TEKNIK ALAN Mevcut bulus, nalokson veya 5 250 pl hacminde bir uygulama aklg nalokson HCI, 1.3 mg nalokson HCI arasIa veya 0.8 mg nalokson HCI ve 0.65 mg nalokson HCI arasIaki bir esit miktarda nalokson veya bunlari farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir dozlama birimine sahip bir intranazal farmasötik dozaj formu ile ilgilidir. Tercihen, dozaj formu, istem 5'te ileri sürüldügü gibi opioid doz asnlýla iliskili semptomlar. en az bir tanesinin tedavisinde kullanIi içindir. ÖNCEKI TEKNIK Opioidlerin kötüye kullannüözellikle uyusturucu bagIiIllßrEtarafan eroin gibi opioidlerin intravenöz enjeksiyonu, uyusturucu doz asIiElile sllZJiKla iliskilidir, bu durum opioid toleransII kayblEUan (örn., baglilliâr hapse atüBiaktadlEllar veya daha sonra yerine koyma/detoks terapisi), tüketilen uyusturucu miktarII yanllgltahmininden, uyusturucunun daha yogun bir formundan veya zamanla gelisen uyusturucu toleranlela ragmen kullan-I Bu gibi doz asnEblayIarÇl bagnllýlîblüme kadar götürebilmektedir ("ölümcül doz asIiiîl olarak da adlandlîllmaktadlî). Eroin doz asIiIdan dolayElbagilllBrlEl yllllk'l ölüm oranE'P/00.8 olarak rapor edilmistir (Hall ve ark. ;"How many dependent heroin users are there In olmayan 0ranl:l23.8 ila 1 ve 37.5 ila 1 arasIa olarak tahmin edilmistir (Darke ve ark, bkz yukarD] Böylece, öldürücü olmayan doz asIiÇluyusturucu baglilllârüraslötla özellikle örn., enjeksiyon gibi parenteral olarak uyusturucu alanlar arasIa, acil saglllîlçallgbnlarülarafian yeterli anlllZltedaviyi gerektiren kaydadeger say. olayügjöstermektedir. Bir opioid antagonisti olan naloksonun, opioidlerin etkisini yok ettigi bilinmektedir ve opioid doz aslißcil durumlarIa ve hlZlICbpiat detoksifikasyonunda kullanllßîaktadlü Bu gibi durumlarda kullanllân naloksonun baslanglgl etkisi olabildigince hEIEl olmasü gerektiginden, nalokson, böylece bir doz asIilZlle denege acil saglllZl çalighnlarlîtarafian çogunlukla intravenöz olarak veya kas içinden uygulanmaktadlEl Yüksek birinci geçis metabolizmasIan dolayünalokson içeren oral doz formlarEtlüsük bir biyoyararlanIl göstermektedirler ve böylece bu gibi amaçlar için uygun olduklarlîgliörülmez. Enjeksiyon aracmljllýla kan dolasIiI veya kas içine naloksonun uygulanmaslZlilk olarak egitimli saglllg çalgnlîlûntravenöz enjeksiyon için) veya egitimli bir baklElîLD(kas için enjeksiyon için) gerektirmektedir. Ikinci olarak, intravenöz uyusturucu kullanllîlsüresi ve bagIiIElbünyesine bagIElolarak, naloksonu intravenöz olarak uygulamak için bagIiIII vücudunun bir damar. erisimini bulmak özellikle zor olabilmektedir. AçllZl bir biçimde, igne yaralanmasII ciddi bir güvenlik sorunu olmasEUan dolaylIIHIV, hepatit B ve C ve benzerleri gibi kan yoluyla geçen patojen kaynakIEIhastallKIardan muzdarip büyük orandaki uyusturucu baglil-an dolayEtaglllZJçallgbnEi/eya egitimli baklEEiçin kan yaralanmasEkazalarErneydana geldigi tahmin edilmistir (Wilburn, "Needlestick and sharps injury prevention, Online] Issues Nurs 2004, Eyl 30; 9(3):5). Buna ek olarak, intravenöz olarak uygulanan naloksonun göreceli olarak kisa eliminasyon yarllânma ömründen dolayÇIbazÜdurumlarda birden çok kez, bu yol ile naloksonun yeniden uygulanmasi gerek duyulmaktadIEI Doz asIiIZIIe ilgili baglililârüegitmek için naloksonun burun içine uygulanmasEhakklEda çalismalar yapEIB'ilStlE Ancak, onlarI sonucu oldukça tartigh'ialIE