TR201720779A2 - Dabi̇gatran eteksi̇latin çi̇ft katmanli tablet formülasyonlari - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, dabigatran eteksilat serbest bazını veya dabigatran eteksilatın farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarını ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren bir farmasötik çift katmanlı tablet ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME DABIGATRAN ETEKSILATIN ÇIFT KATMANLI TABLET FORMÜLASYONLARI Bulusun Alani Mevcut bulus, dabigatran eteksilat serbest bazini veya dabigatran eteksilatin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren bir farmasötik çift katmanli tablet ile ilgilidir.

Teknigin Bilinen Durumu Yeni bir direkt trombin inhibitörü olan dabigatran eteksilat, dabigatranin ön ilaci ve peptit olmayan trombin inhibitörüdür. Bu molekül Boehringer Ingelheim ilaç sirketi tarafindan gelistirilmistir. Oral ilaç, gastrointestinal kanaldan emilir ve direkt antikoagülan aktiviteye sahip olan dabigatrana dönüsür. Dabigatran, fibrinojenin fibrine bölünmesini önleyerek ve koagülasyon kaskad agindaki son adimlari ve trombozu bloke ederek, trombinin spesifik fibrin baglama bölgelerine baglanir. Dabigatran, bir fibrin-trombin kompleksinden ayrilabilir ve reversibl antikoagülan etki sergileyebilir.

Dabigatran eteksilatin kimyasal adi 3-[(2-{[4-(hekziIoksikarbonilamino-imino-metiI)-feni- Formül 1'de gösterilmektedir: Dabigatran eteksilat, ABD Gida ve Ilaç Idaresi (FDA) tarafindan non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalarda inme ve sistemik embolizm riskinin azaltilmasi için onaylanmistir.

Halihazirda onaylanan dozaj formu, 75 mg, 110 mg ve 150 mg'lik yitiliklerdeki kapsüllerdir ve ürün adi Pradaxa'dir. EP 1870100 numarali patent basvurusunda dabigatran eteksilat metansülfonatin pellet formülasyonu açiklanmaktadir. Bu kompozisyon, bir organik asitten ve çekirdegi saran bir aktif katmandan olusan bir çekirdek materyal ile formüle edilmektedir. Her PRADAXA® kapsülü, su yardimci maddeleri içermektedir: akasya zamki, dimetikon, hipromelloz, hidroksipropilselüloz, tartarik asit, karrageenan, potasyum klorür, talk, titanyum dioksit ve jelatin. Önceki teknikte, formülasyonlarin çogu kapsül ve tablet formundadir. Bununla birlikte, teknikteki formülasyonlarin birçogu, ilacin üretim maliyetini artirabilecek veya ilacin hatali veya yanlis uygulanmasina yol açarak islev bozuklugunun görülebilecegi karmasik tekniklerle formüle edilmektedir.

Dabigatran eteksilatin sudaki çözünürlügü yalnizca 1.2 mg/ml'dir. Ek olarak, etkin madde, asidik ortamda büyük ölçüde artan kuvvetli pH'ye bagimli bir çözünürlük sergiler. Etkin maddenin çözünürlügü hastanin midesindeki pH degerine bagli oldugundan, bu durum, konvansiyonel oral farmasötik formülasyonlarin biyoyararlaniminda büyük varyasyonlar olmasina yol açar. Bu, mide pH degerinin fizyolojik degiskenligi, hastalik veya ön tedavilerle (örnegin, proton pompasi inhibitörleri) degisebildigi hastalar için özellikle sorun teskil etmektedir. Dolayisiyla, dabigatran eteksilat içeren gelistirilmis oral farmasötik formülasyonlara hala ihtiyaç duyulmaktadir.

Bu bulusta organik asit, midenin pH degerinden bagimsiz bir salim sunulmasi ve dolayisiyla etkin madde çözünürlügünün ve biyoyararlanimin saglanmasi için kullanilmaktadir.

