’"u'(f 169
On agite à 6o°C pendant 3 heures 30 un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbony1-2 Zméthoxyî'mino-2 ( tritylamino—2 thiazolyl-4)—2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 a«a-l bicyclo Z"4.2.q7 octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 5 3,46 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 400 cm3 d’une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium» filtre et concentre à sec à 30°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On 10 chromatographie le produit en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 50-50 (vol.), 500 cm3 du mélange 25-75 (vol.) et 1,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des 15 fractions de 125 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 21 (sous 20 mm de mercure ; 2,7 kPa à 20°C) et recueille 7,69 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 {£*(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7“7 oxo~8 oxyde-5 thia“5 aza-1 20 bicyclo^4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3380, 1795, 1715, 1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750, 700 25 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,30 et 4,65 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,38 (m, 2H, -C^NHCO-) ; 3,95 (m, 2H, -CH^-CH^-) ; 4,0 (s, 3H, CH30N*) ; 5,20 (d, J = 4, H6) ; 6,03 (dd, J = 4 et 9, H?) ; 6,70 / (s, H du thiazole) ; 6,86 (d, J - 16, -CH=CHS-) ; 6,94 (s, -C00GH< ) ; / 30 Π»7 (s larSe» -NH“ triazine). i 170
La (C.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante : A une solution de 0,92 g de sodium dans 40 cm3 de inéthanol, on ajoute à 20eC 9,37 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemi-5 carbazide et goutte à goutte en 10 minutes, 5,4 g d'oxalate de diéthyle.
On chauffe à reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir, ajoute 100 cm3 d'eau, ajoute goutte à goutte 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, extrait par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur 10 sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure; (.2,7 kPa). On-reprend le résidu dans 65 cm3 de chloruré de méthylène, amorce la cristallisation, laisse pendant 2 heures à 20°C, filtre et recueille 4,59 g de cristaux blancs fondant à 160“C de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-15 triazine-1,2,4.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO,6 en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,32 (q, J 3 5, 2H, -CH^NH-) ; 4,38 20 (t, J =* 5, 2H, -CH2-CH2-NH-) ; 6,72 (d, J = 5, 1H, C^O^NH-) ; 12,3 (s large, 1H, -NH- triazine).
Le (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante :
On chauffe à reflux pendant 1 heure 30 un mélange de 25 22,53 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle, 90 ctn3 d'éthanol et 4,4 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec la solution à 30eC sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et triture le résidu en présence de 100 cm3 d'éther diéthylique, La cristallisa“ tion s'amorce en 5 minutes. On laisse pendant 1 heure à 20°C, filtre/ 30 et sèche. Qn obtient 1L,3 g de cristaux-blanc rosé fondant à 85°C /
de (t,butoxycarbonylamino-2 éChyl)-4 thiosemicarbazide. P\I
7 171
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225 et 1160
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,45 et 3,80 (2t, J = 5, 4H, -CH^H^).
5 A une solution de 17-,62 g de·, t-butoxycarbonyl-amino^ .............- éthylamine dans 110 cm3 d'éthanol à 95 %, on ajoute 15,5 cm3 de triéthylamine et,en maintenant la température entre 20°C et 25°C,ajoute goutte à goutte en 10 minutes 6,65 cm3 de sulfure de carbone. On agite pendant 1 heure 30 à 22°C. On ajoute ensuite 6,85 cm3 d'iodure 10 de méthyle et agite pendant 1 heure 30 à 22°C. On concentre à sec à 20°C sous 20 ram de mercure (2,7 kPa), reprend dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle,' lave"par 3 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 23,2 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate 15 de méthyle sous la forme d'une huile jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm *) 3440, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 2,65 (s, 3H, -CH3) ; 3,50 et 3,80 (2t, 20 J = 5, 4H, -CH2-CH2-).
La t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine est préparée par hydrazinolyse dé La N-t.butoxycarbonyl phtalimidoéthylamine : A une suspension de 53,7 g de N-t.butoxycarbonyl phtalimido-2 éthylamine dans 540 cm3 d'éthanol, on ajoute 10,8 cm3 d'hydrate 25 d'hydrazine et le mélange esc chauffé à reflux pendant 25 minutes. On refroidit à 0°C et filtre le mélange. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 19,6 g de N-t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine sous la forme d'une huile jaune.
30 Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm ) 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160, 490
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDCl3, 5 en ppm, J en Hz) j 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3; 2,20 (s large, 2H,-NH2) ; 2,80 (c, J - 5, 2H, / H2N-CH2-CH2-) ; 3,18 (t, J = 5, 2H, H2NCH2CH2-) ; 5,50 (s large, 1 35 -NHC0-) . / jj 172 EXEMPLE DE REFERENCE 27 -
On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 |l(diraéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 5 (tritylamiiro-2 thi-azolyl-4)—2 acét-amido.J-7 oxo-8 thia-5 aza-1-bicyclo [4.2.0l octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,49 g de chlorhydrate de méthoxyamine· On concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30°C, triture dans 20 cm3 d'eau, filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éthanol et sèche. On recueille 0,92 g de benzhydryl-10 oxycarbonyl-2 kdioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*03 octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes.caractéristiques en cm”1 15 3700 à 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450, 1050, 950,
745 et 70Q
Spectre de BMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 3,35 (s, 3H, -CH=N-o-CH3) î 3,70 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ? 3,95 (s, 3H, =N0CH3) 5 5,30 (d, J = 4, 1H, H en 6) ï 5,88 (dd, J = 4 20 et 9, 1H, H en 7) î 6,95 et 7,05 (2d, J » 16, 2H, -CH=CH-) 5 9,84 (d, J = 9, 1H, -C0NH-)? 12,70 (s, 1H, NH GO- ou =N N=^-)
OH
On agite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 0,85 g de benzhydryioxycarbonyl-2 ÉCdioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3l thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 25 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4·2·θ] octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn dans 20 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 45°C, reprend le résidu par 40 cm3 d'éthanol et évapore à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C et 3Q répète cette opération 2 fois. On triture le solide jaune obtenu dans 20 cm3 d’éthanol à 50°C, laisse refroidir et filtre. On recueille 0,44 g d'[amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 / ^[dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-i,2,4 / yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»03 octène-2, f\f # / 173 nielange des isomeres 'syn, syn, E et syn, anti, E sous la forme d’une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (K.Br) , bandes caractéristiques en cm ^ 3700 à·2000» 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, 1050, 945 5 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMS0 d6> δ en ppm, J en Hz) 5,24 (d, J. = .4, 1H, H. en 6) i 5,80 .(dd, J = 4 et 9,.1H, H en 7). î 6,95 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) î 9,77 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) EXEMPLES DE REFERENCE 28 à 58 -
En opérant de manière analogue on utilise les produits 10 selon l'invention pour préparer les produits de formule générale :
H„N S
y\
P I A
N_i-C-CONH-,-/ \ «
c 0=_N y,-CH=CH-SR
0R5 Y
COOH j \ 174 ! ο* /·γ>.
