TR201906366T4 - Polisiklik-karbamoilpiridon bileşiklerinin sentezi. - Google Patents

Polisiklik-karbamoilpiridon bileşiklerinin sentezi. Download PDF

Info

Publication number
TR201906366T4
TR201906366T4 TR2019/06366T TR201906366T TR201906366T4 TR 201906366 T4 TR201906366 T4 TR 201906366T4 TR 2019/06366 T TR2019/06366 T TR 2019/06366T TR 201906366 T TR201906366 T TR 201906366T TR 201906366 T4 TR201906366 T4 TR 201906366T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
acid
approximately
certain applications
applications
solvent
Prior art date
Application number
TR2019/06366T
Other languages
English (en)
Inventor
Chiu Anna
ENQUIST John
Griggs Nolan
Hale Christopher
Ikemoto Norihiro
Ann Keaton Katie
Kraft Matt
E Lazerwith Scott
Leeman Michel
Peng Zhihui
Schrier Kate
Trinidad Jonathan
Van Herpt Jochem
W Waltman Andrew
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of TR201906366T4 publication Critical patent/TR201906366T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/80—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups and keto groups bound to the same carbon atom, e.g. acetoacetamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Formül I bileşiklerini yapma yöntemleri açıklanmıştır: Formül I

Description

TARIFNAME POLISIKLIK-KARBAMOILPIRIDON BILESIKLERININ SENTEZI BULUSUN GEÇMISI Bulusun Alani Polisiklik karbamoilpiridon bilesiklerinin yeni sentez yöntemleri açiklanmistir. Polisiklik karbamoilpiridon bilesiginin sentetik yolaklarindaki ara ürünler de açiklanmistir. Ilgili Teknigin Açiklamasi Insan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonu ve ilgili hastaliklar, dünya çapinda büyük bir halk sagligi sorunudur. Insan immün yetmezlik Virüsü tip 1 (HIV-l) Viral replikasyon için gerekli olan üç enzimi kodlar: ters transkriptaz, proteaz ve integraz. Ters transkriptaz ve proteazi hedefleyen ilaçlarin genis kullanimda olmasina ve yararlilik göstermis olmalarina ragmen, özellikle kombinasyon halinde kullanildiginda, toksisite ve dirençli suslarin gelistirilmesi bunlarin yararliligini sinirlandirmistir (Palella ve digerleri (2001) 4lO:995-lOOl). Buna uygun olarak, HIV'nin replikasyonunu inhibe eden ve diger ilaçlar ile birlikte verildiginde PXR› aktivasyonunu Ininimize edeni yenir maddeler için bir ihtiyaç bulunmaktadir. Belirli polisiklik karbamoilpiridon bilesiklerinin, sekilde. Buna uygun olarak, böyle bilesikler için sentetik yollara yönelik bir ihtiyaç bulunmaktadir. Mevcut bulus, burada tarif edilen sentetik adimlar kullanilarak Formül I polisiklik karbamoilpiridon bilesiklerini hazirlamak için yeni bir sentetik prosese yöneliktir. Mevcut bulus, ayrica bu islemin belirli münferit adimlari ve bu islemde kullanilan özel münferit ara maddelere yöneliktir. Formül I: Mevcut bulusun bir uygulamasi, bir Formül B-lOJ-l bilesiginin asagidaki semaya göre hazirlanmasi için bir proses saglamaktadir: 0 WN/\E:}-Wmh R`o J' 0 l o ' HZN/^\H::g}-1Hdh 3-1 3-1 I J-1 burada proses, serbest asit B-l'in yaklasik bir ila bes esdeger J-l ile tepkimeye sokulmasini içerir; ve Hal halojendir, n, 1, 2 veya 3'tür ve Râ, (Cl-C4)alkil, (Cs-Cm)aril veya (Ce-Cm)aril(ci- C4)alkildir. Bir baska uygulama, ß-lOJ-l formülünün bir tuzunu hazirlamak için bir proses saglamaktadir Raxo V n R \0 B-1 . J-1 burada proses B-l serbest asidinin çözündürülmesi ve bir J-1 esdegerinin ilave edilmesini içerir, Hal halojendir, n, 1, 2 veya 3'tür, Ra, (Cl-C4)alkil, (Cz-C10)aril veya (Cz-Cio)aril (C1- C4)alkildir. Mevcut bulusun bir baska uygulamasi asagidaki yapiyi sunar: Bir baska uygulama bir Formül C-l bilesiginin hazirlanmasi için bir proses sunar OH H/\E:g-mmh 3-1 0 J-1 burada proses, bir Formül B-lOJ-l bilesiginin yaklasik O,l ila 1 esd. uygun bir asit ile tepkimeye sokulmasini içerir ve Hal, ayni veya farkli olabilen halojendir, n, 1, 2 veya 3'tür ve Ra, (Cl-C4)alkil, (Cs-C10)aril veya (Ca-C10)aril(C1- C4)alkildir. ayrintili tarifinde ortaya konacaktir ve kismen tarifnameden anlasilacaktir veya talep edilen bulustan uygulama ile ögrenilebilecektir. Yukarida yer verilen özetin, burada açiklanan uygulamalarin bazilarinin kisa ve genel bir özeti olarak düsünülmesi gerektigi, sadece okuyucunun yarari ve rahatligi göz önünde bulundurularak saglandigi ve ekli istemlerin yasal olarak talep ettiklerinin kapsami veya esdeger araliklarini hiçbir sekilde sinirlandirmasinin amaçlanmadigi bir anlayisla yazilmis oldugu anlasilmalidir. BULUSUN AYRINT 1 LI AÇIKLAMAS 1 Asagidaki tanimda, çesitli uygulamalarin tam olarak anlasilmasini saglamak için belirli spesifik detaylar ortaya konmustur. Bununla birlikte, teknikte uzman bir kisi, mevcut bulusun bu detaylar olmadan uygulanabilecegini anlayacaktir. Birkaç uygulamanin altindaki açiklamalar, mevcut tarifnamenin, talep edilen konunun bir örnegi olarak degerlendirilecegi ve ekteki istemlerin gösterilen spesifik uygulamalarla sinirlandirilmasinin amaçlanmayacagi bir anlayisla yapilmistir. Bu açiklama boyunca kullanilan basliklar sadece kolaylik saglamak için saglanmistir ve istemleri herhangi bir sekilde sinirlayacak sekilde yorumlanmamalidir. Herhangi bir baslik altinda gösterilen uygulamalar, baska bir baslik altinda gösterilen uygulamalarla birlestirilebilir. Tanimlar Baglam aksini gerektirmedigi sürece, mevcut tarifname ve istemler boyunca "içerir" kelimesi ve "içermekte" ve "içeren" gibi varyasyonlari, açik, kapsayici bir sekilde "dahil, ancak bunlarla sinirli degildir" olarak anlasilmalidir. Bir ön ek, örnegin "Cww" veya (Cu-Cv), takip eden grubun u ila v arasinda karbon atomuna sahip oldugunu göstermektedir. Örnegin, "(Cl-C6)alkil", alkil grubunun l ila 6 karbon atomuna sahip oldugunu gösterir ve (Ca-Cm)aril(C1-C6)alkil, grubun aril kisminin 6 ila 10 karbon atomuna sahip oldugunu ve grubun bir ila alti karbon atomuna sahip oldugunu gösterir. Bu tarifname boyunca "tek bir uygulama" veya "bir uygulama" seklindeki atiflar, uygulamayla baglantili olarak tarif edilen belirli bir özellik, yapi veya karakteristigin, bulusun en az bir uygulamasinda yer aldigi anlamina gelir. Dolayisiyla, bu tarifname boyunca çesitli yerlerde "bir uygulamada" veya "bir uygulamada" ifadelerinin geçmesi mutlaka ayni uygulamaya atifta bulunuldugu anlamina gelmez. Ayrica, belirli özellikler, yapilar veya özellikler bir veya daha fazla uygulamada uygun herhangi bir sekilde birlestirilebilir. ila sekiz karbon atomu (Cl-C8 alkil) veya bir ila alti karbon atomu (Cl-C6 alkil) veya bir ila 4 karbon atomuna sahip (Cl-C4 alkil) ve molekülün geri kalanina bagli olan, yalnizca karbon ve hidrojen. atomlarindan olusan düz bir veya dalli doymus hidrokarbon zincir kökü örnegin, metil, etil, n-propil, l- metiletil (izo-propil), n-butil, n-pentil, l,l -dimetiletil (t-butil), 3-metilheksil, 2-metilheksil, etenil, prop-l-enil, but-l-enil, pent-l-enil, penta-l,4-dienil, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil ve benzerleri anlamina gelir. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir alkil grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. Bazi uygulamalarda, "alkil", bir ila on iki karbon atomu (C1- Cu alkil) veya bir ila sekiz karbon atomu (Cl-C8 alkil) veya bir ila alti karbon atomu (Cl-C6 alkil) veya bir ila 4 karbon atomuna (Cl-C4 alkil) sahip ve molekülün geri kalanina bagli olan, yalnizca karbon ve hidrojen atomlarindan olusan bir düz veya dalli doymus hidrokarbon zincir kökü örnegin, metil, etil, n-propil, l-metiletil (izo-propil), n-butil, n-pentil, 1,1- dimetiletil (t-butil), 3-metilheksil, 2-metilheksil ve benzerleri anlamina gelir. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir alkil grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. dalli hidrokarbondan elde edilen herhangi bir grup anlamina gelir. Alkenil gruplari arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, etenil (vinil), propenil (allil), l-butenil, 1,3- butadienil ve benzerleri bulunur. Aksi belirtilmedikçe, bir alkenil grubu 2 ila yaklasik 10 karbon atomuna, örnegin 2 ila karbon atomu, örnegin 2 ila 6 karbon atomu, örnegin 2 ila 4 karbon atomuna sahiptir. dalli hidrokarbondan elde edilen herhangi bir grup anlamina gelir ve bir üçlü bag ve bir çift baga sahip olan gruplari içerir. Örnek alkinil gruplari arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, etinil (-C=CH), propargil (-CH2C=CH), (E)- pent-3-en-l-inil ve benzerleri bulunur. Aksi belirtilmedikçe, bir alkinil grubu 2 ila yaklasik 10 karbon atomuna, örnegin 2 ila lO karbon atomu, örnegin 2 ila 6 karbon atomu, örnegin 2 bir ila on iki karbon atomu veya bir ila sekiz karbon atomu veya bir ila alti karbon atomu veya bir ila dört karbon atomu içeren yukarida tanimlanan sekilde bir alkil köküdür. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir alkoksi grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. gelir, burada her bir RA, bagimsiz olarak, bir ila on iki karbon atomu veya bir ila sekiz karbon atomu veya bir ila alti karbon atomu veya bir ila dört karbon atomu içeren yukarida tanimlanan sekilde bir alkil köküdür. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir alkilamino grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. bir ila yaklasik on iki karbon atomu veya bir ila yaklasik sekiz karbon atomu veya bir ila yaklasik alti karbon atomu veya bir ila dört karbon atomu içeren yukarida tanimlanan sekilde bir alkil köküdür. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir tiyoalkil grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. atomu veya 6 ila 8 karbon atomu ihtiva eden bir monosiklik hidrokarbon halka sistemi kökü anlamina gelir. Aril kökleri arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, benzenden elde edilen aril kökleri bulunur. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, "aril" terimi veya "ar-" (örnegin "aralkil") ön ekinin, tercihe göre ornatilmis olan aril köklerini kapsamasi amaçlanmistir. anlamina gelir, burada R5, yukarida tanimlanan sekilde bir alkil grubudur ve RC, yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla aril kökü, Örnegin, benzildir. Arilalkil gruplari arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, benzil, tolil, fenilmetilbenzil, l,2,3,4-tetrahidronaftil ve benzerlerinden elde edilen gruplar bulunur. Bir arilalkil grubu 6 ila yaklasik karbon atomunu içerir, örnegin alkil grubu 1 ila yaklasik karbon atomunu içerebilir ve aril grubu 5 ila yaklasik 20 karbon atomunu içerebilir. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir aralkil grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. Bazi uygulamalarda, "arilalkil" (ayrica "aralkil") -RB-RC formülünün bir kökü anlamina gelir, burada RB, yukarida tanimlanan sekilde bir alkil grubudur ve RC, yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla aril kökü, örnegin, benzildir. Arilalkil gruplari arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, benzil, tolil, dimetilfenil, 2-feniletan- 1-il, 2-naftil- metil, fenilmetilbenzil, 1,2,3,4- tetrahidronaftil ve benzerlerinden elde edilen gruplar bulunur. Bir arilalkil grubu 6 ila yaklasik 30 karbon atomunu içerir, Örnegin alkil grubu 1 ila yaklasik 10 karbon atomunu içerebilir ve aril grubu 6 ila yaklasik 20 karbon atomunu içerebilir. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir aralkil grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. sikloalkil grubu bir veya daha fazla siklik halkaya sahip olabilir ve kaynastirilmis ve köprülü gruplar içerir. Örnekler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, siklopropil, siklobutil, siklopentil, sikloheksil, adamantil ve benzerleri bulunur. Aksi belirtilmedigi takdirde spesifik olarak bu tarifnamede, bir karbosiklik grubu tercihe göre ornatilabilir. atomuna sahip, tercihen üç ila on karbon atomuna sahip olan ve doymus veya doymamis olan ve molekülün geri kalanina bir tekli bag ile bagli olan yalnizca karbon ve hidrojen atomlarindan olusan stabil bir aromatik olmayan monosiklik hidrokarbon kökü anlamina gelir. Monosiklik kökleri arasinda, örnegin, siklopropil, siklobutil, siklopentil, sikloheksil, sikloheptil ve siklooktil bulunur. Aksi belirtilmedigi takdirde spesifik olarak bu tarifnamede, bir karbosiklik. grubu tercihe göre ornatilabilir. yukarida tanimlanan sekilde bir alkil grubu ve RD yukarida tanimlanan sekilde bir karbosiklik köküdür. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir sikloalkilalkil grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. Bazi uygulamalarda, "sikloalkilalkil", -Rýh bir kökü anlamina gelir, burada RB, yukarida tanimlanan sekilde bir alkil grubu ve Rd yukarida tanimlanan sekilde bir karbosiklik köküdur. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir sikloalkilalkil grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. halo kökü ile ornatilan yukarida tanimlanan sekildeki bir alkil kökü, örnegin, triflorometil, diflorometil, triklorometil, 2,2,2-trifloroetil,l,2-difloroetil, 3-bromo-2-floropropil, 1,2-dibromoetil ve benzerleri anlamina gelir. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir haloalkil grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. karbon atomundan ve nitrojen, oksijen ve sülfürden olusan gruptan seçilen bir ila yaklasik alti heteroatomdan olusan stabil bir 3- ila 18-üyeli aromatik olmayan halka kökü anlamina gelir. Bazi uygulamalarda, heterosiklil kökü, bir 3 ila yaklasik 12 üyeli aromatik olmayan halka veya bir 3 ila yaklasik 8 üyeli aromatik olmayan halka veya bir 3 ila yaklasik 6 üyeli aromatik olmayan halkadir. Bazi uygulamalarda, heterosiklil kökü, bir ila dört heteroatom veya bir ila üç heteroatom veya bir ila iki heteroatom veya bir heteroatom içerir. Burada açiklanan uygulamalarda, heterosiklil kökü, bir monosiklik halka sistemidir; ve heterosiklil kökü kismi olarak veya tamamiyla doymus olabilir. Bu tür heterosiklil kökleri örnekleri arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, dioksolanil, tiyenil, [1,3]ditiyanyl, imidazolinil, imidazolidinil, izotiyazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinyl, 2- oksopirrolidinil, oksazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4- piperidonil, pirrolidinil, pirazolidinil, tiyazolidinil, tetrahidrofuril, tritiyanil, tetrahidropiranil, tiyomorfolinil, thiamorfolinil, l-okso-tiyomorfolinil ve 1,1- diokso-tiyomorfolinil bulunur. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir heterosiklil grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. Bazi uygulamalarda, "heterosiklil" veya "heterosiklik halkasi", 3 ila 17 karbon atomundan ve nitrojen, oksijen ve sülfürden olusan gruptan seçilen bir ila yaklasik alti heteroatomdan olusan stabil bir 4- ila l8-üyeli aromatik olmayan halka kökü anlamina gelir. Bazi uygulamalarda, heterosiklil kökü, bir 4 ila yaklasik 12 üyeli aromatik olmayan halka veya bir 4 ila yaklasik 8 üyeli aromatik olmayan halka veya bir 4 ila yaklasik 6 üyeli aromatik olmayan halkadir. Bazi uygulamalarda, heterosiklil kökü bir ila dört heteroatom veya bir ila üç heteroatom veya bir ila iki heteroatom veya bir heteroatom içerir. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir heterosiklil grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. tanimlanan sekilde bir heterosiklil kökü anlamina gelir ve burada heterosiklil kökünün molekülün geri kalanina ek yeri, heterosiklil kökü içindeki bir nitrojen atomu yoluyladir. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir` M-heterosiklil grubu tercihe göre ornatilmis olabilir- burada RB, yukarida tanimlanan sekilde bir alkil grubudur ve R3 , yukarida tanimlanan sekilde bir heterosiklil köküdür ve heterosiklil, bir nitrojen-içeren heterosiklil ise, heterosiklil nitrojen atomundaki alkil köküne eklenebilir. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir heterosiklilalkil grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. bir iliskili hidrojen atomlari) her birinin bagimsiz olarak nitrojen, oksijen ve sülfürden olusan gruptan seçilen ayni veya farkli heteroatom ile degistirildigi bir aril grubu anlamina gelir. Aksi belirtilmedikçe, bir heteroaril grubu 5 ila yaklasik 20 karbon atomu, örnegin 5 ila 18 karbon atomu, örnegin 5 ila 14 karbon atomu, örnegin 5 ila 10 karbon atomuna sahiptir. Heteroaril gruplari, bir ila yaklasik alti heteroatom, bir ila dört heteroatom, bir ila üç heteroatom, bir ila iki heteroatom veya bir heteroatoma sahiptir. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir heteroaril grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. Bazi uygulamalarda, "heteroaril", bir veya daha fazla karbon atomunun (ve herhangi bir iliskili hidrojen atomlari) her birinin bagimsiz olarak nitrojen, oksijen ve sülfürden olusan gruptan seçilen ayni veya farkli heteroatom ile degistirildigi bir aril grubu anlamina gelir. Heteroaril gruplari arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, furan, imidazol, izotiyazol, izoksazol, oksadiazol, oksazol, pirazin, pirazol, piridazin, piridin, pirimidin, pirrol, tetrazol, tiyadiazol, tiyazol, tiyofen, triazol ve benzerlerinden elde edilen gruplar bulunur. Aksi belirtilmedikçe, bir heteroaril grubu 5 ila yaklasik 20 karbon atomu, örnegin 5 ila 18 karbon atomu, örnegin 5 ila 14 karbon atomu, örnegin 5 ila 10 karbon atomuna sahiptir. Heteroaril gruplari, bir ila yaklasik alti heteroatom, bir ila dört heteroatom, bir ila üç heteroatom, bir ila iki heteroatom veya bir heteroatoma sahiptir. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir heteroaril grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. sekilde bir heteroaril kökü anlamina gelir ve burada heteroaril kökünün molekülün geri kalanina ek yeri, heteroaril kökü içindeki bir nitrojen atomu yoluyladir. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir -N-heteroaril grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. burada RE, yukarida tanimlanan sekilde bir alkil grubu ve RF yukarida tanimlanan sekilde bir heteroaril köküdür. Spesifik olarak bu tarifnamede aksi belirtilmedigi takdirde, bir heteroalkil grubu tercihe göre ornatilmis olabilir. Burada kullanilan "ornatilmis" terimi, yukaridaki gruplardan herhangi biri (baska bir deyisle, alkil, alkilen, alkoksi, alkilamino, tiyoalkil, aril, aralkil, karbosikl, sikloalkilalkil, haloalkil, heterosiklil, N-heterosiklil, heterosiklilalkil, heteroaril, N-heteroaril ve/Veya heteroarilalkil) anlamina gelir, burada, en az bir hidrojen atomu, bunlarla sinirli olmamak üzere, asagida yer verilen hidrojen olmayan atomlara bir bag ile degistirilir: bir halojen atomu örnegin F, Cl, Br ve I; örnegin hidroksil gruplari, alkoksi gruplari gibi gruplardaki ve ester grubundaki bir oksijen atomu; örnegin tiyol gruplari, tiyoalkil gruplari, sülfon grubu, sülfonil gruplari ve sülfoksit grubu gibi gruplardaki bir sülfür atomu; örnegin aminler, amitler, diarilaminler, N-oksitler, imitler ve enaminler gibi gruplardaki gibi bir nitrojen atomu; örnegin trialkilsilil gruplari, dialkilarilsilil gruplari, alkildiarilsilil gruplari ve triarilsilil gruplari gibi gruplardaki bir silisyum atomu; ve çesitli diger gruplardaki diger heteroatomlar. "Ornatilmis" ifadesi ayrica, bir veya daha fazla hidrojen atomunun, daha yüksek bir-sira bagi tarafindan (örnegin, bir çift- veya üçlü- bag) bir, okso, karbonil, karboksil içindeki oksijen ve ester grubu gibi heteroatom; ve iminler, oksimler, hidrazonlar ve nitriller gibi. gruplar içindeki nitrojene degistirildigi yukaridaki gruplarin herhangi biri anlamina gelir. Örnegin, NR9C(=NR9)NRGRH, - NRçsozRH, -OC(=O)NRGRH, -ORG, -SRG, -SORG, - SOZR& _OSOZRQ -SOÄHQ, =NSOýQ VE -SOQHQRH ile degistirilmis oldugu yukaridaki gruplardan herhangi birini kapsar. atomunun -C(=O)Rg, -C(=O)ORG, -C(=O)NR5RH, -CH2802RG, - CHzSOâHhRH ile degistirildigi yukaridaki gruplardan herhangi biri anlamina gelir. Yukaridakilerde, RG ve R1 ayni veya farklidir ve bagimsiz olarak hidrojen, alkil, alkoksi, alkilamino, tiyoalkil, aril, aralkil, karbosikl, sikloalkilalkil, haloalkil, heterosiklil, N-heterosiklil, heterosiklilalkil, heteroaril, N-heteroaril ve/Veya heteroarilalkildir. "ornatilmis" ayrica bir veya daha fazla hidrojen atomunun, bir amino, siyano, hidroksil, imino, nitro, okso, tiyokso, halo, alkil, alkoksi, alkilamino, tiyoalkil, heterosiklil, N-heterosiklil, heterosiklilalkil, heteroaril, N-heteroaril ve/veya heteroarilalkil grubu ile degistirilmis oldugu yukaridaki gruplardan herhangi biri anlamina gelir. Ayrica, yukaridaki ornatiklarin her biri, tercihe göre yukarida ornatiklarin bir veya daha fazlasi ile ornatilabilir. sekilde, asagidaki Formülün bir bilesigi anlamina gelir: burada her bir RP, bagimsiz olarak (Cy4h)alkil, RYl ve R", bagimsiz olarak (Cyfk)alkil veya RW- ve RV2 eklendikleri atomlarla birlikte form a 5 ila 10 üyeli heterosiklildir. kaydiyla N,N-dimetilformamit dimetil asetal, N,N- dimetilformamit dietil asetal, N,N-dimetilformamit diizopropil asetal, N,N-dietilformamit dimetil asetal ve N,N- diizopropilformamit dimetil asetali kapsar. molekül üzerine aktaran bir -CO-RX grubu bir reaktif bilesik anlamina gelir, burada RX, (Cy4k)alkil-RY'dir ve RY H, CN, - S(O)düv1Rü, -NRNS(O)ZZ, NRZlS(O)2R22 VE OR?"(kHi olusan gruptan seçilir. RZl ve RZ2 bagimsiz olarak H, Cpsalkil, Cßgalkenil, C& salkinil, Cim heteroalkil, C3qosikloalkil, 3 ila 12 üyeli heterosiklil, Ceûoaril ve 5 ila 10 üyeli heteroarilden olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, RY, H'dir. Belirli uygulamalarda, RZl ve R22 bagimsiz olarak Il ve Cyßalkilden olusan gruptan seçilir. Asil donörleri arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla anhidrürler, esterler ve asit klorürler örnegin süksinik anhidrür, glutarik anhidrür, asetik anhidrür, vinil asetat, izopropenil asetat, 4-klorofenil asetat, etil metoksi asetat, asetil klorür ve benzoil klorür Teknikte yetkin bir kisi, mevcut basvuru boyunca ve daha spesifik olarak semalar I, II, III, V ve VI içinde, bilesik E- l'in bir E veya› bir` Z konfigürasyonunda. veya bir E ve Z konfigürasyonunun karisimi halinde mevcut olabilecegini anlayacaktir. Buna uygun olarak, belirli uygulamalarda, bilesik E-l, bir E veya bir Z konfigürasyonundadir veya bunlarin bir karisimidir. Belirli uygulamalarda, bilesik E-l, bir E konfigürasyonundadir. Belirli uygulamalarda, bilesik E- 1, bir Z konfigürasyonundadir. Belirli uygulamalarda, bilesik E-l, bir Z ve E konfigürasyonlari karisimi halindedir. R1o OR1 0 nyH 0 I R10 \ H \ H/ÜMaDn "NO-(Halki konfigürasyonu konfigürasyonu Teknikte yetkin bir kisi mevcut basvuru boyunca, bilesik B- l.J-l'in, bir tuz oldugunu anlayacaktir: 31 o JJ sentetik prosedürler sirasinda arzu edilmeyen tepkimelere karsi reaktif gruplari korudugu bilinen bir kararsiz/dayaniksiz kimyasal parça, örnegin sinirlayici olmaksizin, hidroksil ve amino gruplari anlamina gelir. Bir koruyucu grubu ile korunan hidroksil ve amino gruplarina, burada, sirasiyla "korumali hidroksil gruplari" ve "korumali amino gruplari" olarak deginilmektedir. Koruyucu gruplar tipik olarak diger reaktif bölgelerdeki reaksiyonlar sirasinda bölgeleri korumak için seçici ve/Veya ortogonal olarak kullanilir ve korunmasiz gruptan ayrilmak üzere daha fazla reaksiyon için oldugu gibi kullanilabilir. Teknikte bilinen koruyucu gruplari genel olarak, Greene ve Wuts, Protective Groups, Organic Synthesis, 3'üncü baski, John Wiley & Sons, New York (1999) yayininda tarif edilmektedir. Genellikle gruplar korunur veya ana molekülün diger alanlarini uygun bir zamanda nihai gruplarina dönüstürmek üzere degistiren reaksiyonlara etkisiz olacak bir öncü olarak mevcut olur. Ayrica temsili koruyucu veya prekürsör gruplari, Agrawal ve digerleri, Protocols for Oligonucleotide Conjugates, Eds, Humana Press; New Jersey, 1994; Cilt 26 sf. 1-72'De tartisilmaktadir. Örnek "hidroksil koruyucu gruplari" arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, t-butil, t- butoksimetil, metoksimetil, tetrahidropiranil, 1-etoksieti1, 1 -(2-kloroetoksi)etil, 2-trimetilsililetil, p- klorofenil,2,4-dinitrofenil, benzil, 2,6-diklorobenzil, difenilmetil, p-nitrobenzil, trifenilmetil, trimetilsilil, trietilsilil, t-butildimetilsilil, t-butild ifenilsilil (TBDPS), trifenilsilil, benzoilformat, asetat, kloroasetat, trikloroasetat, trifloroasetat, pivaloat, benzoat, p- fenilbenzoat, 9-florenilmetil karbonat, mesilat ve tosilat bulunur. Örnek "amino koruyucu gruplari" arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, karbamat-koruyucu gruplari, örnegin 2-trimetilsililetoksikarbonil (Teoc), 1-metil- 1-(4- bifenilil)etoksikarbonil (Bpoc), t-butoksikarbonil (BOC), alliloksikarbonil (Alloc), 9-florenilmetiloksikarbonil (Fmoc) ve benziloksikarbonil (Cbz); amit koruyucu gruplari, örnegin formil, asetil, trihaloasetil, benzoil ve nitrofenilasetil; sülfonamit-koruyucu gruplari, örnegin 2-nitrobenzensülfonil; ve imin ve siklik imit koruyucu gruplari, örnegin ftalimido ve ditiyasüksinoil bulunur. Burada açiklanan bulusun ayrica, farkli bir atomik kütle veya kütle numarasina sahip bir atomla degistirilen bir veya daha fazla atoma sahip olarak izotopik olarak etiketlenmis olan Formül 1 bilesikleri ve Formül II bilesiklerinin farmasötik açidan kabul edilebilir bütün bilesiklerini kapsamasi amaçlanmaktadir. Açiklanan bilesiklere dahil edilebilen izotop örnekleri arasinda sirasiyla, hidrojen, karbon, nitrojen, oksijen, fosforoz, flor, klor ve iyot, örnegin 2H , 3H, llC, izotoplari bulunur. Bu radyo-etiketli bilesikler, örnegin etki bölgesini veya etki biçimini veya farmakolojik açidan önemli etki yerine baglanma afinitesini karakterize ederek bilesiklerin etkinligini belirlemeye veya ölçmeye yardimci olmak için faydali olabilir. Izotopik olarak isaretlenmis belirli Formül I bilesikleri veya Formül II bilesikleri, örnegin radyoaktif bir izotop içerenler, ilaç ve/Veya substrat doku dagilim çalismalarinda faydalidir. Radyoaktif izotoplar tritium, baska bir deyisle 3H ve karbon-14, baska bir deyisle l4C, katilim kolayligi ve hazir tespit araçlari açisindan bu amaç için özellikle yararlidir. Daha agir izotoplar, örnegin döteriyum, yani, 2H ile ornatim, daha büyük› metabolik stabiliteden kaynaklanan belirli terapötik avantajlar saglayabilir. Örnegin, in Vivo yari ömür artabilir veya dozaj gereksinimleri azaltilabilir. Bu nedenle, bazi durumlarda daha agir izotoplar tercih edilebilir. Örnegin lKL 18F, 150 ve 1%1 gibi pozitron yayan izotoplarla ornatim, substrat reseptörü doluluk oranini incelemek için Pozitron Emisyon Topografisi (PET) çalismalarinda yararli olabilir. Izotopik olarak isaretlenmis Formül I bilesikleri ve Formül II bilesikleri, genel olarak teknikte yetkin kisilerce bilinen geleneksel tekniklerle veya önceden kullanilmis isaretli olmayan ayiracin yerine uygun bir izotopik olarak isaretli ayiracin kullanildigi asagida yer alan Örnekler bölümünde tarif edilenlere benzer islemler ile hazirlanabilir. Burada açiklanan bulusun, ayrica açiklanan bilesiklerin in vivo netabolik ürünlerini kapsamasi da amaçlanmaktadir. Bu ürünler, örnegin, esasen enzimatik proseslerden, uygulanan bilesigin oksidasyonu, indirgenmesi, hidrolizi, amidasyonu, esterifikasyonu ve benzerlerinden kaynaklanmis olabilir. Buna uygun olarak, mevcut bulus, bu bulusun bir bilesiginin bir memeliye, metabolik bir ürün elde etmek için yeterli bir süre boyunca uygulanmasini içeren bir proses ile üretilen bilesikleri içerir. Bu tür ürünler tipik. olarak, buradaki uygulamalarda tarif edilen radyoaktif etiketli bir bilesigin, saptanabilir bir dozda, siçan, fare, kobay faresi, esek veya bir insana uygulanmasi, metabolizmanin gerçeklesmesi için yeterli zamanin taninmasi ve idrar, kan veya diger biyolojik örneklerden dönüsüm. ürünlerinin izole edilmesi ile tespit elde edilen yararli bir saflik derecesine kadar izolasyona ve yeterli bir terapötik maddeye formülasyona dayanmasi için yeterince saglam bir bilesigi belirtmek içindir. "Lewis asidi", bir baglanmayan elektron çiftini kabul edebilen, baska bir deyisle, bir elektron-çift akseptörü olan bir grup anlamina gelir. Lewis asitleri, bir Lewis eki olusturmak üzere, Lewis bazi tarafindan saglanan elektron çiftini paylasarak bir Lewis bazi ile tepkimeye girebilir. örnegin laboratuvar hayvanlari ve evsel hayvanlari (örnegin, kediler, köpekler, domuz, sigir, koyunlar, keçiler, atlar, tavsanlar) ve evcil olmayan hayvanlari, örnegin yaban hayati ve benzerlerini ifade eder. edilen olay ya da kosullarin meydana gelebilecegi ya da gelmeyebilecegini belirtir ve açiklamanin, söz konusu olay ya da durumun gerçeklestigi durumlari ve de gerçeklesmedigi durumlari içerdigi anlamina gelir. Örnegin, "tercihe göre ornatilmis aril", aril radikalinin ornatilmis veya ornatilmamis olabilecegini veya tarifin, hem ornatilmis aril radikallerini hem de ornatilmamis aril radikallerini içerdigi anlamina gelir. yardimci madde" ifadesi, sinirlayici olmaksizin, Amerika Birlesik Devletleri Gida ve Ilaç Idaresi tarafindan insanlarda veya evcil hayvanlarda kullanim için kabul edilebilir olarak onaylanmis olan herhangi bir adjuvan, tasiyici, yardimci madde, yapismayi önleyici madde, tatlandirici madde, seyreltici , koruyucu, boya/renklendirici, tatlandirici, sürfaktan, islatici madde, dagitici madde, askida tutma ajani, dengeleyici, izotonik madde, çözücü veya emülsifiye edici maddeleri kapsar. olarak kabul edilebilir olan ve ana bilesigin istenen farmakolojik aktivitesine sahip olan (veya sahip olan bir forma dönüstürülebilen) bir bilesigin tuzunu ifade eder. Burada açiklanan bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin örnekleri arasinda, uygun bir bazdan elde edilen tuzlar, örnegin bir alkali metal (örn. sodyum), bir toprak alkali metal (örn. magnezyum), amonyum› ve NXM' (burada X ifadesi, C4-C4 alkildir) bulunur. Bir nitrojen atomu veya an amino grubunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarina örnekler arasinda organik karboksilik asitlerin tuzlari, örnegin, asetik, benzoik, kafursülfonik, sitrik, glukoheptonik, glukonik, laktik, fumarik, tartarik, maleik, malonik, malik, mandelik, isetiyonik, laktobiyonik, süksinik, 2-naftthalensulfonik, oleik, palmitik, propiyonik, stearik ve trimetilasetik asitler; organik sülfonik asitler, örnegin metansülfonik, etansülfonik, benzensülfonik ve p- tolüensülfonik asitler; ve inorganik asitler, örnegin hidroklorik, hidrobromik, sülfürik, nitrik, fosforik ve sülfamik asitler bulunur. Bir hidroksi grubu bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari arasinda, uygun bir katyon Örnegin Na+ ve NXN (burada X, H veya bir C1-C4 alkil grubu arasindan bagimsiz olarak seçilir) ile kombinasyon halinde olan bahsedilen bilesigin anyonu bulunur. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar arasinda ayrica, ana bilesikte bulunan asidik bir protonun; bir` metal iyonu, örnegin bir alkali metal iyonu, bir alkalin toprak iyonu veya bir alüminyum iyonu ile degistirildiginde ya da dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin ve benzerleri gibi bir organik baz ile koordine oldugunda olusan tuzlar bulunur. Amonyum ve sübstitüe veya kuaternize amonyuni tuzlari. da. bu tanimin kapsamina girer. Farmasötik. olarak kabul edilebilir tuzlarin sinirlandirici olmayan temsili listeleri su yayinlarda bulunabilir: S.M. Berge Vd., J. Pharma Sci., 66(l), 1-19 (1977) ve Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21'inci baski, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, olarak dahil edilmistir. Terapötik kullanim için, burada açiklanan bilesiklerin etken maddelerinin tuzlarinin, tipik farmasötik olarak kabul edilebilir olduklari, baska bir deyisle fizyolojik olarak kabul edilebilir bir asit veya bazdan türetilen tuzlar olduklari kabul edilecektir. Bununla birlikte, farmasötik olarak kabul edilebilir olmayan asitlerin veya bazlarin tuzlari, örnegin, bir* Formül I 'bilesiginin, bir Formül II bilesiginin veya burada tarif edilen baska bir bilesigin hazirlanmasinda veya saflastirilmasinda da kullanilabilir. Fizyolojik olarak kabul edilebilir bir asitten veya bazdan türetilip türetilmedigi dikkate alinmaksizin tüm tuzlar mevcut bulusun kapsamina girer. Metal tuzlari, burada katyonun, bir metal oldugu, örnegin bir bilesikte mevcut bir asidik protonun, ya bir metal iyonu, örnegin, bir alkali metal iyonu, bir alkalen toprak iyonu veya bir alüminyum iyonu ile degistirildigi; veya bir metal iyonunun dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin ve benzerleri gibi bir organik baz ile koordine oldugu tuzlar anlamina gelir. Metal, bir alkali metal, toprak alkali metal, geçis metali veya ana grup metali olabilir. Sinirlayici olmayan uygun metal örnekleri arasinda, lityum, sodyum, potasyum, sezyum, seryum, magnezyunn manganez, demir , kalsiyum, stronsiyunu kobalt, titanyum, alüminyum, bakir , kadmiyum ve çinko bulunur. Sinirlayici olmayan uygun metal tuzlarn örnekleri arasinda bir lityum tuzu, bir sodyum tuzu, bir potasyum tuzu, bir sezyum tuzu, bir seryum tuzu, bir magnezyum tuzu, bir manganez tuzu, bir demir tuzu, bir kalsiyum tuzu, bir stronsiyum tuzu, bir kobalt tuzu, bir titanyum tuzu, bir alüminyum tuzu, bir bakir tuzu, bir kadmiyum tuzu ve bir çinko tuzu bulunur. Ayrica tuzlar, örnegin, HCI, HBr, H2804, H3PO4 gibi bazi organik ve inorganik asitlerin veya organik sülfonik asitlerin, bazik merkezlere, tipik olarak aminlere asit ilavesi ile olusturulabilir. Son olarak, buradaki bilesimlerin, burada açiklanan bilesiklerin birliklestirilmis ve zwitteriyonik formlarini ve hidratlarda oldugu gibi stokiyometrik miktarlarda su ile kombinasyonlarini içerdigi anlasilmalidir. Genellikle kristalizasyonlar, burada açiklanan uygulamalarda tarif edilen bilesiginin bir solvatini üretir. Bu tarifnamede kullanildigi haliyle, "solvat" terimi, bir ya da daha fazla çözücü molekülü olan, burada tarif edilen bir bilesigin bir ya da daha fazla molekülünü içeren bir agregati belirtmektedir. Çözücü su olabilir, bu durumda solvat bir hidrat olabilir. Alternatif olarak, çözücü bir organik çözücü olabilir. Bu yüzden, mevcut bulusun bilesikleri, bir monohidrat, dihidrat, hemihidrat, seskihidrat, trihidrat, tetrahidrat ve benzerleri, ile karsilik gelen solvatize formlari dahil olmak üzere bir hidrat olarak mevcut olabilir. Burada açiklanan bilesikler, gerçek solvatlar olabilirken, diger durumlarda, burada açiklanan bilesik, sadece harici suyu tutabilir veya bir su arti bir miktar harici çözücü karisimi olabilir. Bir biyolojik olarak aktif bilesigin memelilere, örnegin insanlara verilmesi için teknikte genel olarak kabul edilen bir ortam ile bir formülasyonu anlamina gelir. Böyle bir ortam. tüm farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, seyreltici veya eksipiyanlari içerir. bulusa göre bir bilesigin, ihtiyaci olan bir hastaya uygulandiginda, bilesiklerin faydali oldugu hastalik hallerinin, durumlarin veya rahatsizliklarin tedavisini etkilemek için yeterli olan bir miktar anlamina gelir. Böyle bir miktar, bir doku sisteminin veya bir arastirmaci veya klinisyen tarafindan aranan hastanin biyolojik veya tibbi tepkisini ortaya çikarmak için yeterli olacaktir. Terapötik olarak etkili bir miktar olusturan, mevcut bulusa göre bir bilesigin miktari, bilesik ve biyolojik aktivitesi, uygulamada kullanilan bilesim verilme zamani verilis yolu, bilesigin atilma hizi, tedavi süresi, tedavi edilen hastalik durumu veya rahatsizligin türü ve ciddiyeti, burada açiklanan bilesikler ile birlikte veya rastlantisal olarak kullanilan ilaçlar ve hastanin yasi, kilosu, genel sagligi, cinsiyeti ve diyeti gibi faktörlere bagli olarak degisecektir. Bu gibi terapötik olarak etkili bir miktar, kendi bilgisine, teknolojinin durumuna ve bu açiklamaya iliskin olarak teknikte siradan uzmanliga sahip biri tarafindan rutin olarak belirlenebilir. Bu tarifnamede kullanildigi haliyle, "tedavi" teriminin, mevcut bulusa göre bir bilesigin veya bilesimin HIV enfeksiyonu semptomlarini hafifletmek veya ortadan kaldirmak ve/veya hastadaki viral yükü azaltmak için tatbik edilmesi anlamina gelmesi amaçlanmistir. "Tedavi" terimi ayrica mevcut bulusa göre bir bilesigin veya bilesimin, hastaligin semptomlarinin ortaya çikmasini önlemek ve/veya virüsün kanda tespit edilebilir seviyelere ulasmasini önlemek için bireyin virüse maruz kalmasi ancak hastaligin semptomlarinin ortaya çikmasindan önce ve/veya virüsün kanda saptanmasindan önce verilmesini ve mevcut bulusa göre bir bilesigin veya bilesimin HIV'in anneden bebege perinatal geçisini, dogumdan önce anneye ve çocuga dogumdan önce vererek önlemek için uygulanmasini da insanda virüs olusumu ve/Veya replikasyonu için gerekli konak veya viral mekanizmalara müdahale eden maddeler dahil ancak bunlarla sinirli olmamak kaydiyla insanda virüs olusumunu ve/veya çogalmasini inhibe etmede etkili olan bir madde (bilesik veya biyolojik) anlamina gelmesi amaçlanmistir. Burada kullanildigi sekilde, "inhibitör HIV'un replikasyon" teriminin, HIV'in, in vitro, ex vivo veya in vivo sekilde, bir konakçi hücrede çogalma yetenegini azaltabilen veya ortadan kaldirabilen bir madde anlamina gelmesi amaçlanmistir. Burada tarif edilen bilesikler veya onlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, bir veya daha fazla asimetrik merkez içerebilir ve dolayisiyla, bu nedenle mutlak stereokimya açisindan tanimlanabilecek enantiyomerlere, diastereomerlere ve (R)- veya (5)- halinde veya amino asitler için (D)- veya (L)- halindeki diger* stereoizomerik formlara yol açabilir. Mevcut bulus, olasi tüm izomerlerin yani sira rasemik ve optik olarak saf formlarini içermesi amaçlanmaktadir. Optik olarak aktif (+) ve (-), (R)- ve (8)- veya (D)- ve (L)- izomerleri, kiral sentonlar veya kiral ayiraçlar kullanilarak hazirlanabilir veya konvansiyonel teknikler, örnegin, kromatografi ve fraksiyonel kristallestirme yoluyla çözülebilir. Bireysel enantiyomerlerin hazirlanmasi/izolasyonu. için geleneksel teknikler, örnegin, kiral yüksek basinçli sivi kromatografi (HPLC) kullanilarak rasematin (veya bir tuzun veya türevin rasematinin) uygun bir optik olarak saf prekürsör veya çözünürlügünden kiral sentezini kapsar. Burada tarif edilen bilesiklerin olefinik çift baglar veya baska geometrik asimetri merkezlerini içermesi durumunda ve aksi belirtilmedi takdirde, bilesiklerin hem E hem Z geometrik izomerlerini içerdigi kastedilir. Ayni sekilde, tüm totomerik formlarin da dahil edilmesi amaçlanmistir. Bir "stereoizomer", ayni baglarla baglanmis, birbiriyle degistirilemeyen farkli üç boyutlu yapilara sahip ayni atomlardan olusan bir bilesige karsilik gelir. Mevcut bulus çesitli stereoizomerleri ve bunlarin karisimlarini tasarlamakta ve molekülleri birbirinin üst üste gelmeyen ayna görüntüleri olan iki stereoizomeri ifade eden Bir "totomer", bir molekülün bir atomundan ayni molekülün baska bir atomuna bir proton kaymasina karsilik gelir. Mevcut bulus, adi geçen bilesiklerin totomerlerini içerir. Bir "enantiyo-zenginlestirilmis" bilesik, bir enantiyomer çiftinin birinin %SO'den fazlasini içeren bir bilesik anlamina gelir. Bir "enantiyo-zenginlestirilmis" bilesik, %S'in fazlaya (%ee) sahip olabilir. Burada bir deger veya parametre ile iliskili olarak kullanilan "yaklasik" ifadesi aslinda bu deger veya parametre ile baglantili olan yapilanmalari kapsar (ve tanimlar). Örnegin "yaklasik, X" olarak, belirtilen, bir tanimlama, "X" tanimlamasini kapsar. Bunlarin yani sira, "bir" gibi tekil ifadeler içerikte aksi açikça belirtilmedikçe çogul referanslari da kapsar. Dolayisiyla, örnegin "bilesik" ifadesi bu tip çok sayida bilesigi kapsar, "analiz" ifadesi bir veya daha fazla analizi kapsar ve aynisi bunlarin ilgili alanin uzmanlarinca bilinen esdegerleri için de geçerlidir. Genel Semalar Belirli uygulamalar, asagida tarif edilen çok adimli sentetik yönteme, baska bir deyisle Genel Semalar l-VI'ya yöneliktir: Asagida tarif edilen adimlardaki tüm ornatik gruplari asagidaki sekilde tanimlanir: Hal halojendir, n, 1, 2 veya 3'tür, her bir RC, bagimsiz olarak, hidrojen, halo, hidroksil veya Ci-C4alkildir, her bir Râ, Rb, Rd, Rl ve R2, bagimsiz olarak, alkil, aril veya aralkildir. Bazi uygulamalarda, Hal, ayni veya farkli olabilen halojendir. Belirli uygulamalarda, her bir Ra, Rb, Rd, R1 ve R2, bagimsiz olarak, (Cy{M)alkil, (Cz-Cm)aril veya (Cz-Cw)aril, (C1- C4)alkildir. Bazi uygulamalarda, her bir Râ, Rb, R1 ve R2, bagimsiz olarak, (Cl-C4)alkil, (Cs-Cm)aril veya (Ce-Cm)aril (Cl-C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, her bir RP, bagimsiz olarak, (C1- C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, her bir RC, bagimsiz olarak, hidrojen, -F, -Cl, hidroksil veya metildir. Belirli uygulamalarda, her bir RF, bagimsiz olarak, hidrojen, -F veya -Cl'dir. Belirli uygulamalarda, her bir RP hidrojendir. Belirli uygulamalarda, her bir R?, Rb, Rd, R1 ve R2, bagimsiz olarak, metil, etil, fenil veya benzildir. Belirli uygulamalarda, her bir R?, Rb, R1 ve R2, metildir. Özel uygulamalarda, Rd, etildir. Belirli uygulamalarda, her bir R4, Cy%halkil'dir ve her bir RÃ, baglandiklari atomlarla birlikte, bir heterosikl olusturur. Belirli uygulamalarda, her bir Rlnßtil veya etildir ve her bir R& baglandiklari atomlarla birlikte, bir heterosikl olusturur. Belirli uygulamalarda, her bir R1 metildir ve her bir RÃ, baglandiklari atomlarla birlikte, bir heterosikl olusturur Genel Sema I: Belirli uygulamalarda, Genel Sema I'e uygun bir proses saglanmaktadir: 3- OH" en › i RRJJkr . , Genel Sema I burada proses asagidaki adimlari içerir: C-l'in bir alkilize formamit asetal ile D-l'i elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; D-l'in K-l ile E-l elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; E-l'in M-l ile bir baz varliginda F-l'i elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; F-l'in en az bir asit ve N-l veya tuzlari veya ko-kristalleri ile, bir baz varliginda G-l'i elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; G-l'in uygun sartlar altinda bir Formül I bilesigini elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi. Bazi uygulamalarda, N-l, bir tuz veya bir ko-kristal biçimindedir. Genel Sema II: Belirli uygulamalarda, Genel Sema I'e uygun bir proses saglanmaktadir: R K) H | &HBIL ' Genel Sema II burada proses asagidaki adimlari içerir: A-l'in H-l ile bir katalizör, bir baz ve bir açilleme ayiraci varliginda B-l'i elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; B-l'in J-l ile bir asit varliginda C-l'i elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; C-l'in bir alkilize formamit asetal ile D-l'i elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; D-l'in K-l ile E-l elde E-l'in M-l ile bir baz tepkimeye sokulmasi; F-l'in en az bir asit ve etmek üzere tepkimeye sokulmasi; varliginda F-l'i elde etmek üzere N-l ile bir baz varliginda G-l elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; G-l'in uygun sartlar altinda bir Formül I bilesigini elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi. Bazi uygulamalarda, J-l, bir tuz veya bir ko-kristal biçimindedir. Bazi uygulamalarda, N-l, bir tuz veya bir ko-kristal biçimindedir. Genel Sema III: Belirli uygulamalarda, Genel Sema I'e uygun bir proses saglanmaktadir: Râ J\ HJN | _:HS!. K/OH (J 1 R): `i 1 0x0 gM/Ckw R3 "J`RA ' Rü\4m' G Ü U `R O L NH 02.?, ;J _`Ru Genel Sema III burada proses asagidaki adimlari içerir: B-l'in Q-l ile BB-l'i elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi BB-l'in J-l ile C-l elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; C-l'in bir alkilize formamit asetal ile D-l'i elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; D-l'in K-l ile E-l elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; E-l'in M-l ile bir baz varliginda F-l'i elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; F-l'in en az bir asit ve N-l veya tuzlari veya ko-kristalleri ile, bir baz varliginda G-l'i elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; G-l'in uygun sartlar altinda bir Formül I bilesigini elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi. Bazi uygulamalarda, J-l, bir tuz veya bir ko-kristal biçimindedir. Genel sema IV: Belirli uygulamalarda, Genel Sema I'e uygun bir proses saglanmaktadir: O `M o ROAYUR 0 WN\)\ 1 wo OR -« /\/'\ OR V 0 LNî NH RJO \ H VW?" 1 `N/V\`i/\i/\_I'Hal' _* Lî/`N`\ N Fimw, n \ N"\/SL 3 @ki 0 OH Genel Sema IV burada proses asagidaki adimlari içerir: C-l'in bir alkilize formamit asetal ile D-l'i elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; D-l'in M-l ile EE-l elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; EE-l'in K-l ile F-l elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; F-l'in en az bir asit ve N-l ile, bir baz varliginda G-l'yi elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; G-l'in uygun sartlar altinda bir Formül I bilesigini elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi. Bazi uygulamalarda, N-l, bir tuz veya bir ko-kristal biçimindedir. Genel Sema V Belirli uygulamalarda, Genel Sema I'e uygun bir proses saglanmaktadir: ÄNW-H I' VN \ K4 H | Ii aj-i _O H/\C_|H3I|' › 51 R 04 R OIOR 0 R :VE WOIOR'O N \ N/V`\\ ?in-1 "I/&H H H l [Han,- RZQW ýiHa I _" HO N :Ji/t_wahn Genel Sema V burada proses asagidaki adimlari içerir: C-l'in bir alkilize formamit asetal ile D-l'i elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; D-l'in K-l ile E-l elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; E-l'in M-l ile bir baz varliginda F-l'i elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; F-l'in bir baz ile bir Formül II bilesigi elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi. Genel Sema V1 Belirli uygulamalarda, Genel Sema l'e uygun bir proses saglanmaktadir: OXC _. r .NG iiêillr 8 J 1 C 1 1 î f OR (-1 H \ ;hi/YEM." N \ N \ , V 1 P) H 'Hall, Genel Sema Vl burada proses asagidaki adimlari içerir: B-l.J-l'in C-l'yi elde etmek üzere uygun sartlar altinda tepkimeye sokulmasi; C-l'in bir alkilize formamit asetal ile D-l'i elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; D-l'in K-l ile E-l elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; E-l'in M-l ile bir baz varliginda F-l'i elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; F-l'in en az bir asit ile FF-l'yi elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; FF-l'in N-l veya tuzlar veya ko-kristalleri ile, bir katki maddesi varliginda G-l'yi elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; G-l'in uygun sartlar altinda bir Formül I bilesigini elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi. Bazi uygulamalarda F-l'in en az bir asit ile tepkimeye sokulmasi asagidaki aldehiti verir: Bu, FF-l'i elde etmek üzere hidratlanir. Genel Sema VII Belirli uygulamalar, asagida tarif edilen çok adimli sentetik yönteme, baska bir deyisle Genel Sema VII'ye yöneliktir: kap; niöc Âîîisnq _ ZZE:K+FL R2" _ [g›.<::r _______° "o-Â::f (-)-Vince a-l b-l c-l Genel Sema VII burada proses asagidaki adimlari içerir: (-)-Vince laktamin hidrojenlenmesi ve indirgenmis ürünün a- l'i elde etmek üzere korunmasi; a-l'in R3-M ile b-l'yi elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; b-l'in oksitlenmesi ve oksidasyon ürününün c-l'i elde etmek üzere hidrolizlenmesi. Genel Sema VII'de: PG, bir koruyucu grubudur; ve RÂM, bir n-alkil Grignard ayiraci veya bir alkil organolityum ayiracidir. Belirli uygulamalarda, koruyucu grubu (PG), Boc, ftalimit, benzil, FMoc, asetil, trifenilmetil, trifloroasetil, benziliden, p-tolüensülfonamit, P-Metoksibenzil karbonil, benzoil, p-metoksibenzil, karbamatlar, 3,4-Dimetoksibenzil, p- metoksifenil, sülfonamitler ve karbobenziloksi'den olusan gruptan seçilir. Özel uygulamalarda, koruyucu grubu, Boc'dir. Belirli uygulamalarda, R3M, an etilmagnezyum halid, bir n- propilmagnezyum halid ve n-butilmagnezyum halid, metil lityum, n-butillityum veya n-heksillityumdur. Özel uygulamalarda, R%4 metil magnezyum bromürdur. sema VIII Belirli uygulamalar, asagida tarif edilen çok adimli sentetik yönteme, baska bir deyisle Sema VIII'e yöneliktir: DNBocz _› UNBOQ _' Unu-Iz 9-1X h-1x "MX Sema VIII burada proses asagidaki adimlari içerir: g-lx'in h-lx'i elde etmek için etkili sartlar altinda tepkimeye sokulmasi; ve h-lx'in N-lx'i elde etmek için etkili sartlar altinda tepkimeye sokulmasi. Bazi uygulamalarda, proses ayrica asagidaki adimi içerir: DÜN) ' ÜNBOCz f-1x 94)( f-lx'in g-lx'yi elde etmek için etkili sartlar altinda tepkimeye sokulmasi. Bazi uygulamalarda, g-lx, bir katalizör ve bir hidrojen kaynagi varliginda h-lx'yi elde etmek üzere hidrojenize edilir. Bazi uygulamalarda, katalizör, paladyum (Pd) bazli katalizörler, PtOZ, Raney Nikel, RhCI(PPhQ3, Nyori katalizörü ve Crabtree katalizöründen olusan gruptan seçilir. Örnek paladyum katalizörü Pd/C'yi içerir. Bazi uygulamalarda, katalizör, Pd/C, PtOz, Raney nikel, RhCI(PPh93, Nyori katalizörü ve Crabtree katalizöründen olusan gruptan seçilir. Bazi uygulamalarda, katalizör, PtOz'dir. Belirli uygulamalarda, hidrojen kaynagi, formik asit, hidrazin, dihidronaftalen, dihidroantrasen, Hz gazi veya Hantzch esteri ve izopropanoldür. Özel uygulamalarda, hidrojen kaynagi, H2 gazidir. Özel uygulamalarda, hidrojen kaynagi, bir hidrojen atmosferi altindaki Hz gazidir. Bazi uygulamalarda, h-lx bir asit ile N-lx'yi elde etmek üzere tepkimeye sokulur. Bazi uygulamalarda, asit, bir sülfonik asit, örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, metansülfonik asit, p-tolüensülfonik asit ve kafursülfonik asit; bir inorganik asit, örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, fosforik asit, hidroklorik asit ve sülfürik asit; bir karboksilik asit örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, trifloroasetik asit, oksalik asit ve benzoik asittir. Belirli uygulamalarda, asit, bir inorganik asittir. Özel uygulamalarda, asit, hidroklorik asittir. Özel uygulamalarda, asit, susuz hidroklorik asittir. Bazi uygulamalarda, g-lx ve N-lx sudur: ve N-lx sudur: Bazi uygulamalarda, f-lx sudur: Sema IX Belirli uygulamalar, asagida tarif edilen çok adimli sentetik yönteme, baska bir deyisle Genel Sema IX'a yöneliktir: cc-1aSema IX burada proses asagidaki adimlari içerir: rasemik c-la'nin (cc-lb ve cc-la'nin bir karisimi olan) bir asil donorü ve bir enzim cc-lb ile ve e-l'yi elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; e-l'in cc-lb'den izole edilmesi; ve E-l'in enantio-zenginlestirilmis cc-la'yi elde etmek üzere hidrolizlenmesi. Belirli uygulamalarda, RX, (Cl-C6)alkil-RY'dir ve R8, H, CN, - S(O)2NRMRÜ, -NR"S(O)2RÜ, NRUS(O)2R22 VE ORU'den olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, RZl ve R22 bagimsiz olarak H, Çiralkil, Czealkenil, Czßalkinil, Crrheteroalkil, Cgaosikloalkil, 3 ila 12 üyeli heterosiklil, ngoaril ve 5 ila 10 üyeli heteroarilden olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, RX, Mh-C6)alkil-Ry'dir ve RVEL -C(O)ORzl ve 3 ila 12 üyeli heterosiklilden olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, RX, (Cl-C6)alkil-Ry'dir ve RY H, - C(O)ORü-'den olusan gruptan seçilir ve R", H ve Ciralkil'den olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, RX, (Cl-C4)alkil-RY'dir ve RX, H ve COzH'den olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, RX metildir veya (CH2)y{XhH'dir. Belirli uygulamalarda, RX, (CHN3-C02H'dir. Belirli uygulamalarda, asil donörü, bir anhidrür veya bir esterdir. Belirli uygulamalarda, anhidrür bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla glutarik anhidrür ve asetik anhidrürü kapsar. Belirli uygulamalarda, ester bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla Vinil asetat, izopropenil asetat, 4-klorofenil asetat ve etil metoksi asetati kapsar. Özel uygulamalarda, asil donörü, glutarik anhidrürdür. Belirli uygulamalarda, enzim bir lipazdir. Belirli uygulamalarda, lipaz bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla Novozim 435, ÇAL-A, ÇAL-B, PPL, PSL-C, PSL, CRL ve MML'yi kapsar. Belirli uygulamalarda, lipaz bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla ÇAL-A, CAL-B, PPL, PSL-C, PSL, CRL ve MML'yi kapsar. Belirli uygulamalarda, enzim, CAL-B'dir. Belirli uygulamalarda, enzim, Novozim 435'tir. Novozim 435, bir CAL-B lipazi olup, bir hidrofobik (akrilin reçinesi) üzerinde immobilize edilmistir. CAL-B, Candida antartica B lipazidir. CAL-A, Candida antartica A lipazidir. PPL, Porsin (domuz) Pankreas Lipazidir. PSL, Pseudomonas cepacia lipazidir. tasiyici PSL-C, Pseudomonas cepacia'nin immobilize edilmis bir lipazidir. CRL, Candida rugosa lipazidir. MML, Mucor miehei lipazidir. Belirli uygulamalar, asagida tarif edilen çok adimli yönteme, baska bir deyisle Genel Sema X'a yöneliktir: HO » HO RxÄOwO i, RxJLO oc-îb ccýîa &2 &1 RXÄOWO + HO burada proses asagidaki adimlari içerir: sentetik rasemik c-la'nin (cc-lb ve cc-la'nin bir karisimi olan) bir asil donorü ile rasemik ee-l'i elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; rasemik ee-l'in (e-l ve e-2'nin bir karisimi olan) bir enzim ile e-2 ve cc-la'yi elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; ve enantiyo-zenginlestirilmis cc-la'nin izole edilmesi. Belirli uygulamalarda, RX, (Cl-C6)alkil-Rx'tir ve RX, H, CN, S(O)2NRHRÜ, -NR"S(O)2RÜ, NRÜS(O)2R22 VE DRM"den olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, her bir RZl ve R22 bagimsiz olarak H, C& galkil, Czßalkenil, Czßalkinil, Cl-6 gheteroalkil, Cy iosikloalkil, 3 ila 12 üyeli heterosiklil, Ceqnaril ve 5 ila 10 üyeli heteroarilden olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, RX, (Cl-C6)alkil-Ry'dir ve RV H, - C(O)OR21 `den olusan gruptan seçilir ve R", H, Cimalkil, C& msikloalkil ve 3 ila 12 üyeli heterosiklil'den olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, RX, (Cl-C6)alkil-Ry'dir ve Ry H, - C(O)ORu'den olusan gruptan seçilir ve R", H ve Olmalkil'den olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, RX, (Cl-Cq)alkil-Rx'dir ve RX, H ve COzH'den olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, Rx metildir veya (CHüs-C02H'dir. Belirli uygulamalarda, R& Belirli uygulamalarda, asil donörü bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla bir anhidrür veya bir asit klorürü kapsar. Belirli uygulamalarda, anhidrür bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla süksinik anhidrür ve asetik anhidrürü kapsar. Belirli uygulamalarda, asit klorür bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla asetil klorür ve benzoil klorür içerir. Özel uygulamalarda, asil donörü, Glutarik anhidrürdür. Belirli uygulamalarda, enzim, bir lipaz, örnegin bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla ÇAL-A, CAL-B, PPL, PSL-C, PSL, CRL ve MML'dir. Özel uygulamalarda, enzim, CAL-B'dir. sema XI Belirli uygulamalar, asagida tarif edilen Çok adimli sentetik yönteme, baska bir deyisle Sema XI'e yöneliktir: pHao: VHBa: ' * NH] en› . ti c:- la ina-7 o:: ' Sema XI burada proses asagidaki adimlari içerir: rasemik c-la'nin (cc-lb ve cc-la'nin bir karisimi olan) bir kiral asit ile dd-l ve dd-2'yi elde etmek üzere tepkimeye sokulmasi; ve enantiyo-zenginlestirilmis dd-l'in izole edilmesi. Belirli uygulamalarda, kiral asit, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: - karboksilik asitlerin tekli enantiyomerleri arasinda bunlarla sinirli olmamak kaydiyla: naproksen, fenil süksinik asit, malik asit, 2- fenilpropiyonik asit, alfa- metoksifenil asetik asit, tartranilik asit, 3-fenillaktik asit, d-hidroksiizovalerik asit, 2'-metoksi-tartranilik asit, (alfa-metilbenzil)ftalamik asit, 2'-kloro- tartranilik asit, piroglutamik asit bulunur; - mandelik asit