Dabigatran eteksilat, asit ile kombine edildiginde geçimsizlik ve stabilite problemlerine neden olur. Organik asidi dabigatran eteksilat formülasyonundan ayirmanin kolay bir yolunu bulduk.

Bu problemler çok katmanli tablet kullanilarak asildi. Bu sayede, ayni zamanda dissolüsyon profili de iyilesti. Böylece organik asit ile dabigatran eteksilat birbirleriyle etkilesime girmez ve ayrica bu tabletin üretimi kolay ve uygun maliyetli olur.

Ek olarak, bu bulusta, her bir katman için uygun eksipiyanlarin seçilmesi ve bunlarin belirli miktarlarda kullanilmasi, yan etki olusturmadan tabletin iyi çözünürlük saglamasi için önemlidir.

Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun esas amaci, özellikle çift katmanli tablet olmak üzere çok katmanli tablet kullanarak etkin madde ile asit arasindaki geçimsizlik ve stabilite problemlerinin önüne geçmek ve söz konusu farmasötik formülasyonun hazirlanmasi için kolay ve uygun maliyetli bir proses sunmaktir.

Mevcut bulusun bir baska amaci, eksipiyanlarin belirli bir oranda seçilmesiyle tablette istenen dissolüsyon profili, istenen biyoyararlanim ve uzun bir raf ömrünün saglanmasidir.

Etkin maddeler, bazik bir ortama sahip olan ince bagirsagin genis yüzey alani ve yavas peristaltik hareketlerinden dolayi genellikle ince bagirsaktan emilir. Bununla birlikte, asidik bir ortama sahip olan mideden emilim ise midenin hizli peristaltik hareketlerinden ve yüksek yüzey alanindan dolayi ihmal edilebilir derecede düsüktür. Böylece, etkin maddelerin bazik bir ortama sahip olan ince bagirsakta dissolüsyonu önemlidir. Zayif bazik bir madde olan dabigatran, asidik ortamlarda çözünmelidir ve dabigatranin dissolüsyonu çevrenin pH degerine bagimsiz olmalidir. Bu problemler, tablete organik asit veya inorganik asit eklenerek çözülebilir.

Bulusun bir uygulamasinda, organik asit kullanilir.

Buna uygun olarak, seçilen organik asit, mikro ortamin pH”sini uzun süre boyunca düsük tutarken, tablet veya kapsüllerde çözünmeden kalir ve etkin maddenin çözünürlügünü arttirir.

Ayrica, organik asit, Iubrikan özelliginden dolayi pelletlerin küre haline getirilmesine yardimci olur ve ince pelletlerin üretilmesine katkida bulunur. Organik asit sayesinde, elde edilen ince pelletlerin yüzey alani artar ve sonuç olarak, formülasyonun içerik tekdüzeligi artar.

Bir uygulamada organik asit, pellet formundadir.

Bu bulusta, organik asit pelletleri kullanilir. Dolayisiyla, mevcut bulus, dabigatran eteksilat veya dabigatran eteksilatin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu ve organik asit pelletleri içeren bir oral farmasötik formülasyon ile ilgilidir. Çok katmanli tabletler, yeni ilaç dagitim sistemi olarak bilinmektedir. Farkli granüllerin çesitli katmanlar formunda tek tabletlerin içerisinde sikistirilmasina çok katmanli tabletler denir.

Genellikle iki ila üç veya daha fazla APl içeren paralel, berrak, renkli, görsel olarak farkli katmanlardan veya islevsel veya islevsel olmayan plasebo katmanlariyla birlikte API'Ierden olusur. Çok katmanli tablet dozaj formlari, etkin maddeler ile eksipiyanlar arasindaki geçimsizlik problemleri gibi çesitli nedenlerle tasarlanmaktadir.

