TR201815342T4 - Benzimidazol-prolin türevlerinin kullanımı. - Google Patents
Benzimidazol-prolin türevlerinin kullanımı. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201815342T4 TR201815342T4 TR2018/15342T TR201815342T TR201815342T4 TR 201815342 T4 TR201815342 T4 TR 201815342T4 TR 2018/15342 T TR2018/15342 T TR 2018/15342T TR 201815342 T TR201815342 T TR 201815342T TR 201815342 T4 TR201815342 T4 TR 201815342T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- dementia
- compound
- methyl
- phenyl
- compounds
- Prior art date
Links
- UBSOHWJGTKOSAS-VWMHFEHESA-N 1H-benzimidazole (2S)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCCN1.c1nc2ccccc2[nH]1 UBSOHWJGTKOSAS-VWMHFEHESA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 47
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 24
- -1 methyl-2-pyrimidin-2-yl-phenyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 28
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 15
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 210000000221 suprachiasmatic nucleus Anatomy 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 12
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 11
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 6
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 6
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 206010048533 Hypervigilance Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127600 A2A receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124258 Adenosine A1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 2
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 2
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 231100000076 Toxic encephalopathy Toxicity 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- CLMWIPNRUDBNEW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-2-pyrimidin-2-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC=C1C1=NC=CC=N1 CLMWIPNRUDBNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UWHWNFVVODLFIQ-UHFFFAOYSA-N methyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCCC1 UWHWNFVVODLFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 201000003077 normal pressure hydrocephalus Diseases 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- YQXRKJHVAUKXRN-NSHDSACASA-N (2s)-2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@]1(C)C(O)=O YQXRKJHVAUKXRN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FAUOHRFWJRQVCN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenyl)triazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N1N=CC=N1 FAUOHRFWJRQVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGUYNHRPUAYVTC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-2-methylphenyl)triazole Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1N1N=CC=N1 DGUYNHRPUAYVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLKXUOJRSAOEB-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethylsulfonyl)oxolane Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)C1CCCO1 WTLKXUOJRSAOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- OSFVHBSKNUZBTN-ZOWNYOTGSA-N 5-chloro-4-methyl-2-[(2S)-2-methylpyrrolidin-2-yl]-1H-benzimidazole hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=C(C2=C(NC(=N2)[C@]2(NCCC2)C)C=C1)C OSFVHBSKNUZBTN-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- ACWUXIWHMGKPIR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-pyrimidin-2-ylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(C)=CC=C1C1=NC=CC=N1 ACWUXIWHMGKPIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GGDXUMXNMCHICB-UHFFFAOYSA-N CO.CI.C(C)#N Chemical compound CO.CI.C(C)#N GGDXUMXNMCHICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000598921 Homo sapiens Orexin Proteins 0.000 description 1
- 101500025902 Homo sapiens Orexin-A Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 108050000742 Orexin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-difluoro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(F)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- CROLATMSJCDAKR-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triphenylphosphanium Chemical compound OC([O-])=O.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CROLATMSJCDAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008279 neurobiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000000446 orexinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004986 phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000015355 regulation of circadian sleep/wake cycle, sleep Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Mevcut buluş, formülün (I) bileşikleri ile ilgilidir, burada Ar1 ve Ar2, açıklamada açıklandığı gibidir ve gün batımı sendromunun tedavisine yönelik farmasötikler olarak kullanımları ile ilgilidir. Buluş ayrıca bu tarz bileşiklerin ve bunların farmasötik olarak uygun tuzlarının preparasyonu ile ilgilidir.
Description
TARIFNAME
BENZIMIDAZOL-PROLIN TÜREVLERININ KULLANIMI
Mevcut bulus, formülün (l) yeni benzimidazol-prolin türevleri ve gün batimi
sendromunun tedavisine yönelik farmasötikler olarak kullanimlari ile ilgilidir.
Bulus ayrica bilesiklerin ve formülün (1) bir veya birden fazla bilesigini içeren
farmasötik bilesimlerin preparasyonuna yönelik süreçleri içeren iliskili yönlerle
Gün batimi sendromu, genel olarak demansin belirli bir formuna sahip bir hastada
karisikligin ve uykusuzlugun aksama dogru arttigi bir sirkadyan sendromudur.
Baslica klinik belirtiler, tipik olarak dogal isik kararmaya basladikça artan
ajitasyonu, genel kafa karisikligini ve mod degisimlerini içennektedir. Demans
hastalari arasinda veya yasli, bakim evinde yasayan hastalar arasinda aksama
dogru veya aksam üzeri daha kötüye giden bu yikici davranis, tibbi literatürde 60
yasindan fazla olan kisilerde bildirilmistir (Bachman& Rabins, Annu. Rev. Med.
batimi, ögleden sonra gün batimi, aksam sendromunu veya gün batimi
sendromunu içermektedir.
Genel olarak baslangiçta akut olan ve gün içerisinde dalgalanan sayiklama
durumuna karsilik olarak, gün batimi sendromu, geçici model (aksama dogru
baslangiç ve sonlanma) ile belirlenmektedir.
Gün batimi sendromunun, Alzheimer demansin orta asamalari esnasinda daha sik
olustugu görülmektedir. Hatalar genel olarak bu davranissa modelin anormal
oldugunu anlayabilecektir. Gün batimi sendromu, bir hastanin demansinin
ilerlemesi ile bölündügü görülmektedir.
Demanslarin yaklasik olarak yarisi (%44), Alzheimer demansi (presenil dementia
3694336
veya senil demans), subkortikal demans, diffuz Lewy cisim demansi ve
frontotemporal demansi içeren Alzheimer türündedir. Alzheimer türü hastalarin
yaklasik %20 ila 45°inin, gün batim karisikliginin belirli bir türünü tecrübe
edecektir. Demanslarin diger %47°si, vasküler demans, multi-infarkt demans,
Binswanger demansi, boksör demansi ve arteriosklerotik demansi içeren vasküler
türdedir. Kalan demans (%9) türü, paralitik demans, madde kaynakli inatçi
demans, diyaliz demansi, hidrosefalik demans, tümörler, subdural hematom,
normal basinçli hidrosefali, vaskülit, Vitamin eksikligi veya endokrin ve
metabolik hastalik gibi diger etiyolojilerdendir.
Gün batimi sendromunun olasi etiyolojisi, demanslarda Ventro Lateral Ön Optik
Alan (VLPO) ve Supra-Chiasmatic Nucleus (SCN) ve Üst Kiyamazik Çekirdege
(SCN) bildirilen özel histopatolojik dejenerasyon belirtilerini içermektedir. SCN
kalp pili, Alzheimer hataliginda ciddi biçimde etkilenirken, pineal esasen
etkilenmemektedir (Swaab DF, Fliers E, Partiman TS. “The suprachiasmatic
nucleus of the human brain in relation to sex, age and senile dementia”. Brain Res
SCN in relation to sex, age, and Alzheimer,s disease”. Neurobiol Aging 1995; 16:
571-576; Swaab DF, Grundke-lqbal I, Iqbal K ve ark. “Tau and ubiquitin in the
human hypothalamus in aging and Alzheimerss disease”. Brain Res 1992; 590:
239-249; Stopa EG, Volicer L, Kuo-Leblanc V ve ark. “Pathologic evaluation of
the human suprachiasmatic nucleus in severe dementia”. J Neuropathol Exp
ve uyku modellerinin düzenlenmesi ile iliskilidir. Bu ritimler, dis isik-karanlik
ipuçlari ile senkronize edilmektedir ve beyin içerisinde kompleks nörobiyolojik
düzenlemeyi içermektedir. SCN gibi beyin sirkadyan osilatörlerinde geriatrik
rahatsizligin histopatolojik belirtileri, çesitli memeli türleri boyunca
gözlemlenmistir.
Gün batimi sendromu - atipik antipsikotige yönelik en genis anlamda önerilen
farmakolojik tedaviler, saldirganligin uzun dönemli tedavisinde (6 ila 12 hafta
3694336
boyunca) makul, fakat önemli bir faydali etkiye, daha az ajitasyon semptomlarina
sahiptir ve uzun dönemli tedavide kisitli faydalara sahiptir. Felç ve ölüm dahil
olmak üzere, bu tedavilerle ilgili ciddi olumsuz sonuçlara yönelik potansiyele dair
Önceki klinik çalisma yayinlanmis ve gün batimi sendroinuna sahip hastalarda
ilaç etkilerinin degerlendirilmesine yönelik protokollerle tibbi teknolojiyi
açiklamaktadir; demansta ajitasyona ve saldirganliga yönelik çalismalara ve
referansinda bulunabilmektedir (bkz. özellikle tablo l). Yayinlanan çalismalar,
örnegin asagidaki gibidir:
3) Cohen-Mansfield J, Garfinkel D, Lipson S. Melatonin for treatment of
sundowning in elderly persons With dementia - a preliminary study. Arch
b) Brusco LI, Marquez M, Cardinali DP. Melatonin treatment stabilizes
chronobiologic and cognitive symptoms in Alzheimer”s disease.
0) de Jonghe A, Korevaar JC, van Munster BC, de Rooij SE. Effectiveness of
melatonin treatment on circadian rhythm disturbances in dementia. Are there
implications for delirium? A systematic review. Int J Geriatr Psychiatry. 2010
d) Falsetti AE. Risperidone for control of agitation in dementia patients. Am J
Melatonin veya parlak isik maruziyetinin kismi etkililiginin, gün batimi
sendromunda davranissal semptomlari azalttigi bildirilmistir. Tutarli uyku
programi ve günlük rutin de karisikligi ve ajitasyonu azaltabilmektedir. Gece
uykusunu istemsiz olarak çok etkileyecegi için gün içerisinde uykunun azaltilmasi
tavsiye edilinektedir. Gün batimi sendromu hastalari için kafein aliminin
azaltilmasi tavsiye edilmektedir.
3694336
Nöronal afferentler ve efferentler, hipotalamik öreksin nöronlarini, sirkadyan ritim
düzenlemesinde (gün-gece sinyallerinin alinmasi) ve kortik aktivasyonda
(uyanikligin indüklenmesi ve sürdürülmesi) dahil olan beyin alanlarina
baglamaktadir; öreksi nöronlari ayrica limbik ve metabolik kaynakli afferent
fizyolojik ve duygusal girdileri almaktadir. Aktif halde öreksin nöronlari bu
sekilde organizmanin, çevresel ve sirkadyan gereksinimlerine uyarlanmasi ve
homeostatik balansin dogru bir sekilde sürdürülmesi için uyanikligi
alan (VLPO) ve Üst Kiyazmatik Çekirdek (SCN), gece asamasi esnasinda öreksin
nöronlarinin aktivitesinde ana inhibisyonu uygulayarak önemli beyin saat
bölgeleridir. Anormal olarak hiperaktif öreksin nöronlarinin, sirkadyan
döngüsünde verilen bir süre noktasinda hiper uyanikligi yönlendiren kortikal asiri
yüklemeye önemli ölçüde katkida bulundugu hipotezine varilmaktadir. Patolojik
öreksin hiperaktivitesi, aksama dogru kademeli olarak olusmaya baslamasi
gereken VLPO ve SCN,den eksik inhibitör girdisinden kaynaklanabilmektedir.
Kafein uygulamasi, siçan beynindeki öreksin seviyelerini arttirmaktadir. Kafein,
eksik inhibitör VLPO-SCN girdisini, hipotalamik öreksin nöronlarina deneysel
olarak yatmak için bir araç olarak kullanilabilmektedir. Kafeinin farmakolojik
eylemi, bir adenosin A1 ve A2A reseptör antagonisti, öreksin nöronlarindan sonra
adenosinerjik nöronlar tarafindan uygulanan adenosinerjik inhibisyonu bloke
etmektir.
Mevcut bulusun öreksin reseptör antagonistleri, ögleden sonra kafein uygulamasi
ile hayvanlarda uyarilan aksama dogru ajitasyonunu tersine çevirebilmektedir.