·» <* I " B
eS ·» 33 Ο 'Λ ul g Γ» ι-4 Ο ·*ι-η - Ά JJ - Ο
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Les produits selon l'invention mis en oeuvre selon les méthodes décrites précédemment permettent de préparer les produits de formule générale (XXVI) qui peuvent être utilisés pour la préparation des produits de formule générale (XXI).
5 Exemple de référence 59 - 52,4 mg de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino^7 oxo-8 (oxo-2 lthyl)-3 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 sont dissous dans 2 cm3 de pyridine. La solution esc refroidie à -15°C puis on ajoute 21 mg de chlorure^p.toluènesulfonyle. On agite pendant 5 minutes à -15°C puis 1 heure 10 entre -15°C et 0°G. Le mélange réactionnel est versé dans 50 cm3 d’eau distillée.
On extrait par 50 cm3 d’acétate d’éthyle et lave la phase organique 2 fois par · 50 cra3 d’acide chlorhydrique 0,1 N puis 2 fois par 50 cm3 d’eau distillée.
On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. On obtient 66 mg de mélange des formes 2 et E 15 du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 sous la forme d’une meringue orangée. Par chromatographie préparatoire sur chromatoplaque de gel de silice [solvant : cyclohexane - acétate d’éthyle 50-50 (en volumes)], on séparé les deux formes : 20 forme 2 10 mg :
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCly fi en PPm» J en Hz) 1,49 (s, 9H,-C(CH3)3) ; 2,44 (s, 3H,-CH3) ; 3,36 et 4,04 (2 d, J = 19, 2H, 25 -SCH2-) ; 4,44 (d, J = 4,5, 1H, H en o) ; 5,73 (d, J — 9, ΙΗ,-CONH-) î 5,81 (dd, J - 4,5 et 9, lli, H en 7) ; 6,42 (d, J = 7, 1H,-CH=CH-0S0|) î 6,46 (d, J = 7, t . 1H, =CH-0S0-) ; 6,89 (s, 1H,-C0QCH;) ; 7,77 U, J = 9, 2H, H en ortho *iu tosyle). / forme E 40 mg : f \/ 188
Spectre in£rj-rouge (Clllir ) bandes caractéristiques (cm”*) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745
Spectre de KNN du proton (350 MHz, CDCl3, fi en ppra, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 2,4o (s, 311,-CH.^) ; 3,16 et 3,81 ( 2 <4, J * je, 2H, 5 -SC11-) ; 4,46 (d, J = 4,5, 1H, 11 «η ο) 5 5,73 (d, J * 9, 1H,-C0NH-) J 5,8 (dd, J = 9 et 4,5,1H, H en 7) ; 0,83 (d, J = 13, 1H,-CH=CH-0S0^) ; 6,83 (s, 1H, -COOCHO; 7»08 Cd, J * 13, 1H, “CH-OSO^) ; 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
On agite à 2û°C pendant 16 heures une solution de 4,06 g de 10 betizhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylaraino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosy- loxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes £ et Z) (obtenus comme décrit à-L'exemple de référence. 2) dans-150..cm3 d'acétonitrile avec 2,28 g d'acide p. toluènesulfonique monohydraté.
On couceiure sou* pressiun réduite (2U nuit de mercure)à 20°C Jusqu'à un volume 15 de 10 cm3, dilue par 150 cin3 d'acétate d'éthyle, lave par ÎOÛ cm3 d'une solution à 2 *L de bicarbonate de sodium puis 2 lois 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur su Hâte de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 an de mercure)à 2û°C . On recueille 3»5 g d’amino-7 bqnpjiydiyl' oxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyluxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-i bicyclo(qv2«0] 20 octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'un solide brun brut· A une solution refroidie à -10°C de 1,56 g d'amino-7 benzhydryloxy- octène-2 carbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2,0] / (mélange des formes E et Z)dans 40' cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,272 g de triéthylamine puis 0,433 g de chlorure de thiényl-2 acétyle et 25 enlève Le bain réfrigérant. On agite encore pendant 2 heures à 20°C, lave le mélange successivement par 40 cm3 drune solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 40 cm3 d'acide chlorhydrique IN et 40 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure).
On dissout le résidu dans 30 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,04 - 0,06 mm) (diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur : 28 cm). On élue par 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate .
d'éthyie 50-50 (en volumes) sous une pression de 40 k£*a en recueillant des / fractions de 60 cm3. j // 189
Les fractions 9 à 15 sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On recueille 0,00 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thiényl-2 acécamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme 2.
5 Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm”^) 3400, 1805, 1725, 1685, 1510, 1500, 1450, 1380, 1195 1180, 1060, 610.