Böylece, Loimer ve ark., naloksonun burundan uygulamasII opiat bagIiIllârIa intravenöz yol olarak etkili oldugunu raporlamlgtlEl (bkz Loimer N. Ve ark, "Nasal administration of naloxone is as effective as the intravenous route in opiate addicts"; the International Journal of Addictions, naloksonun göreceli olarak sadece %4 biyoyararlanIi gösterdigini raporlamlgtlee intranazal emilimin hlîlllldugu, ancak bir saatten daha fazla ölçülebilir konsantrasyonlarßürdürmedigi sonucuna varmlStIEI (Dowling ve ark., "Population pharmacokinetics of intravenous, Intramuscular, and intranasal naloxone in human volunteers", Ther Drug Monit, Vol 30, No 4, Agustos 2008). containing same" baslllZlDWO 82/03768, digerleri arasIa, oral ve intravenöz olarak uygulandigllEUa ve burundan uygulandlgllEUa naloksonun biyoyararlanIilarID amaclila incelenen slglanlardaki bir çalEinayEl açiKIamaktadlE Burundan naloksonun emiliminin, intravenöz yol kadar etkili olabildigi sonucuna burada varüîhaktadlü digerleri arasIa, nalokson ve/veya naltreksondan seçilen bir antagonistin uygulanmasEilçin bir sprey uygulaylîEliIe ilgilidir. Bu belgenin Örnek 1'i, bir burundan uygulaylîlîliçin püskürtülebilir bir sulu slîEIbilesimi açiElamaktadB burada nalokson hidroklorür slîÜJilesimde bulunmaktadlüve her miktar için 400 ug birim dozuna denk bir 50 ul hacim miktarIÜ/eren bir daglEIEJçinde ambalajlanmaktadiEl arasIa, bir nalokson HCI tek doz ve çoklu doz burun boslugu püskürtme maddesi ile ilgilidir, burada bagIEiMr istem 0.1 ila 10 mg nalokson HCl araligilliifade etmektedir. Debra Kerr ve ark. "Randomized controlled trial comparing the effectiveness and safety of intranasal and intramuscular naloxone for the treatment of suspected heroin overdose" hastalarlEl %82'sinde basarHJJJbir sekilde eroin doz asIiIEltersine çevirdigi seklinde sonuçlanmaktadlEl burada her burun deligi için 500 pl hacim uygulanmlStIE Debra Kerr ve ark.'nI incelemesi "Intranasal naloxone for the treatment of suspected heroin overdose" etkililigi, güvenligi ve yararIHJEIEllgilendiren literatürü özetlemektedir ve digerleri araletla yukari tartlgllân WO 82/03768 patent kesfi yapan tarafIan slgbn verisinin bilimsel bir yayIIEifade etmektedir. Yukarlilhki açlKlamaya ragmen, tlEbi olarak egitimsiz denekler, örn., aile üyeleri veya diger baklEilâr tarafIan doz asli-an muzdarip uyusturucu baglililâr. kolayca uygulanabilecek bir nalokson dozaj formuna genel olarak ihtiyaç vardlEl burada minimum olarak gerekli nalokson miktarlîiliygulanmaktadlü Buna ek olarak, sagllElçallglanEtarafIan dahi uygulansa bile, bu gibi dozaj formu i) kan yoluyla tas-n patojenlere maruz kalmanI tehlikesini minimuma indirmelidir ve ii) kas içi enjeksiyon için denegin soyunmas- veya enjekte edilebilir damarlar. belirlenmesine gerek olmayacaglüdan uygulanma zamanüzalmalllü Ayrlîia, bu gibi dozaj formlarÇleermin hlZEl bir baslang-El göstermelidir ve birkaç saat boyunca ideal olarak karsLÜ bir etkiyi sürdürmelidir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI VE AMAÇLARI Mevcut bulusun bir amacü bagIislîl istem 1'de ileri sürüldügü gibi nalokson içeren bir dozlama birimine sahip bir intranazal farmasötik dozaj saglamaktE Mevcut bulusun diger bir amacübagnslîlistem 5'de ileri sürüldügü gibi semptomlarla iliskili opioid doz asiII en az bir tedavisinde kullanIi için bu gibi bir dozaj formu saglamaktE Böylece, mevcut