TR201616665A2 - Antioksidan aktiviteye sahip 3-klorabenzaldehit içeren hidrazon türevinin üretimine ilişkin yöntem - Google Patents

Abstract

Buluş, oksidatif strese yönelik koruyucu ilaç hammaddesi olarak kullanılmak üzere; 3-klorobenzaldehit içeren, yeni bir hidrazon türevinin sentezlenmesine ilişkin yöntem ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME Antioksidan aktiviteye sahip 3-klorabenzaldehit içeren hidrazon türevinin üretimine iliskin yöntem Teknik Alan Bulus, oksidatif strese yönelik koruyucu ilaç hammaddesi olarak kullanilmak üzere; 3- klorabenzaldehit içeren, yeni bir hidrazon türevinin sentezlenmesine iliskin yöntem ile ilgilidir.

Teknigin Bilinen Durumu Serbest radikaller, besinlerin oksijen kullanilarak enerjiye dönüsümü sirasinda meydana gelen reaktif moleküllerdir. Oksijen molekülleri yasam için vazgeçilmez olmakla birlikte, metabolizma sirasinda serbest radikal kaynagi olarak bilinen ve son derece reaktif olan ara ürünler olusmaktadir. Reaktif oksijen türleri/metabolitleri olarak bilinen bu moleküller Iipit, protein ve DNA gibi hücre bilesenlerine zarar vermektedir. Aerobik (oksijen soluyan) organizmalarda serbest radikal olusumunu kontrol altinda tutmak ve bu moleküllerin zararli etkilerine engel olmak üzere antioksidan savunma sistemleri gelismistir. Ancak bazi durumlarda mevcut antioksidan savunma sistemi serbest radikallerin etkisini tamamen önleyememekte ve oksidatif stres olarak adlandirilan durum ortaya çikmaktadir.

UV isinlari, ilaçlar, yag oksidasyonu, immunolojik reaksiyonlar, radyasyon, stres, sigara, alkol ve biyokimyasal redoks reaksiyonlari gibi pek çok yolla serbest radikal olusumu gerçeklesebilmektedir. Olusan serbest radikaller, aralarinda ateroskleroz, kalp hastaliklari, kanser, serebrovasküler hastaliklar, nörodejeneratif hastaliklar, diyabet, akut renal yetmezlik, akciger hastaliklari, anfizem, bronsit ve alkolik karaciger hastaliklari gibi yaslanmaya bagli dejeneratif bozukluklarin da yer aldigi patolojik durumlarin olusumuna katkida bulunmaktadirlar.

Insan organizmasi enzimatik ve non-enzimatik birçok antioksidan yardimi ile bu zararli etkilerden korunmaya çalismaktadir. Ancak günümüz kosullarindaki endüstriyel gelismeler, sehir hayati ve çevresel kirlilik faktörleri organizmanin bu koruma silahlarini yetersiz birakmakta ve birçok durumda disaridan takviye antioksidan madde kullanimina gerek görülmektedir.

Mevcut teknikte bilinen en etkili endojen antioksidan maddelerden biri melatonindir.

Aktivitesini serbest radikalleri yakalayarak göstermekte olan melatonin molekülü basta hidroksil radikali olmak üzere birçok radikali etkisiz hale getirerek organizmayi korumaktadir.

Bu güçlü etkisine ragmen melatonin kullanimi birçok durumda yetersiz kalmaktadir. Uzun süreli kullanimi Iibido ve düsük tansiyona neden olmakta, nörolojik, otoimmün, kanser gibi hastaliklara sahip ve alerjisi bulunan kisilerde kullanilamamaktadir. Ayrica çok kisa yari ömrü olmasindan dolayi etki yerine ulasmadan parçalanmakta ve hedef organlara seçici etki gösterememektedir.

Teknigin bilinen durumunda melatonin gibi indol türevlerinin de antioksidan olarak kullanildigi bilinmektedir. Indol türevleri yüksek rezonans stabilitesine ve halka üzerinde bir çok degisik sübstitüente sahip heterosiklik aromatik bir halka yapisina sahiplerdir.

Yapilan in vivo ve in vitro çesitli deneyler sonucunda da birçok melatonin analogu bilesiginin melatoninden daha iyi antioksidan özelliklere sahip olduklarini göstermektedir.

Sonuç olarak yukarida bahsedilen olumsuzluklardan ve eksikliklerden dolayi, ilgili teknik alanda bir yenilik yapma ihtiyaci ortaya çikmistir.

Bulusun Amaci Mevcut bulus, yukarida bahsedilen gereksinimleri karsilayan, tüm dezavantajlari ortadan kaldiran ve ilave bazi avantajlar getiren antioksidan aktiviteye sahip, 3-klorabenzaldehit içeren hidrazon türevinin üretimine iliskin yöntem ile ilgilidir.