Spectre de RMN du proton (3 50 MHz, CDCl^» δ en ppm» J en Hz) : 2,4 (s, 3H,-CH3) ; 3,67 et 3,92 (2d, J = 18, 2H,-S-CH^) ; 3,83 et 3,92 (2d, J = 16, ΣΗ,-ΟΗ^Ο-); 4,95 (d, J = 4, 1H, H en 6) j 5,92 (dd, J = 4 et 9, 10 1H, H en 7) ; 6,16 (d, J = 7, 1H, -GH = CHOSQ^) ; 6,65 (d, J = 7, 1H, » GHOSO^) î 6,86 (s, 1H,)CH0C0~) ; 6,96 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophène) ; 7,83 (d, J = 8, 2H, H en ortho du tosyle) ; 8,48 (d, J = 9, 1H, -GONH“)· ...... - Iæs-fractions 16 à 32-sont, é.vaporées...sous- preasion réduite...(.20 jito... .
de mercure) à 20°C. On recueille 0,8 g de la forme £ du même produit.
15 Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm S
3310, 1795, 1710, 1670, 1540, 1500, 1450, 1375, 1195, 1180 1075, 745, 700, 615, 550.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^ , g en ppm, J en Hz) : 2,43 (s, 3H,-CH3) ; 3,54 et 4,36 (2d, J = 17,5, 2H, -SCHj-),· 3,83 et 3,92 20 (2d, J « 14, 2H, -CH2C0-); 4,96 (d, J = 4, 1H, H en 6) j 5,93 (dd, J « 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (d, J = 13, 1H,-CH= GHOSO^) ; 6,91 (s, 1H, -C00CHQ ·, 6,97 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophène) ; 7,37 (d, 1H, H en 5 du thiophène) ; 7,48 (d, J = 8, 2H, H en méta du tosyle) ; 7,84 (d, J = 8, 2H, H en ortho du tosyle) j 8,53 (d, J = 9, 1H,-C0NH-) · 25 a) A une solution refroidie à -10°C de 0,58 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,328 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,144 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 50 minutes à la même température^ On reprend dans 150 cm3 30 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 80 cra3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 80 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de. sodium et évapore à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), à 20°C. Le résidu est mis en solution dans 3,5 cm3 d'un mélange cyclo-hexane - acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) et chromatographie sur une colonne 35 de 25 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) (diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur : 20 cm). On élue par 200 cm3 du mélange précédent ; une première fraction 190 de 50 cm3 esc éliminé« ; la fraction suivante de 150 cm3 esc concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), à 20*0. On recueille 0,42 g de benz-hydryloxycarbony1-2 oxo-8 (chiényl-2 acétamido)-? (cosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme 2)sous la forme d’une meringue de couleur 5 crème.
Rf =0,72 j chrotnacoplaque de silicagel ; soLvant : cyclohexane -acétate d'éthyle 1-4 (en volumes).
On met en concacc pendanc 30 tninuces à 4°C, 0,42 g de benznydryl-oxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (cosyloxy-2 vinyl)-3 chia-5 aza-1 10 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z)et 10 cm3 d'acide crifluoroacécique. On évapore à sec sous pression réduite (20 nun de mercure), à 20°C. On reprend le résidu 'dans“-'l50,"cm'3 d,'une--:'saluci'on· 1-.-1 V. de bicarbo.nat.e-de.. s.odi.um...ec. lave, par 150 cm3^ d’acétate d'athyle. La phase aqueuse esc mise en contact de. 150 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée sous agitacion par une solucion d'acide chlorhydrique IN 15 (de manière à atteindre un pH voisin de 2). On décante, lave la phase acétate d'éthyle par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduice (20 mm de mercure), à 20°C. On triture le résidu dans 20 cm3 d'éther diéthylique et obtient, après filtration et séchage,90 mg de carboxy-2 oxo-8 (chiényl-2 acétamido)-7 (tosyl-20 oxy-2 vinyl)-3 chia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z)sous la forme d'un poudre de couleur crème.
-1
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 2700, 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375, 1190, 1180, 815, 760, 550.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 5 en ppro, J en Hz) : 25 on observe en particulier les signaux suivants : 6,12 (d, J = 7, -CH = CH0S02-)eç 6, o2 (d, J * 7, = CH0S02“)· b) En procédant comme précédemment en a), mais à partir de 0,78 g de la forme E du benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, on obtient, après. 30 filtration Sur gel de silice, 0,60 g de benzhydryLoxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényi· acétamido.)..-7 (to.sy loxy-2. vinyI)-3 chia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (forme E' sous la forme d'une poudre de couleur crème. .
Rf =0,70 ; chromatoplaque de silicagel ; solvant s cyclohexane V acétate d'éthyle 1-4 (en volumes). A / 191
En procédant corame précédemment en a) maïs à partir de ôÛQ mg de benzhydryioxycarbony 1-2 oxo-ô (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vlnyI)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (forme E) on obtient 70 mg de carboxy-2 oxo-8 (thiényl-2 acécamido)-7 (tosyioxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 5 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) sous la forme d’une poudre de couleur'crème·
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques·(ca*^) 3360, 2700, 2200, 1775,1715, 1075, 1525, 1370, 1190, 1180, 815, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, ô en ppro, J en Hz) ; en observe les principaux signaux suivants : 10 2,43 (s, 3H,-CH3) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,65 (dd, J = 4 èt 9, 1H, H en 7) ; 6,65 (d, J » 9, 1H, -CH - CH OSOj-); 7,17 (d, J - 9, » CH0S02-). .
"Exemple de- référence' 60 - - - ...... . ....
