TW200412932A - Compounds with anti-parasitic activity and medicaments containing them - Google Patents

Description

200412932 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之目的係具有抗寄生蟲活性之化合物，且更特定 言之係具抗瘧疾及抗焦蟲病活性者。 【先前技術】 渚夕研先工作皆已致力於具有抗寄生蟲活性之藥物，且 特別係抗癔原蟲者，特別係惡性瘧原蟲 ’慮及其所引發疾病之廣泛性。 、以部分類型之化學化合物’本發明致力於較高之活性， 並伴隨可耐受之毒性及較高之生物可獲性。較佳者，此等 化合物係經由口服投藥。 【發明内容】 因此纟發明疋目標係提供具有抗寄生蟲活性之新類化 合物，特別係具抗癔疾活性者。 其目標亦係合成此等化合物之方法。 …本，月〈另—目標係含有此等化合物做為主要活性物質 :二以及其用途及其衍化料，以用於製備具 活性I藥物。 【實施方式】 本發明化合物之特徵係其符合通式⑴ N^Ri Χ-(ΝΗ)π-(：_Ν_γ R2 86502 -12- (I) 200412932 其中 -或者，X係代表式（II)之基團

RT N〆 (II) —Z—(NH)n—C—N—R3 R’2 其中Z係基團-(CH2)m，其中m = 8至12， η = 0或 1， 且 Y = R3， • Rr及％係彼此相同或不同，選自Η、烷基、OH、0·烷基、 〇-芳基、0-C0-烷基、0-C0-芳基、oso2·烷基、oso2-芳基、 〇S02-雜環、0-C0-0(或 8或>^)-烷基、0-C0-0(或 S 或 NH)-芳 基、PO(〇-烷基或〇-芳基）2、C0_0-CH2_芳基、COO-C(烷 基）3、環烷基、0-CONH-烷基（或芳基）， .&及R’2係彼此相同或不同，選自Η、烷基、CO-〇-CHr芳 基、C0-0-烷基、環烷基， .&及R’3係彼此相同或不同，代表Η、燒基、C0-O燒基、 C0-0-芳基、CO〇-CH(R)-〇-CO-燒基、ρ〇(〇垸基或〇_芳基或 ONa)2、CO-O-CH(R)-芳基， .R係Η或烷基，或者， .心及&及/或尺’〗及R’2或是&及&及/或％及％與其所分別 連結之氮原子共同形成一非芳族單雜環，又或者， • &及&及/或R’2及R’3可為相同之取代基，雙連結於該氣原 子上，分別與Ri及％環化以形成雜環，該雜環如需要可經 86502 -13 - 200412932

Ra取代，該Ra係選自Η、燒基、經1、2、或3個鹵原子取代 之烷基、芳基、C〇-〇-烷基（或芳基）、-CO-OH、-C〇-NH2、-CN、 -CO-NH-燒基（或芳基）、-CO-N-(烷基）2、-CO-氮及/或氧雜 環、ΝΗ-(Ή或烷基）、N(烷基）2、氮及/或氧雜環、-〇-烷基 (或芳基）、-Ο-CHr芳基、Ch2N[h、（Η，烷基）、（二烷基）、芳 基]、_CH2-氮及/或氧雜環、_CH2_c〇-〇H， -或者，X = R4且Y係代表式（ΠΙ)之基團 Ν,’1

7 Μ II (III)

RS 其中n及Z係如上文所定義， .RARW彼此相同或不同’選、燒基、芳基、〇η、〇· 烷基、0-芳基、0-C0_烷基、ac〇-芳基' 〇s〇2_烷基、叫 芳基、〇S〇2-雜環、0_C0_0(或s或呌燒基、__〇(或3或 呌芳基、燒基或〇_芳基）2、_偶_芳基、環燒 基， .R4及R’4代表Η、烷基或芳基 基、ΝΗ(Η或烷基）、氮及/或 .&及R’2係彼此相同或不同， 基、C0-0-烷基、環烷基， ，其可經oh、α烷基、α芳 氧雜環取代，且 選自Η、烷基、cO-0-CHr芳 或者 86502 -14- 200412932 心及R4及/或R']及A共同形成_(CH2)p，p係介於1至5間之整 數(一或多個氫原子可經低碳烷基取代），且心及％代表h， 或者，&及R2及/或％及％共同形成^^^ (一或多個H可 經低碳烷基取代），R】及R’]代表Η，以及 此等化合物之醫藥可接受之鹽。 在未指明為相對之情形下， _「芳基」代表苯基或是全環或雜環，其具有芳族特 性，諸如，吡啶、噚唑、嘍唑環，該環如需要可經取代， 特別係經氯、-Ν〇2、_丽2、Ν(Η，烷基）或（二烷基）取代，· 、_「氮及/或氧雜環」代表5或6員之環，諸如，吡咯 哫/、氳吡哫、嗎啉、六氫吡畊、甲基六氫吡啡環； _、「烷基」C1—C5之烷基，其係直鏈或支鏈，如需要可經 或夕個自原子、胺基、-顺2、N(H5燒基）或（二燒基）取 本發明衍生物之—較佳之族（或族A)係符合式（IV) R*i 1 、 R3-N —C^(NH)n^Z~(NH)n-C-N-R3 (IV )

PL I 其中n、2、R、x> 土 π、 1 1、R2、R’2、R3、及R，3係如上文有關式（II) 者所足義6 η = 0之情形，且其符合式 心族之較佳化合物係對應盆中 (V) /、 86502 -15 - 200412932

〜N II

N- II •R,

R，3—N — C — Z一C-RS n-r3 (V) r2 在一較佳之群（或群al)中，心、r2、及r3，及/或化、 %、及係彼此獨立。 在一次群中，&及/或R，]，以及R2及/或反，2係代表氫原 子，R3及/或R’3係如上文所定義，但不同於氫原子。 、 在另一次群中，Rii /或係如上文所定義，但不代表 氣原子’而Rs及/或R3、R2及/或R’2係代表氫原子。 式（V)化合物之另一較佳之群係對應其中η == 〇之情形， 且 -心及化2，及/或R’AR’2係符合式（VI)(或群U) ，一 Rf 丨 ,R「、、

N II

N

II .y-C-Z-C-N —R2 (vi) r3 或者 -R#R3，及/或R’2KR’3係符合式（VED(或群a3) R\ /R!

N N

II II R’2—N-C—Z—C—N — R2、（ VII) / I I \ l 尸 3 '、一y 、、-^ 在一符合式（VI)之次群中，R]及& τ及/或％及％共同形 86502 -16- 200412932 O-CS、S-CO、或-S-CS ,且 R3及 / 或 r， 成基團_0-C〇-、0_S〇-、 係代表氫原子。 · 在另一付合式（VI)之次群中，：^及心，及/或R，】及％代表 一或可為支鏈之烷基，且心及/或R，3代表_ca〇_烷基（或芳 基）、-C0_0-CH2_芳基、ca〇_CH(烷基）_〇_⑺虎基、？〇(〇_燒 基或芳基）2、烷基、或H。 在一符合式<νπ)之次群中， &及/或R’】係代表氫原子， R2及R3及/或11’2及R’3代表基團_(CH2)p_。 族A中之另一較佳之群（或群a4)係對應其中&及&及/或 R2及R’3形成相同 < 取代基，立其分別與^或％形成式（vm) 之雙噚二唑之情形，

其中Ra係如上文所定義。 在此群之較佳化合物中，該_原子較佳係？或〇，該烷基 係甲基或乙基，該芳基係苯基。 本發明之另一較佳之族（或族B)係符合式（Ιχ)

86502 -17- 200412932 在該族之較佳化合物中， z = η = 〇，該等化合物符合式（χ) R.l n 、N N/Ri II π R’4—c—H—c 鳴(X) R，2 R2 在族B之一較佳之群（4群bl)中，該等取代基係彼此獨 立。 在一次群中，&及114及/或％及R，4係如上文所定義，且 R2係代表氫原子。 在一次群中，&及^及/或％及％共同代表鏈氧羰基 -OQO- ’且114及1^’4係如上文所定義。 在另一次群中，&及1^及/或％及R，4共同代表基團 _(CH2)n- ’其中n係自3至5之整數，且化及％係代表η。 在又另一次群中’ &及R’Hf、代表Η，且心及&及/或％及 R’2共同代表基團-(CH2)p-，其中ρ係自3至5之整數，一或多個 氫原子可經低碳烷基取代。 另一次群係符合式（XI)

N —(Cil2)i2-N π Η

(XI) 族Α及Β之較佳化合物示於下表1至3。 86502 -18- 200412932 表1

系列A R'3 - N - C~(N H)n — z — (NH)n—C- N- Rj R’： 、 R2 j匕合物 n z R, (=Rfi) Rz (=Rfz) R3(=Rr3) PM 1.0.2HC1 0 -(CH：)ir H H H 327 1.1 〇 -(CH2)I：- H H co2ch；, 370 1.L2HC! 0 -(CH：)(2- H H co：ch3 443 1.2 0 -(CH：)tr H H co：c：h5 398 1.3 0 -(CHz),r H H C〇2aiC4H9 454 1.4 0 ~( CH^) 12* H H C〇2^Y；CaH9 454 1.5 0 H H CO：CH:C6H5 522 1.6 〇 <(CH：)ir H H CO：CH2 pN02C6H4 612 1.7 〇 -(CH：)i2- H H CO：C6H5 494 1.8 0 -fCH：)ir H H CO.pFC^ 530 1.8. 2HC] 0 '(CH2)丨 r H H CO：pFC0H4 603 1.9 0 -(CH2)!r H H CO^MeOQH, 554 1.10 0 H H CO：CH2OCOCH3 486 1.11 0 -(CH2)I：- H H C0：CH(CH；5)0C0CH：, 514 1.12 〇 ·( CH：)!?- H H POfOC()H5)： 718 1.13 0 -(CH：)1：- H H P〇i〇C2H5)： 526 1.14 0 -(CH2)ir H H PO(ONa)2 502 1.15 0 •(CH:)ir OH H H 286 1.15, 2HC：1 0 -(CH：),r OH H H 359 1.16 0 -((¾)丨:- OCH, H H 314 1.17 〇 -(CH:)|2· OCOOCH.CH： H H 430 1.18 0 -(CH：)1：- OCOOCH：, H H 402 1.19 0 -(CH2)丨2. 〇c〇〇cvh5 H H 526 1.20 0 -{ CH:) 12_ OCOSCH： H H 434 1.21 0 -(CH:)l2- ocosch：ch3 H H 462 1.22 0 -(CH2)i：- OCOCH；, H H 370 1.23 〇 -(CH:)ir OCOC6H5 H H 494 1.24 0 -(CH：)l2- OCONHCH：CH； H H 428 1.25 〇 >(CH2)!r OCONHC(>H,- H H 524 1.26 0 -(CH2)!2- OPO(OCH:CH3)2 H H 558 1.27 0 _(CH:)ir -O-CO- H 338 1.28 0 -(CH2)丨 -〇-S〇- H 378 1.29 〇 -(CHt) i 2_ -o^cs- H 370 1.30 0 -(CH：)1：- -s-co- H 370 】.31 ϋ -(CH2)i:- -s-cs- H 402 86502 -19- 200412932 86502 2.0, 2HCI ο 1 -(Ch：),2- H -(CH：),- 435 3.0 0 H -(CH2)5- 390 4.0, 2HC1 0 -(ch2)丨 2- H CH, CH, 383 5.0 0 H H H 382 6.0 0 -(CH2)1：- -(CH：)：- H 306 6.1 〇 -(CH2)12- -(CH2)2- C〇:CHr 422 62 0 -(CH:)丨 -(CH2)r co2c2h. 450 6.3 0 -(CH2)ir -(CH：)：- C〇2nC4H〇 506 6.4 0 -(CH2)ir -(CH2)2- C O 2 iS O 〇4 Pig 506 6.5 0 CO：CH2C6H5 574 6.6 0 -(CH ?) 12* -(CH：)：- CO：CH2 pN02C6H4 664 6.7 〇 -(CHz)|2- -(CH2)2- COzCJ-is 546 6.8 0 -(CH：)i2- -(CH]):- C〇2pFC6H4 582 6.8,2HCI 〇 -(CH2)!：- -(C H:):- CO：pFC6H4 655 6.9 0 -(CH2),r -(CH2)2- CO：pMeOQH4 606 6.10 〇 -(CH2h- C〇2pN〇2C0H4 636 6.1! 〇 -(CH2)ir -(CH：)：- CO：CH2OCOCH3 538 6.12 0 -(CH2)12- -(CH2)2- CO：CH(CH3)OCOCH3 566 6.13 0 -(CH：)12- -(CH2)：- PO(OC6H5)： 770 6.14 0 -(CH2)12- -(CH：)：. p〇(〇c2h5)2 578 7.0, 2HC1 0 -(CH2)i2- -(CH2)2- Clh 407 8.0, 2HC! 0 -(CH]):'- H 407 9.0, 2HC! 0 -(CH!) 1:- -CH(CH〇-CH2- H 407 10.0. 2HC1 〇 -(CH2)ir -C(CH〇：-CH：- H 435 11.0, 2HCI 〇 "CH-CH^ H 487 12.0. 2HBr 1 -(CH:) 12- H H H 446 12.】 1 -(| 2" C0：CH：G,H, co2ch：c,h5 H 820 12.2 1 -fCH：),：- CO：C(CH；，b CO：OCH；)；, H 684 13.0, 2ΗΙ I -(Cii：)ir FI CH；. CH； 370 14.0? 2HCI 1 -(〔 G,H丨丨 G、H.u H 685 15.0, 2ΗΒγ 1 -(CH2)1：- -CH：-CH2- H 500 16.0? 2Η1 1 -(CI-I2)12- -ch2-ch2-ch：- I H 364 17.0, 2ΗΙ i -ΟΗ^ΟίΟΗ,Ο,-ΟΗ,- H 676 表2

-20- 200412932 86502 化合物 R, PM 18.0 H 306 18.1 CH, 334 18.2 CHF， 406 1 18.3 CHC1, 472 18.4 CF, 442 18.i CCI； 541 18.6 C.H, 458 18.7 cac扎 450 18.8 cak 394 18.y CONH^ 392 18.1U CN 356 18.11 CONHCH- 420 18.12 C〇N(CH+ 448 18.1 j CONGHs 500 18.14 CONC,H,〇 523 18.13 CONGHxO 532 18.16 CONC,H,NH 530 18.17 CONCaH^NCH-, 558 18.18 NH， 336 my NHCH' 364 18.2U N(CH 士 392 18.21 NGH, 444 18.22 NC,H,〇 472 18.23 NCH.O 476 18.24 NCaH.NH 474 18.2D NC.H.NCH； 502 IS.26 OCH-, 366 18.27 OC.H< 394 I8.2S OCH，C；,H, 518 18.29 CH,NH、 364 18.3U C：H2NHC?h 392 18.31 CH,N(CH〇. 420 18.32 CH'NCA 472 18.13] CH.NC.-Hk, 500 18J4 CH.NC.HsO 504 18.35 CH.NCaHsNH 502 18.36 CFi.NCaHsNCHV 530 18.37 CH^NHCOCH, 448 18.38 CH.NHCOOCH, 480 18.39 CH,NHCOOC0H, 604 18.4U CH?COOH 422 -21 - 200412932 表3

系歹1j B

RXNH^-C—N — Z—N —C—(NH)n~ R4 I I 聞 RS Rz 化合物 η z R. (= Rr·) Ra(=Rf4) Rz (= Rfz) PM 20.0 0 H CH；, H 282 20.1 0 -(CHt)!?- OH CH： 1 H 298 20.2 〇 OCH, CH, 1 H 312 203 0 -fCH：),：- OCOOCH：CH, 1 ch3 H 370 20.4 〇 | -(CHt)!：- OCOOCH, CH： H 356 20.5 .0 '(CH2JI2- OCOOC0H5 CH? H 418 20.6 0 -fCH：),：- OCOSCH, CH, H 372 20.7 0 OCOSCH：CH； ch3 H 386 20.8 0 OCOCH；, ch3 H 340 20.9 0 OCOC„H, CH; H 402 20.10 0 OCONHCH：CH；. CH： H 369 20,11 0 -((ΓΗ:) 1:- OCONHC^H. CH, H 417 20.12 0 •(CUOi：- OSO：CHj cu； H 470 20.13 0 ^(Ci 1.2)1- OPO(OC2H〇 Cl l：3 H 586 20.14 1 ch3 h}c 360 21.0 〇 K'CH2)l2- -(CH2)r H 334 22,0, 2HCI— 〇 -(Chb)丨.r -(CH2)a- H 435 23.0 0 -(CH2)丨?， -(Cli2)r II 390 24,0 0 -((2¾)丨 2- H -(CH,).r 334 2TFA hV·: 厂N 广' 605 26.0 0 -(.οι')” | η 1 -αι2〇ι：ί H 298 本發明之化合物如需要可代表鹽之形式。例如，鹽酸 鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、酷酸鹽、 及三氟乙酸鹽。 根據本發明，如上文所定義之通式（V)及（VI)之胺基甲酸 酯及N-磷酸衍生物可由一方法取得，其特徵在於其包含通 86502 -22- 200412932 式（V)及（VI)之雙脒化合物在雙相基質中之反應，其中，r3 及R’3 = Η，且具有一衍化之C1_R3 (或R，3)，或者，&及％係 如上文所定義’且其不同於Η，諸如實例中所例示者。 如上文所定義之通式（V)及（X)之偕胺肟衍生物可由一方 法取得’其特徵在於其包含通式（V)及（X)之雙偕胺肋在驗 性基質中之反應，其中，1^及R’〗=ΟΗ及適當之尽應基，如 實例中所例示者。 在較佳之方法中，如上文所定義之通式（VI)群a2及（νπΐ) 群a4之化合物可由前文所定義之通式（％群al之偕胺肟或偕 胺肟衍生物，在適當反應基之存在下，如實例中所例示 者，進行分子内之環化作用两取得。 以本發明之產物針對寄生蟲所進行之活性試驗，特別係 針對瘧原蟲者，已說明其具有強體外活性。 因此’針對惡性癔原蟲，其IC%值（可抑制50%寄生蟲之 濃度）係自nM至μΜ層級。 本發明之目標因此係利甩此等化合物之該等特性，以製 造醫藥組合物。 本發明醫藥組合物之特徵係其包含有效量之至少一種如 上文所定義之化合物，結合鈍性醫藥載體。 本發明之目標亦係利用至少一種該等化合物，以製備可 用於治療傳染病之藥物，特別係癔疾。