Bulusun öncelikli amaci, insan vücudunun ve zihninin yaslanmasindan ve çesitli hastaliklardan sorumlu tutulan oksidatif strese yönelik koruyucu ilaç olarak kullanilmak üzere hidrazon türevi olan 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4-il}-[N'-(3-klorofenil)metilen] asetohidrazinin üretilmesidir.

Bulusun bir amaci, yan etkisi az, sitotoksik etkileri giderilmis yeni bir hidrazon türevinin sentezlenmesidir.

Bulusun bir diger amaci, serbest radikal yakalama aktivitesi yüksek yeni bir hidrazon türevinin sentezlenmesidir.

Bulusun bir baska amaci, sentezlenen hidrazon türevinin orijinal bir antioksidan ilaç hammaddesi olarak kullanilmasinin saglanmasidir.

Bulusun bir baska amaci, üretim maliyetinin düsük ve üretim asamalarinin kolay olmasidir.

Yukarida anlatilan amaçlarin yerine getirilmesi için bulus, oksidatif strese yönelik koruyucu ilaç hammaddesi olarak kullanilmak üzere; - etil (2-amino-1,3-tiyazoI-4-il)asetatin diklormetandaki çözeltisine fenilizosiyanatin diklormetandaki çözeltisinin ilave edilmesi ile etil-2-{2-[(fenilkarbamoil)amin0]-1,3- tiyazoI-4-il}asetatin elde edilmesi, o etil-2-{2-[(fenilkarbam0il)amino]-1,3-tiyazol-4-il}asetat bilesiginin metanoldeki çözeltisine %98'lik hidrazin monohidrat eklenmesi ile 2-{2-[(feniIkarbamoil)amino]-1,3- tiyazoI-4-iI}aset0hidrazitin elde edilmesi, islem adimlarini içeren bir hidrazon türevinin elde edilme yöntemi olup, özelligi; - 2-{2-[(feniIkarbamoiI)amin0]-1,3-tiyazol-4-il}aset0hidrazit bilesiginin etanoldeki çözeltisine 3-klorobenzaldehit eklenmesi ile 2-{2-[(fenilkarbam0il)amino]-1,3-tiyazoI-4- iI}-[N'-(3-kl0rofenil) metilen]asetohidrazinin elde edilmesi, islem adimini ihtiva etmektedir.

Bulusun yapisal ve karakteristik özellikleri ve tüm avantajlari asagida verilen detayli açiklama sayesinde daha net olarak anlasilacaktir ve bu nedenle degerlendirmenin de bu detayli açiklama göz önüne alinarak yapilmasi gerekmektedir.

Bulusun Detayli Açiklamasi Bu detayli açiklamada, bulus konusu antioksidan aktiviteye sahip, 3-kl0rabenzaldehit içeren hidrazon türevinin üretimine iliskin yöntem, sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik olarak ve hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak sekilde açiklanmaktadir.

Bulus, oksidatif strese yönelik olarak kullanilan koruyucularin yari etkilerinin, mevcut teknikte kullanilan ürünlere nazaran daha düsük, sitotoksik etkileri giderilmis yeni bir hidrazon türevini sentezlenmek üzere; - baslangiç maddesi olan etil-2-{2-[(fenilkarbamoil)amin0]-1,3-tiyazoI-4-il}asetati elde etmek üzere; etil (2-amin0-1,3-tiyazoI-4-il)asetatin diklormetandaki çözeltisine fenilizosiyanatin diklormetandaki çözeltisinin ilave edilmesi, - etil-2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazol-4-il}asetat bilesiginin metanoldeki çözeltisine %98*Iik hidrazin monohidrat eklenmesi sonucunda 2-{2- - 2-{2-[(fenilkarbamoil)amin0]-1,3-tiyazol-4-il}aset0hidrazit bilesiginin etanoldeki çözeltisine 3-klorabenzaldehit eklenmesi sonucunda nihai ürün olan 2-{2- edilmesi ile ilgilidir.

Geneii Sentez Yöntemleri 1) Etil-2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4-il}asetat mmol (2.40 9) fenilizosiyanatin 15 mL diklormetandaki çözeltisi ilave edilir ve geri çeviren sogutucu altinda isitilir. Reaksiyon ITK (ince tabaka kramotografisi) ile izlenerek yaklasik 17 saatte bitirilir ve elde edilen karisim süzülüp, diklormetan ile yikanir, kurutulur ve ardindan metanol ile yeniden kristallendirilerek saflastirilir.