bulus, 0.65 mg nalokson HCI ve 0.8 mg nalokson HCI veya 1.3 mg nalokson HCI ve 1.6 mg nalokson HCI arasIaki miktara denk bir miktarda nalokson veya bunlari farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir dozlama birimi içeren bir intranazal farmasötik dozaj formu ile iliskili bir yöndür. Özellikle tercih edilen bir yapllândlîilnada, mevcut bulus, bir uygulama aklgkanIa çözünmüs nalokson veya bunlari farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir intranazal farmasötik dozaj formu ile ilgilidir, burada 1.3 mg nalokson HCI ve 1.6 mg nalokson HCI arasiEtlaki denk bir miktar intranazal olarak uygulanmaktadlîl burada söz konusu miktar bir burun deligine uygulanmaslýla saglanmaktadlîl veya burada söz konusu miktar iki burun deligine uygulanmaslüa saglanmaktadlîlve burada her burun deligi için uygulama aklgkanII hacmi 5 250 ul'dir. Tercih edilen baska bir yapllândlElnada, uygulama aklSkan hacmi 5 200 ul'dir. Diger tercih edilen yapüândlEinada, uygulama akiskan. hacmi, 200 ul ila 35 ul aral[giIa, 100 ul veya 50 ul hacmidir. Bazlîcllurumlar için, 75 ul hacmi kullanüâbilmektedir. Tercihen, burada ileri sürüldügü gibi intranazal dozaj formunun dozlama birimi, tek bir burun deligine uygulanmaktadlEI Böylece, tercihen, yukari deginilen nalokson veya bunlari farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuz miktarü bir burun deligine uygulanmasMa saglanmaktadIB Iki burun deligi mevcudiyetinden dolayüasagßlla tanlland[glEgibi bir uygulama adliüiki dozlama biriminin, her iki burun deligine, ardlgKluygulamasian olusabilmektedir. Asaglöhki tercih edilen yapHândlEnalar, bu gibi bir uygulama adIiDörn., iki burun deligine ardlgEl uygulama, ile ilgilidir. Iki burun deligine ardEllZl uygulama yoluyla bu gibi uygulama adliü 1.3 mg nalokson HCI ve 1.6 mg nalokson HCI arasIaki bir nalokson miktar. denk intranazal uygulama ile sonuçlanmaktadEl Yukar-ki tüm yapilândlîilnalar ile ilgili diger tercih edilen yapilândlîilnada, uygulama akSkanÇI su, opsiyonel olarak bir farmasötik çözücüye sahip bir sulu çözelti, bir farmasötik çözücü ve kosolvente sahip bir sulu çözücü ve bir sulu tuzlu su çözeltisi içeren gruptan seçilmektedir. Tercihen, sulu tuzlu su çözeltisi, bir NaCI çözeltisidir, daha tercihen yaklaslKl %1.0 ag/hac konsantrasyonunda saflastlîlliilgl suda NaCI, en çok tercihen yaklasik] %0.9 ag/hac konsantrasyonunda saflastlEllBilg suda NaCI'dir. Tercihen, uygulama aklgkanII pH-degeri, pH 5 yaklasIE6.0'a, tercihen pH 5 yaklasilîl5.8'e, daha fazla tercihen pH 5 yaklasilZl5.6'ya ve en çok tercihen pH 5 yaklasiEJ 5.5'e karsililîlgelmektedir. Diger tercih edilen yapllândlEmada, dozaj formu, en az iki dozaj birimi, tercihen en az üç dozaj birimi, daha tercihen en az dört dozaj birimi ve en çok tercihen en az bes dozaj birimi içermektedir. Dozaj formu, sadece bir birim veya tam olarak iki, üç, döit veya bes dozaj birimi içerebilmektedir. Genel olarak, dozaj formu, yukar- deginilen miktarü/eya dozlama birimindeki bir uygulama aklSkanEUa çözünen söz konusu miktarI yar-üçerebilmektedir, söz konusu toplam miktar, bir burun deligine veya iki burun deligine uygulama ile saglanlül saglanmadlgll baglIlB Böylece, eger söz konusu miktar bir burun deligine uygulanlE'lsa, dozaj formu tercihen bir dozlama birimindeki uygulama aklgkanlEUa çözünen söz konusu toplam miktarüçermektedir. Eger söz konusu miktar iki burun deligine uygulanEta, dozaj formu tercihen, bir dozlama birimindeki uygulama aklSkanIa çözünen söz konusu toplam miktarI yar-Cigermektedir. Tek bir uygulama adIiEiki burun deligine uygulanmayEiçerirse, söz konusu dozlama birimi 0.65 mg nalokson HCI ve 0.8 mg nalokson HCI arasIaki bir miktara denk miktarda nalokson veya bunlari farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermektedir. 