Elektroensefalografîk kayitlar, siçanlara ve/veya köpeklere oral olarak
uygulandiginda, örnek teskil eden iki bilesik ile azaltilmis olan ajitasyonun
davranissal semptomlarini onaylamaktadir.
Sekillerin kisa açiklamasi
3694336
Sekil 1, siçanda kafein ile indüklenmis bir ajitasyon modelinde örnek
77nin bilesiginin etkisini göstermektedir.
Sekil 2, siçanda kafein ile indüklenmis bir ajitasyon modelinde örnek
1 ltin bilesiginin etkisini göstermektedir.
Sekil 3, köpekte kafein ile indüklenmis bir ajitasyon modelinde örnek
7,nin bilesiginin etkisini gösterinektedir.
Bir 2-ikame edilmis, doymus siklikamid türevlerini (örnegin 2-ikameli pirolidin-
Patent Dokümanlarindan bilinmektedir. Özel bir prolidin türevi bilesik, yüksek
reseptör antagonistleri olarak benzimidazol-Z-il-metil ikameli prolidin türevlerini
kapsayan belirli N-aroil siklik amin türevlerini tarif etmektedir. WO2003/00256l
Sayili Patent Dokümaninda gün batimi sendromundan bahsedilmemektedir.
Önceki teknigin büyük miktarda öreksin reseptör antagonisti bilesiklerine ve
yüksek yapisal degiskenliklerine ragmen, tüm bilesikler, bir yaygin yapisal
özelligi paylasmaktadir, bir baska ifadeyle doymus siklik ainidin konumunda (2),
en az bir metilen grubu gibi bir baglayici grup (veya -CHz-NH-CO-, -CHz-NH-, -
CH2-0-, -CHz-S- ve benzeri gibi daha uzun gruplar), siklik amidi, ilgili aromatik
halka sistemi ikamesine baglamaktadir. Sasirtici bir sekilde, iki sert yapisal
3694336
eleman arasindaki bir baglayicinm çikarilmasindan beklenebilen büyük ölçüde
konformasyonal degisimlere ragmen, konumda (2) bir prolidin amide dogrudan
birlestirilen bir benzimidazol halkasina sahip olan mevcut bilesiklerin, güçlü
öreksin reseptör antagonistleri oldugu bulunmustur. Bioorg. Med. Chem. Lett.,
prolin türevlerini tarif etmektedir.
Mevcut bulus, gün batimi sendromunun önlenmesinde veya tedavisinde kullanima
yönelik insan öreksin reseptörlerinin güçlü peptit olmayan antagonistleri olan
belirli benzimidazol-prolin türevlerini saglamaktadir.
1) Bulusun bir birinci yönü, formülün (I) bilesikleri ile ilgilidir:
Ar1 AO
Formül (I)
gün batimi sendromunun önlenmesinde veya tedavisinde kullanima yönelik
burada formülün (I) bilesikleri, mutlak konfigürasyondur (8);
Ar', asagidakini temsil etmektedir
NU" V veya NUN
ve Arz, asagidakini temsil etmektedir
3694336
..4 II *4 _4 -<\ -<~ 1:(
N , CF31 N CI veya N Ol_
2) Bir ikinci yapilandirma, yapilandirinaya 1) göre kullanima yönelik,
yapilandirmaya 1) göre formülün (I) bilesikleri ile ilgilidir, burada bilesik
asagidaki gibidir:
(5-metil-2-pirimidin-2-il-fenil)-metanon;
(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metan0n;
(5-metil-Z-pirimidin-Z-il-fenil)-metan0n;
(5-met0ksi-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-feni1)-metan0n;
(5-metil-2-[1,2,3]triazol-Z-il-fenil)-metan0n;
metil-2-[1 ,2,3]triazol- 2-il-fenil)-metan0n;
metil-2-pirazol-1-i1-fenil)-metan0n;
metoksi-2-[1,2,3]triazol-Z-il-feni1)-metan0n;
1-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metan0n;
benzoimidazol-2-il)-pirolidin-1-il]-metan0n; veya
3694336
benzoimidazol-2-i1)-pirolidin-1-il]-metan0n.
3) Üçüncü bir yapilandirma, yapilandinnaya 1) göre kullanima yönelik,
yapilandirmaya l) göre bilesiklerle ilgili olup, burada bilesik asagidaki
(5-metil-2-pirimidin-2-il-fenil)-metan0n.
4) Dördüncü bir yapilandirma, yapilandirmaya 1) göre kullanima yönelik,
yapilandirmaya l) göre bilesiklerle ilgilidir, burada bilesik asagidaki gibidir:
(5-metoksi-2-[l ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metan0n.
Formülün (l) bilesikleri, pirolidin parçasinin konumuna (2) yerlestirilen en az bir
stereojenik merkezi içermektedir. Mevcut bilesiklerin pirolidin parçasinin mutlak
konfigürasyonu, formülde (I) gösterildigi gibidir; bir baska ifadeyle, söz konusu
kiral merkez, mutlak (S) konfigürasyonundadir.
Ek olarak, mevcut bilesiklerin benzimidazol parçasinin (Arz) totomerik formlarini
temsil ettigi iyi bir sekilde anlasilmaktadir. Bu sebepten ötürü, benzimidazol
parçasinin ikameleri, köprü basi atomlarina orta olan konumlarda birlesik (bir
baska ifadeyle, 4 ve/Veya 7 konumlarinda birlesik) ve/veya köprü basi atomlarina
meta olan konumlarda birlesik (bir baska ifadeyle, 5 ve/veya 6 konumlarinda
birlesik) olabilmektedir. Sirasiyla iki orta ve iki meta konumunun esdeger olarak
düsünüldügü anlasilmaktadir. Örnegin, 5-kloro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il
grubunun, 6-klor0-7-metil-lH-benzoimidazol-Z-il, 5-klor0-4-metil-3H-
benzoimidazol-Z-il ve 6-klor0-7-metil-3H-benzoimidazol-2-il ile ayni grup
anlamina geldigi anlasilmaktadir.
3694336
Bu patent basvurusunda, noktali bir çizgi, çizilen radikal birlesme noktasini
göstermektedir. Örnegin, asagidaki çizilen radikal,
bir 5-metil-2-(2-triazolil)-fenil grubu temsil etmektedir.
Bilesikler, tuzlar, farmasötik bilesimler, hastaliklar ve benzeri için çok sayida
formun kullanildigi yerde, bunun, tek bir bilesik, tuz veya benzeri anlamina
gelmesi amaçlanmaktadir.
Formülün (I) bilesiklerine herhangi bir referans, uygun ve avantajli bir sekilde bu
tarz bilesiklerin tuzlarina (ve özellikle farmasötik olarak uygun tuzlarina) ithaf
edildigi sekilde anlasilaoaktir.
Burada kullanildigi üzere, “farmasötik olarak uygun tuzlar” terimi, ana bilesigin
istenilen biyolojik aktivitesine sahip olan ve minimum istenmeyen toksikolojik
etkileri sergileyen tuzlari ifade etmektedir. Bu tarz tuzlar, ana bilesikte bulunan
bazik ve/veya asidik gruplarin mevcudiyetine bagli olarak inorganik veya organik
asit ve/veya baz eklentili tuzlari içermektedir. Referans için, bkz. öm. “Handbook
of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use”, P. Heinrich Stahl,
Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; ve “Pharmaceutical Salts and Co-
crystals”, Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012. Tercih
edilen farmasötik olarak uygun bir tuz, hidroklorik asit tuzudur.
Gün batimi sendromu, bir hastada altan karisikliga ve uyku haline yönelik bir
aksama dogru (örn. ögleden sonra ve/veya aksam saatleri, özellikle ögleden sonra
saatleri) sirkadyan sendromu olarak belirlenmektedir, burada genel olarak söz
konusu hasta, belirli bir temas formuna sahiptir. Baslica klinik belirtiler, tipik
olarak dogal isik kararmaya basladikça artan ajitasyonu, genel kafa karisikligini
3694336
ve mod degisimlerini içermektedir. Burada ifade edilen “aksama dogru” terimi,
ögleden sonra ve aksam, özellikle günesin batisi ve daha sonrasinda bir süre (fakat
gece/yatma süresini içerrnemektedir) ile ilgilidir, örnegin yaklasik 16:00 ila
süre ile ilgilidir. Bir alt yapilandirmada, terim, ögleden sonra, özellikle yaklasik
16:00 ila yaklasik 19:00 arasindaki bir süre ile ilgilidir; bir diger alt
yapilandirmada, terim, aksam, özellikle yaklasik 19:00 ila yaklasik 22:00
araliginda bir süre ile ilgilidir.
Demans, özellikle asagidakileri içeren Alzheimer türünde demanslari
içermektedir: Alzheimer demansi (presenil demans veya senil demans),
subkortikal demans, diffüz Lewy cisimli demans ve frontotemporal demans.
Demanslar ayrica asagidaki gibi vasküler türde demanslari içermektedir: multi-
infarkt demans, Binswanger demansi, boksör demansi, arteriosklerotik demans.
Kalan demans (%9) türü, paralitik demans, madde kaynakli inatçi demans, diyaliz
demansi, hidrosefalik demans ve tümörler, subdural hematom, normal basinçli
hidrosefali, vaskülit, Vitamin eksikligi veya endokrin ve metabolik hastalik
kaynakli demanslar. Mevcut bulusun baglaminda, terim tercihen Alzheimer türü
demansi, özellikle Alzheimer demansini ifade etmektedir. Demans teriminin
ayrica listelenen türde demanslarin herhangi bir kombinasyonunu içerdigi
anlasilmaktadir.