此等組合物如需要可包含其他藥物活性成分。特別言及 者係其因藥學協同性或因避免抗性而與其他抗瘧疾劑之結 石（諸如，啥溶酶體劑（lySOSOm〇tr〇pe)、阿托伐酿J 86502 -23 - 200412932 (atovaquone)、抗葉酸（antifoliques)或抗亞葉酸（antifoliniques)、戒 青蒿素（artemisinine)、或其衍生物之一）。 亦較佳者係與可有助於其投藥之組合物結合使用該等組 合物。 本發明之醫藥組合物可以不同之形式進行投藥，更特定 言之係以口服或可注射形式，又或者係以經直腸之形式進 行投藥。 為以口服進行投藥，其特別係藉由片劑、丸劑、錠劑、 膠囊、滴劑而進行。 其他投藥之形式包含自無菌或可滅菌性溶液起始製備之 經靜脈内、皮下、肌内投藥用可注射性溶液。其亦可包含 懸浮液或乳液。 亦可使用栓劑作為其他投藥形式。 本發明之組合物特別適用於在人類及動物體内治療傳染 性疾病，特別係瘧疾及焦蟲病。 舉例而言，可用於人類體内之劑量學係對應下列之劑 量··例如，可以一或多劑之方式，對病患投藥丨至9〇毫克 /公斤。 本發明之另一目標係生物試劑，其包含上述定義之該等 組合物作為活性成分α 該等試劑可在可能抗寄生蟲活性之實驗中作為參照或標 準。 本發明之其他特性及優點將在下述有關該等化合物之合 成及其抗寄生蟲活性之研究之實例中顯示。在該等實例 86502 -24- 200412932 中，其將參照圖1，該圖代表化合物6.0之抗瘧疾活性，其 係以藥物濃度之函數表示，根據Desjardins之試驗進行 (Desjardins, R.E. et al.? Antimicrob. Agents Chemother. 1979，16，710-718)。 實例1 : 合成之中間化合物 1，12-二氰基十二烷： 在90至95°C間，加熱3.3克（67.10毫莫耳）氰化鈉於30毫升二 甲亞颯中之劇烈攪拌懸浮液，直到完全溶解為止。在冷卻 至低於50°C之該所得溶液中，以極小份之形式緩慢加入10 克（30.49毫莫耳）之1,12-二溴十二烷。在室溫下攪拌2小時 ,後，加入90亳升之二氯甲堍以溶解該所得之懸浮液，並以 氯化鈉之飽和溶液清洗數次。之後，以硫酸鈉對該有機相 進行去水，在減壓條件下進行蒸發。再將該冷油狀殘餘物 溶於乙醚中，接著蒸發至乾。其結晶並產生6.44克（96%)之 白色晶體。

熔點：<40°C NMR Ή (CDC13? 100 MHz), δ (ppm): 1.24 (s5 16H); 1.60 (m? 4H); 2.31 (t5 4H) FT-IR, v (cm-i): 2246 (CN) 二乙基十四烷二亞胺酸酯二鹽酸化物： 在20毫升無水乙醇、60毫升無水乙醚、及5克（22.73毫莫耳） 1，12-二氰基十二烷之冷卻至0°C之溶液中，以鹽酸氣體進 行通氣2小時，接著再使該反應混合物隔夜進行攪拌。之 86502 -25- 200412932 後，在減壓條件下蒸發溶劑。使該所得之固體殘餘物進行 結晶，並以乙醚清洗數次，接著再在烘箱中進行乾燥。取 得7.7克（82%)之白色粉末。

熔點：118-120°C NMR Ή pMSO-d65 100 MHz), δ (ppm): 1.26 (s? 16H); 1.35 (ζ 6H); 1.60 (m? 4H);2.63(t，4H);4.55(q，4H);11.16&12.08(2s54H) FT-IR，v (cm-i): 1097 (OO); 1651.50 (ON); 3032及 3118 (NH2，C1) N，N’-二芊氧羰基-S-甲基異硫脲： 在1克（3.60毫莫耳）S-甲基異硫脲之硫酸鹽於40毫升之二 氯甲坑/鸽和碳酸氫鈉水溶液（ϊ:1)雙相混合物中之劇烈攪 拌溶液中，逐滴加入2毫升（14.4莫耳）之氯甲酸苄酯。在室 溫下繼續攪拌25小時。之後，以二氯甲烷萃取該水相3 次。集合該等有機相，接著以水進行清洗，再以硫酸#3去 水，並在減壓條件下進行乾燥。在矽膠管柱上進行層析 (DCM)，純化該所得之殘锋物，以產生1，06克（82%)呈黃色 油體之產物。 NMR Ή (CDC139 100 MHz), δ (ppm): 2.46 (s5 3H); 5.24 (s? 4H); 7.42 (s? 10H); 11.91 (s5 1H) FT-IR，v (cm-i): 1022及 1173 (OO); 1647 (ON); 1751 (NCO); 3169 (NHCO) N，N’-二·第三丁氧羰基-S-甲基異硫脲： 使含5.81克（26.60毫莫耳）二-第三丁基碳酸酯及2.53克（18.20 毫莫耳）S-甲基異硫脲之半硫酸鹽之DCM/飽和NaHCOyX 溶液之雙相溶液（100毫升）劇烈攪拌25小時。之後，分離該 86502 -26- 200412932 水層，以2 X 100毫升之DCM進行萃取6接著，2 X 100毫升之 水清洗該集合之有機相，再在減壓條件下進行蒸發。接 著，再將該殘餘物溶於100毫升之DCM/飽和NaHC〇3水溶液 之雙相混合物中，並在其中加入0.55克（3.85毫莫耳）S-甲基 異硫脲之半硫酸鹽。再使該反應混合物劇烈攪拌72小時。 在經過如前所述之相同處理後，集合該等有機相，以硫酸 鈉去水，並在減壓條件下進行蒸發。最後，在矽膠上純化 該殘餘物（己烷/ 5% CHC13，續為CHC13)，以產生3.46克（90%) 呈白色粉末之產物。

熔點：123-124°C NMR Ή (CDC13? 100 ΜΗζ)5 δ (ppm): 1.49 (s? 18H); 2.38 (s? 3H); 11.60 (s5 1H) FT-IR，v (cm-i): 1043 及 1252 (C-O); 1667 (C=N); 1765 (NCO); 3337 (NHCO) 〇-氣甲基-s-乙基碳酸硫酯： 在44毫升（500毫莫耳）氯甲基氯甲酸酯於900毫升乙醚中之 劇烈攪拌並冷卻至0及5°C間之溶液中，以2小時之時間， 逐滴加入37毫升（500毫莫耳）乙硫醇及69.3毫升（500毫莫耳）三 乙胺於200毫升乙醚中之溶液。之後，維持該等操作條件30 分鐘。接著，在室溫下攪拌該反應混合物16小時，再過濾 形成之沈殿物，並以乙酸進行清洗。蒸發該集合之乙醚 相，並以蒸餾純化該殘餘物，以產生57克（73%)呈液體之產 物。 沸點：99_100°C/M8mbar 86502 -27- 200412932 NMR Ή (CDC13, 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.30 (t5 3H); 2.89 (q，2H); 5.73 (s，2H) FT-IR，v (cm-i): 1719 (S-CO-O) s-乙基-0-碘甲基碳酸硫酯： 在106.8克（712毫莫耳）碘化鈉及3克（35·6毫莫耳）碳酸氫鈉 於450毫升丙酮中之攪拌溶液中，直接加入55克（356毫莫耳） 之〇-氯甲基-S-乙基碳酸硫酯。接著，在40°C下攪拌該反應 混合物4小時。過濾形成之沈澱物，並以丙酮及乙醚進行 清洗。蒸發該集合之有機相，再使該殘餘物在冷卻至o°c 之1100毫升己烷及500毫升之冰水間進行分配。分離該有機 相，接著，順序以200毫升之5%碳酸氫鈉水溶液、200毫升 之1%硫代硫酸鈉水溶液（直到該溶液脫色為止）、及2 X 200 毫升之水進行清洗。在以硫酸納對該己燒相進行去水並在 減壓條件下進行蒸發後，不經純化，取得81克（92%)呈偏黃 色液體之產物σ NMR Ή (CDC13? 100 MHz), δ (ppm): 1.30 (t? 3H); 2.89 (q? 2H); 5.69 (s5 2H) FT-IR，v (cm-i): 1715 (S-C-O) O -乙疏乳基甲基-S-乙基碳^酸硫醋· 在26.7克（325.2毫莫耳）醋酸鈉於420毫升無水二甲基甲醯胺 中之攪拌並冷卻至-20°C之溶液中，以2小時之時間，逐滴 加入80克（325.2毫莫耳）之S-乙基-0-碘甲基碳酸硫酯。接 著，在室溫下攪拌該反應混合物16小時，再過濾形成之沈 澱物，並以20毫升之二甲基甲醯胺及40毫升之乙醚進行清 洗。在置於一分液漏斗中之該水相中，加入850毫升之乙醚 及350毫升之冰水。分離該水相，並以350毫升之水進行萃 86502 -28- 200412932 取。接著，順序以220毫升之5%碳酸氫鈉水溶液、220毫升 之水、2 X 200毫升之0.01N鹽酸、及220毫升之水清洗該集合 之乙醚相。在以硫酸鈉對該有機相進行去水並進行蒸發 後，以蒸餾純化該殘餘物，以產生35克（60%)呈偏黃色液體 之產物。 沸點：82-83。(： / .0.25 mbar NMR Ή (CDC13, 100 MHz), δ (ppm): 1.30 (ζ 3H); 2.09 (s? 3H); 2.87 (q? 2H); 5.76 (s? 2H) FT-IR, v (cm-i): 1717 (S-CO-O); 1767 (€0-0) 乙醯軋基曱基氯甲酸酯： 在33克（185.4毫莫耳）0-乙醯氧基甲基乙基碳酸硫酯之 攪拌並冷卻至0-5°C間之溶液中，加入14.90毫升（185.4毫莫耳） 之磺醯氣。維持該等操作條件15分鐘，接著，在室溫下攪 拌該反應混合物45分鐘。在室溫下蒸發形成之S-乙基氯溶 液，再在20 mbar下隔夜進行蒸發。接著，以蒸餾純化該所 得之殘餘物，以產生15.50克（56%)呈橘色液體之產物。 滞點··々5-76°C / .17 mbar NMR Ή (CDC13, 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 2·12 (s，3H); 5·76 (s，2H) FT-IR，v (cm-i): 1724 (CO-O); 1773 (Cl-CO) 3,4_二氫-5-甲氧基-2H-吡咯： 在加熱至70°C之20.03克（0.235莫耳）吡咯啶-2-酮於85毫升苯 中之溶液中，逐滴加入23毫升（1當量）之硫酸二甲酯。在回 流溫度下加熱該反應混合物3小時。在冷卻至室溫後，在 該反應混.合物中加入19毫升之15N碳酸鈉溶液。將此混合物 86502 -29- 200412932 倒入一分液漏斗中，再以苯萃取該水相3次。以硫酸鈉對 該集合之有機相進行去水，再在減壓條件下進行蒸發。在 真空下蒸館為殘餘物’以產生該產物’呈無色液體，產率 58% 〇 沸點：37°C 於 10_2mbar下 NMR lH (CDC135 100 MHz), δ (ppm): 1.97 (m5 2H); 2.41 (ζ 2H); 3.61 (ζ 2H); 3·75 (s，3Η) 2-甲基硫燒基-3,4,5,6-四氫喃錠蛾： 在回流溫度下，加熱1當量之3,4,5,6-四氫（1H)嘧啶-2-硫 酮及1.2當量之碘代甲烷於甲醇（10毫升/克之硫脲）中之反 應混合物5小時。在冷卻後，在減壓條件下蒸發該甲醇， 以足*2：產生该產物。接著可在丙酮或石油醚中清洗該沈殿 物0 熔點：146-148°c NMR Ή (DMSO-d65 100 MHz): 1.94 (m5 2H); 2.66 (s5 3H); 3.44 (t5 4H); 9.53 (s5 2H) ppm 5,5_二甲基_3,4,5,6_四氫（1H)喃淀-2-硫酮： 在一 250毫升之圓底燒瓶中，將1〇毫升（167 2毫莫耳，2當 量）之二硫化碳，加入10毫升（83.6毫莫耳）之2,2-二甲基-1，3-二胺基丙烷於50毫升絕對酒精中之溶液中。接著，在該反 應混合物中加入16.02克（83.6毫莫耳）之EDC，並在室溫下進 行攪拌3小時。蒸發乙醇，將該殘餘物再溶於水中，並以 一氯甲烷進行萃取。再以NajCU對該有機相進行去水並進 行蒸發後，取得11.2克（93%)之產物（白色粉末），其不經進 86502 -30- 200412932 一步之純化即予使用。

熔點：225-228°C NMR ή (CDC135 100 MHz): 0.91 (s5 6H); 2.88 (d, 4H); 7.46 (s5 2H) ppm 5,5 -一甲基-2_甲基硫燒基-3,4,5,6 -四氮。密键i典： 在回流溫度下，加熱1當量之5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫 (1H)嘧啶-2-硫酮及1.2當量之碘代甲烷於甲醇（1〇毫升/克 之硫脲）中之反應混合物5小時。在冷卻後，在減壓條件下 蒸發該甲醇，以定量產生該產物。接著可在丙酮或石油醚 中清洗該來澱物。 NMR Ή (CDC135 100 MHz): 0.95 (s? 6H); 2.62 (s5 3H); 3.11 (s5 4H); 8.76 (s5 2H) ppm 1-(N-第三丁氧羰基胺基）十二烷-12-銨鹽酸化物： 將4.02克（18.4¾莫耳）二-第三丁基二碳酸醋於6〇毫升二崎 己環中之溶液，逐滴緩慢加入（以巧2小時之時間）15.01克 (75毫莫耳，4.1當量）1，12-十二烷二胺於二崎己環/水 (150/70毫升）混合物中之溶液中。在室溫下攪拌該反應混合 物24小時，再過濾除去過量之二胺，再在減壓條件下蒸發 溶劑。將該殘餘物再溶於IN HC1溶液及二氯甲烷中。過遽 該水相中所形成之沈殿物，以產生該單-Boc衍生物及少量 之二胺，其兩者皆係鹽酸鹽形式。以乙醇及乙醚對此固體 進行再結晶y以產生4.56克（74%產率）之單保護性二胺之 鹽，呈白色粉末。

沸點：153-155°C NMR Ή (CD3OD，100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1·28 (m，20H); 1·38 (s，9H); 2.91 (m， 86502 -31 - 200412932 4H) MS-FAB+： [M+H]+: 301 [1 [N (5,5_一 甲基-3,4,5,6_四氮痛淀-2_基）胺基）]-12-(1\[’-第 三丁氧羰基胺基）]十二烷： 在1·〇2克（3毫莫耳）12-(N-第三丁氧羰基胺基）十二烷_丨_銨 氯化物於15毫升乙腈中之溶液中，加入0.85克（3毫莫耳） 5,5-一甲基-2 -甲基硫燒基_3,4,5,6_四氫嘧鍵破及〇·85毫升（2 當f )之三乙胺。在回流溫度下加熱該反應混合物24小時。 在冷卻至室溫後，過濾除去未反應之胺。在減壓條件下蒸 餘該濾液，再在矽膠管柱上進行層析（溶析液： CH2Cl2/CH3〇H/NH4QH 80:16:4)，以產主 1.36克⑻％)之產物。 NMR Ή (CD3OD5 100 MHz), δ (ppm): 1.07 (s? 6H); 1.37 (m, 29H); 3.05 (m5 8H) 1_1>^(5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫嘧啶-2-基）胺基]十二烷-12- 銨二三氟乙酸化物： 將1.06克（2毫莫耳）之[1_[N_(5,5-二甲基_3,4,5,6-四氫嘧啶_ 2-基）胺基）]-12-(N’-第三丁氧羰基胺基）]十二烷氫碘酸化物 i於15¾升之TFA/ CH2C12 (3/1)溶液中。在室溫下檀拌該溶液 3小時；在減壓條件下蒸發過量之三氟乙酸，以定量產生 0.98克之產物。 NMR Ή (DMS〇-d65 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.0 (s，6H); 1.3 (m，20H); 3.0 (m， 8H); 8.0 (sl? 2H); 9.0 (s5 3H) MS-ES+: [M+H]+: 311; [M+2H]^/2: 156 86502 -32- 200412932 合成 1，12-雙（脒基）十二烷二鹽酸化物：1.0,2HC1 在於冰浴中冷卻至低於l〇°C之45毫升無水乙醇及5克（13毫 莫耳）二乙基十四烷二亞胺酸酯二鹽酸化物之溶液中，以 氨氣進行通氣2小時。之後，在減壓條件下蒸發溶劑。接 著，以乙醚清洗該所得之殘餘物數次，再在烘箱中進行乾 燥。取得3.53克（83%)呈白色粉末之產物。

熔點：17(H721C NMR Ή (DMSO-d6, 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1·25 (s，16H); 1.58 (m，4H); 2.37 (t，4H); 8.82 (s，4H); 9· 10 (s，4H) FT-IR, v (cm-i): 1688 (C=N); 3081(NH25C1); 3245 (NH2) 1，12-雙[N，N’_(甲氧羰基）脒基]十二烷：1.1 在於冰浴中冷卻之1克（3.06毫莫卑）M2-雙（脒基）十二烷 二鹽酸化物於60毫升二嘮己環/水（3:1)雙相混合物中之溶 液中，逐滴加入0,60毫升（7.65毫莫耳）之氯甲酸甲酯並予以 劇烈攪拌，同時以4N碳酸鈉水溶液使該混合物之pH維持在 10及12之間。接著在室溫下攪拌該混合物3小時。之後，加 入100毫升乏水。摻著對所形成之沈澱物進行脫水，以水清 洗數次，再以乙醚清洗數次，在烘箱中進行乾溱後，產生 1·30克（77%)呈白色粉末之產物。

熔點·· 116-117〇C NMR Ή (DMSO-^ 100 MHz), δ (ppm): 1.69 (s5 16H); 1.96 (m5 4H); 2.61 (t5 4H); 3.97 (s, 6H); 9.06 (s5 4H) FT-IR，v (cm-i): 1256 (C-O-C); 1633 (ON); 1670 (NHCO); 3183 86502 -33 - 200412932 (NHCO); 3343 (NH) MS-ES+: [M+H]+: 371 1，12-雙[N,Ν’-(乙氧羰基）月米基]十二烷：1.2 在於冰浴中冷卻之1克（3.06毫莫耳）1，12-雙（脒基）十二烷 二鹽酸化物於60毫升二噚己環/水（3:1)雙相混合物中之溶 液中，逐滴加入0.73毫升（7.65毫莫耳）之氯甲酸乙酯並予以 劇烈擾拌，同時以4N緩酸鋼水溶液使該混合物之pH維持在 10及12之間。接著在室溫下攪拌該混合物3小時。之後，加 入100毫升之水。接著對所形成之沈澱物進行脫水，以水清 洗數次，再以乙醚清洗數次，在烘箱中進行乾燥後，產生

