TH71176B - กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสูตรผสมของเอโพไธโลนแอนาลอกที่มีหมู่แทนที่อยู่ในโครงสร้างในการเตรียมยาสำหรับการรักษามะเร็ง - Google Patents

Abstract

DC60 (23/04/56) การเปิดเผยกรรมวิธีสำหรับการเตรียมสูตรผสมของเอโพโธโลนแอนาลอกบางชนิด สำหรับ การใช้โดยไม่ผ่านทางเดินอาหารซึ่งได้ละลายแอนาลอกนั้นในของผสม ของเทอร์เชียรี-บิวทานอล ในน้ำอย่างน้อย 50% โดยปริมาตร ได้นำของผสมนั้นมาทำแห้งเยือกแข็ง บรรจุหีบห่อผลิตภัณฑ์ ทำแห้งเยือกแข็งแล้วที่ได้ในขวดไวแอลขวดหนึ่ง พร้อมกับตัวทำละลาย ปริมาณเพียงพอซึ่งประกอบ รวมด้วยเอธานอลที่ปราศจากน้ำ และสารลดแรงตึงผิวนอนไอออนิคที่ เหมาะสมในขวดไวแอล ขวดที่ 2 ทุกขั้นตอนดำเนินการพร้อมกับป้องกันไม่ให้ถูกแสง ขณะกำลังใช้ เติมสิ่งที่บรรจุอยู่ใน ขวดไวแอลขวดที่ 2 หรือขวดสารทำให้เจือจางลงในผลิตภัณฑ์ทำแห้งเยือกแข็ง แล้วนั้น และผสมกัน เพื่อปรุงแต่งเอโพไธโลนแอนาลอก และเจือจางสารละลายที่ได้ด้วยสารทำให้ เจือจางที่เหมาะสม เพื่อผลิตสารละลายสำหรับยาฉีดเข้าหลอดเลือดดำซึ่งมีเอโพไธโลนแอนาลอกใน ความเข้มข้น จากประมาณ 0.1 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ถึงประมาณ 0.9 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร สารลดแรงตึง ผิวที่ควรใช้คือ น้ำมันละหุ่งชนิดพอลิเอธอกซิเลท และสารทำให้เจือจางที่ควรใช้คือ แลคเทเทด ริง เกอร์ส อินเจ็คชัน การเปิดเผยกรรมวิธีสำหรับการเตรียมสูตรผสมของเอโพโธโลนแอนาลอก (epothilone analogs) บางชนิด สำหรับการให้โดยไม่ผ่านทางเดินอาหาร ซึ่งได้ละลายเอนาลอกนั้นในของผสม ของเทอร์เซียรี-บิวทานอลในน้ำอย่างน้อย 50% โดยปริมาตร ได้นำของผสมนั้นมาทำแห้งเยือกแข็ง บรรจุหีบห่อผลิตภัณฑ์ทำแห้งเยือกแข็งแล้วที่ได้ในขวดไวแอลขวดหนึ่ง พร้อมกับตัวทำละลาย ปริมาณเพียงพอซึ่งประกอบรวมด้วยเอธานอลที่ปราศจากน้ำ และสารลดแรงตึงผิวนอนไอออนิคที่ เหมาะสมในขวดไวแอลขวดที่ 2 ทุกขั้นตอนดำเนินการพร้อมกับป้องกันไม่ให้ถูกแสง ขณะกำลังใช้ เติมสิ่งที่บรรจุอยู่ในขวดไวแอลขวดที่ 2 หรือขวดสารทำให้เจือจางลงในผลิตภัณฑ์ทำแห้งเยือกแข็ง แล้วนั้น และผสมกันเพื่อปรุงแต่งเอโพไธโลนแอนาลอก และเจือจางสารละลายที่ได้ด้วยสารทำให้ เจือจางที่เหมาะสมเพื่อผลิตสารละลายสำหรับยาฉีดเข้าหลอดเลือดดำซึ่งมีแอโพไธโลนแอนาลอกใน ความเข้มข้นจากประมาณ 0.1 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ถึงประมาณ 0.9 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร สารลดแรงตึง ผิวที่ควรใช้คือน้ำมันละหุ่งชนิดพอลิเอธอกซิเลท และสารทำให้เจือจางที่ควรใช้คือ แลคเทเทด ริง เกอร์ส อินเจ็คชัน

Claims (77)

แก้ไข 19 ส.ค. 2562 ไม่มีข้อถือสิทธิ -------------------------------------------------------------------------- แก้ไข 21/05/2562 ข้อถือสิทธิ

1. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสูตรผสมพื่อการใช้โดยไม่ผ่านทางเดินอาหารของ เอโพไธโลนแอนาลอก (epothilone analogs) ที่แสดงตัวด้วยสูตร I : (สูตรเคมี) ซึ่ง Q เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วย : (สูตรเคมี) และ (สูตรเคมี) เเละ M เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยออกซิเจน, ซัลเฟอร์, NR8 และ CR9R10 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 และ R15 แต่ละหมู่ เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกันจากหมู่ซึ่ง ประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่ แอริล,แอริลซึ่งถูกแทนที่และเฮเทอโรไซโคล และซึ่ง R1 และ R2 คือ แอลคิล, สามารถเชื่อมต่อหมู่เหล่านี้เพื่อทำให้เกิดไซโคลเเอลคิล R6 เลือกจากหมูซึ่งประกอบด้วยไฮโดเจน, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, เเอริลซึ่งถูกแทนที่, ไซโคลแอลคิล, เฮเทอโรไซโคลและเฮเทอโรไซโคลซึ่งถูกแทนที่ R8 เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกเทนที่, R11C=O, R12OC=O เเละ R13SO2 และ R9 และ R10 แต่ละหมู่เลือกโดยไม่กี่ยวข้องกันจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, เฮโลเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, เฮเทอโรไซโคล, ไฮดอกซิ, R14C=O และ R15CO=O และซอลเวทหรือไฮเดรทของสารดังกล่าวชนิดใด ๆ ซึ่งประกอบรวมด้วยขั้นตอนต่อไปนี้ซึ่ง ดำเนินภายใต้การป้องกันไม่ให้ถูกเเสง a) การละลายเอโฟไธโลนแอนาลอกดังกล่าวในของผสมของเทอร์เชียรี-บิวทานอล ในน้ำอย่างน้อย 50% โดยปริมาตรร เพื่อทำให้เกิดสารละลาย ----------- แก้ไขด่วน 7 กพ. 62 ข้อถือสิทธิ สารประกอบที่มีสูตร I ในสารทำให้เจือจางสำหรับการใช้โดยไม่ผ่านทางเดินอาหารคือ 0.1 มิลลิกรัม/ มิลลิลิตร ถึง 0.9 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ++++++++++++++++++++

1. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสูตรผสมเพื่อการใช้โดยไม่ผ่านทางเดินอาหารของ เอโพไธโลนแอนาลอก (epothilone analogs) ที่แสดงด้วยสูตร I: สูตรเคมี (I) ซึ่ง : Q เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วย: (สูตรเคมี) และ (สูตรเคมี) และ M เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยออกซิเจน,ซัลเฟอร์, NR8 และ CR9R10 R1,R2,R3,R4,R5,R7,R11,R12,R13,R14 และ R15 แต่ละหมู่ เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกันจากหมู่ซึ่ง ประกอบด้วยไฮโดรเจน,แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่,แอริล, แอริลซึ่งถูกแทนที่และเฮเทอโรไซโคล และซึ่ง R1 และ R2 คือ แอลคิล สามารถเชื่อมต่อหมู่เหล่านี้เพื่อทำให้เกิดไซโคลแอลคิล R6 เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจนแอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, แอริลซึ่งถูกแทนที่, ไซโคลแอลคิล, เฮเทอไรโซโคลและเฮเทอโรไซโคลซึ่งถูกแทนที่ R8 เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วย ไฮโดรเจนแอลคิล แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, R11C=O, R12OC=O และ R13SO2 และ R9 และ R10 แต่ละหมู่เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกันจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, เฮโลเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, เฮเทอโรโซโคล, ไฮดรอกซิ, R14C=O และ R15CO=O และซอลเวท หรือไฮเดรทของสารดังกล่าวชนิดใด ๆ ซึ่งประกอบรวมด้วยขั้นตอนต่อไปนี้ซึ่ง ดำเนินภายใต้การป้องกันไม่ให้ถูกแสง a) การละลายเอโพไธโลนแอนาลอก ดังกล่าวในของผสมของเทอร์เชียรี-บิวทานอล ในน้ำอย่างน้อยประมาณ 50% โดยปริมาตร เพื่อทำให้เกิดสารละลาย b) การทำให้สารละลายดังกล่าวแห้งในระยะเวลาแรกที่อุณหภูมิจาก-40ํ C. ถึง -10ํC. ภายใต้สุญญากาศสูงจาก 50 มิลลิทอร์ ถึง 300 มิลลิทอร์ เป็นเวลาจาก 24 ชั่วโมง ถึง 96 ชั่วโมง เพื่อให้ เกิดผลิตภัณฑ์ที่แห้ง c) การทำให้ผลิตภัณฑ์ทำแห้งเยือกแข็งที่ได้แห้งในระยะที่ 2 ที่อุณหภูมิจาก 10ํ C. ถึง 30ํC. ภายใต้สุญญากาศสูงจาก 50 มิลลิทอร์ ถึง 300 มิลลิทอร์ เป็นเวลาจาก 24 ชั่วโมง ถึง 96 ชั่วโมง เพื่อให้ ได้ผลิตภัณฑ์ทำแห้งเยือกแข็ง และ d) การบรรจุหีบห่อผลิตภัณฑ์ทำแห้งเยือกแข็งแล้วดังกล่าวในขวดไวแอลขวดแรก ร่วมกับขวดไวแอลขวดที่ 2 ซึ่งมีของผสมของสารลดแรงตึงผิวนอนไอออนิคที่เหมาะสมและเอธานอล ที่ปราศจากน้ำปริมาตรเท่ากัน ในปริมาณเพียงพอที่จะทำให้เกิดสารละลายของผลิตภัณฑ์ดังกล่าว

2. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งแฮโพไธโลนแอนาลอกดังกล่าวแสดงด้วยสูตร II (สูตรเคมี) II

3. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือข้อ 2 ซึ่งในขั้นตอน a) ในตอนแรกทำให้ แอนาลอก ดังกล่าวเปียกด้วยของผสมของเทอร์เชียรี-บิวทานอลในน้ำอย่างน้อยประมาณ 60% และ จากนั้นเติมน้ำหรือของผสมของเทอร์เชียรี-บิวทานอลและน้ำจำนวนเพียงพอลงไป เพื่อที่สารละลายที่ ได้นั้นจะได้มีแอนาลอกดังกล่าว จากประมาณ 2 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ถึงประมาณ 30 มิลลิกรัม/ มิลลิลิตรในของผสมของเทอร์เชียรี-บิวทานอลในน้ำ จากประมาณ 50% ถึงประมาณ 80% โดยปริมาตร

4. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3 ซึ่งในขั้นตอน a)ในตอนแรก ทำให้แอนาลอกดังกล่าว เปียกด้วยของผสมของเทอร์เชียรี-บิวทานอลในน้ำจากประมาณ 60% ถึงประมาณ 95% โดยปริมาตร

5. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือข้อ 2 ซึ่งการทำให้แห้งในระยะแรกดังกล่าวใน ขั้นตอน b) ดำเนินการที่อุณหภูมิประมาณ -25 ํซ และความดันประมาณ 200 มิลลิทอร์เป็นเวลา ประมาณ 48 ชั่วโมง

6. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือข้อ 2 ซึ่งการทำให้แห้งในระยะที่ 2 ดังกล่าว ในขั้นตอน c) ดำเนินการที่อุณหภูมิประมาณ 25 ํซ. และความดันประมาณ 150 มิลลิทอร์เป็นเวลา ประมาณ 48 ชั่วโมง

7. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือข้อ 2 ซึ่งสารลดแรงตึงผิวดังกล่าวคือน้ำมันละหุ่ง ชนิดพอลิเอธอกซิเลท

8. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 7 ซึ่งขวดไวแอลขวดที่ 2 ดังกล่าวมีปริมาณของผสม ดังกล่าวเพียงพอที่จะทำให้เกิดสารละลายของแอนาลอกดังกล่าว ในนั้นจากประมาณ 2 มิลลิกรัม/ มิลลิลิตร ถึงประมาณ 4 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร

9. เภสัชภัณฑ์ซึ่งประกอบรวมด้วยเอโพไธโลนแอนาลอกทำให้แห้งเยือกแข็งแล้ว และตัวทำละลายปริมาณหนึ่งในขวดไวแอลแยกกัน จนกระทั่งเมื่อรวมสิ่งที่บรรจุอยู่ในขวดไวแอล ดังกล่าวเข้าด้วยกัน สารละลายที่ได้นั้นมีแอนาลอกดังกล่าวจากประมาณ 2 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ถึงประมาณ 4 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ตัวทำละลายดังกล่าวประกอบรวมด้วยของผสมของเอธานอล ขจัดน้ำออกแล้ว และสารลดแรงตึงผิวนอนไอออนิคที่เหมาะสมที่มีส่วนโดยปริมาตรประมาณ เท่า ๆ กัน แอนาลอกดังกล่าวแสดงด้วยสูตร I (สูตรเคมี) I ซึ่ง : Q เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วย (สูตรเคมี) และ (สูตรเคมี) M เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยออกซิเจน, ซัลเฟอร์, NR8 และ CR9R10 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14, และ R15 แต่ละหมู่เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกันจากหมู่ ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, แอริลซึ่งถูกแทนที่ และ เฮเทอโรไซโคล และซึ่ง R1 และ R2 คือแอลคิล สามารถเชื่อมต่อหมู่เหล่านี้เพื่อทำให้เกิดไซโคลแอลคิล R6 เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, แอริลซึ่งถูกแทนที่, ไซโคลแอลคิล, เฮเทอโรไซโคล และเฮเทอโรไซโคลซึ่งถูกแทนที่ R8 เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, R11C=O, R12OC=O และ R13SO2 และ R9 และ R10 แต่ละหมู่เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกันจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แฮโลเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, เฮเทอโรไซโคล, ไฮดรอกซิ, R14C=O และ R15OC=O และเกลือ, ซอลเวทหรือไฮเดรทของสารดังกล่าวชนิดใดๆ

