TW200407331A - 9-Alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens - Google Patents

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200407331 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為有效醫藥成份之新穎化合物，其對大 鼠前列腺之雌激素受體製備物比對大鼠子宮之雄激素受舰 製備物，具有較高的活體外親和性，且在活體内對卵2 子宮有較優先作用、該化合物之製造、該化合物之治療用 途及包含該新穎化合物之醫藥劑型。 這些化學化合物為新穎的、類固醇、組織選擇性之雌激 素。 / 【先前技術】 :激素在治療荷爾蒙缺乏引起之症狀如潮熱、雌激素標 、备之1v宿轉失禁之效果，與成功的使用难激素治療預 防停經前後婦女之骨質流失，已有完整文獻記載且為一般 :斤接受（Grady等人 1992, Ann i l7: ι〇ΐ6_ι〇37)。停 、二後之婦女或因某些其他原因引起卵巢機能障礙之婦女， =雌激素替^治療比沒有以雌激素治療之婦女可降低心血 耳疾病危險i，亦有完整文獻記載（Grady等人，前述引文 中）。 在4知之雌激素或荷爾蒙替代治療中（=HRT)，天然雌激 、隹一醇，與由馬尿組成之複合雌性素可單獨或與助孕 素a併使用。亦可以酯化作用所得到之衍生物如17卜戊酸 雌二醇，代替天然雌激素。 因為用於子宮内膜之雌激素的刺激作用，增加罹患子宮 内膜癌之危險性（Hariap，S· 1992, Am J 0bstet Gynecol 166: 85800 200407331 1986-1992)，雌激素/助孕素組合製備物較佳係用於荷爾蒙 替代治療。在雌激素/助孕素組合物中助孕素之組份可避免 子i内膜肥大，但不欲的周期内行經出血之發生亦和包含 助孕素之結合物有關。 選擇性雌激素為一種新近之雌激素/助孕素組合製備物 之替代物。至目薊為止，由於其促抗子宮（antiute⑺(即 · 抗雌激素）部分作用，選擇性雌激素已被定義為在腦、骨頭 與血管系統具有類雌激素效應之化合物，但它們對子宮内 膜並無增生作用。 φ 一種部分合乎選擇性雌激素所欲型式之物質係稱為「選 擇性雄激素受體調節物」（Selective Estrogen Recept〇r

Modulators, SERM) (R. F. Kauffman, H. U. Bryant 19955 DNAP 8(9): 531_539)。在本案例中，這些為雌激素受體亞 型「ERa」< 邵分激動劑。然而，該物質型式對於急性停經 後症狀如潮熱是無效的。SERMi 一實例，為最近所引介為 月貝疏鬆症指標之雷諾昔酉分（ral〇xifene)。 治療婦女經常因手術、醫藥或其他方式引起即巢機能障籲 礙等所迨成之生殖疾病，利用新穎之選擇性雌激素亦開始 成為一種新穎可能性之治療。試管内受精治療為建立超過 · 20年之方法。許多以外源性促性腺激素治療卵巢引起之不 · 孕又万法已為吾人所知。藉由施用促性腺成熟激素如fsh (FSH=促濾泡成熟激素）可產生卵巢的刺激而使健康的濾泡 成熟變成可能。 目的··它容納卵母細胞 漉泡為卵巢之功能單位且有兩種 85800 1 200407331 且給予後者生長與成熟的可能性。濾泡發生包含卵巢濾泡 從始基階段至持續增大代表排卵之前之最後階段之竇濾泡 之發育。只有一個發育最佳之竇濾泡可利用排卵釋放一個 成熟之卵母細胞。 具有卵巢引起之不孕（PCOS=多囊性卵巢症候群）之病患 患有濾泡成熟擾亂，其與荷爾蒙及排卵擾亂和不當成熟之 卵母細胞有關。初級與次級濾泡之數目在此比在正常卵巢 約高兩倍（Hughesden等人，Obstet. Gynecol· Survey 37, 1982, ρρ· 59-77)。 有資料指出濾泡發生（與最初的竇濾泡發育有關）之早期 發展階段與促性腺激素不相關。 已知的旁分泌及自體作用因子對早期濾泡發生的影響多 大’並無清楚解釋（Elvin等人，Mol. Cell Endocrinol. 13，1999, pp. 1035-1048 ; McNatty等人，J. Reprod. Fertil· Suppl. 54, 1999, pp. 3-16) 〇 如FSH之f性腺激素在濾泡的成熟中（即早期之竇濾泡至 可進行排卵之成熟滤泡之發展），主要是參與滤泡發生之最 後發育階段。 在活體内與活體外，不孕較佳以促性腺激素（FSH與抗雌 激素）處理（White等人 ’ J. Clin. Endocrinol. Me tab. 81，1996 ρρ· 3 821-3 824)。在活體外受孕處理係將卵母細胞從排卵前 竇滤泡移除使其能夠在試管内成熟至可受精之卵母細胞。 在受精與前胚胎發育後，將1至3個胚胎植入婦女的子宮。 在許多方面，使用外源性之促性腺激素治療伴隨著許多 85800 100407331 危險性與副作用。最大的危險在於卵巢的過度刺激，在嚴 重的案例中可為有嚴重的生命危險（OHSS=卵巢過度刺激 症候群）。其他的副作用為夫婦必須付出試管受精治療的高 成本。負面的副作用如體重增加、氣脹、嗔心、唱吐與一 種迄今未知之發展癌症之長期性危險係歸因於促性腺激素 的治療。 避免上述所提及之缺點與危險性之可能的方法為確保活 體内濾、泡生長之成熟與刺激，在卵巢引起之不孕的案例 中，係在外源性促性腺激素治療開始之前，以合適的活性 成分治療。 雌激素受體Beta (ERp) 最近發現雌激素受體β (ERp)為雌激素受體之第二種亞型 (Kuiper等人（1996)，Proc. Natl. Acad. ScL 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392:49-53; Tremblay 等人（1997)，Molecular Endocrinology 1 1: 353- 365) o ERp之 表現型式不同於 ERa (Kuiper等人（1996)，Endocrinology 138: 863-870)。在大鼠前列腺中ΕΙΙβ因而比ERa佔優勢，而在大 鼠子宮中ERa比ΕίΙβ佔優勢。發現ΕΙΙβ與mRNA之最高濃度 在卵巢中（Couse等人，Endocrinology 138，1997，ρρ· 4612-4613)。 其他具有較高的ERp表現之器官系統包含骨骼（Onoe，Y. 等人，1997，Endocrinology 138: 4509-4512)，血管系統 (Register，T. C·，Adams，M. R. 1998，J· Steroid Molec Biol 64: 187-191)，泌尿生殖道（Kuiper，G.J.M.等人 1997, 85800 -10- 200407331