0.65 mg, 0.70 mg, 0.75 mg veya 0.80 mg özellikle tercih edilebilmektedir. Tercihen, eger tek bir uygulama adIiEbir burun deligine uygulamayElçerirse, söz konusu dozlama birimi 1.3 mg nalokson HCI ve 1.6 mg nalokson HCI arasIaki bir miktara denk bir miktarda nalokson veya bunlari farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzunu içermektedir. edilebilmektedir. Bir dozaj formu, sadece tek bir dozlama birimi içerebilmektedir ve eger söz konusu miktar bir burun deligine uygulanEta, böylece tek kullanIi için olabilmektedir. Eger söz konusu miktar iki burun deligine uygulanlßa, dozaj formu iki dozlama birimini içerebilmektedir ve tek kullanIi için olabilmektedir. Ancak, söz konusu dozaj formu en az iki dozlama birimi, tercihen en az üç dozlama birimi, daha tercihen en az dört dozlama birimi ve en çok tercihen en az bes dozlama birimi içerebilmektedir ve böylece çoklu kullanlEllâr Için olabilmektedir. Diger tercih edilen yapllândlElnada, dozaj formu, bir burun spreyi (ki bu, püskürtme cihazü olarak da ifade edilebilmektedir), bir nazal mukozaya yapElan dozaj formu ve bir Mukozal Püskürteç Cihazlîlüiçeren dozaj formlari& grubundan seçilmektedir. Bir burun spreyi, mevcut bulus için özellikle tercih edilebilmektedir. Söz konusu burun spreyi özellikle bir slîllüga ile çalgn püskürtme cihazEl veya bir pompa ile çallglan püskürtme cihazü olabilmektedir. Tercihen dozaj formu, sadece farmakolojik olarak aktif madde olarak nalokson içermektedir. Böylece, örn., epinefrin gibi farmakolojik olarak aktif madde(ler) dozaj formunda artllZl olmayabilmektedir. Diger tercih edilen yapllândlîrlnada, dozaj formu, %100'e ayarlanan bir biyoyararlanIi ile intravenöz olarak uygulanan naloksonun bir referans. karsEllJelirlendigi gibi, insanlarda aktif maddenin yüksek biyoyararlanllü tercih edilen yapüândlEna yaklasllîl %20 ila yaklaslß Diger tercih edilen yapllând lîilnada, dozaj formu, uygulama üzerine yaklas[lZl 5 dakika ila 18 dakika içinde, uygulama Üzerine tercihen yaklasllîl 5 dakika ila yaklasllZl 12 dakika, daha tercihen uygulama üzerine yaklaslKl 5 dakika ila yaklas[lZ] 10 dakika ve en çok tercihen uygulama üzerine yaklaslEI 6 dakika içinde örn., tmaks gibi insanlarda aktif madde naloksonun etkisinin hlîlElhir baslang-ßaglamaktadß Diger tercih edilen yapllândlîiinada, dozaj formu, tercihen uygulama üzerine yaklaslKl 1.5 saat ila 9 saat içinde, uygulama üzerine daha tercihen yaklasllîl 2.5 saat ila yaklasilîlg saat ve en çok tercihen uygulama üzerine yaklasila 4 saat ila 9 saat içinde örn., yavas eliminasyon modeli gibi insanlarda aktif madde naloksonun etkisinin uzun süren plazma yarIZbmrünü saglamaktadlEl Insanlarda aktif madde naloksonun plazma yarEömrü, mevcut bulusa göre dozaj formunun uygulanmaslîüzerine yaklasllZl 1 saat, yaklasllZl 1.5 saat, yaklaslIZl 2 saat, yaklaslla 3 saat, yaklasllZJ4 saat, yaklasllg 5 saat, yaklasllg 6 saat, yaklasllZl 7 saat, yaklaslEl 8 saat veya yaklasllZ|9 saat olabilmektedir. Ikinci bir yönde, mevcut