Dabigatran eteksilat, asit ile kombine edildiginde stabilite problemi gösterir. Bu problemler çok katmanli tablet kullanilarak asilir. Böylece asit ile dabigatran birbirleriyle etkilesime girmez ve bu da kolay ve uygun maliyetli bir proses sunar. Baska bir deyisle, bu problem, bulusun esas amaci altinda daha önce bahsedilen farmasötik bir formülasyondan hazirlanan dabigatran eteksilat içeren birinci katman ve organik asit pelletleri içeren ikinci katmandan olusan çift katmanli bir farmasötik tablet vasitasiyla asilabilir.

Bu bulusta, farmasötik çift katmanli tablet: a. dabigatran eteksilat serbest bazini veya dabigatran eteksilatin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren birinci b. organik asit pelletleri ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren ikinci katman içermektedir, burada; ikinci katmanin birinci katmana agirlik orani, 0.1 ile 4.0 arasinda, tercihen ikinci katmanin birinci katmana agirlik orani 0.4 ile 2.0 arasindadir.

Ikinci katmanin birinci katmana orani, yan etki olusturmadan istenen stabilite ve istenen dissolüsyon profillerinin saglanmasi için önemlidir.

Bu bulusta, birinci katmanda dabigatran eteksilat serbest bazi veya dabigatran eteksilatin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin miktari, agirlikça %200 ila %700, tercihen %300 ila %50.0'dir ve ikinci katmanda organik asit pelletlerinin miktari agirlikça %200 ila %700, tercihen %300 ila %50.0'dir.

Bir baska uygulamada, ikinci katmandaki organik asit pelletlerinin birinci katmandaki dabigatran eteksilat serbest bazina veya dabigatran eteksilatin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarina agirlik orani, 0.1-10.0, tercihen 0.2-50'tir.

Bir baska uygulamada, birinci katmanin, esas olarak, organik asit pelleti içermedigi bir farmasötik formülasyon sunulmaktadir.

Uygun organik asit pelletleri, en az bir karboksilik grup içermektedir. Bunlar sitrik asit, tartarik asit, galik asit, orotik asit, p-kumarik asit, hipürik asit, ferulik asit, vanilik asit, fumarik asit, maleik asit, süksinik asit, malik asit, glutamik asit, aspartik asit, oksalik asit, Iaktik asit, formik asit, asetik asit, propionik asit, kaproik asit, benzoik asit, karbonik asit veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmektedir.

Mevcut bulusun bir uygulamasina göre organik asit tercihen sitrik asit veya tartarik asit veya bunlarin karisimlaridir.

Pellet formülasyonlarinin tekrarlanabilirligi, tek birim dozaj formlarinin tekrarlanabilirliginden çok daha iyidir. Bunlar düsük yüzey alani-hacim oranlari itibariyla film kaplama için uygun sistemlerdir. Ayrica, pellet formülasyonlarinin avantajli özelliklerinden birisi, nem, hava ve isik gibi dis faktörlere karsi iyi direnç göstermeleridir.

Bir uygulamada, organik asit pelletleri, izolasyon çözeltisi ile kaplidir.

Bir uygulamaya göre, izolasyon çözeltisi, polimerik veya polimerik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesenden veya bunlarin karisimlarindan olusmaktadir.

Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, her bir katmandaki farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan, dagiticilar, Iubrikanlar, glidantlar, baglayicilar, dolgu maddeleri veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmektedir.

Genel olarak, formülasyonda yer alan eksipiyanlar, etkin maddenin çözünürlügü, emilimi, biyoyararlanimi gibi fiziko-kimyasal ve fiziko-kinetik özellikleri pozitif veya negatif yönde etkileyebilir. Bu nedenle, bir etkin maddeye eslik eden eksipiyanlar, formülasyon gelistirilirken dikkatle ve bilinçli bir sekilde seçilmelidir. Formülasyonlar, etkin madde ile eksipiyanlar arasinda fiziko-kimyasal geçimsizlik göstermemelidir.

Bu bulusta, her bir katman en az bir ayni eksipiyan içermektedir.