Endocrinology 138: 863-870)，腸胃道（Campbell-Thopson 1997，BBRC 240: 478-483)，與睪丸（Mosselmann，S·等人 1996, FEBS Lett 392 49-53)包括精細胞（Shugrue 等人 1998, Steroids 63: 498-504)。此組織分布暗示雌激素經由ERp調節 器官功能。ERp在該方面是具功能的事實亦顯示於 ERoi-(ERKO)或ΕΙΙβ-(βΕΙΙΚΟ)基因剔除的小鼠研究中··卵巢 切除在ERKO小鼠所產生的骨質流失，可用雌激素取代物將 其消除（Kimbro等人 1998，Abstract OR7-4，Endocrine Society Meeting New Orleans)。在雌ERKO小鼠之血管中的雌二醇亦 抑制了血管中層與平滑肌細胞之增生（Iafrati，M.D.等人 1997, Nature Medicine 3: 545-548)。這些雌二醇之保護作用 可能經由ERp在ERKO小鼠中進行。 ERa與ERP具有不同功能作用的事實在aERKO與βΕΙΙΚΟ 小鼠成功生產後確認。ERa因此在成人子宮、乳腺組織、促 性腺激素活性之負向調節扮演重要的角色，而ΕΙΙβ主要與卵 巢生理的程序有關，尤其是濾泡發生與排卵的過程（Couse 等人，Endocrine Reviews 20，1999, pp. 358-417) 〇 觀察βΕΙΙΚΟ小鼠指出了 ΕΙΙβ在前歹ij腺與膀胱之功能：在 較老的雄小鼠案例中，發生了前列腺與膀胱增生的症狀 (Krege，J.H.等人 1998，Proc Natl Acad Sci 95: 15677· 15682)。此外，雌ERKO 小鼠（Lubahn，D.B.等人 1993，Proc Natl Acad Sci 90: 11162-11166)與雄 ERKO 小鼠（Hess，R.A.等 人 1997，Nature 390: 509-512)與雌 pERKO 小鼠（Krege，J.H·， 1998，Proc Natl Acad Sci 95: 15677-15682)有生殖異常。結 85800 -11 - 200407331 果，與維持睪丸與卵巢功能及生育力有關之雌激素重要功 能因而確認。 根據ER之兩種亞型之不同組織或器官分布，利用具亞型 專一性之配體在特定標的器官上達成選擇性的雌激素作用 疋可犯的。Kuiper等人描述在活體外結合測試中對ERp比 ERcx具有偏好之物質（Kuiper等人（1996)，㈣別 863-870)。纟前並無顯#雕激素受體之亞型特異性配體之選 擇性作用在活體内之雌激素敏感參數。 【發明内容】 目標為製備與結合於大鼠前列腺與大鼠子 :疋雌激素文體製備物有關之具有活體外分離之化合物。 這些化合物對大鼠前列腺切激素受體製備物比大鼠子宮 <雌激素受體製備物在活體外具有較高之親和性。 相=專子—性化合物在卵巢產生活體内前受孕作用。同時， 該化合物抑制了與卵巢作用有關之分離。 作用可對y激作用’根據本發明之化合物具有某種保護 乍用了對杬何爾蒙缺乏所⑽之骨質流失。 :=說’可接受具有上述調配之醫藥型式之 物可產生加強卵巢受孕能力而中=。根據本發明之化合 況中，對子宮影響很小。 3’在印果相關不孕的情 【實施方式】 根據本發明，上述之 叫三婦衍生物由提供通式1之9α_取代切 85800 -12- 200407331

其中基RW、r'r9、r13、r1、r 互，具有以下之意義： R3代表一個氫原子或基R18,其中 R17 彼此相互獨

R 代表直鏈或支#，5 * ^ _飞爻鏈土阿6個碳原子之飽和或不飽和 垤基、二氣甲基、視需要經取代之芳基、雜芳基 或芳烷基'酿基C0Rl9’其中R19可視需要經取代、 具有至多10個碳原子之直鏈或支鏈煙基，該碳原 子為飽和或至多在三個位置為不飽和，及視需要 為部份或完全_化，或