I 0.98克（80%)呈白色粉末之產物。

熔點·· 95-96°C NMR Ή (DMSO-d6? 100 ΜΗζ)? δ (ppm): 1.63 (t? 6H); 1.71 (m5 16H); 1.93 (m5 4H); 2·63 (t，4H); 4.49 (q5 4H); 8.95及 9.12 (2s，4H) FT-IR，v (cm-i): 1251 (C-O-C); 1667 (C=N); 1757 (CO); 3186 _CO); 3330 (NH) MS-ES+: [M+H]+: 399; [M+2H]2+/2: 200 (100%) 1，12·雙[N，N’_(丁氧羰基）脒基]十二烷：1.3 在於冰浴中冷卻之1克（3.06毫莫耳）1，12-雙（脒基）十二烷 二鹽酸化物於60毫升二噚己環/水（3:1)雙相混合物中之溶 液中，逐滴加入0.99毫升（7.65毫莫耳）之氯甲酸丁酯並予以 劇烈攪拌，同時以4N碳酸鈉水溶液使該混合物之pH維持在 10及12之間。接著在室溫下攪拌該混合物3小時。之後，加 入100毫升之水。接著對所开j成之沈殿物進行脫水，以水清 86502 -34- 200412932 洗數次，再以乙醚清洗數次，在烘箱中進行乾燥後，產生 1.12克（80%)呈白色粉末之產物。

熔點：87-88°C NMR Ή (CDC13? 100 MHz), δ (ppm): 0.88 (t5 6H); 1.12 (s? 16H); 1.48-1.70 (m，8H); 1.88 (m，4H); 2.24 (t，4H); 4.03 (t5 4H); 6.21 (s，2H); 9.24 (s5 2H) FT“IR，v (cm]): 1084及 1234 (OO-C); 1594 (ON); 1660 (CO); 3313 (NHCO); 3441 (NH) MS-ES+: [M+H]+: 455 1，12-雙[N，N’_(異丁氧羰基）脒基]十二烷：1.4 在於冰浴中冷卻之1克（3.06毫莫耳）1，12-雙（脒基）十二烷 二鹽酸化物於60毫升二嘮己環/水（3:1)雙相混合物中之溶 液中，逐滴加入1毫升（7.65毫莫耳）之氯甲酸異丁酯並予以 劇烈攪拌，同時以4N碳酸鈉水溶液使該混合物之pH維持在 10及12之藺。接著在室溫下攪拌該混合物3小時。之後，加 入100毫升之水。接著對所形成之沈澱物進行脫水，以水清 洗數次，再以乙醚清洗數次，在烘箱中進行乾燥後’產生 1.27克（91%)呈白色粉末之產物。

熔點：102，103°C NMR Ή (CDC13? 100 MHz), δ (ppm): 0.92 (d? 12H); 1.22 (s? 16H); 1.62 (m，4H); 1.92 (m，2H); 2.26 (t，4H); 3.82 (d，4H); 6.19 (s，2H); 9.27 (s，2H) FT-IR，v (cm-i): 1069及 1237 (C-O-C); 1599 (C=N); 1661 (CO); 3314 (NHCO); 3440 (NH) MS-ES+: [M+H]+: 455 86502 -35 - 200412932 1，12-雙[N，N’_(苄氧羰基）月米基]十二烷：1·5 在於冰浴中冷卻之1克（3.06毫莫耳）1，12-雙（脒基）十二烷 二鹽酸化物於60毫升二哼己環/水（3:1)雙相混合物中之溶 液中，逐滴加入1.1毫升（7.65毫莫耳）之氯甲酸苄酯並予以劇 烈攪拌，同時以4Ν礙酸納水溶液使該混合物之pH維持在10 及12之間。接著在室溫下隔夜攪拌該混合物。之後，加入 100毫升之水。接著對所形成之沈澱物進行脫水，以水清洗 數次，再以乙醚清洗數次，在烘箱中進行乾燥後，產生1.2 克（75%)呈白色粉末之產物。

熔點：118-119〇C NMR Ή (DMSO-^ 100 ΜΗζ)5 δ (ppm): 1.19 (s5 16H); 1.47 (m9 4H); 2.13 (t5 H); 4.96 (s5 4H); 7.30 (s? 10H); 8.29 (s5 2H); 8.50 (s5 2H) FT^IR, v (cm-1): 693A 745 (^^C-H); 1236 (C-O-C); 1648 (C-N); 1666 (CO); 3311 (NHCO); 3436 (NH) MS-ES+; [M+H]+: 523; [M+2HJ2+/2: 262 (100%) 1，12-雙[N，N’_(硝基苄氧羰基）脒基]十二烷：1.6 在於冰浴中冷卻之1克（3.06毫莫耳）1,12-雙（脒基）十二烷 二鹽酸化物於60毫升二噚己環/水（3·.1)雙相混合物中之溶 液中，逐滴加入1.65克（7.65毫莫耳）之4』硝基苄基氯甲酸酯 於5毫升二噚己環中之溶液並予以劇烈攪拌。以4Ν碳酸鈉 水溶液使該溶液之pH維持在10及12之間。接著在室溫下隔 夜攪拌該混合物。之後，加入100毫升之水。接著對所形成 之沈澱物進行脫水，以水清洗數次，再以乙醚清洗數次， 在烘箱中進行乾燥後，產生1.37克（74%)呈白色粉末之產 86502 -36- 200412932 物ο

熔點：87-88°C NMR Ή (DMSO-d6, 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.22 (s, 16H); L51 (m，4H); 2.18 (t，4H); 5.15 (s，4H); 7.59 (dd，4H); 8.23 (dd5 4H); 8·69 (s，4H) FT-IR，v (cm-i): 1248 (C-O-C); 1344及 1512 (N〇2); 1621 (C=N); 1658 (CO); 3316 (NHCO); 3406 (NH) MS-ES+: [M+H]+: 623 1，12-雙[N，N’_(苯氧羰基）脒基]十二烷：1.7 在於冰浴中冷卻之1.5克（4.59毫莫耳）1，12-雙（脉基）十二 烷二鹽酸化物於80毫升二噚己環/水（3:1)雙相混合物中之 溶液中，逐滴加入1.44毫升（11.47毫莫耳）之氯甲酸苯酯並予 以劇烈攪拌，同時以2N碳酸鈉水溶液使該混合物之pH維持 在10及12之間。接著在室溫下攪拌該混合物3小時°之後， 加入150毫升之水，並以3 X 60毫升之DCM萃取該溶液。接著 以水清洗該有機相數次，再在減壓條件下進行蒸發。取得 1.77克（78%)呈液體之產物。 NMR lH (DMSO-d65 100 ΜΗζ)? δ (ppm): 1.73 (s5 16H); 2.05 (m, 4H); 2.72 (t3 4H); 7.17-7.90 (m5 10H); 9.20 (s? 4H) FT-IR，v (cm-i): 1623 (C=N); 1682 (COO); 3378 (NH及 NHCO) MS-ES+: [M+H]+: 495 1，12-雙[N，N’_(4_氟苯氧羰基）脒基]十二烷·· 1.8 在於冰浴中冷卻之1·5克（4.59毫莫耳）1，12-雙（脒基）十二 燒二鹽酸化物於80毫升二崎己環/水（3:1)雙相混合物中之 溶液中，逐滴加入1.50毫升（Π.47毫莫耳）之4-氟苯基氯甲酸 86502 -37- 200412932 酯並予以劇烈攪拌，同時以2N碳酸鈉水溶液使該混合物之 pH維持在10及12之間。接著在室溫下攪拌該混合物3小時。 之後，加入150毫升之水。接著對所形成之沈澱物進行脫 水，以水清洗數次，再以乙醚清洗數次，在烘箱中進行乾 燥後，產生1.55克（64%)呈白色粉末之產物。 熔款 NMR Ή (CDC135 100 MHz), δ (ppm): 1.26 (s? 16H); 1.70 (m? 4H); 2.35 (t5 4H); 6.62-7.14 (m5 8H); 6.20 (s5 2H); 9.23 (s? 2H) FT_IR，v (cm-i): 1177 (C-O-C); 1253 (C_F); 1622 (ON); 1679 (COO); 3327 (NH及 NHCC〇 MS-ES+: [M+H]+: 531 1，12-雙[N，N’-(4-氟苯氧羰墓）脒基]十二烷二鹽酸化物： 1.8, 2HC1 在以鹽酸氣體飽和之20毫升乙醇溶液中，加入1克之1.8。 接著在50°C下加熱該劇烈攪拌之反應混合物2小時。在冷卻 之該溶液中，加入150毫升之乙醚，再將該混合物隔夜靜置 於冰箱中。傾析之後，將該形成之油體層再溶於100毫升之 蒸餾水中，接著進行過濾。最後，對該濾液進行凍乾，以 產生呈白色粉末之該鹽。 NMR Ή pMSO-d65 100 ΜΗζ)5 δ (ppm): 1.75 (s5 16H); 2.15 (m5 4H); 3.06 (t，4H); 7.20 (s5 2H); 7.70及 7.78 (d5 8H); 7.85及 8.21 (2s，4H) FT-IR, v (cm-i): 1684 (C=N); 1753 (NCO); 3324(NH5HC1) 1，12-雙[N,N’-(4-甲氧基苯氧羰基）脒基]十二烷：1.9 在於冰浴中冷卻之1.5克（4.59毫莫耳）1,12-雙（脒基）十二 86502 -38- 200412932 烷二鹽酸化物於80毫升二哼己環/水（3:1)雙相混合物中之 溶液中，逐滴加入1.70毫升（11.47毫莫耳）之4-甲氧苯基氯甲 酸醋並予以劇烈攪拌，同時以2N碳酸鈉水溶液使該混合物 之pH維持在10及12之間。接著在室溫下攪拌該混合物3小 時。之後，加入150毫升之水，並以3X60毫升之DCM萃取該 溶液。接著以水清洗該有機相數次，再在減壓條件下進行 蒸發。取得1.97克（78%)呈液體之產物。 NMR Ή (CDC135 100 ΜΗζ)? δ (ppm): 1.21 (s, 16H); 1.62 (m5 4H); 2.28 (ζ 4H); 3.73 (s5 6H); 6.71-7.06 (m5 8H); 6.18 (s5 2H); 9.21 (s5 2H) FT4R，v (cm]): 1176及 1189 (C-OC); 1504 (芳族 OH); 1623 (ON); 1678 (COO); 3374 _及 NHCO) MS-ES+: [M+H]+: 555 [1，12-雙（脒基）十二烷]_1，12-雙-N，N’-磷酸二苯酯：U2 在於冰浴中冷卻之1.5克（4.59毫莫耳）1，12-雙（脒基）十二 烷二鹽酸化物於30毫升二噚己環/水（3:1)雙相混合物中之 溶液中，逐滴加入2.85毫升（13.76毫莫耳）之氯磷酸二苯酯並 予以劇烈攪拌，同時以4N碳酸鈉水溶液使該混合物之pH維 持在10及12之間。接著在室溫下攪拌該混合物3小時。之 後，加入50毫升之水。接著對所形成之沈澱物進行脫水， 以水清洗數次，再以乙醚清洗數次，在烘箱中進行乾燥 後，產生2·70克（82%)呈白色粉末之產物。

熔點·· 100_101°C NMR Ή pMS0-d6, 100 MHz), δ (ppm): 1.65 (s? 16H); 1.93 (m5 4H); 2.79 (t5 4H); 7.68-7.81 (m5 20H); 8.31 (s, 2H); 8.71 (s5 2H) 86502 -39- 200412932 NMR 3ip (DMSO-d6, 81 MHz), δ (ppm): -1.64 FT-IR, v (cm-〇: 935 (P=0); 1230 (C-O); 1675 (C=N); 3169 (NHPO); 3324 (N-H) MS-FAB+: [M+H]+: 719; [M+2H]2+/2: 360 (100%) [1,12-雙（脒基）十二烷]-1，12-雙_N，N’_磷酸二乙酯：1.13 在於冰浴中冷卻之1克（3.06毫莫耳）1，12-雙（腺基）十二烷 二鹽酸化物於40毫升二噚己環/水（3:1)雙相混合物中之溶 液中，逐滴加入1.11毫升（7.65毫莫耳）之氯磷酸二乙酯並予 以劇烈攪拌，同時以4N碳酸鈉水溶液使該混合物之pH維持 在10及12之間。接著在室溫下隔夜攪拌該混合物。之後， 以二氯甲烷（3 X 30毫升）萃取該溶液。接著以水清洗該有機 相數次，再以硫酸鈉進行去水。在減壓條件下蒸發該溶 液，產生一油狀殘餘物。將其再溶於微量乙醚中，並於-4 °C下隔夜進行結晶，以產生1.08克（67%)呈白色粉末之產 物。

熔點·· 68-69°C NMR Ή (CDC13, 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1·20 (s，16H); 1.26 (t，12H); 1.53 (m，4H); 2.21 (t，4H); 3.99 (五重峰，8H); 6.05 (s，2H); 7.78 (s，2H) NMR 3ip (CDC133 81 MHz), δ (ppm): 8.76 FT-IR, v (cm]): 793及 1031 (P-0-CH2CH3); 958 (P=0); 1647 (C=N); 3187 (NHPO); 1581 及 338¾ (N-H) MS-ES+: [M+H]如· 527 [1，12_雙（脒基）十二烷]-1，12-雙-N，N’_磷酸鈉：U4 a) [1，12-雙（脒基）十二烷]-1，12·雙·Ν，Ν’_ 膦酸： 86502 -40- 200412932 在於氮氣下冷卻至0°C之1克（L9毫莫耳）U3於10毫升無水 一氯甲烷中之溶液中，逐滴加入1.36毫升（9.51毫莫耳）之二 甲石夕k硪。同樣維持該等操作條件1小時。接著在減壓條 件下蒸發該溶液。將冷卻之該殘餘物再溶於含3毫升水之10 毫升丙酮中，接著再進行攪掉24小時。之後，對所形成之 沈澱物進行脫水，以丙酮清洗數次，接著再在乙醇中進行 再結晶，以產生0.52克（66%)呈白色粉末之產物。 熔點：164-165。。 NMR Ή (DMSO-d65 100 ΜΗζ)5 δ (ppm): 1.24 (s? 16H); 1.56 (m5 4H); 2.32 (t5 4H); 9.26及 9.63 (2s, 8H) NMR 3ip (CDC13, 81 MHz)，δ (ppm): -5.82 FT-IR，v (Cm-i)·· 1044及 1211 (Ρ·〇Η); 939 (PK)); 1667 (ON); 2324 (POH); 3019 (NHPO); 1557及 3322 (N-H) MS-ES+: [M+H]+: 415 1))[1，12-雙（脒基）十二烷]]，12_雙_队]^，-磷酸鈉：114 在1克（1.9¾莫耳）[1，12_雙（脒基）十二烷]_1，丨2_雙-N，N，-膦酸於20毫升水中之懸浮液中，逐滴加入〇1N碳酸鈉水溶 液（約21毫升），直到pH7 4為止。 之後，對該溶液進行凍乾，以產生一白色粉末。 NMR 31P (81 MHz), δ (ppm): -3.16 1，12-雙（N，N’_#i基脒基）十二烷：U5 在破酸鈉之水-醇溶液中（由8·22克之碳酸鈉、36毫升之 水、及138毫升之95%乙醇製備），加入13 70克（19691毫莫耳） 之經胺鹽酸化物。擾拌15分鐘後，加入20克（90.91毫莫耳）之 86502 -41 - 200412932 l，l2-二氰基十二烷。接著在回流溫度下加熱該反應混合物 72小時，再在減壓條件下進行蒸發。接著，將所得之殘餘 物再溶於水中，再進行攪拌’並進行過濾。對所形成之沈 澱物進行脫水，以水及石油醚清洗數次。在以乙醇進行再 結晶，並在烘箱中隔夜進行乾燥後，取得25克（96%)呈白色 粉末之產物。

熔點：170-171°C NMR Ή (DMSO-d65 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.70 (s，16H); 1·90 (m, 4H); 2.39 (t5 4H); 5.75 (s5 4H); 9.13 (s5 2H) ?丁-111，以(：111-1；):1661〇>^);3244(^011);3155及 3400_2) +TOF MS: 287 (M + H); 254 (M - 32); 144 (M + H / 2) 1，12-雙（N，N’_甲氧基脒基）十二烷·· i·16 在於冰浴中冷卻之2克（7毫莫耳）U5於50毫升二’己環/ 0.7N NaOH雙相混合物中之攪拌懸浮液中，逐滴加入L70毫 升（17.48毫莫耳）之硫酸二甲酯。在室溫下繼續攪拌隔夜。 接著以DCM萃取該反應混合物，過濾，再以3 X 100毫升之 水清洗該濾液。以硫酸鈉對該有機相進行去水’再在減壓 條件下進行蒸發。加入石油酸’以使该冷卻之殘餘物進行 結晶，在烘箱中進行乾燥後，取得I.05克（48%)呈白色粉末 之產物。

熔點：85-86°C NMR Ή (CDC13, 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1·23 (s，16H); 1.50 (m，4H); 2·10 (t， 4H); 3.74 (s, 6H); 4.44 (s? 4H) FT-IR，v (cm]): 1048 (N-O-C); 1643 (C=N); 3288及 3433 (NH2) 86502 -42- 200412932 +TOF MS: 315 (Μ + Η) 1，12-雙（Ν，Ν_乙氧羰基氧基脒基）十二垸： 在克（7¾莫耳）1.15及2.65毫升三乙胺（18.9毫莫耳）於45毫 升氣仿中之攪拌懸浮液中，逐滴加入5毫升氯仿中之;4〇毫 升（14.68¾莫耳）氯甲酸乙酯。在室溫下繼續攪拌3小時。接 著過濾該反應混合物，再以3 χ 1〇〇毫升之水清洗該濾液。 以硫酸鈉對該有機相進行去水，再在減壓條件下進行蒸 發。在使該冷卻之殘餘物進行結晶後，以石油醚清洗該晶 體，再在烘箱中進行乾燥，產生253克（84·33%)呈白色粉末 之產物。 熔點：100-101¾ NMR ή (CDC133 100 ΜΗζχ δ (ppm): 1.21 (s5 16H); 1.29 (t3 6H); 1.53 (m5 4H); 2.19 (t，4H); 4.23 (四重峰，4H); 4.79 (s，4H) FT-IR, v (cm-i): 1240 (C-O-C); 1620 (C-N); 1741 (OCOO)； 3374^ 3508 _2) +TOF MS: 431 (M + H) 1，12-雙（N，N’_甲氧羰基氧基脒基）十二烷：U8 在2克（7毫莫耳）U5及2.65毫升三乙胺（18·9毫莫耳）於45毫 升氯仿中之攪拌懸浮液中，逐滴加入5毫升氯仿中之114毫 升（14.68毫莫耳）氯甲酸甲酯。在室溫下繼續攪拌3小時。接 奢過/慮該反應混合物’再以3 X 1〇〇毫升之水清洗該淚液。 以硫酸鈉對該有機相進行去水，再在減壓條件下進行蒸 發。以石油醚清洗該該冷卻之殘餘物，接著進行脫水，再 在烘箱中進行乾燥，產生2.05克（73%)呈白色粉末之產物。 86502 -43 - 200412932