Le produit de l'exemple 3 peut être mis en oeuvre de la manière suivante : 15 10,15 g du produit de l'exemple 3 sont dissous dans 100 cm3 de pyridine anhydre. La solution est refroidie à -10°C. On ajoute goutte à goutte 1,57 g de chlorure d’acécyle en 15 minutes en agitant à -10°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à température conçrise entre 0 · et 13°C puis concentré à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 20 3o«Ο. Le résidu est dilué par 150 cm3 d’acatace d’éthyle et 100 cm3 d’eau distillée. La phase aqueuse est décantée et extraite par 150 cm3 d’acétate d’éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 100 cra3 d’eau distillée, deux fois 100 cm3 d’acide chlorhydrique aqueux IN et par 50 cm3 d'eau distillée. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous pression 25 réduite (20 mm de mercure) à 30eC. Le résidu est redissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. A la solution obeenue on ajoute 200 g de gel de silice (0,56-0,2 mm) et évapore la solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. La poudre obtenue est déposée en tête d'une colonne (diamètre =4,5 cm) de 200 g de gel de silice (0,56-0,2 mm). On élue par 500 cm3 de mélange 30 cyclohexane - acétate d’éthyle 90-10 (en volumes). On élue ensuite par 3 litres d'un mélange cyclohexane - acétate d’éthyle 80-20 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 6 à 14 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. On obtient 3,‘35 g de meringue orangée. On dissout cette meringue dans un mélange de 75 cm3 de cyclo-35 hexane et de 13 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution refroidie à 4°C laisse/ i 192 déposer des cristaux qui sont essorés et lavés par 10 cm3 de mélange cyclo-hexane - acétate d’éthyle. 90-10 (en volumes) puis par 10 cm3 de cyclohexane et séchés sous pression réduite (10 ram de mercure) à 30°C. On obtient 2,3 g d’(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère E) sous forme de cristaux jaune beige .
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm'b s 3420, 1780, 1765, 1720, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200, 605.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, fi en ppm, J en Hz): 1,43 (s, 9H, (CH^C-10 2,15 (s, 3H,-COCH3) ; 3,57 (AB, J = 17, 2H,-S-CH-) ; 5,02 (d, J = 4, 1H, H en 5) ; 5,62 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ; 5,75 (d, J * 10, 1H,-G0NH-) ; 6.95 (ε, 1H, -[C6H5]2CH-) 7-,02-(d., .J =:14, . ΙΗ,.-GH = CH-o-) î '7,64 (d, J = 14, 1H, = CH-0-).
Les liqueurs-mères donnent 1,25 g de mélange du produit 15 précédent et de son isomère Z sous forme de meringue jaune.
Par une nouvelle chromatographie de ce produit on peut isoler l’isomère Z : spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, fi en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH ) C-) î 2,11 (s, 3H, -C0CH3) i 3,25 et 3,32 (AB, J = 17, 2H, -SCH2") î 5,02 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,25 (d, J - 10, 1H, -C0NH-) ? 20 5,62 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) î 6,01 (d, J = 7, 1H, -CH = CH - 0 -) ï 6.96 (s, 1H, (C6H5)2CH-) î 7,10 (d, J = 7, 1H, =CH-0-).
Les fractions 15 à 31 réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C donnent 3,68 g de meringue jaune constituée d’un mélange d’(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 25 t.butoxycarbonylamino-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octènes-2 et -3 (mélange des isomères Z et E).
On agite pendant 16 heures à 20°C un mélange de 1,65 g d’(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*0] octène-2 (forme E) (obtenu comme décrit 30 précédemment à l’exemple 5), 1,14 g d’acide p.toluènesulfonique monohydraté et 50 cm3 d’acétonitrile. On reprend le mélange dans 50 cm3 d’une solution à 5 % de bicarbonate de scdium, extrait par 50 cm3 d’acétate d’éthyle, sépare la phase organique et la lave par 2 fois 20 cm3 d’une solution saturée de / f 193 chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, puis concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), à 20°C. On obtient 1,26 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*0] octène-2 (forme E), sous la forme d’une huile rouge brute* 5 Rf — 0,62 E.chromâtoplaque de silicagel, solvant ï acétate d’éthyle] A une solution refroidie à -10°C de 2,3 g d*(acétoxy-2 vinyl)-3 amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2.0] octène-2, (forme E) brut, dans 40 cm3 de chlorure 10 de méthylène contenant 0,71 ciiû de triéthylamine,on ajoute,en une seule fois, 0,63 cm3 de chlorure de thiényl-2 ecécyLe. On agite 30 minutes à 0°C, dilue le mélange par 100 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 20 cm3 d’eau, "20 cm3 d’une solution à 5 7. de bicarbonate de sodium, 20 cm3 d’acide chlorhydrique IN et 40 cnü 15 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous pression réduite (20 mm de roarcure)à 20°C.
On dissout le produit dans 20 cm3 d’un mélange cyclohexane -acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) (diamècre de la 20 colonne : 2,5 cm, hauteur : 43 cm), ûn élue par 700 cm3 du même mélange de solvants en recueillant des fractions de 30 cm3* On concentre à sec les fractions 6-7 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C et obtient 1,60 de meringue de couleur crème.
On dissout ce proJu.i â _haud dans 2 cm3 d'acétace d'éthyle, 25 dilue.par 2 cm3 de cyelohexane et laisse cristalliser. Après filtracion et séchage on obtient 0,59 g d ^acéc ...vy-2 vmyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 Chiényl-2 acâcamido)-7 thia-5 aaa-1 bicyc1o[4.2.0] octène-2, (forme E) F. inst. (Kotier) = ldO°C.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ) 30 3400, 3340, 1780, 1760, 1715, lo80, lo30, 1505, 1370, 1195
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, ô en PP™» J en Hz) : 2,15 (s/ 3H,-OCOCH3) ; 3,45..(s, 2H, -SCH^ i 3,85 (s, 2H,-CH2C0-) J 5 (d, J s 5, 1H, H en 6) ; 5,83 (dd, J = 9 et 5, 1H, H en 7) ; 6,43 (d, j s 9, 1H,*C0NH“) ; 6,92 (s, 1H, (C^), CH-); 6,95 à 7,05 (rat, 2H, H en 3 .
35 et 4 du thiophène) ; 7 (d, J = 13,-CH = CH -Q-) 5 7,59 (, J * 13, =* CH-0-)*/ z 194 Ûn agita pendant 2 heures a + 4°C une solution de 0,78 g d'(acâtoxy-2 vinyl)-3 benzhydryLoxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo [-*.2.0] occène-2 (torme E) dans d cm3 d’acide crif luoroacécique et 0,8 cro3 d'anisole. On concentre à sec à 20JC sous pression reduita (20 nun de 5 .. mercure), cri cure le. résidu dans 20 cm3 d1 éther.. diéthylique, filtre ec. sèche.