bulus, istem 5'te ileri sürüldügü gibi semptomlarla iliskili opioid doz asi.. en az bir opioid tedavisi ile iliskilidir. Böylece, söz konusu yönde, yukar- deginilen tüm tercih edilen yapllândlElnalarEiçeren yukari vurgulanmlgldozaj formu, yukari açllZJandlgiÜgibi tedavide kullanIi içindir. Bu ikinci yönde, mevcut bulus, istem 5'te ileri sürüldügü gibi semptomlarla Iliskili opioid doz asiII en az bir opioid tedavisinde kullan! için bir uygulama aklgkanIa çözünmüs nalokson veya bunlari farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir intranazal farmasötik dozaj formu ile ilgilidir, burada 1.3 mg nalokson HCI ve 1.6 mg nalokson HCI arasiEtlaki bir miktara denk bir miktar intranazal olarak uygulanmaktadü burada söz konusu miktar bir burun deligine uygulanarak saglanmaktadEveya burada söz konusu miktar iki burun deligine uygulanarak saglanmaktadlElve burada her burun deligi için uygulama akEkan hacmi 5 yaklasllZl250 ul, tercihen 5 yaklasllZlZOO ul'dir. Opioid doz asIiÇl eroin, bupernorfin, metadon, fentanil, oksikodon ve hidromorfon kullanIilEUan olabilmektedir. Böylece, opioid doz asIiÇl opioidlerin yasadlglîlkullanIiEl tarafIan kaynaklanabilmektedir. Ancak, opioid doz as üopioid terapi boyunca, opioidlerin kazara yanllgkullanllötlan kaynaklanabilmektedir. Opioid doz asIiElsemptomu, solunumla ilgili depresyon, opsiyonel olarak ameliyat sonrasiZl opioid solunumu depresyonu, suur degisikligi, miyotik pupillalar, hipoksemi, akut akciger hasarlîle aspirasyon pnömonisini içeren gruptan seçilmektedir. Tercih edilen bir yapllândlîilnada, dozaj formu, etkili bir miktar nalokson saglamak için bir baslanglgltitrasyon periyodu boyunca yeniden uygulanmaktadlEl YukarlElla deginilen miktar, yukarüb planlanan göstergeyi tedavi etmek için kullanliglßh, etkili bir miktar nalokson saglamak için, bir baslangü titrasyon periyodu boyunca böylece yeniden uygulanabilmektedir. Tercihen, söz konusu baslanglgl periyodu, birinci uygulama adIiElle baslayarak yaklas[la 15 dakika ila yaklaslKl 30 dakikalllZl bir süreçtir. Mevcut bulusa göre, yukari planlanan göstergenin tedavi edilmesinde etkili nalokson miktarlEJElsaglamak için, dozaj formunun iki kere, üç kere, dört kere, bes kere hatta aItEkere yeniden uygulanmasü tercih edilebilmektedir. Diger tercih edilen yapllând Ünada, mevcut bulusa göre dozaj formu, nalokson veya bunlari farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren intravenöz dozaj formu ve/veya bir kas içi form ile birlestirilmektedir. Söz konusu kasElçi ve/veya intravenöz dozaj formu, yaklasllZl 0.4 mg ila yaklasllZlZ mg aralig'llEUaki miktarlarda nalokson veya bunlari farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermesi tercih edilebilmektedir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, Örnek 1'de açllZlanan çallglnanllfazlarßunlar ile göstermektedir: SD: rastgele sekans koduna göre çallsma ilacEl P1-P4: Rastgele sekans koduna göre, 214 gün arlElzllElnayElIakiben (sadece Periyotlar 1, 2 ve 3) çalisma ilacII tek bir dozu ile her biri özdes periyotlar 1-4. Sekil 2, Örnek 1'de açiEIanan çallglnanlfarmakokinetik parametrelerini göstermektedir. Sekil 3, 36 saatlik bir periyot için, intravenöz (IV) olarak uygulanan 0.4 mg nalokson, intranazal (IN) olarak uygulanan 1.2 mg nalokson ve IN olarak uygulanan 1.6 mg nalokson için Excel kullanan tahmin edilmis egrileri göstermektedir (Örnek 