Beyaz renkli kristal madde, e.n: 125°C. Su ve petrol eterinde çözünmez. Kloroform, dioksan, metanol, asetonitril, diklorometan, aseton ve etanolde çözünür. Olusan maddenin verimi 2) 2-{2-[(Fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazol-4-il}asetohidrazit karisimi geri çeviren sogutucu altinda 30 dakika isitilir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra olusan katilar süzülür, su ile yikanir ve metanol ile yeniden kristallendirilerek saflastirilir.

Beyaz renkli toz madde, e.n.: 181“C. Su ve dietileterde çözünmez. Kloroform, metanol ve etanolde çözünür. Olusan maddenin verimi %97. 3) 2-{2-[(feniIkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4-il}-[N'-(3-klorofenil)metilen] asetohidrazin sonucu 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4-iI}-[N'-(3-klorofenil)metilen]asetohidrazin elde edilir. Reaksiyon karisimi geri çeviren sogutucu altinda 100°C`de 2-3 saat isitilir.

Reaksiyon tamamlandiktan sonra karisim sogutulur, elde edilen katilar süzülür ve metanol ile yeniden kristallendirilerek saflastirilir.

Beyaz renkli toz madde, e.n.: 135°C. Su, petrol eteri ve dietileterde çözünmez. Kloroform, metanol ve etanolde kismen çözünür. Olusan maddenin verimi; %75.

Elementel Analiz (CHNS tayini) : Söz konusu bulusta, baslangiç maddesi olarak kullanilan etil (2-amino-1,3-tiyazoI-4-il)asetat grubunun fenilizosiyanat ile reaksiyonu sonucu üre türevi sentezlenmistir.

Reaksiyonun olusum mekanizmasi incelendiginde, etil (2-amino-1,3-tiyazoI-4-il)asetatin amino ucundaki azot atomunun üzerindeki eslesmemis elektronlarin bir diger baslangiç maddesi olan fenilizosiyanattaki karbonil grubundaki (-C=O) karbon atomuna saldirmasi sonucunda, i'r bagi elektronlari oksijen atomuna göre daha elektronegatif olan azot atomu üzerine açilir ve C=N arasindaki 'IT bagi kirilarak karbon ve azot arasinda 0 bagi (C-N) olusur. Böylece etil (2-amin0-1,3-tiyazoI-4-il)asetatin primer aminin azot atomu pozitif yüklü iken fenilizosiyonattaki azot atomu ise negatif yüklü iyon olusturur. Bunun sonucunda molekül içi proton kaymasi ile negatif yüklü azot atomu, pozitif yüklü diger azot atomundan proton alarak üre türevi bilesik olan Etil 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4-il} asetat elde edilmistir.

N (:3_îi_g_CH2CH3 OEC=O + /Ä S H =o- Reaksiyonun ikinci basamaginda ilk basamakta sentezlenen etil 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]- 1,3-tiyazoI-4-il} asetat hidrazin monohidrat ile muamele edilerek 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]- 1,3-tiyazoI-4-il}asetohidrazit asagidaki mekanizmaya göre sentezlenmistir.

Reaksiyon mekanizmasi incelendiginde; hidrazinin nükleofilin azot atomu üzerindeki ortaklasmamis elektronlarin etil 2-{2-[(fenilkarbamoil)amin0]-1,3-tiyazoI-4-il} asetat bilesiginin ester ucundaki karbonil grubunda bulunan karbon atomuna saldirmasi sonucunda C=O baginin n bagi elektronlari karbon atomuna göre daha elektronegatif olan oksijen atomu üzerine açilir ve molekül kararsiz bir geçis halinde bulunur. Daha sonra molekülden etoksi iyonu ayrilir ve C=O bagi tekrar olusur. Sonraki basamakta etoksi grubu hidrazinin karbon atomuyla o bagi olusturan azot atomundaki protonlardan birini koparmasiyla (molekül içi proton aktarimi) yapidan 1 mol etil alkol ayrilarak hidrazit bilesigi olan 2-{2- Q_°*NJ\Ü/\"l i Hi N ç-c-g-CHECH3 1/ \ H |. 2 Üçüncü basamakta ise; hidrazon türevi bilesiklerin elde edilmesi amaciyla primer amin grubu içeren hidrazit türevi, 3-klorobenzaldehit reaksiyona sokularak karbonil grubuna katilmaktadir. Asit katalizörü kullanilmadan gerçeklestirilen reaksiyonun verimi %40-100 arasinda degismektedir.

Reaksiyon mekanizmasina bakildiginda hidrazit yapisinda bulunan uç azot atomu diger azot atomuna göre nükleofilik karakteri daha fazla oldugu için, bu atom üzerindeki serbest elektron çifti, S-klorobenzaldehit karbonil grubuna saldirirken C=O baginin 1'r elektronlari oksijen üzerine açilir ve molekül kararsiz ara ürün olan karbinol üre halindeyken azot atomunun pozitif deger almasi ve oksijen atomunun negatif yüklü olmasindan dolayi oksijenin azota ait hidrojenleri koparmasiyla molekülden 1 mol suyun ayrilmasi ile (-N=CH-) azometin grubu olusarak hidrazit-hidrazon türevler elde edilir.