On obcienc 0,48 g de solide marron brute.
La purification du produit esc réalisée par dissolution dans 200 cm3 d’une solucion à 1 7, de bicarbonate de sodium, lavage par 2 fois 20 cra3 d'éther diéchylique, acidification à pH = 2 par une solution d’acide chlorhydrique IN 10 et ‘ extraction par 3 fois 15 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée ec séchée sur sulfate de sodium puis concentrée a sec SouS pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C; On recueille Qy 18 g d '(acécoxy-2 vinyl)»3-caTbOJ£y-2 oxo-8 (chiényl-2 acécamido)-7 chia-5 aca-1 bicyclo[4.2.0] occène-2 (forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème.
15 Spectre infra-rouge (KEr), bandes caractéristiques (cm S
3320, 1775, 1760, 1070, 1040, 1530, 1370, 1200, 700.
Spectre de SUN du proton (350 MH2, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) : 2,18 (s, 3H,-C0CH3) ; 3,65 et 3,82 (2d, J =1S,2H, -SCH2-) ; 5,12 (d, J *® 4, 1H, H «n 6) ; 5,66 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,33 (d, J * 4, H en 5 du thio-20 phène) ; 6,81 (d, J = 13, 1H, -CH = CH-0-) ; 6,94 (me, 2H, H en 3 et 4 du thiophène) ; 7,68 (d, J = 13, 1H, = CH-Û-) ; 9,12 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
Exemple de référence 61 -
En opérant comme dans l'exemple de référence 1 mais à partir de 63,8 g de meringue brune obtenue dans les conditions décrites précédemment 25 à l'exemple 2 et de 20,5 g de chlorure de tosyle dans 180 cm3 de pyridine, on obtient 68 g de mélange constitué principalement de benzhydryloxy-carbonyl-2 fi) a-t.butoxycarbonylaminophénylacétamid<£7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 y - vinyl)-3 thia-5 aza~l bicyclo£4.2.0.7 octène-2, formes Z et E. f y 195 A une solution retruidie â -5°C de 14,3 g de benzhydryl-uxycarbony1-2 (t.butuxycarbony1 D,u-phénylglycylamino)-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2-ü] uctènes-2 (ou -3) (mélange des formes E et Z), dans 120 em3 de chlorure de méthylène, on ajoute sous 5 agitation, goutte à goutte, en 30 minutes, une solution de 3,66 g d'acide m.chloropèrbenzoi'que dans 30 cin3 de chlorure de tnethylene.
On agite ensuite pendant- 30 minutes à 0e"- puis -lave par 2 fois 250 cm3 d une aulution à 2 7· de bicarbonaLe de aodi um et 3 fois 250 cm3 d’eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite 10 (20 mm de mercure), à 2Ü°C,
Le résidu (15 g) est fixe sur 50 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) et la poudre est déposée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05 -0,2 mm) (hauteur de la colonne · 30 cm, diamètre t 4,5 cm) préparée aveC un mélange cyclohexane - acétate d’échyle 80-20 (en volumes).
15 On élue successivement par 1 litre du meme mélange et 2 litres d'un mélange cyclohexane - acétate d'échyLe 60-40 un volumes) en recueillent des fractions de 200 cm3.
Us fractions d à 12 sont concentrées à sec sous pression réduite, ûn recueille 8,9 g de benzhydryluxycarbonyl-2(t .butoxycarbony 1 D,cr“phényiglycyl— 20 anu.no) -7 oxo-8 oxyde-5 (tosyLoxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.Q] octène-2 (mélange des formes E et Z).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) : forme E ; 1,48 (s, 9H,-C(CH3)3) ; 2,45 (s, 3H,-CH3) ; 3,49 et 4,34 (2d, J = 19, 2H,-SCH2-); 4,93 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,37 (d, J = δ,^ΟΗΟ^) j 25 5,97 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (d, J = 12, 1H,-ÇH = CH0S02-); 6,91 (s, 1H,-C00CH(); 8,38 (d, J = 8, 1H, -CONh-); 7,83 (d, J = 8, 2H, H en ortho du s tosyle) forme Z : 2,40 (s, 3H, -CH3) ;3,62 et 3,85 (2d, J « 19, 2H, -SCH2-) i î 4,98 (d, J = 4, H en 6) ; 5,87 (dd, J = 4 et 9, H en 7) i 6,14 (d, 30 J = 6, 1H.-GH = CHSO -) ; 6,64 (d, J = β, 1H, « CH0S02-). , 1 196
Exemple de référence 62 -
On dissout 12,9 g du produit résultant de l'hydrolyse acide de 11 énamineCdans les conditions décrites précédemment) dans 50 cm3 de pyridine.
On refroidit à -7°C et ajoute sous, agitation- 2, 4 cm3 de méthane-suifochlorure.
5 On agite pendant 1 heure 1/2 à -10°C et 1 heure à 20°C. On verse le mélange dans 500 cm3 d'eau glacée, filtre, lave le précipité par 50 cm3 d'eau puis on le dissout dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 2 fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique IN et 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore 10 à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C · On reprend le résidu dans un mélange- cyclohexane-acécate· d'éthyle 80-20 (en volumes), et çhromato graphie la solucion sur une colonne de 100 g de Silicagel Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 2,8 cm, hauteur : 42 cm). On élue par 3 litres du mélange précédent en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 9 à 21 15 sont évaporées a sec sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20°G . On recueille 5,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyiamino-7 (mésyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une merlngui jaune, mélange des formes E et Z.