Bir alt yapilandirmada, demans özellikle Alzheimer türü deinanslarin orta
asamalarini (özellikle Alzheimer demansin orta asamalarini) ifade etmektedir,
burada gün batimi sendromunun asamalari, daha sik olarak ve/veya karisik
demanstan [vasküler türde bir demansa sahip (Alzheimer demansi ile iliskili)
nöropatolojik protein birikimlerini birlestiren deinansin bir forinu] olacak sekilde
olustugu görülmektedir. Tercih edilen bir alt yapilandirmada, demans, Alzheimer
türünün demanslarinin orta asamalarini (özellikle Alzheimer demansinin orta
3694336
Alzheimer türünde demans asamalari, asagidaki gibi belirlenebilmektedir (burada
Alzheimer türünde demansin yukarida bahsi geçen orta asamalari (özellikle
Alzheimer demansin orta asamalari), 3 ila 6 asamalarini, tercihen 3 ila 5
asamalarini, özellikle asagida belirlendigi gibi 3 ve 4 asamalarini ifade etmektedir
ve burada presenil demansi, 1 ila 4 asamalarina, özellikle asagida 3 ve 4
asamalarina tekabül ettigi gibi belirlenebilmektedir):
Asama 1: Bozulina yok (normal islev); Kisi, herhangi bir hafiza problemi tecrübe
etmemektedir. Bir tip uzmaniyla yapilan bir görüsme, demans semptomlarina dair
herhangi bir kanit gösterrnemektedir. Asama 2: Çok hafif bilissel gerileme
(örnegin Alzheimer türünde bir demansin normal yas ile iliskili degisimleri veya
erken belirtileri olabilmektedir): Kisi, agir hafiza kaybi yasiyor gibi
hissedebilmektedir (öm. bilindik kelimelerin veya günlük obje konumunun
unutulmasi). Fakat bu asamada, tibbi bir inceleme esnasinda veya arkadaslar, aile
veya meslektaslar tarafindan herhangi bir demans semptomu tespit
edilememektedir. Asama 3: Hafif` bilissel gerileme (örnegin Alzheimer türünde
demans, bazi kisiler tarafindan teshis edilebilmektedir, fakat herkes tespit
edemez): Arkadaslar, aile veya meslektaslar zorluklari fark etmeye
baslamaktadir. Kapsamli bir tibbi görüsme esnasinda, doktorlar, hafiza veya
konsantrasyonda problemleri tespit edebilmektedir. Genel asama 3 ӟn zorluklarini
içermektedir: dogru kelime veya isimle gelen fark edilebilir problemler; yeni
insanlarla tanisildiginda isimlerini hatirlamada zorluk; sosyal veya is ortamlarinda
görevini yerine getirme hususunda fark edilebilir derecede fazla zorluk
yasanmasi; bir kisinin henüz okudugu materyalin unutulmasi; degerli bir nesnenin
kaybedilmesi veya yanlis yerlestirilmesi; planlama veya organizasyona dair artan
zorluk. Asama 4: Orta bilissel gerileme: Bu noktada, dikkatli bir tibbi görüsme,
çesitli alanlarda belirgin semptomlari tespit edebilmelidir: güncel eylemlerin
unutulmasi; zorlu zihinsel aritmetigi uygulayabilme kabiliyetinde bozukluk;
misafirler için yemek planlama, faturalarin ödenmesi veya ekonomi yönetimi gibi
karmasik görevleri uygulamada büyük bir zorluk yasanmasi; bir kisinin kendi
kisisel geçmisinin unutulmasi; özellikle sosyal veya metal olarak zorlu
durumlarda karamsar veya çekingen hale gelinmesi. Asama 5: Orta siddette
3694336
bilissel gerileme: hafizada ve düsünmedeki bosluklar fark edilebilmektedir ve
bireyler, günlük aktivitelere yardima ihtiyaç duymaya baslamaktadir. Bu asamada,
Alzheimer türünde bir demansa sahip kisiler, kendi adreslerini veya telefon
numaralarini veya mezun olduklari liseyi veya üniversiteyi
hatirlamayabilmektedir; nerede olduklarini veya hangi günde olduklarina dair
karisiklik yasayabilmektedir; daha az zorlu zihinsel aritmetikle zorluk
yasayabilmekte; mevsime veya duruma uygun kiyafetin seçilmesinde yardima
ihtiyaç duyabilmektedir: hala kendileri ve aileleri hakkindaki önemli ayrintilari
hatirlayabilmektedir; hala yemekte veya tuvalete gitmekte herhangi bir yardima
gerek duymayabilmektedir. Asama 6: Orta bilissel gerileme: Hafizaya kötüye
gitmeye devam etmektedir, kisisel degisimler olabilmektedir ve bireylerin, günlük
aktivitelerle kapsamli yardima ihtiyaç duyabilmektedir. Bu asamada, bireyler,
çevresindekilerin yani sira, günlük deneyimlerine dair bilincini de
yitirebilmektedir; kendi isimlerini hatirlamayabilmektedir, fakat kisisel geçmisleri
hakkinda zorluk yasayabilmektedir; tanidik ve tanidik olmayan yüzleri ayirt
edebilmektedir, fakat esinin veya hasta bakicinin ismini hatirlainada zorluk
yasayabilmektedir; uygun bir sekilde giyinmek için yardima ihtiyaç
duyabilmektedir ve herhangi bir yardim olmadigi zaman, günlük kiyafetleri yerine
pijamalarini giymek veya ayakkabilarini yanlis ayaga giymek gibi hatalar
yapabilmektedir; uyuma uyku düzenlerinde ana degisimleri
deneyimleyebilmektedir (örn. gün içerisinde uyumak ve geceleri uykusuz
kalmak); tuvalete çikarken ihtiyaçlarini gidermede yardima ihtiyaç
duyabilmektedir; mesanelerini veya bagirsaklarini kontrol etmede siklikla artan
bir zorluk yasayabilmektedir; süphecilik ve sanrilar (örnegin bakicilarinin bir
sahtekar olduguna inanmak) veya kompülsif, el sikma veya doku parçalama
benzeri yineleyen hareketler dahil ana kisisel ve davranissal degisimleri
deneyiinleyebilmektedir; dalip gitme veya kaybolma egiliininde olabilmektedir.
Asama 7: Oldukça siddetli bilissel gerileme: Alzheimer demansinin son
asamasinda, bireyler, çevresine yanit verebilme, bir sohbeti devam ettirebilme ve
en nihayetinde hareketi kontrol edebilme kabiliyetini kaybetinektedir. Hala cüinle
kurabilmekte veya deyim kullanabilmektedirler. Bu asamada, bireyler, yemek
36943.36
yeme veya tuvalet kullanimi dahil günlük kisisel bakimlarina yardima ihtiyaç
duyabilmektedir. Ayrica gülümseyebilme, destek olmadan oturabilme ve baslarini
yukarida tutabilme kabiliyetlerini kaybedebilmektedir. Refleksler anormal hale
gelmekte, kaslar sertlesmekte, yutma bozuklugu yasanmaktadir.
) Besinci bir yapilandirma bu sekilde yapilandirmaya 1) göre kullanima
yönelik yapilandirma 1) ila 4) arasindan herhangi birisine göre bilesikler ile
burada bilesik, belirli bir demans formuna sahip bir hastada gün batimi
sendromunun önlenmesi veya tedavisi için kullanilmaktadir. Gün batiini
sendromu gelisimine katkida bulunabilen tibbi faktörler, belirli bir demans
formunu ifade eden söz konusu hastalar için, kronik agri (örn. artrit veya
maligniteden dolayi), organ sistemik bozukluklar (örn. konjestif kalp
yetmezligi, iskemik kalp hastaligi, astim, kronik obstrüktii` pulmoner hastalik,
gastroözofageal reflü, inkontinans, benign prostat hipertrofisi), psikiyatrik
kosullar (öm. depresyon, anksiyete, psikoz) ve tibbi etkiler olabilmektedir.
6. Bir diger yapilandirma, yapilandirmaya 5) göre kullanima yönelik,
yapilandirma 1) ila 4) arasindan herhangi birisine göre bilesiklerle ilgilidir,
burada söz konusu hasta, bir Alzheimer türünde demansa sahiptir.
7) Bir diger yapilandirma, yapilandirmaya 5) göre kullanima yönelik,
yapilandirma 1) ila 4) arasindan herhangi birisine göre bilesiklerle ilgilidir,
burada söz konusu hasta, bir Alzheimer demansina sahiptir.
8) Bir diger yapilandirma, yapilandirmaya 5) göre kullanima yönelik,
yapilandirma 1) ila 4) arasindan herhangi birisine göre bilesiklerle ilgilidir,
burada söz konusu hasta, bir Alzheimer türünde orta asama demansa
(özellikle orta asama Alzheimer demansa) sahiptir.
9) Bir diger yapilandirma, yapilandirma 1) ila 8) arasindan herhangi birisine
3694336
göre kullanima yönelik, yapilandirma 1) ila 4) arasindan herhangi birisine
göre bilesiklerle ilgilidir, burada söz konusu gün batimi sendromu, ögleden
sonra gün batimi sendromudur (burada ögleden sonra, özellikle yaklasik
16:00 ila yaklasik 19:00 araligi olarak belirlenmektedir).
) Bir diger yapilandirma, yapilandirma 1) ila 8) arasindan herhangi birisine
göre kullanima yönelik, yapilandirma 1) ila 4) arasindan herhangi birisine
göre bilesiklerle ilgilidir, burada söz konusu gün batimi sendromu, aksam gün
batimi sendromudur (burada ögleden sonra, özellikle yaklasik 19:00 ila
yaklasik 22:00 araligi olarak belirlenmektedir).
Bulus bu sekilde, yapilandirmaya 1) göre belirlenen formülün (I) bilesikleri veya
kendi bagimliliklari göz önünde bulunduruldugunda yapilandirma 2) ila 4)
arasindan herhangi birisine göre özellikler ile daha fazla kisitlanan bu tarz
bilesiklerle; bunlarin farmasötik olarak uygun tuzlariyla; ve yapilandirma 1) ila
) arasindan herhangi birisine göre gün batimi sendromunun tedavisinde ilaçlar
olarak, bu tarz bilesiklerin kullanimi ile ilgilidir. Süpheye mahal vermemek için,
asagidaki yapilandirmalar da bu sekilde mümkündür ve amaçlanmaktadir ve
burada özellikle bireysellestirilmis formda tarif edilmektedir:
Yukaridaki listede, numaralar, yukarida saglanan numaralandirrnalarina göre
yapilandirinalari ifade ederken, “+”, bir diger yapilandirmada bagimliligi
göstermektedir. Farkli bireysellestirilmis yapilandirmalar, virgüller ile
3694336
ayrilmaktadir. Bir baska ifadeyle, “10+7+5+1”, örnegin yapilandirmaya 7) bagli
olarak, yapilandirmaya 5) bagli olarak, yapilandirmaya 1) bagli olarak,
yapilandirmayi 10) ifade etmektedir, bir baska ifadeyle yapilandirma
yapilandirmaya 1) göre formülün (l) bilesiklerine tekabül etmektedir.
Yapilandirma 1) ila 4) arasindan herhangi birisine göre formülün (I) bilesikleri ve
farmasötik olarak uygun tuzlari, örnegin enteral (örnegin özellikle oral) veya
parenteral uygulama (topikal uygulama veya inhalasyon dahil) için farmasötik
bilesimlerin formunda gün batimi sendromunun önlenmesine veya tedavisine
yönelik ilaçlar olarak kullanilabilmektedir.
Farmasötik bilesimlerin üretimi, tercihen diger terapötik olarak degerli maddelerle
kombinasyon halinde fon'nüllerin (I), (II) ve (III) tarif edilen bilesikleri veya
bunlarin farmasötik olarak uygun tuzlari, uygun, toksik olmayan, inert, terapötik
olarak kiyaslanabilir kati veya sivi tasiyici malzemeler ve istege bagli olarak
kullanisli farmasötik yardimcilarla birlikte galenik bir uygulama formuna
toplanarak teknikte (bkz. örn. Remington, The Science and Practice of Pharmacy,
21. Baski(2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [Lippincott Williams &
Wilkins tarafindan yayinlanmistir]) teknikte uzman herhangi bir kisi tarafindan
anlasilacak bir sekilde etkilenebilmektedir.
Mevcut bulus ayrica yapilandirma 1) ila 4) arasindan herhangi birisine göre
belirlenen belirtilen formülün (1) bir bilesiginin faimasötik olarak aktif bir
miktarinin bir hastaya uygulanmasini içeren, burada bahsi geçen bir rahatsizligin
tedavi edilmesine yönelik bir yöntem ile ilgilidir.
Bulusun tercih edilen bir yapilandirinasinda, yapilandirma 1) ila 4) arasindan
herhangi birisine göre formülün (1) bu tarz bir bilesiginin uygulanan miktari,
günlük 1 mg ve 1000 mg arasinda, özellikle günlük 5 mg ve 400 mg arasinda,
daha belirgin olarak günlük 5 mg ve 200 mg arasinda dahil edilmektedir.
3694336
gösterilen araligin son noktalarinin aralik içerisine açik bir sekilde dahil edildigi
anlasilacaktir. Örnegin, bir sicaklik araliginin, 40 °C ve 80 °C arasinda oldugunun
açiklanmasi halinde, bu, 40 °C ve 80 °C uç noktalarinin, aralik içerisinde dahil
oldugu anlamina gelmektedir; veya bir degiskenin, 1 ve 4 arasinda bir tam sayi
olarak belirlenmesi halinde, bu, degiskenin, l, 2, 3 veya 4 tamsayisi oldugu
anlamina gelmektedir.