10. เภสัชภัณฑ์ของข้อถือสิทธิข้อ 9 ซึ่งแอโพไธโลนแอนาลอกดังกล่าวแสดงด้วยสูตร II (สูตรเคมี) II

11. เภสัชภัณฑ์ของข้อถือสิทธิข้อ 9 ซึ่งสารลดแรงตึงผิวนอนไอออนิคดังกล่าวคือ น้ำมันละหุ่งชนิดพอลิเอธอกซิเลท

12. กรรมวิธีสำหรับทำให้เกิดสารผสมทางเภสัชกรรมเพื่อการให้โดยผ่าน ทางเดินอาหาร ซึ่งประกอบรวมด้วยการผสมสิ่งที่บรรจุในขวดไวแอลของเภสัชภัณฑ์ของข้อใด ข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ ช้อ 9 ข้อ 10 และข้อ 11 เพื่อทำให้เกิดสารละลายของเอโพไธโลนแอนาลอก ทำแห้งเยือกแข็งแล้วดังกล่าว และเจือจางสารละลายที่ได้ด้วยสารทำให้เจือจาง สำหรับการใช้ไม่ผ่าน ทางเดินอาหารที่เหมาะสมในปริมาณวึ่งทำให้ความเข้มข้นของแอนาลอกดังกล่าวในนั้นจะคือ จากประมาณ 0.1 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ถึงประมาณ 0.9 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร

13. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 12 ซึ่งสารทำให้เจือจางดังกล่าวคือ แลคเทเทดริงเกอร์ส อินเจ็คชัน

14. การใช้สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อ 12 สำหรับการผลิตตัวยาหลักเพื่อ รักษาผู้ป่วยที่ต้องการรักษาด้วยเอโพไธโลนแอนาลอกที่แสดงด้วยสูตร I (สูตรเคมี) I ซึ่ง : Q เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วย (สูตรเคมี) และ (สูตรเคมี) M เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยออกซิเจน, ซัลเฟอร์, NR8 และ CR9R10 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14, และ R15 แต่ละหมู่เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกันจากหมู่ ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, แอริลซึ่งถูกแทนที่ และ เฮเทอโรไซโคล และซึ่ง R1 และ R2 คือแอลคิล สามารถเชื่อมต่อหมู่เหล่านี้เพื่อทำให้เกิดไซโคลแอลคิล R6 เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, แอริลซึ่งถูกแทนที่, ไซโคลแอลคิล, เฮเทอโรไซโคล และเฮเทอโรไซโคลซึ่งถูกแทนที่ R8 เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, R11C=O, R12OC=O และ R13SO2 และ R9 และ R10 แต่ละหมู่เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกันจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, เฮโลเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, เฮเทอโรไซโคล, ไฮดรอกซิ, R14C=O และ R15OC=O และเกลือ, ซอลเวทหรือไฮเดรทของสารดังกล่าวชนิดใดๆ

15. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 14 ซึ่งสารทำให้เจือจางดังกล่าวคือแลคเทเทดริงเกอร์ส อินเจ็ดชัน