' . 1,85 g
Far cristallisation dans 15 cm3 d'ether diethylique on obtient 7 20 d'un produit cristallisé jaune dont la structure correspond à celle de l'isomère E.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm *) :· 3420, 1790, 1720, 1510, 1380, 1370, 1185, 1085, 770 J en Hz)
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, / :1,47 (s, 9H, î - 25 3,04 (s, 3H, GHjSOj) î 3,48 et 3,57 (2d, J « 17,5, 2H, -S-CHj) ; 5,02 (d, J = 5, 1H, H en 6) ; 5,25 (d, J » 9,-CONH) ; 5,66 (dd, J — 5 et 9, 1H, H en 7) 6,94 (s, 1H,-C00CH;) ; 6,96 et 7,04 (2d, J = 13, 2H, -GH = 197
Exemple de référence 63 - 42 g de benzhydryluxycarbûnyl-2 t.butoxycarbonyLamino-7 (diméthyl- amino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) ob cenus comme décrit à l'exemple 1, sont hydrolyses dans un mélange de. 770 cm3 de— - 5 cétrahydrofuranne, 391 cm3 d’eau discillée et 39,1 cm3 d'acide formique pur selon le mode opératoire de l'exemple 1. On obtient 39,1 g de meringue brun orangé que l'on redissouc dans 385 cm3 de pyridine. A la solution, refroidie à -10°C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes 6,04 cm3 de chlorure d'acétyle.
Le mélange réactionnel esc agité pendanc 30 minutes à -10°C puis 2 heures 1/2 10 à une température compris« encre -1Û et + 2û°C, puis versé dans 3 litres de Λ_____ _______mélange, g lace-eau»-Le précipité.·--est --es-soré^-lavé·· 2 fois par- I litre'd^'eau discillée, puis redissous dans 1050 cra3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée par 1 licre d'eau distillée et 2 fois par 200 cm3 d'acide chlorhydrique IN, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. La solution 15 esc concentrée partiellement sous pression réduite (20 mm de mercure à 30°C) jusqu'à volume résiduel de 700 cm3. On refroidit à -10°C et ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 12,8 g d'acide m.chloroperbenzofque dans 380 cm3 de chlorure de méthylène sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 40 minuces à 0°C puis lavé 2 fois par 200 cm3 de solution saturée de bicarbonate de 20 de sodium et par 250 cm3 d'eau distillée. Après séchage/la solution sur sulfate de magnésium et filtration, le Solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. Oi. ootient 41,3 g de meringue marron que l'on fixe sur 200 g de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) ec dépose sur une colonne (diamètre 5 cm) garnie de hOO g de silice Merck (0,05 - 0,2^mm) ^dans ££ mélange 25 cyclohexane - acétate d'éthyle 70-30 (en volumes). On élus par/ce mélangé et recueille des fraccions de 300 cm3. Les fractions 21 à 29 sont concentrées a sec, le résidu (13,2 g) est trituré avec 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et le solide est essoré et recristallisé dans 50 cm3 de mélange cyclohexane ~ acétate d'échyle 70-30 (en volumes). On obtient 7,8 g d‘(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryi-30 oxycarbonyl-2 t .butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (forme E) sous la forme de cristaux blancs.
F = 210 °C. /
Rf =0,38 î chromatoplaque de gel de silice ; éluant î· cyclohexane -/ acétate d'échyle 50-50 (en volumes) j Uf ! 198
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, δ en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, j 2,15 (b, 3H, CH^COO) ; 3,24 et 3,90 (2d, J ~ 19, 2H, -S(0)GH2*) ; 4,53 (d, J = 4, 1H, H en o) ; 5,72 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) j 5,74 (d, J = 9, 1H,>NH) ; 6,94 (b, ll|,-CGÜCH ); 7,30 (d, J « 13, 1H, 5 -CH =CH-OCO-) ; 7,o0 (d, J = 13, 1H, -GH=CH-0Cû-).
On élue ensuite dans les tractions 30 à 56 7,5 g de mélange des (acétoxy-2 vinyl)-3 benshydryloxycarbony1-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] occènes-2 (formes E eC Z).
Spectre de RMN du procon (350 MHz, CDCi^, 6 en ppm, J en Hz) 10 pour l’isomère 2 on observe encre autres signaux ; 2,14 (s, 3H, CH3C00) ; 3,41 ec 4,30 (2 d, J = 21, 2H, -S(0)CH£) ; 6,95 (d, . . .......J...10, lH,.'ÇH=CM0C0-> .7,.58 (d, J =. 10,. 1H,^CH=CH0C0.-) *· '...... . ...
Exemple de référence 64 -
Le produit de l'exemple 5 peut être mis en oeuvre de la manière 15 suivante :
Une solution de 0,833 g de l’isomère syn du benzhydryloxycarbonyl-2 [méchoxyinii.no-2 (cricylamino-2 thiacolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 chia-5 aza-1 bicyclo[4,2.0] octène-2 et de Q,22â g de chlorure de p.toluènesulfonyLe dans 16 cm3 de chlorure de méchylène est refroidie à 3°C dans 20 un bain de glace. On y ajoute en 15 minuces une solution de 0,155 cm3 de criéchylamine dans 8 cm3 de chlorure de méthylène, laisse encore pendant 20 minuces à 3°C puis laisse remonter la température vers 20°C en 30 minutes·
Le mélange réactionnel est alors lavé deux fois avec 20 cm3 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis deux fois avec 20 cm3 d’une solution 25 saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C· Le résidu est dissous dans 2 cm3 d’acétate d’éthyle, filtré en présence de noir décolorant, dilué par 15 cm3 d’oxyde d’isopropyle et filtré. Le précipité (0,550 g) est principalement un mélange d’isomere syn, E du benzhydryloxycarbonyl-2 {jmethoxy- 30 imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl_4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 fonyl-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2î
Spectre de RMN (350 MHz, GDGl^, $ en ppm) - bandes caractéristiques :
3,37 ec 3,49 (AB J — 19 Hz, 2H, -S-CH£ cephèroe) ; 5,07 (d, J = 4 Hz, H en 6) ; / 5,92 (dd, J 5=5 4 ec 9 Hz, H en 7) /V
f 199 et d'isomère syn, E du benzhydry loxvcarbonyl -2 [méehoxiimino-2 (trityiainino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-3î
Spectre de RMN (350.MHz, CDCi^» 6 enppm.)··-.-. bandes-, caractéristiques- : 5 5,07 (s, 1H, H en 2) ; 5,32 (d, J = 4Hz, H en 6) ; 5,68 (dd, J = 4 et 9 Hz, H en 7) ; 6, 19 (s, 1H, H en 4).