Sayisal bir deger olan “X” degerinden önce yerlestirilen “yaklasik” terimi, mevcut
basvuruda X eksi X,in %10,u ila X arti X`in %10,u arasinda uzanan bir araligi ve
tercihen X eksi X,in %5,i ila X arti X'in %5,i arasinda uzanan bir araligi ifade
etmektedir. Belirli sicaklik durumlarinda, bir “Y” sicakligindan önce yerlestirilen
arasinda uzanan bir araligi ve tercihen Y eksi 5°C ila Y arti 5°C arasinda uzanan
bir araligi ifade etmektedir. Ayni zamanda, burada kullanildigi üzere “oda
sicakligi” terimi, yaklasik 25°C bir sicakligi ifade etmektedir. Süre noktalarinin
özel durumunda, belirli bir süre noktasindan “Y” önce yerlestirilen “yaklasik”
terimi, mevcut basvuruda Y eksi 1 saat ila Y eksi 1 saat araliginda uzanan bir
araligi ve tercihen Y eksi 30 dakika ila Y arti 30 dakika arasinda uzanan bir araligi
ifade etmektedir.
Herhangi bir süpheye mahal birakmamak adina, bilesiklerin, belirli hastaliklarin
önlenmesi veya tedavi edilmesi için kullanisli olarak açiklanmasi halinde, bu tarz
bilesikler söz konusu hastaliklarin önlenmesi veya tedavi edilmesine yönelik
ilacin preparasyonunda kulanim için uygundur.
F ormülün (I) bilesiklerinin preparasyonu:
Formülün (I) bilesikleri, asagida verilen yöntemler, asagida deneysel bölümde
verilen yöntemler veya analog yöntemler vasitasiyla hazirlanabilmektedir.
Optimum reaksiyon kosullari, kullanilan özel reaktantlar veya solventler ile
3694336
degiskenlik gösterebilmektedir, fakat bu kosullar, rutin optimizasyon prosedürleri
vasitasiyla teknikte uzman bir kisi tarafindan belirlenebilmektedir. Bazi
durumlarda, nihai ürün, örnegin yeni bir nihai ürünün elde edilmesi için
ikamelerin manipülasyonu ile modifiye edilebilmektedir. Bu manipülasyonlar,
kisitlayici olmayacak sekilde teknikte uzman kisiler tarafindan yaygin olarak
bilinen indirgeme, oksidasyon, alkilasyon, asilasyon ve hidroliz reaksiyonlarini
içerebilmektedir. Bazi durumlarda, asagidaki reaksiyon semalarinin ve/veya
reaksiyon adimlarinin uygulanmasi sirasi, reaksiyona olanak saglayacak veya
istenmeyen reaksiyon ürünlerini önleyecek sekilde degiskenlik
gösterebilmektedir.
Mevcut bulusun formülünün (I) bilesikleri, Arl ve Ar2”nin, formül (I) için
belirlendigi, asagida tasarlanan reaksiyonlarin genel sirasina göre
hazirlanabilmektedir. Jenerik ikame (R)n, formülün (I) bilesikleri için belirlendigi
gibi benzimidazol grubunun (AF) ikamelerini ifade etmektedir.
F orinülün (l) bilesiklerine dogru iki genel sentetik yaklasim mevcuttur.
N g OH ?CHßoi-i CH3 H
a b BOC 0 c 5000 :_(R)n
(R) x HCIe \(R)n &CLC
Bir birinci sentetik yaklasim l, örnegin DCM veya THF gibi bir solventte proilini
çözerek ve örnegin DIPEA, TEA veya sulu Na2C03 gibi çözeltiye bir baz
ekleyerek, bundan sonra B002O ekleyerek standart kosullar altinda, ilgili prolin
(a) türevinin bir Bos-korumasi (b) ile baslayabilmektedir. Reaksiyon, oda
sicakliginda uygulanmaktadir ve genel olarak bir kaç saat içerisinde
3694336
tamamlanmaktadir ve Boc-korumali prolin türevi (b) ile sonuçlanmaktadir.
Korunan prolin türevi b (ayrica ticari olarak da mevcuttur) örnegin HBTU veya
TBTU veya benzeri gibi bir baglanti maddesinin mevcudiyetinde THF, DCM
veya DMF gibi bir solventte ve örnegin bilesigi (c) elde etmek üzere DIPEA veya
TEA gibi bir bazda uygun fenilen-diamin türevi ile standart amit baglama
kosullari altinda baglanmaktadir. Benzimidazol türevini (d) elde etmek üzere
halkanin kapanmasina, örnegin AcOHide prekürsörü (c) çözerek ve 1 saatligine
100°C'de isitarak ulasilmaktadir. Bilesik (d), örnegin TBTU, HBTU, HATU,
EDC veya benzeri gibi bir baglama maddesinin mevcudiyetinde THF, DMF veya
DCM gibi bir solventte ve DIPEA, TEA veya N-metilmorfolin gibi bir bazda Ar]-
COOH ile bir amit baglama reaksiyonu vasitasiyla nihai bilesige (f) dönüstürülen
prekürsörü (e) elde etmek üzere dioksanda 4M HCl veya DCMHde TFA gibi
standart asidik kosullar altinda Boc-korumasiz hale getirilmektedir.
Üifou @o OY)
3 0 g Nil/ko 0 I'I
Bir alternatif sentetik yaklasim 2, örnegin THF,de baslangiç malzemesini çözerek
ve ilgili alkolün (genel olarak MeOH) 5 esdegeri eklenerek, bundan sonra EDC ve
DMAP eklenerek prolin türevinin (a) bir esterifikasyonu (genel olarak metil ester
olusumu) ile baslayabilmektedir. Metil-ester türevi (g) (ayrica ticari olarak da
temin edilebilmektedir) daha sonrasinda ara maddeye (h) neden olmak üzere
yukarida açiklananlar gibi standart amit baglama kosullari kullanilarak Ar'-
COOH ile asile edilmektedir. Örnegin THF MeOH = 1 /17de ester türevini (h)
çözerek, bundan sonra sulu lM NaOH çözeltisinin 2 esdegeri eklenerek standart
3694336
kosullar altinda ester hidrolizi, karboksilikasit türevi (i) ile sonuçlanmaktadir.
Nihai bilesikler (f), sentetik yaklasim 1”de amit baglama ve siklizasyon için
açiklananlarla ayni kosullari uygulayarak prekürsör (j) vasitasiyla elde
edilmektedir.
Formülün (l) bilesikleri, özellikle enantiyomerler gibi stereoizomerlerin
karisimlarinin formunda elde edildiginde, stereoizomerler, teknikte uzman kisi
tarafindan bilinen yöntemler kullanilarak: Örnegin diastereomerik tuzlarin
formasyonu ve ayrilmasi vasitasiyla veya bir Daicel ChiralPak AD-H (5 um)
kolonu, Daicel ChiralCel OD-H (Sum) kolonu, bir Daicel ChiralCel 0D (10 mm)
kolonu, bir Daicel ChiralPak IA (5 um) kolonu, bir Daicel ChiralPak IE (5 um)
kolonu, bir Daicel ChiralPak IC (5 um) kolonu veya bir (R,R)-Whelk-01 (5 um)
kolonu gibi bir kiral sabit faz boyunca HPLC vasitasiyla ayrilabilmektedir. Kiral
HPLC°nin tipik kosullari, eluent A”n1n (TEA ve/veya dietilamin benzeri bir bazin
veya TFA benzeri bir asidin mevcudiyetinde veya yoklugunda EtOH) ve eluent
B,nin (heptan) bir izokratik karisimidir.
Asagidaki örnekler, bulusu gösterecek sekilde saglanmaktadir. Bu örnekler sadece
açiklayicidir ve bulusu herhangi bir sekilde kisitlayici olarak yorumlanmamalidir.
Deneysel Bölüm
Kisaltmalar (burada ve yukarida bulunan açiklamada kullanildigi üzere):
Ac Asetil (örnegin OAC = asetat)
ACOH Asetik asit
anh. Anhidrit
atm Atmosfer
Boc tert-bütoksikarbonil
36943.36
BSA Bovin serum albumini
Bu Bütil, örnegin tBu = tert-bütil = üçüncü] bütil
CC Silika jeli boyunca Kolon Kromatografisi
CHO Çin hamsteri yumurtaligi
conc. Konsantre
DCE 1,2 -Dikloroetan
DCM Diklorometan
DEA Dietilamin
DIPEA Diizopropiletilamin
DMF N,N-Dimetilformamid
DMSO Dimetil sülfoksit
EDC 3 -(Etiliminometilenamin0)-N,N-dimetilpropan- l -amin
ELSD Evaporatif Isik Saçilma Tespiti
eq Esdeger( ler)
ES Elektron spreyi
EtzO Dietil eter
EtOAc Etil asetat
EtOH Etanol
EX. Örnek (Örnegin bilesigi)
FC silika jeli boyunca Flas Kolon Kromatografisi
FCS Fetal buzagi serumu
FLIPR Floresan görüntüleme plaka okuyucusu
h Saat(ler)
HATU l-[Bis (dimetilamin0)meti1en]-lH-l,2,3-triazolo [4,5-b]piridinyum 3-
oksid hekzafluorofosfat
HBSS Hankiin dengeli tuz çözeltisi
HBTU N,N,N ÇN '-Tetrametil-0-( 1 H-benzotriazol- 1-il)ür0nyum
hekzaflorofosfat
HEPES 4-(2-Hidroksietil)-piperazin- l -etansülfonik asit
3694336
Yüksek performansli sivi kromatografisi
Sivi kromatografisi - Kütle Spektrometrisi
Literatür
Kesin kütle (LC-MS için kullanildigi gibi)
Asetonitril
Metanol
Metil iyodür
Megahertz
mikrolitre
Dakika(lar)
Kütle spektroskopisi
Normalite
Pd(OAc)2 Paladyum diasetat
Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfîn)paladyum(0)
PL-HC03 Polimer destekli hidrojen karbonat
Trifenilfosfin
Preparatif
Oda sicakligi
Doymus
0-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N°,N,-tetrametilüronyum tetrafloroborat
Trietilamin
trilluoroasetik asit
Triflorometansülfonil
Tetrahidrofuran
Tutunma süresi
Ultraviyole
3694336
Tüm sicakliklar °C olarak belirtilmektedir. Ticari olarak mevcut baslangiç
malzemeleri, fazladan satlastirma olmadan alindigi gibi kullanilmistir. Bilesikler,
sili jeli boyunca Ilas kolon kromatografisi (FC), silika jeli boyunca kolon
kromatografisi (CC) vasitasiyla veya preparatif HPLC vasitasiyla
saflastirilmaktadir. Bulusta açiklanan bilesikler, LC-MS ile karakterize
edilmektedir (tutunma süresi (tR), dakika olarak verilmektedir; kütle
spektrumundan elde edilen moleküler agirlik, asagida listelenen kosullar
kullanilarak g/mol olarak verilmektedir). Kütlenin tespit edilememesi halinde,
bilesikler ayrica 1H-NMR ile karakterize edilmektedir 400 MHz: Bruker; kimyasal
kaymalar, kullanilan solvente göre ppm olarak verilmektedir; çesitlilikler: s =
tekli, d = ikili; t = üçlü; p = besli, hex = altili, hept = yedili, m = çoklu, br = genis,
baglama sabitleri, Hz olarak verilmektedir).
Bilesiklerin satlastirilmasma yönelik preparatif HPLC (kosullar C)
Kolon: Waters XBridge (10 nm, 75 x 30 mm) Kosullar: MeCN [eluent A]; su +
B (akis: 75 ml/dakika). Tespit: UV + ELSD.
Bilesiklerin saflastirilmasina yönelik preparatif HPLC (kosullar D)
Kolon: Waters Atlantis T3 OBD (10 pm, 75 x 30 mm). Kosullar: MeCN [eluent
A]; su + %05 HCOOH [eluent B]; Gradyan: 6.4 dakika boyunca %90 B -› %5 B
(akis: 75 ml/dakika). Tespit: UV + ELSD.
Asidik kosullar ile LC-MS
Aparat: Kütle spektroskopi testi ile Agilent 1100 seri (MS: F innigan tek
kuadrupol). Kolon: Agilent Zorbax SB-Aq, (3.5 um, 4.6 x 50mm). Kosullar:
MeCN [eluent A]; su + %0.04 TFA [eluent B]. Gradyan: 1.5 dakika boyunca %95
B -› %5 B (akis: 4.5 ml/dakika). Tespit: UV + MS.