熔點：79_80°C NMR Ή (CDC13, 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1·21 (s，16H); 1.53 (m，4H); 2.19 (t， 4H); 3.81 (s，6H); 4.81 (s，4H) FT-IR，v (cm-i): 1247 (C-O-C); 1622 (ON); 1750 (OCOO); 3380及 3497 (NH2) +TOF MS: 403 (M + H) 1,12-雙（N，N’_苯氧羰基氧基脒基）十二烷·· 1.19 在於冰水浴中冷卻之2克（7毫莫耳）U5及2.65毫升三乙胺 <18.9毫莫耳）於30毫升DMF中之攪拌懸浮液中，逐滴加入1.85 毫升（14.68毫莫耳）氯甲酸苯酯6在室溫下繼續攪拌4小時， 接著過濾該反應混合物，再以150毫升之乙酸乙酯稀釋該濾 液。接著以水（100毫升）及飽和之氯化鋼溶液（2 X 100毫升） 清洗該溶液。以硫酸鈉對該有機相進行去水’再在減壓條 件下進行蒸發。以石油醚清洗該該冷卻之殘餘物，接著進 行脫水，再在洪箱中進行乾燥’產生3.02克（82%)呈白色粉 末之產物。

熔點：108-l〇9°C NMR Ή (DMSO-d6, 100 ΜΗζ)? δ (ppm): 1.72 (s5 16H); 1.98 (m? 4H); 2.52 (t? 4H); 6.98 (s? 4H); 7.65-7.98 (m? 10H) FT4R，v (cm.1): 1197及 1241 (C-O-C); 1633 (C=N); 1770 (OCOO); 3309 及 3473 (NH2) +TOFMS: (M + H) 1 12 -雙（N，N’-硫甲類*基氧基脒基）十—fe · 1.20 在2.46克（8·6〇毫莫耳）U5及3.26毫升三乙胺（23.22毫莫耳）於 -44- 86502 200412932 45毫繼中之授拌懸浮液中，逐滴加入5毫升氯仿中之 U5愛升（則6毫莫耳）氯甲酸硫m在室溫下繼續攪拌2 小時。接著過遽該反應混合物，再以3 x 1〇〇毫升之水清洗 孩滤，。以硫酸_該有機相進行去水，再在減壓條件下 進行备發。以石油m該該冷卻《殘餘物，#著進行脫 水★再在烘箱中進行乾燥，產生3.45克（92%)呈自色粉末之 產物。

熔點：89-%°C NMR Ή (CDC13? ΙΟΟΜΗζΧ δ (ppm): 1.24 (s5 16H); 1.56 (m, 4H); 2.20 (t5 4H); 2.31(s? 6H); 4.79 (s? 4H) ’ FT-IR，v (cm-i): 1131 (C-O-C); 1605 (ON); 1719 (OCOS); 3384及 3496 (NH2) ES+ MS: 435 (M + H) 1，12_雙（N，N-硫乙藏基氧基腺基）十二燒：[si 在2克（7當莫耳）1_15及2.65毫升三乙胺（1&9毫莫耳）於45毫 升氣仿中之攪拌懸浮液中，逐滴加入5毫升氯仿中之153毫 升UA68毫莫耳）氯甲酸硫乙酯。在室溫下繼續攪拌3小時。 接奢過滤遠反應混合物’再以3 X 1 〇〇愛升之水清洗,、产 液。以硫fet納對该有機相進行去水，再在減壓條件下進行 蒸發。以石油醚清洗該該冷卻之殘餘物，接著進行脫水， 再在烘箱中進行乾燥，產生2.70克（83%)呈白色粉末之產 物0

熔點：59-60°C NMR Ή (CDC13, 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.23 (s，16H); 1.30 (t, 6H); 1.56 (m， 86502 -45- 200412932 4H); 2.20 (t，4H); 2·86 (四重率，4H); 4 80 (s，4H) FT-IR, v (cm-〗)： 1127 (C-〇C); 1_ (ON); 1718 (OCOS); 3386及 3496 (NH2) ES+ MS:462 (M + H) 1，U-雙（N，N，_乙醯氧基脒基）十二烷·· D2 在以冰水浴冷卻之攪样26毫升（280毫莫耳）醋酸酐中，逐 份加入2克（7毫莫耳）之1·0。在室溫下繼續揽拌2小時。在 該反應混合物中，加入100毫升之氯仿。接著以2 X ι〇0毫升 之飽和氯化鈉水溶液、3 X 1〇0耄升之3N碳酸鈉溶液、及100 毫升之水順序清洗該溶液°以硫酸鋼對該有機相進行去 水，再在減壓條件下進行条發。在使該冷卻之殘餘物進行 結晶後，以石油醚清洗該晶體’再在烘箱中進行乾燥’產 生2.33克（90%)呈白色粉末之產物。

熔點：128-129°C NMR lH (CDC135 100 ΜΗζ)5 δ (ppm): 1.23 (s5 16H); 1.55 (m5 4H); 2.12 (s? 6H); 2.23 (t5 4H); 5.74 (s, 4H) FT-IR, v (cm-i): 1232 (C-O^C); 1633 (C=N); 1736 (OCO); 3319^ 3425 (NH2) +TOF MS:371(M + H) 1，12-雙（N，N’_苯曱醯氧基脒基）十二烷： 在於冰水浴中冷卻之1·5克（5.24毫莫耳）U5及2毫升三乙 胺（14.16毫莫耳）於30毫升DMF中之攪拌懸浮液中，逐滴加入 1.28毫升（14.68毫莫耳）之苯甲醯氯。在室溫下繼續揽拌3小 時，接著過濾該反應混合物，再在200毫升之冰水中沈澱該 86502 -46- 200412932 濾液。接著對該沈澱物進行脫水，以水及石油醚清洗’再 在烘箱中進行乾燥，以產生2.25克（87%)呈白色粉末之產 物0

熔點：158-159°C NMR Ή 〇DMSO-d6, 100 MHz), δ (ppm): 1.73 (s5 16H); 2·〇1 (m，4H); 2.56 (ζ 4H); 6.94 (s5 4H); 7.96-8.11 (m5 6H); 8.54-8.61 (m5 4H) FT-IR，v (cnri): 684及 699 (芳族 C_H); 1266 (C-O-C); 1625 (C=N); 1721 (0C0); 3315及 3452 (NH2) 1，12_雙（N，N，-乙基胺基甲醯基氧基脒基）十二嫁·· 124 在2克（7毫莫耳）1.15及1.01克碳酸鉀（7.34毫莫；）於80當升 氯仿中之攪拌懸浮液中，逐滴加入1.16毫升（14.68毫莫耳 異氰酸乙酯。在室溫下繼續攪拌隔夜p接著過濾該反應混 合物，再以2 X 100毫升之水清洗該濾液。以硫酸納對該有 機相進行去水，再在減壓條件下進行蒸發，以產生2.22克 (74%)呈有色油體之產物。 NMR Ή (CDC133 100 ΜΗζ)5 δ (ppm): 1.14 (t5 6H); 1.22 (s5 16H); 1.51 (m5 4H); 2.12 (t，4H); 3.26 (五重峰，4H); 5.00 (s，4H); 6.44 (t，2H) FT-IR，v (cm-i): 1650 (C=N); 1701 (OCONH); 3335 (NH); 3374及 3490 _2) +TOF MS:429(M + H) 1，12·雙（N，N’_苯基胺基甲醯基氧基脒基）十二烷：1·25 在於冰水浴中冷卻至0°C之2克（7毫莫耳）1.15及及1·〇1克碳 酸鉀（7.34毫莫耳）於40毫升DMF中之攪拌懸浮液中，逐滴加 入1.6毫升（14.68毫莫耳）異氰酸苯酯。在室溫下繼續攪拌2小 -47- 86502 200412932 時30分。接著過濾該反應混合物，再在150毫升之冰水中沈 澱該濾液。接著以水、丙酮、及乙醚順序清洗該沈澱物。 在烘箱中進行乾燥後，取得2.95克（80%)呈白色粉末之產 物0

熔點：134_135°C NMR Ή (DMSO-d6? 100 ΜΗζ)? δ (ppm): 1.72 (s? 16H); 2.0 (m? 4H); 2.55 (t，4H); 6.83 (s，4H); 7.54 (t，2H); 7.76 (t, 4H); 7.93 (t，4H); 9.54 (s5 2H) FT-IR，v (cm-丨)：1018及 1220 (C-O-C); 1628 (C=N); 1708 (CON); 3249 (OCONH); 3345及 3455 (NH2) ES+ MS: 525 (M + H); 263 (M + H / 2) [1，12_雙（脒基）十二烷]_U2_雙-N，N’-磷酸二乙酯：1,26 在於冰水浴中冷卻至〇°C之2克（7毫莫耳）U5及2.06毫升三 乙胺（14.68毫莫耳）於30毫升DMF中之攪拌懸浮液中，逐滴加 入2.08毫并（14.33毫莫耳）之氯磷酸二乙g旨。在室溫下繼續授 拌16小時。接著過濾該反應混合物，再將該濾液溶於15〇毫 升之乙酸乙醋中。接著以3X 200毫升之水清洗該有機相， 再以硫酸鈉進行去水，並在減壓條件下進行蒸發，$ & 2.88克（74%)呈有色油體之產物。 NMR Ή (CDC13? 100 MHz), δ (ppm): 1.21 (s? 16H); 1.31 (ζ ι2Η). χ 5χ (m5 4H); 2.15 (t5 4H); 4·15 (五重峰，8H); 4·30 (s，4Η) FT-IR，ν (cm-i): 837及 1027 (0P-0-CH2CH3); 969 (ΟΡ=〇); 1648 (c,. 3323及 3487 (NH2) ES+ MS: 559 (M + H) 1，12_ 雙[(1，2,4_ 呤二唑 _5(4H)_ 酮）-3-基]十二烷·· 127 86502 -48- 200412932 在150°C下，加熱4克（9.30毫莫耳）1.17於70毫升二甲苯中 之攪拌懸浮液2小時（直到形成一有色油體層為止）。接著在 減壓條件下蒸發該反應混合物。之後，將所得之固體殘餘 物溶於50毫升之DMSO中，再在200毫升之冰水中進行沈 澱。對所形成之該沈澱物進行脫水，接著再溶於丙酮中， 並進行過濾。以硫酸鈉對該濾液進行去水，並在減壓條件 下進行蒸發，在烘箱中進行乾燥後，產生2.97克（94%)呈有 色晶體之產物。

熔點：150-151°C NMR Ή (DMSO-^ 100 ΜΗζ)3 δ (ppm): 1.71 (s5 16H); 2.03 (m? 4H); 2.93 (t，4H) FT-IR, n(cm-i); 1718 (C=N); 1783 (OCONH); 3163 (NHCO) ES+MS:339 (M + H) 1，12-雙[(1，2,3,5_咩嘧二唑-2(3H)-氧化物）-4-基]十二 烷·· 1·28 在冷卻至0°C之2克（7毫莫耳）1.15及2.82毫升吡啶（34.96毫 莫耳）於30毫升DMF中之攪拌懸浮液中，逐滴加入1.1毫升 (15.03毫莫耳）之亞硫醯氯。繼續冰冷攪拌45分鐘，接著在 150毫升之冰水中沈殿該反應溶液。過滤該沈殿物，再在烘 箱中進行乾燥，以產生1.65克（62%)呈有色粉末之產物。

熔點：94-95°C NMR Ή (DMSO-^ 100 MHz)? δ (ppm): 1.71 (s5 16H); 2.05 (m5 4H); 2.99 (t，4H) FT-IR，n (cm-i): 1146 (NSOC); 1615 (C-N); 1655 (C=N); 3219及 3323 86502 -49- 200412932 (NHSO) ES+ MS: 379 (M + H) 1，12·雙[(1，2,4_H5(4h)_硫酮）_3_ 基]十二燒：⑺ 在冷卻至此之2克（5·4毫莫耳）⑶及2.5毫升（34·96毫莫耳） 硫化碳㈣毫升麗中之攪拌懸浮液中，緩慢加入⑶ (32.97毫莫耳）之祕氫化鋼。繼續冰冷攪拌#分鐘，再在室 溫下搅拌2小1接著在⑽毫升之冰水中賴該反岸溶 液，以2NH娜化至pH5，再以3χ5〇毫升之乙酸乙酿進行 萃取。以水清洗孩有機相，再以硫酸鈉進行去水，並在減 壓條件下進行㈣，以產生—固體殘餘物。接著以乙敎對 其進行清洗，在烘箱中進行乾燥後，產生145克（72%)呈有 色粉末之鸟物。 ^ Ή (DMSO-d6, 100 MHz), δ (ppm)： Ui (s, 16H)； 2.06 (m, 4H); 3.02 (t，4H); 9,25 (s，2H) FT-IR3 v (Cm-i)； 1644 (c-N); 1737 (SCONH); 3090 (NHCO) ES+ MS: 371 (M + H); 313 [M + 2H ^60 (SCO)] !，12_ 雙[(1，2,4-噻二唑 _5(4H)-酮基]十二烷·· u〇 在室溫下，攪拌2克（7毫莫耳）U5及3·74克（21毫莫耳）1，Γ_ 硫羰基二咪唑於7〇毫升THF中之懸浮液16小時。以15〇毫升 之水稀釋該反應混合物，再以3 X 70毫升之乙酸乙酯進行萃 取。接著以水清洗該有機相，以硫酸鈉進行去水，再在減 壓條件下進行蒸發。將該油狀殘餘物再溶於50毫升之THF 中’並在其中加入5.32毫升（41.96毫莫耳）之BF3, Et20。接著在 室溫下隔夜攪拌該所得之反應混合物。以水稀釋該溶液， 86502 -50- 200412932 以乙酸乙酯進行萃取，以水清洗，去水，再在減壓條件下 進行蒸發。接著，將該冷卻之殘餘物再溶於50毫升之乙醇 中，再在200毫升之冰水中進行沈殿。分離該沈澱物，最後 再以水進行清洗，並進行乾燥，產生1.62克（62.55%)呈橘色 粉末之產物。 NMR Ή (DMSO-^ 100 ΜΗζ)5 δ (ppm): 1.70 (s5 16H); 2.04 (m? 4H); 2.93 (t，4H); 9.30 (s，2H) FT-IR5 V (cm-i): 1666 (C=N); 1707 (SCONH); 3129 (NHCO) +TOF MS: 313 [M + 2H -60 (SCO)] 1，14-二（吡咯啶基）十四烷_1，14·二亞胺；2.0,2HC1 在回流溫度下，加熱由1.16克,(3毫莫耳）之二乙基十四燒 二亞胺酸酯二鹽酸化物、0.51毫升之吡咯啶、及15毫升之乙 醇所構成之混合物24小時。在進行蒸發後，在甲醇-乙醚之 混合物中對該殘餘物進行再結晶，以產生0.97克（75%)之灰 褐色粉末。

熔點：171°C NMR Ή (CD3OD5 250 ΜΗζ)5 δ (ppm): 1.35 (m5 16H); 1.68 (m5 4H); 2.08 (m，8H); 2.55 (t5 4H); 3·42 (t5 4H); 3.70 (t，4H); 9.12 (s5 4H) 1，14_二（六氫吡啶·1-基）十四烷_1，14-二亞胺·· 3.0 在2.2克（10毫莫耳）之1，12-二氰基十二烷及1.98克（20毫莫 耳）之CuCl中，加入1.68毫升（20毫莫耳）之無水六氫吡啶。該 最初係綠色之混合物變為藍色。接著在80°C下加熱20小 時，再將所得之紅色溶液倒至120毫升之乙醚中，並與12毫 升之NaOH (30%水溶液）共同攪拌2分鐘。分離該有機相，並 86502 -51 - 200412932 以NaaSO4進行去水，過濾，再進行蒸發。在乙醚中對該所 得之殘餘物進行再結晶（產率50%)。

熔點：149-150°C NMR Ή (CDC135 100 MHz)? δ (ppm): 1.3 (m? 20H); 1.44.6 (m5 12H); 2.2 (t? 4H); 3.3 (m5 8H); 6.5 (m5 2H) 四甲基十四烷二亞胺醯胺：4.0, 2HC1 在15毫升之乙醇中，混合U6克（3毫莫耳）之二乙基十四 燒一亞胺酸酿二鹽踩化物及1.1毫升之二甲胺於乙醇中之溶 液（5.6M)，再在回流溫度下加熱26小時。之後，蒸發溶劑， 再在曱醇-乙醚之混合物中對該所得之殘餘物進行再結 晶，以產生0·98克（85%)之偏線色粉末。

熔點：209°C NMR Ή (CD3OD5 250 MHz), δ (ppm): 1.35 (m3 16H); L68 (m5 4H); 2.59 (t5 4H); 3.12 (s5 6H); 3.25 (s5 6H); 9.10 (s5 4H) 川^卞丨^义四甲基十八燒二亞胺醯胺：巧力 在-10 C下，冷卻0·46克（1.2毫莫耳）之十八燒二亞胺酸二 乙醋二鹽酸化物於5.3毫升氨於甲醇中之溶液（2M)中之渴合 物1小時，再在室溫下靜置15小時。蒸發溶劑後，在甲醇- 乙醚之協助下對該所得之殘蜂物進行再結晶，以產生〇 25 克（54%)之產物。