Rl8代表基R20so2，其中 R2Q 是一種 r21r22n 基 其中R21與R22彼此互相獨

立，係代表一個氫原子、Ci-CV烷基、C(〇)R23 基團，其中R23視需要可經取代、具有至多1〇 個碳原子之直鏈或支鏈烴基，該碳原子為飽和 或至多在三個位置為不飽和，及視需要為部份 或完全自化，視需經取代之C3-C7-環烷基，視 需要經取代之C4-C15-環烷基烷基或視需要經 取代之芳基、雜芳基或芳烷基，或，與氮原子 85800 -13- 200407331 一起，具有4至6個碳原子之聚亞甲亞胺基或嗎 福p林基， R7與R7，在各種情況下彼此互相獨立，為氫原子或鹵 素原子， R9為直鏈或支鏈烯基或具有2至6個碳原子之炔基， 其視需要可部份或完全氟化， R13為甲基或乙基 R為羥基或R18O-、R20SO2-或〇c(〇)R23基團，其中 R18、R2G與R23在每種情況具有以3中所述之意義， R與R ，在每種情況彼此互相獨立，為一個氫原子 或一個_素原子， R16在每種情況下可在α-或β_位置。 根據本發明之變體，較佳為性腺三烯衍生物，其中R7與 為氫原子，R為乙晞基、乙炔基或丙4 _炔基，Rl0為羥基， 且R17與R17在每種情況中為氫原子。 此外，下^自素取代物之組合物，較佳為氟，最好是在 碳原子㈣上：7-單或7_二及Rl、Rl7，，在每種情況為氫 原子，η-單或17_雙及r、r7.，在每種情況為氣原子及7_ 單/17·單，7_單/17.雙，7•雙/17.單，7•雙/17_雙。在單氣化 合物中，較佳的是在7α-位置或17β-位置。 本發明之另一變異特別需要其中Rle係代表r1S〇或 r20so2-o基團的化合物’且r、r2G_種情況下具有r3 中所述之意義。 根據本發明較佳為下列化合物： 85800 -14- 200407331 9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)·三晞-3,16α-二醇 9α-烯丙基-雌-1，3,5(10)-三烯-3,16α-二醇 18&-高-9〇1_乙烯基-雌-1，3,5(10)-三晞-3，16〇1-二醇 18a-^ -9cx-丙知基-雄-1，3,5(10)-二缔 3，1 6ot二醇 3 -甲氧基_ 9 α -乙細·基-此隹-1，3,5(10) -二錦τ -1 6 a -醇 9 a -細丙基-3 -甲氧基-雖-1，3,5(10)·二婦 1 6 a -醇 18&-高-3-甲氧基-9〇1-乙烯基-雌-1，3,5(10)-三烯_16(1-醇 18a_i§j -9cx -知丙基-3 -甲氧基-雄-1，3,5(10)-二錦r -1 6 a -醇 9〇1-(2’，2’-二氟乙烯基）-雌-1，3,5(10)-三晞-3，16〇1-二醇 9〇1-(2丨，2’-二氟乙烯基）_3-甲氧基-雌-1，3,5(10)_三烯-16〇1-醇 16 a -經基-9α-乙知·基-潍-1，3,5(10)_二婦-3基-胺石黃酸 9oc-丙知基-16α -經基-雖-1，3,5(10)-二稀-3基-胺績酸 1 8a-高-16α-羥基-9α-乙烯基雌-1，3,5( 10)-三烯-3基胺磺 酸 18a_高-9α-晞丙基-16α-羥基-雌-1，3,5(10)-三烯-3基胺磺 酸 9α-乙缔基-雄-1，3,5(10)-二缔-3，1 6α-二基二胺續酸 9α-丙烯基-雌-1，3,5( 10)-三烯-3,16α-二基-二胺磺酸 18a-同-9α•乙知基-雕-1，3,5(10)-三稀-3，16α -二基-二胺基 磺酸 1 8a-同-9α-晞丙基-雌-1，3,5( 10)-三烯-3,16α-二基-二胺基 磺酸 16〇1-羥基_9〇1-乙烯基-雌-1，3,5(10)_三晞-3基-(义乙醯基）- 85800 -15- 200407331 胺磺酸 9α-丙烯基-16α-羥基-雌-1，3,5( 10)-三烯-3基-(N-乙醯基）- 胺績酸 18a-同-16α-羥基-9α-乙烯基-雌-1，3,5( 10)-三晞-3 基-(N- 乙驢基）-胺續酸 18a-同-9α-烯丙基-16α-羥基-雌-1，3,5( 10)-三烯-3 基-(Ν- 乙驢基）-胺續酸 9<1，（丙-(2)-細基）-潍-1，3,5(10)-三婦-3，16〇1-二鮮 9〇1-(正-丙基）-雌-1，3,5(10)-三烯-3，16(1-二醇 9α-乙炔基-雌-1，3,5(10)-三烯-3，16〇1-二醇 9α-乙烯基-雌-1，3,5( 10)-三烯-3,16α-二醇-二乙酸 18a-同-9ct-乙缔基·雄-1，3,5(10)-二錦r ·3，16α_二酵-二乙酸 16〇1-戊醯氧基-9〇1-乙烯基-雌-1，3,5(10)-三烯-3-醇 16心乙醯氧基-9〇1-乙烯基-雌-1，3,5(10)-三烯-3-醇 18&-同-16〇1-乙醯氧基-9〇1-乙烯基-雌_1，3,5(10)-三晞-3-醇 7α -氣- 9α-乙知基雕·1，3,5(10)_二綿 - 3，16α -二 if· 7ot -氣- 9cx-丙缔基-潍-1，3,5(10) -二稀-3，1 6 a -二醉 17戸-氟-9(1-乙烯基-雌-1，3,5(10)-三烯-3，16〇1-二醇 17β -氣- 9α-細丙基-雄-1，3,5(10)-二稀- 3，16α -二醇 1 8 a-同-7α-氟-9α-乙烯基-雌-1，3,5( 10)-三晞-3,16α-二醇 1 8a-同-7α-氟-9α-烯丙基-雌-1，3,5( 10)-三烯-3,16α-二醇 183-同-170-氟-9〇1-乙烯基-雌-1，3,5(1〇)-三烯-3，16(1-二醇 18&-同-170-氟-9〇1-烯丙基-雌-1，3,5(1〇)-三晞-3，16〇1-二醇 本發明之其他可能組態將出現於次申請專利範圍中。 85800 -16- 200407331 烴基R18為，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基。 在每種情況中通式〗之化合物中之烷氧基可包含1至6個 碳原子，較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基與第 三丁氧基。 G-C5-烷基尺21與尺22之代表為甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基與新戊基。 具有1至最多1 0個碳原子之直鏈或支鏈烴基R23之代表， 為例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三 丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基與癸基；較佳 為甲基、乙基、丙基與異丙基。 作為CrC7環烷基的有環丙基、環丁基、環戊基、環己基 或環庚基。 CU-Ci5-環烷基烷基在環烷基部分具有3至7個碳原子；典 型之代表為上述之環烷基。烷基部分至多有8個碳原子。 環2基烷基之例子有環丙基甲基、環丙基乙基、 環戊基甲基、環戊基丙基等等。 就本發明，芳基為苯基、1-或2-莕基；較佳為苯基。 芳基通常亦包含雜芳基。雜芳基之實例有2_、3_或心吡啶 基，2-、或3-p夫喃基，2-或3-噻吩基，2-或3-吡咯基，2-、 4-或5-咪唑基，吡畊基，2-、4-或5-嘧啶基或3_或4_嗒畊基。 可代表芳基或雜芳基之取代基，例如有甲基、乙基、三 氟曱基、五氟乙基、三氟甲基硫基、甲氧基、乙氧基、硝 基、氰基、鹵素（氟、氯、溴、破）、幾基、胺基、單（Ch 85800 > 17- 200407331 烷基）或雙（c】_8烷基）胺基，其中兩個烷基可相同或不相同， 二（芳烷）胺基，其中兩個芳烷基可相同或不相同，羧基、羧 基燒氧基、cvCwgi基或C1-C20-酸氧基。 芳烷基為在環中包含至多14個較佳的為6至1〇個碳原 子’且在烷基鏈中包含1至8個較佳為1至4個碳原子之基。 因此，例如苄基、苯基乙基、莕基甲基、萘基乙基、呋喃 基甲基、噻吩基乙基與吡啶丙基皆適合作為芳烷基。 燒基或烴基可部分或完全被丨_5個鹵素原子、羥基或〇1-€；4 $元氧基取代。 乙晞基或烯丙基基本上為C2-C6-缔基。 C6*·块基較佳的為乙決基或丙-1_块基。