3694336
(1) 5-met0ksi-2-(2H-1,2,3-triazol-Z-i1)benzoik asidin sentezi
(35.155 g; 108 mmol) eklentisi takip etmistir. Sezyum karbonat eklentisi
vasitasiyla, reaksiyon karisiminin sicakligi, 40°C1ye artmaktadir ve gaz, reaksiyon
karisimindan çikmaktadir. Bakir(1)iy0dür (514 mg; 2.7 mmol) eklenmektedir. Bu,
güçlü eksotermik reaksiyonu tetiklemektedir ve reaksiyon karisiiriinin sicakligi,
bir kaç saniye içerisinde 70°Ciye ulasmaktadir. Karistirma islemi, 30 dakikaligina
devam ettirilmektedir. Daha sonrasinda DMF, azaltilmis basinç altinda
buharlastirilmaktadir, bunu su (170 m1) ve EtOAc (90 m1) eklentisi takip
etmektedir. Karisim dinamik bir sekilde karistirilmaktadir ve sitrik asit
monohidrat eklentisi vasitasiyla, pH 3-4'e ayarlanmaktadir. Çökelti
filtrelenmekte ve su ve EtOAc ile yikanmaktadir ve çikarilmaktadir. Filtrat, bir
ayirma hunisine dökülmektedir ve fazlar ayrilmaktadir. Su fazi, tekrardan EtOAc
ile çikarilmaktadir. Birlesik organik katinanlar MgSO4 boyunca kurutulmaktadir,
filtrelenmektedir ve solvent, %94 saflikta bir beyaz toz olarak 7.1 g 5-met0ksi-2-
(2H-1,2,3-triazol-2-i1)benzoik asidi elde edecek sekilde buharlastirilmaktadir (%6
katiski, regioizomerik olarak Nl-bagli triazolo-türevidir); tR [dk.] = 0.60; [M+H]+
= 220.21.
2)(S)-1-(tert-bütoksikarbonil)-2-metilpirolidin-Z-karboksilik asit sentezi
Reaksiyon karisiminin sicakligi hafifçe yükselmektedir. Reaksiyon karisimi, 10°C
ila 15°C”ye sogutulmaktadir, bunu 10 dakika boyunca MeCNade (200 ml) bir
sicakliginda karistirma islemi, 2 saatligine devam ettirilmektedir. MeCN,
azaltilmis basinç altinda buharlastirilmaktadir ve sulu NaOH çözeltisi (2M; 250
m1), reaksiyon karisiminin kalan sulu parçasina eklenmektedir. Su katmani, EtzO
3694336
(2x 300 ml) ile yikatmakta, daha sonrasinda 0°C°ye sogutulmaktadir, bunu pH'i
Z`ye ayarlamak için sulu HCl°nin (%25) yavas ve dikkatli bir sekilde eklenmesi
takip etmistir. Bu prosedür esnasinda, bir süspansiyon olusmaktadir. Çökelti
filtrelenmekte ve bir bej toz olarak 110.9 g basliktaki bilesigi elde etmek için
HVide kurutulmaktadir; tR [dk.] = 0.68; [M+H]+ = 230.14.
3)(S)-tert-bütil 2-((2-amin0-4-klor0-3-metilfenil)karbamoil)-2-metilpirolidin-
l-karboksilat sentezi
(S)-l-(tert-büt0ksikarbonil)-2-metilpirolidin-2-karb0ksilik asit (60 g; 262 mmol)
ve HATU ( süspanse edilmektedir, bunu
eklentisi takip etmektedir. Reaksiyon karisimi, 14 saatligine oda sicakliginda
karistirilmaktadir, daha sonrasinda azaltilmis basinç altinda konsantre
edilmektedir ve kalintiya, su eklenmektedir, bunu EtOAc (3x) ile ürünün
çikarilmasi takip etmektedir. Birlesik organik katmanlar, tuzlu su ile yikanmakta,
MgSO4 üzerinde kurutulmakta, filtrelenmektedir ve solvent, bir diger saflastirma
olmadan sonraki adimda kullanilan bir koyu kahverengi yag olarak 185 g söz
konusu bilesigi elde etmek üzere azaltilmis basinç altinda buharlastirilinaktadir; tR
4)(S)-tert-bütil 2-(5-klor0-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-Z-il)-2-metilpirolidin-
l-karboksilat sentezi
(S)-tert-bütil 2-((2-amino-4-klor0-3-metilfenil)karbam0i1)-2-metilpirolidin-1-
100°C°ye isitilmaktadir ve karistirma islemi 90 dakika devam ettirilmektedir.
AcOH, azaltilmis basinç altinda buharlastirilmaktadir ve kalinti, DCM'de
çözülmektedir, bunu doymus sodyum bikarbonat çözeltisinin dikkatli bir sekilde
eklenmesi takip etmistir. Fazlar ayrilmaktadir, sulu faz DCM ile bir defa
çikarilmaktadir, birlesik sulu fazlar, MgSO4 üzerinde kurutulmakta,
3694336
filtrelenmektedir ve solvent, bir diger saflastirma olmadan sonraki adimda
kullanilan bir koyu kahverengi yag olarak 142.92 g söz konusu bilesigi elde
etmek üzere azaltilmis basinç altinda buharlastirilmaktadir; tR [dk.] = 0.69;
)(S)-5-klor0-4-metil-2-(2-metilpirolidin-Z-il)-1H-benzo[d]imidazol
hidroklorür sentezi
(S)-tert-bütil 2-(5-kloro-4-metil-lH-benzo[d]imidazol-Z-il)-2-metilpirolidin-1-
dioksanda (4M; 750 ml; 305 mol) HCl çözeltisinin dikkatli bir sekilde eklenmesi
takip etmistir. Reaksiyon karisimi 3 saatligine karistirilmaktadir, ürünün
çökeltisini tetikleyen EtzO (800 ml) eklentisi takip etmistir. Kati tiltrelenmekte ve
bir kizil toz olarak 298.84 g basliktaki bilesigi elde etmek için yüksek vakumda
kurutulmaktadir; tR [dk.] = 0.59; [M+H]+ = 250.23.
metoksi-
2-[1,2,3] triazol-Z-il-fenil)-metanon sentezi
(S)-5-kloro-4-metil-2-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol hidroklorür
( çözülmektedir, bunu 5-met0ksi-2-(2H-
eklentisi takip etmistir. Karistirma islemi, HATU (47 g; 124 mmol) eklentisiyle
dakikaligma devam ettirilmektedir. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda (RT)
16 saatligine karistirilmaktadir. Solventler, azaltilmis basinç altinda
buharlastirilmaktadir ve kalinti, EtOAcide (1000 ml) çözülmektedir ve su (3x 750
m1) ile yikanmaktadir. Organik faz, MgSO4 üzerinde kurutulmakta,
filtrelenmektedir ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirilmaktadir.
Kalinti, bir amorf beyaz toz olarak 36.68 g söz konusu bilesigi elde etmek üzere
EtOAc / hekzan = 2 /1 ile CC vasitasiyla saflastirilmaktadir. tR [dk.] = 0.73;
3694336
standart kosullar kullanilarak ilgili hidroklorik asit tuzuna aktarilabilmektedir.
7)Metil 2-iy0d0-5-metilbenzoat sentezi
çözülmektedir, bunu konsantre sülfürik asit eklentisi (%97: 10.4 m1; 193 mmol)
takip etmektedir. Reaksiyon karisimi, 16 saatligine 83°C'ye isitilmaktadir,
tekrardan oda sicakligina (RT) sogutulmaktadir, bunu pH 87e ulasilana kadar sulu
lM NaOH çözeltisinin yavas ve dikkatli bir sekilde eklenmesi takip etmektedir.
MeOH, azaltilmis basinç altinda buharlastirilmaktadir ve kalan sulu faz, DCM (2x
350 m1) ile çikarilmaktadir. Birlesik organik katmanlar, su (400 m1) ile
yikanmakta, MgSO4 üzerinde kurutulmakta, filtrelenmektedir ve solvent, bir sari
sivi olarak 104.13 g söz konusu bilesigi elde etmek üzere azaltilmis basinç altinda
buharlastirilmaktadir; tR [dk.] = 0.89; [M+H]+ = tespit edilmemistir.
etmektedir. Karisim ek olarak, 5 dakikaligina köpüren nitrojen gazi ile gazi
giderilmektedir. Daha sonrasinda, tri-(o-tolil)-fostin (5.45 g; 179 mmol) ve
paladyum (II)-asetat (2.01 g; 8.96 mmol) eklenmektedir ve karisim, 1 saatligine
75°C,ye isitilmaktadir. Reaksiyon karisimi, 0°C,ye sogutulmaktadir, bunu
doymus sulu NH4C1 çözeltisinin (herhangi bir gaz çikisinin meydana gelmedigi
noktaya) dikkatli bir sekilde eklenmesi takip etmektedir. Siyah süspansiyon
filtrelenmektedir, filtrat, azaltilmis basinç altinda konsantre edilmektedir ve su,
kalintiya eklenmektedir. Ürün, EtOAc (2x 200 m1) ile çikarilmaktadir. Birlesik
EtOAc katmanlari, MgSO4 üzerinde kurutulmakta, filtrelenmektedir ve solvent,
azaltilmis basinç altinda buharlastirilmaktadir. Kalinti, hafifçe turuncu bir kati
3694336
olarak 82.7 g söz konusu bilesigi elde etmek üzere heptan/ EtOAc = 95/5 ile CC
vasitasiyla saflastirilmaktadir; tR [dk.] = 0.92; [M+H]+ = 277.22.
9)Metil 5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoat sentezi
mmol), 2-metil-tetrahidrofuranda (900 ml) çözülmektedir. 2-Kloropirimidin (82.3
eklenmektedir ve reaksiyon karisiminin, 5 dakikaligina köpüren nitrojen gaz ile
mg; 47.9 mmol) ile kompleks olan [1,l”-bis (difenilfosfino)
ferrosen]dikloropaladyumun(ll) eklentisi takip etmektedir. Reaksiyon karisimi, 40
saatligine 75°C iç sicakliga isitilmaktadir, daha sonrasinda oda sicakligina
sogutulmaktadir, filtrelenmektedir ve filtrata su eklenmektedir, bunu EtOAC (2x
700 ml) ile ürünün çikarilmasi takip etmektedir. Birlesik organik katmanlari,
MgSO4 üzerinde kurutulmakta, filtrelenmektedir ve solvent, azaltilmis basinç
altinda buharlastirilmaktadir. Kalinti, hafifçe sari bir kati olarak 86.13 g söz
konusu bilesigi elde etmek üzere heptan/ EtOAC : 2/1 ile CC vasitasiyla
saflastirilmaktadir; tR [dk] = 0.72; [M+H]+ = 229.17.
) 5-metil-2-(pirimidin-Z-il)benzoik asit sentezi
Metil 5-metil-2-(pirimidin-2-i1)benzoat (
çözülmektedir, su (350 ml) ve sulu NaOHain (190 ml; 4M) eklentisi takip
etmektedir. Reaksiyon karisimi, 4 saatligine 70°C'ye isitilmaktadir. Organik
solvent, azaltilmis basinç altinda distile edilmektedir ve sulu faz, DCM ile
çikarilmaktadir. Daha sonrasinda, sulu faz, 0°C`ye sogutulmaktadir ve pH, sulu
2M hidroklorik asit çözeltisinin dikkatli bir sekilde eklentisi ile pH : lie
ayarlanmaktadir, bu da bir süspansiyon olusumuna neden olmaktadir. Kati
filtrelenmekte ve bir bej kati olarak 59.98 g basliktaki bilesigi elde etmek için
yüksek vakumda kurutulmaktadir; tR [dk.] = 0.58; [M+H]+ = 215.14.