熔點：196-198°C NMR Ή (DMSO-d6? 250 MHz), δ (ppm): 1.24 (m, 24H); 1.60 (m5 4H); 2.37 (t，4H); 8.82 (s，4H); 9.10 (s，4H) 1，12-雙（味吐琳-2-基）十二燒：6.0 86502 -52- 200412932 a) U2-雙（咪。坐淋基）十二燒二鹽酸化物：⑽就1 在4.5克（11.69毫莫耳）之114_二乙氧基十四燒：114_二亞胺 万、100¾升、、、邑對酒精中之溶液中，加入⑽毫升（从分毫莫耳） 之伸乙二胺。技I+ 、、 者在回流溫度下加熱該反應混合物4小 時、在減壓條件下進行蒸發以減少至最少溶劑後，加入乙 醚並進行攪拌，以使所得之殘餘物進行結晶。過濾分離該 沈殿物’接著再以乙_進行清洗，並在烘箱中進行乾燥， 以羞生3·9克（88%)呈白色粉末之產物。

熔點：191-192°C NMR Ή (DMSO-d65 1〇〇 MHz), δ (ppm): 1.22 (s5 16H); 1.57 (m, 4H); 2·45 (t，4H>; 3.75 (s，8H); 9.28 (s5 4H) FT-IR? v (cm-1): 1600 (C=N); 3031 (C=NH? HC1); 3200 (N-H) b) 1，12-雙（咪唑啉-2-基）十二烷：6.0 在2克（5.28¾莫耳）6.0, 2HC1之水溶液（2〇毫升）中，逐滴加 入三6胺並予以攪拌，直到pH 14為止。對形成之沈澱物進 行脫水，以水、丙酮、及乙醚清洗，再在烘箱中進行乾 燥，以產生1.26克（90%)呈白色晶體之產物。

熔點：176_178QC NMR Ή (CD3OD? 100 MHz)5 δ (ppm): 1.29 (s5 16H); 1.55 (m5 4H); 2.20 (t，4H); 3.521 (s，8H) FT-IR, v (cm-i): 1611 (ON); 3177 (N-H) 1，12_雙[N,N’_(甲氧羰基）咪唑啉-2-基]十二烷：m 在於冰浴中冷卻之1.5克（4.90毫莫耳）1，12-雙（咪唑淋-2-基） 十二烷及1.5毫升（10.78毫莫耳）三乙胺於25毫升氯仿中之懸 86502 -53 - 200412932 浮液中’逐滴加入0.80毫升（ι〇·29毫莫耳）氣甲酸甲酯於5毫 升氣仿中之溶液並予以攪拌。之後，在室溫下繼續攪拌隔 夜。接著過濾該反應混合物，再以12〇毫升之水、120毫升 之飽和氯化鈉水溶液、及2 X 120毫升之水順序清洗該濾 液。以硫酸鈉進行去水後，在減壓條件下蒸發該有機相， 以產生一油狀殘餘物。將其再溶於石油醚中，並置於 下，產生1.51克（73%)呈白色液體之產物。 NMR Ή (CDC1，，100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1·2〇 (s，16H); U8 (m5 4H); 164 (t5 4H); 3.70 (s5 8H); 3.76 (s3 6H) FT-IR，v (cm-i): 1142及 1194 (C-O-C); 1624 (ON); 1723 (NCO) 1，12_雙[>^’-(乙氧羰基）咪唑啉_2_基]十二烷：6.2 在於冰浴中冷卻之1·5克（4.90毫莫耳）1，12-雙（咪唑啉-2-基） 十二燒及1，5毫升（10.78毫莫耳）三乙胺於25毫升氯仿中之懸 浮液中’逐滴加入〇·98毫升（10.29毫莫耳）氯甲酸乙酯於5毫 升氯仿中之溶液並予以攪拌。之後，在室溫下繼續攪拌隔 夜。接著過濾該反應混合物，再以120毫升之水、120毫升 之飽和氯化鈉水溶液、及2 X 120毫升之水順序清洗該濾 液。以硫酸鈉進行去水後，在減壓條件下蒸發該有機相， 以產生1·78克（81%)呈油體之產物。 NMR Ή (CDC135 100 ΜΗζ)5 δ (ppm): 1.22 (s5 16H); 1.30 (t5 6H); 1.59 (m5 4H); 2.65 (t? 4H); 3.72 (s5 8H); 4.16 (q5 4H) FT-IR, v (cnri): 1073 及 1099 (C-0_C); 1644 (ON); 1720 (NCO) 1，12-雙[N，N、（丁氧羰基）咪唑啉_2-基]十二烷：6.3 在於冰浴中冷卻之1.5克（4.90毫莫耳）1,12-雙（咪唑啉-2-基） 86502 •54- 200412932 十二燒及1·5毫升（ΐ〇·78毫莫耳）三乙胺於25毫升氯仿中之懸 浮液中’逐滴加入U3毫升（10.29毫莫耳）氯甲酸丁酯於5毫 升氣仿中之溶液並予以攪拌。之後，在室溫下繼續攪拌隔 夜。接著過濾該反應混合物，再以120毫升之水、12〇毫升 <飽和氯化鈉水溶液、及2 X 120毫升之水順序清洗該滤 液。以硫酸鈉進行去水後，在減壓條件下蒸發該有機相， 以產生2.05克（82%)呈油體之產物。 NMR Ή (CDCi35 100 ΜΗζ)5 δ (ppm): 0.88 (t? 6H); L2〇 (s5 16H); 1.36-(m5 12H)； 2.63 (t9 4H); 3.71 (s5 8H); 4.08 (t5 4H) FTrIR，v (cm·1): 1073及 1152 (C-OC); 1644 (ON); 1722 (NCC〇 U2-雙[N，N’_(異丁氧羰基）咪唑啉-2·基]十二烷：6.4 在於冰浴中冷卻之1.5克（4·90毫莫耳）1，12-雙（咪唑啉_2_基） 十二燒及1.5毫升（1〇·78毫莫耳）三乙胺於25毫升氯仿中之懸 浮液中，逐滴加入〇5毫升（10·29毫莫耳）氣曱酸異丁酯於5 笔升氯仿中之溶液並予以攪拌。之後，在室溫下繼續攪拌 隔夜。接著過濾該反應混合物，再以12〇毫升之水、12〇毫 升之飽和氯化鈉水溶液、及2 X 1邛毫升之水順序清洗該滤 液。以硫酸鈉進行去水後，在減壓條件下蒸發該有機相， 以產生一油狀殘餘物。將其再溶於石油醚中，並置於 下’產生2.62克（91%)呈白色固體之產物。

熔點：<40°C NMR ή (CDC13) 100 MHzX δ (ppm): 0.87 (d, 12H); 1.17 (s5 16H); L55 (m，4H); 1.89 (五重峰，2H); 2.62 (t，4H); 3.70 (s，8H); 3.84 (d，4H) FT-IR，v (cm-i): 1072及 1142 1642 1722 (NC〇) 86502 -55- 200412932 1，12_雙[队^(爷氧羰基）咪唑啉_2_基]十二燒：65 在於冰浴中冷卻之1克（3·27毫莫耳）丨，丨2_雙(咪唑啉_2_基） 十一烷及0.85¾升（6.54¾莫耳）三乙胺於3〇毫升氯仿中之懸 浮液中，逐滴加入5毫升氯仿中之〇·94毫升（654毫莫耳）氯甲 酸芊酯並予以攪拌。之後，在室溫下繼續攪拌隔夜。在減 壓條件下蒸發該所得之溶液。接著以乙醚脆去該分離之沈 . 澱物數次。在減壓條件下蒸發該乙醚相，產生1〇2克（54%) - 王油體之產物，其在-4°C下於乙醚中結晶成為色粉末。 熔點：75-76°C ® NMR Ή (CDC135 100 MHz), δ (ppm): 1.23 (s? 16H); L60 (m5 4H); 2.68 (t5 4H); 3.77 (s? 8H); 5.16 (s5 4H); 7.35 (s5 10H) FT_IR，v (cm-i): 1142及 1299 (C_〇-C); 1646 (ON); 1714 (NCO) ' MS-ES+: [M+H]+: 575 · 1，12_雙[N，N’_(4_硝基苄氧羰基）咪唑啉_2•基]十二烷·· 6.6 在於冰浴中冷卻之1克（3.27毫莫耳）}，丨2-雙（咪唑啉-2_基） 十二烷及0.87毫升（6·70毫莫耳）三乙胺於2〇毫升氯仿中之懸 _ 浮液中，逐滴加入1.44克（6.70毫莫耳）4-硝基苄基氯甲酸酯 於10¾升氣仿中之溶液並予以攪拌。之後，在室溫下繼續 攪拌隔夜。接著以30毫升之氯仿稀釋該反應混合物，再以 · 120毫升之水、120毫升之飽和氯化鈉水溶液、及2 χ 12〇毫升 _ 之水順序進行清洗。以硫酸鈉進行去水後，在減壓條件下 ’ 蒸發該有機相。冷卻該殘餘物，並將其再溶於微量之氣仿 中，最後在-4°C下以己烷進行結晶，以產生2 〇8克（96%)呈 白色粉末之產物。 86502 -56 - 200412932

熔點：115-116°C NMR Ή (CDC13, 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.21 (s，16H); 1.60 (m，4H); 2.67 (t， 4H); 3.80 (s5 8H); 5.24 (s5 4H); 7.46及 7.55 (dd，4H); 8·Π及 8.25 (dd，4H) FT-IR，v (crrH): 1005及 1154 (C-CK：); 1343及 1517 (N02); 1645 (ON); 1724 (NCO) MS-ES+: [M+H]+: 665 1，12-雙[N，N，-(苯氧羰基）咪唑啉，2-基]十二烷·· 6.7 在於冰浴中冷卻之1.5克（4.90毫莫耳）1，12-雙（咪唑啉-2-基） 十二烷及1.3毫升（10.05毫莫耳）三乙胺於25毫升氯仿中之懸 浮液中，逐滴、加入1.26毫升（10.05毫莫耳）氯甲酸苯酯於5毫 升氯仿中之溶液並予以攪拌。之後，在室溫下繼續攪拌隔 夜。接著以30毫升之氯仿稀釋該反應混合物，再以120毫升 之水、120,毫升之飽和氯化鈉水丨容液、及2 X 1汾毫升之水順 序進行清洗。以硫酸鈉進行去水後，表減壓條件下蒸發該 有機相，以產生2.42克（90%)呈油體之產物。 NMR Ή (CDC139 100 MHz), δ (ppm): 1.21 (s3 16H); 1.64 (m9 4H); 2.72 (t5 4H); 3.89 (s3 8H); 7.06-7.43 (m5 10H) FT-IR，v(cm]):1162&1188(O〇-C);1646(C=N);1737 (NC0) MS-ES+: [M+H]+: 547; [M+2H]2+/2: 274 (100%) 1，12-雙[Ν，Ν’·（4-氟苯氧羰基）咪唑啉-2-基]十二烷：6.8 在於冰浴中、冷卻之1克（3.27毫莫耳）1，12-雙（咪唑啉-2-基） 十二烷及0.89毫升（6·δ6毫莫耳）三乙胺於20毫升氯仿中之懸 浮液中’逐滴加入毫升（6.70¾旲耳）4 -氣+基乳甲故酉旨 於5毫升氣仿中之溶液並予以揽拌。之後’在室溫下繼績 86502 -57- 200412932 攪拌隔夜。接著以20毫升之氯仿稀釋該反應混合物’再以 60毫升之水、60毫升之飽和氯化鈉水溶液、及2 X 60毫升之 水順序進行清洗。以硫酸鈉進行去水後，在減壓條件了疾 發該有機相。最後在-4°C下，以己烷對冷卻之該殘餘物進 行結晶，以產生1.70克（85%)呈白色粉末之產物。

熔點：95-96°C NMR Ή (CDC135 100 ΜΗζ)5 δ (ppm): 1.21 (s3 16H)； 1.64 (m5 4H); 2.71 (t? 4H); 3.90 (s5 8H); 7.03及 7.36 (d5 8H) FT-IR5 v (cm-i): 1100 (C-F); 1179 (C-O-C); 1655 (C=N)； 1733 (NCO) MS-ES+: [M+H]+: 583; [M+2HJ2+/2: 292 (100%) 1，12_雙[N，N，-(4-氟苯氧羰基）咪唑啉-2-基]十二燒-二鹽 酸化物：6.8,2HC1 在以鹽酸氣體飽和之20毫升乙醇溶液中’加入1克之6.8° 接善在50°C下加熱該劇烈攪拌之反應混合物4小時。在冷卻 之該溶液中，加入150毫升之乙醚，再將該混合物隔夜靜置 於冰箱中。傾析之後，將該形成之油體層再溶於100毫升之 蒸館水中，接著進行過濾。最後，對該滤液進行束乾’以 產生呈白色粉末之該鹽。 NMR Ή (DMSO-d^ 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.70 (s，16H); 2.13 (m，4H); 3.46 (t5 4H); 4.55 (t，4H); 4·80 (ζ 4H); 7·78及 7·85 (d5 8H); 8·71 (s5 2H) FT-IR, v (cm-i): 1692 (C=N); 1760 (NCO); 3350 (N?HC1) 1，12-雙[Ν，Ν’·(4·甲氧基苯氧羰基）咪唑啉-2_基]十二烷： 6.9 在於冰浴中冷卻之1克（3·27毫莫耳）1,12-雙（咪唑啉-2-基） 86502 -58 - 200412932 十二烷及0.89毫升（6.86毫莫耳）三乙胺於25毫升氯仿中之懸 浮液中，逐滴加入1.02毫升（6.86毫莫耳）4 -甲氧基苯基氯甲 酸酯於5毫升氯仿中之溶液並予以攪拌。之後，在室溫下 繼續攪拌隔夜。接著，以乙醚萃取該分離之沈澱物（三乙 胺之鹽酸鹽）數次。在減壓條件下蒸發該乙醚相，產生L31 克（66%)呈油體之產物。 NMR Ή (CDC135 1 00 MHz), δ (ppm): 1.21 (s5 16H); 1.63 (s5 4H); 2.71 (t5 4H); 3·75 (s，8H); 3.88 (s，2H); 6.61-7.10 (m, 8H) FT-IR，v (cnH): 1177及 1248 (C-O-C); 1646 (ON); 1735 (NCO) MS-ES+: 607; [M+2H]2+/2: 304 (100%) 1，12-雙[N，N，_(4·硝基苯氧羰基）咪唑啉基1十二燒： 6.10 在於冰浴中冷卻之1克（3.27毫莫耳）1,12-雙（咪唑啉-2-基） 十二烷及0.89毫升（6.86毫莫耳）三乙胺於25毫升氯仿中之懸 浮液中，逐滴加入1.38克（6.86毫莫耳）4-硝基苯基氯甲酸酯 於5毫升氯仿中之溶液並予以攪拌。之後，在室溫下繼續 攪拌5小時。在減壓條件下蒸發該溶液後，接著以水清洗 該沈澱物，再以丙酮進行清洗。之後，將該所得之黃色固 體溶於微量之二氯甲垸中，並缓慢加入丙酮，以使其進行 結晶。分離出74% (1.54克）呈白色晶體之產物。

熔點：121-122°C NMR Ή (CDC13, 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.23 (s5 16H); 1.67 (m，4H); 2.73 (t， 4H); 3.95 (s，8H); 7.25及 7.36 (dd，4H); 8.24及 8.32 (dd，4H) FT_IR, v (cm·1): 1185及 1196 (C-OC); 1349及 1524 (N02); 1656 (C=N); 86502 -59- 200412932 1748 (NCO) MS-ES+: [M+H]+: 637; [Μ+2Η]2+/2· 319 (100%) 1，12-雙[N，N’-(乙醯基甲氧羰基）咪唑啉基]十二燒： 6.11 在於冰浴中冷卻之1克（3.27毫莫耳）1，12-雙（咪唑啉_2-基） 十二fe及0.92¾升（6.54毫莫耳）三乙胺於20毫升氯仿中之懸 浮液中，逐滴加入1克（6·54毫莫耳）乙醯氧基甲基氯甲酸酯 於5耄升氯仿中之溶液並予以攪拌。之後，在室溫下繼續 攪拌隔夜。接著，以20毫升之水、20毫升之5%碳酸氫鈉水 溶液、及20毫升之飽和氯化鈉水溶液清洗該反應混合物。 以硫酸鈉進行去水後，在減壓條件下蒸發該有機相，以產 生2.95克（84%)呈油體之產物。 NMR Ή (CDC133 100 MHz), δ (ppm): 1.21 (s? 16H); 1.58 (rrt, 4H); 2.08 (s5 6H); 2.65 (t，4H); 3.74 (s，8H>; 5.74 (s，4H) FT-IR, v (cm-i)： 1643 (C=N); 1682 (NCO); 1736 (OCO) MS-ES+: [M+H]+: 539 1，12-雙[N，N’_((1-乙醯氧基乙氧基）羰基）咪唑啉_2-基]十 二烷：6.12 a) 1，12-雙[Ν，Ν’-((1 -氯乙氧基）羰基）味唆淋-2-基]十二燒 在於冰浴中冷卻之2.50克（8.17毫莫耳）1，12-雙（咪唑脅·2_ 基）十二烷及2.16毫升（16.75毫莫耳）三乙胺於40毫升氯仿中之 懸浮液中，逐滴加入1.8毫升（16.75毫莫耳）1-氯乙基氯曱酸 酯於10毫升氯仿中之溶液並予以攪拌。之後，在室溫下繼 續攪拌隔夜。接著過濾該反應混合物，再以100毫升之水、 86502 -60- 200412932 100毫升之飽和氯化鈉水溶液、及3 x 100毫升之水順序清洗 该濾液。以硫酸鈉進行去水後，在減壓條件下蒸發該有機 相接著在C下，以己燒對冷卻之該殘餘物進行結晶， 以產生3.91克（92%)呈白色粉末之產物。 NMR Ή (CDC135 100 ΜΗζ)5 δ (ppm): 1.19 (s5 16H); 1.58 (m3 4H); 1.77 (d, 6H); 2.64 (t，4H); 3.74 (s5 8H); 6.49 (q，2H) FT-IR, v (cm^i): 1087 (C-O-C); 1377 (CH3; C-H); 1648 (C=N); 1737 (NCO) b) 1，12_雙[N，NL((1-乙醯氧基乙氧基）羧基）咪唑啉_2_基] 十二烷：6.12 使含3.20克（6.17毫莫耳）1，12-雙[N,N，_((1-氯乙氧基）羰基） 咪峻琳-2-基]十二烷及5.9克（18·50毫莫耳）醋酸汞之醋酸溶液 在室溫下攪拌72小時。在減壓條件下蒸發溶劑後，以150毫 升之氯仿稀釋該反應殘餘物，再進行過濾。接著，以3 X 300毫升之飽和氯化鈉水溶液清洗該濾液。以硫酸鈉對該有 機相進行去水，並在減壓條件下進行蒸發，產生2.40克 (68%)呈有色油體之產物。 NMR Ή (DMSO-d65 100 ΜΗζ)3 δ (ppm): 1.24 (s5 16H); 1.44 (d5 6H); _1.52 (m5 4H); 2_03 (s，6H); 2·61 (t，4H); 3.79 (s，8H); 6·69 (q，2H) FT-IR，v (cm-i): 1072及 1224 (C-O-C); 1645 (ON); 1684 (NCO); 1733 (CO) MS-ES+: 567 [1，12-雙（咪唑啉-2-基）十二烷]-1，12-雙-N，N’·磷酸二苯 酯：6.13 86502 -61 - 200412932 在於冰浴中冷卻之1克（3.26毫莫耳）1,12-雙（咪唑啉基） 十二烷及0.96毫升（6.86毫莫耳）三乙胺於25毫升氯仿中之懸 浮液中，逐滴加入1.40 (6.70毫莫耳）氣磷酸二苯酯於5毫升氯 仿中之溶液並予以攪拌。之後，在室溫下繼續攪拌隔夜。 接著過滤遠反應混合物’再以1〇〇毫升之水、毫升之飽 和氯化鈉水溶液、及2 X 100毫升之水順序清洗該濾液。以 硫酸納進行去水後，在減壓條件下蒸發該有機相，以產生 2.37克（94%)呈油體之產物。 NMR Ή (CDC13, 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.20 (s，16H); 1.62 (m，4H); 2.58 (t， 4H); 3.79 (s，8H); 7· 17-7.34 (m，20H) FT-IR，v (cnri): 925 (P=0); 1160及 1184 (C-O); 1646 (ON) [1，12-雙（咪唑啉-2_基）十二烷]-1，12_雙-N，N，_磷酸二& 酯：6,14 在於冰浴中冷卻之1_5克（4.90毫莫耳）.1,12-雙（咪唑啉-2-基） 十二烷及1.5毫升（10.78毫莫耳）三乙胺於25毫升氯仿中之懸 浮液中，逐滴加入1.49毫升（10.29毫莫耳）氯磷鲮二乙酯於5 毫升氯仿中之溶液並予以攪拌。之後，在室溫下繼續攪拌 隔夜。接著過濾該反應混合物，再以1〇〇毫升之水、100毫 升之飽和氯化鈉水溶液、及2 X 100毫升之水順序清洗該濾 液。以硫酸鈉進行去水後，在減壓條件下蒸發該有機相， 以產生2.38克（84%)呈油體之產物。 NMR Ή (CDC13) 100 ΜΗζ)5 δ (ppm): 1.15 (s5 16H); 1.23 (t5 12H); 1.54 (m，4H); 2.37 (t，4H); 3.60 (t，8H); 4.00 (五重峰，8H) FT-IR，v (crrri): 963 (P=0); 1016及 1268 (C-0); 1640 (C=N) 86502 -62- 200412932 MS-ES+: [M+H]+: 579; [M+2H]2+/2: 290 (100%) 1，12-雙（1-甲基咪唑啉-2-基）十二烷二鹽酸化物：7.0,2HC1 使3.9克（10毫莫耳）之二乙基十四烷二亞胺酸酯二鹽酸化 物與過量之N-甲基伸乙二胺進行回流24小時。冷卻該溶液 後，在該溶液中加入乙醚。過濾分離所得之晶體，以乙醚 進行清洗，再在烘箱中進行乾燥，取得2.9克（71%)呈白色 晶體之產物。