N \ (IICI HITIÇIIR Bulusun özelligi heterosiklik halka tasiyan hidrazon türevi bilesikler, yüksek rezonans stabilitesi ve düsük aktivasyon enerji bariyeri sayesinde serbest radikaller ile reaksiyona girmek için çok uygun bilesiklerdir.

ISTEMLER 1. Bulus, oksidatif strese yönelik koruyucu ilaç hammaddesi olarak kullanilmak üzere; a. etil (2-amin0-1,3-tiyazoI-4-il)asetatin diklormetandaki çözeltisine fenilizosiyanatin diklormetandaki çözeltisinin ilave edilmesi ile etil-2-{2-[(fenilkarbameil)amin0]-1,3- tiyazoI-4-il}asetatin elde edilmesi, b. etil-2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4-il}asetat bilesiginin metanoldeki çözeltisine %98'Iik hidrazin monohidrat eklenmesi ile 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3- tiyazoI-4-iI}asetohidrazitin elde edilmesi, islem adimlarini içeren bir hidrazon türevinin elde edilme yöntemi olup, özelligi; c. 2-{2-[(feniIkarbamoiI)amin0]-1,3-tiyazol-4-il}aset0hidrazit bilesiginin etanoldeki iI}-[N'-(3-kl0r0fenil)metilen]asetohidrazinin elde edilmesi, islem adimini içermesidir. 2. istem 1'e uygun hidrazon türevinin elde edilme yöntemi olup, özelligi; bahsedilen c basamaginin; - geri sogutucu altinda 100°C`de 2 ila 3 saat süreyle isitilmasi, - elde edilen karisimin sogutulmasi, . elde edilen katilarin süzülüp, metanol ile yeniden kristallendirilerek saflastirilmasi, islem adimlarini içermesidir. 3. istem 1'de bahsedilen üretim yöntemi ile elde edilen ürün, 2-{2-[(fenilkarbamoil)amin0]- 1,3-tiyazoI-4-iI}-[N'-(3-klorofenil)metilen]asetohidrazindir.

Antioksidan aktiviteye sahip 3-klorobenzaldehit içeren hidrazon türevinin üretimine iliskin yöntem Bulus, oksidatif strese yönelik koruyucu ilaç hammaddesi olarak kullanilmak üzere; 3-kl0r0benzaldehit içeren, yeni bir hidrazon türevinin sentezlenmesine iliskin yöntem ile

Claims (3)

ISTEMLER

1. Bulus, oksidatif strese yönelik koruyucu ilaç hammaddesi olarak kullanilmak üzere; a. etil (2-amino-1,3-tiyazoI-4-il)asetatin diklormetandaki çözeltisine fenilizosiyanatin diklormetandaki çözeltisinin ilave edilmesi ile etil-2-{2-[(fenilkarbamoil)amin0]-1,3- tiyazoI-4-Il}asetatin elde edilmesi, b. etil-2-{2-[(fenilkarbamoiI)amino]-1,3-tiyazol-4-il}asetat bilesiginin metanoldeki çözeltisine %98'Iik hidrazin monohidrat eklenmesi ile 2-{2-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3- tiyazol-4-il}aset0hidrazitin elde edilmesi, islem adimlarini içeren bir hidrazon türevinin elde edilme yöntemi olup, özelligi; c. 2-{2-[(fenilkarbamoil)amin0]-1,3-tiyazol-4-il}asetohidrazit bilesiginin etanoldeki çözeltisine 3-kl0robenzaldehit eklenmesi ile 2-{2-[(feniIkarbamoil)amino]-1,3-tiyazoI-4- il}-[N'-(3-kl0r0fenil)metilen]asetohidrazinin elde edilmesi, islem adimini içermesidir.

2. istem 1'e uygun hidrazon türevinin elde edilme yöntemi olup, özelligi; bahsedilen c basamaginin; 0 geri sogutucu altinda 100°C`de 2 ila 3 saat süreyle isitilmasi, o elde edilen karisimin sogutulmasi, o elde edilen katilarin süzülüp, metanol ile yeniden kristallendirilerek saflastirilmasi, islem adimlarini içermesidir.

3. Istem 1'de bahsedilen üretim yöntemi ile elde edilen ürün, 2-{2-[(fenIlkarbamoil)amino]- 1,3-tiyazol-4-iI}-[N'-(3-klor0feniI)metilen]asetohidrazindir.