3694336
metilpirolidin-l-karboksilat sentezi
(S)-1-(tert-bütoksikarb0nil)-2-meti1pirolidin-Z-karboksilik asit (2.5 g; 10.9 mmol),
DCM,de (25 ml) çözülmektedir ve HATU (4.2 g; 11 mmol) eklenmektedir. Bu
eklenmektedir. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda (RT) 16 saatligine
karistirilmaktadir. Solventler, azaltilmis basinç altinda buharlastirilmaktadir ve
kalinti, EtOAc”de (200 m1) çözülmektedir ve su (3)( 150 m1) ile yikanmaktadir.
Organik faz, MgSO4 üzerinde kurutulmakta, filtrelenmektedir ve solvent,
azaltilmis basinç altinda buharlastirilmaktadir. Kalinti, 5 g söz konusu bilesigi
elde etmek üzere yüksek vakumda kurutulmaktadir; tR [dk.] = 0.90; [M+H]+ =
414.25.
metilpirolidin-l-karboksilat sentezi
karisim, 100°C7de isitilmaktadir ve karisim, 1 saatligine devam ettirilmektedir.
ACOH, azaltilmis basinç altinda buharlastirilmaktadir ve kalintiya, doymus sulu
NaHC03 çözeltisi (250 ml) yavas ve dikkatli bir sekilde eklenmektedir. Ürün,
EtOAc (2x 250 m1) ile çikarilmaktadir. Birlesik organik katmanlari, MgSO4
üzerinde kurutulmakta, fîltrelenmektedir ve solvent, azaltilmis basinç altinda
buharlastirilmaktadir. Kalinti, 4.3 g söz konusu bilesigi elde etmek üzere yüksek
13) (S)-5-br0m0-7 -metil-Z-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-benzo [d] imidazol
hidroklorür sentezi
3694336
(S)-tert-bütil 2-(5-br0mo-7-metil-lH-benzo[d]imidazol-Z-i1)-2-metilpirolidin-1-
karboksilat (4.26 g; 10.8 mmol), dioksanda (31 ml) çözülmektedir ve dioksanda
(4M; 31 ml; 130 mmol) bir hidroklorik asit çözeltisi eklenmektedir, bunu MeOH
(5 ml) eklentisi takip etmektedir. Karisim islemi, 2 saatligine devam
ettirilmektedir, bunu EtzO (250 ml) eklentisi takip etmektedir, bu da Filtrelenen ve
EtzO (25 ml) ile yikanan bir beyaz toz çökeltisine neden olmaktadir.
Kahverengimsi toz, MeOHsde (50 ml) çözülmektedir ve 1 g aktif halde odun
kömürü (Norit) eklenmektedir ve karisim islemi, 5 dakikaligina devam
ettirilmektedir, daha sonrasinda odun kömürü, selit üzerinden fîltrelenmektedir ve
solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirilmaktadir ve kalinti, hafifçe kizil bir
toz olarak 3.9 g söz konusu bilesigi elde etmek üzere yüksek vakumda
kurutulmaktadir; tR [dk.] = 0.61; [M+H]+ = 294.09.
14) [(S)-2-(5-hr0m0-7 -metil-lH-benzoimidazol-Z-il)-2-metil-pirolidin-1-il]-
(S-metil-Z-pirimidin-2-il-fenil )-metan0n sentezi
-Metil-2-(pirimidin-2-il)benzoik asit (
çözülmektedir ve dimetilaminopirridin (168 mg, 1.37 mmol) ve EDC (1.45 g;
7.55 mmol) eklenmektedir. Karisim islemi, 30 dakikaligina devam ettirilmektedir,
bunu (S)-5-brom0-7-metil-2-(2-metilpirolidin-Z-il)-lH-benzo[d]imidazol
hidroklorür (2.27 g; 6.86 mmol) eklentisi takip etmektedir. Oda sicakliginda (RT)
karistirma islemi, 16 saatligine devam ettirilmektedir. Etilasetat (150 ml) ve
doymus sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi (100 m1), reaksiyon karisimina
eklenmektedir. Fazlar ayrilmaktadir ve sulu faz, EtOAC ile (50 ml)
çikarilmaktadir. Birlesik organik katmanlari, MgSO4 üzerinde kurutulmakta,
filtrelenmektedir ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirilmaktadir. Ürün,
bir beyaz toz olarak 2.07 g söz konusu bilesigi elde etmek üzere preparatif HPLC
ile saflastirilmaktadir (kosullar C); tR [dk.] : 0.73; [M+H]+ : 492.14.
Öncesinde burada açiklanan prosedürlere analojide, asagidaki örnekler
hazirlanmaktadir.
3694336
Örnek Bilesik Adi: LC-MS verisi
l (5-Metil-2-[ l .2,3]triazol-2-il-fenil)-[(S)-2-metiI-2-(5-triflorometil- lH-benzoimidazol-Z-il)-
pirolidin-l-il]-metanon. LC-MS: ti( : 0.83; [M+H]' :455.3
fenil)-metan0n. LC-MS: tR : 0.82; [M+H]+ : 4792
pirolidin-1-il]-metan0n. LC-MS: tiz = 0.82; [M+H]' = 471.2
metanon. LC-MS: tR = 0.68; [M+H]' = 447.4
metanon; LC-MS: tu = 0.82; [M+H]' = 483.2
fenil)-metanon. LC-MS: tR = 0.78; [M+H]+ = 451.3
f`enil)-metan0n. LC-MS: tR = 0.64; [M+H]+ = 463.3
metanon. LC-MS: tR : 0.67: [M+H]' : 446.3
mctanon. LC-MS: IR = 77; [M+H]' = 446.2
ll [(S)-2-(5-bromo-7-metil-1H-benzoimidazol-Z-i1)-2-metil-pirolidin-l-il]-(5-metil-2-pirimidin-Z-il-fenil)-
metanon. LC-MS: tR = 0.84; [M+H]+ : 490.3
ll-Biyoloiik Deneyler
Her iki öreksin reseptörlerinde antagonistik aktiviteler, asagidaki prosedür
kullanilarak her bir örnek bilesik için ölçülmüstür:
In vitro deney: Hücre içi kalsiyum ölçümleri:
Sirasiyla insan öreksin-l reseptörünü ve insan öreksin-2 reseptörünü eksprese
eden Çin hamster yumurtalik (CHO) hücreleri, 300 ug/ml G418, 100 U/ml
penisilin, 100 tig/ml streptomisin ve %10 isi ile inaktifhale getirilmis fetal buzagi
serumunu (FCS) içeren kültür ortaminda (L-Glutamin içeren Ham F-12)
büyütülmektedir. Hücreler, 20,000 hücre/haznede, 384 hazneli siyah berrak alt
steril plakalara (Greiner) ekilmektedir. Ekilen plakalar, %5 COzide gece boyunca
inkübe edilmektedir.
Bir agonist olarak insan öreksin-A, MeOH: suda (1 : l) 1 mM stok çözeltisi olarak
hazirlanmaktadir, 3 nM bir nihai konsantrasyonda deneyde kullanim için % 0.1
36943.36
sigir serum albümini (BSA), NaHCOz.: 0.375g/l ve 20 mM HEPES içeren
HBSSade seyreltilmektedir.
Antagonistler, DMSO`da 10 mM stok çözeltisi olarak hazirlanmaktadir, daha
sonrasinda DMSO kullanilarak 384 hazneli plakalarda seyreltilmektedir, bunu %
HBSS”ye seyreltilerin bir aktarimi takip etmektedir. Deney gününde, 50 ul
boyama tamponu (%1 FCS, 20 mM HEPES, NaHCOg: 0.375g/l, 5 mM probenesit
(Sigma) içeren HBSS) ve 3 um floresan kalsiyum göstergesi fluo-4 AM (%10
pluronik içeren, DMSOada l mM stok çözeltisi) her bir hazneye eklenmektedir.
edilmektedir, bunu ölçümden önce 30 dakikaligina oda sicakliginda dengeleme
takip etmektedir.
Floresan Görüntüleme Plaka Okuyucusu (FLIPR Tetra, Molecular Devices)
içerisinde, 10 ul/hazneli bir hacimde plakaya antagonistler eklenmektedir, 120
dakikaligina inkübe edilmektedir ve nihai olarak 10 ul/hazneli agonist
eklenmektedir. Floresan, 1 saniyelik araliklarda her bir hazne için ölçülmektedir
ve her bir floresan zirvesinin yüksekligi, antagonist yerine vehikül ile öreksin-
A,nin bir uygun EC70 (örnegin 5 nM) vasitasiyla indüklenen floresan zirvesinin
yüksekligi ile kiyaslanmaktadir. IC50 degeri (%50 agonistik yaniti inhibe etmek
için gerekli bilesik konsantrasyonu) belirlenmektedir ve plakadaki bir referans
bilesiginin elde edilen ICso degeri kullanilarak normallestirilebilmektedir.
Pipetleme hizinin ve hücre bölme rejiminin düzenlenmesi ile optimize kosullar
elde edilmektedir. Hesaplanan IC50 degerleri, gn'jnlük hücresel deney
performanslarina bagli olarak dalgali olabilmektedir. Bu türde dalgalanmalar,
teknikte uzman kisiler tarafindan bilinmektedir. Çesitli ölçümlerden ortalama IC50
degerleri, ortalama degerler olarak verilmektedir.
Oxi ve Oxz reseptörüne sahip örnek bilesiklerin antagonistik aktiviteleri, Tablo
2 ” de görüntülenmektedir.
3694336
Örnek leoÜXl [C500x2 Örnek @1 ICsoOxZ Örnek leaOxl ICsoOxZ
Numarasi [nM] [nMl Numarasi [nM] [nM] Numarasi [nM] [nM]
Siçanlarda ve köpeklerde kafein ile indüklenen aiitasvonda örnek teskil eden
bilesiklerin etkisi
Nörobiyoloiik ve nörofarmakoloii'k oranlar.'
Kafein, hipotalamik öreksin nöronlarina eksik inhibitör VLPO-SCN girdisini
uyaracak bir araç olarak kullanilmaktadir. Denosin reseptörleri (baslica adenosin
A1 ve A2A reseptörleri), artan uyarilma monoaminerjik medio-kortikal sistem
takviye edilerek zayifligi yönlendiren Öreksin nöronlarinin ateslenmesini negatif
olarak düzenlemektedir. Gün boyunca, endojen adenosin, ATP
metabolizmasindan olusmaktadir ve Gaba ve melatonin ile, orta beyin öreksinin
ve monoamin nöronlarinin VLPO-aracili inhibisyon vasitasiyla uygu basincinin
arttirilmasina kademeli olarak katkida bulunmaktadir. Kafein, bir adenosin A1 ve
A2A reseptör antagonisti, öreksin nöronlarinda adenosinerjik inhibisyonu bloke
etmektedir, bu sekilde öreksinerjik aktivasyonu ve artan güçlendirmektedir ve
uyaniklik durumunu arttirmaktadir. Bu esasen, kafeinin uyarma ve uyanma
özelliklerinin nörobiyolojik mekanizmasindan birini temsil etmektedir.
Aksama dogru akut oral kafein (günlük türlerinde), gün batim ajitasyonuna y01
açan VLPO
kullanilmaktadir. Yüksek dozlu kafeinin tipik olarak normal adenosin tonuna ve
ve SCN deaferentasyonu deneysel olarak uyaracak sekilde
reseptörlere sahip saglikli hayvanlarda ajitasyonu ve hiper uyanikligi indüklemesi
gereklidir.
3694336
Kafein tüketimi, gün batimi sendromundan muzdarip yasli hastalarda
kontraendikedir. Kafeinli içeceklerin içecekler, gün batim sendromlu hatalarda
ajitasyon semptomlarini siddetlendirmesinden süphelenilmektedir. VLPO ve SCN
deaferentasyonunun yani sira, düsük endojen tonu (bozulmus ATP
metabolizmasindan dolayi), yukari düzenlenmis (hipersentezlenmis) adenosin
reseptörlerine yol açabilmektedir.