Mevcut bulusun bir baska avantaji, daha az yan etki görülmesidir. Dabigatran eteksilatin çift katmanli tabletinin üretim prosesi sirasinda her bir katman için ayni eksipiyanin kullanilabilinecegi bulunmustur. Bu ayni zamanda etkili ve kolay bir proses saglanmasina yardimci olmaktadir.

Eksipiyanlarin seçimi, raf ömrü boyunca ideal dagilma süresinin elde edilmesinde çok önemlidir. Dagitici formülasyonun sertligine ve agizdaki hissine etki ettiginden, özellikle dagitici seçimi, tablet üretiminde büyük bir rol oynamaktadir. Bu nedenle, uygun bir dagiticinin seçilmesi ve optimal düzeyde kullanilmasi, yüksek dagilim hizinin saglanmasi için kritik önem tasir.

Uygun dagiticilar, kroskarmelloz sodyum, mikrokristalin selüloz, nisasta, sodyum nisasta glikolat, krospovidon (çapraz bagli polivinil pirolidon), povidon, poloksamer, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, prejelatinize nisasta, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, guar zamki, poliakrilik potasyum, sodyum aljinat, aljinik asit, alginatlar, iyon degistirici reçineler, magnezyum alüminyum silika, sodyum glisin karbonat, sodyum Iauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir.

Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tercihen dagitici kroskarmelloz sodyumdur ve her katmanda kullanilmaktadir.

Mevcut bulusta, kroskarmelloz sodyum miktari, her bir katmanin agirliginca %1.0 ile %15.0 arasindadir.

Mevcut bulusta, dabigatranin farmasötik çift katmanli tableti dagitici olarak kroskarmelloz sodyum içermektedir ve bu sayede dissolüsyon problemi çözülmekte ve sasirtici sekilde daha iyi dissolüsyon profili elde edilmektedir.

Uygun Iubrikanlar, magnezyum stearat, sodyum stearil fumarat, kalsiyum stearat, çinko stearat, talk, mumlar, borik asit, hidrojenlenmis bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum lauril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, stearik asit, yag asidi, fumarik asit, gliseril palmito sülfat, sodyum Iauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir.

Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tercihen Iubrikan magnezyum stearattir ve her katmanda kullanilmaktadir.

Mevcut bulusta, lubrikan miktari, her bir katmanin agirliginca %0.1 ile %5.0 arasindadir.

Uygun glidantlar, kolloidal silikon dioksit, talk, alüminyum silikat veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir.

Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tercihen glidant kolloidal silikon dioksittir ve her katmanda kullanilmaktadir.

Mevcut bulusta, glidant miktari, her bir katmanin agirliginca %0.5 ile %3.0 arasindadir.

Uygun baglayicilar, hidroksipropil metil selüloz, prejelatinize nisasta, povidon, kopovidon, kopolividon, polivinilpirolidon, karnabua mumu, pullulan, polimetakrilat, gliseril behenat, hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, metil selüloz, hidroksietil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz kalsiyum, etil selüloz, mikrokristalin selüloz, polimetakrilatlar, polietilen oksit, polivinil alkol, polikarbofil, polivinil asetat ve kopolimerleri, jelatin, nisasta, ksantan zamki, guar zamki, aljinat, karrageen, kolajen, agar, pektin, hiyalüronik asit, karbomer, selüloz asetat ftalat, hidroksipropil nisasta, hidroksietil metil selüloz, polaksomer, polietilen glikol, sekerler, dogal zamklar, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, bentonit, laponit, setostearil alkol, polioksietilen-alkil eterler, polidekstroz veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir.

Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tercihen baglayici hidroksipropil metil selülozdur ve Mevcut bulusta, baglayici miktari, her bir katmanin agirliginca %10.0 ile %30.0 arasindadir.

Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, Iaktoz, mannitol, spreyle kurutulmus manitol, nisasta, dekstroz, sukroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, inositol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari, polisakkaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, dekstratlar, laktitol, maltodekstrin, sukroz-maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat polioller, dekstroz, maltitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir.

Mevcut bulusun bir uygulamasina göre tercihen dolgu maddesi mikrokristalin selülozdur ve Mevcut bulusta, dolgu maddesi miktari, her bir katmanin agirliginca %10.0 ile %50.0 arasindadir.

Bulusun bu uygulamasina göre, hesaplama, her bir katman için ayri ayri yüzdeler olarak yapilir. Farmasötik çift katmanli tablet sunlari içermektedir: Birinci katman: Agirlikça %20.0-70.0 dabigatran eteksilat serbest bazi veya dabigatran eteksilatin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari Agirlikça %10.0-50.0 mikrokristalin selüloz Agirlikça %10.0-30 hidroksipropil metil selüloz Agirlikça %0.5-3.0 kolloidal silikon dioksit Agirlikça %1 .0-15.0 kroskarmelloz sodyum Agirlikça %O.1-5.0 magnezyum stearat Ikinci katman: Agirlikça %20.0-70.0 izole organik asit pelletleri Agirlikça %10.0-50.0 mikrokristalin selüloz Agirlikça %10.0-30 hidroksipropil metil selüloz Agirlikça %O.5-3.0 kolloidal silikon dioksit Agirlikça %1 .O-15.0 kroskarmelloz sodyum Agirlikça %O.1-5.0 magnezyum stearat Tablet, bir granülasyon prosesi ile hazirlanabilir. Yöntemlerin bir özelligi, yas granülasyona dayali olarak asagida verilmektedir ve yas granülasyon, bulusun formülasyonlarinin üretimi için kullanilmaktadir. Uygun granülasyon çözeltileri, saf su, etil alkol, gliserin, sorbitol, polietilen glikol, propilen glikol, izopropil alkol veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmekte olup, tercihen granülasyon çözeltisi saf sudur.

Mevcut bulusun tüm uygulamalarina göre, stabil, uygun maliyetli, hazirlanmasi kolay bir proses ve dabigatran eteksilatin istenen in vitro salinimi, gelistirilmis dissolüsyon profili ve istenen biyoyararlanimi elde edilmektedir.

Direkt baski yöntemi, tablet üretiminde en kolay yöntem oldugundan, kovansiyonel üretim araç gereçleri kullanabildiginden, kisa bir prosedür oldugundan, nispeten ucuz oldugundan, isil kararsiz ve neme duyarli ilaçlarla yüklenebildiginden ve yüksek dozda üretim yapabildiginden, tablet üretiminde en yaygin olarak kullanilan yöntemdir.

Mevcut bulusun bir baska uygulamasina göre tablet, film kaplama ile kaplidir. Film kaplama, kaplama maddeleri içermektedir.

Uygun kaplama maddesi, polivinil alkol (PVA), talk, polimetakrilatlar, hidroksipropilmetil selüloz, sodyum Iauril sülfat, gliseril monokaprilokaprat, Iaktoz monohidrat, hidroksipropil selüloz, polietilen glikol (PEG), polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri, etilselüloz dispersiyonlari, polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), tüm Opadry® türleri, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, makrogol, renklendirme maddesi veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmektedir.

Uygun renklendirme maddeleri, ferrik oksit, titanyum dioksit, Gida, Ilaç ve Kozmetik (FD&C) boyalari (FD&C mavi, FD&C yesil, FD&C kirmizi, FD&C sari, FD&C lake), ponceau, indigo Ilaç ve Kozmetik (D&C) mavisi, indigotin FD&C mavi, karmoisin indigotin (indigo Karmin); demir oksitler (örnegin, kirmizi, sari, siyah demir oksit), kinolin sarisi, alev kirmizisi, karmin, karmoisin, günbatimi sarisi veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir.

Farmasötik çift katmanli tableti hazirlama prosesi, asagidaki adimlardan olusmaktadir: a. birinci katman - mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit, kroskarmelloz sodyum ve dabigatran eteksilat serbest bazi veya dabigatran eteksilatin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu için tartim yapma, eleme ve sonrasinda bunlari karistirma - toz karisimi suyla granül haline getirme - bu granülü 50-550C sicaklikta vakum firininda kurutma ve eleme - bu karisima magnezyum stearat ekleme ve sonrasinda karistirma b. ikinci katman - mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum için tartim yapma, eleme ve sonrasinda bunlari karistirma - toz karisimi suyla granül haline getirme - bu granülü 50-550C sicaklikta vakum firininda kurutma - izole organik asit pelletlerini karisima ekleme ve karistirma - bu karisima magnezyum stearat ekleme ve sonrasinda karistirma c. Ardindan, katmanlara direkt baski uygulanarak çift katmanli tabletler olusturma Ek olarak, tablet, bir film kaplama ile kaplanabilir. Örnek 1: Çift katmanli tablet Birinci Katman (%) Miktar (a/a) Dabigatran eteksilat serbest bazi veya dabigatran eteksilatin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari %25.0-60.0 Mikrokristalin selüloz %15.0-40.0 Hidroksipropil metil selüloz %12.0-27.0 Kolloidal silikon dioksit %0.6-2.5 Magnezyum stearat %O.2-4.0 Toplam (Birinci katman) 100 Izole organik asit pelletleri %25.0-60.0 Mikrokristalin selüloz %15.0-40.0 Hidroksipropil metil selüloz %12.0-27.0 Kolloidal silikon dioksit %O.6-2.5 Magnezyum stearat %O.2-4.0 Toplam (Ikinci Katman) 100 Farmasötik çift katmanli tableti hazirlama prosesi, asagidaki adimlardan olusmaktadir: a. birinci katman - mikrokristalin selüloz, hidroksipropil kroskarmelloz sodyum ve dabigatran eteksilat serbest bazi veya dabigatran eteksilatin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu için tartim yapma, eleme ve sonrasinda bunlari karistirma,, - toz karisimi suyla granül haline getirme, - bu granülü 50-55°C sicaklikta vakum firininda kurutma ve eleme, - bu karisima magnezyum stearat ekleme ve sonrasinda karistirma, b. ikinci katman kroskarmelloz sodyum tartim yapma, eleme ve sonrasinda bunlari karistirma mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve - toz karisimi suyla granül haline getirme - bu granülü 50-55°C sicaklikta vakum firininda kurutma - izole organik asit pelletlerini karisima ekleme ve sonrasinda karistirma - bu karisima magnezyum stearat ekleme ve karistirma selüloz, kolloidal silikon dioksit, c. ardindan, katmanlara direkt baski uygulanarak çift katmanli tabletler olusturma, d. opsiyonel olarak, çift katmanli tabletleri, film kaplama ile kaplama Örnek 2: Çift katmanli tablet Birinci Katman (%) Miktar (a/a) Dabigatran eteksilat serbest bazi veya dabigatran eteksilatin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari %30.0-50.0 Mikrokristalin selüloz %20.0-30.0 Hidroksipropil metil selüloz %15.0-25.0 Kolloidal silikon dioksit %0.7-2.0 Magnezyum stearat %0.2-3.0 Toplam (Birinci katman) 100 Izole organik asit pelletleri %30.0-50.0 Mikrokristalin selüloz %20.0-30.0 Hidroksipropil metil selüloz %15.0-25.0 Kolloidal silikon dioksit %0.7-2.0 Magnezyum stearat %0.2-3.0 Toplam (Ikinci Katman) 100 Farmasötik çift katmanli tableti hazirlama prosesi, asagidaki adimlardan olusmaktadir: a. birinci katman - mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit, kroskarmelloz sodyum ve dabigatran eteksilat serbest bazi veya dabigatran eteksilatin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu için tartim yapma, eleme ve sonrasinda bunlari karistirma - toz karisimi suyla granül haline getirme - bu granulü 50-55°C sicaklikta vakum firininda kurutma ve eleme - karisima magnezyum stearat ekleme ve karistirma b. ikinci katman - mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum için tartim yapma, eleme ve sonrasinda bunlari karistirma - toz karisimi suyla granül haline getirme - bu granülü 50-550C sicaklikta vakum firininda kurutma - izole organik asit pelletlerini bu karisima ekleme ve karistirma - karisima magnezyum stearat ekleme ve sonrasinda karistirma c. ardindan, katmanlara direkt baski uygulanarak çift katmanli tabletler olusturma d. opsiyonel olarak, çift katmanli tabletleri film kaplama ile kaplama..