Exemple de référence 65 -
Une solution de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et 3,14 g de 10 chlorure de.p.toluènesulfonyle dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne est refroidie à -10°C puis traitée par 2,1 cm3 de trilthylamine puis on agite le mélange réactionnel 2 heures 30 à une température comprise entre 10 et 20°C avant de le diluer par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée successivement 2 fois par 150 cm3 d'eau distillée puis par 200 cra3 de 15 solution saturée de chlorure de sodium décantée et séchée sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu après concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure’ ? -.4 kPa) à 30°C est filtré sur une colonne de silice (0,067*0,2 mm) (hauteur : 40 cm, diamètre : 4 cm) en éluant par un mélange (1/1 en volume) de cyclohexane et d'acétate 20 d'éthyle et recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 2 à 7 sont rassemblées et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kpa) à 30°C pour donner 9 g de meringue orangée constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2 (mélange des formes E et Z 25 2/1). Ce produit est dissout dans 60 cm3 de chlorure de méthylène sec.
Après refroidissement à -10°C on ajoute en 5 minutes, une solution de 2,25 g d'acide métachloroperbenzolque à 85 % dans 25 cm3 de chlorure de méthylène sec. Après 30 minutes à -10°C, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat lavé par 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate 30 de sodium et par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.
On évapore le solvant sous pression réduite (60 mm de mercure ; 8 kPa) à 40°C et chromatographie le résidu sur une colonne (hauteur : 40 cm, j diamètre 6 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant par 4,5 litres^ /
H
200 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d’éthyle (25/75 en volumes) sous une pression de 0,5 bars et recueillant des fractions de 120 cm3·
Les fractions 21 a 34 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ? 4 kpa) à 40°C pour donner 3,15 g de 5 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicycloC4»2«0] octène-2 (mélange des formes E et Z 70/30) sous la forme d’un solide crème.
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm *) 3340, 1790, 1720, 1375, 1190, 1175, 1070, 1050, 550 10 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDClg, 6 en ppm, J en Hz)
a) isomère E
2.42 (s, 3Hr CH^)· î 2r77-et 3,45 (2d,„J, = 18, 2H, -SQGH^X 5..3,:50,.(d,.
J - 12, 1H, NH) 5 3,52 (d, J = 4, 1H, H en 6) ! 4,84 (dd, J = 4 et 12, 1H, H en 7) ; 6,75 et 6,90 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-0-) î 6,88 (s, 1H, 15 -COjGH ) î 7,2 à 7,60 (aromatiques).
b) isomère Z ' 2.42 (s, 3H, -CH3) î 3,02 et 3,75 (2d, J = 18, 2H, -S0CH2“) î 3.49 (d, J = 4, 1H, H en 6) ï 3,50 (d, J = 12, ΙΗ,^ΝΗ) 5 4,84 (dd, J = 4 et 12, 1H, H en 7) ; b,23 et 6,31 (2d, J = 7, 2H, 20 -CH-CH-0-) 5 6,85 (s, 1H, -C02CHO î 7,2 à 7,60 (aromatiques).
Une solution de 23,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.0] octène-2 (forme E), dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle est agitée pendant 90 minutes à 25°C avec 250 cm3 d'acide chlorhydrique IN. La phase organique 25 est décantée, lavée par 3 fois 250 cm3 d'eau distillée,par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 250 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40°C.
On obtient 21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 trityl-30 araino-7 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2«Ol] octène-2 sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^ 6 en ppm, J en Hz) 2,99 (d, J - 9, 1H, >NH) 5 3,07 et 3,33 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ï
3.50 (AB, J = 14, 2H, -CHjCHO) 5 4,30 (d, J = 4, 1H, H en 6) J
35 4,75 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,82 (s, 1H, *CO,CH (C.HJ2) \Γ / 2 O 9 / / 7,20 à 7,60 (massif, 25 H, aromatiques) 5 9,46 (s, 1H, -CHO)· 201 A une solution de 21,8 g de mélange du benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclot4«2.0] octène-2 (40 %) et de son isomère octène-3 (bO %) dans 120 cm3 de Ν,Ν-diméthylformamide sec chauffée à 80°C sous azote, on ajoute 10,8 cm3 de t.butoxy-bis-diroéthyl-5 aminoraéthane. Après 5 minutes à 80°C, le mélange réactionnel est versé dans 500 cra3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 250 an3 d'eau distillée, agite, décante la phase organique qui est lavée 3 fois par 250 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40°C. L'examen en chromatographie sur couche mince 10 du résidu montrant la présence de produit de départ inchangé, on le ......redissQut dans- 100. cmi- de~N ,Ν-diméthylf-ormaittide se&,—porterie solution- - 80°C sous azote et maintient 5 minutes à cette température après addition de 6 cm3 de t.butoxy-bis-diméthylamino-2 méthane* Le mélange réactionnel est ensuite dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et traité comme ci«dessus , 15 on obtient 24 g de meringue orangée constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 / aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2 (forme E).