Sicanlarda ve köpeklerde kafein ile indüklenmi's aii'tasvon protokolleri.'
Elektroensefalografi (EEG) ve Elektromiyografi (EMG) sinyalleri,
radyotelemetrik implantlar kullanilarak telemetri ile ölçülmüstür (Data Science
(1) Siçanlarda (gece türleri): Örnek Tnin bilesigi, Örnek 11°in bilesigi ve
kafein, belirtilen dozda ve süre noktasinda gavaj yoluyla p.0. olarak
dozlanmistir.
Kosullar Söyledir: 11.00`de isiklar kapanmaktadir, 16:30”da ilaç veya vehikül,
17:00'da kafein veya vehikül, 23:00lde isiklar açilmaktadir, çesitli sirkadyan
döngüleri üzerinden EEG, EMG, termoregülasyon ve lokomotor aktivitesinin
çevrimiçi araliksiz radyotelemetrik kaydi. Öreksin reseptör antagonistlerinin
zayiflatici etkileri, elektrofizyolojik isaretleyicilere dair etkilerin potansiyeli,
verimliligi, baslangici için ölçülmüstür.
Sekil 1, zamanla (gri bölge, gece aktif süreci temsil etmektedir) aktiviteyi
(dakika basina sayim, n=8 hayvan) sergilemektedir. Ilacin veya vehikülün
dozu, (1) ile belirtilmektedir, kafein veya vehikül dozundan 30 dakika önce,
(2) ile belirtilmektedir. Egriler, sunlari göstermektedir: (A): 1 ile belirtilen
vehikül ve (2) ile belirtilen vehikül; (B): Örnek 7- HCl tuzunun (108 mg/kg
p.o.) bilesigi (1) ile gösterilmektedir ve vehikül (2) ile gösterilmektedir; (C):
vehikül (1) ile gösterilmektedir ve kafein (2) ile gösterilmektedir; (D): Örnek 7
- HCl tuzunun (108 mg/kg p.0.) bilesigi (1) ile gösterilmektedir ve kafein (2)
ile gösterilmektedir.
3694336
Sekil 2, zamanla (gri bölge, gece aktif süreci temsil etmektedir) aktiviteyi
(dakika basina sayim, n=8 hayvan) sergilemektedir. Ilacin veya vehikülün
dozu, (1) ile belirtilmektedir, kafein veya vehikül dozundan 30 dakika önce,
(2) ile belirtilmektedir. Egriler, sunlari göstermektedir: (A): vehikül 1 ile
belirtilen vehikül ve (2) ile belirtilen vehikül; (B): Örnek 11- HC] tuzunun
(100 mg/kg p.0.) bilesigi (1) ile gösterilmektedir ve vehikül (2) ile
gösterilmektedir; (C): vehikül (1) ile gösterilinektedir ve kafein (2) ile
gösterilmektedir; ve (D): Örnek 119in (100 mg/kg p.0.) bilesigi (1) ile
gösterilmektedir ve kafein (2) ile gösterilmektedir.
(2) Köpeklerde (günlük türler): Örnek 73nin bilesigi ve kafein, gösterilen
dozda ve süre noktasinda gavaj yoluyla p.0. olarak dozlanmistir.
Kosullar asagidaki gibidir: 0700'de isiklar açilmaktadir, 13:30”da ilaç veya
EMG, termoregülasyon ve lokomotor aktivitesinin çevrimiçi 24 saatlik
radyotelemetrik kaydi (22.00 - 22.00). Test edilen bilesigin etkileri, kafein
ajitasyonuna ve hiper uyanikliga dair köpek elektrofizyolojik ve klinik
isaretleyicilerine yönelik etkilerin potansiyeli, verimliligi, baslangici ve süreci için
ölçülmektedir.
inaktif süreci temsil etmektedir) aktif uyaniklikta harcanan süreyi (toplam süre
veya vehikül dozundan 30 dakika önce, (2) ile belirtilmektedir. Egriler, sunlari
göstermektedir: (A): 1 ile belirtilen vehikül ve (2) ile belirtilen vehikül; (B):
Örnek 79nin bilesigi (90 mg/köpek) köpek (1) ile gösterilmektedir ve vehikül (2)
ile gösterilmektedir; (C): vehikül (1) ile gösterilmektedir ve kafein (2) ile
gösterilmektedir; (D): Örnek 7`nin bilesigi (90 mg/köpek) (1) ile gösterilmektedir
ve kafein (2) ile gösterilmektedir.
Claims (4)
- l. Formülün (1) bir bilesigi: 5 Formül (1) veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu olup, gün batimi sendromunun önlenmesinde veya tedavisinde kullanima yöneliktir; burada formülün (l) bilesigi, mutlak konfigürasyondadir (3); Ar', asagidakileri temsil etmektedir ve Arz, asagidakileri temsil etmektedirH H H H N 1 CF3› Ol veya 0 ~
- 2. Istem 1”e göre bilesik veya istem 1,e göre kullanima yönelik bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu olup, burada bilesik asagidaki gibidir:10 metil-2-pirimidin-2-il-fenil)-metan0n; nietil-2- [1 ,2,3]triazol-Z-il-fenil)-metan0n; metil-2-pirimidin-2-il-feni1)-metan0n; metoksi-2-[ l,2,3]triazol-Z-il-feni1)-metan0n; metil-2-[ 1 ,2,3 ]triazol-2-il-fenil)-metan0n; metil-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metan0n; nietil-2-pirazol-1-il-fenil)-nietanon; metoksi-2-[ l ,2,3]triazol-Z-il-fenil)-metanon; il]-(5 -meti1-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metan0n; (5 -Metil-2-[ l ,2,3]triazol-Z-il-fenil)- [(S)-2-metil-2-(5-triflor0metil- 1 H- benzoimidazol-2-il)-pirolidin-l-il]-metan0n; veya benzoimidazol-2-il)-pirolidin-1-il]-metan0n.
- 3. Isteni 1°e göre bilesik veya istem 1,e göre kullanima yönelik bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu olup, burada bilesik asagidaki gibidir: (5-metil-Z-pirimidin-2-il-fenil)-metan0n.
- 4. Istem 1”e göre bilesik veya istem 1,e göre kullanima yönelik bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu olup, burada bilesik asagidaki gibidir: metoksi-2-[ 1 ,2,3]triazol-Z-il-fenil)-metanon. . Bilesigin Alzheimer türünde bir demansa sahip bir hastada gün batimi sendromunun önlenmesi veya tedavisi için kullanildigi, istemler 1 ila 47ten herhangi birine göre bilesik veya istem lae göre kullanima yönelik bunun famiasötik olarak uygun bir tuzu. . Söz konusu hastanin, orta asama Alzheimer demansa sahip oldugu, istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesik veya istem 5”e göre kullanima yönelik bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu. . Söz konusu gün batimi sendromunun, ögleden sonra gün batimi sendromu oldugu istemler 1 ila 4”ten herhangi birine göre bilesik veya istem 1 ila 4, 5 veya 6°dan herhangi birine göre kullanima yönelik bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu. . Gün batimi sendromunun önlenmesinde veya tedavisinde kullanilmasi için bir ilacin preparasyonunda kullanima yönelik istemler 1 ila 4°ten herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu. . Önlenen veya tedavi edilenin, artan ajitasyon oldugu istemler 1 ila 4°ten herhangi birine göre bilesik veya istemler 1 ila 7°den herhangi birine göre kullanima yönelik bunun farmasötik olarak uygun bir tuzu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IB2013060630 | 2013-12-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201815342T4 true TR201815342T4 (tr) | 2018-11-21 |
Family
ID=52347368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/15342T TR201815342T4 (tr) | 2013-12-04 | 2014-12-03 | Benzimidazol-prolin türevlerinin kullanımı. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9914721B2 (tr) |
| EP (1) | EP3077391B1 (tr) |
| JP (1) | JP6421185B2 (tr) |
| KR (1) | KR102330133B1 (tr) |
| CN (1) | CN105873921B (tr) |
| AU (1) | AU2014358766B2 (tr) |
| CA (1) | CA2930053A1 (tr) |
| CL (1) | CL2016001349A1 (tr) |
| CY (1) | CY1121089T1 (tr) |
| DK (1) | DK3077391T3 (tr) |
| EA (1) | EA029725B1 (tr) |
| ES (1) | ES2696708T3 (tr) |
| HR (1) | HRP20181710T1 (tr) |
| HU (1) | HUE040555T2 (tr) |
| IL (1) | IL245914B (tr) |
| LT (1) | LT3077391T (tr) |
| MA (1) | MA39165A1 (tr) |
| MX (1) | MX366642B (tr) |
| MY (1) | MY179605A (tr) |
| PH (1) | PH12016500985B1 (tr) |
| PL (1) | PL3077391T3 (tr) |
| PT (1) | PT3077391T (tr) |
| SA (1) | SA516371253B1 (tr) |
| SI (1) | SI3077391T1 (tr) |
| TR (1) | TR201815342T4 (tr) |
| UA (1) | UA116053C2 (tr) |
| WO (1) | WO2015083094A1 (tr) |
| ZA (1) | ZA201604502B (tr) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2617863T3 (es) | 2012-06-04 | 2017-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de bencimidazol-prolina |
| MY179862A (en) | 2013-12-03 | 2020-11-18 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline form of (s)-(2-(6-chloro-7-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1 -yl)(5-methoxy-2-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanone and its use as orexin receptor antagonists |
| UA119151C2 (uk) | 2013-12-03 | 2019-05-10 | Ідорсія Фармасьютікалз Лтд | КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА |
| SI3077391T1 (sl) | 2013-12-04 | 2018-11-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Uporaba benzimidazol-prolinskih derivatov |
| US10196383B2 (en) | 2015-07-17 | 2019-02-05 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof |
| AU2016360245B2 (en) | 2015-11-23 | 2020-07-09 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole derivatives and uses thereof |
| LT3619199T (lt) | 2017-05-03 | 2021-09-27 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzenkarboksirūgšties darinių gamyba |
| EP4138822A1 (en) * | 2020-04-19 | 2023-03-01 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Medical use of daridorexant |
| ES3059690T3 (en) | 2021-02-02 | 2026-03-23 | Medshine Discovery Inc | Tetrahydropyrrolocyclic compound and application thereof |
| CN115925699B (zh) * | 2022-02-25 | 2023-10-03 | 南京知和医药科技有限公司 | 具有镇痛活性的稠环化合物及其制备方法与用途 |
| WO2026012316A1 (zh) * | 2024-07-08 | 2026-01-15 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 苯并咪唑衍生物及其用途 |
| CN120392749A (zh) * | 2025-04-28 | 2025-08-01 | 天津大学 | 一种构造原发性纤毛运动障碍脑积水模型的方法 |
Family Cites Families (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3282927A (en) | 1964-05-21 | 1966-11-01 | Bristol Myers Co | 5-phenyl-4-thiazolylpenicillins |
| JP2001247569A (ja) | 1999-08-12 | 2001-09-11 | Japan Tobacco Inc | ピロリジン誘導体又はピペリジン誘導体及びその医薬用途 |
| AUPQ253199A0 (en) | 1999-08-30 | 1999-09-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Non-prostanoid prostaglandin I2-agonist |
| ES2238458T3 (es) | 2000-06-16 | 2005-09-01 | Smithkline Beecham Plc | Piperidinas para uso como antagonistas de los receptores de orexina. |
| MXPA03003039A (es) | 2000-10-06 | 2003-10-15 | Neurogen Corp | Derivados de indola y bencimidazola como moduladores del receptor crf. |
| WO2002044172A1 (en) | 2000-11-28 | 2002-06-06 | Smithkline Beecham P.L.C. | Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors |
| WO2002090355A1 (en) | 2001-05-05 | 2002-11-14 | Smithkline Beecham P.L.C. | N-aroyl cyclic amines |
| WO2002089800A2 (en) | 2001-05-05 | 2002-11-14 | Smithkline Beecham P.L.C. | N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists |
| GB0115862D0 (en) | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| CZ20033437A3 (cs) | 2001-06-28 | 2004-09-15 | Smithkline Beecham P.L.C. | N-Aroylové cyklické aminové deriváty jako antagonisté orexinového receptoru |
| GB0124463D0 (en) | 2001-10-11 | 2001-12-05 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB0127145D0 (en) | 2001-11-10 | 2002-01-02 | Smithkline Beecham | Compounds |
| GB0130335D0 (en) | 2001-12-19 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB0130393D0 (en) | 2001-12-19 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| DE10240818A1 (de) | 2002-08-30 | 2004-05-13 | Grünenthal GmbH | Substituierte 2-Pyrrolidin-2-yl-[1,3,4]-oxadiazol-Derivate |
| DE60309481T2 (de) | 2002-09-18 | 2007-06-21 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Cyclische n-aroylamine als orexinrezeptorantagonisten |
| GB0225884D0 (en) | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0225944D0 (en) | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0225938D0 (en) | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| PE20050226A1 (es) | 2003-06-04 | 2005-05-18 | Aventis Pharma Sa | Productos aril-heteroaromaticos y composiciones que los contienen |
| GB0325956D0 (en) | 2003-11-06 | 2003-12-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
| CA2557163C (en) | 2004-03-01 | 2011-08-16 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives |
| WO2005113522A1 (en) | 2004-05-07 | 2005-12-01 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Azole carboxamide inhibitors of bacterial type iii protein secretion systems |
| EP1604989A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
| US20060019975A1 (en) | 2004-07-23 | 2006-01-26 | Pfizer Inc | Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline |
| GB0510142D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds A1 |
| HUP0500920A2 (en) | 2005-10-05 | 2007-07-30 | Richter Gedeon Nyrt | Oxadiazole derivatives, process for their preparation and their use |
| AU2007226203A1 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Tetrahydroisoquinoline derivatives to enhance memory function |
| EP2049110B1 (en) | 2006-07-14 | 2014-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bridged diazepan orexin receptor antagonists |
| JP2010500401A (ja) | 2006-08-15 | 2010-01-07 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | アゼチジン化合物 |
| JP2010504957A (ja) | 2006-09-29 | 2010-02-18 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | ３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体 |
| PE20081229A1 (es) | 2006-12-01 | 2008-08-28 | Merck & Co Inc | Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido |
| ES2357992T3 (es) | 2006-12-01 | 2011-05-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de 3-heteroaril(amino o amido)-1-(bifenil o feniltiazolil)carbonilpiperidina como inhibidores del receptor de orexina. |
| TW200833328A (en) | 2006-12-28 | 2008-08-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
| WO2008087611A2 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrrolidine- and piperidine- bis-amide derivatives |
| CL2008000836A1 (es) | 2007-03-26 | 2008-11-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de tiazolidina, antagonistas del receptor de orexina; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de neurosis emocional, depresion grave, trastornos psicoticos, alzheimer, parkinson, dolor, entre otras. |
| US20100222328A1 (en) | 2007-05-14 | 2010-09-02 | Hamed Aissaoui | 2-cyclopropyl-thiazole derivatives |
| US7741347B2 (en) | 2007-05-17 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| AU2008260647A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists |
| ES2371514T3 (es) | 2007-07-03 | 2012-01-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Compuestos de 3-aza-biciclo[3.3.0]octano. |
| GB0712888D0 (en) | 2007-07-03 | 2007-08-15 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| BRPI0812981A2 (pt) | 2007-07-03 | 2014-12-16 | Glaxo Group Ltd | Derivados de piperidina úteis como antagonistas dos receptores de orexina |
| EP2183246A2 (en) | 2007-07-27 | 2010-05-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 2-aza-bicyclo-[3.3.0]-octane derivatives |
| AR067665A1 (es) | 2007-07-27 | 2009-10-21 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de trans-3- aza-biciclo ( 3.1.0) hexano |
| EP2185512B1 (en) | 2007-07-27 | 2010-12-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Trans-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
| JP2010540429A (ja) | 2007-09-24 | 2010-12-24 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | オレキシン受容体拮抗薬としてのピロリジン類及びピペリジン類 |
| PE20091010A1 (es) | 2007-10-10 | 2009-08-08 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de tetrahidroquinolina |
| RU2492167C2 (ru) | 2007-12-18 | 2013-09-10 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Производные аминотриазола в качестве агонистов alх |
| AU2008340421B2 (en) * | 2007-12-21 | 2013-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists |
| ES2385699T3 (es) | 2008-02-21 | 2012-07-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de 2-aza-biciclo-[2,2,1]heptano |
| GB0806536D0 (en) | 2008-04-10 | 2008-05-14 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2010004507A1 (en) | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Thiazolidine compounds as orexin receptor antagonists |
| WO2010038200A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Oxazolidine compounds as orexin receptor antagonists |
| CA2739344A1 (en) | 2008-10-14 | 2010-04-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Phenethylamide derivatives and their heterocyclic analogues |
| US8710076B2 (en) | 2008-10-21 | 2014-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists |
| WO2010060470A1 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Glaxo Group Limited | Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists |
| WO2010060471A1 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Glaxo Group Limited | Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists |
| EP2358713A1 (en) | 2008-11-26 | 2011-08-24 | Glaxo Group Limited | Imidazopyridazine derivatives acting as orexin antagonists |
| US20100144760A1 (en) | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Giuseppe Alvaro | Novel compounds |
| AU2009324238A1 (en) | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Glaxo Group Limited | N-{[(IR,4S,6R-3-(2-pyridinylcarbonyl)-3-azabicyclo [4.1.0] hept-4-yl] methyl}-2-heteroarylamine derivatives and uses thereof |
| GB0823467D0 (en) | 2008-12-23 | 2009-01-28 | Glaxo Group Ltd | Novel Compounds |
| JP2012522794A (ja) | 2009-04-03 | 2012-09-27 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | レニン阻害薬 |
| EP2421850A1 (en) | 2009-04-24 | 2012-02-29 | Glaxo Group Limited | 3 -azabicyclo [4.1.0]heptanes used as orexin antagonists |
| RU2544862C2 (ru) | 2009-06-09 | 2015-03-20 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Фторированные аминотриазольные производные |
| EP2275421A1 (en) | 2009-07-15 | 2011-01-19 | Rottapharm S.p.A. | Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction |
| WO2011050202A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators |
| ME03452B (me) | 2009-10-23 | 2020-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Disupstituisani oktahi-dropirolo[3,4-c]piroli kao modulatori oreksin receptora |
| JP5847087B2 (ja) | 2009-10-23 | 2016-01-20 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物 |
| CA2788363A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Amgen Inc. | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| EP2608787B1 (en) | 2010-08-24 | 2019-11-20 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Proline sulfonamide derivatives as orexin receptor antagonists |
| EA201370078A1 (ru) | 2010-09-24 | 2013-11-29 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Ингибиторы вируса гепатита с |
| CA2815179A1 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists |
| CA2823877C (en) | 2011-02-18 | 2020-01-07 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Novel pyrazole and imidazole derivatives useful as orexin antagonists |
| ES2572703T3 (es) | 2011-11-08 | 2016-06-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de 2-(1,2,3-triazol-2-il)benzamida y 3-(1,2,3-triazol-2-il)picolinamida como antagonistas del receptor de orexina |
| ES2617863T3 (es) | 2012-06-04 | 2017-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de bencimidazol-prolina |
| EA201500399A1 (ru) | 2012-10-10 | 2015-09-30 | Актелион Фармасьютиклз Лтд. | Антагонисты рецептора орексина, которые представляют собой производные [орто-би-(гетеро)арил]-[2-(мета-би-(гетеро)арил)пирролидин-1-ил]метанона |
| CA2902135A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Azetidine amide derivatives as orexin receptor antagonists |
| MY179862A (en) | 2013-12-03 | 2020-11-18 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline form of (s)-(2-(6-chloro-7-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1 -yl)(5-methoxy-2-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanone and its use as orexin receptor antagonists |
| UA119151C2 (uk) | 2013-12-03 | 2019-05-10 | Ідорсія Фармасьютікалз Лтд | КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА |
| SI3077391T1 (sl) | 2013-12-04 | 2018-11-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Uporaba benzimidazol-prolinskih derivatov |
-
2014
- 2014-12-03 SI SI201430931T patent/SI3077391T1/sl unknown
- 2014-12-03 PT PT14827273T patent/PT3077391T/pt unknown
- 2014-12-03 CN CN201480065780.6A patent/CN105873921B/zh active Active
- 2014-12-03 TR TR2018/15342T patent/TR201815342T4/tr unknown
- 2014-12-03 LT LTEP14827273.5T patent/LT3077391T/lt unknown
- 2014-12-03 CA CA2930053A patent/CA2930053A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-03 MX MX2016007313A patent/MX366642B/es active IP Right Grant
- 2014-12-03 KR KR1020167017709A patent/KR102330133B1/ko active Active
- 2014-12-03 HU HUE14827273A patent/HUE040555T2/hu unknown
- 2014-12-03 EA EA201600434A patent/EA029725B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-12-03 MY MYPI2016702036A patent/MY179605A/en unknown
- 2014-12-03 MA MA39165A patent/MA39165A1/fr unknown
- 2014-12-03 US US15/101,871 patent/US9914721B2/en active Active
- 2014-12-03 ES ES14827273T patent/ES2696708T3/es active Active
- 2014-12-03 AU AU2014358766A patent/AU2014358766B2/en active Active
- 2014-12-03 PL PL14827273T patent/PL3077391T3/pl unknown
- 2014-12-03 UA UAA201607117A patent/UA116053C2/uk unknown
- 2014-12-03 EP EP14827273.5A patent/EP3077391B1/en active Active
- 2014-12-03 DK DK14827273.5T patent/DK3077391T3/en active
- 2014-12-03 WO PCT/IB2014/066548 patent/WO2015083094A1/en not_active Ceased
- 2014-12-03 HR HRP20181710TT patent/HRP20181710T1/hr unknown
- 2014-12-03 JP JP2016536607A patent/JP6421185B2/ja active Active
-
2016
- 2016-05-26 PH PH12016500985A patent/PH12016500985B1/en unknown
- 2016-05-30 IL IL245914A patent/IL245914B/en active IP Right Grant
- 2016-06-01 SA SA516371253A patent/SA516371253B1/ar unknown
- 2016-06-02 CL CL2016001349A patent/CL2016001349A1/es unknown
- 2016-07-01 ZA ZA2016/04502A patent/ZA201604502B/en unknown
-
2018
- 2018-11-15 CY CY181101212T patent/CY1121089T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201815342T4 (tr) | Benzimidazol-prolin türevlerinin kullanımı. | |
| KR101689093B1 (ko) | 벤즈이미다졸-프롤린 유도체 | |
| TWI636982B (zh) | 結晶鹽形式 | |
| EP2963037A1 (en) | Novel pyrazole derivative | |
| TWI664177B (zh) | 晶形 | |
| CA3210275A1 (en) | Indole derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto | |
| WO2020007964A1 (en) | 2-(2-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1h-benzimidazole derivatives | |
| HK1225734A1 (en) | Use of benzimidazole-proline derivatives | |
| WO2020099511A1 (en) | Benzimidazole-2-methyl-morpholine derivatives | |
| NZ721697B2 (en) | Use of benzimidazole-proline derivatives | |
| BR112016012625B1 (pt) | Forma cristalina de cloridrato ou hidrocloreto do composto (s)-(2-(6- cloro-7-metil-1 h-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2h-1,2,3- triazol-2-il)fenil)metanona, composição farmacêutica, e, uso da forma cristalina de hidrocloreto de (s)-(2-(6-cloro-7- metil-1h-benzo[d]imidazol-2-il)-2- metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2h-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona | |
| HK1208449B (en) | Benzimidazole-proline derivatives |