Cwo-酸基代表如乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、異 戊醯基、三甲基乙醯基、己醯基、辛基、壬基或癸醯基。 在奴原子3與16上之一或兩個羥基可用脂肪系直鏈或支 鍵’飽和或不飽和的單或多.羧酸，或芳香系羧酸酯 化。 適合作為酯化之該類羧酸為，例如·· 單叛酸：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異 戊酸、第三戊酸、月桂酸、肉苴蔻酸、丙烯酸、丙酸、甲 基丙烯酸、巴豆酸、異巴豆酸、油酸與反油酸。 車父佳的係以乙酸、戊酸或第三戊酸酯化。 二羧酸··草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚 —酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、順丁烯二酸、反丁烯二 ^ 己一缔二酸、檸康酸與甲基延胡索酸。 85800 -18- 200407331 芳香系羧酸：苯甲酸、太酸、異太酸、對苯二酸、奈甲 故、鄰、間、對甲苯甲酸、hydratropic acid、α-苯基丙晞酸、 肉桂酸、菸鹼酸、與異菸酸。 較佳係以苯甲酸酯化。 Ή未S日化之活性成分相較’以根據本發明之9 α _取代雄三 缔之酿類作為前驅藥，其在投藥方法、作用型式、作用效 力與持久性上具有較有利的條件。 尤其是根據本發明之9α經取代之雌三烯之胺磺酸具有藥 物動力學與藥效動力學之優點。相關之效用已描述於其他 邊固醇-胺續酸中（了 8如〇1(181〇(：1^1]1.]\1〇^.：^〇1，55,395- 403 (1995); Exp· 〇pini〇n invest Drugs 7, 575巧89 (1998))。 在本專利申請案中，描述以9α經取代之雌_ι，3,5(ι〇)_三晞 為架構之類固醇，作為選擇性雌激素用於治療雌激素受體ρ 媒介 < 疾病與症狀，其中該選擇性雌激素具有與大鼠前列 腺及大鼠子宮之雌激素受體製備物結合有關之活體外解 離，且在活巧内，相較於子宮作用，其具有較佳的與卵巢 作用有關之分離。此外，這些化合物具有某些保護作用可 對抗荷爾蒙缺乏所引起之骨質流失。 已發現，根據通式I之 合作為選擇性雌激素，用於治療特徵為在對應之標的組織 或標的器官職素受體β比雌激素受體α的含量較高之各種 症狀況與疾病。 本發明亦關於包含至少、_錄痛斗、τ、〜人u 7 種通式化合物之醫藥製備 物（或具有其有機酸與盔機酸乏& ^、 …、铖敗又生理上可相容之加成鹽）及 85800 -19- 200407331 使用該通式I之化合物製造醫藥藥劑，尤其是以下所述。 本處所描述之新穎的選擇性雌激素可作為在醫藥製備物 中之個別组份或尤其是與助孕素結合使用。特較佳的係將 選擇性雌激素與有效的周邊選擇性，即不通過血腦障壁之 ERcx選擇性抗雌激素，及與選擇性雌激素受體調節物（SERM) 組合。根據本發明之卿-選擇性化合物特別地可用於醫藥 藥劑之製造’作為治療生殖疾病、預防與治療前列腺增生、 預防與治療女性與男性因荷爾蒙缺乏所引起之情緒不穩， 及用於男性與女性之荷爾蒙替代治療（HRT)。 包含雌激素與純的抗雌激素之治療產品可同時、連婧或 分開用於更年期前後症狀之選擇性雌激素已描料Ep_A 〇 346 014。 因為其在子宮的作用相較在卵巢作用的解離，該物質與 包含該物質之醫藥藥劑特別適合治療因手術、醫藥或其他 原因所造成卵巢的功能障礙，如女性不孕，藉由本身刺激 遽泡發生來，受孕之治療，以支持與活體内治療有關之 活體外受精治療(IVF)治療與治療在晚年之卵巢引起異常 (晚年受孕）和治療荷爾蒙缺乏引起之症狀。 最後，通式1之化合物可與選擇性雌激素受體調節物 (SER戦賴昔料用，特定來說㈣是料荷爾蒙替代 治療（HRT)與婦科疾病的治療。 通式1化合物之給藥量範圍有不同變化且可涵蓋任何有 :量。根據欲治療之症狀與給藥的型式，給藥之化合物的 !可為每天α.(η ___ mg/kg體重較佳的為每天㈣ 85800 •20- 200407331 pg/kg-l mg/kg體重。 以人類而言，這相當每天〇.8pg至8g，較佳為3_2pg至80 mg之劑量。 根據本發明，一劑量單位包含1.6 pg至2000 mg之一或多 種之通式I化合物。 根據本發明之化合物與酸加成物適合製造醫藥組合物與 製備物。該醫藥組合物或醫藥藥劑包含一或多種根據本發 明之化合物或其酸加成物作為其活性成分，視需要可混合 其他藥理上或醫藥上活性物質。該醫藥藥劑之製造以一種 已知方法進行，其亦可使用已知及常用之醫藥佐劑和其他 常用之媒劑與稀釋劑。 該等媒劑與佐劑，例如，於下列參考文獻中建議指出適 用於醫藥、化妝品與相關領域之佐劑：Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie [Ullmanfs Encyclopedia of Technical Chemistry]， Volume 4 (1953)，頁 1 至 39 ; Journal of