1 verisine dayanan: intranazal olarak uygulanan 8 mg nalokson HCI). Sekil 4, 4 saatlik bir periyot için, intravenöz (IV) olarak uygulanan 0.4 mg nalokson, intranazal (IN) olarak uygulanan 1.2 mg nalokson ve IN olarak uygulanan 1.6 mg nalokson için Excel kullanan tahmin edilmis egrileri göstermektedir (Örnek 1 verisine dayanan: intranazal olarak uygulanan 8 mg nalokson HCI). Sekil 5, 36 saatlik bir periyot için, intravenöz (IV) olarak uygulanan 0.4 mg nalokson, intranazal (IN) olarak uygulanan 1.2 mg nalokson ve IN olarak uygulanan 1.6 mg nalokson için Excel kullanan tahmin edilmis egrileri göstermektedir (Örnek 1 verisine dayanan: intranazal olarak uygulanan 16 mg nalokson HCI). Sekil 6, 4 saatlik bir periyot için, intravenöz (IV) olarak uygulanan 0.4 mg nalokson, intranazal (IN) olarak uygulanan 1.2 mg nalokson ve IN olarak uygulanan 1.6 mg nalokson için Excel kullanan tahmin edilmis egrileri göstermektedir (Örnek 1 verisine dayanan: intranazal olarak uygulanan 16 mg nalokson HCI). Sekil 7, 4 saatlik bir periyot için, intravenöz (IV, sadece Excel) olarak uygulanan 0.4 mg nalokson, intranazal (IN) olarak uygulanan 1.2 mg nalokson ve IN olarak uygulanan 1.6 mg nalokson için Excel ve WinNonlIn kullanan tahmin edilmis egrileri göstermektedir (Örnek 1 verisine dayanan: intranazal olarak uygulanan 8 mg nalokson HCI). Sekil 8, 4 saatlik bir periyot için, intravenöz (IV, sadece Excel) olarak uygulanan 0.4 mg nalokson, intranazal (IN) olarak uygulanan 1.2 mg nalokson ve IN olarak uygulanan 1.6 mg nalokson için Excel ve WinNonIin kullanan tahmin edilmis egrileri göstermektedir (Örnek 1 verisine dayanan: intranazal olarak uygulanan 16 mg nalokson HCI). Sekil 9, 36 saatlik bir periyot için, intravenöz (IV) [burada, Sekil 3 ile karsilâstlElBiaktadB uzak bir denek çilZiartlEhlgtiEJ olarak uygulanan 0.4 mg nalokson, intranazal (IN) olarak uygulanan 1.2 mg nalokson ve IN olarak uygulanan 1.6 mg nalokson için Excel kullanan tahmin edilmis egrileri göstermektedir (Örnek 1 verisine dayanan: intranazal olarak uygulanan 8 mg nalokson HCI). Sekil 10, 4 saatlik bir periyot için, intravenöz (IV) [burada, Sekil 4 ile karsilâstlülhaktadlîl uzak bir denek çlKiartllIhlgtlü olarak uygulanan 0.4 mg nalokson, intranazal (IN) olarak uygulanan 1.2 mg nalokson ve IN olarak uygulanan 1.6 mg nalokson için Excel kullanan tahmin edilmis egrileri göstermektedir (Örnek 1 verisine dayanan: intranazal olarak uygulanan 8 mg nalokson HCI). Sekil 11, 36 saatlik bir periyot için, intravenöz (IV) [burada, Sekil 5 ile karsilâstlEIlBiaktadIEI uzak bir denek çlEbrtIEhiStlEj olarak uygulanan 0.4 mg nalokson, intranazal (IN) olarak uygulanan 1.2 mg nalokson ve IN olarak uygulanan 1.6 mg nalokson için Excel kullanan tahmin edilmis egrileri göstermektedir (Örnek 1 verisine dayanan: intranazal olarak uygulanan 16 mg nalokson HCI). Sekil 12, 4 saatlik bir periyot için, intravenöz (IV) [burada, Sekil 6 ile karsilâstlîllfhaktadlßl uzak bir denek çlKartllBiStlEJ olarak uygulanan 0.4 mg nalokson, intranazal (IN) olarak uygulanan 1.2 mg nalokson ve IN olarak uygulanan 1.6 mg nalokson için Excel kullanan tahmin edilmis egrileri göstermektedir (Örnek 1 verisine dayanan: intranazal olarak uygulanan 16 mg nalokson HCI). Sekil 13, 4 saatlik bir periyot için, intravenöz (IV) [burada, Sekil 7 ile karsllâstlîllîhaktadlü uzak bir denek çikartmlgtlü olarak uygulanan 0.4 mg