Claims (11)
- 202
- 1. Une nouvelle céphalosporine caractérisée en ce qu'elle répond à la formule générale : (0)n -j». n S Rj-NU---/ \ 0=1-- N %xsas» C H -C HO coor2 5 dans laquelle n est égal à 0 ou 1, a) le symbole représente un radical de formule générale : S R.-NH-/ \
- 4 P 1 N -C-CO- \ N V sous forme syn ou anLi, [et dans laquelle est un radical protecteur et est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle, ou un 10 groupement protecteur], un radical benzhydryle ou trxtyle, un radical acyle de formule générale : " r C0- 6 dans laquelle est atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy] ou phényle, 15 un radical de formule générale : R7 0 C0- [[dans laquelle est un radical alcoyle ramifié non substitué ou alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants [choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, trialcoyIsilyle, phényle et phényle substitué (par 20 un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quino-lyle J ou bien un radical nitrophénylthio, ou bien R^NH- est remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un J groupement dialcoylamino ou aryle (lui-même éventuellement substitué par un ou / plusieurs radicaux méthoxy ou nitro) et ^ : - ' > , 203 le symbole représente un radical facilement âliminable par voie enzymatique de formule générale : - GH - 0C0 R(, I 8 H, [dans laquelle Rg représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle et 5 Rg représente un atome d’hydrogène ou un radical alcoyïe^ ou^u^räxca^/met'ßoxy-méthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, ou bien b) le Symbole représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué (par des atomes de chlore ou de brome), 10 un radical acyle de formule générale : F Ar - G - CO - I) dans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2, thiényl-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle [éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle 15 (contenant 1 à 3 atomes de carbone)ou alcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone), dont au moins l’un est situé en méta ou en para du phényle], un radical acyle de formule générale : Ar - X - Cll^ - CO - dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-dessus ou 20 X représente le soufre et Ar représente pyridyl-4, un radical acyle répondant à la formule générale : Ar - CH - CO - ; l B dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino protégé [par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclo -25 pentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy [éventuellement protégés par estérification respectivement avec un acide alcanofque ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone)], ou un radical amino-5 adipoyle [dans lequel le groupement amino · . 30 est protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone etji éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le grouper /Λ 204 carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2j2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzyle] ou bien HjNH est remplacé par un groupement imide cyclique d’un acide dicar-boxylique et 5 le symbole représente un radical L.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant b ou 7 atomes de carbone, t.alcyriyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle, les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus étant (sauf mention 10 spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, le produit se présentant sous forme oxoétliyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque η — 1, ainsi que les mélanges de leurs isomères · 15 2 - Un nouveau produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que, n et 1*2 étant définis comme dans la revendication 1, représente un radical de formule générale : S R,-NH-/ \
- 4 P | N__, -C-CO- lt ‘OR 5 (sous forme syn ou anti) dans laquelle R^ est un radical t.butoxycarbonyle, 20 trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle» Benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.metho-xybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle et est un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle, trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2. 25 3 - Un nouveau produit selon la revendication 1 ou la revendication 2» caractérisé en ce que, n étant défini comme dans la revendication 1,/ a) le symbole R est un radical de formule générale : / / / / S // R.-NH-/ \ [if || 7 N- -G-CO - / il r N 1 \S 205 tel que défini dans la revendication 1 ou la revendication 2* un radical trityle, un radical de formule générale : R.CO- 6 dans laquelle est un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de 5 carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou phénoxy) ou phényle, un radical de formule générale : r7oco- dans laquelle est un radical alcoyle ramifié non substitué, et le symbole R2 est un radical protecteur tel que défini dans la reven-10 dication 1, ou bien b) le symbole R^ est un radical acyle de formule générale : Ar - GH - CO B dans laquelle Ar représente un radical phényle et B représente un radical ainino protégé et le symbole R2 a la définition correspondante définie 15 précédemment dans la revendication 1, le produit se présentant sous forme bicyclooctene-2 ou -3 lorsque n = 0 et sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1, ainsi que les mélanges de leurs isomères·
- 4. Un nouveau produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que, n étant défini comme dans la revendication 1, 20 a) le symbole R^ est un radical de formule générale : S R.-NH-/ \ i I N-U- jj - CO - N Nor5 (dans laquelle R^ est un radical alcoyle ou vinyle, et R^ est trityle), un radical trityle, un radical de formule générale : R,C0- 6 ; 25 [dans laquelle R^ est défini comme dans la revendication 3], un radical j de formule générale : / / RyOCO- / M 206 [dans laquelle est un radical alcoyle ramifié non substitué contenant 3 ou 4 atomes de carbone] et le symbole est un radical benzhydryle ou p.nitrobenzyle, ou bien b) le symbole est un radical acyle de formule générale :
- 5 Ar - CH - CO - ! B dans laquelle Ar est un radical phényle et B est un radical amino protégé par un groupement alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et le symbole R^ est un radical benzhydryle ou nitrobenzyle, le produit 10 se présentant sous forme bicycl.ooctène-2 ou -3 lorsque n = 0 et sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1, ainsi que les mélanges de leurs isomères.
- 5. Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4-2.0] octène-2. 15 6 - Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2*
- 7. Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclot4·2·θ] octène-2·
- 8. Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénoxyacétamido-7 20 thia-5 aza-1 bicyclot4.2»0] octène-2*
- 9. Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0J octène-2. Λ
- 10- Un procédé de préparation d’un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel et sont définis selon la revendication 1 ou la revendication 2 25 et n est égal à 0, caractérisé en ce que 1’on hydrolyse une énamine de formule générale ; 1 dUflcW./10 r / Y fj C00 R2 \Jj 207 (ou le mélange de ses isomères), dans laquelle R^ et sont définis selon la revendication 1 ou la revendication 2 et R et R^, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement, substitués par un radical hydroxy, 5 alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoyiamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l*atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatorae choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, et qui se présente sous forme bicyclooetène-2 ou -3 et dont le substituant sur 10 l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomêrie E ou Z, puis on sépare éventuellement les isomères du produit obtenu. 1* " Un procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 ou 2, pour lequel Rj et R2 sont définis selon l'une des revendications 1 ou 2, et n est égal à 1, caractérisé en ce que l'on oxyde un produit selon l'une des 15 îevendications 1 ou 2 pour lequel n est égal à 0,par toute méthode connue pour obtenir un sulfoxyde à partir d'un sulfure sans toucher au reste de la molécule, puis sépare éventuellement les isomères du produit obtenu. / Dessins : —i. planches ...3,.0¾.... pages dont .....Jl.........page de garda IPA.....pages ce description .......6........ pages de revendications ......A.........abrégé descriptif Luxembourg, le 2 \ ^ v—'''Charles München
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| US4095021A (en) * | 1973-12-21 | 1978-06-13 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Carbamoyloxymethyl or N-methyl-carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl or thien-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-carboxylic acids and derivatives thereof |
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