Izole Organik Asit Pelletlerinin (Kapli Organik Asit Pelletleri) Hazirlanisi: Izolasyon çözeltisinin hazirlanisi: Formül 1: Saf suya HPMC ve sukroz ilave edilir ve karistirilir. Elde edilen karisima talk eklenir ve karistirilir.

Formül 2: Saf suya HPMC ve trietil sitrat ilave edilir ve karistirilir. Elde edilen karisima talk eklenir ve karistirilir.

Formül 3: Saf suya HPMC ilave edilir ve homojenizatörde karistirilir. Elde edilen karisima talk ve PEG 6000 ilave edilir ve homojenizatörde karistirilir.

Organik asit pelletleri, formül 1, formül 2 veya formül 3tten seçilen izolasyon çözeltisi ile kaplanir.

Bulusun hazirlanma süreci basittir ve endüstriyel üretim için uygundur.

Claims (1)

1. ISTEMLER Farmasötik çift katmanli bir tablet olup, a. dabigatran eteksilat serbest bazini veya dabigatran eteksilatin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren birinci katman, b. organik asit pelletleri ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren ikinci katman, burada ikinci katmanin birinci katmana agirlik oraninin 0.1 ile 4.0 arasinda olmasidir. Istem 1'e göre farmasötik çift katmanli tablet olup, özelligi; ikinci katmanin birinci katmana agirlik oraninin 0.4 ile 2.0 arasinda olmasidir. Istem 1'e göre farmasötik çift katmanli tablet olup, özelligi; ikinci katmandaki organik asit pelletlerinin birinci katmandaki dabigatran eteksilat serbest bazina veya dabigatran eteksilatin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarina agirlik oraninin, 0.1- 10.0, tercihen O.2-5.0 olmasidir. Istem 3'e göre farmasötik çift katmanli tablet olup, özelligi; birinci katmandaki dabigatran eteksilat serbest bazi veya dabigatran eteksilatin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin miktarinin agirlikça %200 ila %70.0 olmasi ve ikinci katmandaki organik asit pelletlerinin miktarinin agirlikça %20.0 ila %700 olmasidir. Istem 4'e göre farmasötik çift katmanli tablet olup, özelligi; birinci katmanda dabigatran eteksilat serbest bazi veya dabigatran eteksilatin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin miktarinin agirlikça %30.0 ila %50.0 olmasi ve ikinci katmandaki organik asit pelletlerinin miktarinin agirlikça %30.0 ile %50.0 olmasidir. Istem 1`e göre farmasötik çift katmanli tablet olup, özelligi; birinci katmanin organik asit pelleti içermemesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik çift katmanli tablet olup, özelligi; söz konusu organik asit pelletlerinin, sitrik asit, tartarik asit, galik asit, orotik asit, p- kumarik asit, hipürik asit, ferulik asit, vanilik asit, fumarik asit, maleik asit, süksinik asit, malik asit, glutamik asit, aspartik asit, oksalik asit, Iaktik asit, formik asit, asetik asit, propionik asit, kaproik asit, benzoik asit, karbonik asit veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmesidir. Istem 7'ye göre farmasötik çift katmanli tablet olup, özelligi; söz konusu organik asit pelletlerinin sitrik asit veya tartarik asit veya bunlarin karisimlari olmasidir. Istem 8'e göre farmasötik çift katmanli tablet olup, özelligi; organik asit pelletlerinin izolasyon çözeltisi ile kapli olmasidir. Istem 9'a göre farmasötik çift katmanli tablet olup, özelligi; izolasyon çözeltisinin polimerik veya polimerik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesenden veya bunlarin karisimlarindan olusmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik çift katmanli tablet olup, özelligi; her bir katmanda bulunan en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanin, dagiticilar, Iubrikanlar, glidantlar, baglayicilar, dolgu maddeleri veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Istem 11'e göre farmasötik çift katmanli tablet olup, özelligi; her bir katmanin en az bir ayni eksipiyani içermesidir. Istem 11'e göre farmasötik çift katmanli tablet olup, özelligi; her bir katmandaki dagiticilarin, kroskarmelloz sodyum, mikrokristalin selüloz, nisasta, sodyum nisasta glikolat, krospovidon, povidon, poloksamer, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, prejelatinize nisasta, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, guar zamki, poliakrilik potasyum, sodyum aljinat, aljinik asit, alginatlar, iyon degistirici reçineler, magnezyum alüminyum silika, sodyum glisin karbonat, sodyum Iauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmesidir. Istem 13'e göre farmasötik çift katmanli tablet olup, özelligi; dagiticinin kroskarmelloz sodyum olmasi ve her katmanda kullanilmasidir. Istem 14'e göre farmasötik çift katmanli tablet olup, özelligi; kroskarmelloz sodyum miktarinin her bir katmanin agirliginca %1 .O ile %150 arasinda olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik çift katmanli tablet olup, özelligi; çift katmanli tabletin; a. birinci katman Birinci katman agirligina göre agirlikça %20.0-70.0 dabigatran eteksilat serbest bazi veya dabigatran eteksilatin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari Agirlikça %10.0-50.0 mikrokristalin selüloz Agirlikça %10.0-30 hidroksipropil metil selüloz Agirlikça %0.5-3.0 kolloidal silikon dioksit Agirlikça %1 .O-15.0 kroskarmelloz sodyum Agirlikça %0.1-5.0 magnezyum stearat b. ikinci katman, Ikinci katman agirligina göre agirlikça %20.0-70.0 izole organik asit pelletleri Agirlikça %10.0-50.0 mikrokristalin selüloz Agirlikça %10.0-30.0 hidroksipropil metil selüloz Agirlikça %0.5-3.0 kolloidal silikon dioksit Agirlikça %1 .O-15.0 kroskarmelloz sodyum Agirlikça %0.1-5.0 magnezyum stearat içermesidir Istem 16'ya göre farmasötik çift katmanli tableti hazirlama prosesi olup, özelligi; prosesin asagidaki adimlardan olusmasidir; a. birinci katman - mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit, kroskarmelloz sodyum ve dabigatran eteksilat serbest bazi veya dabigatran eteksilatin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu için tartim yapma, eleme ve sonrasinda bunlari karistirma - toz karisimi suyla granül haline getirme - bu granülü 50-5500 sicaklikta vakum firininda kurutma ve eleme - karisima magnezyum stearat ekleme ve ardindan karistirma b. ikinci katman - mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum için tartim yapma, eleme ve sonrasinda bunlari karistirma - toz karisimi suyla granül haline getirme - bu granulü 50-550C sicaklikta vakum firininda kurutma - izole organik asit peletlerini bu karisima ekleme ve karistirma - karisima magnezyum stearat ekleme ve sonrasinda karistirma c. ardindan, katmanlara direkt baski uygulanarak çift katmanli tabletler olusturma d. opsiyonel olarak, çift katmanli tabletleri film kaplama ile kaplama