16. การใช้ของสารประกอบที่แสดงด้วยสูตร I (สูตรเคมี) I ซึ่ง : Q เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วย (สูตรเคมี) และ (สูตรเคมี) M เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยออกซิเจน, ซัลเฟอร์, NR8 และ CR9R10 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14, และ R15 แต่ละหมู่เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกันจากหมู่ซึ่ง ประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, แอริลซึ่งถูกแทนที่ และเฮเทอโรไซโคล และซึ่ง R1 และ R2 คือแอลคิล สามารถเชื่อมต่อหมู่เหล่านี้เพื่อทำให้เกิดไซโคลแอลคิล R6 เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, แอริลซึ่งถูกแทนที่, ไซโคลแอลคิล, เฮเทอโรไซโคล และเฮเทอโรไซโคลซึ่งถูกแทนที่ R8 เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, R11C=O, R12OC=O และ R13SO2 และ R9 และ R10 แต่ละหมู่เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกันจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, เฮโลเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, เฮเทอโรไซโคล, ไฮดรอกซิ, R14C=O และ R15OC=O และเกลือ, ซอลเวทหรือไฮเดรทของสารดังกล่าวชนิดใดๆ สำหรับการผลิตยาตัวหลักเพื่อ รักษามะเร็งในผู้ป่วย

17. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 16 ซึ่งได้ใช้สารประกอบที่มีสูตร I ทางปากในขนาดยา ประมาณ 0.05 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ถึง 200 มิลลิกรัม/กิโลกรัม

18. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 17 ซึ่งได้ใช้สารประกอบที่มีสูตร I ทางหลอดเลือดดำที่ขนาดยา ประมาณ 1 มิลลิกรัม/ตารางเมตรถึง 65 มิลลิกรัม/ตารางเมตร

19. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 18 ซึ่งได้ใช้สารประกอบที่มีสูตร I ทางหลอดเลือดดำที่ ขนาดยาประมาณ 25 มิลลิกรัม/ตารางเมตร

20. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 16 ซึ่งได้ใช้สารประกอบที่มีสูตร I นั้นทางปากหรือทาง หลอดเลือดดำอย่างใดอย่างหนึ่ง โดยอาศัยเกณฑ์สัปดาห์ละครั้ง

21. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 20 ซึ่งได้ใช้รอบ 3 สัปดาห์ของการใช้ทางหลอดเลือดดำ

22. การใช้ของข้อถือสิทธิที่ 21 ซึ่งได้ใช้สารประกอบที่มีสูตร I ทางปาก ก่อนรอบ 3 สัปดาห์นั้น

23. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 21 ซึ่งได้ใช้สารประกอบที่มีสูตร I ทางปาก หลังรอบ 3 สัปดาห์นั้น

24. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 17 ซึ่งได้ใช้สารประกอบที่มีสูตร I ในลักษณะรอบ 28 วัน 1 รอบหรือมากกว่า ซึ่งได้ใช้สารประกอบที่มีสูตร I โดยการปล่อยให้ไหลเข้าหลอดเลือดดำในวันที่ I, 7 และ 14 และทางปากในวันที่ 21

25. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 17 ซึ่งได้ใช้การปล่อยให้เข้าหลอดเลือดดำนั้น ตลอดระยะเวลาประมาณ 45 นาทีถึง 90 นาที

26. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 25 ซึ่งได้ใช้การปล่อยให้ไหลเข้าหลอดเลือดดำนั้น ตลอดระยะเวลาประมาณ 1 ชั่วโมง

27. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 17 ซึ่งนอกจากนี้ประกอบรวมด้วยการใช้สารสำหรับ การรักษาโรคเพิ่มเติม 1 ชนิดหรือมากกว่าเพื่อป้องกันอาการคลื่นไส้ อาเจียน สภาพไวเกิน หรือการ ระคายของกระเพาะอาหาร

28. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 27 ซึ่งสารสำหรับการรักษาโรคเพิ่มเติม 1 ชนิดหรือ มากกว่าคือ H1 หรือ H2 แอนติอิสทามีน

29. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 17 ซึ่งผู้ป่วยนั้นไม่เคยผ่านการรักษามะเร็งมาก่อน

30. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 17 ซึ่งผู้ป่วยนั้นเคยผ่านการรักษามะเร็งมาก่อน

31. การใช้ข้อถือสิทธิข้อ 17 ซึ่งมะเร็งนั้นดื้อต่อการรักษาด้วยรังสี

32. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 17 ซึ่งมะเร็งนั้นดื้อต่อเคมีบำบัดสำหรับต้านมะเร็ง