Pharmaceutical Sciences，Volume 52 (1963)，page 918 ff·，由 Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe ftir Pharmazie und angrenzende Gebiete [Adjuvants for Pharmaceutics and Related fields]所發行；Pharm. Ind·，Issue 2，1961，p. 72 and ff. : Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Dictionary of Adjuvants for Pharmaceutics, Cosmetics and Related Fields], Cantor KG, Aulendorf in Wtirttemberg 1971 ° 該等化合物可經口或非經腸給藥，例如腹腔内、肌肉内、 85800 -21- 200407331 皮下、經表皮給藥。該等化合物 、戈人 仰亦可植入組織。 通合的經口給藥為，膠囊、慈 、 ηΚ ^ _ 凡、鏡劑、加衣鍵劑等等c 除了活性成份外，該單位 ^ ^里了包含醫藥上相容之媒劑， 潤滑劑、矽酸、滑石 J如澱粉、蔗糖、山梨糖醇、明膠、 等等。 / 對於非經腸給藥，活性成份可溶解或懸料生理上相容 ’劑中。稀釋劑，常使用的為有添加或無添加增溶劑、 表面張力齊]、懸浮劑或乳化劑之油品。使用之油品的例予 有橄欖油、花生油、棉花籽油、大豆油、油與芝麻油。 該等化合物亦可調配成可能使活性成分延遲釋放，以補 給注射或植入製備物之形式使用。 作為惰性材料之植入物可包含例如可生物分解聚合物， 或合成矽酮，如矽氧橡膠。此外，經表皮給藥，則可加入 活性成分，例如貼布。 製造包含通式I之活性化合物之局部性給藥陰道内系統 (如陰道環）或子宮内系統（如子宮托、蟠管、IUDS、 Mirena(R)) ’各種聚合物為合適的，例如，石夕酮聚合物、乙 烯乙酸乙稀酿、聚乙烯或聚丙烯。 為使活性成份有較佳的生物可獲性，該化合物亦可調配 成稼狀糊精晶籠化合物。為此目的，該化合物與α-、β-、 γ-環狀糊精或γ-環狀糊精之衍生物（PCT/EP95/02656)反應。 根據本發明，通式I之化合物亦可以微脂體封入膠囊中。 方法 雌激素受體結合研究： 85800 -22- 200407331 使用3h-雌二醇作為對大鼠前列腺與大鼠子宮之雌激素 受體製備物之配位體，在競爭性實驗中測試新穎之選擇性 雌激素之結合親和性。前列腺細胞質之製備與使用前列腺 細胞質之雌激素受體測試如Testas等人（1981)所描述進行。 (Testas，J.等人，1981，Endocrinology 109 ·· 1287-1289) 大鼠子宮細胞質之製備與使用含有ER(雌激素受體）之細 胞質之受體測試基本上如Stack與Gorski，1985所述實行 (Stack，Gorski 1985，Endocrinology 117，2024-2032)及如 Fuhrmann等人（1995)所述之一些修改方法（Fuhrmann，U等人 1995，Contraception 51: 45-52) 〇 本文所描述之物質對大鼠前列腺之雌激素受體比對大鼠 子宮之雌激素受體具有較高的結合親和性。在此情況中， 假定ΕΙΙβ在大鼠前列腺比ERoc佔優勢，ERa在大鼠子宮比 ERp佔優勢。表1顯示結合至前列腺與子宮之受體之比值在 定性上與相對結合親和性（RBA)對人類ΕΙΙβ及大鼠ERa之商 一致（根據 Kuiper等人（1996)，Endocrinology 138: 863-870) (表 1)。 85800 23- 200407331 表1 雌激素 結構 hERa RBA hERp RBA ERp/ ERa 大鼠子宮 ER(RBA) 大鼠前列 腺ER (RBA) 前列腺 ER/子 宮ER 雌二醇 100 100 1 100 100 1 雌脂酮 60 37 0.6 3 2 0.8 17α-雌二醇 58 11 0.2 2.4 1.3 0.5 雌三醇 力:界 14 21 1.5 4 20 5 5-雄烯二醇 6 17 3 0.1 5 50 染料因 _ ^ p **" 5 36 7 0.1 10 100 7’，6-香旦基 -3’，4’，3,2-香豆酮 94 185 2 1.3 24 18 引用來自· Kuiper等人（1996)，Endocrinology 138 : 863-870 、表心頃不根據本發明之化合物9α-乙晞基-雌-1，3,5(10)-三 化合物〇之試驗結果。 85800 -24- 200407331 表2 化合物 RBA RBA ----—_ 大鼠子宮 大鼠前列腺 9α-乙婦基-此隹 1.2 100 -13,5(10). 3,16cx，醇 根據本發明之化合物I顯示對大鼠前列腺之雌激素受骨# 比對大鼠子宮之雌激素受體具有較高之結合親和性。 此外’前列腺-ER對子宮-ER測試系統之預測以活體内研 究之組織選擇性確認。關於卵巢與子宮之作用及腦垂腺的 作用’偏好前列腺-ER之物質在活體内解離較佳為偏向在卵 巢的作用。 卵巢/子宮與腦垂腺作用之解離研究 在成年雌大鼠（體重220-250g)上進行關於在子宮生長與 排卵（影響腦垂腺荷爾蒙之分泌之不直接之效應）之作用2 研究。此物質於連續四天皮下給藥四次。第一次給藥於交 尾後期進行' Μ—次給藥之後一天進行屍體解告^。測量 在管中（在排卵的效應）卵子的數目與子宮的重量。 當雌二醇產生劑量相關之排卵抑制與子宮重量的增加且 ED5◦為0.004 mg/kg體重，達到一次劑量〇 4 mg/kg體重之根 據本發明之物们，在排卵與子宮重量並無產生任何效應。 卵巢研究： 此物質於腦下垂體切除之车韧士白/ κ刀你义年輕大乳逄行活體測試。檢查 此物質是否刺激卵巢中之滹泡挣生以 i心’曰生（成热）。卵巢重量為測量 85800 -25- 200407331 參數。 理。最後一次給藥24小時之後，犧牲動物 ° 切除年輕雌大鼠（4〇 g體重）之腦下垂體。這天定義為〇 天。從第1天至第4天’動物以雌二醇、根據本發明之我化合 物1、或使用媒劑（篦麻油/苯曱酸苄酯）(每天給藥丨次）皮下2 測量卵巢之重 於4天中皮下給藥〇.5 mg/動物/天之化合物1在卵巢重量 產生如劑量0.1 mg/動物/天之雌二醇之增加。媒劑沒有產生 任何作用。 與子宮作用和腦垂腺作用比較，根據本發明之物質丨因此 在卵巢作用顯示一清楚之不相關，且因其滤泡刺激之作 用，非常適合較佳之症狀，女性不孕之治療。 製造根據本發明之化合物 為製造根據本發明之通式〗之化合物，基本上使用大體上 可應用之兩種合成策略。 在一方面丄可使用特別是雌_l53,5(1〇)_三缔_3，16ξ_二醇之 3，16-保護衍生物，視需要及游離醇，以修飾類固醇骨架之 個別的位置。 另一方面，可從大數量之已知方法[典型之合成方法，參 照 J· Chem· S〇c. Perk U 1973, 2095之 C(9) ; Steroids 54, 1989, 71之C(7)]獲得之對應之修飾雌激素類似物，藉氧之官能性 (Z· Chem. 1970, 221)從C(17)至C(16)之轉位，包含有彈性的 接近根據本發明之化合物。 對於3-甲基乙_之案例，在酮轉變成磺醯棕後，在最簡 -26- 85800 200407331 單之案例中在分解反應中與苯基磺醯醯畊反應，形成C( 16)-C(17)烯（Ζ· Chem. 1970, 10, 221 ff; Liebigs Ann· Chem· 1981， 1973 ff)，其中次溴酸鹽（hypobromide)以定向-/立體-控制方 式儲存。還原性去鹵素與去除C(3)之保護基產生可根據已 知方法轉變成16α-差向異構物之16β-醇。 另一在碳原子16引入經基之變異為以立體準確硼烷在 16(17)-雙鍵之硼氫化作用。已知此反應造成16氧化產物 (Indian J. Chem. 1971，9. 287,8)。