türevlerinin tekli enantiyomerleri arasinda bunlarla sinirli olmamak kaydiyla: mandelik asit, 2- kloromandelik asit, 4-bromo-mandelik asit, O-asetil mandelik asit, 4-metil-mandelik asit bulunur; - sülfonik asitlerin tekli enantiyomerleri örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla: kafur sülfonik asit; - tartarik asit türevlerinin tekli enantiyomerleri örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla: tartarik asit, dibenzoil tartarik asit hidrat, di-p-anizoiltartarik asit, di-toluiltartarik asit, dibenzoil tartarik asit hidrat; - fosforik asit türevlerinin tek enantiyomerleri arasinda bunlarla sinirli olmamak kaydiyla,: fencyfös hidrat, klocyfos, anisyfos, BINAP fosfat bulunur; ve - amino asitlerin tekli enantiyomerleri örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla: N-asetil-fenilalanin, N-asetil- lösin, N-asetil- prolin, boc-fenilalanin ve boc- homofenilalanin bulunur. Belirli uygulamalarda, kiral asit, bir karboksilik asidin tekli bir enantiyomeridir. Özel uygulamalarda, asit, (R)-Naproksendir. Özel uygulamalarda, asit, R-(+)-mandelik asittir. Özel uygulamalarda, asit, (S)-Naproksendir. Özel uygulamalarda, asit, S-(+)-mandelik asittir. Belirli uygulamalarda, kiral asit ile tepkime, su, asetonitril, etanol, izopropanol, metil etil keton, izopropil asetat, dioksan, water ve a water'nin bir karisimi-her oranda karisir gibi organik çözücüler etanol ve izopropanol, bir halojenli çözücü örnegin diklorometan ve kloroformdan olusan gruptan seçilen bir çözücü içinde gerçeklesir. Özel uygulamalarda, çözücü, su veya izopropanol veya bunlarin bir karisimidir. Özel uygulamalarda, çözücü, sudur. Özel uygulamalarda, çözücü, izopropanoldür. Belirli uygulamalarda, kiral asit ile tepkime 0 ila 120 °C, 20 karistirilir. Belirli uygulamalarda, tepkime, yaklasik 20 °C'de karistirilir. Belirli uygulamalarda, dd-l'in izole edilmesi seçici sekilde dd-l'in seçici sekilde yeniden kristallestirilmesini içerir. Belirli uygulamalarda, yeniden kristallesme, su, asetonitril, etanol, izopropanol, metil etil keton, izopropil asetat, dioksan; bir` su ve suyla karisir' organik çözücü çözücüler örnegin etanol ve izopropanol veya bir halojenli çözücü örnegin diklorometan veya kloroformda olur. Belirli uygulamalarda, yeniden kristallendirme bir metil etil ketonu ve su içinde meydana gelir. Belirli uygulamalarda, dd-l çözeltiden disari çökelir ve filtrelenir. Semalar VII -XI, N-l ve/veya Formül I'in bir bilesiginin hazirlanmasinda yararli olan adimlari ve ara maddeleri açiklar. Genel Semalar - Münferit Adimlar Ilave uygulamalar, yukarida, yani genel semalar l-V ve Vl ila Xl'te tarif edilen çok adimli genel sentetik yöntemlerin münferit admlarina yöneliktir. Bu münferit adimlar ve mevcut bulusun ara ürünleri detayli olarak asagida tarif edilmistir. Asagida tarif edilen adimlardaki tüm ornatik gruplari yukaridaki çok adimli yöntemde tanimlandigi gibidir: A. Meldrum asidinin C-l'i elde etmek üzere asilasyon ve amidasyonu: .3 C ` *i _› "' "' &5) V/ H-1 X C-1 Özel uygulamalarda, bir Meldrum asidi (A-l) esdegeri ve uygun bir katalizör, uygun bir çözücü içinde süspanse edilir ve ortaya çikan çözelti yaklasik 1,2 esd. H-l ile muamele edilir. Yaklasik 2 esdeger uygun bir baz yavasça ortaya çikan çözeltiye ilave edilir, ardindan yaklasik 1,1 esdeger uygun bir açilleme ayiraci ilave edilir. Tepkime yaklasik 20 ila 80 °C'de gerçeklesir ve teknikte bilinen herhangi bir uygun yöntemle izlenen sekilde Meldrum asidinin tüketimi tamamlanana kadar ilerlemesine izin verilir. Belirli uygulamalarda, katalizör, bir nükleofilik amin-içeren bilesik, örnegin, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, 4- dimetilaminopiridin, imidazol, 1,4-diazabisiklo[2-2.2]oktan, 1,8-diazabisiklo[5.4.0]undek-7-en veya piridindir. Daha baska uygulamalarda, katalizör, bir nükleofilik fosfin içeren bilesik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, trifenilfosfindir. Özel bir uygulamada, katalizör, 4- dimetilaminopiridindir. Belirli uygulamalarda, yukaridaki tepkime için çözücü, bir polar non-protik çözücü veya bir aromatik çözücüdür. Belirli uygulamalarda, yukaridaki tepkime için çözücü, bir polar non- protik çözücüdür. Belirli uygulamalarda, yukaridaki tepkime için çözücü, bir aromatik çözücüdür. Örnek polar non-protik çözücüler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asetonitril, N,N-dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, 1,4- dioksan veya N-metil-Z-pirrolidinon bulunur. Yukaridaki tepkime için örnek aromatik çözücüler arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, piridin, tolüen, ksilen, benzen veya klorobenzen bulunur. Daha baska uygulamalarda, çözücü, yukaridaki çözücülerin en az birini içeren bir karisimdir. Örnegin, belirli uygulamalarda, çözücü, üçe kadar veya ikiye kadar, asetonitril, N,N-dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, 1,4-dioksan ve N-metil-2-pirrolidinondan olusan gruptan seçilen polar non-protik çözücülerin bir karisimidir. Baska uygulamalarda, çözücü, üçe kadar veya ikiye kadar, piridin, tolüen, ksilen, benzen ve klorobenzenden olusan gruptan seçilen aromatik çözücülerin bir karisimidir. Bir uygulamada çözücü, üçe kadar veya ikiye kadar, asetonitril, N,N- dimetilformamit, N,N- dimetilasetamit, 1,4-dioksan, N-metil- 2-pirrolidinon, piridin, tolüen, ksilen, benzen ve klorobenzenden olusan gruptan seçilen çözücülerin bir karisimidir. Ayri bir uygulamada, çözücü, asetonitrildir. Belirli uygulamalarda, Ra, (Ci-C4)alkil, (Cz-Cm)aril veya (C2- Cw)aril (Cl-C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, Râ, (C1- C4)alkil, (Ce-Cio)aril veya (Cs-Cio)aril (Cl-C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, Ra, (Cl-C4)alkildir. Belirli uygulamalarda Râ, - CH3, olan, H-l, metoksiasetik asittir. Belirli uygulamalarda, baz, bir amin bazi, bir aromatik baz, inorganik karbonat, bir metal hidrür, bir alkoksit veya bunlarin karisimlaridir. Belirli uygulamalarda, baz, bir amin bazidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir aromatik bazdir. Belirli uygulamalarda, baz, bir inorganik karbonattir. Belirli uygulamalarda, baz, bir metal hidrürdür. Belirli uygulamalarda, baz, bir alkoksittir. Örnek amin bazlari arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, kinüklidin, 1,4- diazabisiklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabisiklo[5.4.0]undek- 7-en, tripropilamin ve tributilamin bulunur. Örnek aromatik amin bazlari arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, piridin bulunur. Örnek inorganik karbonatlar arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, lityum karbonat, sodyum karbonat, potasyum karbonat veya sezyum karbonat bulunur. Örnek metal hidrürler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, sodyum hidrür veya potasyum hidrür bulunur. Örnek alkoksitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, sodyum metoksit, sodyum tert-butoksit veya lityum tert-butoksit bulunur. Daha baska uygulamalarda, baz, önceki bazlarin en az birini içeren bir karisimdir. Örnegin, belirli uygulamalarda, baz, üçe kadar veya ikiye kadar, amin bazlarin bir karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya ikiye kadar, aromatik bazlar karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya ikiye kadar, inorganik karbonatlar karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya ikiye kadar, metal hidrürler karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya ikiye kadar, alkoksitler karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya ikiye kadar, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, kinüklidin, 1,4- diazabisiklo[2.2.2]oktan, l,8-diazabisiklo[5.4.0]undek-7-en, tripropilamin, tributilamin, piridin, lityum karbonat, sodyum karbonat, potasyum karbonat, sezyum karbonat, sodyum hidrür, potasyum hidrür, sodyum metoksit, sodyum tert-butoksit ve lityum tert-butoksitten olusan grubun bazlari karisimidir. Özel bir uygulamada, baz, trietilamindir. Belirli uygulamalarda, açilleme ayiraci, bir karboksilik asit aktiflestirme ayiraci, bir karbodiimit türevi veya bunlarin bir karisimidir. Belirli uygulamalarda, açilleme ayiraci, bir karboksilik asit aktiflestirme ayiracidir. Belirli uygulamalarda, açilleme ayiraci, bir karbodiimit türevidir. Belirli uygulamalarda, açilleme ayiraci, bir karboksilik asit aktiflestirme ayiraci ve bir karbodiimit türevi karisimidir. Örnek karboksilik asit aktiflestirme ayiraçlari arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, pivaloil klorür, karbonildiimidazol, tiyonil klorür ve oksalil klorür bulunur. Örnek karbodiimit türevleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, karbonildiimidazol ve N,N'-disikloheksilkarbodiimit bulunur. Belirli uygulamalarda, açilleme ayiraci, pivaloil klorür, karbonildiimidazol, tiyonil klorür, oksalil klorür veya N,N"- disikloheksilkarbodiimittir. Belirli uygulamalarda, açilleme ayiraci, bir üçe kadar veya ikiye kadar, pivaloil klorür, karbonildiimidazol, tiyonil klorür, oksalil klorür veya N,N'-disikloheksilkarbodiimitten olusan gruptan seçilen ayiraçlar karisimidir. Belirli uygulamalarda, açilleme ayiraci, pivaloil klorürdür. Belirli uygulamalarda, tepkime 70 °C, yaklasik 70 ila 80 °C'de veya bunlar arasindaki herhangi bir alt aralikta gerçeklesir. Özel uygulamalarda, tepkime 50 °C'de veya bunlar arasindaki herhangi bir alt aralikta gerçeklesir. Özel uygulamalarda, katalizör, 4-dimetilaminopiridin, çözücü, asetonitrildir, Râ, -CHg'tür, baz, trietilamin, açilleme ayiraci, pivaloil klorürdür ve tepkime yaklasik 45 ila 50 °C'de a B-l'in C-l'e dönüstürülmesi Ayri bir kapta, yaklasik 1,2 esdeger J-l uygun bir çözücü içinde süspanse edilir. Ortaya çikan çözelti yaklasik 1,5 esd. uygun bir asit ile muamele edilir ve ardindan bu asidik çözelti yukaridaki ilerleyen asilasyon tepkimesine ilave edilir. Tepkimenin, yaklasik 12 ila yaklasik 24 saat yaklasik 20 ila 80 °C'de ilerlemesine izin verilir, bu süreden sonra çözücü çikarilir ve C-1 geri kazanilir ve kalinti teknikte bilinen herhangi bir uygun teknik kullanilarak, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyon, silika jel kromatografi ve kristallestirme ile saflastirilir. Belirli uygulamalarda, J-l, bir polar non-protik çözücü veya bir aromatik çözücü içinde süspanse edilir. Belirli uygulamalarda, J-l, bir polar non-protik çözücü içinde süspanse edilir. Belirli uygulamalarda, J-l, bir aromatik çözücü içinde süspanse edilir. Örnek polar non-protik çözücüler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asetonitril, N,N-dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, 1,4- dioksan ve N-metil-Z-pirrolidinon bulunur. Örnek aromatik çözücüler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, piridin, tolüen, ksilen, benzen ve klorobenzen bulunur. Daha baska uygulamalarda, J-l, bir veya daha fazla polar non-protik çözücü ve/Veya bir veya daha fazla aromatik çözücü içeren bir çözücü karisimi içinde süspanse edilir. Belirli uygulamalarda, J-l, üçe kadar veya ikiye kadar, polar non-protik çözücü içeren bir çözücü karisiminda süspanse edilir. Belirli uygulamalarda, J-l, üçe kadar veya ikiye kadar, aromatik çözücü içeren bir çözücü karisiminda süspanse edilir. Belirli uygulamalarda, J- 1, asetonitril, N,N-dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, 1,4- dioksan, N-metil-Z-pirrolidinon, piridin, tolüen, ksilen, benzen ve klorobenzenden olusan gruptan üçe kadar veya ikiye kadar çözücüyü içeren bir çözücü karisiminda süspanse edilir. Ayri bir uygulamada, J-l, asetonitril içinde süspanse edilir. Özel uygulamalarda, asit, bir inorganik asit, bir organik asit veya bir halojenli organik asittir. Belirli uygulamalarda, asit, bir inorganik asittir. Belirli uygulamalarda, asit, bir organik asittir. Örnek inorganik asitler, arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla hidroklorik asit, hidrobromik asit ve hidroiodik asit bulunur. Örnek organik asitler, arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, formik asit ve asetik asit bulunur. Daha baska uygulamalarda organik asit bir halojendirize organik asittir. Örnek halojenli organik asitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, triflorometansülfonik asit, trifloroasetik asit, trikloroasetik asit ve perfloropropiyonik asit bulunur. Daha baska uygulamalarda, asit, bir veya daha fazla organik asit ve bir veya daha fazla inorganik asit içeren bir karisimdir. Belirli uygulamalarda, asit, üçe kadar veya ikiye kadar, organik asit içeren bir karisimdir. Belirli uygulamalarda, asit, üçe kadar veya ikiye kadar, halojenli organik asit içeren bir karisimdir. Belirli uygulamalarda, asit, üçe kadar veya ikiye kadar, inorganik asit içeren bir karisimdir. Belirli bir uygulamada, asit, üçe kadar veya ikiye kadar olan bir asitler karisimi olup, hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroiodik asit, formik asit, triflorometansülfonik asit, trifloroasetik asit, trikloroasetik asit ve perfloropropiyonik asitten olusan gruptan seçilir. Özel bir uygulamada, asit, trifloroasetik Özel uygulamalarda, her bir Hal, bagimsiz olarak -F veya - Cl'dir. Özel bir uygulamada, Hal, -F'dir. Belirli uygulamalarda, n = l-3'tür. Belirli uygulamalarda, n = 2'dir. Belirli uygulamalarda, n = 3'dir. Daha baska uygulamalarda, J- 1 sudur: Belirli uygulamalarda, J-1 sudur: Daha baska uygulamalarda, J-l sudur: Daha baska uygulamalarda, J-1 bir tuz veya ko-kristal biçiminde, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla hidroklorik asit veya trifloroasetik asidin bir tuz veya ko- kristali biçimindedir. Belirli uygulamalarda, J-1 metan Sülfonik asidin bir tuz veya ko-kristalidir. Örnegin, belirli uygulamalarda, J-l sudur: Özel bir uygulamada, J-l sudur: Özel bir uygulamada, J-l sudur: Özel bir uygulamada, J-l sudur: Özel bir uygulamada, J-l sudur: F3C 0_ F Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 20 ila 70 °C, yaklasik veya bunlar arasindaki herhangi bir alt aralikta gerçeklesir. Özel uygulamalarda, tepkime yaklasik 35 ila 40 °C, yaklasik 40 ila 45 °C, yaklasik 45 ila 50 °C'de veya bunlar arasindaki herhangi bir alt aralikta gerçeklesir. Belirli uygulamalarda, çözücü düsük basinç altinda çikarilmistir. Özel uygulamalarda, C-1, ham kalintidan çözücü ekstraksiyonuyla ekstrakte edilir. Özel bir uygulamada, ham kalinti bir organik çözücü, örnegin etil asetat içinde çözülür ve organik tabaka, su ile yikanir. Toplanan sulu katmanlar, bir organik çözücü, örnegin etil asetat ile ekstrakte edilir. Toplanan organik tabakalar, doymus sodyum bikarbonat çözeltisi ile yikanir ve toplanan bikarbonat yikamalari, etil asetat gibi bir organik çözücü ile geri ekstrakte edilir- Toplam kombine organik tabakalar, bir kurutma maddesi, örnegin magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ortaya çikan ham malzeme, herhangi bir uygun teknik, örnegin silika jel kromatografi kullanilarak C-l'i elde etmek üzere aritilmistir. Özel uygulamalarda, J-l asetonitril içinde süspanse edilir, asit, trifloroasetik asittir, J-1 sudur: and tepkime yaklasik 45 ila 50 °C'de gerçeklesir. 3. C-l'in B-10J-1 tuzu yoluyla olusturulmasi Alternatif olarak, belirli uygulamalarda, C-1 , asagidaki prosedürü izleyerek bir B-loJ-l tuzunun olusumu yoluyla olur. a. B-10J1 tuzunun Jil ila B-l ilavesiyle olusturulmasi 2 | -mwn `o 8- 8-1 0 J›1 B-l serbest asidi (yaklasik 1 esdeger), bir çözücü içinde çözülür, ardindan J-1 (yaklasik 1 ila yaklasik 5 esdeger) ilave edilir. Belirli uygulamalarda, tuz, 12 saate kadar, 10 saate kadar eskitilmistir. Tuz, teknikte bilinen uygun herhangi bir yöntemle, örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, çözücü filtrasyonu, ekstraksiyonu, kristallestirme ve silika jel kromatografi ile elde edilir. Belirli uygulamalarda, yukaridaki tepkime için çözücü, bir polar non-protik çözücü veya bir aromatik çözücüdür. Belirli uygulamalarda, yukaridaki tepkime için çözücü, bir polar non- protik çözücüdür. Belirli uygulamalarda, yukaridaki tepkime için çözücü, bir aromatik çözücüdür. Örnek polar non-protik çözücüler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asetonitril, N,N-dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, 1,4- dioksan veya N-metil-Z-pirrolidinon bulunur. Yukaridaki tepkime için örnek aromatik çözücüler arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, piridin, tolüen, ksilen, benzen veya klorobenzen bulunur. Daha baska uygulamalarda, çözücü, yukaridaki çözücülerin en az birini içeren bir karisimdir. Örnegin, belirli uygulamalarda, çözücü, üçe kadar veya ikiye kadar, asetonitril, N,N-dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, 1,4-dioksan ve N-metil-2-pirrolidinondan olusan gruptan seçilen polar non-protik çözücülerin bir karisimidir. Baska uygulamalarda, çözücü, üçe kadar veya ikiye kadar, piridin, tolüen, ksilen, benzen ve klorobenzenden olusan gruptan seçilen aromatik çözücülerin bir karisimidir. Bir uygulamada çözücü, üçe kadar veya ikiye kadar, asetonitril, N,N- dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, 1,4-dioksan, N-metil-Z- pirrolidinon, piridin, tolüen, ksilen, benzen ve klorobenzenden olusan gruptan seçilen çözücülerin bir karisimidir. Ayri bir uygulamada, çözücü, asetonitrildir. Bazi uygulamalarda, B-l.J-l sudur: Ogo 3 /Ij _(Hai)n Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 15 ila 30 °C, yaklasik yaklasik 70 ila 80 °C'ye veya bunlarin arasindaki herhangi bir alt araliga karistirilir. Daha baska uygulamalarda, tepkime yaklasik 15 ila yaklasik 25 °C'de ilerler. Belirli uygulamalarda, çözücü, asetonitrildir ve tepkime yaklasik 18 ila yaklasik 25 °C'de devam eder. b. C-l'in B-10J-1 tuzundan olusturulmasi o o ° WWAT:;%wwn O -1 0 J-1 Tuz B-loJ-l (yaklasik 1 esdeger), uygun bir çözücü içinde süspanse edilir. Ortaya çikan çözelti yaklasik 0,1 ila 1 esdeger uygun bir asit ile muamele edilir. Tepkimenin, yaklasik 12 ila yaklasik 24 saat yaklasik 20 ila 80 °C'de ilerlemesine izin verilir, bu süreden sonra çözücü çikarilir ve C-l geri kazanilir ve kalinti teknikte bilinen herhangi bir uygun teknik kullanilarak, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyon, silika jel kromatografi, kristallestirme ve filtrasyon ile saflastirilir. Belirli uygulamalarda, yukaridaki tepkime için çözücü, bir polar non-protik çözücü veya bir aromatik çözücüdür. Belirli uygulamalarda, yukaridaki tepkime için çözücü, bir polar non- protik çözücüdür. Belirli uygulamalarda, yukaridaki tepkime için çözücü, bir aromatik çözücüdür. Örnek polar non-protik çözücüler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asetonitril, N,N-dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, 1,4- dioksan veya N-metil-2-pirrolidinon bulunur. Yukaridaki tepkime için örnek aromatik çözücüler arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, piridin, tolüen, ksilen, benzen veya klorobenzen bulunur. Daha baska uygulamalarda, çözücü, yukaridaki çözücülerin en az birini içeren bir karisimdir. Örnegin, belirli uygulamalarda, çözücü, üçe kadar veya ikiye kadar, asetonitril, N,N-dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, 1,4-dioksan ve N-metil-2-pirrolidinondan olusan gruptan seçilen polar non-protik çözücülerin bir karisimidir. Baska uygulamalarda, çözücü, üçe kadar veya ikiye kadar, piridin, tolüen, ksilen, benzen ve klorobenzenden olusan gruptan seçilen aromatik çözücülerin bir karisimidir. Bir uygulamada çözücü, üçe kadar veya ikiye kadar, asetonitril, N,N- dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, l,4-dioksan, N-metil-Z- pirrolidinon, piridin, tolüen, ksilen, benzen ve klorobenzenden olusan gruptan seçilen çözücülerin bir karisimidir. Ayri bir uygulamada, çözücü, asetonitrildir. Özel uygulamalarda, asit, bir inorganik asit, bir organik asit veya bir halojenli organik asittir. Belirli uygulamalarda, asit, bir inorganik asittir. Belirli uygulamalarda, asit, bir organik asittir. Örnek inorganik asitler, arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroiodik asit bulunur. Örnek organik asitler, arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, formik asit ve asetik asit bulunur. Daha baska uygulamalarda organik asit bir halojendirize organik asittir. Örnek halojenli organik asitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, triflorometansülfonik asit, trifloroasetik asit, trikloroasetik asit ve perfloropropiyonik asit bulunur. Belirli uygulamalarda, asit, trifloroasetik asittir. Daha baska uygulamalarda, asit, bir veya daha fazla organik asit ve bir veya daha fazla inorganik asit içeren bir karisimdir. Belirli uygulamalarda, asit, üçe kadar veya ikiye kadar, organik asit içeren bir karisimdir. Belirli uygulamalarda, asit, üçe kadar veya ikiye kadar, halojenli organik asit içeren bir karisimdir. Belirli uygulamalarda, asit, üçe kadar veya ikiye kadar, inorganik asit içeren bir karisimdir. Belirli bir uygulamada, asit, üçe kadar veya ikiye kadar olan bir asitler karisimi olup, hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroiodik asit, formik asit, triflorometansülfonik asit, trifloroasetik asit, trikloroasetik asit ve perfloropropiyonik asitten olusan gruptan seçilir. Özel bir uygulamada, asit, trifloroasetik Belirli uygulamalarda, ilave tamamlandiktan sonra tepkime, 70 °C, yaklasik. 70 ila 80 °C'ye veya bunlarin arasindaki herhangi bir alt araliga isitilir. Daha baska uygulamalarda, tepkime yaklasik 60 °C'de devam eder. Özel uygulamalarda, çözücü, asetonitril, asit, trifloroasetik asittir ve tepkime yaklasik 60 °C'de devam eder. B. E-1'i olusturmak üzere C-l'in alkilasyonu: 04 R 04 H H/îîgfühm Bir çözeltisi uygun bir çözücü içinde yaklasik bir C-l esdegeri yaklasik bir ila bir buçuk of bir alkilize formamit asetal esdegerleri ile muamele edilir and yaklasik 0 ila 60 °C'de yaklasik 10 saat ila yaklasik 18 saat karistirilir. Tepkime yaklasik bir K-1 esdegeri ile muamele edilmis ve yaklasik bir ila yaklasik dört saat süreyle devamina izin verilmis ve ardindan bir asit ilavesiyle baskilanmistir. E-l, ardindan teknikte bilinen herhangi bir uygun yöntemle, öenegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, çözücü ekstraksiyonu, kristallestirme ve silika jel kromatografi ile ekstrakte edilir ve saflastirilir. Özel bir 'uygulamada, Çözücü, bir non-protik polar organik çözücü örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, 2-metil tetrahidrofuran, tetrahidrofuran, asetonitril, diizopropil eter, metil tert-butil eter, N,N-dimetilformamit, N,N- dimetilasetamit, l,4-dioksan, N-metil-Z-pirrolidinon veya bunlarin karisimlaridir. Ayri bir uygulamada, çözücü, 2-metil tetrahidrofurandir. Belirli uygulamalarda, alkilize formamit asetal, N,N- dimetilformamit dimetil asetal, N,N-dimetilformamit dietil asetal, N,N-dimetilformamit diizopropil asetal, N,N-di- etilformamit dimetil asetal ve N,N-diizopropilformamit dimetil asetal'den olusan gruptan seçilir. Özel bir uygulamada, alkilize formamit asetal, N,N-dimetilformamit dimetil asetaldir. Özel uygulamalarda, bir esdeger C-l yaklasik 1,1 esdeger alkilize formamit asetal ile muamele edilir. Belirli uygulamalarda, R1, (Crfh)alkil, (C2-Cm)aril veya (C2- Cm)aril (Cy{M)alkildir. Belirli uygulamalarda, R& Kh- C4)alkil, (Ca-Cio)aril veya (Ca-Cio)aril (Cl-C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, RH Ch-C4alkil'dir. Daha baska uygulamalarda RH - CH3'tür, yani, K-l aminoasetaldehit dimetil asetaldir. Belirli uygulamalarda, tepkime bir inorganik asit, bir organik asit veya bir halojenli organik asit ile baskilanir. Belirli uygulamalarda, asit, bir inorganik asittir. Belirli uygulamalarda, asit, bir organik asittir. Belirli uygulamalarda, asit bir halojenize organik asittir. Örnek inorganik asitler, arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroiodik asit bulunur. Örnek organik asitler, arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, formik asit ve asetik asit bulunur. Örnek halojenli organik asitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, triflorometansülfonik asit, trifloroasetik asit, trikloroasetik asit ve perfloropropiyonik asit bulunur. Daha baska uygulamalarda, asit, bir veya daha fazla organik asit, bir veya daha fazla inorganik asit ve/Veya bir veya daha fazla halojenli organik asit içeren bir karisimdir. Belirli uygulamalarda, asit, üçe kadar veya ikiye kadar, organik asit içeren bir karisimdir. Belirli uygulamalarda, asit, üçe kadar veya ikiye kadar, halojenli organik asit içeren bir karisimdir. Belirli uygulamalarda, asit, üçe kadar veya ikiye kadar, inorganik asit içeren bir karisimdir. Belirli bir uygulamada, asit, üçe kadar veya ikiye kadar olan bir asitler karisimi olup, hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroiodik asit, formik asit, triflorometansülfonik asit, trifloroasetik asit, trikloroasetik asit ve perfloropropiyonik asitten olusan gruptan seçilir. Özel bir uygulamada, asit, trifloroasetik asittir. Özel uygulamalarda, tepkime hidroklorik asit ile baskilanir. Özel uygulamalarda, tepkime 2 N HCI ile baskilanir. Belirli uygulamalarda, tepkime baskilanmaz. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 10 ila 60 °C, yaklasik veya bunlar arasindaki herhangi bir alt aralikta devam eder. Özel uygulamalarda, tepkime oda sicakliginda devam eder. Daha baska uygulamalarda, tepkime yaklasik 15 ila yaklasik 25 °C'de Özel uygulamalarda, çözücü, 2-metil tetra hidrofuran, alkilize formamit asetal, N,N-dimetilformamit dimetil asetal, R3 - CHg'tür ve tepkime yaklasik 18 ila yaklasik 23 °C'de devam o E-l'in F-l'yi olusturmak üzere siklizasyonu: 1 RIO Ir) g' RÜIUR 0' &J MV'JR ci 1.1-1 v \ M"\«°s . `"As/LH \ i Özel uygulamalarda, bir` birinci uygun çözücü içindeki bir yaklasik bir esdeger E-l ve yaklasik bir ila bes esdeger M-l çözeltisi, toplanir ve yaklasik 0 ila 5 °C'ye sogutulur. Belirli uygulamalarda, baz, yavasça tepkime karisimina dahil edilirken tepkimenin iç sicakligi ilave boyunca serin tutulur (örnegin, oda sicakliginin altinda veya yaklasik 25 °C'nin altinda veya yaklasik 20 °C'nin altinda veya yaklasik 15 °C'nin altinda). Ilave tamamlandiktan sonra tepkime, yaklasik 20 ila 80 °C'ye en az yaklasik 14 saat süreyle isitilir. Bu sürenin geçmesinden sonra, tepkime sulu bir asidik çözelti ve ayri bir uygun organik çözücü ile seyreltilebilir ve ürün teknikte bilinen herhangi bir uygun yöntemle, örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, çözücü ekstraksiyonu, kristallestirme ve silika jel kromatografi ile ekstrakte edilir ve saflastirilir. Belirli uygulamalarda, sulu asidik çözelti, hidroklorik asit ve asetik asittir. Örnegin, belirli uygulamalarda, sulu asidik çözelti, glasiyal asetik asittir. Özel uygulamalarda, birinci çözücü bir veya daha fazla alkol, bir veya daha fazla polar organik çözücü veya bir veya daha fazla alkol ve bir veya daha fazla polar organik çözücü karisimidir. Belirli uygulamalarda, birinci çözücü, üçe kadar alkol, üçe kadar polar organik çözücü veya bunlarin bir karisimi (baska bir deyisle, bir üçe kadar veya ikiye kadar, alkol ve üçe kadar veya ikiye kadar, polar organik çözücü karisimi). Belirli uygulamalarda, birinci çözücü bir veya iki bir veya iki polar organik çözücü veya bunlarin bir karisimi (baska bir deyisle, veya iki polar organik çözücü karisimi). Belirli uygulamalarda, birinci çözücü, bir alkoldür. Belirli uygulamalarda, birinci çözücü bir polar organik çözücüdür. Örnek alkoller arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, butanol ve tert- butanol bulunur. Örnek polar organik Çözücüler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, aseton, asetonitril, N,N- dimetil- formamit, N,N-dimetilasetamit, 1,4-dioksan ve N- metil-2-pirrolidinon bulunur. Belirli uygulamalarda, birinci çözücü, metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, butanol, tert-butanol aseton, asetonitril, N,N-dimetilformamit, N,N- dimetilasetamit, 1,4-dioksan veya N-metil-Z-pirrolidinondur. Belirli bir uygulamada, birinci çözücü metanoldür. Özel uygulamalarda, baz, bir metal hidrür, bir alkoksit veya bir bis(trialkilsilil) amittir. Belirli uygulamalarda, baz, bir metal hidrürdür. Belirli uygulamalarda, baz, bir alkoksittir. Belirli uygulamalarda, baz, bir bis(trialkilsilil) amittir. Örnek metal hidrürler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla lityum hidrür, sodyum› hidrür ve potasyum. hidrür bulunur. Örnek alkoksitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, sodyum metoksit, sodyum tert-butoksit, sodyum etoksit, potasyum tert- butoksit, potasyum etoksit, sodyum tert-pentoksit ve lityum tert-butoksit bulunur. Örnek bis(triaIkilsiliI) amit bazlari arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla lityuni bis(trimetilsilil)amit, sodyum bis(trimetilsilil)amit ve potasyum bis(trimetilsilil)amit bulunur. Daha baska uygulamalarda, baz, yukaridaki bazlarin en az birinin bir karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya ikiye kadar, metal hidrürler karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya ikiye kadar, alkoksitler karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya ikiye kadar, metal bis(trialkilsilil) amitler karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, üçe kadar veya ikiye kadar, asagidaki bazlarin bir karisimidir: lityum hidrür, sodyum hidrür, potasyum hidrür, sodyum metoksit, sodyum tert- butoksit, sodyum. etoksit, potasyuni tert-butoksit, potasyum etoksit, sodyum tert-pentoksit, lityum tert- butoksit, lityum bis(trimetilsilil)amit, sodyum bis(trimetilsilil)amit veya potasyum bis(trimetilsilil)amittir. Özel uygulamalarda, baz, sodyum metoksittir. Belirli uygulamalarda, R2, (Cyfh)alkil, (C2-Cm)aril veya (C2- Cm)aril Kh-C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, R2, (C1- C4)alkil, (C6-C10)aril veya (Ca-C10)aril (C1-C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, R2, C1-C4alkil'dir. Belirli uygulamalarda, Râ Belirli uygulamalarda, ilave tamamlandiktan sonra tepkime, 70 °C, yaklasik 70 ila 80 °C'ye veya bunlarin arasindaki herhangi bir alt araliga isitilir. Özel uygulamalarda, birinci çözücü, bir alkol, baz, bir alkoksittir, ilaveden tamamlandiktan sonra tepkime yaklasik 40 ila yaklasik 50 °C'ye isitilir ve R& Kh-C4)alkildir. Özel uygulamalarda, birinci çözücü, metanol, baz, sodyum metoksittir, ilave tamamlandiktan sonra tepkime yaklasik 40 ila yaklasik 50 °C'ye isitilir ve R?, -CHs'tür. u C-l'in F-l'yi olusturmak üzere alkilasyon ve siklizasyonu: l. alkilize formamit asetal 0 2 **iki 1 R1o OR1 N/\Eîî-Wa) OR 1: 0 R3 3 O 2 o o C4 M4 F4 Belirli uygulamalarda, yaklasik bir esdeger C-l ve yaklasik 1 ila yaklasik 5 esdeger` bir alkilize formamit asetal, bir tepkime kabina toplanir ve tepkime karisimi, yaklasik 30 dakika ajite edilir. Belirli uygulamalarda, yaklasik bir esdeger C-l ve yaklasik 1 ila yaklasik 3 esdeger bir alkilize formamit asetal, bir tepkime kabina toplanir. Bir birinci uygun çözücü ve yaklasik bir K-l esdegeri karisima ilave edilmis ve tepkime, için birkaç saat ilerlemeye birakilir, bundan sonra birinci çözücü teknikte bilinen herhangi bir uygun yolla uzaklastirilir. Ortaya çikan malzeme bir ikinci uygun çözücü içinde çözülür ve yaklasik 1 ila yaklasik 5 esdeger M-l ilave edilir. Tepkime karisimi, yaklasik 0 °C ila yaklasik 5 °C'ye sogutulur ve ardindan yaklasik bir buçuk ila iki esdeger bir baz yavasça tepkime karisimina ilave edilir. Tepkimenin iç sicakligi ilave boyunca serin tutulur (örnegin, oda sicakliginin altinda veya yaklasik 25 °C'nin altinda veya yaklasik 20 °C'nin altinda veya yaklasik 15 °C'nin altinda). Ilave tamamlandiktan sonra tepkime, yaklasik 20 ila 80 °C'ye yaklasik 8 ila yaklasik 16 saat süreyle isitilir. Bu süreden sonra, tepkime, oda sicakligina sogutulur, bir asit ilavesiyle baskilanir ve bir organik çözücü ilavesiyle seyreltilir. Ürün, F-l daha sonra teknikte bilinen herhangi bir uygun yöntemle, örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, çözücü ekstraksiyonu, kristallestirme ve silika jel kromatografi ile ekstrakte edilir ve saflastirilir. Belirli uygulamalarda, R?, (Cy4h)alkil, (Cz-Cw)aril veya (C2-Cm)aril (Cyfh)alkildir. Belirli uygulamalarda, Râ, (C1-C4alkil, (C6- Cw)aril veya (Cs-Cm)aril (Cl-C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, R?, C'diryfhalkildir. Belirli uygulamalarda, Ra, -CH3' tür. Özel bir uygulamada, birinci çözücü, bir non-protik. polar organik çözücü örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, 2- metil tetrahidrofuran, tetrahidrofuran, asetonitril, diizopropil eter, metil tert-butil eter, N,N-dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, 1,4-dioksan, N-metil-Z-pirrolidinon veya bunlarin karisimlaridir. Ayri bir uygulamada, birinci çözücü, 2-metil tetrahidrofurandir. Belirli uygulamalarda, alkilize formamit asetal, N,N-dimet- ilformamit dimetil asetal, N,N-dimetilformamit dietil asetal, N,N-dimetilformamit diizopropil asetal, N,N-di- etilformamit dimetil asetal ve N,N-diizopropilformamit dimetil asetal'den olusan gruptan seçilir. Özel bir uygulamada, alkilize formamit asetal, N,N-dimetilformamit dimetil asetaldir. Belirli uygulamalarda, R1, (Cl-C4alkil, (Cz-Cm)aril veya (C2- Cm)aril (Cy4h)alkildir. Belirli uygulamalarda, RE Kh- C4)alkil, (Cs-Cm)aril veya (Cg-Cm)aril (Cl-C4alkildir. Belirli uygulamalarda, Rh Cl-C4alkil'dir. Daha baska uygulamalarda RH -CH3'tür, yani K-l, aminoasetaldehit dimetil asetaldir. Özel uygulamalarda, baz, bir metal hidrür, bir bis(trialkilsilil) amit bazi veya bir alkoksittir. Belirli uygulamalarda, baz, bir metal hidrürdür. Özel uygulamalarda, baz, bir bis(trialkilsilil) amit bazidir. Özel uygulamalarda, baz, bir alkoksittir. Örnek metal hidrürler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla lityum, hidrür, sodyum. hidrür ve potasyum hidrür bulunur. Örnek bis(trialkilsilil) amit bazlari arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla lityum bis(trimetilsilil)amit, sodyum. bis(trimetilsilil)amit ve potasyum bis(trimetilsilil)amit bulunur. Örnek alkoksitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, sodyum metoksit, sodyum tert-butoksit, sodyum etoksit, potasyum tert- butoksit, potasyum etoksit, sodyum tert-pentoksit ve lityum tert- butoksit bulunur. Daha baska uygulamalarda, baz, yukaridaki bazlarin en az birinin bir karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya ikiye kadar, metal hidrürler karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya ikiye kadar, bis(trialkilsilil) amit bazi karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya ikiye kadar, alkoksitler karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, üçe kadar veya ikiye kadar olan asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir bazlar karisimidir: lityum hidrür, sodyum hidrür, potasyum hidrür, lityum bis(trimetilsilil)amit, sodyum bis(trimetilsilil)amit, potasyum bis(trimetilsilil)amit, sodyum metoksit, sodyum tert- butoksit, sodyum. etoksit, potasyuni tert-butoksit, potasyum etoksit, sodyum tert-pentoksit ve lityum tert-butoksit. Özel uygulamalarda, baz, sodyum netoksittir. Özel uygulamalarda, alkol içinde bir baz çözeltisi tepkimeye ilave edilir. Uygun bir alkol arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, butanol veya tert- butanol bulunur. Belirli bir uygulamada, baz, sodyum metoksittir. Belirli bir uygulamada, baz, metanol içinde sodyum metoksit %30 bir çözeltisi olarak ilave edilir. Özel uygulamalarda, ikinci çözücü, bir alkol veya bir polar çözücüdür. Belirli uygulamalarda, ikinci çözücü, bir alkoldür. Belirli uygulamalarda, ikinci çözücü is bir polar çözücüdür. Örnek alkoller arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, butanolr ve tert- butanol bulunur. Örnek polar organik çözücüler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, aseton, asetonitril, N,N- dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, 1,4- dioksan veya N- metil-Z-pirrolidinon bulunur. Belirli bir uygulamada, ikinci çözücü metanoldür. Belirli uygulamalarda, Râ Mh-C4)alkil, (Cz-Cm)aril veya (C2- Cm)aril (Cy{M)alkildir. Belirli uygulamalarda, R2, (C1- C4)alkil, (Ca-Cio)aril veya (Ce-C10)aril (Cl-C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, R?, Cy4halkil'dir. Belirli uygulamalarda, R2 is-CH3'tür. Belirli uygulamalarda, ilave tamamlandiktan sonra tepkime, 70 °C, yaklasik 70 ila 80 °C'ye veya bunlarin arasindaki herhangi bir alt araliga isitilir. Özel uygulamalarda, Ra, (Cyfh)alkildir, birinci çözücü, 2- metil tetrahidrofurandir, alkilize formamit asetal, N,N- dimetilformamit dimetil asetaldir, R1, (Cy4h)alkil, baz, bir alkoksit, ikinci çözücü, bir alkoldür, ilave tamamlandiktan sonra tepkime yaklasik 40 ila yaklasik 50 °C'ye isitilir ve R?, (Cl-C4)alkildir. Özel uygulamalarda, Ra, -CH3, birinci çözücü, 2-metil tetrahidrofuran, alkilize formamit asetal, N,N-dimetilformamit dimetil asetaldir, R1, -CH3'tür, baz, sodyum metoksit, ikinci Çözücü, metanoldür, ilave tamamlandiktan sonra tepkime yaklasik 40 ila yaklasik 50 °C'ye isitilir ve R2, -CH3'tür. E. EE-l'in D-l'den hazirlanmasi ü --wmp M4 w O/\V)LN/\"Aîr_Hi / ' 4 _. R-'o \ H V (en D-l M-l EE-l'i elde etmek üzere ile tepkimeye sokulur. Örnegin. D-l, uygun bir çözücü içinde çözülür ve yaklasik 1 ila yaklasik esdeger M-l ilave edilir. Tepkime karisimi, yaklasik 0 °C ila yaklasik 5 °C'ye sogutulur ve ardindan yaklasik bir buçuk ila iki esdeger bir baz yavasça tepkime karisimina ilave edilir. Tepkimenin iç sicakligi ilave boyunca serin tutulur (örnegin, oda sicakliginin altinda veya yaklasik 25 °C'nin altinda veya yaklasik 20 °C'nin altinda veya yaklasik 15 °C'nin altinda). Ilave tamamlandiktan sonra tepkime, yaklasik 20 ila 80 °C'ye yaklasik 8 ila yaklasik 16 saat süreyle isitilir. Bu süreden sonra, tepkime, oda sicakligina sogutulur, bir asit ilavesiyle baskilanir ve bir organik çözücü ilavesiyle seyreltilir. Ürün, EE-l, daha sonra teknikte bilinen herhangi bir uygun yöntemle, örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, çözücü ekstraksiyonu, kristallestirme ve silika jel kromatografi ekstrakte edilir ve saflastirilir. Belirli uygulamalarda, Ra, (Cy4h)alkil, (Cz-Cm)aril veya (Cz-Cm)aril (Cl-C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, R?, (Cl-C4)alkil, (C6- Cw)aril veya (Ce-Cm)aril (Cl-C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, Râ, C'diryfhalkildir. Özel uygulamalarda, Rö- CH3'tür. Belirli uygulamalarda, Rb, (Crfh)alkil, (C2-Cm)aril veya (C2- Cm)aril (Cy4h)alkildir. Belirli uygulamalarda, her bir RP, bagimsiz olarak (Cl-C4)alkil, (C6-Cm)aril veya (Ce-Cm)aril (C1- C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, RP, C'diri-C4alkildir. Daha baska uygulamalarda Rh, -CH3'tür. Belirli uygulamalarda, her bir Rb, -CHg'tür. Özel uygulamalarda, baz, bir inorganik karbonat, bir metal hidrür veya bir alkoksit veya bunlarin bir karisimidir. Özel uygulamalarda, baz, bir inorganik karbonattir. Özel uygulamalarda, baz, bir metal hidrürdür. Özel uygulamalarda, baz, bir alkoksittir. Örnek inorganik karbonatlar arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, lityum karbonat, sodyum karbonat, potasyum karbonat ve sezyum karbonattir. Örnek metal hidrürler arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, sodyum hidrür ve potasyum hidrür bulunur. Örnek alkoksitler arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, sodyum Hßtoksit, sodyum tert-butoksit, sodyum etoksit, potasyum tert-butoksit, potasyum etoksit, sodyum tert-pentoksit ve lityum tert- butoksittir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya baska uygulamalarda, ikiye kadar, inorganik karbonatlar karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya baska uygulamalarda, ikiye kadar, metal hidrürler karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya baska uygulamalarda, ikiye kadar, alkoksitler karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya baska uygulamalarda, ikiye kadar olan asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir bazlar karisimidir: lityum karbonat, sodyum karbonat, potasyum karbonat, sezyuni karbonat, sodyuni hidrür, potasyuni hidrür, sodyum tert-butoksit, sodyum etoksit, potasyum tert-butoksit, potasyum etoksit, sodyum tert-pentoksit ve lityum tert- butoksit. Özel uygulamalarda, baz, sodyum metoksittir. Özel uygulamalarda, çözücü, bir alkol veya bir polar çözücüdür. Belirli uygulamalarda, çözücü, bir alkoldür. Belirli uygulamalarda, çözücü bir polar çözücüdür. Örnek alkoller arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, butanol ve tert-butanol bulunur. Örnek polar organik çözücüler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, aseton, asetonitril, N,N-dimetilformamit, N,N- dimetilasetamit, 1,4-dioksan veya N-metil-Z-pirrolidinon bulunur. Belirli bir uygulamada, çözücü, N-metil-2- pirrolidinondur. Belirli uygulamalarda, tepkime bir inorganik asit, bir organik asit veya bir halojenli organik asit ile baskilanir. Belirli uygulamalarda, asit, bir inorganik asittir. Belirli uygulamalarda, asit, bir organik asittir. Belirli uygulamalarda, asit bir halojenize organik. asittir. Örnek inorganik asitler, arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroiodik asit bulunur. Örnek organik asitler, arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, formik asit ve asetik asit bulunur. Örnek halojenli organik asitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, triflorometansülfonik asit, trifloroasetik asit, trikloroasetik asit ve perfloropropiyonik asit bulunur. Daha baska uygulamalarda, asit, bir veya daha fazla organik asit, bir veya daha fazla inorganik asit ve/veya bir veya daha fazla halojenli organik asit içeren bir karisimdir. Belirli uygulamalarda, asit, üçe kadar veya ikiye kadar, organik asit içeren bir karisimdir. Belirli uygulamalarda, asit, üçe kadar veya ikiye kadar, halojenli organik asit içeren bir karisimdir. Belirli uygulamalarda, asit, üçe kadar veya ikiye kadar, inorganik asit içeren bir karisimdir. Belirli bir uygulamada, asit, üçe kadar veya ikiye kadar olan bir asitler karisimi olup, hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroiodik asit, formik asit, triflorometansülfonik asit, trifloroasetik asit, trikloroasetik asit ve perfloropropiyonik asitten olusan gruptan seçilir. Özel bir uygulamada, asit, trifloroasetik asittir. Özel uygulamalarda, tepkime hidroklorik asit ile baskilanir. Özel uygulamalarda, tepkime 2 N HCL ile baskilanir. Belirli uygulamalarda, tepkime baskilanmaz. Belirli uygulamalarda, R2, (Cy4h)alkil, (Cz-Cm)aril veya (C2- Cw)aril (Cl-C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, R?, (C1- C4)alkil, (Cs-Cio)aril veya (Cs-Cio)aril (Cl-C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, R2, Cy is-CH3'tür. Belirli uygulamalarda, ilave tamamlandiktan sonra tepkime, bunlarin arasindaki herhangi bir alt araliga isitilir. Özel uygulamalarda, R2, (Crfh)alkil, her bir Rb, ayni veya farkli olan (Ci-C4)alkildir, R?, (Cl-C4)alkil, baz, bir alkoksit ve çözücü, bir organik çözücüdür. Özel uygulamalarda, R2, -CH3, her bir Rb, -CH3, Râ, -CH3, baz, sodyum metoksit ve çözücü, N-metil-2-pirrolidinondur. F. F-l'in N-l ile G-l'yi olusturmak üzere yogunlastirilmasi: ( i Ri N N | -1Hmn L Nm \v j/Äî/Qb \ýý Bir esdeger F-l ve uygun bir çözücü, kombine bir tepkime kabina, yaklasik 5 ila 8 esd. bir birinci asit ve yaklasik 0,2 ila yaklasik 0,5 esdeger bir ikinci asit ilave edilir. Tepkime yaklasik 20 ila yaklasik 100 °C arasinda yer alabilir. Tepkimenin yaklasik 2 ila yaklasik 5 saat süreyle devamina izin verilir, bundan sonra yaklasik 1,5 esdeger N-l ve yaklasik 2 ila yaklasik 3 esdeger bir baz yavasça tepkime küvetine dahil edilir. Ilave tamamlandiktan sonra, tepkime, en az yaklasik 1 saat süreyle ilerlemeye birakilir. Su ve ilave çözücü tepkime kabina ilave edilir ve G-l, teknikte bilinen herhangi bir uygun yöntemle örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, çözücü ekstraksiyonu, silika jel kromatografi ve kristallestirme ile ekstrakte edilir ve saflastirilir. Özel uygulamalarda, çözücü, bir non-protik polar organik çözücü, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, tetrahidrofuran, asetonitril, diizopropil eter, metil tert- butil eter, N,N-dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, l,4- dioksan veya N-metil-Z-pirrolidinon veya bunlarin karisimlaridir. Belirli uygulamalarda, çözücü, bir, iki veya üçünün veya belirli uygulamalarda, asagidaki çözücülerin bir veya ikisinin bir karisimidir: tetrahidrofuran, asetonitril, diizopropil eter, metil tert-butil eter, N,N-dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, 1,4-dioksan veya N-metil-Z- pirrolidinon. Daha baska uygulamalarda, çözücü, asetonitrildir. Belirli uygulamalarda, birinci asit, bir organik asit, bir organik karboksilik asit veya bir inorganik asittir. Belirli uygulamalarda, birinci asit, bir organik asittir. Belirli uygulamalarda, birinci asit, bir organik karboksilik asittir. Belirli uygulamalarda, birinci asit, bir inorganik asittir. Örnek organik asitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla metan sülfonik asit, triflorometansülfonik asit ve trifloroasetik asit bulunur. Örnek organik karboksilik asitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla asetik asit, formik asit, butirik asit, propiyonik asit ve benzoik asit bulunur. Örnek inorganik asitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, hidroklorik asit, hidrobromik asit, nitrik asit, fosforik asit veya sülfürik asit bulunur. Daha baska uygulamalarda, birinci asit, asetik asittir. Belirli uygulamalarda, ikinci asit, bir organik asit, bir organik karboksilik asit veya bir inorganik asittir. Belirli uygulamalarda, ikinci asit, bir organik asittir. Belirli uygulamalarda, ikinci asit, bir organik karboksilik asittir. Belirli uygulamalarda, birinci asit, bir inorganik asittir. Örnek organik asitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla metansülfonik asit, triflorometansülfonik asit ve trifloroasetik asit bulunur. Örnek inorganik asitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, hidroklorik asit, hidrobromik asit ve sülfürik. asit bulunur. Örnek organik karboksilik asitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla asetik asit, formik asit, butirik asit, propiyonik asit veya benzoik asit bulunur. Özel uygulamalarda, ikinci asit, metansülfonik asit veya formik asittir. Belirli uygulamalarda, birinci asit, asetik asit ve ikinci asit, metansülfonik asittir. Belirli uygulamalarda, birinci asit ve ikinci asit, ayni asittir. Daha baska uygulamalarda, birinci asit ve ikinci asit, formik asit veya asetik asittir. Belirli uygulamalarda, N-l, çözelti içinde iken tepkime karisimina ilave edilir. Daha baska uygulamalarda, L, -CHz-CH2-, yani, N-l, (1R,3S)-3- aminosiklopentan-l-ol'dur: Bazi uygulamalarda, N-l, (3 -aminosiklopentanol)'dür. Özel uygulamalarda, N-l, bir tuz veya ko-kristaldir. N-l'in uygun tuzlari veya ko-kristalleri arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, oksalik asit, hidroklorik asit, mandelik asit, R-mandelik asit ve S-mandelik asit bulunur. N-l'in uygun tuzlari veya ko-kristalleri arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, benzoik asit, naproksen, S-naproksen ve R- naproksen bulunur. Daha baska uygulamalarda, N-l sudur: 2 **O/`kg UNI: O HCI `:<'\IH;. O HCl l 01. . Daha baska uygulamalarda, N-l sudur; Belirli uygulamalarda, asidin/asitlerin ilavesinden sonra tepkime yaklasik 20 ila yaklasik 90 °C, yaklasik 20 ila ila yaklasik 80 °C arasinda veya bunlar arasindaki herhangi bir alt aralikta tutulur. Daha baska uygulamalarda, asidin/asitlerin ilavesinden sonra tepkime yaklasik. 65 ila ila yaklasik 80 °C'de veya bunlar arasindaki herhangi bir alt aralikta tutulur. Özel uygulamalarda, çözücü, asetonitrildir, birinci asit, bir organik karboksilik asit, ikinci asit, bir organik karboksilik asittir ve asidin ilavesinden sonra tepkime yaklasik 70 ila yaklasik 75 °C'de tutulur. Özel uygulamalarda, çözücü, asetonitril, birinci asit, asetik asit, ikinci asit, metansülfonik asittir, asidin ilavesinden sonra tepkime yaklasik 70 ila yaklasik 75 °C'de tutulur ve N- 1 sudur: G. G-l'in bir Fbrmül I bilesigi olusturmak üzere korumasinin kaldirilmasi: (3-1 I Bir tepkime kabina, yaklasik bir esdeger G-l ve uygun bir Çözücü yüklenmistir. Yaklasik iki ila üç esdeger bir metal tuzu, bir Lewis asidi veya diger ayiraç çözeltiye ilave edilir. Ortaya çikan süspansiyon yaklasik 40 ila yaklasik 100 °C`de yaklasik on dakika ila yaklasik üç saat karistirilir. Tepkime, bir asit ve bir Formül I bilesigi ilavesiyle baskilanir, ardindan ekstrakte edilir ve alanda bilinen herhangi bir uygun teknik ile, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, çözücü ekstraksiyon, preparatif HPLC ve kristallestirme ile saflastirilir. Özel bir uygulamada, çözücü, bir non-protik polar organik çözücü örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, 2-metil tetrahidrofuran, tetrahidrofuran, asetonitril, diizopropil eter, metil tert-butil eter, N,N-dimetilformamit, N,N- dimetilasetamit, l,4-dioksan, N-metil-2-pirrolidinon veya bunlarin karisimlaridir. Ayri bir uygulamada, çözücü, asetonitrildir. Belirli uygulamalarda, G-l; metal tuzlari, Lewis asitleri, sodyum etantiyolat, sodyum heksametildisiloksan, trifloroasetik asit ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilen en az bir ayiraç ile tepkimeye sokulur. Daha baska uygulamalarda, metal tuzu, magnezyum. bromür, lityum klorür, lityuni bromür ve lityum iyodür'den olusan gruptan seçilir. Daha baska uygulamalarda, metal tuzu, lityum klorürdür. Özel uygulamalarda, Lewis asidi, bor triflorür metil eterat, bor triflorür dietil eterat, bor triflorür dibutil eterat, alüminyum klorür, alüminyum bromür, bor triklorür, bor tribromür, klorotrimetilsilan, iyodotrimetilsilan, paladyum ve bor triflorür dietil eterattan olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, Lewis asid, klorotrimetilsilan, iyodotrimetilsilan, sodyum etantiyolat, sodyum heksametildisiloksan, paladyum, bor triflorür dietil eterat ve trifloroasetik asitten olusan gruptan seçilir. Özel uygulamalarda, dönüstümü kolaylastirmak için uygun diger ayiraçlar, sodyum etantiyolat, sodyum heksametildisiloksan ve trifloroasetik asittir. Özel uygulamalarda, G-l'in bir Formül I bilesigi olusturmak üzere korumasinin kaldirilmasi, asagida yer veirlen gruptan olusan yaklasik› iki ila yaklasik üç esdegerde bir ayiraç varliginda gerçeklesir: magnezyum bromür, lityum klorür, lityum bromür, lityum iyodür, bor triflorür metil eterat, bor triflorür dietil eterat, bor triflorür dibutil eterat, alüminyum klorür, alüminyum bromür, bor triklorür, bor tribromür, klorotrimetilsilan, iyodotrimetilsilan, paladyum, bor triflorür dietil eterat, klorotrimetilsilan, iyodotrimetilsilan, sodyum etantiyolat, sodyum heksametildisiloksan, paladyum, bor triflorür dietil eterat ve trifloroasetik asit. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 40 ila yaklasik 50 °C, 70 °C, yaklasik 60 ila yaklasik 80 °C'de veya bunlar arasindaki herhangi bir alt aralikta ilerler. Özel uygulamalarda, tepkimeye yaklasik 50 °C'de devam edilir. Özel uygulamalarda, çözücü, asetonitril, metal tuzu, magnezyum bromürdür ve tepkime yaklasik 50 °C'de devam eder. H. F-l'in bir Fbrmül II bilesigi elde etmek üzere hidrolizi: 2 H l --mm» --* y -1Hmu Bir tepkime kabina, yaklasik bir esdeger F-l ve bir yaklasik on ila on bes parça bir birinci organik çözücü ve yaklasik 3 ila 8 parça su çözeltisi hazirlanmistir. Yaklasik iki esdegerlik bir baz çözeltiye ilave edilir. Ortaya çikan süspansiyon yaklasik 0 ila yaklasik 50 °C'de yaklasik 14 ila yaklasik. 17 saat karistirilir. Dönüstürme teknikte bilinen herhangi bir uygun yöntemle, örnegin, bunlarla sinirli olmamak Su ve bir ikinci organik çözücü süspansiyona ilave edilir ve pH yaklasik. pH 3'e damla damla. bir uygun asit ilavesiyle ayarlanir. Ürün, bir formül II bilesigi, ardindan ekstrakte edilebilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, çözücü ekstraksiyon, silika jel kromatografi ve kristallestirme ile saflastirilir. Belirli uygulamalarda, birinci organik çözücü, bir alkolik çözücü veya bir polar organik çözücüdür. Belirli uygulamalarda, birinci organik çözücü, bir alkolik çözücüdür. Belirli uygulamalarda, birinci organik çözücü is bir polar organik çözücüdür. Örnek alkolik çözücüler arasinda, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, metanol, etanol, n-propanol, 2- propanol, butanol ve tert-butanol bulunur. Örnek polar organik çözücüler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, N,N- dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, l,4-dioksan ve N-metil- 2-pirrolidinon bulunur. Özel uygulamalarda, birinci organik çözücü metanoldür. Daha baska uygulamalarda, baz, lityum hidroksit, sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, lityum karbonat, sodyum karbonat ve potasyum karbonattan olusan gruptan seçilir. Daha baska uygulamalarda, baz, lityum hidroksit monohidrattir. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 10 ila yaklasik 50 °C, 40 °C, yaklasikr 40 ila yaklasik 50 °C'de veya bunlarin arasindaki herhangi bir alt aralikta devam eder. Özel uygulamalarda, tepkime oda sicakliginda devam eder. Daha baska uygulamalarda, tepkime yaklasik 18 ila yaklasik 23 °C'de Özel uygulamalarda, baz, lityum hidroksit nwnohidrat olup, tepkime yaklasik 10 ila yaklasik 50 °C'de devam eder ve birinci organik çözücü, metanoldür. Özel uygulamalarda, baz, lityum hidroksit Hwnohidrat olup, tepkime yaklasik 18 ila yaklasik 23 °C'de devam eder ve birinci organik çözücü, metanoldür. i.BB-1'in 8-1 ve Q-l'den hazirlanmasi: Yaklasik bir esdeger B-1 ve sekiz ila on iki esdeger Q-l bir tepkime kabina ilave edilir ve uygun bir organik Çözücü içinde çözündürülür. Çözelti, ardindan yaklasik 85 ila yaklasik 115 °C'ye isitilmis ve yaklasik iki ila alti saat süreyle ilerlemeye birakilmis, bu süreden sonra tepkime, oda sicakligina sogutulmustur. BB-l, ardindan alanda bilinen teknikler, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla silika jel kromatografi kullanilarak saflastirilir. Belirli uygulamalarda, çözücü, polar olmayan bir aromatik çözücü veya bir polar aprotik çözücüdür. Belirli uygulamalarda, çözücü polar olmayan bir aromatik çözücüdür. Belirli uygulamalarda, çözücü bir polar aprotik çözücüdür. Örnek polar olmayan aromatikler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, tolüen, ksilen, klorobenzen ve diklorobenzen bulunur. Örnek polar aprotik çözücüler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, N,N-dimetilformamit, N,N- dimetilasetamit, 1,4- dioksan ve N-metilpirrolidinon bulunur. Daha baska uygulamalarda, tepkime ilave çözücü olmaksizin gerçeklesebilir. Özel uygulamalarda, çözücü tolüendir. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 85 ila yaklasik 105 veya bunlar arasindaki herhangi bir alt aralikta ilerler. Özel uygulamalarda, tepkime yaklasik 95 ila yaklasik 115 °C'de ilerler ve çözücü tolüendir. Özel uygulamalarda, tepkime yaklasik 110 ila yaklasik 115 °C'de ilerler ve çözücü tolüendir. J. C-1'in BB-l'den hazirlanmasi: HgN/ûü-iann 0 O _› KgkH/\(;_(Hal)n Yaklasik 1 esdeger BB-l ve yaklasik 1 ila yaklasik 3 esdeger J-1 bir tepkime kabina toplanir. Bilesikler, bir polar non- protik çözücü veya bir aromatik çözücüde çözündürülür. Belirli uygulamalarda, bilesikler, süspanse edilmis bir polar non- protik çözücü içinde çözündürülür. Belirli uygulamalarda, bilesikler, bir aromatik çözücü içinde çözündürülür. Örnek polar non-protik çözücüler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asetonitril, N,N-dimetilformamit, N,N- dimetilasetamit, 1,4-dioksan ve N-metil-Z-pirrolidinon bulunur. Örnek aromatik çözücüler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, piridin, tolüen, ksilen, benzen ve klorobenzen bulunur. Daha baska uygulamalarda, bilesikler bir veya daha fazla polar non-protik çözücü ve/veya bir veya daha fazla aromatik çözücü içeren bir çözücü karisiminda çözündürülür. Belirli uygulamalarda, bilesikler üçe kadar veya ikiye kadar, polar non-protik çözücü içeren bir çözücü karisiminda çözündürülür. Belirli uygulamalarda, bilesikler üçe kadar veya ikiye kadar, aromatik çözücü içeren bir çözücü karisiminda çözündürülür. Belirli uygulamalarda, bilesikler asetonitril, N,N-dimetilformamit, N,N-dimetilaseta mid, l,4- dioksan, N-metil-2-pirrolidinon, piridin, tolüen, ksilen, benzen ve klorobenzenden olusan gruptan üçe kadar veya ikiye kadar, çözücü içeren bir çözücü karisiminda çözündürülür. Ayri bir uygulamada bilesikler tolüen içinde çözülür. Özel uygulamalarda, her bir Hal, bagimsiz olarak -F veya - Cl'dir. Özel bir uygulamada, Hal, -F'dir. Belirli uygulamalarda, n = l-3'tür. Belirli uygulamalarda, n = 2'dir. Belirli uygulamalarda, n = 3'dir. Daha baska uygulamalarda, J- 1 sudur: Belirli uygulamalarda, J-1 sudur: Daha baska uygulamalarda, J-1 sudur: Daha baska uygulamalarda, J-l bir tuz veya ko-kristal biçiminde, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla hidroklorik asit veya trifloroasetik asidin bir tuz veya ko- kristali biçimindedir. Belirli uygulamalarda, J-1 metan sülfonik asidin bir tuzu veya ko-kristalidir. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 65 ila yaklasik 115 yaklasik 110 ila yaklasik 115 oC'de veya bunlar arasindaki herhangi bir alt aralikta ilerler. Belirli uygulamalarda, çözücü düsük basinç altinda çikarilmistir. Özel uygulamalarda, C-1, ham kalintidan çözücü ekstraksiyonüyla ekstrakte edilir. Ortaya çikan ham malzeme, herhangi bir uygun teknik, örnegin silika jel kromatografi veya kristallestirme kullanilarak C-l'i elde etmek üzere aritilmistir. Özel uygulamalarda, bilesikler bir aromatik çözücü içinde çözündürülür, J-l sudur: ve tepkime yaklasik 65 ila yaklasik 115 °C'de ilerler. Özel uygulamalarda, bilesikler tolüen içinde çözülür, J-l ve tepkime yaklasik 100 ila yaklasik 110 °C'de ilerler. K. C-l'in B-1.J-l'den hazirlanmasi . NO malin Asit ALN \ 0 O Soluenr I B-1.J-1, bir çözücü ve bir asit, bir reaktör içinde C-l'i üretmek için etkili sartlar altinda toplanmistir. Belirli uygulamalarda, asit mevcut degildir. Belirli uygulamalarda, asit, bir protik asit veya bir Lewis asididir. Belirli uygulamalarda, protik asitler arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla trifloroasetik asit, trikloroasetik asit, dikloroasetik asit, kloroasetik asit, asetik asit, formik asit, hidroklorik asit, hidrobromik asit, para- tolüensülfonik asit ve metan sülfonik asit bulunur. Belirli uygulamalarda, Lewis asitleri arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla çinko klorür, magnezyum bromür, magnezyum triflat, bakir triflat ve skandiyum triflat bulunur. Özel uygulamalarda, asit, trifloroasetik asittir. Belirli uygulamalarda, B-l .J-1'in C-1'i olusturmak üzere tepkimesinde yaklasik 10 esd., yaklasik 5 esd., yaklasik 1 esd. veya yaklasik 0,1 esdeger asit kullanilir, Belirli uygulamalarda, çözücü tolüen, heptan, su, 2- metiltetrahidrofuran, izo-propilasetat, N,N- dimetilformamit, N-metil-Z-pirrolidinon, metil-tert-butil eter, dimetilsülfoksit, n-butanol, asetonitril, aseton veya bunlarin bir karisimidir. Özel bir uygulamada, çözücü asetonitrildir. Belirli uygulamalarda, B-l.J-l, yaklasik 2 ila 40 mL/g, yaklasik 2 ila 20 mL/g, yaklasik 5 ila 15 mL/g arasindaki bir konsantrasyondadir. Özel bir uygulamada, B-l.J-l, yaklasik 10 mL/g'lik bir konsantrasyondadir. Belirli uygulamalarda, tepkime karisimi, yaklasik 20 ve 110 bir sicakliga isitilir. Özel bir uygulamada, tepkime karisimi yaklasik 60 °C'ye isitilir. Belirli uygulamalarda, diger katki maddeleri tepkimeye ilave edilir. Belirli uygulamalarda, katki maddeleri arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla lityum klorür, sodyum klorür ve potasyum klorür bulunur. Belirli uygulamalarda, B-l .J-l, reaktöre tek bir porsiyon halinde yaklasik 20 °C'de yüklenmis daha sonra isitilmistir. Belirli uygulamalarda, reaktör isitilirken, porsiyonlar halinde 1 saat boyunca B-l.J-l yüklenmistir. Belirli uygulamalarda, tepkime, yaklasik 1 ila 24 saat boyunca, yaklasik 2 ila 12 saat boyunca veya yaklasik 3 ila 6 saat boyunca isitilir. Özel bir uygulamada, tepkime, yaklasik 2,5 saat süreyle isitilir. Belirli uygulamalarda, olusan ürün ekstrakte edilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyon, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile saflastirilir. Belirli uygulamalarda, tepkime sogutulur ve reaktör içerikleri, kismi olarak damitilir. Belirli uygulamalarda, organik faz, en az bir kez bir sulu çözelti ile yikanir. Belirli uygulamalarda, sulu çözelti yaklasik %23 NaCI, yaklasik %l,5 EhSO4 ve yaklasik %76 su içerir. Belirli uygulamalarda, sulu çözelti yaklasik %20 NaCI Belirli uygulamalarda, ürünün bir çözeltisine, daha önce izole edilmis olan C-l tohumlari ekilir. Belirli uygulamalarda, kati C-l filtrasyon yoluyla izole edilmistir. Özel uygulamalarda, her bir Hal, bagimsiz olarak -F veya - Cl'dir. Özel bir uygulamada, her bir Hal, -F'dir. Belirli uygulamalarda, n = 1-3'tur. Belirli uygulamalarda, n = 2'dir. Belirli uygulamalarda, n = 3'dir. Daha baska uygulamalarda, J- 1 sudur: Belirli uygulamalarda, J-1 sudur: Daha baska uygulamalarda, J-1 sudur: Belirli uygulamalarda, Râ, (Crfh)alkil, (Cs-Cm)aril veya (C6- Cm)aril(Cßh)alkildir. Belirli uygulamalarda, Râ, (C1- C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, R? metildir. Özel uygulamalarda, Ra, (C1-C4)alkil, çözücü asetonitrildir, tepkime karisimi, yaklasik 60 °C'ye isitilir ve J-l sudur: Özel uygulamalarda, Ra metildir, çözücü asetonitrildir, tepkime karisimi, yaklasik 60 °C'ye isitilir ve J-l sudur: L. D-l'i elde etmek üzere C-l Enamin Olusumu H/û(HaI)n \ N \ 01 R 04 Bir çözücü içindeki bir C-l ve bir asit çözeltisine, etkili sartlar altinda D-l'i elde etmek için yaklasik 0,5 ila yaklasik 1,5 esdegerlik bir alkilize formamit asetal ilave edilir. Özel uygulamalarda, bir esdeger C-l yaklasik 1,1 esdeger alkilize formamit asetal ile kombine edilir. Belirli uygulamalarda, alkilize formamit asetal, N,N- dimetilformamit dimetil asetal, N,N-dimetilformamit dietil asetal, N,N-dimetilformamit diizopropil asetal, N,N-di- etilformamit dimetil asetal ve N,N-diizopropilformamit dimetil asetal'den olusan gruptan seçilir. Özel bir uygulamada, alkilize formamit asetal, N,N-dimetilformamit dimetil asetaldir. Belirli uygulamalarda, çözücü, diklorometan, tetrahidrofuran, aseton, asetonitril, etil asetat, izopropil asetat, tolüen, N,N-dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, 2- metiltetrahidrofuran veya N-metil-Z- pirrolidondur. Özel bir uygulamada, çözücü, 2-metiltetrahidrofurandir. Belirli uygulamalarda, asit, bir organik asittir. Belirli uygulamalarda, organik asitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla trifloroasetik asit, formik asit, asetik asit, sülfürik asit, trifloroasetik asit, trikloroasetik asit ve perfloropropiyonik asit bulunur. Belirli uygulamalarda, asit, üçe kadar veya ikiye kadar, organik asit içeren bir karisimdir. Özel bir uygulamada, asit, trifloroasetik asittir. Belirli uygulamalarda, tepkime karisimi, yaklasik 40 °C'lik bir iç sicakliga kadar isitilir, daha sonra alkilize formamit asetal eklenir. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 0 ila 75 °C'de, 50 °C veya yaklasik 30 ila 40 °C'de ilerler. Özel uygulamalarda, tepkime oda sicakliginda ilerler. Daha baska uygulamalarda, tepkime yaklasik 40 °C'de devam eder. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 0,1 saat ila yaklasik 12 saat süreyle, yaklasik 0,1 saat ila yaklasik 6 saat süreyle, yaklasik 0,1 saat ila yaklasik 3 saat süreyle, yaklasik 0,1 saat ila yaklasik 1 saat süreyle veya yaklasik 0,2 saat ila yaklasik 0,5 saat süreyle devam eder. Belirli uygulamalarda, D-l ekstrakte edilir ve teknikte bilinen uygun herhangi bir yöntemle, Örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, çözücü ekstraksiyonu, kristallestirme ve kromatografi ile saflastirilir. Belirli uygulamalarda, D-l'in tohumlari ilave edilir ve karisim karistirilir. Belirli uygulamalarda, karisim, yaklasik 40 °C'de en az 1 saat süreyle karistirilir. Belirli uygulamalarda, yaklasik 0,2 ila 0,6 esdeger alkilize formamit asetal ilave edilir ve tepkime karisimi, en az yaklasik 25 dakika süreyle ajite edilir. Tepkime karisimi, oda sicakligina sogutulmus ve yaklasik 12 saat süreyle karismaya birakilir. Belirli uygulamalarda, reaktör içerikleri filtre edilir ve filtre keki bir çözücü ile durulanir ve D-l'i elde etmek üzere kurutulur. Belirli uygulamalarda, çözücü, 2- metiltetrahidrofuran ve heptanlarin bir kombinasyonudur. Özel uygulamalarda, her bir Hal, bagimsiz olarak -F veya - Cl'dir. Özel bir uygulamada, her bir Hal, -F'dir. Belirli uygulamalarda, n = l-3'tür. Belirli uygulamalarda, n = 2'dir. Belirli uygulamalarda, n = 3'dir. Belirli uygulamalarda, Râ, (Cy4h)alkil, (Cs-Cm)aril veya (C6- Cm)aril(C1C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, R?, (C1- C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, R? metildir. Belirli uygulamalarda, her bir Rb, bagimsiz olarak (C1- C4)alkil, (Cs-Cm)aril veya (Ce-Cw)aril(cuh)alkildir. Belirli uygulamalarda, her` bir` Rb, bagimsiz olarak. (Cl-C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, Rb metildir. Özel uygulamalarda, Rb, (Ci-C4)alkil, Ra, (Cl-C4)alkil, alkilize formamit asetal, N,N-dimet- ilformamit dimetil asetal'dir, çözücü, 2-metiltetrahidrofurandir, tepkime yaklasik 10 ila yaklasik 60 °C'de devam eder, asit, trifloroasetik asittir, her bir Hal, -F ve n=3'tür. Özel uygulamalarda, Rb, metil, Râ, metil, alkilize formamit asetal, N,N-dimetilformamit dimetil asetal'dir, çözücü, 2- metiltetrahidrofurandir, tepkime yaklasik 40 °C'de devam eder, asit, trifloroasetik asit, Hal, -F ve n=3'tür. M. F-l'in D-l'den E-1 yoluyla olusturulmasi H/Üwann K4 H H/ûmann E-1 o 2 RZOJLniR "OWN/Gwen" Bir D-l çözeltisine bir çözücü içinde, E-1'i üretmek için etkili sartlar altinda yaklasik 1,1 esdeger K-1 ilave edilir. Belirli uygulamalarda, çözücü, bir alkolik çözücü örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla etanol, n-propanol, 2- propanol, butanol, metanol ve tert-butanol veya bir aprotik polar organik çözücü, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla 2-metil tetrahidrofuran, tetrahidrofuran, aseton, asetonitril, N,N-dimetilformamit, N,N-dimetilasetamit, 1,4- dioksan ve N-metil-2-pirrolidinondur. Özel uygulamalarda, çözücü, metanoldür. Belirli uygulamalarda, K-l, bir aminoasetaldehit asetal örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, aminoasetaldehit dietilasetal, aminoasetaldehit dipropilasetal, Aminoasetaldehit dimetilasetal ve aminoasetaldehit dibutalasetaldir. Belirli uygulamalarda, K-l, aminoasetaldehit dimetilasetaldir. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 10 ila 60 °C, yaklasik veya bunlar arasindaki herhangi bir alt aralikta devam eder. Özel uygulamalarda, tepkime oda sicakliginda devam eder. Daha baska uygulamalarda, tepkime yaklasik 16 °C ila yaklasik 23 °C'de ilerler. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 0,1 ila yaklasik 12 2 saat karistirilir. Tepkime E-l'i üretmek için yeterli bir sekilde ilerlediginde, M-l tepkime karisimina ilave edilir. Belirli uygulamalarda, yaklasik 1 ila yaklasik 10 veya yaklasik 1 ila yaklasik 5 esdeger M-l ilave edilir. Özel bir uygulamada, yaklasik 5 esd. M-l ilave edilir. Belirli uygulamalarda, M-l, dimetil oksalat, dietil oksalat, dipropil oksalat veya dibutil oksalattir. Özel bir uygulamada, M-l, dimetil oksalattir. Tepkime karisimi M-l'in çözünmesi için yeterli bir sicaklikta karistirilir. Belirli uygulamalarda, tepkime karisimi yaklasik yaklasik 30-60 °C'de, yaklasik 40-50 °C'de veya yaklasik 45°C'de karistirilir. Belirli uygulamalarda, M-l'in ilavesinden sonra tepkime karisimina bir baz ilave edilir. Belirli uygulamalarda, baz, bir metal hidrür, bir alkoksit, bir inorganik karbonat veya bir bis(trialkilsilil) amittir. Belirli uygulamalarda, baz, bir metal hidrürdür. Belirli uygulamalarda, baz, bir alkoksittir. Belirli uygulamalarda, baz, bir inorganik karbonattir. Belirli uygulamalarda, baz, bir bis(trialkilsilil) amittir. Örnek. metal hidrürler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla lityum hidrür, sodyum hidrür ve potasyum hidrür bulunur. Örnek alkoksitler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, sodyum metoksit, sodyum tert-butoksit, sodyum etoksit, potasyum tert- butoksit, potasyum etoksit, sodyum tert-pentoksit ve lityum tert- butoksit bulunur. Örnek bis(trialkilsilil) amit bazlari arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla lityum bis(trimetilsilil)amit, sodyum bis(trimetilsilil)amit ve potasyum bis(trimet ilsilil)amit bulunur. Örnek karbonatlar arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla lityum, sodyum, potasyum ve sezyum karbonat bulunur. Daha baska uygulamalarda, baz, yukaridaki bazlarin en az birinin bir karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya ikiye kadar, metal hidrürler karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya ikiye kadar, alkoksitler karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, bir üçe kadar veya ikiye kadar, metal bis(trialkilsilil) amitler karisimidir. Belirli uygulamalarda, baz, üçe kadar veya ikiye kadar asagidaki bazlarin bir karisimidir: lityum. hidrür, sodyum hidrür, potasyum hidrür, sodyum metoksit, sodyum tert- butoksit, sodyum. etoksit, potasyum, tert-butoksit, potasyum etoksit, sodyum tert-pentoksit, lityum tert-butoksit, lityum bis(trimetilsilil)amit, sodyum bis(trimetils- ilil)amit ve potasyum bis(trimetilsilil)amit. Özel uygulamalarda, baz, sodyum metoksittir. Özel uygulamalarda, baz, metanol içinde sodyum metoksit çözeltisidir. Belirli uygulamalarda, bazin ilavesinden sonra, tepkime, yaklasik 60 ila 70 °C, yaklasik 70 ila 80 °C'ye veya bunlarin arasindaki herhangi bir alt araliga isitilir. Özel bir uygulamada, tepkime, yaklasik 42 ila 48 °C'ye isitilir. Özel bir uygulamada, tepkime yaklasik 45 °C'ye isitilir. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik]_ila yaklasik 24 saat, saat, yaklasik 14 ila yaklasik 18 saat süreyle karistirilir. Belirli uygulamalarda, tepkime, bir sulu çözelti ile seyreltilir ve F-l ekstrakte edilir ve herhangi bir teknikte bilinen uygun yöntem, örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, çözücü ekstraksiyonu, kristallestirme ve silika jel kromatografiyle aritilir. Belirli uygulamalarda, yaklasik 1 saat boyunca sicaklik yaklasik 34 - 37 °C'ye düsürülmüs, tercihe göre F-l tohum kristalleri ve yaklasik 1 - 2 saat süreyle eskimeye birakilmistir. Bu noktada, su ilave edilir ve sicaklik 1 saat boyunca yaklasik 18 - 22 °C'ye düsürülür. Ortaya çikan bulamaç filtre edilir. Belirli uygulamalarda, likörler, reaktörde kalan katilarin yerini degistirmek için dönüstürülür. Filtre üzerinde toplanan katilar, ardindan bir lzl su ve metanol karisimi, daha sonra su ile yikanir. Toplanan islak kek bir vakum firininda yaklasik 36 - 42 °C'de yaklasik 16 saat süreyle kurutulur, bu, F-1'i Belirli uygulamalarda, R1, (Cy4h)alkil, (Cs-Cw)aril veya (C6- Cm)aril (Cy4h)alkildir. Belirli uygulamalarda, R1, C1- C4alkil'dir. Daha baska uygulamalarda RÃ-CHg'tür, yani, K-l, aminoasetaldehit dimetil asetaldir. Belirli uygulamalarda, Râ Kh-C4)alkil, (Cs-Cw)aril veya (C6- Cm)aril (Cy4h)alkildir. Belirli uygulamalarda, R2, C1- C4alkil'dir. Belirli uygulamalarda, R2 is-CH3'tür. Özel uygulamalarda, her bir Hal, bagimsiz olarak -F veya - Cl'dir. Özel bir uygulamada, Hal, -F'dir. Belirli uygulamalarda, n : l-3'tür. Belirli uygulamalarda, n : 2'dir. Belirli uygulamalarda, n = 3'dir. Belirli uygulamalarda, R?, (Ci-C4)alkil, (Cs-Cm)aril veya (C6- Cw)aril(Cy{h)alkildir. Belirli uygulamalarda, Râ (C1- C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, R? metildir. Belirli uygulamalarda, her bir Rh, bagimsiz olarak (C1- C4)alkil, (Cs-Cm)aril veya (Ce-Cm)aril(Crfh)alkildir. Belirli uygulamalarda, her* bir IÜ& bagimsiz olarak (Cl-C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, Rb metildir. Özel uygulamalarda, Rh, metil, Râ, (Cl-C4)alkil, her bir Hal, - F, n=3, R2, (Ci-C4)alkil, R1, (Ci-C4)alkil, çözücü, bir alkolik çözücü, K-l, aminoasetaldehit dimetilasetaldir, birinci tepkime yaklasik 2 ila yaklasik 40 °C'de ilerler, ikinci tepkime yaklasik 20 ila yaklasik 80 °C'ye isitilir, baz, n alkoksit ve M-l, dimetil oksalattir. Özel uygulamalarda, Rb, metil, R?, metil, Hal, -F, n=3, R2, - CH3, R1, -CH3, çözücü, metanol, K-l, aminoasetaldehit dimetilasetaldir, birinci tepkime yaklasik 16 ila yaklasik 23 °C'de ilerler, ikinci tepkime yaklasik 45 °C'ye isitilir, baz, sodyum metoksittir ve M-l, dimetil oksalattir. N. F-l'in FF-l'yi olusturmak üzere asetal hidrolizi bir F-l çözeltisine bir çözücü içinde, yaklasik 0,1 ila 1 esd. bir birinci asit ve yaklasik 2 ila 20 esd. bir ikinci asit FF- 1. üretmek için etkili sartlar altinda ilave edilir. Bazi uygulamalarda, yaklasik 0,1 ila 0,5 esd. birinci asit ilave edilir. Özel uygulamalarda, yaklasik 0,1 esd. birinci asit ilave edilir. Bazi uygulamalarda, çözücü bri polar organik çözücü veya bir zayif protik asittir. Bazi uygulamalarda, polar organik çözücü arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla propiyonitril, tetrahidroduran, 1,4-dioksan, asetonitril ve etil asetat bulunur. Bazi uygulamalarda, zayif protik asit, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla formik. asit, propiyonik asit ve butirik asit içerir. Özel bir uygulamada, çözücü asetonitrildir. Bazi uygulamalarda, birinci asit, bir kuvvetli protik asit örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, metansülfonik asit, sülfürik asit, hidroklorik asit, trifloroasetik asit, p- tolüensülfonik asit ve kafursülfonik asittir. Özel bir uygulamada, birinci asit, p-tolüensülfonik asittir. Özel bir uygulamada, birinci asit, p-tolüensülfonik asit monohidrattir. Bazi uygulamalarda, ikinci asit, bir zayif protik asit örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, asetik asit, formik asit, propiyonik asit ve butirik asittir. Özel bir uygulamada, ikinci asit, asetik asittir. °C, yaklasik 60 ila 80 °C veya yaklasik 70 ila 80 °C'ye isitilir. Özel bir uygulamada, tepkime yaklasik 75 °C'ye Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 1 ila yaklasik.24 saat, için yaklasik 4 ila yaklasik 14 saat, için yaklasik 8 ila Belirli uygulamalarda, tepkime karisimina su ilave edilir. Belirli uygulamalarda, olusan ürün ekstrakte edilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyon, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile saflastirilir. Belirli uygulamalarda, karisim, çözücüyü çikarmak için düsük basinç altinda konsantre edilir. Ortaya çikan bulamaç, ardindan oda sicakliginda yaklasik 2 saat süreyle eskitilmis, filtre edilmis ve su ile yikanmistir. Kek bir vakum firininda 50 °C'de en az 10 saat süreyle FF-l'i elde etmek üzere Belirli uygulamalarda, R1, (Cyfh)alkil, (Cs-Cm)aril veya (C6- Cm)aril (Cy{M)alkildir. Belirli uygulamalarda, R1, C1- Cqalkil'dir. Daha baska uygulamalarda Rl-CHs'tür. Belirli uygulamalarda, R% Mh-C4)alkil, (Cs-Cw)aril veya (C6- Cm)aril (Cr4h)alkildir. Belirli uygulamalarda, R2, C1- C4alkil'dir. Belirli uygulamalarda, R2 is-CH3'tür. Özel uygulamalarda, her bir Hal, bagimsiz olarak -F veya - Cl'dir. Özel bir uygulamada, Hal, -F'dir. Belirli uygulamalarda, n = 1-3'tur. Belirli uygulamalarda, n = 2'dir. Belirli uygulamalarda, n = 3'dir. Belirli uygulamalarda, R?, (Ci-C4)alkil, (Ce-Cw)aril veya (C6- Cm)aril(C1-C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, Ra, "h- C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, R? metildir. Özel uygulamalarda, R?, (Cl-C4)alkil, her bir Hal, -F, n=3'tür, R?, (Cy%h)alkil, R1, (Cy4h)alkildir, tepkime yaklasik 20 ila yaklasik 120 °C'ye isitilir, birinci asit, p-toluensülfonik asit, ikinci asit, asetik asit ve çözücü asetonitrildir. Özel uygulamalarda, R? metildir, Hal, -F, n=3'tür, R2, -CH3, R1 -CH3'tür, tepkime, yaklasik 75 °C'ye isitilir, birinci asit, p-Tolüensülfonik asit, ikinci asit, asetik asittir ve çözücü asetonitrildir. O. FF-l ve N-l'in G-l'yi olusturmak üzere siklizasyonu RÃ'C H l IHBHH NH: 0 Baslangiç maddesi FF-l, N-1 veya bir tuzu veya ko-kristali ve bir katki maddesi bir çözücü ile G-1 üretmek için etkili sartlar altinda toplanir. Belirli uygulamalarda, katki maddesi, bir karboksilat tuzu örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla sodyum asetat, potasyum asetat, lityum asetat, sodyum propiyonat ve potasyum propiyonattir. Belirli uygulamalarda, katki maddesi, bir karbonat örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla sodyum karbonat, potasyum karbonat, lityum karbonat ve sezyum karbonattir. Belirli uygulamalarda, katki maddesi, bir su süpürücü örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla moleküler elekler, trimetil ortoasetat ve trimetil ortoformattir. Özel uygulamalarda, katki maddesi, potasyum asetattir. Belirli uygulamalarda, yaklasik 1 ila yaklasik 2 veya yaklasik 1 ila yaklasik 1,5 esdeger N-1 veya bir tuz veya ko-kristali kullanilir. Belirli uygulamalarda, yaklasik 1 ila yaklasik 5 esdeger katki maddesi kullanilir. Özel uygulamalarda, yaklasik 2,5 esd. katki maddesi ilave edilir. Belirli uygulamalarda, çözücü, asetonitril, etil asetat, tolüen, 2-metil tetrahidrofuran, izopropil asetat, diklorometan veya bunlarin bir karisimidir. Özel uygulamalarda, çözücü, diklorometandir. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 0 ila yaklasik 40 °C'de, yaklasik 10 ila yaklasik 30 °C, yaklasik 15 ila yaklasik °C'de, yaklasik 20 °C'de karistirilir. Belirli uygulamalarda, G-1 ekstrakte edilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyon, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile saflastirilir. Özel uygulamalarda, tepkime karisimi, bir sulu çözelti ile yikanir ve kuruyana kadar buharlastirilir. Özel uygulamalarda, kalinti dimetilformamit içinde çözülür ve ortaya çikan çözelti ajite edilirken yaklasik 2 saat boyunca suya ilave edilir. Ürün bulamaci, yaklasik 20 °C'de yaklasik 12 saat süreyle eskitilmis ve filtre edilmistir. Ürün keki, su ile yikanir ve G-l'i elde etmek üzere kurutulur. Belirli uygulamalarda, N-l, tepkime karisimina ilave edilirken çözelti içindedir. Daha baska uygulamalarda, L, -CHz-CHz-'dir. Özel uygulamalarda, N-l (lR,3S)-3-aminosiklopentan-l-oldür: Özel uygulamalarda, N-l bir serbest bazdir veya sentezlenir ve izolasyon olmaksizin kullanilir. Özel uygulamalarda, N-1 bir tuz veya ko-kristaldir. N-l'in uygun tuzlari veya ko-kristalleri arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, benzoik asit, asetik asit, fumarik asit, metansülfonik asit, p-tolüensülfonik asit, oksalik asit, hidroklorik asit, naproksen, S-naproksen, R-naproksen, mandelik asit, R-mandelik asit ve S-mandelik asit bulunur. Daha baska uygulamalarda, N-l sudur: D NHL; . HOP-1 . HOßLîg \I::_NH3 . HCI `I::_NH: o HCI UNHE o `O-NH, o 7:}NHJ 0 | \ Ö-NH., o UNHZ i g \:~NHZ. 0 (I: Özel uygulamalarda, N-1 benzoik asitli bir tuz veya ko- kristaldir. Özel uygulamalarda, her bir Hal, bagimsiz olarak -F veya - Cl'dir. Özel bir uygulamada, her bir Hal, -F'dir. Belirli uygulamalarda, n = l-3'tür. Belirli uygulamalarda, n = 2'dir. Belirli uygulamalarda, n = 3'tür. Belirli uygulamalarda, R2, (Cy4h)alkil, (Cs-Cm)aril veya (C6- Cw)aril HL±C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, R2, C1- Cqalkil'dir. Belirli uygulamalarda, R2 is-CH3'tür. Belirli uygulamalarda, R?, (Cyfh)alkil, (Cg-Cw)aril veya (C6- Cm)aril(CJh)alkildir. Belirli uygulamalarda, Ra, (C1- C4)alkildir. Belirli uygulamalarda, Ra metildir. Özel uygulamalarda, Râ, «h-C4)alkildir, her bir Hal, -F, n:3, RL%Hh'tür, N-l sudur: Çözücü, diklorometandir, tepkime yaklasik 0 ila yaklasik 40 °C'de karistirilir ve katki maddesi, potasyum asetattir. Özel uygulamalarda, Ra metildir, Hal, -F, n=3, R2, -CH3'tür, N- 1 sudur: UNH2 . BZOH Çözücü, diklorometandir, tepkime, yaklasik 20 °C'de karistirilir ve katki maddesi, potasyum asetattir. P. (-)-Vince laktamin b-l'e a-l yoluyla dönüstürülmesi 0 (2) Protection o R3 (-)-Vince PG=koruyucu b-l laktam grubu Bir katalizör, bir çözücü ve (-)-Vince laktami, inert bir gaz püskürtülmüs olan bir reaktörde karistirilir. Bir hidrojen kaynagi ilave edilir. Belirli uygulamalarda, hidrojen kaynagi, formik asit, hidrazin, dihidronaftalen, dihidroantrasen, hidrojen gazi veya Hantzch esteri ve izopropanoldür. Özel uygulamalarda, hidrojen kaynagi hidrojen gazidir. Belirli uygulamalarda, katalizör, bir platin katalizörü örnegin PtO2, bir nikel katalizörü örnegin Raney nikel, bir rodyum katalizörü örnegin RhCI(PPhw3, bir palladyum katalizörü, bir rutenyum katalizörü örnegin Nyori katalizörü veya bir iridyum katalizörü örnegin Crabtree katalizörüdür. Bazi uygulamalarda, katalizör, Pd/C, PtOz, Raney nikel, RhCI(PPhg3, Nyori katalizörü ve Crabtree katalizöründen olusan gruptan seçilir. Özel uygulamalarda, katalizör, Pd/C'dir. Belirli uygulamalarda, çözücü bir polar aprotik çözücü örnegin THF, 2-MeTHF, dioksan, dietil eter, diizopropil eter, DME, MTBE, CPME, EtOAc ve DCM'dir. Belirli uygulamalarda, çözücü bir polar protik çözücü örnegin metanol, etanol, n-butanol ve izopropanoldür. Özel uygulamalarda, çözücü, 2- metiltetrahidrofurandir. Belirli uygulamalarda, tepkime karistirilir. Belirli uygulamalarda, reaktör yaklasik 0,30 ila yaklasik 0,35 MPa'da tutulur. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik]_ila yaklasik 24 saat, saat, yaklasik 6,5 saat boyunca gerçeklesir. Belirli uygulamalarda, olusan ürün ekstrakte edilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyon, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile saflastirilir. Belirli uygulamalarda, tepkime selit içerisinden filtrelenir, 2-MeTHF ile, çözelti içinde hidrojenize ürünü elde etmek üzere yikanir. Belirli uygulamalarda, bir hidrojenize ürün çözeltisine, bir ikinci katalizör ile bir koruyucu grubu için aktiflestirme kaynagi ilave edilir. Belirli uygulamalarda, ikinci katalizör, bir nükleofilik amin- içeren bilesik örnegin imidazol, 4-dimetilaminopiridin türevleri, 1,4-diazabisiklo[2.2.2]oktan, 1,8- diazabisiklo[5.4.0]undek-7-en ve piridin veya bir nükleofilik fosfin içeren bilesik örnegin trifenilfosfindir. Özel uygulamalarda, ikinci katalizör, 4-dimetilaminopiridindir Belirli uygulamalarda, koruyucu grubu için aktiflestirme kaynagi, B002O'dur. Özel uygulamalarda, B002O, 2-MeTHF içinde çözelti içinde hazirlanir. Belirli uygulamalarda, koruyucu grubu, Boc'dir. Belirli uygulamalarda, tepkime bir polar aprotik çözücüde örnegin THE, EtOAc, DCM, asetonitril veya 2-MeTHF içinde gerçeklesir. Özel uygulamalarda, tepkime 2-MeTHF içinde gerçeklesir. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 20 ila 80 °C arasindaki, yaklasik 25 ila 70 °C, yaklasik 35 ila 60 °C, yaklasik 45 ila 50 °C arasindaki sicakliklarda gerçeklesir. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 0,5 ila yaklasik 12 3 saat, yaklasik 2 saat süreyle gerçeklesir. Belirli uygulamalarda, olusan ürün ekstrakte edilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyon, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile saflastirilir. Belirli uygulamalarda, çözelti, konsantre edilir ve bir ikinci çözücü ilave edilir. Belirli uygulamalarda, ikinci çözücü bir polar aprotik çözücü örnegin THF, dioksan, DME, diizopropil eter, dietil eter, MTBE, CPME, 2-MeTHF ve tolüendir. Özel uygulamalarda, ikinci çözücü, 2-MeTHF'dir. Belirli uygulamalarda, çözelti yaklasik -50 ila -20 ila 10 °C, yaklasik -10 ila 0 °C'de tutulur. Koruyucu grubu PG'nin hidrojenasyonu ve ilavesinden sonra, bir nükleofil RÂM tepkime karisimina ilave edilir. Belirli uygulamalarda, nükleofil R%L bir n-alkil Grignard ayiracidir, örnegin etilmagnezyum halidler, n-pro- pilmagnezyum halidler ve n-butilmagnezyum halidlerdir veya bir organolityum ayiraci örnegin metil lityum, n-butillityum ve n- heksillityumdur. Özel uygulamalarda, nükleofil metil magnezyum bromürdür. Belirli uygulamalarda, nükleofil RÄL tepkime arzu edilen sicaklik araliginda tutularak, yaklasik 1 ila yaklasik 12 saat, yaklasik 6 saat boyunca ilave edilir. Ilave tamamlandiktan sonra, karisim ilave bir yaklasik 0,5 ila yaklasik 12 saat, saat, yaklasik 1 ila yaklasik 2 saat süreyle karistirilir. Belirli uygulamalarda, olusan ürün ekstrakte edilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyon, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile saflastirilir. Belirli uygulamalarda, nükleofil RßM'nin ilavesinin ardindan, pH'i yaklasik. 7'ye ayarlamak için %15 sulu ACOH sicaklik yaklasik 0 ila 5 °C'de tutularak ilave edilir. Tabakalar ayrilir ve organik tabaka, su ile iki kez yikanir. Organik tabaka, 4 ila 5 hacme düsük basinç altinda yaklasik <45 °C'de konsantre edilmistir. Çözelti, 2-MeTHF ile azeotrope edilmistir. Nihai çözelti, düsük basinç altinda yaklasik 2,5 ila 3 hacme konsantre edilmis ve n-heptan, sicaklik 30 ila 35 °C'de tutularak yavasça ilave edilmistir. Belirli uygulamalarda, b-l tohumlari ilave edilir ve karisim yaklasik ila 35 °C'de yaklasik 5 ila 10 saat boyunca karistirilir. Belirli uygulamalarda, ilave n-heptan sicaklik 30 ila 35 °C'de tutularak yaklasik 5 saat boyunca ilave edilir. Içerikler, -5 ila 0 °C'ye sogutulur ve yaklasik 1 ila 2 saat süreyle tutulur. Ürün, filtrasyon yoluyla toplanir, n-heptan ile -5 ila 0 °C'de yikanir ve b-l'i elde etmek üzere 40 ila 45 oC'de düsük basinç altinda kurutulur. Özel uygulamalarda, hidrojen kaynagi hidrojen gazidir, katalizör, bir palladyum katalizörüdür, hidrojenasyon için çözücü, 2-metiltetrahidrofurandir, hidrojenasyon tepkimesi yaklasik 0 ila yaklasik 65 °C'de karistirilir, ikinci katalizör, bir nükleofilik amin-içeren bilesik, koruyucu grubunun etkinlestirme kaynagi, BOC2O'dur, koruma tepkimesi 2- MeTHF içinde yaklasik 25 ila 70 °C'de olur, ikinci çözücü, 2- MeTHF'dir ve nükleofil metil magnezyum bromürdür. Özel uygulamalarda, hidrojen kaynagi hidrojen gazidir, katalizör, Pd/C'dir, hidrojenasyon için çözücü, 2- metiltetrahidrofurandir, hidrojenasyon tepkimesi yaklasik 25 ila 35 °C'de karistirilir, ikinci katalizör, 4- Dimetilaminopiridin, koruyucu grubu aktiflestirme kaynagi, BOC2O'dur, koruma tepkimesi 2-MeTHF içinde yaklasik 45 ila 50 oC'de olur, ikinci çözücü, 2-MeTHF'dir ve nükleofil metil magnezyum bromürdür. NHPG oksidan b-1 C'1 hidroliz Bir b-1 çözeltisine bir çözücü içinde, bir oksidan ilave edilir ve tepkime karistirilir. Belirli uygulamalarda, PG, bir koruyucu grubudur. Belirli uygulamalarda, koruyucu grubu PG, Boc'dir. Belirli uygulamalarda, Çözücü bir polar aprotik çözücü örnegin DCM, l,2-dikloroetan, tolüen, klorobenzen, diklorobenzen, kloroform, karbon tetraklorür ve DMF veya bir polar protik çözücü örnegin su, asetik asit, metanol ve etanoldür. Özel uygulamalarda, çözücü tolüendir. Belirli uygulamalarda, oksidan hidrojen peroksit, okson, t- butil hidrojen peroksit, trifloroperasetik asit (TFPAA), nitroperbenzoik asit, monopermaleik asit (MPMA), monoperftalik asit, monoperftalik asit magnezyum tuz, persülfürik asit, performik asit, perasetik asit, perbenzoik asit, bir sililize perasit, benzenperoksiseleninik asit, sodyum perborat, meta- kloroperoksibenzoik asit veya bir reçine-bagli perasittir. Özel uygulamalarda, oksidan, meta-kloroperoksibenzoik asittir Belirli uygulamalarda, mCPBA birkaç porsiyonda her 4 ila 6 saatte ilave edilir. Belirli uygulamalarda, tepkime -10 ila 50 °C, 0 ila 40 °C, 10 araliginda karistirilir. Belirli uygulamalarda, tepkime 1 ila 48 saat, 6 ila 36 saat, ila 20 saat süreyle karistirilir. Belirli uygulamalarda, olusan ürün ekstrakte edilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyon, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile saflastirilir. Özel uygulamalarda, %20 NaH803 ilave edilir, ardindan %10 NaOH ilave edilir. Organik tabaka, su ile yikanir ve çözelti içinde oksidize ürün elde etmek üzere konsantre edilir. Bir oksidize ürün çözeltisine, su, bir çözücü ve bir baz veya bir asit ilave edilir. Belirli uygulamalarda, çözücü bir polar protik çözücü örnegin metanol, etanol, izopropanol veya su veya en az bir polar aprotik çözücünün bir polar aprotik çözücü örnegin THF, dioksan, DME, dizopropiletery dietil eter, MTBE, CPME veya tolüen ile bir kombinasyonudur. Özel uygulamalarda, çözücü, bir tolüen, metanol ve su kombinasyonudur. Belirli uygulamalarda, baz, bir hidroksit bazi örnegin lityum hidroksit, sodyum hidroksit ve potasyum hidroksit veya bir silanolat bazi örnegin sodyum trimetilsilanolat ve potasyum trimetilsilanolattir. Özel uygulamalarda, baz, lityum hidroksittir. Belirli uygulamalarda, asit, bir konsantre edilmis kuvvetli asit, örnegin sülfürik ve hidroklorik asittir. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 0 ila 80 °C, yaklasik yaklasik 20 ila 40 °C, yaklasik 25 ila 30 °C'de karistirilir. Belirli uygulamalarda, olusan ürün ekstrakte edilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyon, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile saflastirilir. Özel uygulamalarda, tolüen ve %25 NaCI ilave edilir ve tabakalar ayrilir. Organik tabaka, bir %20 NaCI çözeltisi ile yikanir, 1 N HCI ile yaklasik pH 7 ila yaklasik pH 8'e ayarlanir. Organik tabaka filtre edilir ve konsantre edilir. Tolüen ilave edilir ve distilasyon devam eder. Tolüen ve aktif karbon ilave edilir. Karisim, yaklasik 30 ila yaklasik 40 °C'ye isitilir ve yaklasik 2 ila 6 saat boyunca karistirilir. Içerikler, sogutulur, selit içerisinden filtrelenir ve tolüen ile yikanir. Filtrat, konsantre edilir, yaklasik 1 ila 2 saat n-heptan ilave edilir ve karisim, tercihe göre c-l ekilir ve ilave bir yaklasik 2 ila 3 saat süreyle karistirilir, n-heptan ilave edilir ve karisim yaklasik 2 ila 3 saat boyunca karistirilir. Karisim, yaklasik 10 ila 15 °C'ye sogutulur ve ilave bir yaklasik 3 ila 5 saat süreyle karistirilir. Ürün, filtrasyon yoluyla toplanir ve n-heptan ile yaklasik 10 ila 15 °C'de yikanir. Ürün c-l'i elde etmek üzere kurutulur. Özel uygulamalarda, koruyucu grubu PG, Boc'dir, Çözücü bir polar aprotik çözücü, oksidan, mCPBA'dir, tepkime 10 ila 45 °C'de karistirilir, hidroliz, tolüen, metanol ve suyun bir kombinasyonu içinde yaklasik 10 ila 60 °C'de gerçeklesir ve baz, bir hidroksit bazidir. Özel uygulamalarda, koruyucu grubu PG, Boc'dir, çözücü tolüen, oksidan, mCPBA'dir, tepkime 25 ila 30 °C'de karistirilir, hidroliz bir tolüen, metanol ve suyun bir kombinasyonu içinde yaklasik 25 ila 30 °C'de olur ve baz, lityum hidroksittir. R. C-1 a'nin çözülmesi - Selektif.Asilasyon c-la (+/-): cc-lb ve cc-la'nin rasemik karisimi Belirli uygulamalarda, enantiyo-zenginlestirilmis -l a enzimatik olarak katalize edilmis selektif asilasyon yoluyla elde edilir. Bu proseste, rasemik baslangiç maddesi c-la, bir cc-l bant cc-la karisimidir (baska bir deyisle, c-la (+/-) ve bir çözücü içinde çözülür. Belirli uygulamalarda, çözücü, bir polar aprotik çözücü, polar olmayan bir çözücü, bir polar protik çözücü, sulu tampon maddeleri ile bir organik çözücüler karisimi veya bunlarin bir karisimidir. Örnek polar aprotik çözücüler arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla dietil eter, diizopropil eter, metil t-butil eter, 2-metiltetrahidrofuran, tetrahidrofuran, diklorometan ve kloroform bulunur. Örnek polar olmayan çözücüler arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla tolüen, heksan ve heptan bulunur. Örnek polar protik çözücüler arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla t-butanol bulunur. Özel uygulamalarda, kullanilan çözücü, tolüendir. Rasemik baslangiç maddesi c-l a çözücüde çözülünce, yaklasik 1 esd. asil donörü ilave edilir. Belirli uygulamalarda, asil donörü, bir anhidrür veya bir esterdir. Belirli uygulamalarda, anhidrür bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla glutarik anhidrür ve asetik anhidrürü kapsar. Belirli uygulamalarda, ester bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla vinil asetat, izopropenil asetat, 4-klorofenil asetat ve etil metoksi asetati kapsar. Özel uygulamalarda, asil donörü, glutarik anhidrürdür. Belirli uygulamalarda, RX, (Cl-C6)alkil-RY'dir ve RV, H, CN, - S(O)2NRNRÜ, -NR"S(O)2RÜ, NRZlS(O)2R22 VE ORn'den olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, RZl ve R22 bagimsiz olarak H, cikalkil, Czßalkenil, Cgßalkinil, Crtheteroalkil, C3qosikloalkil, 3 ila 12 üyeli heterosiklil, Cgaoaril ve 5 ila 10 üyeli heteroarilden olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, RX, Mh-C4)alkil-RY'dir ve R& H ve COzH'den olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, Rx metildir veya (CHms-C02H'dir. Belirli uygulamalarda, R& Yaklasik bir agirlikça %15 enzim ilave edilir. Belirli uygulamalarda, enzim bir lipazdir. Belirli uygulamalarda, lipaz bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla Novozim 435, CAL-A, CAL-B, PPL, PSL-C, PSL, CRL ve MML'yi kapsar. Belirli uygulamalarda, lipaz bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla CAL- A, CAL-B, PPL, PSL-C, PSL, CRL ve MML'yi kapsar. Özel uygulamalarda, enzim Novozim 435'tir. Belirli uygulamalarda, tepkime, yaklasik 1 ila 48 saat süreyle yaklasik 6 ila 48 saat boyunca, yaklasik 12 ila 30 saat boyunca, yaklasik 20 ila 26 saat süreyle, yaklasik 23 saat süreyle karismaya birakilir. Belirli uygulamalarda, tepkime, yaklasik 0 ila 60 °C'de yaklasik 5 ila 30 °C'de, yaklasik 10 ila 15 °C'de karismaya birakilir. Belirli uygulamalarda, ilave enzim ilave edilir ve tepkime, yaklasik 1 ila 48 saat süreyle yaklasik 0 ila 60 °C'de ilerlemeye birakilir. Belirli uygulamalarda, agirlikça yaklasik %5 ilave enzim ilave edilir ve tepkime, yaklasik 6 ila 24 saat süreyle yaklasik 5 ila 30 °C'de ilerlemeye birakilir. Özel uygulamalarda, ilave enzim ilave edilir ve tepkime, yaklasik 12 saat süreyle yaklasik 10 ila 15 °C'de ilerlemeye birakilir. Belirli uygulamalarda, olusan ester e-l ekstrakte edilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla Çözücü ekstraksiyon, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile saflastirilir. Belirli uygulamalarda, çökelmis enzim katilari filtrasyon yoluyla çikarilmis ve çözücü ile durulanmistir. Arzu edilen e-l, bir bazik sulu katman örnegin sulu Nazcos halinde ekstrakte edilir. Sulu, arzu edilmeyen malzemeyi çikarmak için bir organik çözücü (örnegin MTBE) ile yikanir. Bir çözücü (örnegin THF), e-l içeren sulu katmana ilave edilir, daha sonra hidroksit eklenir. Belirli uygulamalarda, çözücü, bir polar aprotik çözücüdür. Örnek polar aprotik çözücü arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla dietil eter, diizopropil eter, metil t-butil eter, 2- metiltetrahidrofuran, tetrahidrofuran, diklorometan ve kloroform bulunur. Özel uygulamalarda, çözücü, THF'dir. Örnek hidroksit kaynaklari arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla sodyum hidroksit, potasyum hidroksit ve lityum hidroksit bulunur. Özel uygulamalarda, hidroksit kaynagi, sodyum hidroksittir. Belirli uygulamalarda, karisim, yaklasik 1 ila 24 saat süreyle yaklasik 0 ila 60 °C'de karismaya birakilir. Belirli uygulamalarda, karisim, yaklasik 1 ila 12 saat süreyle yaklasik ila 30 °C'de karismaya birakilir. Özel uygulamalarda, karisim, yaklasik 4 saat süreyle yaklasik 15 ila 20 °C'de karismaya birakilir. Belirli uygulamalarda, ürün cc-la ekstrakte edilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyonu, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile saflastirilir. Özel uygulamalarda, tabakalar ayrilir ve organik tabaka, konsantre edilir. Belirli uygulamalarda, organik faz, konsantre edilir ve cc-la, bir çözücü içinde cc-1a'nin tohumlarinin ilavesiyle yeniden kristallendirilir. Belirli uygulamalarda, çözücü, bir THF, diklorometan ve su karisimidir ve yeniden kristallendirme yaklasik 40 ila 50 °C'de gerçeklestirilir. Belirli uygulamalarda, ürünün enantiyomerik fazlasi (%ee), ila 100, yaklasik 99,9 ila 100'dür. Özel uygulamalarda, C-1 a polar olmayan bir çözücüde çözülür, asil donörü, glutarik anhidrür, RX, (CHma-COZH'dir, kullanilan enzim bir lipazdir, tepkime yaklasik 10 ila 15 °C'de karistirilir, cc-lb filtrasyon yoluyla çikarilir, hidroliz THF içinde yaklasik 5 ila 30 °C'de olur ve hidroksit kaynagi, sodyum hidroksittir. Özel uygulamalarda, c-1 a tolüen içinde çözülür, asil donörü, glutarik anhidrür, RX, (CHn3-C02H'dir, kullanilan enzim, Novozim 435'dir, tepkime yaklasik 10 ila 15 °C'de karistirilir, cc-1b filtrasyon yoluyla çikarilir, hidroliz THF içinde yaklasik 15 ila 20 °C'de olur ve hidroksit kaynagi, sodyum hidroksittir. S. C-1a'nin çözündürülmesi - Selektif Hidroliz . N ' 'SQL 7 N '-'Eüiz karisimi c-la (+/-): cc-lb ve cc- 1a'nin rasemik karisimi RXJLO"`O + HO Belirli uygulamalarda, enantiyo-zenginlestirilmis cc-l a enzimatik olarak katalize edilmis selektif hidroliz yoluyla elde edilir. Bir baslangiç maddesi, c-l a, bir asil donörü, bir baz ve bir çözücü içinde bir katalizor karistirilir. Belirli uygulamalarda, asil donörü bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla bir anhidrür veya bir asit klorürü kapsar. Belirli uygulamalarda, anhidrür bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla süksinik anhidrür ve asetik anhidrürü kapsar. Belirli uygulamalarda, asit klorür bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla asetil klorür ve benzoil klorür içerir. Özel uygulamalarda, asil donörü, glutarik anhidrürdür. Belirli uygulamalarda, R?, (Cl-C6)alkil-RY'dir ve RY, H, CN, - NRZN3(O)RFZ, -NRFM3(O)NRF2, -NRZH3(O)ORFZ, -SRFl, -S(O)1.2RU7 - S(O)2NR"RÜ, -NRMS(O)2RÜ, NRHS(O)2R22 VE ORü'den olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, RZl ve RZ2 bagimsiz olarak H, Cimalkil, Cgßalkenil, Cpßalkinil, C1-6heteroalkil, C3qosikloalkil, 3 ila 12 üyeli heterosiklil, Cenoaril ve 5 ila 10 üyeli heteroarilden olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, RX, (Cl-C4)alkil-Ry'dir` ve RX, H ve COzH'den olusan gruptan seçilir. Belirli uygulamalarda, RX metildir veya (CHQg-COzH'dir. Belirli uygulamalarda, R& Belirli uygulamalarda, katalizör bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla nükleofilik amin-içeren bilesikleri ve nükleofilik fosfin içeren bilesikleri kapsar. Belirli uygulamalarda, nükleofilik amin-içeren bilesikler arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla imidazol, 4-dimetilaminopiridin, 1,4- diazabisiklo[2.2.2]oktan, l,8-diazabisiklo[5.4.0]undek-7-en türevleri ve piridin bulunur. Belirli uygulamalarda, nükleofilik fosfin içeren bilesikler arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla trifenilfosfin bulunur. Özel uygulamalarda, katalizör, 4-dimetilaminopiridindir. Belirli uygulamalarda, baz, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla amin bazlari, aromatik amin bazlari, inorganik karbonatlar, metal hidrürler ve alkoksitleri kapsar. Belirli uygulamalarda, amin bazlari arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla N,N- diizopropiletilamin, kinüklidin, 1,4- diazabisiklo[2.2.2]oktan, l,8-diazabisiklo[5-4.0]undek-7-en, tripropilamin ve tributilamin bulunur. Belirli uygulamalarda, aromatik amin bazlari arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla piridin bulunur. Belirli uygulamalarda, inorganik karbonat bazlar arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla lityum karbonat, sodyum karbonat, potasyum karbonat ve sezyum karbonat bulunur. Belirli uygulamalarda, metal hidrür bazlar arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla sodyum hidrür ve potasyum hidrür bulunur. Belirli uygulamalarda, alkoksit bazlar arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla sodyum metoksit, sodyum tert-butoksit ve lityum tert-butoksit bulunur. Özel uygulamalarda, baz, piridindir. Belirli uygulamalarda, çözücü, bir aromatik çözücü veya bir polar non-protik çözücüdür. Belirli uygulamalarda, aromatik çözücüler arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla piridin, tolüen, ksilen, benzen ve klorobenzen bulunur. Belirli uygulamalarda, polar non-protik çözücüler arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla N,N-dimetilformamit, N,N- dimetilasetamit, 1,4-dioksan, N-metil-Z-pirrolidinon ve diklorometan bulunur. Özel uygulamalarda, çözücü, Piridindir. Belirli uygulamalarda, tepkime karisimi yaklasik 1 ila 48 saat süreyle, yaklasik 6 ila 24 saat süreyle, yaklasik 12 saat süreyle karistirilir. Belirli uygulamalarda, tepkime karisimi yaklasik 0 ila 120 °C'de, yaklasik 20 ila 100 °C'de, yaklasik 40 ila 80 °C'de veya yaklasik 60 °C'de karistirilir. Belirli uygulamalarda, ürün ee-l ekstrakte edilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyon, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile saflastirilir. Özel uygulamalarda, tepkime karisimi, kuruyana kadar buharlastirilir, DCM içinde çözülür ve bir 0,2 M'lik HCI sulu çözelti ile yikanir. Organik tabaka, kuruyana kadar buharlastirilmistir. Kalinti su ile karistirilir ve pH'si yaklasik 7.8'e bir 2 M'lik NaOH çözeltisi ile ayarlanir. Su katmani DCM ile yikanir. Su katmani, ardindan 3 N HCI sulu çözelti ile pH 4'e asitlestirilir ve DCM ile ekstrakte edilir. Toplanan organik tabakalar, NazsO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir ve buharlastirilir. Pentan ile tritürasyon ardindan filtrasyon ve vakum altinda kurutma ee-l'i verir. ee-l, bir çözücü içinde süspanse edilir, bir enzim› ilave Belirli uygulamalarda, çözücü bir polar aprotik çözücü, polar olmayan bir çözücüdür veya sulu tampon maddeleri ile bir organik çözücüler karisimidir. Belirli uygulamalarda, polar aprotik çözücüler arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla dietil eter, diizopropil eter, metil t-butil eter, 2- metiltetrahidrofuran, tetrahidrofuran, diklorometan ve kloroform bulunur. Belirli uygulamalarda, polar olmayan çözücüler arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla heksan ve heptan bulunur. Özel uygulamalarda, çözücü, diizopropil eter: fosfat tamponu 1:2'dir. Belirli uygulamalarda, enzim, bir lipaz, örnegin bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla CAL-A, CAL-B, PPL, PSL-C, PSL, CRL ve MML'dir. Özel uygulamalarda, enzim, CAL-B'dir. Belirli uygulamalarda, tepkime 0 ila 60 0C'de, 10 ila 50 °C'de, ila 40 °C'de, yaklasik 30°C'de karistirilir. saat, yaklasik 100 saat süreyle karistirilir. Belirli uygulamalarda, ürün cc-la ekstrakte edilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyon, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile saflastirilir. Belirli uygulamalarda, e-2 sulu bir katman ile ekstraksiyon ile uzaklastirilir. Belirli uygulamalarda, ürün e-2 bir bazik sulu katman içinde ekstraksiyon ile uzaklastirilir. Özel uygulamalarda, tepkime karisimi filtre edilir ve filtrat tabakalari ayrilir. Kati DCM ile yikanir ve filtrat sulu katmani çikarmak için kullanilir. Toplanan organik tabakalar, filtrasyonu ve düsük basinç altinda buharlastirilmasi cc-la'yi Özel uygulamalarda, asil donörü, bir anhidrürdür, RX, (C1- C4)alkil-RT RX H ve COzH'den olusan gruptan seçilir, katalizör, 4-dimetilaminopiridindir, birinci adim için baz, piridindir, birinci adim için çözücü, bir aromatik çözücüdür, birinci adimdaki tepkime karisimi yaklasik 0 ila yaklasik 60 °C'de karistirilir, hidroliz için çözücü, diizopropil eterdir: fosfat tamponu l:2, enzim, ÇAL-B ve hidroliz tepkimesi yaklasik 0 ila yaklasik 30 °C'de karistirilir. Özel uygulamalarda, asil donörü, glutarik anhidrür, RX, (CHQ3- COzH'dir, katalizör, 4-dimetil- aminopiridindir, birinci adim için baz, piridindir, birinci adim için çözücü, piridindir, birinci adimdaki tepkime karisimi, yaklasik 60 °C'de karistirilir, hidroliz için çözücü, diizopropil eter: fosfat tamponu l:2'dir, enzim, CAL-B'dir, hidroliz tepkimesi, yaklasik 30 °C'de karistirilir ve @-2 bir bazik sulu katmanda ekstraksiyon yoluyla çikarilir. Belirli uygulamalarda, ürünün enantiyomerik fazlasi (%ee), ila 100, yaklasik 99,9 ila lOO'dür. T. C-1a'nin Klasik Çözündürülmesi i" NHBOC :NH3 gold NH3 add (3-13 Belirli uygulamalarda, c-la klasik bir çözünürlük prosesiyle çözündürülür. Bu proseste, c-la, bir asit ve bir çözücü, kombine edilir. Belirli uygulamalarda, asit, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: karboksilik asitlerin tekli enantiyomerleri örnegin bunlarla sinirli olmamakr kaydiyla: naproksen, fenil süksinik asit, malik asit, 2- fenilpropiyonik asit, alfa-metoksi-fenil asetik asit, tartranilik asit, 3-fenillaktik asit, d- hidroksiizovalerik asit, 2'-metoksi-tartranilik asit, (alfa- metilbenzil)ftalamik asit, 2'-kloro-tartranilik asit, piroglutamik asit; mandelik asit türevlerin tekli enantiyomerleri örnegin bunlarlar sinirli olmamak kaydiyla: mandelik asit, 2-kloromandelik asit, 4-bromo-mandelik asit, O- asetil mandelik asit, 4-metil-mandelik asit; -sülfonik asitlerin tekli enantiyomerleri örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla: kafur sülfonik asit; -tartarik asit türevlerinin tekli enantiyomerleri örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla: tartarik asit, dibenzoil tartarik asit hidrat, di-p-anizoiltartarik asit, di- toluiltartarik asit, dibenzoil tartarik asit hidrat; -fosforik asit türevlerinin tek enantiyomerleri arasinda bunlarla sinirli olmamak kaydiyla: fensifos hidrat, klosifos, anisifos, BINAP fosfat bulunur; ve -amino asitlerin tekli enantiyomerleri örnegin bunlarla sinirli olmamak kaydiyla: N-asetil-fenilalanin, N-asetil- lösin, N-asetil- prolin, boc-fenilalanin ve boc- homofenilalanin. Bazi uygulamalarda, asit, (8)-Naproksen veya S-(+)-mandelik asittir. Özel uygulamalarda, asit, (S)-Naproksendir. Özel uygulamalarda, asit, S-(+)-mandelik asittir. Belirli uygulamalarda, çözücü, su, asetonitril, etanol, izopropanol, metil etil keton, izopropil asetat, dioksan, bir su ve suyla karisir organik çözücü çözücüler örnegin etanol ve izopropanol, bir halojenli çözücü örnegin diklorometan ve kloroformdur. Özel uygulamalarda, çözücü, su veya izopropanol veya bunlarin bir karisimidir. Özel uygulamalarda, çözücü, sudur. Özel uygulamalarda, çözücü, izopropanoldür. Belirli °C, 80 ila 120 °C , yaklasik 100 °C'de karistirilir. Belirli uygulamalarda, tepkime, yaklasik 20 °C'de karistirilir. Belirli uygulamalarda, ürün ekstrakte edilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyon, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile saflastirilir. Belirli uygulamalarda, dd-l çözeltiden disari çökelir ve filtrelenir. Kati ayrica izopropanol gibi bir çözücü içinde yeniden kristallendirilebilir. Özel uygulamalarda, çözücünün buharlasma ile çikarilmasi bir dd-l ve dd-2 karisimini verir. Karisinn bir' çözücü içinde süspanse edilir. Belirli uygulamalarda, dd-l, seçici sekilde yeniden kristallendirilir. Belirli uygulamalarda, çözücü, su, asetonitril, etanol, izopropanol, metil etil keton, izopropil asetat, dioksan; bir su ve suyla karisir organik çözücü çözücüler örnegin etanol ve izopropanol veya bir halojenli çözücü örnegin diklorometan veya kloroformdur. Özel uygulamalarda, çözücü, bir metil etil keton ve su karisimidir. Belirli uygulamalarda, karisim yaklasik 0 ila 100 °C, yaklasik ila 80 °C, yaklasik 40 ila 60 °C'de karistirilir. Belirli uygulamalarda, karisim, oda sicakligina sogumaya birakilir ve kati, filtrasyon yoluyla izole edilir, kurutulur ve metil etil keton içinde %10 sudan enantiyo- zenginlestirilmis dd-l'i elde etmek üzere yeniden kristallendirilir. Özel uygulamalarda, asit, S-(+)-mandelik asit veya (8)- Naproksen'dir, çözücü, su veya izopropanoldür, tepkime yaklasik 0 ila yaklasik 20 °C'de karistirilir ve dd-l ürünü, çözücü ekstraksiyonu, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile izole edilir. Özel uygulamalarda, asit, S-(+)-mandelik asittir, çözücü, izopropanoldür, tepkime yaklasik 20 °C'de karistirilir ve dd- l çözelti disina çökelir. Özel uygulamalarda, asit, (8)-Naproksendir, çözücü, sudur, tepkime yaklasik 20°C'de karistirilir ve dd-l, bir metil etil keton ve su karisiminda seçici sekilde yeniden kristallendirilmistir. Belirli uygulamalarda, ürünün enantiyomerik fazlasi (%ee), ila 100, yaklasik 99,9 ila 100'dür. U. Allilik Aminasyon Belirli uygulamalarda, g-lx'i elde etmek için bir allilik aminasyon prosesi sunulmaktadir. Bu süreçte, bir ligant ve bir katalizör, gazdan arindirilmis çözücü içinde karistirilir, ardindan f-lx, bir baz ve bir nükleofil ilave edilir. Belirli uygulamalarda, ligant mevcut degildir, trisikloheksilfosfin, 1,3-bis(difenilfosfino)propan; 1,2- bis(difenilfosfino)etan, trifenilfosfin veya 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrosen. Özel uygulamalarda, ligant, trifenilfosfindir. Belirli uygulamalarda, katalizörü, bir palladyum katalizörü örnegin Pd(OAc)2, PdCI2(PPh3), Pd(tBu2Ph)2CIz, Tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum (O) ve Pd(amfos)2CIz'dir. Özel uygulamalarda, katalizör, Tris(diben- zilidenaseton)dipaladyum (0)'dir. Belirli uygulamalarda, çözücü, bir eter örnegin dimetoksietan, THF veya MeTHF, bir aromatik çözücü örnegin tolüen ve benzendir. Özel uygulamalarda, çözücü, THF'dir. Belirli uygulamalarda, baz, potasyum izopropoksit, sezyum hidroksit, Hunig bazi veya bir karbonat bazi örnegin sezyum karbonat, potasyum karbonat ve sodyum karbonattir. Özel uygulamalarda, baz, sezyum karbonattir. Belirli uygulamalarda, nükleofil, bir ftalamit örnegin potasyum ftalamit, bir azit örnegin sodyum azit veya TMS-azit, bir amin örnegin benzilamin veya dibenzilamin, bir karboksilat örnegin di-tert-butil iminodikarboksilattir. Özel uygulamalarda, nükleofil, di-tert-butil iminodikarboksilattir. Belirli uygulamalarda, yaklasik 1 esd. nükleofil ilave edilir. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 20 ila 80 °C, yaklasik karistirilir. Belirli uygulamalarda, karisim yaklasik 50 °C'ye yaklasik 18 saat süreyle isitilir. Belirli uygulamalarda, olusan ürün ekstrakte edilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyon, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile saflastirilir. Belirli uygulamalarda, karisim, sogutulur ve su ve etil asetat ilave edilir. Tabakalar ayrilir ve organik faz, etil asetat ile yikanir. Toplanan› organikler, kuruyana› kadar konsantre edilmistir. Kalinti, silika jel kolon kromatografisi (%0 ila 40 etil asetat heksan içinde) yoluyla saflastirilir. Izole edilmis malzeme MeTHF içinde çözülmüs, %5 sulu KOH ile yikanmis, konsantre edilmis ve g-lx'yi elde etmek üzere silika jel kolon kromatografisi (%0 ila 10 metanol diklorometan içinde) yoluyla saflastirilmistir. Özel uygulamalarda, ligant, trifenilfosfin, katalizör, bir palladyum katalizörü, çözücü, bir eter, baz, bir karbonat bazi, nükleofil, di-tert-butil iminodikarboksilattir ve tepkime yaklasik 20 ila yaklasik 80 °C'de karistirilir. Özel uygulamalarda, ligant, trifenilfosfin, katalizör, Tris(dibenzilidenaseton)dipalladyum (0)'dir, çözücü, THF, baz, sezyum karbonat, nükleofil, di-tert-butil iminodikarboksilattir ve tepkime, yaklasik 50 °C'de karistirilir. V. Hidrojenasyon DINBOCQ _' UNBOQ 9-1x h-1x Belirli uygulamalarda, h-lx'i elde etmek için bir hidrojenasyon prosesi saglanmaktadir. Bu süreçte, g-lx ve bir katalizör, bir çözücü içinde birlestirilir, ardindan bir Belirli uygulamalarda, katalizör, bir platin katalizörü örnegin PtO2, bir palladyum katalizörü, bir nikel katalizörü örnegin Raney nikel, bir rodyum katalizörü örnegin RhCI(PPh3)h bir rutenyum katalizörü örnegin. Nyori katalizörü veya, bir iridyum katalizörü örnegin Crabtree katalizörüdür. Bazi uygulamalarda, katalizör, Pd/C, PtO2, Raney nikel, RhCI(PPh3)& Nyori katalizörü ve Crabtree katalizöründen olusan gruptan seçilir. Özel uygulamalarda, katalizör, PtOz'dir. Belirli uygulamalarda, çözücü, bir polar aprotik çözücü örnegin THF, 2-MeTHF, dioksan, dietil eter, diizopropil eter, DME, MTBE, CPME, EtOAc ve DCM veya bir polar protik çözücü örnegin metanol, izopropanol, etanol ve n-butanoldür. Özel uygulamalarda, çözücü, izopropanoldür. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 0 ila 65 °C, yaklasik veya yaklasik 15 ila 25 °C'de karistirilir. Belirli uygulamalarda, hidrojen kaynagi, formik asit, hidrazin, dihidronaftalen, dihidroantrasen, Hz gazi veya Hantzch esteri ve izopropanoldür. Özel uygulamalarda, hidrojen kaynagi, H2 gazidir. Özel uygulamalarda, hidrojen kaynagi, bir hidrojen atmosferidir. Belirli uygulamalarda, tepkime 1 ila 48 saat, 6 ila 24 saat, karistirilir. Belirli uygulamalarda, h-lx ekstrakte edilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyon, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile saflastirilir. Belirli uygulamalarda, karisim selit içerisinden filtrelenir ve ilave aritma olmaksizin sonraki koruma kaldirmada kullanilir. Özel uygulamalarda, katalizör, bir platin katalizördür, çözücü bir polar protik çözücüdür, tepkime yaklasik 5 ila 55 °C'de karistirilir ve hidrojen kaynagi, Hz gazidir. Özel uygulamalarda, katalizör, PtOz'dir, çözücü, izopropanoldür, tepkime yaklasik 15 ila 25 °C'de karistirilir ve hidrojen kaynagi, Hz gazidir. W. Korumanin Kaldirilmasi UNBOCZ UNI-12 Belirli uygulamalarda, N-lx elde etmek üzere bir koruma kaldirma prosesi saglanmaktadir. Bu proseste, h-lx, bir çözücü içindeki bir aside ilave edilir. Belirli uygulamalarda, asit, bir sülfonik asit örnegin metansülfonik asit, p-tolüensülfonik asit. ve kafursülfonik asit, bir inorganik asit örnegin fosforik asit, hidroklorik asit ve sülfürik asit, bir karboksilik asit örnegin trifloroasetik asit, oksalik asit ve benzoik asittir. Özel uygulamalarda, asit, susuz hidroklorik asittir. Belirli uygulamalarda, çözücü, bir alkolik çözücü örnegin metanol, izopropanol ve etanol veya bir polar aprotik çözücü örnegin dioksan, asetonitril ve diklorometan veya sudur. Belirli uygulamalarda, çözücü, bir alkolik çözücüdür. Belirli uygulamalarda, çözücü bir polar aprotik çözücüdür. Belirli uygulamalarda, çözücü, sudur. Belirli uygulamalarda, çözücü, metanol, izopropanol, etanol, dioksan, asetonitril, diklorometan veya sudur. Özel uygulamalarda, çözücü, izopropanoldür. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 0 ila 80 °C, yaklasik yaklasik 15 ila 25 °C'de karistirilir. Belirli uygulamalarda, yaklasik 1 ila 10 esd., yaklasik 5 ila esd. veya yaklasik 7 esd. asit kullanilir. Belirli uygulamalarda, tepkime yaklasik 1 ila 48 saat boyunca, yaklasik 6 ila 24 saat, yaklasik 12 ila 24 saat veya yaklasik 18 saat süreyle karistirilir. Belirli uygulamalarda, olusan ürün, N-lx, ekstrakte edilir ve tercihe göre alanda bilinen herhangi bir uygun teknik, örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla çözücü ekstraksiyon, kromatografi, kristallestirme veya bunlarin bir kombinasyonu ile saflastirilir. Özel uygulamalarda, tepkime, O °C'ye sogutulur ve ürün N-lx, filtrasyon yoluyla toplanir. Özel uygulamalarda, asit, bir inorganik asit, çözücü, bir alkolik çözücüdür ve tepkime 5 ila 45 °C'de karistirilir. Özel uygulamalarda, asit, susuz hidroklorik asit, çözücü, izopropanoldür ve tepkime 15 ila 25 °C'de karistirilir. ÖRNEKLER Bu bulusun daha iyi anlasilmasini saglamak için, asagidaki örnekler, ortaya konulmaktadir. Bu örnekler, uygulamalari açiklama amaçlidir ve mevcut beyanin kapsamini herhangi bir sekilde sinirlayacak sekilde anlasilmamalidir. Asagidaki örneklerde kullanilan tepkenler, ya burada tarif edilen sekilde elde edilebilir ya da burada tarif edilmemis ise, ya ticari olarak temin edilebilirler ya da teknikte bilinen yöntemlerle ticari olarak temin edilebilen malzemelerden hazirlanabilirler. Bir uygulamada, asagida ifade edilen sekilde bir Formül 1 bilesigi hazirlamak için bir çok adimli sentetik yöntem saglanmaktadir. Belirli uygulamalarda, asagida ifade edilen semalardaki münferit adimlarin her biri sunulmaktadir. Örnekler ve asagidaki Örneklerin iki veya daha fazla ardisik adiminin herhangi bir kombinasyonu saglanmistir. A. Meldrum asidinin C-la'yi olusturmak üzere asilasyon ve amidasyonu: îî\f _ \ji [MAPBN 0 | 0 JJ: S |\ Bir tepkime kabinda, Meldrum asidi (101 g, 1,0 esd.) ve 4- dimetilaminopiridin (1.8 9, 0,2 esd.) asetonitril ( ile toplanmistir. Ortaya çikan çözelti metoksiasetik asit (6,2 mL, 1,2 esd.) ile muamele edilmistir. Trietilamin (19,4 mL, 2,0 esd.), daha sonra pivaloil klorür ( ortaya çikan çözeltiye yavasça eklenmistir. Tepkime sonra yaklasik 45 ila yaklasik 50 °C'ye isitilmis ve Meldrum asidi tüketiminin tamamlandigi anlasilana kadar eskitilmistir. Ayri bir tepkime kabina asetonitril (50 mL) ve J-la (13.4 g, 1,2 esd.) yüklenmistir. Ortaya çikan çözelti trifloroasetik asit ( ile muamele edilmis ve ardindan bu asidik çözelti yaklasik 45 ila yaklasik 50 °C'de ilerleyen asilasyon tepkimesine ilave edilmistir. Tepkime en az 18 saat yaklasik 45 ila yaklasik 50 °C'de eskimeye birakilmis, bu süreden sonra çözücü düsük. basinç altinda çikarilmistir. Ham kalinti etil asetat ( içinde çözülmüs ve organik tabaka su ile yikanmistir. Toplanan sulu katmanlar etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Toplanan organik tabakalar doymus sodyum bikarbonat çözeltisi ile yikanmis ve toplanan bikarbonat yikamalari etil asetat ile geri ekstrakte edilmistir. Toplanan organik. tabakalar magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ortaya çikan ham malzeme C-la elde etmek üzere silika jel kromatografi yoluyla iki kez aritilmistir. 275,23, bulunan: . B. C-la'nin E-la'yi olusturmak üzere alkilasyonu: o › F zmAeTHr " 4 esd.) ile muamele edilmis ve oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir (~14 saat). Tepkime aminoasetaldehit dimetil asetal ( ile muamele edilmis ve yaklasik 2 saat süreyle eskimeye birakilmis ve ardindan 2 N HCI ( ilavesiyle baskilanmistir. Tepkime etil asetat ilavesi yoluyla seyreltilmis ve fazlar ayrilmistir. Sulu katman etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Toplanan organik tabakalar tuzlu su ile yikanmis, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ham kalinti E-l a elde etmek üzere silika jel kromatografi yoluyla aritilmistir. 1H NMR (, 8,02 (d, J = 13,1 390,36, bulunan: . o E-la'nin F-la'yi olusturmak üzere siklizasyonu: /O\[O\. 0 F "0Jîfo /0 0 F F NaOMe MeOH› o\ 40 C 543 FJa E-la (0.2 g, 1,0 esd.), dimetil oksalat (0.1 g, 2,5 esd.) ve metanol ( toplanmis ve yaklasik 0 ila yaklasik 5 °C'ye sogutulmustur. Sodyum metoksit (0,2 mL, %30 çözelti metanol içinde, 1,75 esd.) tepkimeye ilave boyunca tepkimenin iç sicakligi yaklasik 10 °C'nin altinda tutularak yavasça ilave edilmistir. Ilavenin tamamlanmasindan sonra tepkime yaklasik 40 ila yaklasik 50 °C'ye en az 18 saat süreyle isitilmistir. Bu süre geçtikten sonra, tepkime 2 N HCI ( ve etil asetat (2 mL) ile seyreltilmistir. Fazlar ayrilmis ve sulu faz etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Toplanan organik tabakalar tuzlu su ile yikanmis, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve çözücü düsük, basinç altinda çikarilmistir. Ortaya çikan ham petrol F-la elde etmek üzere silika jel kromatografi yoluyla aritilmistir. lH NMR (, 8,38 (s, 458,39, bulunan: . u C-la'nin F-la'yi olusturmak üzere alkilasyon ve siklizasyonu: 1 DMFDMA ON î` Hm\/LÜM / `E \ 0 F H l / 2 ,2-MeîHF N \ un 3 BH O 0 64a VaOMe.MeOH 40"C FJa Bir tepkime kabina C-la (245 mg, 1,0 esd.) ve N,N- dimetilformamit dimetilasetal ( ilave edilmistir. Tepkime karisimi yaklasik 30 dakika süreyle ajite edilmistir. Tepkime sonra 2-meti1 tetrahidrofuran ( ve aminoasetaldehit dimetil asetal ( ile muamele edilmistir. Tepkime birkaç saat süreyle eskimeye birakilmis ve ardindan çözücü düsük basinç altinda çikarilmistir. Ortaya çikan malzeme metanol içinde çözülmüs ve dimetil oksalat ilave edilmistir (0,3 g, 2,5 esd.). Tepkime karisimi yaklasik 0 ila yaklasik 5 °C'ye sogutulmus ve ardindan sodyum metoksit ( tepkimeye yavasça dahil edilir. Ilavenin tamamlanmasindan sonra tepkime yaklasik 40 ila yaklasik 50 °C'ye isitilmistir. 1 DMFDMA H i / 2 . 2-MeTHF N \ P' O 3 `GHZ` 0 F . C-1a "JaOMe MeOH 40 "C F-1a Bu süre geçtikten sonra, tepkime oda sicakligina sogutulmus ve 2 N HCI ( ilavesi yoluyla baskilanmistir. Tepkime sonra etilasetat ile seyreltilmis ve ortaya çikan fazlar ayrilmistir. Sulu katman etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Toplanan organik tabakalar magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ham kalinti F-la elde etmek üzere silika jel kromatografi yoluyla aritilmistir. 458,39, bulunan: . E F-la'nin N-la ile G-la'yi olusturmak üzere yogunlastirilmasi: / \[h\ L) 5 1CHsir4A H " Q : I" `-`}Y`J. '; di.: f› 0 t:)\ Fi1a N-1a G-1a KJCO, MeCN .'5 'C Bir tepkime kabina F-la (202 mg, 1,0 esd.) ve asetonitril ( ilave edilmistir. Ortaya çikan çözelti glasiyal asetik asit ( ve metan sülfonik asit (0,01 mL, 0,3 esd.) ile muamele edilmistir. Tepkime sonra yaklasik 70 ila yaklasik 75 °C'ye isitilmistir. 3 saat sonra, bir kati N-la (0.128g, 1,5 esd.) ve potasyum karbonat (0.2 g, 2,7 esd.) karisimi tepkimeye yaklasik 70 ila yaklasik 75 °C'de dahil edilmistir. Ilavenin tamamlanmasindan sonra, tepkimenin en az yaklasik 1 saat süreyle devamina izin verilmistir. Bu süre geçtikten sonra, su ( tepkimeye dahil edilmistir. Fazlar ayrilmis ve sulu katman diklorometan ile ekstrakte edilmistir. Toplanan organik tabakalar magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus, ardindan filtre edilmis ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ortaya çikan ham nwlzeme G-la elde etmek üzere silika jel kromatografi yoluyla aritilmistir. lH NMR (, 8,39 (s, E G-la'nin bir Fbrmül la bilesigi olusturmak üzere korumasinin kaldirilmasi: G-1a la G-la (14 g) asetonitril ( içinde süspanse edilmistir. MgBrz (12 g) ilave edilmistir. Tepkime 40 ila 50 °C'ye yaklasik 10 dakika süreyle isitilmis, sonra oda sicakligina sogutulmustur. Tepkime içine dökülmüs ve tabakalar ayrilmistir. Organik tabaka su (70 mL) ile yikanmis ve organik tabaka sonra konsantre edilmistir. Ham ürün (%100 diklorometan %6'ya kadar etanol/diklorometan) saflastirilmistir. a F-la'nin ll-a'yi olusturmak üzere hidrolizi: O \ 4 HO \ H / 0 F " Hpiwd1 o F/\ý\F 3 O\ 0 O\ F-1a "4 Bir tepkime kabina F-la (480 mg, 1,0 esd.), metanol ( ve su ( ilave edilmistir. Ortaya çikan homojen çözeltiye, lityum hidroksit monohidrat (88 mg, 2,0 esd.) ilave edilir. Ortaya çikan süspansiyon oda sicakliginda yaklasik 17 Su (15 mL) ve etil asetat ilave edilmis, ardindan lN HCI pH yaklasik. 3 olana kadar damla damla eklenmistir. Tabakalar karistirilmis ve ayrilmis, sulu katman etil asetat (15 mL) ile ekstrakte edilmis ve toplanan organik tabakalar Na2504 üzerinde kurutulmustur. Organik tabaka buharlastirma yoluyla çikarilmistir. Sulu katman sonra pH <2'ye getirilmis ve etil asetat ile iki kez ekstrakte edilmistir (. Toplanan organik tabakalar Na2804 üzerinde kurutulmustur, önceki ekstraksiyondan gelen kalinti ile karistirilmis ve çözücü buharlastirma yoluyla çikarilmistir. Kalinti, bir bulamaç olusturmak üzere MTBE ( içine alinmis, bu, filtre edilir ve 1002'yi elde etmek üzere MTBE ile yikanmistir. 1H NMR (, 9,65 (bs, H BB-la'nin B-la'dan hazirlanmasi: Et Et ns°c &kvýL\/O\ 7< 55% Bir tepkime kabina B-la (0,2 g, 1,0 esd.) ve 3-pentanon ( ilave edilmistir. Bu bilesikler ardindan toluen ( içinde çözülmüs ve yaklasik 110 ila yaklasik 115 °C'ye isitilmistir. Tepkime bu sicaklikta yaklasik 4 saat süreyle tutulmus, bu süreden sonra tepkime oda sicakligina sogutulmus ve çözücü çikarilmistir. Ortaya çikan ham malzeme silika jel üzerinde sunu elde etmek üzere aritilmistir: lH NMR (, 3,97 (d, L C-la'nin BB-la'dan hazirlanmasi: O 0 _› gHJUk/O\ dßwýK/O\ WGEHöT F F Bir tepkime kabina BB-la (0.08 g, 1,0 esd.) ve N-la (0.08 g, 1,1 esd.) ilave edilmistir. Bu bilesikler ardindan toluen ( içinde çözülmüs ve yaklasik 115 °C'ye isitilmistir. Yaklasik 1 saat sonra, tepkime sogutulmus ve çözücü çikarilmistir. Ortaya çikan ham malzeme C-la elde etmek üzere silika jel kromatografi yoluyla aritilmistir. C-la'nin eslestigi yukarida saglananlar için tüm spektral veriler toplanmistir. J. B-laoJila tuzunun olusturulmasi: cis Disa- m B-1a B-1a O J-1a B-la (4,4 9) serbest asidi, 50 mL asetonitril içinde çözülmüs ve J-1a (3.3 g, 1,0 esd.) 30 mL asetonitril içinde ilave edilmistir. Arzu edilen tuz elde edilmis ve yaklasik bir saat süreyle oda sicakliginda eskitilmistir. Katilar filtre edilmis ve kek 'ürünü elde etmek üzere 2 < 10 mL asetonitril ile durulanmistir. 2H), 3,12 (s, 2H), . ,45, 26,37. K. B-laOJ-l a tuzunun olusturulmasi: 0 I 0 o HzN/b` Meldrum asidi ( 300 mL asetonitril içinde çözülmüstür. Metoksiasetik asit (5.8 g, 1 esd.) ve 17,6 g (2,1 esd.) Hunig bazi ilave edilmistir. Çözelti yaklasik 45 °C'ye isitilmis ve 8,4 g (1,1 esd.) pivaloil klorür 30 mL asetonitril içinde yaklasik 1 saat boyunca ilave edilmistir. Yaklasik 2,5 saatten sonra yaklasik 45 °C'de, çözelti oda sicakligina sogutulmus ve vakum altinda konsantre edilmistir. Ortaya çikan yag 110 mL diklorometan içinde çözülmüs, buz banyosu üzerinde sogutulmus ve 50 mL IN HCI ile ekstrakte edilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu katman 40 mL diklorometan ile ekstrakte edilmistir. Toplanan organik tabaka konsantre edilmis ve asetonitril içinde seyreltilmis ve yeniden buharlastirilmistir. Malzeme, 220 mL asetonitril içinde çözülmustür. Bir buz banyosu üzerinde sogutulduktan sonra, triflorobenzilamin (11.4 g, 1,1 esd.) ve yaklasik 9 °C'de karisim oda sicakligina isinmaya birakilmis ve ajite edilirken bulamaç kalinlasmistir. Yaklasik 2 saat sonra, 220 mL MTBE yavasça eklenmis ve bulamaç gece boyunca eskitilmistir. Bulamaç buz banyosu üzerinde yaklasik 3 saat süreyle sogutulmus ve filtre edilmis, 50 mL soguk lzl asetonitril/MTBE ile durulanmis ve bir vakum firininda ürünü elde etmek üzere gece boyunca kurutulmustur. L. B-laOJla tuzu kullanilarak C-la'yi olusturmak üzere H F FA ":3Iîi o o o mwîlî:L ---' 0 F amidasyon B-1a 0 .Me B-1aOJ-1a tuzu (3.7g, 1,0 esd.) 50 mL asetonitril içinde süspanse edilmis ve ardindan trifloroasetik asit (0,1 mL, 0,1 esd.) ile muamele edilmistir. Tepkime yaklasik 40 ila yaklasik 50 °C'ye yaklasik 18 saat süreyle isitilmis ve daha sonra oda sicakligina sogutulmüstur. Çözücü düsük basinç altinda çikarilmis ve ortaya çikan kalinti 5 hacim 2-meti1 tetrahidrofuran içinde süspanse edilmis ve 5 hacim heksan 1 saat boyunca damla damla eklenmistir. Ortaya çikan karisim en az 24 saat süreyle karismaya birakilmis ve ardindan ortaya çikan bulamaç ürünü elde etmek üzere filtre edilmistir. M. B-1a.J-1a'nin C-la'ya Amidasyonu: Oîîfo &nin (ÜN/n o o ° F F TFA,MeGN H 60 ac 0 F F H3C CH; OCHÇ! reaktöre toplanmistir. Reaktör iç sicakligi yaklasik 58 °C'ye ulasana kadar isitilmis ve reaktör içerikleri yaklasik 58 - 61 °C arasinda yaklasik 3,5 saat süreyle eskitilmistir. Ceket sicakligi daha sonra yaklasik 45 °C'ye ayarlanmis ve vakum uygulanmistir. Reaktör içerikleri yaklasik 150 mL kalana kadar damitilmistir. Izo- propilasetat ( daha sonra reaktöre yüklenmis ve distilasyona hacini yaklasik. 150 niJye ulasana, kadar devam edilmistir. Izo-propilasetat ( daha sonra reaktöre yüklenmis, ceket sicakligi yaklasik 20 °C'ye ayarlanmis ve içeriklerin < 25 °C'1ik bir iç sicakliga ulasmasi beklenmistir. reaktöre yüklenmis ve içerikler yaklasik 30 dakika ajite edilmistir. alt faz ayrilmis ve bir ikinci yikama çözeltisi (%22,8 NaCI, %1,5 EhSOq, %75,7 su, reaktöre yüklenmistir. Yaklasik 15 dakika ajite edildikten sonra, alt faz ayrilmis ve %20 sulu NaCI ( reaktöre yüklenmis ve yaklasik 15 dakika ajite edilmistir. Alt faz ayrilmistir. Heptan ( reaktöre, daha sonra tohum (51 mg, agirlikça eskitilmis, bu esnada bir bulamaç olusmustur. Ilave heptan ( daha sonra en fazla 30 dakika boyunca yüklenmistir. Ceket sicakligi daha sonra yaklasik 29 °C'ye ayarlanmis ve çözücü vakum altinda reaktör içerikleri yaklasik 450 mL'lik bir hacme ulasana kadar damitilmistir. Bulamaç sonra yaklasik °C'lik. bir iç sicakliga kadar en fazla 1 saat boyunca sogutulmustur. Reaktör içerikleri bosaltilmis ve katilar filtrasyon yoluyla toplanmistir. Ana sivilar iki kez katilari reaktörden hareket ettirmek için döndürülmüs, her bir seferinde bosaltmadan önce iç sicakligin yaklasik <6 °C'ye ulasmasina izin verilmistir. Bir heptan/izo-propilasetat (%75 h/h, çözeltisi daha sonra reaktöre yüklenmis ve iç sicaklik < 6 °C'ye ulasmis, bulamaç filtre keki içerisinden durulanmistir. Islak kek sonra yaklasik 40 °C'de yaklasik 18 saat süreyle vakum altinda kurutulmus, bu, C-la'yi vermistir. N. Bir C-la'dan D-l Enamin Olusumu 0 2-MeTHF. TFA C-la (8.4 g, 1,0 esd.) bir reaktöre yüklenmis, ardindan 2- metiltetrahidrofuran ( ve trifloroasetik asit ( yüklenmistir. Tepkime karisimi yaklasik 40 °C'lik bir iç sicakliga kadar isitilmis ve DMF-DMA ( hizla ilave edilir. Tepkime karisimi, birkaç dakika süreyle ajite edilmis, ardindan D-la tohumlari (20 mgs, 0,002 esd.) yaklasik 40 °C'de ilave edilmistir. Heterojen karisimi 40 °C'de yaklasik bir saat süreyle eskitilmistir. Ilave bir kisim DMF-DMA ilave edilmis ( ve tepkime karisimi yaklasik 25 dakika ajite edilmistir. Bir son DMF-DMA ( porsiyonu ilave edilmis ve tepkime karisimi yaklasik 40 °C'den oda sicakligina sogutulmus ve gece boyunca ajitasyona birakilmistir. Reaktör filtre edilmis ve filtre keki 2-meti1tetrahidrofuran ve heptan ( kombinasyonu çözeltisi ile D- la'yi elde etmek üzere durulanmistir. 1H NMR (400 MHz, CDCIH: 330,12, bulunan: . 0. D-la'nin Fula'yi olusturmak üzere E-la yoluyla yogunlasma ve siklizasyonu P !MC-H ' L- 1 V F î-JaîSIMG 'we 0~1i bu F4! D-la (70,0 g, 212 mmol, 1,0 esd.) bir inertlestirilmis 1 L'lik reaktöre yüklenmistir. Bu reaktöre daha sonra metanol (420 mL, 6 hacim) ve aminoasetaldehit dimetilasetal (1, 28,8 mL, 233 mmol, 1,1 esd.) yüklenmistir. Reaktör ceket sicakligi yaklasik 16 ve 23 °C arasinda tutulmustur. Tepkime yaklasik 1 -2 saat süreyle eskitildikten sonra, dimetil oksalat (2, 725 g, 1,06 mol, 5,0 esd.) reaktöre yüklenmis ve reaktör ceket sicakligi yaklasik. 42 -48 °C arasina çikarilmistir. Dimetil oksalatin tami çözünmesinden sonra, reaktöre sodyum metoksit bir çözelti seklinde metanol içinde Reaktör ceket sicakligi yaklasik 42 - 48 °C arasinda yaklasik 14-18 saat süreyle muhafaza edilmistir. Reaktör ceket sicakligi yaklasik 1 saat boyunca yaklasik 34 - 37 °C'ye düsürülmüstür. Bu aralikta stabil bir sicakliga ulastiginda, reaktöre F-la tohum kristalleri (0,350 g, yaklasik agirlikça %O,5) yüklenmis ve yaklasik 1 - 2 saat süreyle eskimeye birakilmistir. Bu noktada, su (420 mL, 6 hacim) yaklasik 2 - 3 saat boyunca reaktöre yüklenmistir. Reaktör ceket sicakligi yaklasik 18 - 22 °C'ye yaklasik 1 saat boyunca düsürülmüstür. Ortaya çikan bulamaç reaktörden bosaltilmis ve katilar filtrasyon yoluyla toplanmistir. Likörler reaktörde kalan katilari hareket ettirmek için devredilmistir. Filtre üzerinde toplanan katilar ardindan bir 1:1 su ve methanol (420 mL, 6 hacim) karisimi, daha sonra su ( ile yikanmistir. Toplanan islak kek bir vakum firininda yaklasik 36 - 42 °C'de yaklasik. 16 saat süreyle, F-la'yi elde etmek 'üzere kurutulmustur. 1H NMR (, 8,38 (8, P. F-la'nin FF-la'yi olusturmak üzere asetal hidrolizi: Bir F-la (10.0 g, 1,0 esd.) ve asetonitril (50 mL) çözeltisine p-tolüensülfonik asit monohidrat (0.414 g, 0,10 esd.) ve asetik asit ( ilave edilmistir. Tepkime daha sonra yaklasik 75 °C'ye isitilmis ve yaklasik 8-10 saat süreyle eskitilmistir. Tepkimenin tamamlanmasi HPLC ile teyit edilince, tepkime oda sicakligina sogutulmus ve su (60 mL) ilave edilmistir. Karisim sonra düsük basinç altinda asetonitrili çikarmak için konsantre edilmistir. Ortaya çikan bulamaç sonra oda sicakliginda yaklasik 2 saat süreyle eskitilmis, filtre edilmis, su ile yikanmistir (2 X 30 mL). Kek ocak yaklasik 50 °C'de yaklasik 10 saat süreyle FF-la'yi elde etmek üzere kurutulmustür. 431,1061, bulunan: . Q. FF-la ve N-1a.BzOH'nin G-la'yi olusturmak üzere siklizasyonu . H nci HI ›. V-'t-P-"î ' %NMN \ J ' i .gün DCI-I "WD F / potasyum asetat (51.3 g, 2,5 esd.) bir reaktöre yüklenmistir. Diklorometan (DCM, 1,1L) yüklenmis ve karisim yaklasik 20 °C'de tepkime tamamlanana kadar ajite edilmistir. Bir %5 sulu NaHCO3 çözeltisi ( reaktöre yüklenmis ve karisim katilar tamamiyla çözünene kadar ajite edilmistir. Fazlar ayrilmis ve alt organik faz tekrar reaktöre yüklenmistir. Su ( reaktöre yüklenmis ve karisim yaklasik 15 dakika ajite edilmistir. Fazlar ayrilmis ve organik. faz kuruyana kadar damitilmistir. Hani G-la. dimetilformamit (DMF, içinde çözülmüs ve ortaya çikan çözelti su (1,1L) içeren bir reaktöre yaklasik 2 saat boyunca yüklenirken, su ajite edilmistir. Ürün bulamaci yaklasik 20 °C'de yaklasik 12 saat süreyle eskitilmis ve ardindan filtre edilmistir. Ürün keki su ( ile yikanmis ve G-la'yi elde etmek üzere kurutulmustur. 1H NMR (400 MHz, R. (-)-Vince laktamin b-la'ya dönüstürülmesi 4;& s›00ww ?ÄCI laktam (55 kg) bir reaktöre yüklenmistir. Kaba nitrojen daha sonra hidrojen püskürtülmüstür. Içerikler yaklasik 25 ila 35 °C'ye ayarlanmis ve hidrojen yaklasik 0,30 ila 0,35 MPa'da tutulmustur. Yaklasik 6,5 saat sonra, HPLC ile tepkimenin tamamlandigi anlasilmistir. Içerikler selit içerisinden filtrelenmis (11 kg) ve 2-MeTHF (102 kg) ile yikanmistir. Ürün çözelti içinde elde edilmistir. Bir B002O çözeltisi Z-MeTHF içinde asagidaki sekilde hazirlanmistir: BOC2O ( bir reaktöre yüklenmistir. Bir çözelti elde edildikten sonra, bu, bir kaba bosaltilmis ve 2-MeTHF (44,6 kg) ile durulanmis ve müteakip kullanima kadar tutulmustur. Hidrojenasyon 'ürününün çözeltisi bir reaktöre yüklenmis ve düsük basinç altinda yaklasik 5 ila 6 V'ye <45 °C'de konsantre edilmistir. DMAP (0,34 kg) yüklenmis ve karisim yaklasik 45 ila 50 °C'ye isitilmistir. Bano çözeltisi yaklasik 2 saat boyunca ilave edilmis ve karisim ilave bir 2 saat süreyle hedef sicaklikta karismaya birakilmistir. Bu süreden sonra, tepkimenin tamamlandigi HPLC yoluyla anlasilmistir. 2-MeTHF (480 kg) yüklenmis ve çözelti yaklasik 4 ila 5 V'ye yaklasik <45 °C'de düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Bu süreç t-BuOH'u çikarmak için iki kez daha tekrarlanmistir. 2-MeTHF (278,8 kg) a-la'yi elde etmek üzere çözeltiye yüklenmistir. a-la çözeltisi 2-MeTHF (405,8 kg) ile seyreltilmis ve - 10 ila 0 °C'ye sogutulmustur. MeMgBr (%35 içinde 2- MeTHF, 201,3 kg) yaklasik 6 saat boyunca sicakligi yaklasik-10 ila 0 °C'de muhafaza etmek için ilave edilmistir. Ilavenin tamamlanmasindan sonra, karisim ilave bir yaklasik 1 ila 2 saat süreyle karistirilmis, bu sürede tepkimenin HPLC ile belirlenen sekilde tamamlanmistir. %15 sulu AcOH (350 kg) sicaklik pH yaklasik 7'ye ayarlamak için yaklasik 0 ila 5 °C'de tutularak ilave edilmistir. Tabakalar ayrilmis ve organik tabaka su ile iki kez (726 kg toplam su kullanilmis) yikanmistir. Organik tabaka yaklasik 4 ila 5 V'ye düsük basinç altinda yaklasik <45 °C'de konsantre edilmistir. Çözelti 2- MeTHF ile üç kez her bir seferinde yaklasik 4 ila 5 V'ye azeotrope edilmistir (. Nihai çözelti, düsük basinç altinda yaklasik 2,5 ila 3 V'ye konsantre edilmistir. n-heptan (126 kg), sicakligi 30 ila 35 °C'de tutmak için yavasça eklenmistir. b-la tohumlari ilave edilmis (0,7 kg) ve karisim yaklasik 30 ila 35 °C'de 5 ila 10 saat süreyle karistirilmistir. Ilave n-heptan (200,4 kg) sicakligi yaklasik ila 35 °C'de tutarak yaklasik 5 saat boyunca eklenmistir. Içerikler düsük basinç altinda yaklasik < 45 °C'de yaklasik 6 ila. 7 V'ye distile edilmistir. Ilave n-heptan (243,2 kg) sicakligi yaklasik 30 ila 35 °C'de tutarak 1 ila 2 saat boyunca ilave edilmistir. Içerikler düsük basinç altinda yaklasik < 45 °C'de yaklasik 6 ila 7 V'ye distile edilmistir. Ilave n-heptan (241,4 kg) sicakligi yaklasik 30 ila 35 °C'de tutarak yaklasik 1 ila 2 saat boyunca ilave edilmistir. Içerikler düsük basinç altinda yaklasik < 45 °C'de yaklasik 6 ila 7 V'ye distile edilmistir. Ilave n-heptan (253,6 kg) sicaklik yaklasik 30 ila °C'de tutularak yaklasik 1 ila 2 saat boyunca ilave edilmistir. Içerikler yaklasik -5 ila 0 °C'ye sogutulmus ve yaklasik 1 ijji 2 saat boyunca tutulmustur. Ürün filtrasyon yoluyla toplanmis, n-heptan ile (187 kg) yaklasik-5 ila 0 °C'de yikanmis ve yaklasik 40 ila 45 °C'de tekli enantiomer b-la'yi elde etmek üzere düsük basinç altinda kurutulmustur. S. b-la'nin cc-la'ya dönüstürülmesi b-1a cc-1a b-la (90,9 kg) ve tolüen (822 kg) bir reaktöre yüklenmis ve Çözeltiyi elde etmek üzere 25 ila 30 °C'de karistirilmistir. m-CPBA (174 kg) reaktöre 5 porsiyon halinde (ilaveler arasinda 4 ila 6 saat) yüklenmistir. Tepkime tepkimenin tamamlandigi HPLC ile anlasilana kadar yaklasik 25 ila 30 °C'de (yaklasik sicaklik yaklasik 30 °C altinda tutularak ilave edilmis ve karisini nisasta. potasyum. iyodür kagidi ile negatife kadar karistirilmistir. %10 NaOH (698 kg) sicaklik yaklasik 30 °C altinda tutularak ilave edilmistir. Karisim yaklasik 30 ila 60 dakika süreyle karistirilmistir. Organik tabaka su (500 kg) ile yikanmis ve organik tabaka düsük basinç altinda yaklasik <45 °C'de 5 ila 6 V'ye konsantre edilmistir. Sicaklik çözelti içinde oksidize ürünü elde etmek üzere 15 ila 25 °C'ye ayarlanmistir. Su (90 kg), metanol (70 kg) ve LiOH-Hzo (29,5 kg) oksidize ürün çözeltisine ilave edilmis ve karisim 25 ila 30 °C'de 3 ila 6 saat süreyle karistirilmis, bu sürede tepkimenin tamamlandigi HPLC yoluyla anlasilmistir. Tolüen (390 kg) ve %25 NaCI (278 kg) karisima ilave edilmis ve yaklasik 30 ila 60 dakika süreyle karistirilmistir. Tabakalar ayrilmis ve %20 NaCI (259 kg) organige katmana ilave edilmistir. Çözeltinin pH'si 1 N HCI (7,6 kg) ile yaklasik 7 ila 8'e ayarlanmis ve tabakalar ayrilmistir. Organik tabaka %20 NaCI (259,4 kg) ile yikanmistir. Organik tabaka filtre edilmis ve yaklasik <45 °C'de yaklasik 4,5 ila 5,5 V'ye düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Tolüen (385,6 kg) yüklenmis ve distilasyon/tolüen ilavesi KF < %0,05 olana kadar tekrarlanmistir. Tolüene (385,3 kg) daha sonra aktif karbon (6,5 kg) yüklenmistir. Karisim yaklasik 30 ila 40°C'ye isitilmis ve yaklasik 2 ila 6 saat boyunca karistirilmistir. Içerikler sogutulmus, selit içerisinden filtrelenmis (6,3 kg) ve tolüen ile (146 kg) yikanmistir. Filtrat, düsük basinç altinda yaklasik < 45 °C'de yaklasik 1,5 ila 1,6 V'ye konsantre edilmistir. Karisim yaklasik 30 ila 60 dakika boyunca yaklasik 30 ila 35 °C'de karistirilmistir. n-heptan (87 kg) yaklasik 1 ila 2 saat boyunca yüklenmis ve karisima cc-la (0,516 kg) ekilmis ve ilave bir 2 ila 3 saat süreyle karistirilmistir. n-heptan (286,4 kg) yavasça yüklenmis ve yaklasik 2 ila 3 saat boyunca karistirilmistir. Karisim yaklasik 10 ila 15 °C'ye sogutulmus ve ilave bir yaklasik 3 ila 5 saat süreyle karistirilmistir. Ürün filtrasyon yoluyla toplanmis ve n-heptan ile (40 kg) yaklasik 10 ila 15 °C'de