熔點·· 166-170°C NMR Ή (DMSO-c^, 100 ΜΗζ)3 δ (ppm): 1.38 (m5 16H); 1.67 (m5 4H); 2.47 (t5 4H); 2.90 (s5 6H); 3.35 (s, 8H); 9.28 (m5 2H) FT-IR，v (cm-i): 1600 (C=N); 3031(C=耶,HC1); 3200 (N_H) 1，12-雙（1，4,5,6-四氫嘧啶_2-基）十二烷二鹽酸化物：8.0, 2HC1 在1.16克（3毫莫耳）之二乙基十四烷二亞胺酸酯二鹽酸化 物於15毫升增對酒精中之溶液中，加入0.51毫升（6.12毫莫耳） 之1，3-二胺基丙烷。接著，在回流溫度下加熱該反應混合 物6小時。在加入4.5毫升之水後，使該反應混合物之溫度 升高至95°C 4小時。在蒸發至乾後，加入乙醚並進行攪拌 48小時，以使所得之殘餘物進行結晶。過濾分離該沈澱 物，接著再在乙醚中劇烈攪拌以進行清洗數次，並在烘箱 中進行乾燥，以產生0.83克（68%)之白色晶體。

溶點：117-119°C NMR Ή (DMSO-d63 250 MHz)5 δ (ppm): 1.22 (s5 16H); 1.55 (m5 4H); 1.80 (m，4H); 2.45 (t，4H); 3.25 (s，8H); 9.28 (m，2H) 86502 -63 - 200412932 M2又（4-甲基咪唑啉_2_基）十二烷二鹽酸化物：9〇,2HC1 在〇·96克（2.5毫莫耳）， 一6基十四烷二亞胺酸酯二鹽酸化 物於12%升共水乙醇中之溶液中，加入〇·糾毫升（η毫莫耳） 之1义二胺基料並予以攪拌。接著，在赃下加熱該混 口物48小時。在瘵發溶劑後，將該殘餘物溶於乙醇中，再 進行過濾瘵發该濾液，接著加入乙醚，再在減壓條件下 除去，以τ走剩餘之溶劑。如此取得〇 71克（7〇%)呈白色粉 末之產物。 NMR Ή (DMSO-d6? 250 ΜΗζ)5 δ (ppm): 1.30 (¾ 22H); 1.64 (m5 4H); 2.52 (t5 4H); 3.40 (t? 2H); 3.95 (t? 2H); 3.95 (m? 2H); 9.32 (m9 2H) 1，12-雙（4,4-一甲基咪唑啉_2_基）十二烷二鹽酸化物：1〇〇, 2HC1 在90C下’加熱由Π毫升之無水乙醇及0.54毫升（5.1毫莫 耳）之1，2-二胺基-2-甲基丙烷中之〇·96克（2.5毫莫耳）之二乙 基十四燒二亞胺酸酯二鹽酸化物所構成之反應混合物48小 時。蒸發溶劑，再將該殘餘物溶於熱乙醇中。冷卻至室溫 後’過滤所形成之固體，再以乙醚進行處理，如化合物9 〇, 2HC1 ’以產生〇·76克（70%)呈灰褐色粉末之產物。 NMR Ή (DMSO-d6? 250 ΜΗζ)3 δ (ppm): 1.247 (s, 12H); 1.32 (s3 16H)5 1.62 (m? 4H); 2.50 (t9 4H); 3.54 (s? 4H); 9.30 (m? 2H) 1，12-二（3a54,5,6,7,7a-六氫 _1H-苯并咪唑_2-基>十二烷二 鹽酸化物：11.0,2HC1 使Π毫升無水乙醇及〇,63毫升1,2-二胺基環己烷中之0.96 克（2_5毫莫耳）之二乙基十四烷二亞胺酸酯二鹽酸化物進行 86502 -64- 200412932 回流（90°C ) 48小時。在蒸發該混合物後’在該溶液中加入 乙醇，進行過濾，並如化合物9.0, 2HC1所述處理該蒸發後之 濾液。取得〇·82克（67%)之晶體。 NMR Ή (DMSO-d65 250 MHz), δ (ppm): 1.25 (s5 16H); L30-1.65 (m5

16H); 1.70 (m，4H); 2.50 (t，4H); 3.34 (m，2H); 4.10 (m，2H); 9.32 (m，2H) 1，12-雙[(1，2,4_ 嘮二唑）_3-基]十二烷：18.0 在2克（7毫莫耳）雙·偕胺肟1.15於23.26毫升（139.86毫莫耳）原 甲酸乙酯中之攪拌懸浮液中，加入0.6毫升（4.9毫莫耳）之二 乙基三氟甲硼烷。在室溫下攪拌該反應混合物15分鐘，接 著再在回流溫度下加熱1小時。在該所得之溶液中，加入 150¾升之乙故乙目旨，再以水（1〇〇毫升）、飽和之碳酸氫納溶 液（100毫升）、及飽和之氯化鈉溶液（1〇〇毫升）順序清洗該混 合物。接著以硫酸鈉對該有機相進行去水，再在減壓條件 下進行蒸發。以冰乙醚清洗所得之殘餘物，再進行乾燥， 以取得1.50克（70%)呈白色粉末之產物。

熔點：92-93°C

NMR Ή (CDC13, 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1·24 (s，16H); 1·73 (m，4H); 2·77 (t 4H); 8.61 (s5 2H) FT4R，v (cnri)·· mi (C-〇); 1558 (ON); 3123 (=CH) M2-雙[(5-甲基-1，2,4-哼二唑）·3_ 基]十二烷：181 在150°C下，加熱1.5克（4.05毫莫耳）122於30毫升二甲苯t 之攪拌懸浮液2小時。接著在減壓條件下蒸發該反應混^ 物。之後，以石油醚對所得之固體殘餘物進行再結晶，] 烘箱中進行乾燥後，產生U0克（81%)呈白色粉末之產物。 86502 -65 - 200412932

熔點：63-64°C NMR Ή (CDC13, 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.23 (s，16H); 1,69 (m，4H); 2.53 (s， 6H); 2.66 (t，4H) FT-IR，v (cnri): 1581 (C-N); 1640 (C=N) 1，12·雙[(5-三氟甲基-1,2,4-呤二唑）-3-基]十二烷：18.4 在以冰水浴冷卻之攪拌20毫升（139.86毫莫耳）三氟乙酸奸 中，逐份加入1克（3.50毫莫耳）之雙-偕胺肟1.15。繼續冰冷 攪拌30分鐘，直到1.15完全溶解為止。在該反應混合物中， 加入50毫升之乙醚，再以極緩慢之速度加入100亳升之冰水 (放熱反應）。接著以2 X 100毫升之水、2 X 50毫升之1N後酸 鋼溶液、及100毫升之水順序清洗該乙酸相。以硫酸納對該 有機相進行去水，再在減壓條件下進行蒸發。在冷卻後， 使該殘餘物遂行結晶，以產生1.39克（90%)呈白色晶體之產 物。

熔點：<40°C NMR Ή (CDC135 100 ΜΗζ)? δ (ppm): L26 (s3 16H); 1.75 (m5 4H); 2.81 (ζ 4H) FT-IR，v (cm-i): 766及 1150 (CF3); 1519 (ON); 1608 (C=N) 1，12-雙[(5-三氯甲基-1，2,4-噚二唑）-3·基]十二烷：18.5 在85°C下，加熱3克（10.49毫莫耳）雙-偕胺肟1.15及13.71克 (83.92毫莫耳）三氯乙酸於10毫升氯仿中之攪拌懸浮液，直 到取得一溶液為止σ在該溶液中，以三等份之方式加入 4.70毫升（41.96毫莫耳）之三氯乙醯氯。接著在94°C下加熱該 反應混合物45分鐘。冷卻後，加入100毫升之乙酸乙酯，再 86502 -66- 200412932 以飽和之碳酸鈉溶液（2 χ 100毫升）、飽和之氯化鈉溶液（2 χ 100毫升）、及100毫升之水順序清洗該混合物。接著以硫酸 鈉對該有機相進行去水，再在減壓條件下進行蒸發。對所 得之殘餘物進行乾燥，以取得519克（91%)呈黃色粉末之產 物。 熔點：55-56QC Λ NMR Ή (CDC133 100 MHz), δ (ppm): 1.26 (s? 16H); L76 (m? 4H); 2.78 (t? · 4H) FT-IR，v (cm-!): 798及 830 (CC13); 1573 (ON) Φ 1，12-雙[(5_ 苯基-1，2,4-噚二唑）-3-基]十二烷·· 186 在150°C下，加熱1.5克（3.04毫莫耳）1.23於30毫升二甲苯中 之攪拌懸浮液2小時。接著對該反應溶液進行傾析，再在 · 減壓條件下進行蒸發。之後，以石油醚對所得之固體殘餘 · 物進行再結晶，在烘箱中進行乾燥後，產生112克（8〇%)呈 有色粉末之產物。 熔點：97-98^ NMR Ή (CDC13, 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1,25 (s5 16H); 1.78 (m，4H); 2.77 (t， ^ 4H); 7.48-7.54 (m, 6H); 8.06-8.14 (m5 4H) FT_IR，v (cm·!): 1581 (C‘N); 1640 (ON) 1，12·雙[(5-乙氧羰基-l，2,4^号二唑）·3_基]十二烷：187 在2克（7¾莫耳）雙-偕胺肟115、4毫升（49·5〇毫莫耳）吡 咬、及4克分子篩4A於50毫升氯仿中之攪拌懸浮液中，加入 2.35¾升（21毫莫耳）之乙基草醯氣。接著在肋艺下加熱該反 應混合物16小時，再進行過濾，並在減壓條件下進行蒸 86502 -67- 200412932 發。在該殘餘物中，加入1⑻毫升之乙酸乙醋，再以飽和之 碳酸鈉溶液（2 X 50毫升）、飽和之氯化鈉溶液（2 X 50毫升）、 及50毫升之水順序清洗該溶液。接著以硫酸納對該有機相 進行去水，再在減壓條件下進行蒸發。以冰乙醇清洗冷卻 之該所得殘餘物，再進行乾燥，以取得L96克（62%)呈粉末 之產物。

熔點：70-71°C NMR Ή (CDC13, 100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.24 (s，16H); 1·44 (t，6H); 1·77 (m， 4H); 2.80 (t，4H); 4·51 (四重峰，4H) FT-IR，v (cm-i): 1029及 1197 (C-O-C); 1584 (C=N); 1760 (COO) 1，12-雙[(5-胺基甲醯基-1，2,4-哼二唑）-3-基]十二烷：18_9 在10%氨之乙醇溶液（90毫升）中，加入2克（4.44毫莫耳）之 1反7。在室溫下攪拌該密封之反應混合物24小時。搂著過濾 該懸浮液，並以冰乙醇進行清洗，再進行乾燥。如此分離 1.58克（91%)呈黃色粉末之產物。

熔點·· 196-197°C NMR m (DMSO-d65 100 MHz), δ (ppm): 1.71 (s3 16H); 2.14 (m, 4H); 3.23 (t? 4H); 8.98 (s5 2H) FT-I民 v (cm-i): 1573 (C-N); 1604 (ON); 1673 (CON); 3233及 3432 (NH2) 1，12_ 雙[(5-氰基-l，2,4-嘮二唑基]十二烷·· 18.10 在冷卻至0°C之1.5克（3.83毫莫耳）ι&9及1.55毫升（19.13毫莫 耳）外1：淀於60毫升二哼己環中之攪拌懸浮液中，加入13毫升 (9.18毫莫耳）之三氟乙酸酐。在室溫下攪拌該反應混.合物16 86502 -68- 200412932 小時。接著以150毫升之乙酸乙酯稀釋該所得之溶液，再以 水（100毫升）及飽和之氯化鈉溶液（2 X 100毫升）順序進行清 洗。以硫酸鈉對該有機相進行去水，再在減壓條件下進行 蒸發，以產生0.83克（61%)呈有色油體之產物。 NMR Ή (CDC135 100 MHz), δ (ppm): 1.24 (s5 16H); 1.73 (m5 4H); 2.81 (t, 4H) FT4R, v (cm-\): 1561 (C=N); 2260 (CN)

1,12-雙（N，N’_二芊氧羰基胍基）十二烷：12·1 在60及70°C間，加熱1克（5毫莫耳12-二胺基十二烷及 3.76克（10.5毫莫耳）N，N’·二苄氧羰基-S-甲基異硫脲於70毫升 四氫呋喃中之溶液24小時。之後，在減壓條件下蒸發溶 劑。接著使該所得之殘餘物再溶於二氯甲烷中，再以5%碳 酸氫納水溶液、飽和之氯化鋼水溶液、及水順序進行清 洗。接著以硫酸納對該有機相進行去水，在減壓條件下進 行蒸發，再在矽膠管柱上以層析進行純化（DCM)。集合不 同之級份，再在減壓條件下進行蒸發，產生一黃色油體， 在乙醚中進行結晶，產生2.4克（58%)呈白色粉末之產物。 熔點：97-98°C NMR Ή (CDC13? 100 MHz), δ (ppm): 1.24 (s? 16H); 1.54 (s5 4H); 3.40 (q? 4H); 5.11 (s5 4H); 5.16 (s5 4H); 7.15-7.54 (m3 20H); 8.28 (t5 2H); 11.73 (s5 2H) FT-IR，v (cm]): 1054及 1130 (C-O); 1651 (OK); 1736 (NCO); 3130 (NHCO); 3333 (NH) MS-FAB+: [M+H]+: 721; [M+2H]++/2: 412 1，12-雙（N，N’_二-第三丁氧羰基胍基）十二烷：12.2 86502 -69- 200412932 在50及60°C間，加熱1克（5毫莫耳）1,12-二胺基十二烷及 3.19克（11毫莫耳）N，N’-二-第三丁氧羰基-S-甲基異硫脲於 100毫升甲醇中之混合物48小時ό在減壓條件下蒸發該溶液 後，使該所得之殘餘物再溶於100毫升之DCM中，再以5% NaHC〇3水溶液（2 X 100毫升）、水（2 X 100毫升）、及100毫升之 飽和NaCl水溶液順序進行清洗。接著以硫酸鈉對該有機相 進行去水，在減壓條件下進行蒸發，再在梦膠上進行純化 (DCM/MeOH 98%)，以產生2.50克（73%)之產物，其在冰石油 醚中進行結晶，呈粉末形式。

熔點；114_116°C NMR Ή (CDC13? 100 MHz), δ (ppm): 1.24 (s? 16H); 1.47 (s5 36H); 1.6l (m，4H); 3.35 (q，4H); 8.27 (t，2H); 11.48 (s，2ri) FT-IR，v (cm-# 1028及 1138 (C-O); 1670 (ON); 1740 (JTCO); 3132 (NHCO); 3314 (NH) MS-ES+: [M+H]+: 685

1，12-雙[队^-(2_胺基-3,4,5,6-四氫嘧啶基）]十二烷二氫 碘酸化物：16.0, 2HI 在回流溫度下，笳熱由70毫升乙腈中之0.72克（3.6毫莫耳） 1，12-十二烷二胺、0.51毫升之吡咯啶、1.86克（7.2毫莫耳）2-甲基硫烷基-3,4,5,6-四氫嘧錠碘、及0.5毫升（3.6毫莫耳）三 乙胺所構成之反應混合物22小時。在冷卻至室溫後，蒸發 反應溶劑，再在砍膠管柱上對該殘餘物進行層析 (CH2C12/CH3〇H/NH4〇H 89:10:1)。取得 0.91 克之孤鹽，產率 41% 〇 86502 -70- 200412932 NMR Ή (CD3〇D，100 ΜΗζ)，δ (ppm): 1·49 (m，20H); 2·13 (m，4H); 3.33 (m，4H); 3.56 (m，8H) MS-FAB+: [M+H]+: 365; [M+H+HI]+: 493 1，12-雙|^，；^’_(5,5-二曱基-3,4,5,6_四氫嘧啶-2-基）胺基]