於是，雌-1，3,5(10)，16-四 烯和例如，9-硼二環[3.3.1]壬燒（9-borabicyclo[3.3.1]nonane) 之反應在和驗性過氧化氫氧化後，產生16α-經基雌三錦τ。 至較低的程度，差向異構物16β-羥基類固醇在這反應中形 成。在切開3-甲氧基後，獲得雌-1，3,5(10)-三烯-3，16α-二 醇。於碳原子16利用構型的轉化，例如利用Mitsunobo反應 (合成1980, 1)，接著獲得16β-羥基雌三烯。 對於C(16)-C(17)烯中間產物階段之進一步製造可能性， 亦參照 DE 199 06 159 A1。 在有機化合物中氟取代基之引介為使用氟胺基試劑，例 如 Yarovenko-Raksha試劑（Chem. Listy 1972，66，189; Org· React. 1974，21，158)，或三氟二乙基胺基硫（0人3丁)(凡 Fluorine Chem. 1987, 35, 663)，經由輕基之親核性取代反應 進行。藉羰基化合物與DAST反應產生雙取代二氟化合物（J. Chem. Res. (Μ) 1979, ρ. 4728 ff; J. Chem. Res. (S) 1979? 388; J. Chem. Soc. Chem. Commun· 1979，65) o 接近根據本發明之9a-烯基或9a-決基取代之雌-1，3,5(10)_ 85800 -27- 200407331 二烯-3,16α-二醇首先從在3-和16-位置有保護之3,16-二輕 基-雌-1，3,5(10)-三烯進行。利用在過氯酸鋰的存在下與氰 化二甲基甲石夕纪（trimethyl silyl cyanide)反應，進行9α-氰基 化（Synlett，1992, 821-2)之位向-與立體選擇性之引入。在保 護基切除後，9cc-氰基化合物首先還原成9(χ-甲醯基化合物， 然後利用威悌反應轉變成9α-烯基或9α_块基取代之化合物。 根據本發明之雌三缔胺磺酸係以本項技藝中所知之方 式，在鹼之存在下從對應之羥基類固醇和氯化胺磺醯 (sulfamoyl chlorides)酯化開始[ζ· Chem” 15, 270-272 (1975) Steroids 61，710-717(1996)]。 後續之胺磺酸基之醯化產生根據本發明之（N_醯基）胺磺 酸鹽。對於（N-醯基）胺磺酸鹽，已偵測到藥物動力學之優點 (比較 DE 195 40 233 A1) 〇 根據仍未酯化之羥基的部分保護，以N_取代及N_不取代 氯化胺基磺醯進行多羥基化之類固醇擇向酯化。矽烷醚已 成為具有適f此目的之選擇性反應性之保護基，因為這些 矽烷醚在胺基磺酸形成的條件之下是穩定的，且當矽烷醚 再度切開以再生仍包含於分子中之（殘餘）羥基時，胺基磺酸 基維持完整（Steroids 61，710-717 (1996))。 以分子中額外的羥基製造根據本發明之胺基磺酸鹽亦為 可能的，因為起始材料為合適之羥基_類固醇酮。首先，依 據目標，存在的一或多種經基使其胺基績酿化。之後，胺 基續酸基視情況可用所欲之氯化龜，在驗存在下轉變成考 慮中的（N屬基）胺基績酸鹽。現存的氧代胺基續酸鹽或氧代 85800 -28- 200407331 -(Ν-S盛基）胺基磺酸鹽利用還原轉變成對應之幾基胺基績酸 鹽或羥基-(N-醯基）胺基磺酸鹽（Ster〇ids，61，71()_717 (1996))。硼氫化鈉及硼烷-硫化二甲基錯合物認為是合適之 還原劑。 使用下列實例以更詳盡的解釋本發明。 類似9α-乙烯基化之分解，可使用和實例所描述之試劑同 系列之試劑而得到其他通式I之化合物。 游離每基之醚化及/或酯化係根據熟習此项技藝者常用 之方法進行。 實例 9心乙烯雌_1，3,5(10)-三烯-3，16〇1-二醇 階段1 9α-氰基-3-甲氧基雌-ΐ，3,5(1())_三烯-16〇^基-乙酸 在 80 ml一 鼠甲垸中之 2.21 g(9.73 mmol) 2,3-二氯-5,6-二 氰基-1，4對比滴滴加入由2· 13 g(6.49 mmol)之3 -甲氧基-雌 -1,3,5( 10)-二二錦r -16α-基-乙酸、2·〇7 ml(16.54 mmol)之氰化三 甲基矽烷、及在100 ml之二氯甲烷中之〇14g之過氯酸鋰所 組成之懸浮液且授拌。反應混合物為綠色。於室溫1小時之 反應時間後，混合物以碳酸氫鈉溶液混合。分開之有機相 以水清洗且於真空中蒸發濃縮。產物混合物以石夕膠色層分 析（環己烷/乙酸乙酯，6/1)。獲得0.44 g(21%)之9心氰基-3_ 甲乳基-雌-1，3,5(1〇)_三錦ρ-Μα-基-乙酸。 階段2 9α-氰基-3-羥基-雌-ΐ，3,5(1〇)_三烯_ΐ6心基-乙酸 85800 -29- 200407331 7·51 g(50.1 mmol)之碘化鈉及 8.87 ml(70_14 mmol)三甲基 氯石夕燒加入在3〇1111氰甲烷中，由〇59§(167111111〇1)9(1-氰基 -3_甲氧基-雌·ι，3,5(1〇)_三晞_16心基_乙酸所組成之溶液，且 於氬氣下攪拌。約3小時在60-70。(：：後，反應完成。反應溶 液加入亞硫岐氲鈉溶液且以乙酸乙酯萃取。有機相以水清 洗幾次，於硫酸鎂乾燥，於真空中蒸發濃縮至乾燥狀態。 粗產物以矽膠色層分析（環己烷/乙酸乙酯，4/1)。獲得〇.43 g(76%)之產物。 階段3 3,16α 一 喪基雌-1，3,5(1〇)_三締-9-甲腈（carbonitrile) 於室溫中，0.43 g(1.27 mmol)之9α-氰基羥基雌 -1，3,5(10)-三烯-16心基_乙酸和在4〇 ml之甲醇（1%水）中 g (7·24 mmol)之碳酸鉀攪拌2小時。之後，甲醇在真空中蒸 餾，且有機殘餘物於二氯甲烷溶解。有機相以水清洗且蒸 發濃縮。獲得3.5 g(93%)之9α-氰基-雌_1，3,5(1〇)-三烯_3，16〇1- 二醇。 階段4 3，16〇1-二羥基雌-1，355(10)-三烯-9-甲醛（(^1^&1(^1^(16) 由 100 mg(0.34 mmol) 3，16α-二羥基雌 carbonitdle所組成，在40 ml甲苯中之懸浮液降溫至_2〇χ：且 揽拌。在加入0.9 ml(l.35 mmol)之氫化二異丁基鋁後，反應 在約10分鐘後混合碳酸氫鈉溶液，以矽藻土過濾，助滤劑 再以乙酸乙酯萃取。結合之有機層以水清洗。利用於真空 中洛發溶液濃縮，獲得84.6 mg之淡黃色泡沫。包含於混合 85800 -30- 200407331 物之產物等於約理論值52%之產率，且無進一步色層分析之 工作使用於下一階段。 階段5 9α-乙烯雌 _l53,5(1〇)-三烯 _3，16α-二醇 在惰氣大氣下，3· 1 g(7.9 mmol)之碘化三苯基曱基鱗及在 20 ml DMSO之0·24 g(8 mmol)氫化鈉（80%在石蠟油中）在超 首波浴於約55°C引起反應。10分鐘後，go mg(〇.l6 mmol， 約60%)之3,16α-二羥基雌义^⑺）-三烯-9碳醛加入溶液 中’且混合物允其在約55它之超音波浴中反應6〇多分鐘。 在加入水後，混合物以乙酸乙酯萃取。集合之有機相以水 清洗’且有機相於真空中蒸發濃縮。 粗產物以石夕膠管柱色層分析純化（環己烷/乙酸乙酯， 2/1)，接著以氯仿再結晶。產率：24 mg(50%)，溶點88-95 °C。 !H-NMR(400 MHz, DMSO-d6? TMS): 9.00(s, 3-OH); 6.98(d5 J=8.6 Hz，H-丄)；6.49(dd，>8·6/2·7 Hz, H-2); 6.41(d，卜2.7 Hz， H-4)； 6.25(dd5 J=17.2/10.5 Hz, -CH=CH2)； 5.00(dd, 10.5/1.9 Hz? -CH=CH2_); 4.47(d? 4.69 Hz? 16a-OH); 4.45(dd, 17.2/1.9 Hz? ^CH=CH2); 4.24(m5 16β-Η); 2.68(m5 H-6); 0.69(s5 H-18) 在階段5 ’使用溴化丙晞三苯鳞代替破化三苯甲基鱗，根 據通式I其他化合物如9a-丙晞基-雌_1，3,5(1〇)-三晞-3，16a_ —醇為可接近的。 85800 -31 -