33. สารผสมทางเภสัชกรรมที่เหมาะสมสำหรับการให้โดยไม่ผ่านทางเดินอาหาร ซึ่ง ประกอบรวมด้วยสารประกอบที่แสดงด้วยสูตร I (สูตรเคมี) I ซึ่ง : Q เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วย (สูตรเคมี) และ (สูตรเคมี) M เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยออกซิเจน, ซัลเฟอร์, NR8 และ CR9R10 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14, และ R15 แต่ละหมู่เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกันจากหมู่ซึ่ง ประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, แอริลซึ่งถูกแทนที่ และเฮเทอโรไซโคล และซึ่ง R1 และ R2 คือแอลคิล สามารถเชื่อมต่อหมู่เหล่านี้เพื่อทำให้เกิดไซโคลแอลคิล R6 เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, แอริลซึ่งถูกแทนที่, ไซโคลแอลคิล, เฮเทอโรไซโคล และเฮเทอโรไซโคลซึ่งถูกแทนที่ R8 เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, R11C=O, R12OC=O และ R13SO2 และ R9 และ R10 แต่ละหมู่เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกันจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แฮโลเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, เฮเทอโรไซโคล, ไฮดรอกซิ, R14C=O และ R15OC=O และเกลือ, ซอลเวทหรือไฮเดรทของสารดังกล่าวชนิดใดๆ แอลกอฮอลล์ซึ่งขจัดน้ำออกแล้ว และ สารลดแรงตึงผิวนอน-ไอออนิค

34. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 33 ซึ่งสารลดแรงตึงผิวนั้นคือน้ำมันละหุ่งชนิด พอลิเอธอกซิเลท

35. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 33 ซึ่งสารลดแรงตึงผิวนั้นคือ Cremopho EL

36. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 33 ซึ่งความเข้มข้นของสารประกอบที่มีสูตร I คือ จากประมาณ 2 มิลลิกรัม/มิลลิเมตร ถึง 4 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร

37. สารผสมของข้อถือสิทธิข้อ 33 ซึ่งสารประกอบที่มีสูตร I นั้นคือ (สูตรเคมี)

38. การใช้สูตรผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อ 33 ซึ่งเจือจางในสารทำให้เจือจาง สำหรับการใช้โดยไม่ผ่านทางเดินอาหารเพื่อการผลิตตัวยาหลักสำหรับการรรักษามะเร็งในผู้ป่วย

39. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 38 ซึ่งสารทำให้เจือจางสำหรับการใช้โดยไม่ผ่าน ทางเดินอาหารคือ เดกซ์โทรส 5% แลเทเทดริงเกอร์สและเดกซ์โทรสอินเจ็คชัน หรือน้ำไร้เชื้อ สำหรับเตรียมยาฉีด

40. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 38 ซึ่งความเข้มข้นของสารประกอบที่มีสูตร I ในสารทำให้ เจือจางสำหรับการใช้โดยไม่ผ่านทางเดินอาหารคือประมาณ 0.1 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ถึง 0.9 มิลลิกรัม/ มิลลิลิตร

41. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 38 ซึ่งได้ใช้สารประกอบที่มีสูตร I ในขนาดยา ประมาณ 1 มิลลิกรัม/ตารางเมตร ถึง 65 มิลลิกรัม/ตารางเมตร

42. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 41 ซึ่งได้ใช้สารประกอบที่มีสูตร I ที่ขนาดยา ประมาณ 25 มิลลิกรัม/ตารางเมตร

43. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 38 ซึ่งได้ใช้สารผสมทางเภสัชกรรมสัปดาห์ละครั้ง โดยการปล่อยให้ไหลเข้าหลอดเลือดดำ

44. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 38 ซึ่งได้ใช้การปล่อยให้ไหลเข้าหลอดเลือดดำ ตลอดระยะเวลาประมาณ 45 นาทีถึง 90 นาที

45. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 38 ซึ่งได้ใช้การปล่อยให้ไหลเข้าหลอดเลือดดำ ตลอดระยะเวลาประมาณ 1 ชั่วโมง

46. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 38 ซึ่งนอกจากนี้ประกอบรวมด้วยการใช้ตัวกระทำเพิ่มเติม 1 ชนิดหรือมากกว่าเพื่อป้องกันอาการคลื่นไส้ อาเจียน สภาพไวเกิน หรือการระคายเคืองของ กระเพาะอาหาร

47. การใช้ของข้อถือสิทธิ 46 ซึ่งตัวกระทำเพิ่มเติม 1 ชนิดหรือมากกว่านั้นคือ H1 หรือ H2 แอนติฮิสทามีน

48. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 38 ซึ่งผู้ป่วยนั้นไม่เคยผ่านการรักษามะเร็งมาก่อน

49. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 38 ซึ่งผู้ป่วยนั้นเคยผ่านการรักษามะเร็งมาก่อน

50. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 38 ซึ่งมะเร็งนั้นดื้อต่อการรักษาด้วยรังสี

51. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 38 ซึ่งมะเร็งนั้นดื้อต่อเคมีบำบัดสำหรับต้านมะเร็ง