十二垸二氫碘酸化物：17.0, 2HI 在回流溫度下，加熱由20毫升乙腈中之〇·72克（3.6毫莫耳） 1，12,十二烷二胺、2·06克（7.2毫莫耳）二甲基-2-甲基硫 燒基-3,4,5,6 -四氫ρ密鍵氫琪酸化物、及〇 5毫升（3·6毫莫耳） 二乙胺所構成之反應混合物22小時。在冷卻至室溫後，蒸 發反應溶劑，再在矽膠管柱上對該殘餘物進行層析 (CH2C12/CH3OH/NH4OHS9.10:1)。取得 0.91克之鹽，產率36%。 NMR Ή (CD3OD? 100 ΜΗζ)? δ (ppm): 1.17 (s5 12H); 1.49 (m, 20H); 3.0^ (s5 8H); 3.23 (m, 4H) [1-[1^(5,5“二甲朞-3,4,5,6-四氫嘧啶_2-基）胺基]-12-1^，-

(3，4-二氫-2H-被咯-5-基）胺基]十二燒二三氟乙酸化物： 25.0, 2TFA 在回流溫度下，加熱由10毫升絕對酒精中之1毫莫耳i _ [N-(5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫嘧嗓-2-基）胺基]十二燒-12-銨 二三氟乙酸化物、1毫莫耳（1當量）3,4-二氫-5-甲氧基-2H-吡咯、及0·5毫升三乙胺所構成之反應混合物2〇小時。在冷 卻至室溫後，蒸發該反應混合物至乾，再在矽膠管柱上進 行層析（CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 85:13:2)，以產生呈油體之產 物，產率65%。 NMR Ή (CD3OD5 360 MHz), δ (ppm): L12 (s3 6H); 1.36 (m? 16H); 1.60 86502 -71 - 200412932 (m, 2H); 1.69 (m? 2H); 2.28 (m, 2H); 2.93 (m, 2H); 3.09 (s, 4H); 3.22 (m, 2H); 3.31 (m5 2H);3.75 (m? 2H) MS-ES+: [M+H]+: 378; [M+H+TFA]+: 492; [M+2H]++/2: 189.5 1，12_ 雙[N，N’-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基）胺基]十二烷·· 21.0 在2.76克（1〇·1毫莫耳）1，12-二胺基十二烷鹽酸化物於70毫 升絕對酒精中之溶液中，加入2.5克（25·25毫莫耳）之2-甲氧 基说略啉。在室溫下攪拌該反應混合物24小時。接著在減 壓條件下蒸發該溶液，並在冷卻後，使該殘餘物再溶於1〇〇 *升之水中，再以0·1Ν碳酸鈉溶液進行鹼化。之後，對所 形成之沈澱物進行脫水，以水清洗，再以乙醚清洗，並在 烘箱中進行乾燥。取得3 27克（97〇/〇)呈白色粉末之預期產 物0

熔點·· 155-156°C NMR Ή (CPC135 100 MHz)3 δ (ppm): 1.23 (s? 16H); 1.49 (m5 4H); 1.89 (五重峰，4H); 2·38 (t，4H); 3·21 (t5 4H); 3.43 (s，2H); 3·62 (s，2H) PT_IR，v (cm**1)· 1M0 (C=N); 3049及 3221 (NH) 1，12-雙（N，N’_乙脒基）十二垸：20.0 在回流溫度下，加熱2克（10毫莫耳）丨，;^-二胺基十二烷 及2.47克（20毫莫耳）亞胺代乙酸乙酯鹽酸化物於25毫升無水 一’己環中之混合物24小時。在冷卻至室溫後，加入別 KOH水落液’其造成沈澱物之形成。以熱甲醇清洗此沈澱 物’再進行過濾。在置於烘箱中數小時後，取得2 〇6克（7 3 毫莫耳）之產物，產率73%。

熔點：92-97°C 200412932 NMR [H (DMS〇d6, 250 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.3 (m，16H); 1·5 (m，4H); 1·8 (s， 6H); 2.9 (t, 4H); 5.5 (m, 2H) U12-雙[N，N’-(2-亞胺基吡咯啶基）]十二烷：24.0 在於氮氣下加熱至90°C之2.21克（26毫莫耳）峨哈淀-2-g同及 0.23克（10毫莫耳）鈉之混合物中，加入164克（5毫莫耳）之 1，12-二溴十二烷。接著在12〇它下加熱該反應混合物4小時 並予以攪拌。在冷卻至室溫後，加入4〇毫升之水，再以4〇 毫升之DCM進行萃取。接著以飽和之NaC1水溶液清洗該有 機相，以MgS〇4去水，再在減壓條件下進行蒸發。在矽膠 管柱上進行純化（溶析液DCM-甲醇，[18-1])，再在室溫下與 乙醚-己烷之混合物進行共蒸發，產生〇 655克之丨，丨2_雙 [Ν，Ν’-(吡咯啶-2-酮-1-基）]十二烷，產率39〇/()。於氮氣下， 在〇j36克（1毫莫耳）之此產物於3毫升氯仿中之混合物中， 逐滴加入3毫升氯仿中之〇·18毫升（2毫莫耳）之異氰酸磺醯 鼠。在77 C下加熱該反應物6小時。在加入4.5毫升之水後， 使該反應混合物之溫度升高至95°C 4小時。之後，再加入5 毫升之水’並以2X5毫升之DCM清洗該溶液。接著以1N KOH水溶液中和該水相，過濾該固體，以乙醚清洗，再在 烘箱中乾燥1小時30分，以產生0.135克（40%)之產物。

熔點：53-55°C NMR Ή (DMSO-d63 250 ΜΗζ)5 δ (ppm): 1.3 (m? 16H); 1.5 (m? 4H); 1.8 (q，4H); 2.3 (t，4H); 3·2 (t5 4H); 3.3 (t，4H); 8.0 (s5 2H) 1，12-雙（N，N’_羥基乙脒基）十二烷，2ai及其二鹽酸化 物，20.1，2HC1 86502 -73 - 200412932 在丨2·9克（丨25毫莫耳）N-羥基亞胺代乙酸乙酯於125毫升乙 醉中 < 溶液中，加入1〇克（5〇毫莫耳•二胺基十二 烷。在80°C下加熱該反應混合物4小時。在冷卻後，對所形 成 < 沈澱物進行脫水，以乙醇及乙醚清洗數次，在烘箱中 進行乾燥’再在乙醇中進行再結晶，以產生7 26克（46%)呈 白色粉末之#签基乙脒基化合物20.1 (熔點：15(M51t )。 將1克之邊基乙脒基化合物20.1溶於以鹽酸氣體飽和之2〇 4升無水乙醇溶液中。在5(rc下加熱該劇烈攪拌之混合物2 小時。在冷卻之該溶液中，加入1〇〇毫升之無水乙醚，再靜 置該混合物。對所形成之固體行脫水，乾燥，將其溶於1〇〇 毫升之蒸餾水中，接著進行過濾。對該水性濾液進行凍 乾’以厓生呈白色粉末之庫物。 NMR Ή (DMSO_d0，1〇〇 MHZ): L?2 (s,〗讯 HrHiG);丨 96 (s,饵氏及 Η^); 2·62 (s，6H，2H2.); 3.68 (q，4¾ 氐芩 H12); 9·30 (ζ 2H，2NH); lUO (s， 2¾ 2NOH); 12.92 (s? 2H? 2C-N0H?HC1) FT-IR:1683 (ON);3002;3142；^ 3202(NH;C>NOH，HC1&NOH) 1，12-雙（N，N’_甲氧基乙脒基）十二烷，2〇2 在碳酸鈉之水-醇溶液中（由〇_45克（1U5毫莫耳）之碳酸麵 及25¾升之乙醇/水（4:1)製備），加入1克（3·ι8毫莫耳）之麥 基乙脒基20.1。攪拌30分鐘後，在該反應懸浮液中，逐滴加 入0.42毫升（6·68毫莫耳）之甲基碘。在室溫下攪拌該混合物 24小時。接著過濾該混濁溶液，再在減壓條件下蒸發該淚 液。將所得之殘餘物再溶於50毫升之氯仿中，再以跑和之 NaCl水么液（2 X 100¾升）進行清洗。以硫酸納對該有機相進 86502 -74- 200412932 行去水，再在減壓條件下進行蒸發，以產生1.05克（96%)呈 有色油體之甲氧基乙脒基化合物。 NMR Ή (CDC13, 100 MHz): 1.24 (s5 16H，HrH⑴)；1.45 (m，4H，112及 Hu); 1.83 (s，6¾ 2H2，)； 3.05 (q，4H，Hi及 H12); 3.70 (s5 6¾ 2H3，)； 5·03 (t，2H， 2ΝΉ) ES+ MS; 343 [M+H+]; 172 (100%) [(M+2H+)/2] FT-IR: 1637 (C=N); 3264 (NH)

1，12_雙（队1^-乙醯氧基乙脒基）十二烷，20.8 在冷卻至0QC之攪拌12毫升（127.4毫莫耳）醋酸酐中.，以小 份方式加入1克（3.18毫莫耳）之羥基乙脒基化合物20.1。在室 溫下繼續攪拌2小時。在該反應混合物中，加入100毫升之 氯仿。接著以2 X 100毫升之飽和氯化鈉水溶液、3 X 100毫升 之2N碳酸鈉溶液、及2 X 100毫升之水順序清洗該溶液。以 硫酸納對該有機相進行去水，再在減壓條件下進行蒸發。 在該冷卻之油狀殘餘物中加入30毫升之乙醚，再將該溶液 置於冰箱中16小時。接著在乙醚中研製所形成之固體.，再 進行脫水。最後，以乙醚清洗該所得之粉末，再進行乾 燥，以產生1.12克（89%)呈白色粉末之乙醯氧基乙脒基化合 物。熔點：68-69°C NMR Ή (CDC13, 100 MHz): 1·24 (s，16H，HrH10); 1,44 (m，4¾ H2及 Η1Ί); 1.92 (s，6H，2H2,); 2·11 (s，6¾ 2H4，)； 3.10 (q，4H，％及 H12); 5·04 (t，2H， 2NH) ES+ MS: 399 (100%) [M+H+]; 200 [(M+2H+)/2] FT-IR: 1623 (C=N); 1742 (OCO); 3333 (NH) 86502 -75 - 200412932

1，12-雙（N，N’_苄氧基乙脒基）十二烷，2〇9 在冷卻至0°C之1克（3.18毫莫耳）羥基乙脒基化合物2〇 1及 0.94毫升（6.68毫莫耳）三乙胺於30毫升氯仿中之攪拌懸浮液 中，逐滴加入5毫升氯仿中之〇·78毫升(6 68毫莫耳）苯甲醃 氯。在室溫下繼續攪拌3小時。接著以2 X 1〇〇毫升之水、、青、、先 該反應混合物’再以100毫升之飽和NaCl溶液進行清洗。接 著以硫酸鈉對該有機相進行去水，再在減壓條件下進行芙 發。使該油性殘餘物隔夜靜置於冰箱中。以冰乙酸研製所 形成之固體，以乙醚清洗，再進行脫水及乾燥，以產生 1.27克（77/^)王白色粉末之+氧基乙腺基化合物。溶點·· ％_ 96〇C NMR Ή (CDC13, 100 MHz): 1·23 (s，16H，HrH10); 1·51 (m，4¾ H2及 Hn); 2·〇2 (s，6H，2H2，); 3.15 (q，4¾ 呒及 Hu)丨 5.19 (t，2¾ 2NH); H7·54 6H，2(H6，-H8，)]; 7·93-8·03 [dd5 4H，2(H51-H9.)] FT-IR: 1279 (C-O-C); 1622 (C=N); 1714 (OCO); 3385 (NH) ES+ MS: 523 (100%) [M+H+]; 26l [(M+2H+)/^] 1，12-雙（N，N’_乙基胺基甲醯基氧基乙脒基）十二烷，2〇1〇 在1克（3.18¾莫耳）¾基乙脒基化合物2〇 1及〇 45克（3.18毫莫 耳）碳酸鉀於40毫升氯仿中之攪拌懸浮液中，逐滴加入〇53 笔升（6·69毫莫耳）之異氰酸乙酯。在室溫下繼續攪拌隔夜。 過濾該反應混合物，再以3χ 1〇〇毫升之水清洗該濾液。接 著以硫酸鈉對該有機相進行去水，再在減壓條件下進行蒸 發，以產生1.32克（91%)呈有色油體之乙基胺基甲醯基氧基 乙脒基化合物。 86502 -76- 200412932 NMR (CDCl3, 100 MHz): i.14 (t, 6H, 2H5〇; 1.22 (s, 16H, H3-Hl0); i.44 (m，4H，H2及 Hn); 1.84 (s，6H，2H2,); 3.07 (q，4H，汗丨及 H12); 3.26 (五重 峰，4H，2H4，)； 5.33 (t5 2¾ 2NH); 6.49 (t，2H，，2NHCO)

FT-IR: 1215 (C-Q); 1641 (C=N); 1705 (OCON); 3345 (NHCO); 3398 (NH) 1，12-雙（N，N’_苯基胺基甲醯基氧基乙脒基）十二烷，20.11 在1克（3.18毫莫耳）羥基乙脒基化合物20.1及0.45克（3.18毫莫 耳）碳酸鉀於40毫升氯仿中之攪拌懸浮液中，逐滴加入0.73 毫升（6.69毫莫耳）之異氰酸苯酯。在室溫下繼續攪拌隔夜。 過濾該反應混合物，再以3 X 100毫升之水清洗該濾液。接 著以硫酸鈉對該有機相進行去水，再在減壓條件下進行蒸 發。以乙醚清洗該所得之固體殘餘物數次，再在烘箱中進 行乾燥，以產生i.53克（87%)呈白色粉末之苯基胺基甲醯基 氧墓乙脒基化合物。熔點·· l〇3_l〇4°C NMR Ή (CDCl3r 100 MHz): 1·26 (s，16H，HrH10); 1·51 (m5 4¾ H2及 Hu); 1.94 (s，6H，2Hr); 3.13 (q5 4H，巧及 H12); 5.46 (t，>H，2NH); 7·0-7·52 (m， 10¾ 芳族 H); 8.61& 2H，，2NHCO) FT-IR: 1663 (C=N); 1717 (OCON); 3291 (NHCO); 3343 (NH) ES+ MS: 457 (100%) [M+H+]; 229 [(M+2H+)/2] 1，12-雙（N，N’_甲基磺醯基氧基乙脒基）十二烷，20.12 在於冰浴中冷卻至0及5°C間之1克（3.18毫莫耳）羥基乙脒 基化合物20.1及0.55毫升（6.68毫莫耳）吡啶於30毫升氯仿中之 攪拌懸浮液中，逐滴加入5毫升氯仿中之0.52毫升（6.68毫莫 耳）之甲基磺醯氣。在10及15°C間繼續攪拌4小時。接著以3 X 100毫升之水清洗該反應混合物。以硫酸鈉對該有機相進 86502 -77- 200412932

厅去水’再在減壓條件下進行蒸發。使該油性殘餘物隔夜 靜置於冰箱中。在冰乙醚中研製所形成之固體，以乙醚清 洗’再進行脫水及乾燥，以產生U3克（89%)呈白色粉末之 f基㈣酸基乳基乙腺基化合物。溶點：67-68°C NMR Ή (CDC13, 100 MHz): 1，25 (S5 16H，HrH10); 1.50 (m5 4H，1«2及 Hu); 1.91 (s，6H，2H2’)； 3·11 (s，6H5 2H3,); 3.15 (q，4H,呒及 H12); 5.23 (t，2H， 2NH) FT-IR: 1637 (C=N); 3302 (NH) ES+MS: 471 (100%) [M+H+] [U12-雙（乙脒基）十二燒]雙_n，N，-磷酸二乙酯，20.13 在冷卻至0及5°C間之1克（118毫莫耳）羥基乙脒基化合物 20·1及0.94毫升（6.68毫莫耳）三&胺於30毫升DMF中之攪拌懸 浮液中，逐滴加入5毫升氯仿中之0.97毫升（6.68毫莫耳）之氯 磷酸二乙酯。▲室溫下繼續攪拌隔夜。過濾該反應混合 物，再將該濾液再溶於100毫升之乙酸乙酯中。以3 X 100毫 升之水清洗該有機相，接著以硫酸鈉進行去水，再在減壓 條件下進行蒸發。使該殘餘物再溶於100毫升之氣仿中，接 著再次以3 X 100毫升之水清洗，以硫酸鈉進行去水，再在 減壓條件下進行蒸發，以產生1.13克（61%)呈有色油體之 20.13 〇 NMR Ή (CDC133 100 MHz): L25 (s3 16H5 H3-H10); 1.33 (t, 12H3 4H4.); L43 (m，4H，氏及 Hn); 1.87 (s，6H, 2H2，)； 3·08 (q，4H，H〗及 H12); 4·18 (五重 峰，8H, 4H3，); 5·28： (t, 2H，2NH) FT-IR: 1634 (C=N); 3316 (NH) 86502 -78- 200412932 1，12_ 雙[N，N’-(3 -甲基-1，2,4j咢二唑-5(4H)-酮)_3_基]十二 烷，20,14 在1克（3·18毫莫耳）¾基乙脒基化合物2〇·1及0.45克（3.18毫莫 耳）碳酸ί甲於30毫升氯仿中之攪拌懸浮液中 ，逐滴加入5毫