Claims (1)

1. 200407331 拾、申請專利範園： h —種通式I之9α_取代雌·1，3,5(10)-三缔衍生物，

   基彼此互相 其中 R3、R7、R7、R9、R13、R16及 R17和 Ri 7· 獨立，具有下列之意義： R3代表一個氫原子或基R18，其中 R代表直鏈或支鏈，至多6個碳原子之飽和或不飽 和烴基、三氟甲基、視需要經取代之芳基、雜芳 基或方fe基、酿基COR19，其中r19可視需要經取 代、具有至多10個碳原子之直鏈或支鏈烴基，該 碳」^子為飽和或至多在三個位置為不飽和，及視 需要為部份或完全鹵化，或 Rl8代表R20SO2基團，其中 2 0 R 是一種R21R22N基，其中R21與R22彼此互相獨 立，係代表一個氫原子、CVC5-烷基、C(0)R23 基團，其中R23視需要可經取代、具有至多10 個碳原子之直鏈或支鏈烴基，該碳原子為飽 和或至多在三個位置為不飽和，及視需要為 部份或完全1¾化，視需經取代之C3-C7_環燒 85800 200407331 基，視需要經取代之c4-c15-環烷基烷基或視 需要經取代之芳基、雜芳基或芳烷基，或， 與氮原子一起，具有4至6個碳原子之聚亞甲 亞胺基或嗎福4基， R7與R?，在各種情況下彼此互相獨立，為氫原子或鹵素 原子， R9為直鏈或支鏈烯基或具有2至6個碳原子之炔基，其 視需要可部份或完全氟化，

   R 為甲基或乙基 Rl6為羥基或R180-、R20s〇2-或〇C(〇）R23基團，其中R18、 R2G與R23在每種情況具有r3中所述之意義， 尺與R ’在每種情況彼此互相獨立，為一個氫原子或 一個鹵素原子。 2.根據申請專利範圍第i項之通式j化合物，其中R3是一個氫 原子。

   3·根據申請全利範圍第1或2項之通式J化合物，其中R7是一 個氫原子或一個α-位置之氟原子，R9是一個乙烯基、乙炔 基或丙-1-炔基，R16是一個羥基，且Rw是一個氫原子或一 個α-位置之氟原子。 4·根據申請專利範圍第1或2項之通式I化合物，其中代表 R 8-〇-基團或R19S〇2_〇-，且汉^和;^9在每種情況具有汉3中 所逑之意義。 •根據申請專利範園第丨或2項之通式〗雌三烯，命名為： 9心乙烯基-雌三烯_3，16(χ_二醇 85800 9α-烯丙基-雌-1，3,5(10)-三烯-3，16〇1-二醇 18&-高_9〇1_乙烯基-雌-1，3,5(10)-三晞-3，16〇1-二醇 18a -南- 9ct -坪丙基-此隹-1，3,5(10)-二細 - 3，16 a -二醇 a 3 -甲氧基-9 a -乙麵·基-雄-1，3,5(10) -二知 -16 a -鮮 9α-烯丙基-3-甲氧基雌-1，3,5( 10)-三烯-16α-醇 18&-高-3_甲氧基-9〇1_乙烯基-雌-1，3,5(10)-三烯-16(1-醇 18&-高-9〇1-晞丙基-3-甲氧基-雌-1，3,5(10)-三缔-16〇1-醇 9α_(2,2，_二氟乙烯）-雌-1，3,5(10)_三烯-3，16〇1-二醇 9α-(2,2’-二氟乙晞）-3-甲氧基-雌-1，3,5(10)-三烯-16α-醇 16〇1-羥基-9〇1-乙晞基-雌-1，3,5(10)-三烯-3基-胺基磺酸 9α-丙晞基-16α-羥基·雌-1，3,5( 10)-三烯-3基-胺基磺酸 18a-高-16α-羥基-9α-乙烯基-雌-1，3,5( 10)-三烯-3基-胺 基績酸 18a·高_9α-晞丙基-16α·羥基-雌-1，3,5(10)-三烯-3基-胺 基磺酸 9α-乙烯基-雌-1,3,5(10)-三烯-3，16〇1-二基-二胺基磺酸 9α_細丙基-潍-1，3,5(10)-二婦- 3，16α·二基-二胺基績酸 18a-高-9α-乙烯基-雌-1，3,5(10)-三晞-3，16α_ 二基-二胺 基續酸 18&-高-9〇1-烯丙基-雌-1，3,5(10)-三烯-3，16〇1-二基_二胺 基績酸 16α-羥基-9α-乙晞基-雌-1，3,5(10)-三烯-3基-(Ν-乙醯 基）-胺基績酸 9α-烯丙基-16α-羥基-雌-1，3,5(10)-三烯-3基-(Ν-乙醯 200407331 基）-胺基績酸 18a-高-16α-羥基-9α-乙烯基-雌-l，3,5(10)-三歸Γ-3基-(N- 乙基）-胺基續酸 18a-南-9cx -細丙基 _ 16 a -經基-雕；-1，3,5(10)二缔-3 基-(N _ 乙驢基）-胺基續酸 9〇1-(丙-(2)-烯基）-雌-1，3,5(10)-三晞-3，16〇1_二醇 9a-(正-丙基）-雌-1，3,5(10)-3，16〇1-二醇 9 a -乙块基-此倖-1，3,5(10)-二稀-3，1 6 a -二醇 9a-乙烯基-雌-1，3,5( 10)-三烯-3,16a-二醇-二乙酯 18&-南-9〇1-乙缔基-雄-1，3,5(10)_三婦-3，16〇1_二鮮-二乙 酯 1 6a-戊醯氧基-9a-乙烯基-雌-1，3,5(10)•三烯-3-醇 16〇1-乙醯氧基-9〇1-乙烯基_雌-1，3,5(10)_三婦-3-醇 18a-同-16a-乙醯氧基-9a-乙烯基-雌-1，3,5( 10)-三烯-3- 醇 7〇1-氟-9〇1-乙晞基-雌-1，3,5(10)-三晞-3，16〇1-二醇 7〇1-氟_9〇1-稀丙基-雌-1，3,5(10)-三締-3，16〇1-二醇 170-氟-9〇1-乙烯基-雌-1，3,5(1〇)-三烯-3，16〇1-二醇 170-氟_9〇1-烯丙基-雌-1，3,5(1〇)-三烯-3，16〇1-二醇 18&-南-7〇1-氣-9(1-乙稀基-雖-1，3,5(10)-三婦-3，16〇1-二醇 18&_高-7〇1-氟-9〇1-烯丙基-雌-1，3,5(10)-三烯-3，16(^二醇 18&-高-17戸-氟_9〇1-乙烯基-雌-1，3,5(10)-三晞-3，16〇1-二 醇 18a-高-17β-氟-9a-晞丙基-雌-1，3,5(10)-三烯-3，16a-二 85800 -4- 200407331 6 · 一種醫藥組合物，其包括至少/種根據申請專利範圍第工 至5項中任一項之化合物，及，種醫藥上相容之媒劑。 7 ·根據上述申請專利範圍第1多5項之通式I化合物之用途， 係用於製造醫藥藥劑。 8*根據申請專利範圍第7項之用途，係用於治療男性與性雌 激素缺乏引起之疾病及症狀。 9·根據申請專利範圍第7項之用途，係用於治療斷經前後與 停經後之症狀。 10·根據申請專利範園第7項之用途，係用於活體外治療女性 不〇 η·根據申請專利範園第7項之用途，係用於活體内治療女性 不孕。 12·根據申請專利範圍第7項之用途，係用於治療因手術、醫 藥或某些其他原因造成之卵巢功能障礙所引起之荷爾蒙 缺乏症狀。 13.根據申請專利範圍第7項之用途，係用於荷爾蒙替代产 (HRT)。 14·根據申請專利範園第13項之用途，係結合選擇性雕激素 文體調節物（SERM)，如雷諾昔酚（ral0xifene)。 $據申請專利範園第7項之用途，係用於預防及治療荷爾 蒙缺乏所引起之骨質流失。 ， 16·根據申請專利儀圍第7項之用途，係用於預防與治療 競鬆。 貝 85800 407331 17· 18. 19. 根據申請專利範圍第7項之廊途，係用於預防與治療心、血 管疾病。 根據申請專利範圍第7項之用途，係用於預防與治療前列 腺增生。 根據申請專利範圍第1 8項之用途，係結合抗雌激素與選 擇座雌激素受體調節物（SERM)，用於預防與治療前列腺 增生。 85800 200407331 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為··第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: 32

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