52. การใช้สูตรผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อ 33 ซึ่งเจือจางในสารทำให้เจือจาง สำหรับการใช้โดยไม่ผ่านทางเดินอาหารโดยการปล่อยให้ไหลเข้าหลอดเลือดสัปดาห์ละครั้ง ซึ่งขนาด ยาทั้งหมดของสารประกอบที่มีสูตร I น้อยกว่าประมาณ 200 มิลลิกรัม/ตารางเมตร สำหรับการผลิต ตัวยาหลัก เพื่อรักษามะเร็งในผู้ป่วยซึ่งมีประสบการณ์เกี่ยวกับความเป็นพิษต่อประสาทมาก่อน

53. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 38 ซึ่งมะเร็งนั้นคือก้อนเนื้องอก

54. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 16 ซึ่งมะเร็งนั้นคือก้อนเนื้องอก

55. การใช้สารประกอบที่แสดงด้วยสูตร I (สูตรเคมี) I ซึ่ง : Q เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วย (สูตรเคมี) และ (สูตรเคมี) M เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยออกซิเจน, ซัลเฟอร์, NR8 และ CR9R10 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14, และ R15 แต่ละหมู่เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกันจากหมู่ซึ่ง ประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, แอริลซึ่งถูกแทนที่ และเฮเทอโรไซโคล และซึ่ง R1 และ R2 คือแอลคิล สามารถเชื่อมต่อหมู่เหล่านี้เพื่อทำให้เกิดไซโคลแอลคิล R6 เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, แอริลซึ่งถูกแทนที่, ไซโคลแอลคิล, เฮเทอโรไซโคล และเฮเทอโรไซโคลซึ่งถูกแทนที่ R8 เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, R11C=O, R12OC=O และ R13SO2 และ R9 และ R10 แต่ละหมู่เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกันจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, เฮโลเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, เฮเทอโรไซโคล, ไฮดรอกซิ, R14C=O และ R15OC=O และเกลือ, ซอลเวทหรือไฮเดรทของสารดังกล่าวชนิดใดๆ ตลอดระยะเวลา (1) ชั่วโมง กับผู้ป่วยซึ่งต้องการสารดังกล่าว เพื่อการผลิตตัวยาหลัก สำหรับการปล่อยให้ไหลเข้าหลอดเลือดดำ เพื่อรักษามะเร็งในขณะที่ลดหรือหลีกเลี่ยงความเป็นพิษ ต่อประสาท

56. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 55 ซึ่งการปล่อยให้ไหลเข้าหลอดเลือดนั้นอาศัยเกณฑ์ สัปดาห์ละครั้ง

57. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 55 ซึ่งปริมาณประสิทธิผลในการรักษาโรคคือ จากประมาณ 1 มิลลิกรัม/ตารางเมตร ถึงประมาณ 65 มิลลิกรัม/ตารางเมตร

58. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 57 ซึ่งปริมาณนั้นคือ 25 มิลลิกรัม/ตารางเมตร

59. การใชข้องข้อถือสิทธิข้อ 55 ซึ่งสารประกอบที่มีสูตร I นั้นคือ (สูตรเคมี)

60. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 55 ซึ่งนอกจากนี้ประกอบรวมด้วยด้วยการใช้สารประกอบ ดังกล่าวทางปาก 1 สัปดาห์ก่อนหรือหลังการใช้ทางหลอดเลือดดำ

61. การใช้เอโพไธโลนแอนาลอกชนิดสังเคราะห์หรือกึ่งสังเคราะห์ ซึ่งมีฤทธิ์ต่อต้าน มะเร็ง เพื่อการผลิตตัวยาหลักสำหรับการรักษามะเร็งในผู้ป่วยมนุษย์ซึ่งต้องการสารดังกล่าว ซึ่งประกอบรวมด้วยรอบการให้ยาสี่ (4) สัปดาห์ ซึ่งรอบดังกล่าวประกอบรวมด้วยการใช้เอโพไธโลน แอนาลอกดังกล่าวทางหลอดเลือดดำสัปดาห์ละครั้ง 3 สัปดาห์และการใช้ทางปาก 1 สัปดาห์

62. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 17 ซึ่งได้ใช้สารประกอบนั้นทุกวันหรือสัปดาห์ละครั้ง

63. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 18 ซึ่งได้ใช้สารประกอบนั้น ทุกวัน หรือสัปดาห์ละครั้ง

64. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 62 ซึ่งได้ใช้สารประกอบนั้นทุกวันเป็นเวลา 3 วัน กับ ระยะเวลา 1 สัปดาห์ถึง 3 สัปดาห์ ในระหว่างรอบ ซึ่งไม่มีการใช้สารประกอบนั้น

65. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 63 ซึ่งได้ใช้สารประกอบนั้นทุกวัน เป็นเวลา 3 วันกับ ระยะเวลา 1 สัปดาห์ถึง 3 สัปดาห์ ในระหว่างรอบซึ่งไม่มีการใช้สารประกอบนั้น

66. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 63 ซึ่งได้ใช้สารประกอบนั้นทุกวันเป็นเวลา 5 วันกับ ระยะเวล 1 สัปดาห์ถึง 3 สัปดาห์ ในระหว่างรอบที่ไม่มีการใช้สารประกอบนั้น

67. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 63 ซึ่งได้ใช้สารประกอบนั้นทุกวันเป็นเวลา 5 วัน กับ ระยะเวลา 1 สัปดาห์ถึง 3 สัปดาห์ ในระหว่างรอบซึ่งไม่มีการใช้สารประกอบนั้น

68. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 17 ซึ่งได้ใช้สารประกอบที่มีสูตร I ในลักษณะรอบ 28 วัน 1 รอบหรือมากกว่า ซึ่งได้ใช้สารประกอบที่มีสูตร I ทางปากในวันที่ 1 และโดยปล่อยให้ไหลเข้า หลอดเลือดดำในวันที่ 7, 14 และ 21

69. การใช้สารประกอบที่แสดงด้วยสูตร I (สูตรเคมี) I ซึ่ง : Q เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วย (สูตรเคมี) และ (สูตรเคมี) M เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยออกซิเจน, ซัลเฟอร์, NR8 และ CR9R10 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14, และ R15 แต่ละหมู่เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกันจากหมู่ซึ่ง ประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, แอริลซึ่งถูกแทนที่ และเฮเทอโรไซโคล และซึ่ง R1 และ R2 คือแอลคิล สามารถเชื่อมต่อหมู่เหล่านี้เพื่อทำให้เกิดไซโคลแอลคิล R6 เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล แอริลซึ่งถูกแทนที่, ไซโคลแอลคิล, เฮเทอโรไซโคล และเฮเทอโรไซโคลซึ่งถูกแทนที่ R8 เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, R11C=O, R12OC=O และ R13SO2 และ R9 และ R10 แต่ละหมู่เลือกโดยไม่เกี่ยวข้องกันจากหมู่ซึ่งประกอบด้วยไฮโดรเจน, เฮโลเจน, แอลคิล, แอลคิลซึ่งถูกแทนที่, แอริล, เฮเทอโรไซโคล, ไฮดรอกซิ, R14C=O และ R15OC=O และเกลือ, ซอลเวทหรือไฮเดรทของสารดังกล่าวชนิดใดๆ สำหรับการผลิตตัวยาหลักเพื่อ รักษามะเร็งในผู้ป่วย

70. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 69 ซึ่งได้ใช้สารประกอบที่มีสูตร I ทางปากในขนาดยา ประมาณ 0.05 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ถึง 200 มิลลิกรัม/กิโลกรัม

71. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 69 ซึ่งได้สารประกอบที่มีสูตร I mางปากในขนาดยา ประมาณ 1 มิลลิกรัม/ตารางเมตร ถึง 65 มิลลิกรัม/ตารางเมตร

72. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 70 ซึ่งได้ใช้สารประกอบนั้นทุกวันหรือสัปดาห์ละครั้ง

73. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 72 ซึ่งได้ใช้สารประกอบนั้นทุกวันหรือสัปดาห์ละครั้ง

74. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 72 ซึ่งได้ใช้สารประกอบนั้นทุกวันเป็นเวลา 3 วันกับ ระยะเวลา 1 สัปดาห์ ถึง 3 สัปดาห์ ในระหว่างรอบซึ่งไม่มีการใช้สารประกอบนั้น

75. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 73 ซึ่งได้ใช้สารประกอบนั้นทุกวันเป็นเวลา 3 วัน กับ ระยะเวลา 1 สัปดาห์ ถึง 3 สัปดาห์ ในระหว่างรอบซึ่งไม่มีการใช้สารประกอบนั้น

76. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 72 ซึ่งได้ใช้สารประกอบนั้นทุกวันเป็นเวลา 5 วัน กับ ระยะเวลา 1 สัปดาห์ ถึง 3 สัปดาห์ ในระหว่างรอบซึ่งไม่มีการใช้สารประกอบนั้น

77. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อ 72 ซึ่งได้ใช้สารประกอบนั้นทุกวันเป็นเวลา 5 วัน กับ ระยะเวลา 1 สัปดาห์ถึง 3 สัปดาห์ ในระหว่างรอบซึ่งไม่มีการใช้สารประกอบนั้น