nalokson, intranazal (IN) olarak uygulanan 1.2 mg nalokson ve IN olarak uygulanan 1.6 mg nalokson için WinNonlin kullanan tahmin edilmis egrileri göstermektedir (Örnek 1 verisine dayanan: intranazal olarak uygulanan 8 mg nalokson HCI). Sekil 14, 4 saatlik bir periyot için, intravenöz (IV, Excel kullanan [burada, Sekil 8 ile karsilâstlülîhaktadlîl uzak bir denek çIKartlEnßtiü) olarak uygulanan 0.4 mg nalokson, intranazal (IN) olarak uygulanan 1.2 mg nalokson ve IN olarak uygulanan 1.6 mg nalokson için WinNonlin kullanan tahmin edilmis egrileri göstermektedir (Örnek 1 verisine dayanan: intranazal olarak uygulanan 16 mg nalokson HCI). Sekil 15, 4 saatlik bir periyot için, intranazal (IN) olarak uygulanan 1.2 mg nalokson ve (IV, Excel kullanan [burada, Sekil 7 ile karsilâstlEllIhaktadlB uzak bir denek çiElartilIhIgtlEi) olarak uygulanan 0.4 mg nalokson için tahmin edilmis egrileri göstermektedir (Örnek 1 verisine dayanan: intranazal olarak uygulanan 8 mg nalokson HCI). Sekil 16, 4 saatlik bir periyot için, intranazal (IN) olarak uygulanan 1.2 mg nalokson ve (IV, Excel kullanan [burada, Sekil 8 ile karsilâstlElBiaktadlîJ uzak bir denek çilZartilIhIStü) olarak uygulanan 0.4 mg nalokson için tahmin edilmis egrileri göstermektedir (Örnek 1 verisine dayanan: intranazal olarak uygulanan 16 mg nalokson HCI). BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Mevcut bulus, kiîmi olarak, 5 250 ul hacminde bir uygulama akigkania çözünmüs nalokson veya bunlari farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir intranazal farmasötik dozaj formunun önemli bir biyoyararlanIi, hlîlEbaslangEl etkisi ve göreceli olarak yavas bir eliminasyon modeli göstermesi süpriz bulgusuna dayanmaktadlEl Opioid doz asIiIa kullanl için, bu gibi bir intranazal dozaj formu opioidin etkisine karsü etkili nalokson miktarIIZldozlama birimini içermektedir, burada dozaj formunun kullanilîl kolaydiElve yukarüh olusturulan farmakokinetik parametreler ile güvenli dozaj formundadlEi yani önemli bir biyoyararlanIi, hIZIEIbasIanglgetkisi ve göreceli olarak yavas bir eliminasyon modeli sunmaktad lü Mevcut bulusun bazlîlyapllândlElnalarEiöncesinde, daha ayrlEtlDDaçlEJama yapilfnaktadlü asaglki tan lar öne sürülmektedir. Özellikler ve istemlerde kullan-[giilîlgibi, "bir" ve "herhangi bir" tekil formu içerikte aksi belirtilmedigi takdirde ilgili çogullarüla kapsamaktadlEi Mevcut bulusun içeriginde "yaklasilîl' ve "yaklasiiZl olarak" terimleri, soruda özelligin teknik etkisini garanti ait. almak için teknikte uzman kisi tarafIan anlasüâcak bir dogruluk arallgilElEsimgelemektedir. Terim tipik olarak gösterilen %±10 ve tercihen %±5 saylglal degerinden bir sapma göstermektedir. için, "olusan" terimi, "içeren" teriminin tercih edilen bir yapllândlülnaslîl olarak düsünülmektedir. Eger bundan sonra bir grup en az belirli say. yapllândlElna içermek için tanIiIanlEta, bu, tercihen sadece bu yapilândlülnalardan olusan bir grubu kapsadlgißinlaml da gelmektedir. Burada ifade edildigi gibi "nalokson", ekzojen olarak uygulanan opioidlerin kusatmasEiçin gösterilen piyasada satllân bir narkotik antagonisttir. Tüm opioid reseptör bölgelerinde 01, K, ve 8) görev yapmaktadE Oral uygulamayEllakiben, nalokson hlZÜbir sekilde emilmektedir (5- dakika içinde), ancak kapsamlEbir ilk geçis metabolizmasIan dolayIZçok düsük bir oral biyoyararlanla TR TR TR TR TR TR TR TR TR