升氯仿中之0.50毫升（6.68毫莫耳）之氯甲酸甲酯。在室溫下 繼續攪拌1小時，再在約5(TC下加熱該懸浮液45分鐘。過濾 冷卻之該反應混合物，再以3 X ι〇〇毫升之水進行清洗。接 著以硫酸納對該有機相進行去水，再在減壓條件下進行蒸 發。使該殘餘物隔夜靜置於冰箱中。最後，在冰乙醚中研 製所形成之固體，以乙醚清洗，再進行脫水及乾燥，以產 生0.92克（79%)呈白色粉末之嘮；唑酮化合物。溶點：53_54 °C NMR Ή (CDa3, 1〇〇 随2): L24 (s，16Ή，H3_Hi〇); i 64 (s，4H，％及 2·24 (s，6H，2H2，); 3J2 (q5 佩氏及 H12) FT-IR: 1599 (C=N); 1754 (OCO) M2-雙[N，N’-2-羥基乙脒基）]十二烷，26〇 a) #里基乙腈或乙醇腈 在冷卻至0°C之15克（306毫莫耳）氰基鈉之水溶液（6〇毫升） 中，逐滴加入22.73克（3〇3毫莫耳）之甲醛水溶液（4〇%於水 中）。在茲溫度下繼續攪拌30分鐘。順序以7 5N H2S〇4 (45毫 升）將該溶液之pH調整至2,再以Ν%(：〇3調整至5。加入水以 洛解可能形成之硫酸鈉，接著以乙醚（4 χ 2〇〇毫升）萃取該溶 液。以無水硫酸鈉對該有機相進行去水，再在減壓條件下 進行蒸發，以產生13.13克（76%)呈有色油體之羥基乙腈。直 86502 -79- 200412932 接使用該未經純化之油體。其在室溫下於24小時後分解。 NMR Ή (CDC13, 100 MHz): 2.30 (s，1H，OH); 4.34 (s，2H，Cl·!:) FT-IR: 2259 (C=N); 3425 (OH) b)羥基亞胺代乙酸乙酯鹽酸化物 以HC1氣體對冷卻至0°C之20毫升無水乙醇、40毫升無水 乙醚、及9克（158毫莫耳）羥基乙腈之溶液進行通氣1小時30 分。在室溫下隔夜攪拌該反應混合物。接著，對所形成之 沈澱物進行脫水，並以乙醚清洗數次，再在烘箱中進行乾 燥，以產生19.52克（89%)呈白色粉末之羥基亞胺代乙酸乙酯 鹽酸化物。 NMR Ή (DMSO-d6, 100 MHz): L80 (t5 3H? CH3); 4.80 (s5 2¾ CH2); 4.8^5 (q? 2H，CH2); 11.73 (sl5 2H，NH，HC1) FT-IR: 1645 (C=N); 3119 (OH); 322^ (NH?HC1)

1，12_雙[N，N’_2-羥基乙脒基）]十二烷：26.0 在3.07克（22毫莫耳）羥基亞胺代乙釀乙酯鹽酸化物之甲醇 溶液（50毫升）中，加入2克（10毫莫耳）之1,2-二胺基十二烷。 在室溫下攪拌該反應混合物24小時。接著在減壓條件下蒸 發該溶液。使冷卻之該殘餘物再溶於100毫升之水中，再在 冰冷狀態下以0.5N NaOH進行鹼化。對所形成之沈澱物進行 脫水，並以水、丙酮清洗，再以乙醚清洗數次，再進行脫 水，在乾燥後，產生2.55克（81%)呈白色粉末之2-羥基乙脒 基化合物26.0。熔點：99-10CTC NMR Ή (CD3OD，250 MHz): 1.00 (s，16¾ U7 (m，4H，％及 Hu); 2.84 (t，4H，及 H12); 2.98 (s5 2H，20H); 3.70 (s，4H，2H2，） 86502 -80- 200412932 FT-IR: 1605 (C=N); 3072 (OH); 3290¾ 3388 (2NH) ES+MS: 315 [M+H+] 本發明4匕合物之藥學 '活十生試，驗 A. 對拍:惡，丨生癔原蟲（戶之體外抗瘧疾活^生以及在 經P 感染之小鼠體内之體内抗瘧疾活性 於下表4及5中報告以本發明之化合物取得之CI50 (μΜ)及 DE5() (mg/kg)值結果。 表4

系歹ϋ A 化合物 ci?〇 fmM) DEs〇 (mg/Kg) P. vinckei 1.0,1HC.I 0.3 10'J nd 1.1 nd nd 1.2 0.3 ip 33 1.4 0,5 nd 1.5 0,4 nd 1.13 11 ip < 20* 1.15 3.5 po = 120 1.16 6,S nd 1.17 12 | nd 86502 -81 - 200412932 1.18 u nd 1.19 3,6 nd 1.22 1,4 nd 1.23 1,1 nd 1.24 0.2 po = 90 1.27 9.2 nd 1.28 0,2 nd * 130 20 10*J id =20 2.0, 2 HC1 0,7 1(T ip= U* po = 40* 3.0 4,9 1(T nd 4.0, 2 HC1 6,3 10° nd 5.0 0,1 nd - 6.0 2 10° ip = 3.4^ po = 62* 6.1 nd nd· 6.5 12.0 ip <20* po 100* 6.8 69.5 nd 7.0, 2 HC1 43 10··' nd 8.0,2 HCI 2,3 10° ip = 1,7·^ 9.0, 2 HC1 1 icr ip = 7* po = 60* 10.0, 2 HC1 1 10*J ip = 6* po = 95* 11.0,2 HC1 3 10-' ip = 8* po= 105* 12.0,2 HBr 0,3 WJ nd 12.2 1，9 nd 13.0, 2 HI 1.6 10° nd 14.0, 2 HCi 21 ΙΟ"' nd 15.0,2 HBr 1,7 10'J ip =0,35^ po = 45* 16.0,2 HI 0，1 1(T nd 17.0, 2 HI 0,6 10'J nd *在4天中每天投藥該化合物2次後試驗 86502 82- 200412932 表5

系列B

化合物 ClsQ 〇χΜ) 1 (χης/Ky) J ρ 2ΰν0 21CT1 2,3今 Ρ〇 ud 20,1, 2HCI 0,31 PO ~ 90 20.2 4,35 · |1 ip = 10 p〇* lm 20.12 12 1(TJ 1 — 丨 ip=4/7 00 = 42 20 J 4 7,1 ip = 9 P〇 * GJ 21.ϋ Γ mo·， P〇 h X5准 2ΖΑ 2 HC! 3 10*J nd 23.0 2J i〇“ n<3 24.0 4 1〇*Λ nd 25Λ2 7ΡΑ 1..9 ΙΟ*'1 nd 2ί.Ο ΤΐΤΤο^ ,—- nd 一___ ------J *在4天中每天投藥該化合物2次後試驗

CIso係可在體外抑制50%惡性瘧原蟲（Ρ· /α/φαπ^)增殖之濃 度（CI5〇之測量直系根據Desjardins之方法進行測定，其中以核 敗中所納入之d’pH]次黃嗓呤作為細胞活性之指標）（圖1)。 DEs〇係根據4天之抑制試驗而可在體内抑制5〇%p· _c如增殖 之有致劑量，IT對應於治療指數，ΓΓ == DL5Q (半長期性）/ DE5〇 ; ip :腹膜内投藥；po : 口服。 此等結果顯示，本發明之化合物具有強體外及體内抗瘧 疾〉舌性，以及良好之耐受性及良好之吸收。 體内之藥學動力學參數 於下報告在以腹膜内或口服方式投藥後，化合物6·〇在小 86502 -83- 200412932 鼠體内之藥學動力學參數。為測定血清中之含量，使用下 列肢體外生物分析：簡言之，其係對動物投藥藥物，接著 再進行重複採血。在56°C下對血清進行補體移除30分鐘。 活性代謝物之含量係根據DESJARDINS之方法，在經惡性瘧 原蟲（户为染之紅血球懸浮液之存在下，與不同濃 度（兩倍系列稀釋）之各血清進行共置，以[3H]次黃嘌呤進行 測定。 該等結果係以SI5()表示，其對應可抑制50%惡性瘧原蟲（P· 为/c中αη/m)增殖之血清百分比（含活性代謝物）。 在經惡性癔原蟲（P为/c办感染之相同懸浮液上直接試 驗該等活性化合物（不經動物體内），並測定其CI50值 (ng/ml)，將此一數值轉換成為血清濃度（一般係以ng/ml單位 表示[血清比例=CI50 (ng/ml) X 100/SI5O (%)]。 該等結果係以時間之函數log (藥物之血清比例）表示，其 可用以評估欲分配至血清間隔中所需之半時t1/2⑹；欲自血 清間隔中排除所需之半時t1/2⑷；C〇，其係對應排除期起點 所推論之血清比例；AUC，其指出血流中循環之藥物量； 以及口服投藥對腹膜内投藥之相對生物可獲性[AUC (po)/AUC (ip)]，其可說明口月艮投藥之吸收度。 6.0之藥學動力學 以腹膜内及口服方式，在小鼠體内投藥每公斤17及300毫 克劑量之6.0，其對應於DL5〇/3。 將該等組合物溶於DMS0中至10%。該等結果示於表4。 半對數之表示可對該兩種投藥方式測定活性代謝物之主 86502 -84- 200412932 藥藥學動力學參數。該等藥學動力學參數係：在ip投藥17 毫克 / 公斤後，C〇 = 50 ng/ml，ti/2 = 16 小時，AUC = 310 ng.h/ird，且在口服投藥300毫克/公斤後，CQ = 80 ng/m卜ti/2 = 17小時，AUC = 170ng.h/m卜 21.0之藥學動力學 分別以腹膜内及口服方式，在小鼠體内投藥15及100毫克 /公斤劑量之21.0，其對應於ip之DL5〇/3及ρο之DL50/4。 在經腹膜内投藥15毫克/公斤後，取得C〇為24 ng/ml，且 t1/2為约35小時。 在口服投藥100毫克/公斤後，C〇為16 ng/ml。％/2為36小 時。 C. 此等4匕合物之抗焦益病活j生 亦在體外評估產物6.0、22.0、A 2.0對抗 犬焦蟲（及之活性。在兩種分析中，化合物6.0、22.0、 及2.0皆顯示為特別具有活性者（α5〇< 50 nM)。此等結果指出 此種類型化合物之強抗焦蟲活性。 【圖式簡單說明】 圖1代表化合物6.0之抗瘧疾活性。 86502 85-

Claims (1)

1. 拾、申請專利範固： —種具抗寄生蟲活性(特別 ^ (符另J 抗瘧疾活性）之化合物 特斂在於其符合通式（1) N- II Ri X-(NH)n—c—N〜γ R2 (I) 其中 _或者，x係代表式（II)之基團 .R，i N〆· II · Z-(NH)n~C—N—Rf3 (Π) R’2 其中Z係基團-(CH2)m，其中m ：= 8至12， n = 0或 1， 且 Y = R3， .&及R’l係彼此相同或不同，選自H、烷基、0H、α烷 基、〇-芳基、0-C0-燒基、〇_c〇_芳基、os〇2_烷基、〇s〇r 方基、0S〇r雜環、o-co-o(或s或顺>燒基、〇 c〇 〇(或s 或NH)-芳基、Ρ0(0·烷基或0-芳基、CCW>CH2—芳基、環 燒基， • &及R’2係彼此相同或不同，選自Η、烷基、C0-0-CHr芳 基、CO-0-燒基、環燒基， • R3及R’3係彼此相同或不同，代表Η、烷基、C0-0-烷 86502 基、c〇_0-芳基、COO-CH⑻-0-C0-烷基、P0(〇-烷基或〇_芳 基或〇Na)2、C〇_0-CH(R)-芳基， • R係Η或、j：完基， 或者， .&及&及/或％及％或是R2及R;及/或％及％與其所分 別連結之該或該等氮原子共同形成一單雜環， 又或者， • &及卫3及/或％及％可為相同之取代基，雙連結於該氮 原子上’分力彳與Ri及R’i環化以形成雜環，該雜環如需要 可經Ra取代’該Ra係選自Η、烷基、經1、2、或3個鹵原 子取代之烷基、芳基、C〇_〇_烷基（或芳基）、_C〇_〇H、 -CO-NH2、’CN、_CO-NH-垸基（或芳基）、_C0，N-(烷基）2、 •C0-氮及/或氧雜環、νη(η或烷基）、N(烷基）2、氮及/ 或氧雜環、-〇燒基（或芳基）、_〇_CHr芳基、CH2N[H、（Ή， 烷基）、（二烷基）、芳基]、-CH2_氮及/或氧雜環、_CHr CO-OH， -或者，X = R4且Y係代表式（111)之基團 Η,、 …τ II —Ζ-Iji-c—(NH)n—R，4 (ΙΠ) RS 其中ri及Z係如上文所定義， .心及^係彼此相同或不同，選自Η、嫁基、〇H、〇-燒 基、0-¾•基、〇-C〇_燒基、〇-C〇_芳基、〇s〇2_烷基、ο%· 芳基、osa:雜環、〇-C(>〇(或s或完基、〇(〇·〇(或s 或丽)-芳基、p〇(〇-烷基或〇-芳基）2、caac'Hr芳基、環 烷基， • R4及R’4代表Η、烷基或芳基，其可經〇H、-〇_烷基、_〇· 芳基、NH(H或烷基）、氮及/或氧雜環取代，且 .&及R’2係彼此相同或不同，選自Η、烷基、co—oq^芳 基、C0-0-烷基、環烷基，或者 &及R4及/或％及R’4共同形成，(CP^p，P係介於1至5間之 整數’ 一或多個氫原子可經低碳烷基取代，且&及％代 表Η ’或者’ &及&及/或％及％共同形成_(CH^p，一或 多個Η可經低碳烷基取代，Ri&R，】代表η，以及此等化合 物之醫藥可接受之鹽。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於其符合 通式（IV) IV /^V R3 ^N——R2 U L Η) CN I Ζ I Π Η) CN I Nunc U I fz ^ 丨 2 RN丨 R I 3 Rf -、中η、Z、Ri、R’】、r2、r’2、r3、及係如申請專利範 圍第1項所定義。 根據申請專利範圍第2項之化合物，其特徵在於其符合 通式（V) 200412932 •N N-Ri II ii R，3—N — C—Z—C—N —r3 ( v ) R2 ' Rl R] R2、R2、R3、及R’3係如申請專利範圍第 1項所定義。 4·根據令請專利範圍第3項之化合物，其特徵在於m R2、R’2、R3、及ri3係彼此獨立。 5.根據令請專利範圍第4項之化合物，其特徵在於㈣/ 或风係如上文所定義，但不代表氫原子，而R3及/或 R3、反2及/或兄2係代表氫原子，匕、及 6-根據申請專利範圍第5項之化合物，其特徵在於Ri^或 R1 ’以及R2及/或R，2係代表氫原子，&及/或_如上 文所定義，但不同於氫原子。 7·根據申請專利範圍第3項之化合物，其特徵在於 h及112及/或R，^R，2,或者 I及及3及/或11，2及11，3,或者 8. 心、R2、及R3及/或R’〗、R’2、及R，3共同形成—雜環。 根據中請專利範圍第7項之化合物，其特徵在於 及R、# R’2形成一雜環，且符合式（VI) R(i Rr· N 〆 、、 、 Π 丨丨 1 (VI) R,2-Υ-〜Z〜[N —R; 86502 -4- 200412932 根據申請專利範圍第7項之化合物，其特徵在於其符合 式（νπ) R] N N li II Rf2——N — C-Z—C—N—R)、 （ VII〕 I I 、巧 J 10. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其特徵在於式（VI)之 1及R2，及/或％及％共同形成基團_ac〇-、〇_sa、〇_ CS、SCO、或-S-CS，且r3及/或R，3係代表氫原子。 11. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其特徵在於Ri及&， V 及/或心及❿戈表一或可為支鏈之燒基，且心及/或巧 代表COO-虼基（或芳基）、_c〇_〇_CH2_芳基⑺办⑶(烷 基MKXM充基、P0(cm基或芳基）2、燒基、或H。 12. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其特徵在於&及/或 n =代表氫原子’且R科及/峨及％代表基® -(叫。 •=申清專利範園第2項之化合物，其特徵在於&及馬及 /或R’2及R’3形成相同 式_)之雙号二* 其分別與心认形成

   其中Ra係如上文所定義。 86502 200412932 14.根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於其符合 式（IX) " ίί 根據申請專利範圍第14項之化合物，其特徵在於z = -(cH2)mJLn = 〇，該等化合物符合式（X) r，4—d：一 z-(χ) i：2 R2 16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其特徵在於該等取 代基係彼此獨立。 17. 根據申請專利範圍第16項之化合物，其特徵在於R1及心 及/或％及11，4係如上文所定義，且尺2及厌，2係代表氫原 子。 ' 18·根據申凊專利範圍第1 g項之化合物，其特徵在於&及r 及/或R，a R，2共同代表鏈氧羰基-oca，且1及R，4係如上 文所定義。 19.根據申請專利範圍第16項之化合物，其特徵在於&及^ 及/或11’1及％共同代表基團-(CH2)n-，其中n係自3至5之整 數，且R2及A係代表Η。 2〇·根據申請專利範圍第16項之化合物，其特徵在於&及％ 86502 200412932 .、代表Η，且A及I及/或&及％共同代表基團_(c氏)p_， 其中P係自3至5之整數，-或多個氫原子可經低碳燒基 取代。 h根據申！青專利範圍第16項之化合物，其特徵在於其符合 式（XI)

   N-(CH2)12~N

   (XI) 22· —種取得通式（v)之胺基曱酸酯及'酸衍生物之方 法，其特徵在於其包含通式（V)之雙腺化合物在雙相基質 中之反應，其中，Rs及％ = H，且具有一衍化之^化（或 * 疋3)，或者，&及R，3係如上文所定義，，且其不同於Η。 ν 23· —種取得通式（χ)之胺基甲酸酯及沐磷酸衍生物之方 法，其特徵在於其包含通式（X)之蒦偕胺肟在鹼性基質中 之反應，其中，艮及1^= ΟΗ及適當之反應棊。 _ 24·根據申請專利範圍第23項之方法，其特徵在於，為取得 上文所定義之通式（VI)群a2及（VHI)群之化合物，其係 在適當反應基之存在下，對前文所定義之通式（V)群“之 偕胺肟或偕胺肪衍生物，進行分子内之環化作用。 25’ 種醫藥組合物’其特徵在於其含有效量之至少一種申 凊專利範圍第1至21項中任一者所定義之化合物，結合 鈍性醫藥載體。 26.根據申請專利範圍第25項之醫藥組合物，其特徵在於其 86502 412932 27. 28. 29. 係以口服方式、可注射性方式、又或以經直腸之方式進 行投藥。 2據申請專利範圍第25或26項之醫藥組合物，其係用以 治療傳染性疾病，特別係瘧疾，其特徵在於其含有效量 之根據申請專利範圍第1至21項中任一項之化合物。 一種使用至少一種申請專利範圍第1至2丨項中任一者所 足義之化合物以製備藥物之用途，該藥物係用以治療抗 寄生蟲疾病，特別係癔疾。 一種使用至少一種申請專利範圍第1至21項中任一者所 定義之化合物以製備藥物之用途，該藥物係用以治療抗 寄生蟲疾病，特別係瘧疾及焦蟲病。 86502