yikanmistir. Ürün düsük basinç altinda yaklasik 35 ila 45 °C'de tekli enantiyomer cc-la'yi elde etmek üzere kurutulmustur. T. C-la'nin Klasik Çözündürülmesi O" Ö :HH: S-Nanrokaen NO" ' Ho _° Halo 4 no' C c-1a (+/-): cc-lb ve cc-1a'nin rasemik karisimi mmol) ve su ( yüklenmistir. Karisim gece boyunca geri akislanmis, bundan sonra karisim koyulasmistir. Çözücünün döner tip buharlastirmayla çikarilmasi arzu edilen tuzu kahverengi kati seklinde vermistir. dd-2a ve dd-la (3,0 g) karisimi MEK (50 mL) içinde süspanse edilmis ve karisim geri akisa kadar isitilmistir. Su ilave edilmistir (4 mL). Karisim oda sicakligina sogumaya birakilmistir. Kati, filtrasyon yoluyla izole edilmis, kurutulmus ve MEK (30 mL) içinde %10 sudan %90ee'lik bir optik saflik gösteren dd-la'yi elde etmek üzere yeniden kristallendirilmistir. U. C-la'nin Klasik Çözündürülmesi O ,Ö _:NHJ S miidclilium ,Ö " S rmridclik .un c-1a (+/-): cc-lb ve cc-1a'nin rasemik karisimi bir S-(+)-mandelik asit (134,9 mgs, 1,0 esd.) çözeltisi IPA ( içinde hizlica ilave edilmistir. Karisim yaklasik oda sicakliginda karistirilmis ve kati çökelti yaklasik 20 dakika sonra gözlemlenmistir. Bulamaç ilave bir` 15 dakika süreyle karistirilmis ve katilar filtre edilmis ve toplanmistir. Ilk tuz olusumundan elde edilen katilar IPA içinde yeniden kristallendirilmis ve enantiyo-zenginlestirilmis ürün dd-lb'yi elde etmek üzere yavasça yaklasik 80 °C'den yaklasik 0 °C'ye sogutulmustur. v C-la'nin enzimatik çözündürülmesi - Selektif Asilasyon NHBoc NHaoc NHBoc o NHBoc 4 NaOH c-la (+/-): cc-lb ve cc-la'nin rasemik karisimi Tolüen ( bir tepkime kabina ilave edilmistir. Glutarik anhidrür (28,4 g, 1 esd.) daha sonra Novozim 435 (7,5 g, agirlikça %15) ilave edilmistir. Tepkime yaklasik 23 saat süreyle yaklasik 10 ila 15 °C'de karismaya birakilmistir. Ilave Novozim (2,5 g, agirlikça %5) yüklenmis ve tepkime yaklasik 12 saat süreyle yaklasik 10 ila °C'de ilerlemeye birakilmistir. Katilar filtrasyon yoluyla çikarilmis ve tolüen ile ( durulanmistir. Organik faz yikanmistir. Toplanan sulu fazlar MTBE ile yikanmistir (2 x esd.) ortaya çikan sulu faza ilave edilmistir. Karisim.yaklasik 4 saat süreyle yaklasik 15 ila 20 °C'de karismaya birakilmistir. tabakalar ayrilmiy ve THF katmann konsantre edilmistir. Sulu katman diklorometan (2 x ile ekstrakte edilmistir. THF katmanindan gelen kalinti toplanan diklorometan içinde çözülmüs ve karisim su ( ile yikanmistir. Organik faz yaklasik 100 mL'ye konsantre edilmis ve su ( ilave edilmistir. Karisim ayrica yaklasik 250 mL'ye yaklasik 55 ila 60 °C'de konsantre edilmistir. Karisim yaklasik 1 saat boyunca 47 °C'ye sogutulmus, ürünün tohumlari (200 mg) ilave edilmis ve karisim yaklasik 1 saat süreyle yaklasik 45 ila 47 °C'de eskitilmistir. Karisim yaklasik 2 saat boyunca 25 °C'ye sogutulmus ve yaklasik 0,5 saat süreyle eskitilmistir. Katilar filtrasyon yoluyla toplanmis ve su (50 mL) ile yikanmistir. Ürün yaklasik 35 ila 40 °C'de vakum altinda arzu edilen ürün cc-la'yi elde etmek üzere (%95ee) kurutulmustur. W. C-la'nin nin Enzimatik Çözündürülmesi - Selektif Hidroliz 1) I:: '5 iî; ' 0-20 ,g, (+/-) ee-la: e-la ve e-2a'nin rasemik karisimi ve cc la nin rasemik o ymm m karisimi ika/\/KWC + m Bir bilesik c-1a (50 g, 1 esd.), glutarik anhidrür (42,5 g, karisimi 300 mL içinde piridin gece boyu yaklasik 60 °C'de karistirilmistir. Tepkime karisimi kuruyana kadar buharlastirilmistir. Daha sonra kalinti, DCM ( içinde çözülmüs ve 3 X 250 mL 0,2 M HCI (sulu) ile yikanmistir. Organik tabaka kuruyana kadar buharlastirilmistir. Kalinti 300 mL su ile karistirilmis ve pH, yaklasik 300 mL 2 M NaOH çözeltisi ile 7.8'e ayarlanmistir. Su katmani DCM (3 X 70 mL) ile yikanmistir. Su katmani sonra 3 N HCI (sulu) ile pH 4'e asitlestirilmis ve DCM (4 x 150 mL ve 2 < ile ekstrakte edilmistir. Toplanan organik tabakalar Na2804 üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve buharlastirilmistir, bu, bekletme üzerine renksiz bir yag olarak kristallesmistir. Pentan ile tritürasyon (~ ardindan filtrasyon ve vakum altinda kurutma rasemik ee-la'yi vermistir. Rasemik ee-la (1,008 g) diizopropil eter (10 mL) içinde süspanse edilmistir. Süspansiyona 200 mM sodyum fosfat tamponu pH 7 (20 mL) ve Cal-B (0,2 g) ilave edilmistir. Tepkime gözlemlenmis, 91,5 saat sonra) çalkalanmistir. Tepkime karisimi filtre edilmis ve filtrat tabakalari ayrilmistir. Kati DCM ile yikanmistir (. Filtrat sulu katmani ekstrakte etmek için kullanilmistir. Sulu katman ikinci bir kez DCM ile (10 mL) ekstrakte edilmistir. Toplanan organik tabakalar %5 Na2CO3 (2 x 20 mL), tuzlu su (10 mL) ile yikanmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Uçucularin filtrasyonu ve düsük basinç altinda buharlastirilmasi arzu edilen ürün oc- 1a'yi vermistir. X.f-1a'nin g-la'yi olusturmak üzere allilik aminasyonu f-1a 9'13 eq) gazdan arindirilmis THF ( içinde yaklasik oda sicakliginda yaklasik 20 dakika süreyle karistirilmistir. f- di-tert-butil iminodikarboksilat (16,05 g, 1,05 eq) ilave edilmis ve karisim 50 °C'ye yaklasik 18 saat süreyle isitilmistir. Karisim sogutulmus ve su ( ve etil asetat (50 mL) ilave edilmistir. Tabakalar ayrilmis ve organik faz 2 x etil asetat ile yikanmistir. Toplanan organikler sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve kuruyana kadar konsantre edilmistir. Kalinti silika jel kolon kromatografisi (%0 ila 40 etil asetat heksan içinde) yoluyla saflastirilmistir. Izole edilmistir malzeme, MeTHF içinde çözülmüs, %5 sulu KOH ile yikanmis, konsantre edilmis ve silika jel kolon kromatografisi (%0 ila 10 metanol diklorometan içinde) arzu edilen ürün g-l a'yi elde etmek üzere yoluyla saflastirilmistir. Y.g-1a'nin h-la'yi olusturmak üzere hidrojenasyonu g-la (1,0 g) ve PtOz (0,008 g) izopropanol (lO mL) içinde toplanmistir. Kaba Hz gazi püskürtülmüs ve bir hidrojen atmosferi altinda yaklasik oda sicakliginda yaklasik 18 saat süreyle karistirilmistir. Karisim selit içerisinden filtrelenmis ve ilave aritma olmaksizin sonraki koruma kaldirilmasinda kullanilmistir. Z.h-1a'nin N-la'yi olusturmak üzere korumasinin kaldirilmasi h-1a N-1a Asetil klorür ( ile birlestirilmis ve yaklasik oda sicakliginda yaklasik 15 dakika süreyle izopropanol içinde HCI üretmek için karistirilmistir. Ham baslangiç maddesi h-la izopropanol ( içinde ilave edilmis ve izopropanol ( ile durulanmistir. Yaklasik 18 saat sonra, bulamaç yaklasik 0 °C`ye sogutulmus ve N-l bir filtrasyon yoluyla toplanmistir. 1H NMR (CD30D) arzu edilen ürünün izole edildigini teyit etmistir. TR TR

Claims (15)

ISTEMLER
1. Bir proses olup, özelligi; asagidaki semaya göre Formül ß-l oJ-l'in bir bilesigini hazirlamaya yönelik olmasidir: O H'N | _lHaILi R `O 5 8-1 8-1 0 J-1 burada prosesin, serbest asit B-l'in yaklasik bir ila bes esdeger J-l ile tepkimeye sokulmasini içermesi; ve burada n ifadesinin, l, 2 veya 3 olmasi ve 10 Ra'nin, (Cl-C4)alkil, (Cs-C10)aril veya (Cs-C10)aril (Cl-C4)alkil olmasidir.
2. Istem l'in prosesi olup, özelligi; burada B-l'in J-l ile, bir inorganik asit, bir organik asit, bir halojenli organik asit ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen bir 15 asit varliginda tepkimeye sokulmasidir.
3. Istem 2'nin prosesi olup, özelligi; burada asidin, hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroiyodik asit, triflorometansülfonik asit, formik asit, trifloroasetik asit, trikloroasetik asit, perfloropropiyonik asit ve bunlarin bir 20 karisimindan olusan gruptan seçilmesidir.
4.Istem 3'ün prosesi olup, özelligi; burada asidin,
5.Istemler 1 ila 4'ün herhangi birinin prosesi olup, özelligi; burada J-l'in, bir tuz veya ko-kristal halinde olmasidir. 25
6.Istemler 1 ila 5'in herhangi birine göre proses olup, özelligi; burada Hal'in F olmasidir:
7.Istemler` 1 ila 6'nin herhangi birine göre proses olup, özelligi; burada J-l'in su olmasidir:
8. Istemler 1 ila 6'nin herhangi birine göre proses olup, özelligi; burada J-l'in su olmasidir: H2N o HCI
9. Istemler 1 ila 6'nin herhangi birine göre proses olup, 10 özelligi; burada J-l'in su olmasidir: H2N . Â H2N o MeSOsH
10. Bir proses olup, özelligi; Formül ß-loJ-l'in bir tuzunun hazirlanmasina yönelik olmasidir 3 ( NE: (Hai)`1 R3` 3'1 8-1. .1-1 15 burada proses, B-l'in serbest asidinin çözündürülmesi ve bir esdeger J-l'in eklenmesini içerir, burada n ifadesinin, l, 2 veya 3 olmasi, Râ, (Cl-C4)alkil, (Cs-C10)aril veya (Ca-C10)aril(C1- 5 C4)alkildir.
11. Bir bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasidir: 0 | 0 o Hw/II±:L
12. Bir proses olup, özelligi; bir Formül C-l bilesigini 10 hazirlamaya yönelik olmasidir: OH H/\E:: mah 8-1 0 .M burada prosesin, bir Formül B-loJ-l bilesiginin yaklasik 0,1 ila 1 esd. uygun bir asit ile tepkimeye sokulmasini içermesidir 15 burada Hal ifadesinin, ayni veya farkli olabilen halojen olmasidir, N ifadesinin, l, 2 veya 3 olmasi ve Ra'nin, (Ci-C4)alkil, (Cs-C10)aril veya (Ce-C10)aril(C1- C4)alkil olmasidir. 20
13. Istem 12'nin prosesi olup, özelligi; burada asidin, bir inorganik asit, bir organik asit, bir halojenli organik asit, bir Lewis asidi ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir.
14. Istemler 12 ila 13'ün herhangi birinin prosesi olup, özelligi; burada asidin hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroiodik asit, triflorometansülfonik asit, formik asit, trifloroasetik asit, trikloroasetik asit, perfloropropiyonik asit, dikloroasetik asit, kloroasetik asit, asetik asit, paratolüensülfonik asit, metan sülfonik asit, çinko klorür, magnezyum bromür, magnezyum triflat, bakir triflat, skandiyum triflat ve bunlarin bir karisimindan olusan gruptan seçilmesidir.
15. Istemler 12 ila 14'ün herhangi birinin prosesi olup, özelligi; burada asidin, trifloroasetik asit olmasidir.
TR2019/06366T 2014-06-20 2015-06-16 Polisiklik-karbamoilpiridon bileşiklerinin sentezi. TR201906366T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462015081P 2014-06-20 2014-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201906366T4 true TR201906366T4 (tr) 2019-05-21

Family

ID=53674256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/06366T TR201906366T4 (tr) 2014-06-20 2015-06-16 Polisiklik-karbamoilpiridon bileşiklerinin sentezi.

Country Status (21)

Country Link
US (3) US20150368264A1 (tr)
EP (3) EP3783001A1 (tr)
JP (2) JP6581607B2 (tr)
KR (2) KR101975912B1 (tr)
CN (3) CN106470975B (tr)
AR (2) AR100904A1 (tr)
AU (3) AU2015277312B2 (tr)
BR (2) BR122021009062B1 (tr)
CA (2) CA3059135C (tr)
EA (2) EA034169B1 (tr)
ES (2) ES2718409T3 (tr)
IL (3) IL249134B (tr)
MX (2) MX363532B (tr)
NZ (1) NZ726859A (tr)
PL (2) PL3157933T3 (tr)
PT (2) PT3527573T (tr)
SG (2) SG11201609945SA (tr)
SI (2) SI3157933T1 (tr)
TR (1) TR201906366T4 (tr)
TW (2) TWI677489B (tr)
WO (1) WO2015195656A2 (tr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA030003B1 (ru) 2012-12-21 2018-06-29 Джилид Сайэнс, Инк. Полициклическое карбамоилпиридоновое соединение и его фармацевтическое применение для лечения вич-инфекции
ES2770050T3 (es) 2014-01-21 2020-06-30 Laurus Labs Ltd Nuevo procedimiento para la preparación de dolutegravir y sus sales farmacéuticamente aceptables
NO2717902T3 (tr) 2014-06-20 2018-06-23
TWI677489B (zh) * 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
WO2017083304A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
ZA201803942B (en) 2017-06-13 2021-05-26 Cipla Ltd Novel processes for preparation of integrase inhibitor
CN109020911B (zh) * 2018-04-16 2022-06-28 常州制药厂有限公司 用于制备bictegravir的中间体及其制备方法
CN108774145A (zh) * 2018-05-23 2018-11-09 安徽华昌高科药业有限公司 一种(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法
WO2020003151A1 (en) 2018-06-28 2020-01-02 Honour Lab Limited Process for the preparation of sodium (2r,5s,13ar)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzyl)carbamoyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1', 2':4,5]pyrazino[2,1-b] [1,3] oxazepin-8-olate and its polymorphic form
ES2975333T3 (es) 2018-07-12 2024-07-04 Laurus Labs Ltd Un proceso para la purificación de derivados policíclicos de carbamoilpiridona protegidos
CN110862325B (zh) * 2018-08-28 2020-08-25 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种(1r,3s)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的制备方法
CN111018725B (zh) * 2018-10-09 2023-07-07 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种（1r,3s）-3-氨基环戊醇手性酸盐的制备方法
MX2021008661A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
CN109868293A (zh) * 2019-01-22 2019-06-11 湖南理工学院 一种酶催化酯交换动力学拆分2-氯扁桃酸对映体的方法
CN110041210A (zh) * 2019-05-06 2019-07-23 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种Bictegravir中间体及其制备方法
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
CN111056939B (zh) * 2019-10-16 2022-08-05 弈柯莱生物科技(上海)股份有限公司 一种(1r,3s)-3-氨基环戊醇及其中间体的制备方法
CN112174929A (zh) * 2020-10-13 2021-01-05 台州市生物医化产业研究院有限公司 一种西他列汀关键中间体热解杂质及其制备方法和应用
WO2025184448A2 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing therapeutic compounds

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788516A (fr) 1971-09-10 1973-03-07 Lonza Ag Procede de fabrication d'esters alcoxyacetylacetiques
GB1528382A (en) 1974-12-26 1978-10-11 Teijin Ltd Cyclopentene diols and acyl esters thereof and processes for their preparation
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4575694A (en) 1984-03-05 1986-03-11 Allied Corporation Coaxial connector
GB8729994D0 (en) 1987-12-23 1988-02-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3900735A1 (de) * 1989-01-12 1990-07-26 Hoechst Ag Neue mehrfunktionelle (alpha)-diazo-(beta)-ketoester, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
DE4014649A1 (de) * 1990-05-08 1991-11-14 Hoechst Ag Neue mehrfunktionelle verbindungen mit (alpha)-diazo-ss-ketoester- und sulfonsaeureester-einheiten, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2734822B1 (fr) 1995-05-30 1997-07-04 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du 2-azabicyclo(2.2.1)heptane, leur preparation et leur application
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
SE9603285D0 (sv) 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
AU738037B2 (en) 1997-04-04 2001-09-06 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
WO1999025345A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
ATE299499T1 (de) * 1998-11-09 2005-07-15 Black James Foundation Gastrin und cholecystokinin rezeptor ligande
GB2345058A (en) 1998-12-01 2000-06-28 Cerebrus Pharm Ltd Hydroxypyridone compounds useful in the treatment of oxidative damage to the central nervous system
PL348596A1 (en) 1998-12-25 2002-06-03 Shionogi & Co Aromatic heterocycle compounds having hiv integrase inhibiting activities
US20040039060A1 (en) 2000-06-14 2004-02-26 Ryuichi Kiyama Inhibitor for enzyme having two divalent metal ions as active centers
CA2417277A1 (en) 2000-07-27 2002-02-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-indolyl-4-phenyl-1h-pyrrole-2,5-dione derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3.beta.
US7250518B2 (en) 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
ES2572030T3 (es) 2001-08-10 2017-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Agente antiviral
TW201041580A (en) 2001-09-27 2010-12-01 Alcon Inc Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) for treating glaucoma
KR20040048936A (ko) 2001-10-03 2004-06-10 유씨비 소시에떼아노님 피롤리디논 유도체
IL161337A0 (en) 2001-10-26 2004-09-27 Angeletti P Ist Richerche Bio N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase
US7109186B2 (en) 2002-07-09 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
CA2498111A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
CA2502174A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Tetrahydropyranyl cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
SK2662004A3 (sk) 2002-11-20 2005-06-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčenina s obsahom 4-oxochinolínu a jej použitie ako inhibítora integráz
DK1583542T3 (da) 2003-01-14 2008-09-22 Gilead Sciences Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til antiviral kombinationsterapi
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
WO2005074513A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Merck & Co., Inc. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and n-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as hiv integrase inhibitors
CN101014574A (zh) 2004-03-09 2007-08-08 默克公司 Hiv整合酶抑制剂
WO2006028523A2 (en) 2004-04-29 2006-03-16 THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN DIEGO USDC Technology Transfer Office Hydroxypyridinone, hydroxypyridinethione, pyrone, and thiopyrone metalloprotein inhibitors
WO2005110399A2 (en) 2004-04-29 2005-11-24 The Regents Of The University Of California Zinc-binding groups for metalloprotein inhibitors
US7538112B2 (en) 2004-05-07 2009-05-26 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
EP1758581A1 (en) 2004-05-21 2007-03-07 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-hiv agents
JP4953297B2 (ja) 2004-09-15 2012-06-13 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体
JP2006118669A (ja) 2004-10-25 2006-05-11 Sanoh Industrial Co Ltd 樹脂チューブ
WO2006066414A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
ATE516026T1 (de) 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
KR101363875B1 (ko) 2005-04-28 2014-02-21 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Ｈｉｖ 통합효소 억제 활성을 가지는 다환식카르바모일피리돈 유도체
AR057023A1 (es) 2005-05-16 2007-11-14 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos con propiedades inhibidoras de hiv-integrasa
EP1906971A2 (en) 2005-07-27 2008-04-09 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
MX2008005137A (es) 2005-10-27 2008-09-29 Shionogi & Co Derivado de carbamoilpiridona policiclica que tiene actividad inhibidora en vih integrasa.
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
EP1976517A1 (en) 2005-12-30 2008-10-08 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
US7601844B2 (en) 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP2452682A1 (en) 2006-02-01 2012-05-16 Japan Tobacco, Inc. Use of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or salt thereof for treating retrovirus infection
WO2007099385A1 (en) 2006-03-01 2007-09-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor compounds and compositions
WO2007102499A1 (ja) 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
ES2531190T3 (es) 2006-03-06 2015-03-11 Japan Tobacco Inc Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina
US7893055B2 (en) 2006-06-28 2011-02-22 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
JP2009543865A (ja) 2006-07-19 2009-12-10 ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション， インコーポレーテッド ピリジノンジケト酸：併用療法におけるｈｉｖ複製の阻害剤
WO2008033836A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
WO2008048538A1 (en) 2006-10-18 2008-04-24 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
UA98777C2 (en) 2006-11-20 2012-06-25 Эли Лилли Энд Компани Tetrahydrocyclopenta[b]indole compounds as androgen receptor modulators
MX2009008935A (es) 2007-02-23 2009-11-02 Gilead Sciences Inc Moduladores de las propiedades farmacocineticas de productos terapeuticos.
US20080280945A1 (en) 2007-05-09 2008-11-13 Sachin Lohani Crystalline forms of an HIV integrase inhibitor
AR067184A1 (es) 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Uso de 6-(3-cloro-2-fluorbencil)-1-[(2s)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilico. composicion farmaceutica
US20100331331A1 (en) 2007-06-29 2010-12-30 Therapeutic Compositons And Use Thereof Therapeutic compositions and the use thereof
WO2009018350A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Limerick Biopharma, Inc. Pyrone analog compositions and methods
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
GB0803019D0 (en) 2008-02-19 2008-03-26 Btg Int Ltd Fluorinated compounds
US8129398B2 (en) 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
UY31774A (es) * 2008-04-22 2009-12-14 Astrazeneca Ab Compuestos de 2-pirimidin-5- ilcarboxamida sustituidos
US20100272811A1 (en) 2008-07-23 2010-10-28 Alkermes,Inc. Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof
WO2010011814A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2448766T3 (es) 2008-07-25 2014-03-17 Viiv Healthcare Company Profármacos de dolutegravir
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011815A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP5551697B2 (ja) 2008-07-25 2014-07-16 ビーブ・ヘルスケア・カンパニー 化合物
WO2010011818A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
KR101733625B1 (ko) 2008-12-11 2017-05-10 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제 및 중간체의 합성
CN102245572B (zh) * 2008-12-11 2015-03-25 盐野义制药株式会社 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
EP2412708A4 (en) 2009-03-26 2014-07-23 Shionogi & Co SUBSTITUTED 3-HYDROXY-4-PYRIDONE DERIVATIVE
US8927710B2 (en) 2009-06-15 2015-01-06 Shionogi & Co., Ltd. Substituted polycyclic carbamoylpyridone derivative
KR101280198B1 (ko) * 2009-09-02 2013-06-28 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물
LT3494972T (lt) 2010-01-27 2024-03-12 Viiv Healthcare Company Dolutegraviro ir lamivudino kompozicija živ infekcijai gydyti
CA2789457A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Susumu Miyazaki 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
EP2595986A2 (en) 2010-07-14 2013-05-29 Addex Pharma SA Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
ES2608377T3 (es) 2010-08-05 2017-04-10 Shionogi & Co., Ltd. Procedimiento de preparación de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV
DK2620436T3 (en) 2010-09-24 2018-07-30 Shionogi & Co Substituted polycyclic carbamoylpyridone derivative prodrug
WO2012106534A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 The Regents Of The University Of California Hiv integrase inhibitors
WO2012151361A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
US9328075B2 (en) 2011-05-05 2016-05-03 St. Jude Children's Research Hospital Pyrimidinone compounds and methods for treating influenza
US9121496B2 (en) 2011-06-29 2015-09-01 Arvinmeritor Technology, Llc Drive axle system and a method of control
US9206197B2 (en) 2011-09-14 2015-12-08 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of dolutegravir
US9246434B2 (en) 2011-09-26 2016-01-26 First Solar, Inc System and method for estimating the short circuit current of a solar device
RU2014113230A (ru) 2011-10-12 2015-11-20 Шионоги Энд Ко., Лтд. Полициклическое производное пиридона, обладающее ингибирующей активностью в отношении интегразы
CN104114559B (zh) * 2011-12-12 2016-08-24 拜耳知识产权有限责任公司 氨基取代的咪唑并哒嗪
BR112014015197A8 (pt) 2011-12-21 2017-06-13 Novira Therapeutics Inc agentes antivirais de hepatite b
WO2014008636A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
US20150166520A1 (en) 2012-07-20 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyrimidinone derivatives useful for the treatment of hiv infection
EP2877469A4 (en) 2012-07-25 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED NAPHTHYRIDEINDION DERIVATIVES AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
AU2013296289B2 (en) 2012-08-03 2017-10-05 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
BR112015009850A2 (pt) * 2012-11-08 2017-07-11 Bristol Myers Squibb Co compostos de piridila substituídos por heteroarila úteis como moduladores de quinase
SG10201704467SA (en) 2012-12-14 2017-06-29 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical compositions
EP2931730B1 (en) 2012-12-17 2019-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors
US20140221355A1 (en) 2012-12-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
EA030003B1 (ru) * 2012-12-21 2018-06-29 Джилид Сайэнс, Инк. Полициклическое карбамоилпиридоновое соединение и его фармацевтическое применение для лечения вич-инфекции
EP2934482A4 (en) 2012-12-21 2016-07-20 Merck Sharp & Dohme ADMINISTRATIVE FORMULATIONS
PE20151063A1 (es) 2012-12-27 2015-08-03 Japan Tobacco Inc DERIVADO SUSTITUIDO DE ESPIROPIRIDO[1,2-a]PIRAZINA Y USO MEDICO DEL MISMO COMO INHIBIDOR DE LA INTEGRASA DEL VIH
EP3008044B1 (en) 2013-06-13 2018-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
ES2859102T3 (es) 2013-07-12 2021-10-01 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclica y su uso para el tratamiento de infecciones por VIH
WO2015039348A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
UA117499C2 (uk) 2013-09-27 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доум Корп. Заміщені похідні хінолізину, які можна використовувати як інгібітори інтегрази віл
CN105765913B (zh) 2013-11-25 2019-07-26 株式会社 Kt 家庭网络传输线路的干扰减轻装置、干扰减轻方法及通信系统
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
ES2770050T3 (es) 2014-01-21 2020-06-30 Laurus Labs Ltd Nuevo procedimiento para la preparación de dolutegravir y sus sales farmacéuticamente aceptables
NO2717902T3 (tr) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI677489B (zh) * 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成

Also Published As

Publication number Publication date
CA2950300C (en) 2019-12-24
CA3059135A1 (en) 2015-12-23
WO2015195656A3 (en) 2016-03-24
CA3059135C (en) 2023-12-05
EA034169B1 (ru) 2020-01-14
TW202014400A (zh) 2020-04-16
SG10201912040RA (en) 2020-02-27
JP2019218391A (ja) 2019-12-26
BR122021009062B1 (pt) 2022-10-11
MX2020001278A (es) 2020-03-12
TWI677489B (zh) 2019-11-21
AU2015277312A1 (en) 2016-12-15
US20200223866A1 (en) 2020-07-16
CA2950300A1 (en) 2015-12-23
MX2016016065A (es) 2017-03-28
US20150368264A1 (en) 2015-12-24
PL3157933T3 (pl) 2019-09-30
KR20190049937A (ko) 2019-05-09
NZ736697A (en) 2023-08-25
EP3157933B1 (en) 2019-02-27
JP6581607B2 (ja) 2019-09-25
ES2718409T3 (es) 2019-07-01
KR20170018063A (ko) 2017-02-15
AR100904A1 (es) 2016-11-09
IL249134A0 (en) 2017-01-31
IL260675B (en) 2020-03-31
JP2017521398A (ja) 2017-08-03
US10975096B2 (en) 2021-04-13
AU2020201369A1 (en) 2020-03-12
EA201692412A1 (ru) 2017-06-30
PT3527573T (pt) 2020-10-07
AU2018217236B2 (en) 2020-03-05
CN110317212A (zh) 2019-10-11
EP3783001A1 (en) 2021-02-24
IL273230A (en) 2020-04-30
BR112016029333B1 (pt) 2023-03-28
CN106470975A (zh) 2017-03-01
KR102159892B1 (ko) 2020-09-25
AU2018217236A1 (en) 2018-08-30
JP6880127B2 (ja) 2021-06-02
ES2821143T9 (es) 2022-10-11
BR112016029333A2 (pt) 2017-08-22
SI3527573T1 (sl) 2020-10-30
NZ726859A (en) 2017-12-22
IL249134B (en) 2018-08-30
EA201992183A3 (ru) 2020-04-30
ES2821143T3 (es) 2021-04-23
TW201613853A (en) 2016-04-16
CN114394983A (zh) 2022-04-26
EP3527573B9 (en) 2022-07-06
SG11201609945SA (en) 2017-01-27
US10519168B2 (en) 2019-12-31
PT3157933T (pt) 2019-05-31
SI3157933T1 (sl) 2019-05-31
PL3527573T3 (pl) 2020-12-28
WO2015195656A2 (en) 2015-12-23
EP3157933A2 (en) 2017-04-26
AR132627A2 (es) 2025-07-16
EP3527573B1 (en) 2020-08-12
AU2015277312B2 (en) 2018-08-30
CN110317212B (zh) 2022-10-21
US20180022757A1 (en) 2018-01-25
EA201992183A2 (ru) 2020-01-16
MX363532B (es) 2019-03-27
KR101975912B1 (ko) 2019-05-09
EP3527573A1 (en) 2019-08-21
CN106470975B (zh) 2019-04-26
TWI744723B (zh) 2021-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018217236B2 (en) Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds
HK40044746A (en) Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds
HK40011503A (en) Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds
HK40011503B (en) Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds
HK1236512A1 (en) Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds
HK1236512B (en) Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds
HK40009310A (en) Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds
HK40009310B (en) Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds
HK1232880A1 (en) Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds
NZ736697B2 (en) Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds