TW200922575A - Substituted aryloxazoles and their use - Google Patents

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TW200922575A
TW200922575A TW097128216A TW97128216A TW200922575A TW 200922575 A TW200922575 A TW 200922575A TW 097128216 A TW097128216 A TW 097128216A TW 97128216 A TW97128216 A TW 97128216A TW 200922575 A TW200922575 A TW 200922575A
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Peter Nell
Walter Huebsch
Barbara Albrecht-Kuepper
Joerg Keldenich
Alexandros Vakalopoulos
Frank Suessmeier
Katja Zimmermann
Dieter Lang
Daniel Meibom
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Bayer Healthcare Ag
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Description

200922575 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 造②發:月係關於新穎之經取代之芳基号唾衍生物，其製 /療及/或預防疾病之用途，與製備藥劑以 七、化療及/或預防疾病之用途，較佳為 /、 與新陳代謝疾病。 ^庵及/或預防心如官 【先前技術】 10 15 2〇 腺苦係—㈣呤㈣，其存在於所有細胞並藉由大量 心^與生理病理的職(stimuli)_出。腺_成於細 在腺普5，_單顧婦)與s姻高半胱氨酸之降 中之中間體，但其可自細胞被釋出，在此情況 質係作為類賀_蒙物質或藉由與特定受體結合之神經遞 户韭if氧量正常的情況下’在細胞外空間游離腺苦之濃 Ϊ臉L'。然而在缺血性或脫氧情況下’在受感染的器官 細胞外濃度增加非常驚人。因此吾人可知例如， 皆=血小板聚集且增加至冠狀動脈之血液供應量。再 ，、作用於血壓，於心跳率，於神經遞質之釋 低在脂肪細胞’腺普可抑制脂肪分解’因而降 -在血液中游離脂肪酸與三酸甘油酯之濃度。 腺普之該等作用之目標在於增加受感染器 ·:及/或降低該等器官之代謝，以在缺血或脫氧#” 節器官代謝至器官之供血。 城錢態下調 3 200922575 ，腺苦之仙係由特定受體所中介。至目前為止，已知 亞型Ab A2a、A2b與A3。根據本發明”腺皆_受 :位體”係與料受體之—_多個亞_擇性結合^物 i抬::可模擬腺物催動劑)之作用或封阻其作用(腺 該等腺苷受體之作用在細胞㈣信使eAMp所中介。 在將腺芽結合於A2a或A2b受體之情況，細胞内eAMp藉 由膜結合腺賊環_之糾而增加，“射之結合於 10 15 A1或A3文體經由腺芽酸環化酶之抑制造成細胞内cAMp 濃度之減少。 一在心血管系'统。腺芽受體之活化所造成之主要結果： 、、’呈由A1叉體之心搏徐緩，減少心臟收縮與針對局部缺血之 心臟保護(”先決條件”），經由A2a與A2b受體之血管擴張 與經由A2b受體之纖維組織母細胞與平滑肌細胞增殖。 在A1催動劑之情形(偶聯較佳為經由Gi蛋白質），可觀 祭到細胞内cAMP濃度之減少（較佳為被毛喉鞘蕊花萃取物 (Forskolin)之直接預刺激之後）。同樣地，在細胞中A2a與 A2b催動劑（偶聯較佳為經由Gs蛋白質）導致增加cAMp濃 度且A2a與A2b拮抗劑導致減少cAMP濃度。在A2受體 之情形，藉由毛喉鞘蕊花萃取物之直接腺苷酸環化酶之預 刺激並無益處。 在人類，藉由特定A1催動劑之A1受體之活化造成頻 率依存之心跳率降低，卻不會對血壓造成影響。因此，選 擇性A1催動劑可適於特別是治療狹心症與心房纖顫。 4 200922575 以腺普或特定A2b催動劑經由血管擴張來活化感受 肢會導致血壓降低。企壓降低伴隨心跳率之反射性增加。 增加之心跳率可被使用特定之A1催動劑而被ai受體之活 化所降低。 5 在血官系統與心跳率之選擇性Al/A2b催動劑之複合 作用口而k成全身性血壓降低，而並無相關的心跳率增 加。具有此等藥理學數據之雙重A1/A2b催動劑可以用來， 例如治療人類之高血壓。 在脂肪細胞，A1與A2b受體之活化導致脂肪分解之抑 10 制。因此，在脂質代謝之A1與Al/A2b催動劑之選擇性或 複合作用造成游離脂肪酸與三酸甘油酯之降低。接著，患 有新陳代謝症候群之病患與糖尿病病患中，減少的脂質導 致較低的胰島素抗性與改善症狀。 上述受體選擇性可由單一來源細胞品系（cellline)之物 15 質之效果來決定’該品系在與相關的cDNA進行穩定的轉 移感染後，表現了正在討論中的受體亞型[參照刊行物 M.E.Olah，H.Ren，J.Ostrowski，K.A.Jacobson，G.L.Stiles， '’無性繁殖，表現，與獨特的牛Al腺苷受體之特性描述。 藉由特定位置的胺基酸更換之配位體結合部位之研究|，， 2〇 J.Biol.Chem.267(1992)，第 10764-10770 頁，該文獻在此併 入本案作為參考]。 在此單一來源細胞品系之物質的效果可藉由細胞内信 使cAMP之生化測定予以監控[參照刊行物K.N.Klotz， J.Hessling，J Hegler，C.Owman，B.Kull，B.B.Fredholm， 5 200922575 M.LLohse，”人類腺苷受體亞型之比較藥理學_在CH〇細胞 中穩定的轉移感染受體之特徵，，，Naunyn Schniiedebergs ArCh，PharaiaC〇1.357(1998)，第1_9頁，該文獻在此併入本 案作為參考]。 "腺苷受體特定化”配位體，如先前技術該配位體主要 為基於天然腺苦之衍生物[S.-A.P〇ulsen與R,J,Quinn，”腺苦 受體：未來藥劑之新機會”，生物有機與藥用化學6(1998)， 第619-641頁]。然而，大部分此構造型式之腺苷配位體不 利之處在於其作用並非真正的受體特定，且其活性比天然 腺苷之活性低，且其在口服後僅具極弱活性。因此該等僅 主要係供實驗目的使用。 W001/25210，W002/070484 與 W002/070485 揭示經 取代之2-硫代-或2-氧基-3,5-二氰基-4-苯基-6-胺基吼啶作 為腺苷受體配位體用以治療疾病。W003/053441揭示特定 之經取代之2-硫代-3,5-二氰基-4-苯基-6-胺基吼啶作為腺 苷A1受體之選擇性配位體，且W02006/027142之申請專 利範圍主張經取代之苯基胺基噻唑衍生物作為雙重腺苦 Al/A2b催動劑用以治療高血壓與其他心血管疾病。然而， 吾人發現一些該等之化合物關於其物理化學性質具有不利 之處’例如，其溶解度及/或可配製性，或關於該等生體内 性質’例如該等之藥物動力學行為，該等之劑量活性關係 及/或該等之代謝經路。 再者，WO01/62233揭示各種吡啶與嘧啶衍生物與其作 為腺苷受體調節劑之用途。經取代之3,5-二氰基吡啶作為 6 200922575 鈣依存之鉀通道開啟劑用以治療泌尿科疾病已在 EP1302463-A1之申請專利範圍揭示。w〇2〇〇4/〇545〇5之申 請專利範圍揭示胺基氰代吡啶衍生物使用作為M K2抑制劑 以治療TNFa中介之疾病。4-芳基-或4-雜芳基取代之胺基 氰代"比啶作為男性荷爾蒙受體調節劑則已揭示於 US2005/0182105。 ' 10 本發明之目的係扼供一種新穎的化合物，其作用為腺 苷Ai受體之選擇性催動劑或作用為腺苷M與A2b受體 ^擇性雙重催動劑’以及，照此，適於治療及/或預防特佳 =二疾;心=尿病的新陳代謝症候群的高血壓， 症，且亦用以於移_間及^^=心房纖顫，與高脂金 再加上具有與先前技 ^間保―官’从及， (profile)者。 之化s物比較具有改善的治療輪廓 15 【發明内容】 本發明提供一種式 鹽之溶合物 (1)之化合物或其鹽、溶合物與其
200922575 其中 A 表示Ο或s，
Ri表示氫或(cvcj-烷基， R2表示氫或‘分炫基，其可以經基、心从烧氧基取 5 代或以至多三個之氟取代， 或 R1與R2互為鍵結’與該等所結合之碳原子—起形成—環兩 烧或環丁燒環， R3表示氫、鹵素或(Crc4)_烷基， 10 R5*相同或相異，互為獨立表示氫或(Ci-c+燒基， 其可被述自羥基、（crC4)-烧氧基、胺基、單 烷胺基、。二(CrC4)_烧胺基、羧基、（Ci_c4)_烧氧幾基與 4至7員雜環所成群之相同或相異取代基進行 代 或雙取代， 15 其中該雜環含有選自N、〇及S所成群之一或二環雜 、 原子，且就其而言，可經選自（Cl-C4)_烷基、羥基、側 氧基與（CrC4)-烷氧基所成群之相同或相異取代基進 行單取代或雙取代， 或 20 R4與R5與該等所結合之氮原子一起形成4至7員環雜環， 其進而含有一選自N、0及S所成群之環雜原子，其 可經選自（C〆4)-烧基、經基、侧氧基與烧氧基 所成群之相同或相異取代基進行單取代或雙取代， 且(i)與（ii)兩者之一， 8 200922575 其中(i) 有選自N'o/s ^1。員鶴^ 團於任-場合心選自至多三個環雜原子，該基 基、三氟甲基，灵、：素’硝基、氰基、(Cl_C4)-烷 :氟甲氧( rC4)_燒氧基、二氟曱氧基、 群早之 代， 艾相问或相異取代基進行單取代i三取 與 R7 1C、（Cl，C核基、三氟甲基、（CrCU)-烷乳叛基、羧基或苯基，其中 f-c找基可被錄或(Ci_c核氧基所取代， 15 20 戍(ii)苯基可工_、氣基、（Cl_C4)_烧基或三氟甲基所取代， R0表示氫或(CrC4)-烷基， 與 R表不苯基或5-或6員環雜芳基，其具有至多二個選自 =〇及S所成群之環雜原子，該基團於任一場合可以 遥自鹵素、氰基、（CrC4)-烷基與三氟曱基所成群之相 同或相異取代基進行單取代或雙取代。 本發明之化合物為式⑴之化合物與其鹽類、溶合物與 頰之溶合物，該化合物包括式⑴及下述之一般式，及 /、鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物，包括式⑴且如下述係 9 200922575 作為示範之具體例之該化合物，與其鹽類、溶合物與其鹽 類之溶合物，其中包括式（I)且如下列所述之化合物並非已 經為鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。 本發明之化合物根據其構造，可呈現立體異構體形式 5 (對映體，非對映體異構物）。本發明因此係包括對映體或非 對映體異構物與各自混合物。該立體異構體的純粹組成份 可以周知之方式自該對映體及/或非對映體異構物之混合物 分離。 其中本發明化合物可呈現互變異構形式，本發明包括 10 所有互變異構形式。 本發明中較佳之鹽類為本發明化合物之生理學上可接 受之鹽類。亦包含鹽類該等非適於製藥學上之應用之鹽類 但是可被用於例如將本發明之化合物予以分離或純化者。 本發明化合物之生理學上可接受之鹽類包含鑛酸之加 15 成鹽、羧酸與磺酸，例如氫氣酸、氫硼酸、硫酸、磷酸、 曱烷磺酸、乙烷磺酸、曱苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、醋 酸、三氣乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、擰檬酸、 反丁烯二酸、順丁烯二酸與苯甲酸之鹽。 根據本發明化合物的生理學上可接受之鹽類亦有包含 20 習知驗之鹽類例如，藉由例示及較佳者，驗金屬鹽類(例如 鈉與鉀鹽）、鹼土金屬鹽(例如鈣與鎂鹽）與衍自氨或具有1 至16竣原子有機胺之銨鹽，該有機胺例如，藉由例示與較 佳為選自乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇 胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二曱基胺基乙醇、 10 200922575
晋羅卡因、二苄基胺、N 乙 二胺與N-f基六氫吡啶。'罗基嗎啉、精胺酸、離胺酸 些形式’其經由與關於根據本發明之化合物之這 形成-錯合物固體。二f之調和而在固體或液體狀態中 係與水-起進行 物為溶合物之特定形式其中調和 月中較佳之溶合物為水合物。 (一gs)，”=，=包括根據本發明化合物之前藥 性或非活性之化人物°γ包括就該等而言可為生物學上活 如代^，或雜作轉變(例 太ill’取代基除非另有說明具有下列意義： 15 20 盥 1 $ :们山，為各具有1 至 6 奴原子之直鏈或分支鏈烷基。較佳為具有1至4 件去氐之甘鏈或分支鏈烷基’下列自由基，可以例示及較 二級土二乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 :眼土、二級丁基、丨_乙基丙基、正戊基及正己基加以 說明。 斗、^月中’ 表示具有1至4石炭原子之直 ’、3·刀鏈烧氧基。下列自由基可以例示及較佳者加以說 日.甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及 三級丁氧基。 本&月中^止表示具有1至4個碳原子 之直鍵或分支舰氧基，其經由縣鍵結。下列自由 11 200922575 基可以例示及較佳者加以說明：甲氧羰基、乙氧幾基、正 丙氧幾基、異丙氧幾基及三級丁氧ϋ基。 5 10 15 20 本發明中’表示具有具1至4個碳原 子之直鏈或分支鏈烷基取代基的胺基團。下列自由基可藉 由例示與較佳者加以說明：甲基胺基、乙基胺基、正丙基 胺基、異丙基胺基、正丁基胺基與三級丁基胺基。 本發明中，毛表示、經由幾基團鍵結 且具有1 i 4彳目碳原子之直鏈或分支鏈烧基取代基之胺基 團。下列自由基可藉由例示及較佳者加以說明：f基胺幾 基乙基胺碳基、正丙基胺幾基、異丙基胺幾基、正丁基 胺羰基與三級丁基胺羰基。 毛明中’示具有 2鏈或分支鏈錄取代基之絲團，齡代基在任 說^有/至4碳原子。T列自由基可關示及較佳者加以 曱基胺其队二曱基胺基、Ν，沁二乙基胺基、沁乙基* 基、二、Ν—甲基-Ν_正丙基胺基、Ν_異丙基具正丙基胺 _—異丙基胺基、队正丁基-Ν-曱基胺基與N-三么 丁基甲基胺基。 —、·及 芳族石户上月中’这義表示具有6或10環碳原子之 方麵較佳之芳基有笨基與萘基。 之 之飽和'，表轉有總共4至7環原子 二個環雜^該環原子包含選自N、◦及S所成群之一或 當，雜α·Γ ~的原子，其藉由一環碳原子鍵結，或若為恰 "王錢原子鍵、结。較佳為具有選自Ν與〇所成^ 200922575 之具有一或二個環雜原子之^可葬 =較::加以說明:四_基、氧雜=猎 i Γΐ、定基、四氫十南基、^定基、料基、四 聽喃基、涵琳基、啦琳基、☆氫氮雜箪基與六氫 -’氮雜箪基(diazepinyl)。較佳為四氫。丫唉基、轉唆 基、，夫喃基、哌啶基、哌縣、四氫哌喃基與嗎啉基。 H日种"丫丁咬基、鱗絲、N_六氣心定基或N_ 基^為四氫。丫伽etidlne)、鱗L定與嗎琳 壤，其猎由各環氮原子鍵結。 10 20 本發明中環表示單喊若為恰當且有 總共5至H)環原子之雙環芳族雜環(雜芳 ^ …所成群之三個以下相同或相異二 原子、_料原子，或者妥當的話經由環氮原子 也，口。下列基團可以例示加以說明：吱喃基"比洛基、唭 吩基“比。坐基"米峻基"塞唾基"号唾基、異十圭基、異 嘆嗤基、三唾基、氧二氮茂基、嗟二唾基"b定基”密唆 基、鱗σ井基"比縣、三啡基、苯并吱喃基、苯并嗟吩 基、苯并—基、苯并十坐基、苯并射基、苯并三峻基、 t朵基"引唾基、啥淋基、異喧琳基、蔡咬、啥峻琳基、 ^寻琳基、Μ基K并[3,4仲㈣基。純為具有選 Ν Ο及S所成群之一個以下環雜原子的單環5_或6員 麵魏例如"㈣基"塞吩基、料基Κ基、異嘆 唑基、異呤唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒 啡基、井基。 13 200922575 本發明中’鹵素包括氟、氣、6 t ± 當本發明化合物中之基團經取'，^為氯或氣° 該基團可為單或多取代。本於明了另有說明外 基團之意義係彼此為單獨成：。：-次之所有 個，相同或相異取代基所取代。二、一個或二 相異取代顧取代。 肖佳是被—或二個相同或 本發明中，較佳者為式⑴ 與其鹽類之溶合物，其中Ο之化合物，其鹽類、溶合物 A 表示Ο或S、 R1 R2 R3 R4 表示氫或曱基， Ϊ示氫、甲基、羥甲基、甲氧甲基或三氟甲基、 表不虱、氟或甲基， ί (〇^核基，其可被選自經基、烧氧 15 20 i芙1 土4、早·(^4)_燒基胺基、二(CVC4)_烧基胺基、 單i代或ΐ取6代員雜環所成群之相同或相異取代基進行 $, 合有選自ν與〇所成群之一或二環雜原 R5 R4 成群之;目同而言可為選自甲基、羥基與曱氧基所 产门或相異取代基進行單取代或雙取代， 衣不虱或甲基，或者 與R5與該# % & 雜環可進而人Q合之氮原子一起形成4至6員雜環，該 可被選自甲I有選自^〇所成群之環雜原子，且其 取代美進一 2、羥基及/或甲氧基所成群之相同或相里 且可為錢喊， 、 14 25 200922575 在⑴中： R6 ,示苯基：吡啶基或噻吩基，其在任一情形可被選自 乱、氯、氰基、（Crc4)_垸基、三氟曱基、（Ci_c4)_燒氧 基、三氟曱氧基、單~(ci-c4)-燒胺基幾基、（CVC4)-垸 氧#厌基與叛基所成群之相同或相異取代基進行單至三 取代， 與 R7表不氫、（CrQ)-烷基、三氟曱基、（Ci_C4)_烷氧羰基、 羧基或苯基’其可被氟或氯所取代， 或在(ii)中： R6表示氫， 與 R?表示苯基，其可被選自氟、氯、氰基、曱基與三氟甲基 所成群之相同或相異取代基進行單取代或雙取代。 在本發明之内容中，特佳者為式（1)之化合物，及其 鹽類、溶合物以及該鹽類之溶合物，其中 A 表不0或S、 R1表示氫或曱基， R2表示氫、曱基、羥甲基或三氟曱基、 R3表示氫或氟， R4表示氫或(CrQ)-烷基，其可被選自羥基、胺基、曱基 胺基、乙基胺基、二曱基胺基與二乙基胺基所成群之 相同或相異取代基進行單取代或雙取代， R5表示氫或甲基， 15 200922575 或者 /、、，人°亥專所結合之氮原子一起形成π丫丁 σ定基，π比略垸 并基或Ν-六氫吡啶環，各環可被經基或琳基環 所取代， < 5 R6 ^ 不苯基或噻吩基，其於任一情形可以選自氟、氣、 曱基、三氟甲基、甲氧基與羧基， 與 R表不氫，曱基，三氟曱基、曱氧基羰基或羧基所成群 之相同或相異取代基進行單取代或雙取代。 ’、’、_特疋賦予之基團組合係何種情況，在基團之各多且 合或較佳組合中所賦予特定基團之定義亦可被其他組合之 基團定義所替代。 考寸it之組合為上述之二或多種較佳組合之範圍。 本發明之内容中，以下列化合物尤佳， 15 2-胺基-6-({[2-(3-氣-4-氣苯基)-ΐ，3-σ号峻_4-基]曱基}石黃酸基 (SUlfanyl)-4[4-(2-羥基-乙氧基）苯基]π比啶_3,5_二腈 (dicarbonitrile)； 2-胺基-6-({[2_(3,4-二氟苯基)_ι，3_π号唑_心基]曱基}續醯 基)-4[4-(2-輕基乙氧基)-苯基]η比咬_3,5_二腈； 20 2-胺基_6(([2_(4_氟曱基苯基)-1,3-口号唑-4-基]甲基}石黃醯 基)-4[4-(2-經基-乙氧基）苯基]π比咬_3,5_二腈； 2-胺基-6-({[2-(4-氣苯基）_1,3_ 口等唑_4_基]甲基}續醯 基)-4-(4-{[(2S)-2,3-—經基丙基]氧基}苯基)。比咬_3,5_二腈； 2-胺基-6({[2-(4-氣苯基）_ι,3- σ号唑_4_基]甲基}續醯 16 200922575 基)-4-(4-{[(21〇-2,3-二羥基丙基]氧基}苯基)吼啶-3,5-二腈； 2-胺基-4-(4-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基}苯基)-6({[2-(4-氟 苯基)-5-曱基-1,3-畤唑-4-基]曱基}磺醯基)《比啶-3,5-二腈； 2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-5-曱基-1，3-畤唑-4-基]甲基}磺醯 5 基)-4-(4-{[(28)-2,3-二羥基丙基]氧基}苯基)吼啶-3,5-二腈； 2-胺基-4-(4-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基}苯基)-6({[2-(2-氟 苯基)-5-曱基-1，3-σ亏嗤-4-基]曱基}石黃酸基)°比〇定-3,5-二猜， 2-胺基-4-(4-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]氧基}苯基)-6-({[2-(4-曱氧基苯基)-5-曱基-1,3-畤唑-4-基]曱基}磺醯基）吼啶-3,5-10 二腈； 2-胺基-6-({[2-(4-氯-3-曱基苯基)-1,3-啐唑_4_基]曱基}磺醯 基)-4-(4-{[(211)-2,3-二經基丙基]氧基}苯基)0比〇定-3,5-二猜； 4-{4-[({6-胺基-3,5-二氰基-4[4-(2-羥基-2-曱基丙氧基丙氧 基）苯基]«比啶-2-yl}硫代）曱基]-5-曱基-1,3-啐唑-2-基}苯甲 15 酸； 2-胺基-4-(4-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]氧基}苯基)-6-({[2-(4-氟苯基)-1,3-哼唑-4-基]曱基}磺醯基)吼啶-3,5-二腈， 2-胺基-6-{[2-(4-氯苯基)-1,3-啐唑-4-基]曱氧基}-4[4-(2-羥 基乙乳基）苯基]°比°定-3,5-二猜， 20 2-胺基-6-{[2-(3,4-二氟苯基)-1,3-口寻嗤-4-基]曱氧基}-4[4-(2- 經基乙乳基）苯基]_°比°定_3,5-二猜， 2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-啐唑-4-基]曱基}磺醯基)-4[4-(2-羥基 乙氧基）苯基]_6-(°比洛烧-1-基^比唆^^-二猜， 2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-畤唑-4-基]曱基}磺醯基)-4[4-(2-羥基 17 200922575 乙氧基)苯基}-6_[(2-經基乙基)胺基]σ比咬-3,5-二腈； 2-({[2-(4-氯苯基寻峻-4-基]甲基}磺醯基）冬 {[(2R)-2,3-二羥基丙基]胺基}-4[4-(2-羥基乙氧基）苯基]π比 咬-3,5-二猜； 5 2_({[2·(4_氣苯基寻唑_4_基]甲基}磺醯基)-4[4_〇羥基 乙氧基)苯基]-6-[(3R)-3_羥基吼洛烧小基]^比咬_3,5_二腈； 2-{[2-(4-氯苯基)-1，3-吟唾-4-基]甲氧基}_4-[4-(2-經基乙氧 基)笨基]_6_[(2-經基-乙基)胺基]吼°定-3,5-二腈； 與 ίο 2-{[2-(4-氯苯基)-1,3-呤唾-4-基]曱氧基}_6-(3-經基吖丁咬 -1-基)-4[4-(2-經基-乙氧基）苯基]11比11定_3,5-二腈； 及其鹽、溶合物以及該鹽之溶合物。 本發明之内容中，以下列之化合物尤佳， 2-月女基-6-({[2-(3,4-二氟苯基）_ι，3_呤唑_4_基]曱基}續醯 15 基)_4[4_(2_經基乙氧基)苯基]。比咬_3,5_二腈， 2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基）-ΐ，3_ σ号唆_4_基]曱基丨磺醯 基)-4-(4- {[(2S)-2,3-二經基-丙基]氧基丨苯基）π比咬-3，5-二 腈； ； 2-胺基-6({[2-(4-氣苯基）_1，3_ σ号唑_4_基]曱基}磺醯 20 基M_(4_{[(2R)_2,3_二經基-丙基]氧基}苯基）D比啶-3,5-二 腈； ’ 2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基…甲基^十坐冰基”基}^ 基)_4-(4-{[(2S)-H經基丙基]氧基}苯基)n比咬_3,5_二猜； 2-胺基-6-{[2-(4-氣苯基H，3n4_基]甲氧基}_4_[4_(2•經 18 200922575 基乙乳基）笨基]比σ定-3,5-二猜， 2-({[2-(4-氣苯基)-1,3-呤唑-4-基]曱基}磺醯基)-4[4-(2-羥基 乙乳基）苯基]_6-[(2-髮基乙基)胺基]π比α定-3,5-二猜； 2-({[2-(4-氣苯基)-1,3-哼唑-4-基]曱基}磺醯基)-4[4-(2-羥基 5 乙氧基）苯基]-6-[(3R)-3-羥基吼咯烷-1-基]吼啶-3,5-二腈； 與 2-{[2-(4-氯苯基)-1，3-噚唑-4-基]曱氧基}-6-(3-羥基吖丁啶 -1-基)_4[4-(2-經基乙乳基）苯基]0比σ定-3,5-二猜； 及其鹽，溶合物以及該鹽之溶合物。 1〇 本發明進一步提供本發明式(I)化合物之製造方法，其 特徵為，式(II)化合物，
其中A、R1、R2、R3、R4與R5各與上述同義， 15 與 R8表示氫或暫時羥基保護基團， 與式(III)之化合物在鹼存在下於惰性溶劑中反應， 19 200922575
R
Ru (Hi), 其中R6與R7與上述同義，且 5 Q 表示恰當的釋離基(leaving group)，較佳為鹵素，特佳 為氯、溴或碘，或示曱磺酸鹽，曱苯磺酸鹽或三氟甲 烷磺酸鹽， 或可二擇一地，若A表示0，式（IV)之化合物
4L
N
其中R1、R2、R3、R4、R5與R8各與上述同義， 與式（V)之化合物於驗存在下在惰性溶劑中反應， R7
其中R6與R7與上述同義， 任何存在之保護基團其後被移除且一般式（I)之生成化合 物，若為恰當，與適當的⑴溶劑及/或(ii)鹼或酸轉變成為該 20 200922575 等之溶合物、鹽及/或其鹽之溶合物。 10 15 在此方法中’若為便利或有所需求，存在式(11)或(IV) 之化合物中或存在於自由基R2、R4及/或R5中一例如，尤其 是胺基、經基與羧基團-亦可存在為暫時受保護之形式。在 此，該保護基團之導入及移除係以熟悉該項技藝人士之慣 用方法來進行[請參照例如，T.W.Greene與P.G.M.Wuts， 有機合成中之保§蒦基團，Wiley，NewYork，1999 ; M.Bodanszky 與 A.Bodanszky，肽合成之操作， Springer-Vedag，Berlin，1984]。若存在複數個保護基團， 則可進行移除，若為恰當，移除可同時在一步(〇ne_p〇t)反 應，或分開的反應步驟進行。 較佳之胺基保護基團為三級丁氧幾基(B〇c)或节氧幾 基(Z)。恰當的保護羧基團特佳為對應的甲基，乙基或三級 丁基醋。就減之功用’所使用之保護基團較佳為节基或 甲石夕炫基團’例如三甲基甲魏基，三級了基 烧基或二甲基苯基甲魏基。若H或 較佳為使用衍自對稱酮類，例如丙_每一私土團存在 己酮（1 3-二$、沒 烧或1，3-二啐烧)之縮酮作為一般保護基團。 ’〜 在一示範例中，上述之製造方法 圖表示： 以下列之反應流程 21 20 200922575 反應流程圖1
22 200922575 反應流程圖2
反應（11)+(111)之恰當的溶劑均為在反應條件下為惰性之有 機溶劑。該溶劑包含酮類，例如丙酮與曱基乙基酮、非環 狀與環狀醚類，例如二乙基醚、曱基三級丁基醚、1、2-二 5 甲氧基乙烷、四氫呋喃與二噚烷，酯類例如乙酸乙酯或乙 23 200922575 酸丁l碳氫化合物，例如苯、甲苯、二甲苯、己燒與環 己烧、氯化烴’例如二氯甲烧、三氯曱烧與氯笨、或其他 溶劑，例如二甲基甲_(DMF)、二甲亞石風_s〇)' n_甲 基吼嘻烧酮(NMP)、乙腈或吼咬。亦可使用上述溶劑之混 5 合物。較佳為使用二f基甲醯胺。 本反應之恰當的鹼為慣用的無機或有機鹼。該等較佳 為包含驗金屬氫氧化物，例如，氫氧化鐘、氫氧化鋼或氣 氧化鉀，鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或 碳酸鉋，驗金屬碳酸氫鹽，例如石炭酸氯納或碳酸氣卸，驗 1〇 金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或三級 丁醇鉀、胺基化合物，例如胺化鈉、雙（三甲基甲矽烷基 胺化鋰、雙(三甲基甲矽烷基）胺化鈉或雙(三甲基甲矽烷基） 胺化鉀或二異丙基胺化鋰、有機金屬化合物，例如丁基鋰 或苯基鋰，或有機胺，例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、 15 1’8-二氮雙環[5.4·0]十一-7-烯(DBU)或l’5-二氮雙環[4 3 0] 壬-5-烯(DBN)。較佳為鹼金屬碳酸鹽與鹼金屬碳酸氫鹽， 例如碳酸鉀與碳酸氫鈉。 1 在此’驗可使用之量相對於式(11)之化合物1莫耳，為 1至10莫耳，較佳為1至5莫耳，特佳為i至3莫 ?〇 、了 '反應(11)+(111)通常在溫度_78°C至+14CTC之範圍進行， 較佳為在-20°C至+ 100。(：之範圍，特佳為在 A=S)或自+2〇t：至+ 1〇〇。〇(因A=0)。反應可在大氣中，增加 或減少壓力（例如在0.5至5巴之範圍）下進行。通常反應在 大氣中進行。 24 200922575 反應(I V)+(V)之恰當的惰性溶劑特佳為非環狀與環狀 醚類，例如二乙基謎、曱基三級丁基醚、1、2-二甲氧基乙 烷、四氫呋喃與二呤烷，碳氫化合物，例如苯、甲苯、二 曱苯、己炫與環己烧、或偶極溶劑，例如二曱基曱臨胺 (DMF)、二曱亞颯(DMSO)、N-甲基π比洛烧酮(NMP)與吼 啶。亦可使用該等溶劑之混合物。較佳為使用1，2-二曱氧 基乙烧。 本反應之恰當的驗特佳為驗金屬醇鹽，例如曱醇納或 甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、或三級丁醇鈉或三級丁醇鉀、 氨基化合物’例如胺化鈉、雙（三甲基曱矽烷基)胺化鋰、雙 (三曱基曱矽烷基）胺化鈉或雙（三曱基甲矽烷基）胺化鉀或 二異丙基胺化鋰，或有機金屬化合物，例如丁基鋰或苯基 經。較佳為使用三級丁醇釺。 在此，鹼一般使用，對式(V)之化合物每一莫耳，為丄 至1.25莫耳，較佳為當量克分子量。 反應(IV)+(V)—般在溫度_2〇它至+丨川它之範圍進行， 較佳為+20C至+ 100。。。反應可在大氣下，升壓或降壓(例 如在0.5至5巴之範圍）。通常反應在大氣壓下進行。 與習知&文獻之方法相類似，式(π)之化合物，（其中a 表不S且R4與R5表示氫)可以例如藉由在鹼與二當量之氛 代硫代乙_存在下’使式（VI)之麵反應 25 200922575
其中R1，R2，R3與R8各與上述同義， [參見反應流程3 ;參見，例如，Dyachenko等人’ Russ.J.Chem.U(7)，1014-1017 (1997)，M(4)，557-563 (1998) ； Dyachenko等人，雜環化合物化學M(2)， 188-194(1998) ; Qintela 等人，Eur. J. Med. Chem.33， 887-897(1998) ; Kandeel 等人，Z. Naturforsch. 42b， 107-111(1987) ; Reddy 等人，I. Med. Chem. ，607-615 (2006) ; Evdokimov 等人，Org. Lett.基，899-902(2006)]。 反應流程圖3
式(II)化合物（其中A表示S)可自式(IV)之化合物與鹼金屬 硫化物反應來製備。此製造方法可以下列之一般式反應流 程來加以說明。 26 15 200922575
所使用之鹼金屬硫化物，較佳為硫化鈉，對式(ιν)化合物 5 每一莫耳，其之量為1至10莫耳，較佳為1至8莫耳，特 佳為1至5莫耳。 該製造步驟中恰當的溶劑均為在反應條件下為惰性之 有機溶劑。該等包括醇類，例如曱醇、乙醇、正丙醇、異 丙醇、正丁醇與三級丁醇、酮類，例如丙酮與曱基乙基酮、 ίο 非環狀與環狀醚類，例如二乙基醚、1，2-二曱氧基乙烷、 四氫呋喃與二σ号烷，酯類，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，碳 氫化合物，例如苯、曱苯、二甲苯、己烷與環己烷、氯化 烴、例如二氯曱烷、1、2-二氯乙烷與氣苯、或偶極溶劑， 例如乙腈、吡啶、二甲基曱醯胺、二曱亞砜或正曱基吡口各 15 烷酮。水亦同樣的作為溶劑為恰當。亦可使用上述溶劑之 混合物。較佳之溶劑為二曱基曱醯胺。 反應通常在溫度範圍〇°C至+ 180°c，較佳為+20°c至 + 120°C之範圍，特佳為自+40°C至+ l〇〇°C之範圍。反應可在 大氣下，升壓或降壓（例如在0.5至5巴之範圍）。通常反應 27 200922575 在大氣壓下進行。 式(IV)之化合物（其中，基團R4與R5中兩者之至少其 一並非氳）可以首先與在恰當溶劑中之亞氯酸銅與亞硝酸 異戊酯將式(IVa)化合物
其中，R1、R2、R3與R8各與上述同義， 轉換成式（VII)化合物
其中R1、R2、R3與R8各與上述同義， 接著與式(VIII)之化合物反應 Η r4A/N、r5A (γΐΙΙ)ί 28 10 200922575 其中，
R4A與上述R4同義， R5A與上述R5同義， 但兩基團之至少其一並非氫， 以生成式（IVb)之化合物，
其中R1、R2、R3、R4A、1^與R8各與上述同義； 若為恰當，該等其後可藉助於上述鹼金屬硫化物轉變成對 應的式(II)化合物（其中A表示S且二個基團R4與R5之至 少其一並非氫）。該製造方法可由下列之反應反應流程來說 明： 29 200922575
[Ph=苯基]。 製造步驟(IVa)—>(VII)通常係使用對每一莫耳式(IVa) 化合物，為亞氯酸銅2至12莫耳比與為亞硝酸異戊酯2至 12莫耳比來進行。 在此製造步驟之恰當的溶劑均為在反應條件下為惰性 之有機溶劑。該等包括非環狀與環狀醚類，例如二乙基醚 與四氫呋喃，酯類，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，碳氫化合 物，例如苯、曱苯、二曱苯、己烷及環己烷，氯化烴，例 如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷與氯苯，或其他溶劑，例如二曱 基曱醯胺、乙腈或吡啶。亦可使用該等溶劑之混合物。較 佳之溶劑為乙腈與二曱基曱醯胺。反應通常在-78°C至+ 180 30 10 200922575 它之溫度範圍進行，較佳為+2(rc至+10(rc之範圍，特佳為 +20C至+60°C。反應可在大氣下，升壓或降壓（例如在〇 5 至5巴之範圍）。通常反應在大氣壓下進行。 製造步驟(VII)+(VIII)—(IVb)通常相對於式（νπ)之化 5 合物一莫耳’為式(VIII)化合物之1至8之莫耳比來進行。 本製造步驟之恰當的溶劑均為在反應條件下為惰性之 有機溶劑。該等包含醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異 丙醇、正丁醇與三級丁醇、酮類，例如丙酮與曱基乙基酮， 非環狀與環狀_類，例如二乙基_、1，2_二甲氧基乙烧、四 1〇 氣σ夫喃與一 σ号烧、醋類，例如乙酸乙g旨或乙酸丁 g旨、碳氫 化合物，例如苯、曱苯、二甲苯、己烷與環己烷、氣化烴， 例如二氯甲烷、二氯乙烷與氣苯，或其他溶劑，例如二 曱基曱驢胺、乙腈、。比咬或二曱亞;6風。水亦可同樣的作為 溶劑使用。吾人亦可使用溶劑之混合物。較佳之溶劑為二 15 曱基曱醯胺。 反應通常在0°C至+180°C之溫度範圍進行，較佳為+20 °C至+ 120°C之範圍，特佳為+20。(：至+ 10CTC。反應可在大氣 下’升壓或降壓（例如在0.5至5巴之範圍）進行。通常反應 在大氣壓下進行。 20 式（IVa)之化合物可自與記載於文獻[參見，例如，
Kambe 等人’合成 ’ 531-533(1981) ; Elnagdi 等人，2· Naturforsch. 47b，572-578(1991); Reddy 等人，j. Med. Chem. 49，607-615(2006) ; Evdokimov 等人，〇rg. Lett. 8， 899-902(2006)]中之製造方法類似的式（VI)之化合物來製 31 200922575 備。 一般式（VIII)之化合物對熟悉該項技藝人士可自市面 上購得，或可以慣用的方法製造。 若為恰當，其可與類似於反應序列(IVa)->(VII)4(IVb) 5 之方法，轉換式（I)之化合物（其中，R4與R5均表示氫) 成為對應的化合物（其中二基團R4與R5中之至少其一並非 氫），在此若為恰當，其他官能基之暫時保護則為有利。此 製造方法之變形如下列反應反應流程所示：
32 200922575 就此反應經路、反應參數，例如製造序列之(IVa)—(VII)— (IVb)之上述溶劑，反應溫度與莫耳比率，係以類似方法使 用。式(II)化合物（其中A表示0)可與鹼金屬氫氧化物一起 加熱而自式(IV)之化合物獲得。 製造方法製劑可由下列之反應反應流程加以說明： 反應流程圖7
所使用之鹼金屬氫氧化物較佳為過量的氫氧化鈉或氫 10 乳化舒。恰當的溶劑特佳為醇類，例如甲醇、乙醇、正丙 醇、異丙醇、正丁醇與三級丁醇，且可為其與水之混合物。 反應通常可在+2〇〇C至+ 120T：，較佳為+50°C至+ 1〇〇。(：之溫 度範圍進行。式(III)之化合物可自市面上購得，可自文獻上 得知或者由公知文獻之方法製造。吾人可藉由使胺基化合 15 物與i，3_二鹵化丙酮反應，而例如可獲得2-取代之噚唑衍 生物（參見反應流程8): 33 200922575 流程圖8
依據式（III)之2,5-二取代崎唑衍生物可由公知文獻 中類似之方法來製造，例如如下列反應反應流程9所示範 5 之方式： 反應流程圖9
[參見，例如，Y· Goto 等人，Chem. Pharm. Bull. 1971，19， 2050-2057]。 ίο 例如，藉由相對應的0寻σ坐-4-叛酸醋之還原及其後之鹵 化而可獲得依照式(III)中在第5位置取代之噚唑衍生物，而 就該酯而言可藉由α異氰酸乙酸酯之醯化作用而獲得（參見 反應流程10): 34 200922575 反應流程ίο
(R7CO)zO R7 COOCH.
D巳U
Cl
LiAIH4 cn*^v'oooch3
〇n^N
[參見，例如，M. Suzuki 等人，J. Org. Chem.1973，38， 3571-3575]。 如反應流程11所示範之方法所示，藉由芳基棚酸與2-碘畤唑-4-羧酸酯之鈀催化的偶聯可獲得依照式(III)之2-芳 基Π寻嗤衍生物： 反應流程圖11
[參見，例如，E. A. Krasnokutskaya 等人，合成 2007，1， 35 200922575 81-84; J.Hassan 等人，Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469]。 式(VI)之化合物最終可由公知文獻得知或可自對應的 4-羥基笨曱醛之慣用的方法製備（參見反應流程12): 反應流裎圖12
令人驚異的’根據本發明之化合物具有無法預測之可 用藥理活性光譜且因此在疾病之預防及/或治療為特別恰 當’特佳為心血管疾病。 與習知技術之物質比較，根據本發明之化合物具有下 列改良性質之輪廓(profile) ’例如，對本配製物相關之水性 /有機溶劑系統中增加之溶解度，在口服後更長的藥物動力 學半衰期及/或代謝穩定性增加。 根據本發明化合物之藥理活性以其作用可解釋為在腺 苷A1及/或A2b受體為有效的，選擇性配位體在此’該等 作用為選擇性A1催動劑或選擇性雙A1/A2b催動劑。 本發明之内容中’ ”在腺苷八丨及/或A2b受體之選擇性 配位體”係腺苷受體配位體，其中首先，在A1及/或A2b腺 苷叉體亞型之標記活性與第二，在A2a與A3腺苷受體亞型 可觀察到並無或有一相當微弱的活性（以10或更多之因 36 200922575 子）’於此關於活性/選擇性之測試方法，五 Μ段落所敘述之測試。 。人了參考下述 根據該等各自之構造，本發明之化合物作為全部或部 分的腺苦受體催動劑。在此，部分腺Μ體催動劑被定義 為在腺苷受體激發一功能性反應之受體配位體，該腺苷受 體比被全部催動劑所激發者更少（可舉例如腺苷本身）。^ 此，部分催動劑與全催動劑比較相對於受體激活作用具有 較低的活性。 式⑴之化合物，其之單獨，或與一或多個其他活性化 合物之組合，對預防及/或治療各種疾病為恰當，例如，特 別是高血壓與其他之心血管系統之疾病（心血管疾病），對心 臟損傷之後的心臟保護作用與對新陳代謝疾病。 —本發明之内容中，吾人可了解心血管系統疾病或心血 笞疾病包含，除了尚血壓，還有例如下列疾病：週邊與心 血管疾病、越狀心藏病、冠狀動脈血管再狹窄，例如，周 邊血管之氣球擴張術後之再狹窄、缺血性心臟病、急性冠 心症、伴有ST段上升之急性冠心症、無ST段上升急性冠 心症、穩定及不穩定狹心症、心肌機能不全、普林茲美特 絞痛（Prinzmetal's angina)、持久性缺jk障礙（”心肌冬眠”）、 暫時性缺jk後障礙(”震暈性心肌病”）、心臟衰竭、心律過 快、心房頻脈、心律不整、心房心室顫動、持久性心房纖 顫、永久性心房纖顫、有正常左心室功能之心房纖顫、有 受損的左心房功能之心房纖顫、沃巴金森懷氏綜合症、受 損的週邊循環、纖維蛋白原與低密度LDL等級之增加且胞 37 200922575 漿素原活化劑抑制劑i濃度亦增加⑦剔），特別是高血壓、 冠狀心臟病、急性冠狀心臟症候群、狹心症、心臟衰竭、 心肌梗塞與心房纖顫。 >本發明之内容中，心臟衰竭一詞包含急性及慢性心臟 5 I竭表獅式，且亦為該疾狀特定或相關的形式，例如 急性代償失調心臟衰竭、右側心臟衰竭、左側心臟衰竭、 全身性衰竭（gl〇bal fail⑽）、缺血性心肌病變、擴大性心肌 #〜肌錢、先天性心臟病、心辧膜缺損、因心辧膜缺損 所致心臟衰竭、僧帽瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣 10 狹乍、主動脈瓣閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、 肺動脈狹窄、肺動脈_不全、複合心辧膜缺損、心肌炎、 生〜肌炎、急性^肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟 衰竭、酒精毒性心肌病變、心臟儲積症（cardial st〇rage diseases)與心臟舒張與收縮性心臟衰竭。 15 ，發明之化合物進一步特別恰當的用於因梗塞所影響 心肌區域(myocardial regi〇n)之減少，且亦適於繼發性梗塞 之預防。 再者，本發明之化合物特別適於預防及/或治療血栓性 栓塞疾病、局部缺血後再灌流損傷、微血管及大血管損傷（血 20 官炎）、動脈及靜脈血栓塞、浮腫、局部缺血、例如心肌梗 塞、突發性與短暫性缺血性發作，在環冠狀動脈繞道手術 期間之心臟保護作用（CABG)、初期經皮冠狀動脈氣球擴張 術(？1^八8)、血栓溶解治療後之1>丁(^、急救1)1^八、心臟 移植與開心手術，且亦適於移植中之器官保護，分流手術， 38 200922575 導尿管檢查與其他外科介入。 本發明化合物可用的進一步適應 治療泌尿生殖“之疾病，例如，膀胱過度活3岐/或 障礙與女雜魏障礙，再加上亦可預防及二= 疾病，例如氣喘及炎症性皮膚病；中樞神 =人;正 神經退化性疾病（中風、阿兹海默症、帕金森氏广^病與 癲癇、抑鬱、多發性硬化）； ’痴呆、 症治療之噪心與唱吐。，、’、為腫瘤疾病與伴隨癌 進一步之適應症，有例如呼吸道疾 療，例如氣喘、慢性阻塞性肺疾病 貝防及/或治 15 20 肺氣腫、支氣管擴張峰_心_)、囊又支=炎）、 黏稠^與肺性高血壓，特佳為肺性動脈高血壓(黏液 取後，本發明之化合物在新陳代謝 療亦為恰當’例如糖尿病，尤其是糖尿病、㈣ =症，:列如視網膜病變、腎病變與神 疾病，例如，新陳代謝症候群、血糖過 ^ 症與肥 it 後血將血症^膽固醇血症、高三酸甘油脂症、餐 iS) 醋濃度上升、低^腊蛋白血症、複合脂肪 、疋糖尿病，新陳代謝症候群與高脂血症。 防疾病㈣錢之収《治療及/或預 本七明亦提供本發明化合物之用途以製備用以治療及/ 39 200922575 或預防尤其是上述疾病之藥劑。 、本發明亦提供尤其是上述疾病之治療及/或預防 法’其使用本發明之至少—化合物之有效劑量。 化合物1早獨或依需要與其他活性化合物細 合使用。本發明進而提供-種藥劑，其包含本發明之至1 種化σ物及種或多種其他活性化合物，特別是用以户 療及/或預防上述之疾病者。 以組合之恰當的活性化合物有，藉由實施例與較佳 :、·活性化合物’其可調節脂質代謝、糖尿病製劑、言 1〇 、加強灌注及7或抗血栓劑、抗氧化劑、趨化素受雕 括，劑、Ρ38激酶抑制劍、Νργ催動劑、食欲激素催動二 =怒減退劑、PAF-AH抑制劑、消炎劑（c〇x抑制劑、咖‘ 受體拮抗劑）與例如阿司匹靈之止痛劑。 本發明提供特佳為組合，其包含至少一種本發明之化 15 合物與至少一種脂質代謝調節活性化合物、-抗糖尿病、 一低血壓活性化合物及/或一抗血栓劑。 較佳為，本發明之化合物可與一種或多種下列之物質 性化合物’ •由例示或較佳者為 :退原酶抑制劑、HMG_c〇A還原酶表現抑制 刈魚烯〇成抑制劑、ACAT抑制劑、ldl受體誘導劑、 ，口私吸收抑制肖彳、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收 :制古劑:抑軸、麟分解酵素抑制劑、¥活化 片冋寺月日蛋白、菸鹼酸、CETP抑制劑、PP AR-α、PP AR-γ 20 200922575 及/或PPAR-δ催動劑、rxr調節劑、FXR調節劑、lxr 調節劑、甲狀腺贺爾蒙及/或甲狀腺擬態劑、ATP檸檬酸 裂解酶抑制劑、Lp(a)拮抗劑、大麻受體z拮抗劑、痩身 蛋白受體催動劑、蛙皮素受體催動劑、組織胺受體催動 劑與抗氧化劑/自由基清除劑所成群； 10 15 20 • R〇teLiSte2004/II，第12章所述及糖尿病製劑藉由例示或 車父佳者，5亥荨選自續酿尿素類細响⑽咖⑽）、雙胍類、 諾和隆錠(meglitinide)衍生物、糖祿錠（gluc〇sidase)抑制 劑、二肽基肽酶IV抑制劑(DDP-IV抑制劑）、負- ϋ涔-嗣、噻唑烷二酮類、GLP1受體催動劑、高血糖因子拮抗 劑、胰島素敏化劑、CCK1受體催動劑、痩身蛋白受體 動劑、涉及葡萄糖新生作用及/或肝酿分解之刺激作用的 肝酵素抑制劑、葡萄糖攝取調節劑以及㈣道啟開劑， 例如揭示於 W097/26265 與 WO99/03861 ; • 性化合物’藉由例示或較佳者為舰劑、血 ? Απ拮n ACE _劑、腎酵素抑制劑、Ρ- 又肢阻fc/f劑、α_受體阻斷劑、利 ^ 丨剑不』床劑、醛固酮拮抗劑、 只物皮貝激素受體拮抗劑、ECE抝缶丨1^ 抑制劑所成群者； 抑制劑以及血官胜肽酶 抗血栓劑，藉由例示或較佳者為血 凝血割； 板/咸集抑制劑或抗 利尿抗激素受體拮抗劑； 有機硝酸鹽與NO供體； 3冒強收縮力的活性化合物； 41 200922575 •抑制環狀鳥嘌呤核苷單磷酸鹽(C GMP)及/或環狀腺普單 填酸鹽(cAMP)降解之化合物，例如磷酸二g旨酶， 2,3,4及/或5抑制劑，特佳為PDE5抑制劑，例如昔多芬 (sildenafil) ’ 樂威壯(vardenafil)與犀利士（tadalafil)，以 5 及PDE3抑制劑，例如milrinone ; •利鈉蛋白肽，例如”心房利納蛋白肽”(ANP，阿那立狀 (anaritide))，”B型利鈉蛋白肽”或”腦利鈉蛋白肽”(bnp， 人腦利鈉肽(nesiritide))，"C型利鈉蛋白肽，，(CNP)以及 urodilatin ； 10 •前列腺環素受體（IP受體）催動劑，例如伊洛前列素 (iloprost)，貝前列素(beraprost)與西卡前列素(cicaprost); • I弓敏化劑，例如，藉由例示或較佳者為左西孟旦 (levosimendan)； •鉀補充劑； 15 •鳥糞嘌呤核苷酸環化酶之非NO相關-與非血基質相關之 活化劑，例如尤其是揭示於WOOl/19355、WO01/19776、 WO01/19778、W001/19780、W002/070462 與 WO02/ 070510之化合物； •鳥糞嘌呤核苷酸環化酶之非NO相關，但與血基質相關 2〇 之刺激劑，例如尤其是揭示於WO00/06568、 WO00/06569、W002/42301 與 W003/095451 之化合物； •人類嗜中性細胞彈性蛋白酶(HNE)抑制劑，例如西維來司 (sivelestat)與 DX-890(Reltran); •可抑制啟動訊號傳遞（SignalTransductionCascade)之化合 42 200922575 物，例如酪胺酸激酶抑制劑，特佳為索拉非尼 (麵femb)、伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitmib)與埃 羅替尼（erlotinib);及/或 可緩和心臟能量代謝之化合物，例如依託莫司 ㈣刪刪、二氯乙酸鹽、雷諾嗪（咖⑽^)與曲美 他口秦(trimetazidine)。 10 15 脂質代謝修飾活性化合物應理解為意指，較佳為，選 自HMG.C。A還原酶抑制劑、烯合成抑制劑、acΑτ抑制 劑、膽固醇吸收抑制劑、MTP抑制劑、脂肪酶抑制劑、甲 狀腺贺爾蒙及/或甲狀腺擬態劑、菸鹼酸受體催動 Ετρ 抑制劑、PPAR-α催動劑、PPAR-γ催動劑、ρρΑκ_δ催動劑、 聚合性膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、抗氧化劑/自 由基清除劑以及大麻酚受體I拮抗劑所成群者 本發明較佳之具體例中，本發明之化合物之投服係與 來自施德丁（statins)類之HMG-CoA還原酶抑制劑之組合， 例如藉由例示或較佳之洛伐他汀（l〇vastatin)、辛伐他；丁 (simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、II 伐他、汀 (fluvastatin)、阿托伐他丨丁（atorvastatin)、羅伐他汀 (rosuvastatin)、西立伐他〉、丁（cerivastatin)或匹伐他汀 (pitavastatin)。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 鯊烯合成抑制劑之組合，例如藉由例示及較佳者為 BMS-188494 或 TAK-475。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 43 20 200922575 AC AT抑制劑組合’例如，藉由例示或較佳之阿伐麥布 (avasimibe)、甲亞油酿胺（melinamide)、帕替麥布 (pactimibe)、伊魯麥布（eflucimibe)或 SMP-797。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 5 組合膽固醇吸收抑制劑’例如，藉由例示或較佳之伊澤替 麥布(ezetimibe)、替奎安(tiqUeside)或帕馬苷(pamaqueside)。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 . MTP抑制劑組合，例如，藉由例示或較佳之英普他派 (implitapide)、BMS-201038、R-103757 或 JTT-130。 ίο 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 脂肪_：抑制劑組合，例如藉由例示或較佳之奥利司他 (orlistat) 〇 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 曱狀腺賀爾蒙及/或曱狀腺擬態劑組合，例如，藉由例示或 15 較佳之D-曱狀腺素或3,5,3'-三碘曱狀腺素(T3)。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 菸鹼酸受體之催動劑組合，例如，藉由例示或較佳之菸鹼 酸、阿西莫司（acipimox)、阿西弗蘭（acifran)或酒石酸煙醇 (radecol) ° 20 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 CETP抑制劑組合’例如藉由例示或較佳之把西他普
(torcetrapib)、ΓΓΤ-705、BAY60-5521、BAY78-7499 或 CETP 疫苗（Avant)。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 44 200922575 PPAR-γ催動劑組合，例如藉由例示或較佳之皮利酮 (pioglitazone)或羅格列 _ (rosiglitazone)。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 PPAR-δ催動劑組合，例如藉由例示或選擇GW-501516或 5 BAY68-5042。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 聚合性膽汁酸吸附劑組合，例如藉由例示及選擇消膽胺 (cholestyramine)、考來替泊（c〇iestipol)、考來索凡 (colesolvam)、CholestaGel 或考來酿亞胺(colestimide)。 〇 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 膽汁酸再吸收抑制劑組合，例如藉由例示或較佳之 ASBT(=IBAT)抑制劑’例如 AZD-7806、S-8921、AK-105、 BARI-1741、SC-435 或 SC-635。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 5 抗氧化劑/自由基清除劑組合，例如藉由例示或較佳之普羅 布考(probucol)、AGI-1067、BO-653 或 AEOL-10150。 本卷月之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 大麻酚文體I拮抗劑組合’例如藉由例示或較佳之利莫那班 (rimonabant)或 SR-147778 〇 ^糖尿病衣劑應理解為意指，較佳為，胰島素與胰島素 ^物^及口服有效的低血糖活性化合物。在此，胰島 素人騰島素仿生物包含動物與人之姨島素兩者或源自生物 ^技以ΐ其之混合物。口服有效的低血糖活性化合物較佳 :、匕3尿素、雙縮胍、諾和隆錠(meglitinide)衍生物、 45 200922575 配糖酶抑制劑、DDP-IV抑制劑與PPAR-γ催動劑。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 胰島素組合。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 石黃酿尿素組合’例如藉由例示或選擇甲苯磺丁尿素 (tolbutamide)、格列本腺（giibenciamide)、格列美脲 (glimepiride)、格列α比嗪⑻扣^心)或 gnciazide。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 又脈組s。例如藉由例示或較佳之曱福明（metf〇rmin)。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 格列奈(meghtinide)衍生物組合，例如藉由例示或較佳之瑞 格列奈(repaglinide)或那格列奈(nategiinide)。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 配糖_抑制劑組合，例如藉由例示或較佳之米格列醇 (miglitol)或 acarbose 〇 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 DPP-IV抑制劑組合’例如藉由例示或較佳之西他列汀 (sitagliptin)或維達列汀(Viidagiiptin)。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 PPAR-γ催動劑組合，例如來自噻唑烷二_類等級，例如藉 由例示或較佳之皮利酮或羅格列酮。 抗低血壓劑較佳為應理解為意指選自鈣拮抗劑、血管 收縮素All拮抗劑、ACE抑制劑、腎酵素抑制劑、β受體阻 斷劑、α受體阻斷劑與利尿劑所成群之化合物。 46 200922575 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 I弓括抗劑組合，例如藉由例示或較佳之确苯地平 (nifedipine)、氨氯地平（amlodipine)、維拉帕米（verapamil) 或地爾硫箪（diltiazem)。 5 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 血管收縮素All拮抗劑組合，例如藉由例示或較佳之氣沙坦 (losartan)、绳沙坦（valsartan)、坎地沙坦（candesartan)、恩布 沙坦（embusartan)、奥美沙坦（almesartan)或替米沙坦 (telmisartan)。 10 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 ACE抑制劑組合，例如藉由例示或較佳之依那普利 (enalapril)、卡托普利（captopril)、賴諾普利（lisinopril)、雷 米普利（ramipril)、地拉普利（delapril)、福辛普利 (fosinopril)、奎諾普利（quinopril)、培吲普利(perindopril)或 15 川多普利(trandopril)。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 腎酵素抑制劑組合，例如藉由例示或較佳之阿利克崙 (aliskiren)、SPP-600 或 SPP-800。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與β 2〇 受體阻斷劑組合，例如藉由例示或較佳之恩特來錠 (propranolol)、阿替洛爾（atenolol)、σ塞嗎洛爾（timolol)、口引 哚洛爾（pindolol)、稀丙洛爾（alprenolol)、氧烯洛爾 (oxprenolol)、噴布洛爾（penbutolol)、布拉洛爾（bupranolol)、 美替洛爾（metipranolol)、納多洛爾（nadolol)、甲吲洛爾 47 200922575 (mepindolol)、卡諾左洛(carazalol)、索他洛爾（s〇talol)、美 托洛爾（metoprolol)、倍他洛爾（betaxolol)、嗟利洛爾 (celiprolol)、比索洛爾（bisoprolol)、卡替洛爾（carte〇l〇l)、艾 司洛爾（esmolol)、拉貝洛爾（labetalol)、卡維地洛 (carvedilol)、阿達洛爾（adaprolol)、蘭地洛爾（iancji〇l〇l)、奈 必洛爾（nebivolol)、依洋洛爾（epan〇i〇1)或布新洛爾 (bucindolol)。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與α 受體阻斷劑組合’例如猎由例不及較佳之旅α坐。秦(prazosin)。 本發明之較佳具體例中’本發明之化合物之投服係與 利尿劑組合，例如藉由例示或較佳之速尿靈（fur〇semide)、 丁苯氧酸(bumetanide)、托拉塞米（torseniide)、苄氟噻、氣 0鋈、一氫鼠°塞、虱氟甲β塞、甲氯。塞°秦(methyclothiazide)、多 口塞 °井、二鼠嗟嗪（trichloromethiazide)、氯嗟酮 (chiorothalidone)、叫丨達帕胺（indapamide)、美托拉宗 (metolazone)、啥乙 π坐酮（qUinethazone)、乙酸 〇坐胺 (acetazolamide)、二氣苯二石黃胺（dichlorophenamide)、曱 醋唑胺（methazolamide)、甘油、異山梨糖醇、甘露醇、 amiloride 或二氣苯螺咬(triamteren)。 本电明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 醛固酮或礦物皮質激素受體拮抗劑組合，例如藉由例示或 較佳之歐得通錠(spiron〇lact〇ne)或依普利酮（epleren〇ne)。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 利尿杬激素受體拮抗劑組合，例如藉由例示及較佳之考尼 48 200922575 伐坦(coni vaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、利伐 f 坦 〇ixi vaptan) 或 SR-121463。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 有機硝酸鹽或NO供體組合’例如藉由例示或較佳之亞破醯 5 鐵氰化納（sodiumnitroprusside)、甘油硝酸鹽、異山梨醇 單硝酸鹽、異山梨醇二硝酸鹽、嗎多明（m〇lsid〇mine)4 SIN-1，或與吸入劑（inhalative^O之組合。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 增強收縮力地活性化合物組合，例如藉由例示或較佳之強 ίο 心配糖體（地高辛(dig〇xin))、類β腎上腺素與類多巴胺催動 劑，例如異丙腎上腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴 胺或多巴紛丁胺(dobutamine)。本發明之較佳具體例中，本 發明之化合物之投服係與抗交感張力劑 (antisympathotonics)，例如蛇根驗（reserpine)、氯壓定 15 (clonidine@ α曱基多巴，或與鉀通道催動劑之組合，例如 長壓定（minoxidil)、二氮嗪（diazoxide)、二肼苯建^井 (diliydralazine)或肼苯噠畊(hydralazine)。抗血栓劑應理解為 意指較佳為選自血小板凝集抑制劑或抗凝血劑所成群者。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 20 血小板凝集抑制劑組合，例如藉由例示或較佳之阿司匹 靈、氯吼多（clopidogrel)、ticlopidine 或配生丁（dipyridam〇1)。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 纖維蛋白酶抑制劑組合’例如藉由例示或較佳之希美加群 (ximelagatran)、美加拉群(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin) 49 200922575 或克立生（clexane)。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 GPIIb/IIIa拮抗劑組合，例如藉由例示或較佳之替羅非班 (tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。 5 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 因子Xa抑制劑組合，例如藉由例示或較佳之利伐沙班 (rivaroxaban)(BAY59-7939)、DU-176b、阿旅沙班 (apixaban)、奥米沙班(otamixaban)、非得沙班(fidexaban)、 雷扎沙班（razaxaban)、續達肝癸納（fondaparinux)、 10 idraparinux、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、 MCM-17、MLN-1021、DX9065a、DPC906、JTV803、 SSR-126512 或 SSR-128428。 本發明之較佳具體例中，本發明之化合物之投服係與 肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合。本發明之較佳具 15 體例中’本發明之化合物之投服係與維生素K拮抗劑組 合，例如藉由例示或較佳之香豆素。 本發明中特佳之組合包含至少一種本發明之化合物與 一種或多種進一步，選自HMG-CoA還原酶抑制劑（施德 丁）、利尿劑、β受體阻斷劑、有機硝酸鹽與N〇供體、ace 20 抑制劑、血管收縮素AII拮抗劑、醛固酮與礦物皮質激素受 體拮抗劑’利尿抗激素受體拮抗劑、血小板凝集抑制劑與 抗/旋血劑所成群之活性化合物，與上述之疾病治療及/或預 防之該等用途。 本發明進一步提供含有至少一種本發明之化合物的藥 50 200922575 LC-MS: 實施例 編號 構造 (產率）
Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ ^-NMR (DMSO-d6): δ =
38
〇 OH
(理論值之86%) 8.13-7.99 (br. s, 2H), 7_49 (d, 2H)，7.29 (d， 1H)，7.15-7.08 (m，3H〉， 1.16 min (14); 7.06 (dd5 1H), 4.91 (t5 m/z- 544 1H)，4.51 (s，2H)，4.08 (t， 2H)，3.80(s，3H)53_77-3.71 (m，2H)，3.76 (s， 3H)? 2.43 (s? 3H). 39
(理論值之59%) 2.29 min (3); m/z = 544 8.15-7.96 (br. s, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 4.91 (t, lH),4.50(s,2H), 4.08 (t, 2H),3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H),3.74 (q, 2H)，2.45 (s，3H). 151 200922575 LC-MS: 實施例 編號 構造 (產率） R, [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-dfi): δ =
40
O OH
(理論值之91%) 1.35 min (14); m/z = 534 8.53 (s, 1H), 8.22-7.94 (br. s, 2H), 8.15-8.08 (m, 1H), 8.04 (s, 2H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.73 (q, 2H), 2.49 (s, 3H).
41
Ο OH
(理論值之97%) 1.30 min (14); m/z = 498 8.17-7.93 (br. s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.1 l(d, 2H),4.91(t, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). 152 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ JH-NMR (DMSO-d6): δ = 42 X^C ]CH3 N^/ Cs (理論值之85%) 2.17 mia (15); m/z = 490 8.17-7.94 (br.s，2H)， 8.11 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H),7.52 (d, 1H), 7.49 (d,2H), 7.10 (d; 2H), 4.91 (t, 1H),4.49 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.74 (qs 2H), 2.45 (s, 3H). 43 0，\/〇H Φ NCYYCN ch3 h3c 0 h/ (理論值之93%) 2.21 min (7); m/z = 542 8.17-7.95 (br. s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.11(d, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.90 (t, 1H),4.50 (s, 2H)，4.08 (t，2H), 3.83 (s，3H)，3.73(q，2H)， 2.58 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.16 (s,3H). 153 200922575 實施例44 (+)_2_胺基-6-({[2-(4_氯苯基）-1，3-今。圭-4-基]曱基丨績酉在 基)-4-[4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基]η比啶_3,5_二賴
5 來自實施例33(67毫克)之外消旋化合物係在對掌相之 HPLC色譜法分離成為二個對映體（參照實施例45)[柱： Daicel Chiral pak AD-H，5μιη，250mm X 20mm ;移動相： 乙醇；流速：10毫升/分；溫度：35°C ;偵測器：220mn]。 (+)-鏡像異構物： 1〇 產率：33毫克
Rt=6.86 分[柱：Daicel Chiral pak AD-H，5μιη，250mm X 4.6mm ;移動相：乙醇；流速：1毫升/分；溫度·· 40°C] 旋光率：+1.2°(c=0.43 克/100 毫升，曱醇，n=589nm， 丁=20.4。。） is ^-NMRC^OMHz, DMSO-d6)： 6=8.37(s, 1H) > 8.28-7.91(br.s, 2H)，7.98(d，2H)，7.61(d, 2H)，7.49(d, 2H)，7.15(d，2H)， 6.70(d, 1H)，4.49-4.39(m，1H)，4.43(s，2H)，4.28(dd, 1H)， 154 200922575 4.16(dd，1H)。 LC-MS(方法 7): Rt=2.34 分鐘；MS(ESIpos): m/z=572[M+H]+。 實施例45 5 (-)-2-胺基-6-({[2-(4-氯笨基）_ι，3_σ号唑_4_基]曱基}磺醯 基)-4-[4-(3,3,3-二氟-2-¾基丙氧基)苯基]π比咬_3,5_二腈
來自實施例33(67毫克)之外消旋化合物係在對掌相之 HPLC色譜法被分離成二個對映體（參見實施例44)[柱： ίο DaicelChiralpakAD-H ’ 5 # m，250mmx20mm ;移動相：乙 醇；流速：10毫升/分；溫度：35°C ;偵測器：220nm]。 (-)-對映體: 產率：33毫克
Rt=8.73 分[柱：Daicel Chiral pakAD-H，5μηι，250mm 15 x4.6mm ;移動相：乙醇；流速：1毫升/分；溫度：40°C] 'H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ： 5=8.37(s, 1H) ^ 8.29-7.90(br.s, 155 200922575 2H)，7.98(d，2H)，7.6l(d，2H)，7.49(d, 2H)，7.16(d，2H)， 6.70(d, 1H) ’ 4.49-4.39(m, 1H)，4.43(s，2H)，4.28(dd，1H)， 4.16(dd，1H)。 LC-MS(方法 7):Rt=2.35 分鐘；MS(ESIpos):m/z=572[M+H]+。 實施例46 (+)-2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)_5_曱基号唑_4_基]曱基μ黃 醯基)-4[4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基）苯基]π比啶_3,5-二腈
NC
10 來自實施例34(87毫克)之外消旋化合物藉由在對掌相 之HPLC色譜法被分離成二個對映體（參見實施例47)[柱： Daicel Chiral pak AD-H，5μιη，250mm X 20mm ;移動相： 異己烷/異丙醇1 : l(v/v);流速：15毫升/分鐘；溫度：4〇。(：； 偵測器：220nm]。 (+)-對映體： 產率：30毫克 156 15 200922575
Rt=4.58 分[柱：Daicel Chiral pak AD-H，5μιη，250mm x 4.6mm ;移動相：異己烷/異丙醇1 : l(v/v);流速：1毫升/ 分；溫度：40°C] 旋光率：+ll.lo(c=0.435 克/100 毫升，DMF，η二589nm， 5 T=19.6〇C)'H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ： 5=8.20-7.88(br.s, 2H)，7.92(d, 2H)，7.58(d，2H)，7.49(d, 2H)，7.15(d，2H)， 6.70(d，1H) ’ 4.52(s，2H)，4.48-4.37(m，1H)，4.28(dd，1H)， 4.17(dd, 1H)，2.48(s, 3H)。 LC-MS(方法 7):Rt=2.43 分鐘；MS(ESIpos):m/z=586[M+H]+。 10 實施例47 ㈠-2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)_5甲基]，>等唑_4_基]曱基}石黃 蕴基)-4-[4_(3,3,3-三氟_2-羥基丙氧基)苯基]吼咬_3,5-二腈
來自實施例34(87毫克）之外消旋化合物在對掌相被 HPLC色譜法分離成為二個對映體（參見實施例46)[柱：
Daicel Chiral pak AD-H，5 // m，250mm X 20mm ;移動相： 157 200922575 異己烷/異丙醇1 : l(v/v);流速：15毫升/分；溫度：40°C ; 偵測器：220nm]。 (-V對映體： 產率：31毫克
5 Rt=5.56 分[柱：Daicel Chiral pakAD-H，5μηι，250mm X 4.6mm ;移動相：異己烷/異丙醇1 : 1(ν/ν);流速：1毫升/ 分；溫度：40°C] !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ, DMSO-d6) ： 6=8.21-7.89(br.s, 2H) » 7.92(d, 2H)，7.58(d, 2H)，7.50(d, 2H)，7.16(d, 2H)，6.70(d，1H)， i〇 4.52(s, 2H) ’ 4.48-4.39(m, 1H)，4.29(dd, 1H)，4.17(dd，1H)， 2.48(s，3H)。 LC-MS(方法 7).R广2.43 分鐘；]VIS(ESIpos):m/z=586[M+H]+。 實施例48 2-胺基-6-({[2-(4-氯笨基)_i，3_α号唑_4_基]甲基）磺醯基)_4_ (4-{[(2S)-2,3-二羥基-丙基]氧基}苯基比啶_3,5_二腈
〇 158 200922575 首先將來自實施例46A之400毫克(0.70毫莫耳)化合物 裝入於17亳升醋酸，其後小心地添加8.6毫升水。混合物 在RT攪拌12小時。在轉動蒸發器濃縮反應混合物後，殘 留物直接以預備的HPLC來純化(柱：YMC GEL ODS-AQ S-5/15/zm ;移動相梯度：乙腈/水1〇 : 90—95 : 5)。在轉動 洛發益移除溶劑後，獲得白色固體之產物。 產率：340毫克(理論值之9i〇/〇) ^-NMIU^OOMHz，DMSO-d6) : 3=8.37(s，1H)，8.27-7.91(br.s， 2H)，7.98(d，2H)，7.60(d, 2H)，7.47(d，2H)，7.10(d, 211)， 5.00(d，1H) ’ 4.70(t，1H)，4.42(s，2H)，4.09(dd，1H)，3.96(dd, 1H)，3.70(q, 1H)，3.46(t，2H)。 LC-MS(方法 3):Rt=2.48 分鐘；MS(ESIpos):m/z=534[M+H]+。 實施例49 2-胺基-6-({[2-(4、氯苯基夸唾冰基]曱基）磺醯 基)_4_(4_{[(2R)-2,3、：羥基-丙基]氧基}苯基)吼啶_3,5_二腈
159 0 200922575 首先將來自實施例47A之403亳克(80%純化，0 56毫 莫耳）之化合物裝入23.5毫升醋酸，其後小心地添加23.5毫 升水。反應混合物在RT攪拌竟夜，其後在轉動蒸發器濃縮。 殘留物在少許DMF中被取出且以預備的HPLC純化(柱： 5 YMC GEL ODS-AQ S-5/15 # m ;移動相梯度：乙腈/水 1〇 : 90->95 : 5).在轉動蒸發器移除溶劑後，獲得白色固體之產 物。 產率：259毫克(理論值之86%) iH-NMRGOOMHz，DMSO-d6) : 5=8.37(s, 1H)，8.30-7.89(br.s， ίο 2H)，7.98(d, 2H)，7.61(d, 2H)，7.48(d，2H)，7.10(d，2H)， 5.00(d，lH)，4.70(t,lH)，4.42(s,2H)，4.09(dci,lH)，3.98-3.92(m，1H)，3.81(q, 1H)，3.50-3.43(m, 2H)。 LC-MS(方法 3):Rt=2.51 分鐘；MS(ESIpos):m/z=534[M+H]+。 例示於表9之實施例係自適當的起始原料以類似於實 15 施例48與49之方法製備： 160 200922575 表9 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: R< [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6): δ = o^〇H 0 0H NC>fVCN ch3 2.43 min (3); 8.20-7.92 (br. s, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.96((1, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (pseudo-t, 2H),7.10(d, 50 nW Q F (理論值之94%) m/z = 532 2H),5.00 (d, 1H),4.69 (t, lH),4.50 (s, 2H), 4.09 (dd, lH),3.96(dd, 1H), 3.82 (q, 1H), 3.47(t, 2H), 2.43 (s, 3H). 161 200922575 LC-MS: 實施例 編號 構造 (產率）
Rt [min] (方法）； MS (ESI) m/z [M+H]十 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 51
(理論值之71%) 2.65 min (3); m/z = 568 8.41 (s, 1H), 8.32-7.97 (br.s，2H)，8.12(d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.70 (d, ]H)，7.47(d，2H)，7.]0 (d，2H)，5.00(d，1H)， 4.69 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.47 (t, 2H). 52
(理論值之75%) S.24-7.89 (br. s, 2H), 7.95 {d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.10 (d, 2H),5.01 (d, 1H), 4.70(t, 1H)，4.5] (s，2H), 4.09 (dd, lH),3.96(dd, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 2.89 (q, 2H), 1.21 (t,3H). 162 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ ^H-NMR (DMSO-d6): 53
XN
(理論值之62%) 2.43 min (3); m/z = 536 8.39 (s, 1H), 8.32-7.91 (br. s, 2H), 7.97 (dd, ]H), 7.86-7.80 (m，】H)，7.63 (q，1H), 7.46 (d，2H), 7.10 (d, 2H), 5.05-4.58 (2br. s,2H), 4.41 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.84-3.79 (m; 1H), 3.46 (d, 2H). 54
(理論值之74%) 2.68 min (3); m/z = 562 8.21-7.88 (br. s, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, lH),4.52(s, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 2.88 (q, 2H), 1.19 (t5 3 H). 163 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 55
(理論值之49%) 2.48 min (6); m/z = 610 [M]+ 8.10 (d, 2H), 7.99-7.87 (br. s, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H)} 7.11 (d, 2H),5.01 (d, 1H),4.81 (s，2H), 4.69 (t, 1H), 4.09 (dd, 1H),3.96 (dd, 1H),3.87-3.78(m，丨H)，3.47(t， 2H)_ 56
(理論值之67%) 2.48 min (6); m/z = 610 [M]+ 8.10 (d, 2H), 7.98-7.87 (br. s, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.64 (d，2H)，7.61-7.53 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H),7.11 (d,2H),5.01 (d, 1H), 4.81(s,2H), 4.69 (t, 1H), 4.09 (dd, 1H),3.96 (dd, 1H),3.87-3.78 (m, 1H), 3.48(t, 2H). 164 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 57 〇·^γΟΗ 0 0Η H2N入N入S产丫入〇 >〇 h3c-〇 (理論值之99%) 3.26 min (5); m/2 = 572 8.17-7.98 (m，6H)，7.49 (d，2H)，7.10(d，2H)， 5.00 (d, 1H),4.70 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.88 (s,3H), 3.85-3.79 (m, 1H),3.46 (t, 2H), 2.49 (s, 3H). 58 丫。H 0 ΟΗ NCXYCN χ» Ν^/ Q Cl (理論值之79%) 2.58 min (3); m/z = 548 8.24-7.89 (br. s, 2H), 7.92 (d，2H), 7‘58 (d， 2H)，7.49 (d，2H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.69 (t, 1H),4.51 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H),3.95 (dd, 1H),3.81 (q, 1H),3.47 (t, 2H), 2.48 (s, 3H). 165 200922575 LC-MS: 實施例 編號 構造 (產率)
Rt [min] (方法）; MS (ESI): m/z [M+H]+ 】H-NMR (DMSO-d6): δ = 59
"OH 0/γ0Η
,CN
(理論值之72%) 2.42 min (3); m/z = 532 8.19-7.91 (br. s, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.97 (d, 1H),7.49 (d, 2H),7.36 (pseudo-t, 2H), 7.10 (d, 2H),4.50(s, 2H),4.10 (dd, 1H),3.97 (dd, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.71-3.26 (br. s, 2H), 3.47 (t5 2H), 2.47 (s, 3H). 60
(理論值之92%) 8.27-7.96 (br. s, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.58 (d, 2H),7.49 (d3 2H); 7.10 2.58 min (3); (d, 2H), 5.00 (d, 1H), m/z =548 4.70 (t, 1H),4.51 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H),3.96 (dd, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.47 (t, 2H),2.49 (s, 3H). 166 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 61 〇-γ〇Η φ 0Η h2n^n^s^Y^〇 ρ-〇 (理論值之70%) 1.79 min (7); m/z = 532 8.20-7.92 (br. s, 2H), 7.97 (dt，1H)，7.60-7,53 (m，lH)，7.48(ci，2H)， 7.43-7.31 (m, 2H), 7.09 (d，2H)，5.00(d，1H)， 4.70 (t, 1H)? 4.53 (s, 2H)? 4.09 (dd, 1H),3.95 (dd, 1H)，3.72 (q，1H)，3.47 (t， 2H)，2.47(s，3H). 62 〇^γ〇Η ό ΟΗ Η=ζ/ F~0 (理論值之62%) 1.79 min (7); m/z = 532 8.19-7.90 (br.s，2H)， 7.97 (di5 1H)，7.60-7.53 (m，lH)，7.49(d，2H)， 7.43-7.32 (m,2H)s7.10 (d，2H)，5.00(d，IH)， 4_69(t，lH)，4.52(s，2H)， 4.09 (dd? 1H)5 3.95 (dd, ]H)，3.71 (q，lH)，3.47(t, 2H), 2.47 (s, 3H). 167 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法)； MS (ESI): m/z [Μ+ΗΓ ΊΙ-NMR (DMSO-d6): δ: 63
Η,Ν
(理論值之74%) 2.54 min (3); m/z = 552 8.39 (s, 1H), 8.31-7.89 (br. s, 2H), 8.10 (dds 1H), 8.00-7.94 (m，1H)，7.60 (pseudo-t, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.46 (t, 2H). 64
(理論值之99%) 2.64 min (3); m/z = 548 8.36 (s, 1H), 8.30-7.90 (br. s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 5.00 (d5 1H), 4.69 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (dd, lH),3.95(dd, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 2.41 (s, 3H). 168 200922575 LC-MS: 實施例 編號 構造 (產率） R, [min] (方法）; MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6)： δ = 65
(理論值之48%) 2.39 min (3); m/z = 544 8.21-7.91 (br. s, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.09 (dd; lH),3.95(dd, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.81 (s，3H)，3.48 (t，2H), 2.43 (s, 3H). 66
h3c (理論值之68%) 2.39 min (3)； m/z = 544 8.18-7.94 (br. s，2H), 7.86 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.07 (d, 2H)S5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 2.45 (s，3H). 169 200922575 LC-MS: 貧施例 編號 構造 (產率）
Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ JH-NMR (DMSO-d6)： δ = 67
(理論值之51%) 2.02 min (6); m/z = 536 8.39 (s, 1H), 8.34-7.91 (br. s} 2H), 7.96 (dd, ]H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.63 (q, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.70 (s, 1H),4.41 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H),3.95 (dd, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.45 (d, 2H). 68
(理論值之89%) 2.22 min (6) m/z = 568 8.09-7.93 (br. s, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), ;7.11 (d，2H)，5.00 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 4.09 (dd, 1H),3.97 (dd, 1H), 3.87-3.79 (m, lH)，3.47(t，2H)_ 170 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6): 69
O
'OH
CN
(理論值之93%)
,〇H 2.22 min (6); m/z = 568 8.09-7.90 (br. s, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.68-7.56 (m, 3H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.00 (d, 1H),4.71 (s, 2H), 4.70 (t, 1H),4.09 (dd, 1H),3.97 (dd, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.48 (t, 2H). 〇
、OH
,CN
(理論值之88%) 2.05 min (6); m/z = 532 8.20-7.90 (br. s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.38 (dt, 1H), 7.11 (d，2H)，5.01 (d， 1H)，4.70 (t，1H)，4.52 (s， 2H)，4.10 (dd，1H)，3.96 (dd，1H)，3.85-3.79 (m， 1H)，3.47 (t，2H)，2.48 (s， 3H). 171 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: R, [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ ^-NMRiDMSO-^): 71
(理論值之83%) 2.05 min (6); m/z = 532 8.19-7.92 (br.s，2H), 7.77(d，lH)，7,65(dd， 1H)，7.57 (q，】H)，7.48 (ά, 2H), 7.37 (dt5 1H), 7.10 (d5 2H),5.00 (d? 1H), 4.70 (t3 1H)? 4.52 (s3 2H)，4.09 (dd，1H)，3.95 (dd, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H)，3,47 (t，2H)，2.48 (s， 3H). 72
(理論值之88%) 2.49 min (3); in/z = 532 8.32 (s3 1H)3 8.26-7.96 (br. s，2H)，7.91(d，lH)， 7.85-7-79 (m，lH)，7.47 (d，2H)，7.30 (t,lH)，7.10 (d，2H)，5.01 (d，1H)， 4.70 (t3 1H), 4.41 (s5 2H), 4.08 (dd, 1HX3.95 (dd, 1H)? 3.85-3.77 (m, 3H)5 3.46 (t, 2H)5 2.32 (s5 3H). 172 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 73 〇/丫 〇H 0 0H ncy-L/cn \ h3c V (理論值之87%) 2.50 min (3); m/z = 532 8.32 (s, 1H), 8.27-7.97 (br. s, 2H), 7.91(dd, 1H), 7.84-7.79 (m, IH), 7.47 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.71 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.09 (dd, lH),3.95(dd, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.46 (t, 2H), 2.32 (s, 3H). 74 〇-γ〇Η Φ 0Η F Cl (理論值之47%) 2.04 min (7); m/z ™ 566 8.20-7.92 (br. s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76 (q, 1H), 7.49 (d, 2H),7.10(d, 2H), 5.00 (d, lH),4.69(t, 1H), 4.51 (s,2H), 4.08 (dd, 1H),3.95 (dd, IH),3.86-3.78 (m, lH),3.47(t, 2H), 2.50 (s, 3H). 173 200922575 LC-MS: 實施例 編號 構造 (產率）
Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6)： 75
(理論值之66%) 2.05 min (7); m/z = 566 8.22-7.95 (br. s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (q, 1H), 7.49 (d，2H),7.11(d，2H)， 5.00 (d, lH),4.70(t, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.09 (dd, lH),3.97(dd, 1H),3.86-3.78 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 2.50 (s, 3H). 76
(理論值之84%) 2.57 min (3) m/z = 582 8.18-7.96 (br. s, 2H), 8.12 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.10 ；(d, 2H),5.00 (d, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.09 (dd, ]H), 3.95 (dd5 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 2.49 (s, 3H). 174 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+Hf !H-NMR (DMSO-d6)： δ = 77 〇^γΟΗ 0 0Η NCYYCN ch3 H2NI 人 N^/ Q cf3 (理論值之70%) 2.58 min (3); ιώ/ζ = 582 8.18-7.97 (br. s, 2H), 8.13 (d, 2H), 7.88(4 2H)5 7.49 (d,2H), 7.10 (d, 2HX 5.00 (d, 1H), 4.69 (t, 1H),4.53 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H),3.95 (dd, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.47 (t,2H), 2.49 (s, 3H). 78 〇-γ〇Η ό 0Η η2ν 人 ΗΧ \_^ 、。七 (理論值之62%) 1.10 min (14); m/z= 544 8.22-7.95 (br. s? 2H), 7.76 (dd，1H)，7.53-7.45 (ms 1H), 7.49 (d, 2H)? 7.20(d，lH)，7.10(d， 2H)，7.05 (t，1H)，5.02 (d， ]H)，4.71 (t，]H)，4.51 (s， 2HX4.09 (dds 1H),3.95 (dd? 1H), 3.89-3.78 (m, lH)，3.86(s，3H)，3.50-3.42 (m5 2H)S2.43 (s, 3H). 175 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H)+ ^-NMR (DMSO-d«): δ = 79 〆'丫0H ό 0Η nc>-V-CN CH h2nXXs-^^\〇 nW H,C \__^ (理論值之85%) 1.10 min (14); m/z = 544 8.18-7.96 (br. s, 2H), 7.76 (ddJH), 7.52-7.44 (m, lH)，7.49(d，2H): 7.19(d，lH)，7.10(d， 2H)，7.05 (t，IH)，5.02 (d， 1H)?4.71 (t, 1H),4.51 (s? 2H)，4.09(dd，IH)，3_95 (dd, 1H), 3.88-3.78 (m; 】H)，3.86 (s，3H)，3.46 (t， 2H), 2.43 (s5 3H). 80 〆'丫0H ό 0Η nc-tA^cn H2N^^N<^S/S^Y：:^〇 Ν==/ Q h3c Cl (理論值之80%) 2.67 min (3); m/z = 548 8.36 (s, 1H), 8.27-7.98 (br.s，2H)，7.97(s，lH)， 7.79 (dd5 1H), 7.57 (d, lH)，7.46(d，2H)，7.10 (d，2H)，5_00(d，lH)， 4.69(t，lH)，4.42(s，2H)， 4.09 (dd5 1H);3.96 (dd, 1H)5 3.86-3.78 (m?lH), 3.47 (t, 2H)52.41 (s, 3H). 176 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ Ή-NMR (DMSO-d6):
(理論值之83%) 2.38 min (3); m/z= 518 8.34 (s, 1H), 8.27-7.91 (br. s, 2H), 8.01 (dd, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, 1H): 4.70 (t, 1H),4.42 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.47 (t, 2H). 82
(理論值之78%) 2.44 min (3); m/z = 552 8.41 (s, 1H), 8.31-7.96 (br. s, 2H), 7.91 (dd, 1H)， 7.84-7.73 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.09 (d: 2H), 5.00 (d, lH),4.69(t: 1H), 4.52 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H);3.95 (dd, 1H),3.86-3.78 (m, 1H), 3.48 (t, 2H). 177 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MSr Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 83 o^〇H ό 0H NCXXCN χ N^/ f^Q 〇 H〆 (理論值之80%) 2.28 min (3); m/z = 562 8.15-7.96 (br. s, 2H), 7.87 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.01 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.00 (d, lH),4.69(t, 1HX4.51 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.86-3.78 (m, 1HX3.84 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 2.45 (s, 3H). 84 〇^Y〇H 6 〇H NCV^CN CH h2^^s^Y^〇 N^/ 0 h/ (理論值之62%) 2.28 min (3); m/z = 562 8.14-7.95 (br. s, 2H), 7.87 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.10 (d,2H), 7.01 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.00 (d，]H)，4.70 (t, 1H)，4.51 (s，2H)，4.09 (dd, 1H)， 3.96 (dd，1H)，3.86-3.78 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.47 (t,2H), 2.45 (s, 3H). 178 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 85
(理論值之57%) 2.19 min (3); m/z = 574 8.14-7.97 (br. s, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.15-7.09 (m,3H), 7.06 (dd, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 2.44 (s, 3H).
八/〇H S6 Ο
OH
CN
(理論值之63%) 2.19 min (3); m/z = 574 8.13-7.97 (br. s, 2H), 7.49 (d5 2H), 7.29 (d, 1H), 7.15-7.09 (m,3H), 7.05 (dd, 1H), 5.00 (d, ]H), 4.70 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.09 (dd, 1H),3.96 (dd, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H),3.80 (s,3H), 3.76 (s, 3H)，3.47 (t，2H)，2.45 (s， 3H). 179 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS： Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ ^-NMRCDMSO-cI^: 87
H,C (理論值之51%)
H,C (理論值之63%) 1.69 min (7); m/z = 574 1.68 min (7); m/z = 574 8.15-7.98 (br. s, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.09 (dd, lH),3.96(dd, 1H),3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H),3.47 (t, 2H), 2.46 (s, 3H). 8.17-7.98 (br. s, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11 (d,2H), 7.09 (d, 1H), 5.00 (d, lH),4.70(t, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.09 (dd, lH),3.96(dd, 1H), 3.84 (s,3H),3.82 (s,3H), 3.82-3.78 (m, 1H)，3.47 (t, 2H)? 2.46 (s, 3H). 180 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ JH-NMR (DMSO-di): δ = 89
(理論值之80%) 2.61 min (3); m/z = 564 8.52 (s, 1H), 8.18-7.95 (br_s，2H), 8-14-8.07 (m， 1H)5 8.03 (s, 2H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.59 (d, 2H)5 7.48 (d, 2H), 7.10 (d, 2H)?5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.54 (s3 2H)? 4.09 (dd5 1H)?3.95 (dd, 1H)? 3.85-3.78 (m5 1H), 3.47 (t，2H)，2.50 (s，3H).
/〇H
(理論值之85%) 2.61 min (3); m/z = 564 8,52 (s, 1H), 8.20-7.94 (brs，2H)，8.13-8.07 (m， 1H)，8.04(s，2H)5 8.00-7.94 (m，1H)，7.62-7-57 (m5 2H), 7.49 (d? 2H), 7.10 (d, 2H),5.00 (d5 lH)，4_70(t，lH)，4.55(s， 2H)，4.09 (dd，1H)，3.95 (dd, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H)，3.46 (t，2H)，2.50 (s， 3H). 181 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法)； MS (ESI): m/z [Μ十 H】+ 'H-NMR(DMSO-d6): 91
1.95 min (7); m/z = 528 8.18-7.95 (br. s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.10 (d, 2H),5.01 (d, 1H), 4.70 (t,lH), 4.52 (s, 2H), 4.10 (dd, 1H),3.95 (dd, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). 92 八
Η,Ν N
(理論值之77%) 1.95 min (7); m/z = 528 8.17-7.94 (br. s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.11 (d，2H)，5_01(d, 1H),4.70 (ΐ, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H),3.95 (dd, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). 182 200922575 LC-MS: 實施例 編號 構造 (產率）
Rf fmin] (方法)； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 93
(理論值之41%) 8.51 (s, 1H), 8.04-7.89 (br. s, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.10 (d，2H)，5.00 2.15 min (15); (d, ]H), 4.75 (s, 2H), m/z = 534 4.69 (t, 1H), 4.09 (dd, 1H),3.97 (dd, 1H),3.87-3.78 (m, 1H),3.48 (t, 2H). 94
(理論值之71%) 2.15 min (15); m/z = 534 8.51 (s, 1H), 8.04-7.89 (br. s, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.69 (t, 1H), 4.09 (dd, lH),3.96(dd, 1H),3.86-3.78 (m, 1H), 3.47 (t, 2H). 183 200922575 實施例95 4-{4-[({6-胺基-3,5-二氰基-4-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基] °比°定-2-基}硫代)-甲基]-5-曱基-1，3-σ寻11坐-2_基}苯曱酸
5 將來自實施例17之40毫克(0.07毫莫耳)化合物與u
毫克(0.28毫莫耳）氫氧化物溶解於12.8毫升卜2-二曱氧基 乙烧，0.7耄升曱醇與2.8毫升水。反應溶液在rt攪拌3 小時。混合物其後在轉動蒸發器濃縮。添加5毫升水於殘 留物。藉由添加1Ν氫氯酸，使pH值調整於4。生成之沈 ίο ，澳又物被；慮出並以預備的HPLC純化(柱：ymc GEL ODS-AQ S-5/15gm ;移動相梯度：乙腈/水1〇 : 9〇—95 : 5)。在轉動 蒸發器移除溶劑後，獲得白色固體之產物。 產率：19毫克(理論值之47%) H-NMR(400MHz, DMSO-d6)： 5=13.19(s, lH) > 8.23-7.96(br.s: 15 2H) ’ 8.09-8.02(m, 4H)，7.48(d，2H)，7 1〇(d, 2H)，4 69(s， 1H) ’ 4.53(s，2H) ’ 3.80(s, 2H) ’ 2.50(s，3H)，1.21(s, 6H)。 S(方法 3). Rt—2.41 分鐘，MS(ESIpos): m/z=556[M+H]+。 例不於表l〇之實施例係自適當的起始原料以類似於實 施例95之方法製備： 184 200922575 表10 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 96 丫 0CH3 ΤΎ ；CH3 \ HO (理論值之15%) 2.32 min (3); m/z = 542 13.20 (s, 1H), 8.18-7.98 (br. s5 2H), 8.08-S.01 (m, 4H), 7.48 (d5 2H)，7.09 (d，2H)，4,92(dslH)， 4.53 (s，2H)，4,02-3.94 (m, 1HX 3.93-3.86 (m5 2H)，2.49 (s，3H)，1,18 (d, 3H). 97 〇 々、/0H φ xbc jH3 H2N 入 N八 N^/ HO (理論值之15%) 1.73 min (17) 13.19 (s,lH), 8.29-7.95 (br. s，2H)，8.10-7.99 (m， 4H), 7.48(^2^7.10 (d，2H)，4.95-4.88 (m， 1H), 4.52 (s，2H)，4.08 (t， 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 2.48 (s53H). 185 200922575 實施例98
將來自貫施例57之63毫克(0.n毫莫耳)之化合物溶 於3毫升THF，並添加22〇μ1(〇·22毫莫耳）之麗水 化鋰溶液。在微波爐中反應混合物被加熱至l4(rc，且&二 物在此溫度攪拌15分鐘。溶劑其後在轉動蒸發器移除。^ 留物在3毫升水中被取出且使用約〇.5亳升，1N氫氯酸調 整至Ph4。形成一沈澱物，其被濾出且以預備的HpLC純化 (柱：YMC GEL ODS-AQ S-5/15pm ;移動相梯度：乙腈/水 10: 90—95 : 5).在轉動蒸發器移除溶劑後，獲得為白色固體 之產物。 產率：3毫克(理論值之5%) 也丽R(400MHz, DMSO-d6):5=13.19(br.s, 1H)，8 19_7 91(m, 6H)，7.49(d, 2H) ’ 7.11(d, 2H)，5.00(d, 1H)，4.70(t，1H)， 4.53(s，2H) ’ 4.09(dd, 1H)，3.95(dd，1H)，3.82(q, 1H)，3.46(t， 2H)，2.50(s, 3H)。 186 15 200922575 LC-MS(方法 11) : Rt=1.56 分鐘；MS(ESIp0s) : m/z=558 [M+H]+。
實施例99 2-胺基-4-(4-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基}苯基)_6_({[2_(3_氟 苯基)-1,3-崎唑-4-基]-曱基}硫代)吼啶-3,5-二腈 162 NC
將來自實施例10A之75亳克(017毫莫耳)化合物與來 自實施例21A之38毫克(0.18毫莫耳)化合物溶解於2毫升 乾爍DMF’添加5〇耄克(0.36毫莫耳)碳酸鉀且混合物在rt 擾拌8小時。使0.82毫升(1.65冑莫耳)2N氣氯酸其後逐滴 滴入，且混合物在RT另行攪拌i小時。在過遽後，溶劑在 轉動蒸發器被移除。殘留物以預備的Ηριχ純化(柱：ymc GEL⑽-AQ δ_5/15μιη ;移動相梯度：乙猜冰i〇 : 9〇—% : 5]。在轉動蒸發H移除溶劑後，獲得為白色固體之產物。 產率：Π毫克(理論值之2〇〇/。） lH-NMR(4〇〇MH" DMS〇-^ 187 15 200922575 2H)，7.81(d，1H)，7.70(d, 1H)，7.59(q, 1H)，7.46(d, 2H)， 7.39(dt, 1H)，7.09(d, 2H)，5.00(d, 1H)，4.69(t, 1H)，4.42(s, 2H)，4.09(dd, 1H)，3.94(dd, 1H)，3.81(q, 1H)，3.47(t，2H)。 LC-MS(方法 2):Rt二2.06 分鐘；MS(ESIpos):m/z=518[M+H]+。 5 例示於表11之實施例係自適當的起始原料以類似於實施例 99之方法製備： 188 200922575 表π 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [minj (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR(DMSO-d6)： δ = 〜/0H ? f 8.38 (s，1H)，8.29-7.90 y (br. s, 2H), 7.81 (d5lH), 7.71 (d, 1H), 7.59 (q, NC. .CN 1H), 7.48 (d, 2H), 7.40 11 J ^ 2.39 min (10); 100 H〆、hi’ \s〆 ν'Ύ；?\〇 m/z = 518 (dt, 1H),7.09 (d, 2H), N^/ 5,00(d，lH)，4.69(t，1H)， 4.42 (s, 2H)? 4,08 (dd? o 1H), 3.94 (dd, 1H),3.81 (q, lH)s3.46(t, 2H). (理論值之23%) 八 OH ? Γ fS k〇H 8.33 (s, 1H)，8.27-7.93 y (br. s, 2H), 8.03 (d, 1H)S NC. ，CH 8.01 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.38 (t, 2H),7.10(d5 义乂八A 2.08 min (2); 101 2H)，5.00 (<UH)，4.70 (t, m/z=518 nW 1H), 4.42 (s, 2H),4.09 k (dd, 1H),3.96 (dds 1H), Q 3.87-3.78 (m，1H)，3.47 V (t, 2H). (理論值之39%) 189 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法); MS (ESI): m/z [M+H]4 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 102
(理論值之58%) 1.83 min (7); m/z = 558 8.09-7.94 (br. s, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.01(d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.70 (t, lH),4.10(dd, 1H),3.99-3.91 (m，1H), 3.93 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.47 (t, 2H). 103
(理論值之68%) 1.84 min (7); m/z = 558 8.08-7.93 (br. s, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.01 (d, 1H),4.82 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 4.10(dd, 1H)S3.99-3.91 (m, 1H),3.93 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H); 3.47 (t,2H). 190 200922575 實施例104 2-胺基-6-({[2-(4-氟苯基）-5-甲基-1，3-σ号唾-4-基]甲基}硫 代)-4-(4-{[(2S)-2-羥基-丙基]氧基}苯基吼啶-3,5-二腈
5 將來自實施例95Α之65毫克(〇.1〇毫莫耳)化合物溶解 於4ml曱醇，且添加l，5ml ’ 1Ν氫氯酸。混合物在rt擾掉 12小時。其後在轉動蒸發器移除溶劑後，殘留物以以預備 的肌㈣匕（柱：YMCGEL〇DS_AQsiH移3 梯度：乙腈/水10 : 90->95 : 5).在轉動蒸發器移除溶劑後， ίο 獲得為白色固體之產物。 產率：48毫克(理論值之91%) H-NMR(400MHz，DMSO-d6): 5=8.20-7.9l(br.s，2H)，7 49(d 2H) ’ 7.35(Pseudo-t，2H) ’ 7.09(d, 2H)，4‘91(d, 1H)，4.50(s, 2H)，4.02-3.94(m，1H) ’ 3.92-3.86(m, 2H)，2.48(s, 3H)，1.18(s, 15 3H)。 LC-MS(方法 3). Rt=2.67 分鐘；MS(ESIpos): m/z=516[M+H]+。 例示於表12之實施例係自適當的起始原料以類似於實 施例L04之方法製備： 191 200922575 表12 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): ra/z [M+H]+ ^-NMRCDMSO-dt): δ = 105 0CH3 ν〇Χλ〇ν λ3 Η2Ν^*Ν 人 Ν^=/ \ h3c-o (理論值之74%) 2.64 min (3); in/z = 556 8,20-7.95 (br. s, 2H)5 8.11-8.03 (m, 4H)5 7.48 (d，2H)，7_10(d，2H)， 4.92 (d, 1H),4.54 (s? 2H)S 4.03-3.94 (η% 1H), 3.91-3.85 (in, 2H), 3.89 (s,3H)? 1.] 8 (d, 3H). 106 0CH3 NCY^CN w^=J Q Cl (理論值之55%) 2,76 min (3); m/z = 518 8.37 (s，】H)，8.27-7.91 (br. s5 2H)，7.97 (d，2H)， 7.61 (d，2H)，7.47 (d， 2H)5 7.09 (d，2H)5 4.92 (dJH),4.42 (s,2H), 4.02-3.93 (m; IH)5 3.92-3.85 (m, 2H)? 1.18 (d, 3H). 192 200922575 實施例107 4-({[6-胺基-3,5-二氰 苯基)°比啶-2-基]磺醯 基、4-(4- {[(2R)-2,3-二羥基丙基]氧基} 基}-曱基)-2-苯基-1,3-呤唑_5_羧酸
5 V 10 將來自實施例103之30亳克(0.05毫莫耳)化合物與 0·22宅升(0.22毫莫耳），1N水性氫氧化物溶液溶解於2毫 升1，2-二甲氧基乙烷，2毫升水與〇5毫升甲醇，且在&了 攪拌3小時。溶劑在轉動蒸發器其後被移除且殘留物在2 晕升水被取出。pH係以添加ιΝ氫氯酸調整為4。形成一白 色沈殿物，該沈殺物以吸引濾、出並於減壓下乾燥。 產率：8毫克(理論值之π%) ^-NMRC^OMHz, DMSO-d6) ： δ=14.15-13.93(br.s, 1H) ^ 8.08-7.92(br.s, 2H) ’ 8.04(d，2H)，7.67-7.57(m，3H)，7.50(d， 2H)，7.1 l(d，2H) ’ 5.05-4.97(br.s, 1H)，4.71(s, 2H)，4.74-4.66 (br.s, 1H)，4.09(dd, 1H) ’ 3.99-3.89(m，1H)，3.87_3.79(br.s, 1H)，3.51-3.43(m, 2H)。 LC-MS(方法 3): Rt=2.l9min，MS(ESIpos): m/z=544[M+H]+。 193 15 200922575 實施例108 N-[6-({[2-(4-氯苯基)-l，3-口号唑冬基]曱基}硫代)_3,5_二氯基 -4-(4-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基}苯基)α比唆_2-基]甲美 甘氨酸甲酯
將來自實施例103A之108毫克(0.20毫莫耳)化合物溶 解於3毫升乾燥DMF，且添加54毫克(0.39毫莫耳)N_甲基 氫氣化甘氨酸曱酯與59毫克(0.59毫莫耳）三乙胺。反應混 合物在RT攪拌8小時。溶劑其後在轉動蒸發器移除，且殘 留物直接以預備的HPLC來純化(柱：YMC GEL ODS-AQ S-5/15gm，移動相梯度：乙腈/水1〇 : 90—95 : 5]。在轉動 蒸發器移除溶劑後獲得為白色固體之產物。 產率：13毫克(理論值之ΐι〇/〇) 'H-NMRC^OMHz, DMSO-d6) ： 5=8.19(s, 1H) ^ 7.98(d, 2H) ^ 7.62(d, 2H)，7.55(d, 2H)，7.11(d, 2H)，5.01(d，1H)，4.71(t, iH) ’ 4.61(s, 2H)，4.41(s, 2H)，4.09(dd，1H)，3.97(dd，1H)， 3·87-3.78(ιη，1H)，3.65(s，3H)，3.51-3_43(m, 5H)。 LC-MS(方法 5) : Rt=3.65 分鐘；MS(ESIpos) : miz=620 [M+H]+。 194 200922575 實施例109 2-胺基-6-{[2-(4-氯苯基）-1,3-畤唑-4-基]曱氧基卜4-(4-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]-氧基}苯基)吼啶-3,5-二腈
/""'/OH
5 將來自實施例101A之65毫克(0.12毫莫耳)化合物溶 解於6毫升醋酸，並添加3毫升水。混合物在RT攪拌30 分鐘。混合物其後被加熱至70°C且在此溫度進而攪拌30分 鐘。形成清澈溶液。混合物其後在轉動蒸發器自溶劑釋出 且殘留物以預備的HPLC純化（柱：YMC GEL ODS-AQ ίο S-5A5pm ;移動相梯度：乙腈/水10 : 90—>95 : 5)。在轉動 蒸發器移除溶劑後，獲得為白色固體之產物。 產率：60毫克(理論值之100%) 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ： 6=8.48(s, 1H) > 8.25-7.80(br.s, 2H)，8.01(d, 2H)，7.61(d, 2H)，7.47(d, 2H)，7.10(d, 2H)， 15 5.42(s，2H)，5.01(d，1H)，4.70(t, 1H)，4.09(dd, 1H)，3.95(dd, 1H)，3.87-3.77(m, 1H)，3.48(t, 2H)。 LC-MS(方法 3):Rt=2.30 分鐘；MS(ESIpos):m/z=518[M+H]+。 195 200922575 實施例no 2_胺基-6_{[2-(4-氯苯基Η，3·崎唑_4·基]曱氧基}_4[4_(2_羥 基乙氧基)苯基]-。比咬_3,5_二腈 o^X^oh
5 使72笔克(0.64毫莫耳)三級丁氧化鉀懸浮於丨毫升乾 煉1 ’2_二甲氧基乙烷。接著’在其後添加來自實施例100A 之270宅克（1.29毫莫耳)化合物與來自實施例99A之5〇毫 克(0.13毫莫耳)化合物。反應混合物在6〇。〇攪拌2小時且 其後冷卻至RT，並在此溫度進一步攪拌8小時。5毫升水 ίο 與1宅升2N醋酸其後被添加至混合物。形成一沈殿物，該
沈澱物以吸引濾出並以預備的HPLC純化(柱：YMC GEL ODS-AQ S-5/15/zm ;移動相梯度：乙腈/水 1〇 : 90—95 : 5)。在轉動蒸發器上移除溶劑獲得黃色固體之產物。 產率：44毫克(理論值之70〇/〇) 15 ^-NMRC^OMHz, DMSO-d6) ： 6=8.48(s, 1H) > 8.18-7.85(br.s, 2H)，8.00(d, 2H)，7.62(d，2H)，7.48(d，2H)，7.11(d，2H)， 5.41(s, 2H)，4.91(t, 1H)，4.08(t, 2H) , 3.73(q, 2H)。 LC-MS(方法 14) : Rt=l.22 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=488[M+H]+。 196 200922575 例示於表13之實施例係自適當的起始原料以類似於實 施例110之方法製備： 表13 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6)： δ = 111 0〜0H TT /CH3 nW Q O h3c (理論值之21%) 1.15 min (14); m/z = 498 8.11-7.85 (br. s, 2H)5 7.89 (d, 2H), 7.48 (d, 2H)，7.11 (d，2H)，7.09 (d, 2H)S 5.39 (s, 2H), 4.91(t, 1H)S 4.08 (t, 2H)5 3.82 (s, 3H),3.74 (q5 2H), 2.50 (s,3H). 112 〇〜0H ψ NC-vA^CN TT /3 Q cf3 (理論值之20%) 2.41 min (3 5); m/z = 536 8.16 (d，2H)，8.10-7.83 (br. s, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.48 (d,2H), 7.30(d, 2H),5.48(s,2H), 4.91 (ts 1H),4.08 (t, 2H), 3.74 (q5 2H)?2.47 (s? 3H). 197 200922575 實施例113 2-胺基-6-{[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-口号σ坐_4_基]甲氧基 [4-(2-羥基乙氧基)-苯基]。比啶-3,5-二腈
5 首先將來自實施例1〇2Α之250毫克(0.81毫莫耳)化合 物’ 228毫克(1_013毫莫耳)4-(氣曱基)_2_(4_氣苯基甲基 -1,3-碍唑與224毫克（1.62毫莫耳)碳酸鉀裝入8.6毫升乾燥 DMF並在70°C攪拌2小時。溶劑其後在轉動蒸發器移除， 且殘留物以預備的HPLC純化（柱：YMC GEL ODS-AQ ίο S-5/15pm ;移動相梯度：乙腈/水1〇 : 90—95 : 5)。產物其 後以 HPLC 再次純化（柱：WatersSunfireC185pm， 250mmx20mm ;移動相梯度：水/乙醇55 : 45->5 : 95 ;流 速.25毫升/分，溫度.30 C ;偵測器：210nm)。 產率：56毫克(理論值之14%) 15 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ： 5=8.07-7.87(br.s, 2H) > 8.03-7.98(m, 2H)，7.48(d, 2H)，7.37(t, 2H)，7.10(d，2H)，5.40(s, 2H)，4.91(t, 1H)，4.08(t，2H)，3,74(q，2H)，2.49(s，3H)。 LC-MS(方法 14) · Rt=1.18 分鐘；MS(ESIpos) : miz=486[M+H]+。 198 200922575 例示於表14之實施例係自適當的起始原料以類似於實 施例113之方法來製備： 表14 實施例 編號 '構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H)+ ]H-NMR (DMSO-d6): δ = 114 〇^^〇Η H2N入N入。^^^^'N'jCί：^^0 nW A (理論值之29%) 2.33 min (9); m/z = 490 8.51(s，lH)，8.25_7.80 (br. s,2H),8.01(dt,lH)5 7.90-7.82 (m, 1H), 7.62 (q, lH)，7_48(d，2H)， 7.11 (d, 2H),5.41 (s5 2H), 4.93 (t, lH),4.08(t; 2H),3.23 (q, 2H). 115 〇^-/〇H η2ν^^νι 入 Ν^/ Q Cl (理論值之16%) 1.26 min (14); m/z = 502 8.08-7.95 (br. s, 2H), 7.96 (d5 2H)} 7.60 (d, 2H)，7.48 (d，2H)，7.11 (d，2H)，5.41(s，2H)， 4.90 (t5 IH), 4.07 (t, 2H); 3*73 (qs 2H), 2.50 (s} 3H). 199 200922575 實施例116 2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-哼唑-4-基]曱基}磺醯基)-4[4-(2-羥基 乙氧基）苯基]_6-(°比嘻烧-1-基)12比17定-3,5-二猜
首先將來自實施例123A之80毫克(0.15毫莫耳)化合 物裝入2毫升乾燥THF，並添加22毫克(0.31毫莫耳)吼咯 烷。反應混合物在RT攪拌10小時。其後添加約2毫升水， 且混合物直接以預備的HPLC來純化（柱：YMC GEL ίο ODS-AQ S-5/15μπι，移動相梯度.乙 /yjc 10 . 90 —^95 * 5). 在轉動蒸發器移除溶劑後，獲得白色固體之產物。 產率：26毫克（理論值之30%) iH-NMRGOOMHz，DMSO-d6) : 3=8.20(s, 1H)，7.97(d，2H)， 7.61(d, 2H)，7.49(d, 2H)，7.11(d, 2H)，4.91(t, 1H)，4.51(s, 15 2H)，4.09(t, 2H)，3.91-3.81(br.s, 4H)，3.74(q，2H)，2.02-1.91 (br.s, 4H)。 LC-MS(方法 3): Rt=3.02 分鐘；MS(ESIpos): m/z=558[M+H]+。 200 200922575 例示於表15之實施例係自 施例116之方法製備： 表15 適當的起始原料以類似於貫 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法)；； MS (ESI): m/z [Μ+ΗΓ ^-NMRODMSO-dfi): δ = 117
.OH
(理論值之37%) 2.53 min (3); m/z= 548 8.20 (s, 1H)S 8.04-7.92 (m, 1H)，7.97 (d，2H), 7.62 (d, 2H), 7.49 (d, 2H)? 7.12 (d, 2H),4.91(t, 1H)? 4.83 (t?lH), 4.51 (s, 2H)，4.08 (t，2H), 3.73 (q， 2HX 3.67-3.61 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H). 18
H
Cl (理論值之30%) 1.75 min (3); m/z = 589 8.19 (s? 1H); 7.97 (d? 2H)，7.61 (d，2H)，7.50 (d，2H)，7.10(d，2H)， 4.91 (t, 1H), 4.51 (s?2H)5 4.08 (t,2H)，3.89 (t，2H)， 3.75 (q, 2H),3.40 (s, 3H), 3.35-3.29 (m, 2H); 2.14 (s, 6H). 201 200922575 LC-MS: 實施例 編號 構造 (產率）
Rt [min] (方法）； MS (ESI): mix [M+H]+ JH-NMR (DMSO-d6)： δ =
(理論值之34%) 8.21 (s5 1H);7.98 (d5 2H), 7.90 (UH)S 7.60 (d, 7.48 (d, 2H), 7.11 (d52H)，4.95(d5lH)， 4.91 (ζ 1H), 4.73 (ί，1H)， 4.57 (d, 1H)?4.50 (d, IH)3 4.08 (t? 2H)5 3.72-3.69 (m? 4H), 3.59-3.48 〇ώ,1Η)5 3.45-3.34 (m, 2H)· 例示於表16之實施例係自適當的起始原料以類似於實 施例48之方法製備： 202 200922575 表16 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: R( [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+Hj+ !H-NMR (DMSO-d6)： δ = 120 0 〇H Ncibcc^ N=^/ o (理論值之791%) 2.25 min (3); m/z = 520 8.19-7.93 (br. s? 2H); 8.12 (d, 1H)5 7*71 (dd5 1H)，7,53 (d，1H)，7.48 (d，2H)，7.10(d，2H)， 5.00 (d? 1H)3 4.70 (t5 1H), 4.49 (s5 2H)，4.09 (dd， lH),3.95(dd，lH)，3.87-3.78 (ni5 1H); 3.47 (t5 2H)，2·45 (s，3H). 121 0 〇H Η2Ν*^Ν 入^’ N^/ Cs (理論值之740%) 2.25 min (3); m/z = 520 8.18-7.93 (br. s3 2H); 8.11 (d5 1H)，7_71 (dd， 1H), 7.52 (d5 IH)5 7.48 (d，2H)，7.11(d，2H)， 5.01 (d, lH)5 4.70 (t3 1H), 4.49 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H),3.94 (dds 1H),3.85-3.78 (m5 lH)s3.46(t, 2H), 2.44 (s5 3H). 實施例122 2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-4 唾-4-基]曱基}石黃 ii·基)-4-[3-亂-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[(2-羥基乙基)胺基]吨啶-3,5-二腈 203 200922575
〇〜。H
首先將25毫克（0.046毫莫耳）2-氯-6-({[2-(4-氯苯 基)-1,3-噚唑-4-基]曱基}磺醯基)-4[3-氟-4-(2-羥基乙氧基) 苯基]吡啶-3,5-二腈（實施例125A)裝入1毫升THF，添加 5 6μ1，2-胺基乙醇且混合物在室溫攪拌30分鐘。反應混合物 其後以預備的HPLC直接純化(移動相梯度：乙腈/水10 : 90—95 : 5).如此生成24毫克（理論值之94%)的標的化合物. iH-NMRGOOMHz, DMSO-d6) : S=8.20(s, 1Η)，8.08(t，1Η)， 7.98(d, 2H)，7.61(d, 2H)，7.51(dd，1Η)，7.39-7.31(m，2H)， i〇 4.51(s, 2H)，4.16(t, 2H)，3.76(t，2H)，3.67-3.62(m, 2H)， 3.58-3.55(m, 2H)。 LC-MS(方法 3) : Rt=2.52 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=566 [M+H]+。 is 實施例123 4-[({6-胺基-3,5-二氣基-4[4-(2-經基乙氧基）苯基]11比11定-2-基} 磺醯基）曱基]-2-苯基-1，3-呤唑-5-羧酸 204 200922575
0，^0H
首先將100毫克(0.190毫莫耳)4[({6_胺基_3,5_二氰基 -4[4-(2-羥基乙氧基）苯基]°比啶-2-基}磺醯基）曱基]_2_苯基 -1，3-呤唑-5-羧酸曱酯（實施例36)裝入6毫升THF，添二 5 379μ1(0·379宅莫耳），1N水性氫氧化鐘溶液且混合物在室 溫攪拌30分鐘。反應混合物其後予以濃縮，水被添加至殘 留物且混合物以1N氳氣酸酸化。沈殺物固體被濾出且以預 備的HPLC純化(移動相梯度：乙腈/水: 9〇—95 : 5)。如 此生成23毫克(理論值之23%)標的化合物。 v 10 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ： 6=8.03(dd, 2H) » 7.98-7.95(m, 2H)，7_63-7.56(m，314)，7.50(d, 2H) ’ 7.11(d，2H)，4.80(s， 2H)，4.08(t, 2H)，3.74(t，2H)。 LC-MS(方法 3) : Rt=2.38 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=514 [M+H]+。 例示於表17之實施例係自適當的起始原料以類似於實 15 施例116之方式製備： 205 200922575 表17 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+HJ4 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 124
(理論值之67%) 2.81 min (3); m/z-532 8.21 (t, 1H), 8.18 (s, 1H)? 7.97 (d5 2H)5 7.61 (d, 2H)，7.48(d，2H),7.11 (d，2H),4.50(s，2H)， 4.09 (t，2H)，3.73 (t，2H)， 3.53 (q，2H)，1.1] (t53H). 125
2.87 min (3); m/z = 546 8.19 (s51H)，7.98 (d， 2H),7.62 (d? 2H)? 7.51 (d，2H)，7.10(d,2H)， 4.90 (br. s，1H); 4,50 (s， 2H)?4.08 (t5 2H)5 3.80 (q, 2H)，3.73 (t，2H)，3.32 (s， 3H)，1.20(t，3H). (理論值之72%) 206 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: R, [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+Hj+ ^-NMR (DMSO-d6): 126
N N
CN
(理論值之40%)
.OH 2.39 min (7); m/z = 544 8.18 (s, 1H)S 7.98 (d, 2H)S 7.62 (d, 2HX 7.44 (d5 2H), 7,10 (d? 2HX 4.89 (br. s, 1H)?4.58-4.34 (m, 6H), 4.09 (t? 2H),3.73 (t5 2H)52.39 (quin, 2H). 127
CT
CN
(理論值之84%) 2.07 min (7); m/z = 574 S.19(s，IH), 7.97(d, 2H), 7.61 (d,2H), 7.48 (d，2H)，7.10(d，2H)， 5.14 (d, 1H)，4,90 (t，lH)5 4.52 (s，2H)，4.41 (br. s， lH)，4.08(t，2H)，4.01-3.82 (m,3H), 3.80-3.71 (m?3H), 2.09-1.88 (m5 2H). 207 200922575 LC-MS: 實施例 編號 構造 (產率）
Rt [min] (方法)； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6):
128
O OH
Cl 2.06 min (7); m/z = 560
(理論值之65%) 8.18 (s，1H)5 7.98 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.88 (d, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.73-4.55 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.73 (q, 2H). 8.38 (s, 1H), 8.09-7.97 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.46 (d，2H), 7.10 (d， 2H)，5.50 (s，2H)，4.91 (t, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.73 (q, 2H), 3.64-3.57 (m, 4H). 208 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt fmin] (方法）； MS (ESI): m/z [M+HJ+ ^-NMR (DMSO-d«): δ = 130 NCY、/CN 2.43 min (3); 8.36 (s, 1H)S 8.00 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.89 (d, 1H), 5.46 (s, \ 〇 Η〇Ρ Η Q Cl (理論值之60%) m/z = 544 2H), 4.90 (t, 1H),4.75-4.56 (m, 3H), 4.25-4.07 (m, 4H), 3.73 (q5 2H). *反應在作為溶劑之DMF中進行（替代THF) B.評價藥理與生理活性 5 本發明之化合物的藥理與生理的活性可以下列測定加 以說明： B-1.以基因表現間接測定腺苷催動作用 將CHO(中國倉鼠卵巢細胞）細胞之永久性單一來源細 1〇 胞品系穩定地轉移感染cDNA於腺苷受體亞型A；l、A2a與 209 200922575 A2b。腺# AI受體以Gi蛋白質與腺苷酸環化酶偶聯，而腺 苷A2a與A2b受體藉由Gs蛋白質進行偶聯。與此一致， 在細胞中cAMP之形成各被抑制或刺激。其後，'蟲螢光素 酶之表現係藉由cAMP依存之啟動基因來調節。將蟲螢光 5 素酶試驗藉改變一些試驗參數，例如細胞密度，生長相期 間與試驗培育，毛喉鞘蕊花萃取物濃度與介質組成予以最 it化，其目的在於南感度與再造性，低變化與良好適性以 便可在機器人系統履行自動控制裝置。下列測試草案 (protocol)用來在藥理上描述細胞之特性且用於機器人協助 ίο 自動控制裝置之物質篩選： 活保存株（stockculture)在37°C且在5%C〇2,於包含 10%FCS(胎犢血清(fetal calf serum))之 DMEM/F12 介質中成 長’且在各情況於2-3天後劃分1 : 1〇。將試驗培養物播種 於384孔盤’而每一小孔有2000個細胞，並在37°C生長大 15 約48小時。介質其後以生理性的氯化鈉溶液（130mM氣化 鈉，5mM氯化鉀，2mM氣化鈣，20mMHEPES，ImM氯化 鎮六氫化物，5mM碳酸氫納，ρΗ7·4)置換。被測試之物質 係溶解於DMS0，在稀釋系列之自5χ10-11Μ至3χ1(Γ6Μ(最 終濃度）用移液管移至試驗培養物(試驗混合物中DMS0最 2〇 大之最終濃度：0.5%)。在10分鐘後，毛喉鞘蕊花萃取物 被添加至Α1細胞且所有培養物接著在37°C被培養四小時。 其後，35μ1溶液中由50%溶胞試劑（30mM磷酸氫二鈉，1〇〇/0 甘油，3%Triton X100，25mM TrisHCl，2mM 雙硫蘇醣醇 (dithiothreitol，DTT)。ρΗ7·8)與50%蟲榮光素酶基質溶液 210 200922575 (2.5mMATP ’ 0.5mM 勞光素，O.lmM 輔酶 a，l〇mM 三（經 曱基）曱基甘氨酸緩衝劑，1.35mlV[硫酸鎂，i5mMDTT， pH7.8)所組成，被加入試驗培養物’並予以震盪大約1分鐘 且蟲榮光素酉母活性係使用相機糸統來測量。決定ec5o值， 5 亦即在A1細胞之情形，在50%蟲螢光素酶回答之濃度被抑 制，且在A2b與A2a細胞之情形與對應的物質之各5〇%之 最大刺激可被獲得。類似於腺苷之化合物NECA(5_N_乙基 羧醯胺基腺苷）以高親和力結合於所有腺苷受體亞型並具有 催動效果，係用於邊等貫驗作為參考化合物[Kl〇tz，Κ Ν， 10 Hessling，J. ’ Hegler，J.，0w·!!，C.，Kull，Β·，Fredholm， B.B. ’ Lohse，MJ.，’’人類腺苷受體亞型之比較藥理學-在 CHO細胞中穩定地轉移感染受體之特徵”，Naunyn
Schmiedebergs Arch. Pharmacol.，357(1998)，1-9]. 下列表18例示代表性操作實施例之ec5〇值以供腺苷 15 Al ’ A2a與A2b受體亞型之受體刺激： 211 200922575 表18 實施例編號 EQo A1 [nM] (Ιμιη毛喉賴蕊花萃取物） ECs〇A2a [nM] ECs〇 A2b [nM] 10 0.5 1130 922 11 0.3 703 845 31 0.9 467 315 48 0.3 138 4.4 49 0.4 300 100 50 0.4 3000 118 57 0.2 525 44 60 0.3 3000 236 61 0.7 439 221 66 0.9 575 370 80 0.8 461 89 81 0.3 64 20 93 8.9 522 336 95 0.5 3000 3000 101 0.4 72 226 106 0.3 318 48 212 200922575 實施例編號 ECs〇 A1 [ηΜΙ 〔Ιμιη毛喉勒蕊花萃取物） EC50 A2a [nM] EC5〇A2b [πΜ] 110 0.3 497 95 114 0.2 1970 969 116 9 0.4 3000 698 117 0.2 1440 1090 119 0.3 1950 3000 122 4.1 3000 2250 126 0.5 684 78 127 0.4 984 283 128 0.1 1050 237 129 0.4 3000 3000 130 0.6 3000 245 213 5 200922575 B-2.分離血管之研究 經麻醉鼠之尾動脈被割去且固定於傳統的器械以測量 分離之血管。血管在加熱浴中灌注並使用去氧腎上腺素予 以收縮。使用一收縮計來測量收縮之程度。添加試驗物質 5 於經預收縮之血管，且亦測量血管收縮的減少。收縮之減 少係與血管擴張相關連。濃度在血管收縮減少50%之濃度 下，根據其鬆弛性質被稱為測試物質之EC5〇值。 B-3.醒著的鼠之血壓與與心跳率之測量 10 各種試驗物質之劑量係以口服投服予醒著的SHR鼠 (自發性高血壓鼠），該鼠攜有内在傳遞素而能夠長期測量血 壓與心跳率兩者(血液動力學參數之遙測監視）。血壓，心跳 率與該等之變化其後在24小時期間予以紀錄。 15 B-4.醒著的狨猴的血壓與心跳率測量 試驗物質之各種濃度係以口服投服予醒著的狨猴，該 猴攜帶著内在傳遞素而能測量血壓與心跳率兩者（血液動 力學參數之遙測監視）。血壓、心跳率與其變化其後於6-24 小時之期間加以紀錄. 20 B-5.在靜脈與口服投服之後藥物動力學參數之測定 所測試之物質以溶液靜脈投服予動物（例如鼠、老鼠、 狗），且口服投服係以溶液或懸液形式強飼（gavage)。在投 服此物質後，在固定時間抽出動物之血液且投予肝素，其 214 200922575 後血漿以離心作用自該血液獲得。此物質藉由lc/ms_ms 在血漿申以分析方式計量。在此方式發現之血漿濃度/時間 過程係以有效的藥物動力學電腦程式用以計算藥物動力學 參數，例如AUC(濃度-時間曲線下之面積），cmax(最大血漿 5 濃度）’ T1/2(半衰期)與CL(清除率） B-6. 之測定 所需試劑： PBS緩衝液pH6.5 : 90.00gNaClp.a.(例如來自默克公司， 10 Art.NcU.06404.1000) ’ 13 61gKH2p〇4p a (例如來自默克 公司’ Art.No.1.04873.1000)與83.35glN水性氫氧化物溶 液（例如來自 Bernd Kraft GmbH，八代.1^〇.01030.4000)予以 稱量並装入1升測量燒瓶，使燒瓶充滿蒸餾水水至1升 且混合物攪拌1小時。使用1N氫氯酸(例如來自默克公 15 司 ’ Art.No.l.09057.1000)pH 其後調整至 6.5。 PEG/水溶液(7〇 : 30v/v) : 70毫升聚乙二醇400(例如來自 默克公司’ Art.No.8.17003.1000)與30毫升蒸餾水在1〇〇 毫升測量燒瓶中予以均一化。 PEG/PBS 緩衝液 pH6.5(20 : 80v/v) : 20 毫升聚乙二醇 2〇 400(例如來自默克公司，Art.No.8.17003.1000)與80毫升 PBS緩衝液pH6.5100毫升測量燒瓶中予以均一化。 二曱亞砜(例如來自 Baker，Art.No.7157.2500) •蒸德水 215 200922575 起ϋ遂液之製備（初始溶液） 至J 4mg s式驗物吳予以精確地稱重並裝入廣頸之 l〇mm 螺旋 V 型小玻璃瓶1(來自 Glastechnik Grafenroda GmbH，Art.No.8004-WM-H/Vl50with 合適的螺旋蓋與隔 膜’在移液管自動控制裝置添加DMSO至50mg/ml濃度且 混合物予以震盪1〇分鐘。 iL準溶液之贺借: 用以作校準溶液之起始溶液之製備（儲存溶液y在移液 官自動控制裝置之協助下，初始溶液1〇μ1被轉移至微盤冷 光儀(microtitier)並以DMSO補足成為濃度6〇〇pg/m卜樣品 加以震盪直至所有均成為溶液。 校準溶液l(2(^g/ml):將1〇〇〇_MS〇添加至34 4μ1 儲存溶液’混合物予以均一化。 校準溶液2(2#g/ml):將7(%1DMS0添加至ΙΟΟμΙ 校準溶液1 ’且混合物予以均一化。 &本溶液之劁借胃: 在PBS緩衝液ρΗ6.5中溶解度低於5g/升的樣本溶液·· 1〇μ1初始溶液被轉移入微盤冷光儀，且添加1〇〇〇μ1
之PBS 緩衝液pH6.5。 在PEG/水(70:30)中溶解度低於5g/升的樣本溶液：1〇μ1 之初始浴液轉移至微盤冷光儀，且添加1〇〇叫1PEG/水(7〇 : 30) 〇 216 200922575 在PEG/PBS緩衝液pH6.5(2〇 : 8〇)中溶解度低於5g/升 的樣本溶液：10μ1之初始溶液轉移至微盤冷光儀，且添加 lOOOplPEG/PBS 緩衝液 ρΗ6.5(20 : 80)。 5 操作： 以此方式製備之樣本溶液於可調溫度之震盡器在 1400rpm 震盪（例如 Eppendorf Thermomixer comfort Art.No.5355000.011 與可交換的 block Art.No.5362.000.019) 在20°C經24小時。個別自該等溶液採取ΐ8〇μ1並轉移至 1〇 Beckman Polyallomer 離心管（Art.No_343621)。該等溶液在 約223000xg離心1小時（例如以型式42.2TiR〇tor在 42000rpm 之 Beckman OptimaL-90K 進行超離心）。自每一 樣本溶液，移除100μ1浮在表層的物質且以DMSO稀釋成 1 : 5與1 : 100。對每一稀釋，一樣品被轉移至適於HpLC 15 分析之vessel。 分析: 樣品係以RP-HPLC分析。定量係使用在DMSO中試 驗化合物之兩點校準曲線來進行。溶解度以毫克/升表示分 20 析順序：丨)校準溶液2.5mg/ml，2)校準溶液20pg/ml ; 3)樣 品溶液1 : 5 ; 4)樣品溶液1 : 100. 對酸之HPLC方法： 安捷倫公司1100 mit DAD(G1315A)，定量幫浦 217 200922575 (G1311A)，自動取樣瓶CTCHTSPAL，除氣機(G1322A)與 管柱溫槽（G1316A);柱：Phenomenex Gemini C18 ’ 50mm X 2mm，5μ ;溫度：40°C ;移動相A :水/磷酸pH2 ;移動相 B:乙腈；流速：0.7毫升/分；梯度：0-0·5分85%A，15%B ; 5 梯度·· 0.5-3 分 10%A，90%B ; 3-3.5 分 10%A，90%B ;梯 度：3.5-4 分 85%A，15%B ; 4-5 分 85%A，15%B。 對鹼之HPLC方法:安捷倫公司1100 with DAD(G1315A)，定量幫浦（G1311A)，自動取樣瓶 CTCHTSPAL，除氣機(G1322A)與管柱溫槽（G1316A);柱： ίο VDSoptilab Kromasil 100 C18，60mm X 2.1mm，3.5μ;溫度： 30°C ;移動相A ··水+5毫升過氯酸/升；移動相β :乙腈； 流速：0.75毫升/分；梯度：0-0.5分98%Α，2%Β ;梯度： 0.5-4.5 分 ΐ〇〇/οΑ，90〇/〇Β ; 4.5-6 分 l〇〇/oA，9〇%Β ;梯度： 6.5-6.7 分 98%Α，2%Β ; 6.7-7.5 分 98%Λ，2%Β。 15 Β'7· iSA穩定性之谢宗 AU、，為測疋试驗化合物之代謝穩定性，後者在試管内與肝 祕粒肢起培養，或較佳為與各種動物種(例如來自老鼠與 之初級新鮮肝細胞動物種亦可為來自人類以獲得並比 村能完成之料目1與相U之新陳代謝仙的代謝 物在濃度雜_進行培養。為此目的則製 莆乙腈中讀l_2mM之物f 稀釋者以移嶋㈣冑吻。獅 20 200922575 50mM磷酸鉀緩衝液（pH74)培養， lmMNADP+ , i〇mM fj Μ ^ . 搪6_磷酸酯與1單位葡萄糖6-磷 生殖系統可有可無。初_細 介質十於37°C之懸液中培養。在培育時間0-4小 W ’培月混合物以乙腈(最終濃度約30%)摔滅且蛋白質在 ，15_xg料離心、去掉。以此方式所猝滅之樣品可直接 勿析或儲存於-2CTC直至分析進行。 分析係使用具有紫外線與質譜儀偵測（HpLc_uv_ MS/MS)之高性能液體色譜法.為這目的，培育樣品之浮在表 層之物係使用恰當的Cl8逆相柱與乙腈之可變移動相混合 物人1 OmM水性曱酸銨溶液以層析法分層。與質譜儀 MS/MS數據組合之UV色彩層析譜適於鑑定代謝物與說明 該等構造。 15 c· 上組成物之揚作實施例 本發明之化合物可轉變成下列方式之製藥學上製劑： 錠劑: 組成: 本發明化合物lOOmg，50mg乳糖（一水合物），50mg 20 玉米殿粉（天然的），1 Omg聚乙烯α比嘻烧酮(PVP25)(來自德 國 BASF，Ludwigshafen)與 2mg 硬脂酸鎮。 錠劑重212mg，直徑8mm，曲率半徑12mm。。 產量· 219 200922575 本發明化合物之混合物，乳糖與澱粉係於水與pvp之 5%強度溶液(m/m)成為粒狀。細粒與硬脂酸鎂—起乾燥並混 合5分鐘。混合物於傳統之壓錠機被壓縮（參照上述之錠劑 形式）。指導壓縮力所用之壓縮為15kN。 可以口服投服之懸浮液： 組成· 本發明化合物lOOOmg，l〇〇〇mg乙醇(96%)，400mg三 仙膠（來自美國賓州FMC之黃原膠)與99g水。 1〇毫升口服懸液係相當於本發明化合物單一劑量 100mg。 缝： 將三仙膠懸浮於乙醇，且添加本發明化合物於懸液。 水在搜拌之同時添加。混合物攪拌約6小時直到三仙膠之 膨脹完成。 友式投服之溶液： ^ 本發明化合物500mg，2.5g聚山梨醇酯與97g聚乙二 知4〇〇。20§ 口服溶液相當於本發明化合物單一劑量1〇〇mg。
本發明之化合物係以攪拌而懸浮於聚乙二醇與聚山梨 220 200922575 醇酯之混合物。攪拌步驟持續至本發明之化合物完全溶解 為止。 靜脈注射溶液： 5 將本發明之化合物在有生理耐性之溶劑（例如等滲壓 的生理食鹽水，5%葡萄糖溶液及/或30%PEG400溶液)溶解 於低於飽和溶解度之濃度。溶液以過濾滅菌且用以充填無 菌與無熱原注射容器。 1〇 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 M. 221

Claims (1)

  1. 200922575 七申凊專利範圍： ^ —種式（I)之化合物，
    其中， A表示〇或S， 表示氫或(Ci_c4)_烷基， 10 =氫或可被減、（CrC4)名氧基取代，或被氣 取代至多三次之(Cl_C4)_烷基， 或者， R與R互為鍵結且與料所結合之碳原子—起可形成 環丙烷環或環丁烷環， ^表，氫，鹵素或(CVCV烷基， R與R可為相同或相異且互為獨立表示氫或（Q-C6)-，基’其可經選自羥基、（CVC4)-烷氧基、胺基、 單（Ci-C4)-烷胺基、二（Ci_c4)_烷胺基、羧基、 (CrQ)-燒氧羰基及4至7員雜環所成群之相同或 222 15 200922575 相異取代基進行單取代或雙取代， 2二=環包含選自N、〇與S所成群之一或二 選Γ (c ’ c子、:且就其而言可為藉由相同或相異之 所成雜1 4_燒基、絲、側氧基與(Crc4)·燒氧基 所成群之取代基進行單取代或雙取代， 或者， R4與R5與該等所咭人f 環，产人= 起形成4至7員雜 10 15 20 二=選自^〇及8所成群之環雜原 H可經相同或相異之選自(CK她、經 基與(Cl_C4)_烧氣基所成群之取代基進行 早取代或雙取代， 且為（i)與⑴)兩者之一， ⑴中： R表不芳基或具有至多3個選自N、〇及S 所成群之㈣原子之5至1G員環雜芳基，該基團 f任一場合可為相同或相異之選自i素、硝基、 虱基、（Cl_C4)-烷基、三氟曱基、羥基、（CrCO-ί氧ΐ、二氟甲氧基、三氟甲氧基、單（CV⑸-炫 胺基羧，、氧n基與羧基所成群之取代 基進行單取代至參取代者， 與 R表tf氫、氟、氯、（Ci_c士院基、三氣甲基、（c广⑸_ 烷氧羰基、羧基或苯基， 其中’(ci-c核基可抛基或(Ci_c㈣氧基所取 223 200922575 代， 且 苯基可被鹵素、氰基、（CrC4)-烷基或三氟曱基所 取代，或者 (ii)中 R6表示氫或(CrC4)-烷基， 與 10 15 R7表示苯基或5-或6員之具有至多二個選自Ν、Ο 及S所成群之環雜原子之環雜芳基，該基團於任 一場合可被相同或相異之選自鹵素、氰基、 (CrQ)-烷基與三氟曱基所成群之取代基進行單 取代或雙取代者， 或其鹽、其溶合物或其鹽之溶合物。 2. 如申請專利範圍第1項之式（I)之化合物，其中 A 表示0或S， R1表示氫或曱基， R2表示氫、曱基、羥曱基、曱氧曱基或三氟曱基， R3表示氫、氟或曱基， R4 表示氫或(CrC4)-烷基，其可被相同或相異之選自 說基、（C1-C4)-烧氧基、胺基、单(C1-C4)-烧胺基、 二(CrQ)-烧胺基、魏基與4至6員雜環所成群之 取代基進行單取代或雙取代， 其中該雜環包含選自N及0所成群之一或二個環 雜原子，且就其而言可被相同或相異之選自甲 224 20 200922575 基、羥基與甲氧基所成群之取代基進行 雙取代， 或 R5表示氫或曱基， 或者， 5 r4與R5與該等所結合之氮原子一起形成4至6員雜 環，其含有選自N及Ο所成群之環雜原子且^經 相同或相異之選自曱基、a基及，或甲氧基所成群 之取代基進行單取代或雙取代， 且為（i)與（ii)兩者之一， 10 ⑴中 R6表示苯基、吡啶基或噻吩基，於任—場人 同或相異之選自氣、I氮基、（Cl_c^H 氟曱基、（Ci-Q)·燒氧基、三氟甲氧基、單 烷胺基羰基、（CVC4)·烷氧羰基與羧基所成群之取 15 代基進行單至參取代， 與 R7表示氫、（CVC4)-烷基、三氟曱基、（Ci_c士烷氧羰 基、羧基或可被氟或氣取代之苯基，或者 (ii)中 20 R6表示氫，與 R7表示苯基，其可被相同或相異之選自氟、氯、氰 基、曱基與二氟曱基所成群之取代基進行單取代 或雙取代， 或其鹽、其溶合物或其鹽之溶合物。 225 200922575 3. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)之化合物，其中 A 表示Ο或S， R1表示氫或曱基， R2表示氫、曱基、羥曱基或三氟曱基， R3表示氫或氟， R4 表示氫或(CrC4)-烷基，其可被相同或相異之選自 羥基、胺基、曱基胺基、乙基胺基、二甲基胺基 與二乙基胺基所成群之取代基進行單取代或雙取 代， 10 15 R5表示氫或曱基， 或者， R4與R5與該等所結合之氮原子一起形成吖丁啶基、 0比洛烧基或N-六氳°比咬基(piperidino)環，各基團 可被羥基、或嗎福啉基環所取代， R6 表示苯基或噻吩基，於任一情形可被相同或相異 之選自氟、氯、曱基、三氟曱基、甲氧基與羧基 所成群之取代基進行單取代或雙取代， 與 R7表示氫、曱基、三氟曱基、曱氧羰基或羧基， 或其鹽、其溶合物或其鹽之溶合物。 4. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合 物之製造方法，其特徵為，將式（II)之化合物， 226 20 200922575
    1至3項同義， 且 R8表示氫或暫時羥基保護基， 於鹼存在下在惰性溶劑中與式(ΙΠ)之化合物反應 (nix 10
    ，中R6與R7與如中請專利範圍第i至3項同義，且 適當的釋離基’較佳為il素，特佳為氯、漠 或碘，或表不甲磺酸鹽、曱苯磺酸鹽或三氟曱烷 續酸鹽， 或者可替代的’若A表示Ο，則使式(IV)之化合物： 227 200922575
    (IV), 其中R1、R2、R3、R4、R5與r8各與上述同義 於驗存在下在惰性溶劑中與式（V)化合物反應，
    (V)， 10 5. 6. 其中R6與R7與如申請專利範圍第1至3項同義， 任—存在之保護基其後被移除且生成之式（1)之化合 物’若為恰當，則與適當的⑴溶劑及/或⑼鹼或酸轉變 成其溶合物、鹽及/或其鹽之溶合物。 如申請專利範圍第丨至3項中任—項所定義之化合 物，其係用於治療及/或預防疾病。 :種如中請專利範圍第】至3項中任—項之化合物於 備/口療及/或預防高血壓、冠狀心臟病、急性冠心 1 狹。症、臟衰竭、心肌梗塞與心房纖顫之藥劑 之用途。 種士申w專利範圍第〗至3項中任-項之化合物於 228 15 200922575 15 20 製備治療及/或預防糖尿病、新 常之藥劑之用途。 戈”射症候群與血脂異 其:有如申請專利範圍第〗 項所疋義之化合物，盥一 只τ仕 學上恰當輔助劑之組合、。夕糾性無毒性的製藥御 其含有如申請專利範圍第1至3項中任- 義之化合物’與一種或多種 :=化合物、糖尿病製劑、抗高血壓藥與2 才王糸所成群之活性化合物之組合。 ::請專利範圍第8或9項之藥劑，其為用於治療及/ 或預防南血壓、冠狀心臟病、急性冠心症、狹心症' 心臟哀竭、心肌梗塞與心房纖顫。 U.々叶請專利範圍第8或9項之藥劑，其為用於治療及/ 或預防糖尿病、新陳代謝症候群與血脂異常。 一種治療及/或預防人類與動物之高血堡、冠狀心臟 病、急性冠心症、狹心症、心臟衰竭、心肌梗塞與心 方 '截員之方法，其係使用有效量之至少一種如申請專 利範圍第1至3項中任一項之化合物或如申請專利範 圍苐8至1〇項之藥劑。 一種治療及/或預防人類與動物之糖尿病、新陳代謝症 候群與血脂異常之方法，其係使用有效量之至少一種 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或如申 凊專利範圍第8、9及11項所定義之藥劑。 8. 9. 10 12 13. 229 200922575 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2 200922575 1¾% - ;Η 發明專利說明書 1......-—懸' (本說明書格式、順序，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號：Μ15·分工1^ ※申請曰：分類： 一、 發明名稱：（中文/英文） 經取代之芳基嘮唑類及其用途 Substituted aryloxazoles and their use 二、 中文發明摘要： 本發明係關於新穎的經取代之芳基哼唑衍生物，其製 造方法，其治療及/或預防疾病之用途，其在製備供治療及/ 或預防疾病之藥劑的用途，較佳為用以治療及/或預防心A 管與新陳代謝疾病。 三、 英文發明摘要： The present application relates to novel substituted aryloxazole derivatives, to processes for their preparation, to their use for the treatment and/or prophylaxis of diseases and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, preferably for the treatment and/or prevention of cardiovascular and metabolic disorders. 97344·#明說明書·η 1 200922575 劑，-般係與-種或多種惰性無毒性製藥學上恰當的辅助 劑一起使用，與上述目的之用途。 本發明之化合物可作用於全身及/或局冑。為此目的， 該等可以恰當方式投服，例如口服給藥、胃腸外給藥 部，藥、鼻給藥、舌下給藥、經舌給藥、向頻給藥、 給藥、皮膚給H、經纽藥、結膜給藥、耳給藥或 入物或移植片。 =該等投服經路，本發明之化合物可以恰#的投服形 式投服。 之投服形式其作用係依照先前技術，並迅速 之化合物’及/或可以修倚之形式，此形式包 明化合物為結晶及/或非晶形及/或經溶解之形式，例 無包膜或包膜錠劑，例如包有腸溶衣或可以延遲方 ^谷解之^或為不溶且該包衣可控制本發明化合物之釋 出），可迅速溶解於口腔之薄膜/ 膠囊(例如硬或軟哪膠ft)、财^讀劑、膜/凍乾劑、 末、乳劑食、氣溶小糖丸、粉 腸胃外投服係以迴避生物 内、動脈内、心内、脊柱内f吸收步驟來進行（例如靜脈 進行(例如肌内的、皮下的、^^内）’或與生物吸收一起 適於腸胃外投服之投服形式$ = ^讀的或腹膜内的）。 液、乳劑、康乾劑或無菌^注射以溶液、懸 其他之恰當的投服經路有例二主的製劑。。 是粉末吸入器、喷霧器），4 α，適於吸入之藥劑（特別 入器、溶液或噴霧劑，需以 200922575 舌給藥、舌下給藥向頰給藥投服之錠劑、薄膜/糯米紙或膠 囊、栓劑，需以耳或眼投服之製劑、陰道膠囊、水性懸液(洗 劑、搖動混合物），親脂性懸液、軟膏、乳油、經皮治療系 統(例如硬膏劑）、牛乳、糊劑、泡沫、用以傾注之粉末、植 5 入物或植入片。 較佳為口服或腸胃外投服，特佳為口服與靜脈内投服。 本發明之化合物可轉變成上述之投服形式。其可藉由 就其本身而言為已知之方式混合惰性無毒性之製藥學上恰 當的輔助劑來進行。該等辅助劑包含特別是載體(例如微結 10 晶纖維素、乳糖、甘露糖醇）、溶劑（例如液體聚乙二醇）、 乳化劑與分散劑或濕潤劑（例如十二烷基硫酸鈉、多氧山梨 聚糖油酸醋）、黏合劑（例如聚乙烯吼洛σ定酮）、合成與天然 聚合物（例如白蛋白）、穩定劑（例如抗氧化劑，可舉例如抗 壞血酸）、著色劑（例如無機色素，例如氧化鐵），與調味料 15 及/或氣味橋正劑。一般而言，吾人發現在腸胃外投服之情 況以投服約0.001至1毫克/公斤為有利，較佳為體重之約 0.01至0.5毫克/公斤以獲得其效果。在口服投服之情形， 劑量約0.01至100毫克/公斤，較佳為約0.01至20毫克/ 公斤且特佳為體重之0.1至10毫克/公斤。 20 儘管如此，有需要與上述之劑量有所偏差，就是說根 據體重、投服途徑、個人對活性化合物之反應，製劑之型 式與投服進行之時間或間隔而定。因此，在某些情況投服 之劑量比上述最少劑量更少之情形可為足夠，然而在另一 情況上述上限值也有超過之需要。在投服相當大量之情 52 200922575 況，權宜之計係將該等區分成複數次個人劑量，而可在一 天之過程投服。 下列之操作實施例釋明本發明。本發明並非限於該等 實施例。 5 在下列之試驗與實施例之百分比，除非有其他聲明， 係指重量百分率；份係指重量份。溶劑比，稀釋比與液體/ 液體溶液之濃度在各場合係基於體積。 【實施方式】 10 A.實施例 所使用之縮寫： Ex. 實施例 DBU 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯 TLC 薄層色譜法 15 DCI 直接化學電離法(在MS中） DME 1,2-二曱氧基乙烷 DMF Ν,Ν-二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞礙 EA 乙酸乙酯 20 EI 電子衝擊式電離法(在MS中) ESI 電喷灑離子法(在MS中） Et 乙基 EtOH 乙醇 m.p· 熔點 53 200922575 sat. 飽和 h 小時 HOAc 醋酸 HPLC 高壓，高性能液相色譜法 5 cone. 濃縮 KO'Bu 三級丁氧基鉀 LC-MS 液相色譜法-偶聯質譜儀 LDA 二異丙基醯胺鋰 lit. 文獻（參考文獻） ίο sol. 溶液 min 分鐘 MS 質譜儀 NMM N-曱基嗎啉 NMR 核磁共振分光計 15 PBS 磷酸缓衝生理食鹽水 PEG 聚乙二醇 Ph 苯基 RP-HPLC 逆相HPLC RT 室溫 20 Rt 保留時間（在HPLC中） THF 四氫咬喃 dil. 稀釋 aq. 水性 54 200922575 HPLC奧LC MS方生： 方法 UHPLC): 儀器：惠普系列1050 ;柱：對稱型TMC43.9 x 150mm ;流 速.1·5耄升/分；移動相a :水’移動相B :乙腈；梯度： 5 —〇.6 分 10%Β43·8 分 1〇〇%B—5.0 分 ΐ〇〇%Β->5·5 分 10%Β ;終止時間：6.0分鐘；注射體積：ι〇μΐ ;二極體陣列 偵檢器信號：214與254nm。 方法 2(ΧΓ%Μα : MS 儀器型式：Micromass ZQ ; HPLC 儀器型式：Waters ίο Alliance 2795 ;柱：Merck Chromolith Speed RODRP-18e 100mm x 4.6 mm ;移動相A :水+500μ1，50%強度曱酸/升， 移動相B :乙腈+500μ 150%強度曱酸/升；梯度：〇.〇分 10%Β-^7.0 分 95%Β—9·0 分 95%Β ;烤爐：35°C ;流速：0.0 分1.0毫升/分-V7.0分2.0毫升/分—9.0分2.0毫升/分；UV 15 偵測器：210nm。 方法 3(XC-1UW : MS 儀器型式：Micromass ZQ ; HPLC 儀器型式：HP1100 系列；UVDAD ;柱：Phenomenex Gemini 3μ 30mm X 3.00mm ;移動相A : 1升水+0.5毫升50%強度曱酸，移動 20 相B : 1升乙腈+0.5毫升50%強度曱酸；梯度：0.0分 90%A->2.5 分 30%A->3.0 分 5%A->4.5 分 5%A ;流速：0.0 分1毫升/分一>2.5分/3.0分/4.5分2毫升/分；烤爐：50°C ; UV偵測器：210nm。 55 200922575 方法 4(LC-MS): 儀益.具HPLC安捷偷公司系列11〇〇之Micromass Quattro LCZ，柱· Phenomenex Onyx monolithicCd，100mm x 3mm ;移動相A : 1升水+0·5毫升5〇%強度甲酸，移動相 5 Β : 1升乙腈+0.5毫升50%強度曱酸；梯度：〇.〇分90%Α—2 分65%Α->4.5分5%Α—6分5%Α ;流速：2毫升/分；烤爐： 40°C ; UV 偵測器：208-400nm。 方法 5(LC-MS): MS 儀器型式：waters ZQ ; HPLC 儀器型式：Waters Alliance 10 2795，柱.Merck Chromolith RP-18e，100mm x 3mm ;移動 相A : 1升水+0.5毫升50%強度甲酸，移動相B : 1升乙腈 +0.5毫升50%強度曱酸；梯度：〇.〇分90%A->2分65%A—4.5 分5%A—6分5%A ;流速：2毫升/分；烤爐：40°C ; UV偵 測器：210nm。 15 方法 6(XC-MS): 儀器：具有HPLC安捷倫公司1100系列之Micromass QuattroLCZ ； · Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP100A Mercury 20mm x 4mm ;移動相 A : 1 升水+〇·5 毫升 5〇%強 度甲酸，移動相Β: 1升乙腈+0.5毫升50%強度曱酸；梯度： 20 0·0 分 90%Α->0·1 分 90%Α-^3.0 分 5%Α—4.0 分 5%Α—4.1 分90%Α ;流速：2毫升/分；烤爐：50°C ; UV偵測器： 208-400nm。 方法 7HLC-MS) ·· 56 200922575 MS 儀器型式：Micromass ZQ ; HPLC 儀器型式：Waters Alliance2795 ;柱：Phenomenex Synergi 2.5μΜΑΧ-ΙΙΡ100Α Mercury 20mm x 4mm ;移動相 A : 1 升水+0.5 毫升 50%強 度曱酸，移動相B: 1升乙腈+0.5毫升50%強度曱酸；梯度： 5 〇·〇 分 90°/°A4〇.l 分 90%Α-^·3·0 分 5%A->4.0 分 5%A—4.01 分90°/〇A;流速：2毫升/分；烤爐：5(TC ;UV偵測器：210nm。 方法 8(XC-MS)： 儀器·具有HPLC安捷偷公司系列1100之]y[icromass Platform LCZ ;柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm X 10 4mm;移動相A: 1升水+0.5毫升50%強度曱酸，移動相B : 1升乙腈+0.5毫升50%強度曱酸；梯度：〇.〇分i〇〇〇/〇a—0.2 分 100%Α—2·9 分 30%A—3.1 分 1〇%Α->5.5 分 10%A ;流 速：0.8毫升/分；烤爐：50°C ; UV偵測器：210nm。 方法 9(LC-MS): 15 儀器：具有HPLC安捷倫公司系列11〇〇之Micromass ' QuattroLCZ ;柱：Phenomenex Synergi 2pHydro-RP Mercury 20mm x 4mm ;移動相A : 1升水+0.5毫升50%強度曱酸， 移動相B : 1升乙腈+0.5毫升50%強度曱酸；梯度：0.0分 90%A42.5 分 30%A—3.0 分 5%A—4.5 分 5%A ;流速：0·0 20 分1毫升/分—2.5分/3.0分/4.5分2毫升/分；烤爐：50°C ; UV 偵測器：208-400nm。 方法 10(XC-MS)： MS 儀器型式：Micromass ZQ ; HPLC 儀器型式：HP1100 57 200922575 系列；UVDAD ;柱：Phenomenex Synergi 2pHydro-RP Mercury 20mm x 4mm ;移動相 A : 1 升水+0.5 毫升 50%強 度曱酸，移動相B: 1升乙腈+0.5毫升50%強度曱酸；梯度： 0.0 分 90%A—2.5 分 30%A—3.0 分 5%A—4.5 分 5%A;流速： 5 〇.〇分1毫升/分—2.5分/3.0分/4.5分2毫升/分；烤爐：50 °C ; UV 偵測器：210nm。 方法 1ULC-MS)： MS 儀器型式·· Micromass ZQ ; HPLC 儀器型式·· HP1100 系列；UVDAD ;柱：Phenomenex Synergi 2.5μΜΑΧ-Κ_Ρ1〇〇Α 10 Mercury 20mm x 4mm ;移動相 A : 1 升水+0.5 毫升 50%強 度甲酸，移動相B: 1升乙腈+0.5毫升50%強度曱酸；梯度： 0.0 分 90%A—0.1 分 90%A—3.0 分 5%A-^4.0 分 5%A—4.1 分90%A;流速：2毫升/分；烤爐：5(TC ; UV偵測器：210nm. 方法 12(XC-MS): 15 MS 儀器型式：Micromass ZQ ; HPLC 儀器型式：Waters Alliance2795 ;柱：Merck Chromolith Speed RODRP-18e 100mm x 4.6mm ;移動相A :水+500μ1 50%強度曱酸/升； 務動相B :乙腈+500μ 150%-ige甲酸/升；梯度：〇·〇分 10%B—7.0 分 95%B—9_0 分 95%B ;流速：0.0 分 1.0 毫升/ 2〇 分一>7.〇分2.0毫升/分一>9.0分2.0毫升/分；烤爐：35。(：； UV偵測器：210nm。 方法 13(TC-MS)： MS儀器型式：M-40DCI (NH3); HPLC儀器型式：具有DAD 58 200922575 债測之 HP 1100 ;枉：Kromasil 100RP-18，60mm x 2.1mm， 3.5μιη;移動相A:5毫升HC104(70%強度)/升水，移動相B: 乙腈；梯度：0 分 2%B->0.5 分 2%B—4.5 分 90%B—6.5 分 90%B->6.7 分 2%Β->7·5 分 2%B ;流速：0.75 毫升/分；柱 5 溫度：30°C ; UV 偵測器：210nm。 方法 14(XC-MS): 儀器：具有 Waters UPLC Acquity 之 Micromass Quattro Premier ;柱：Thermo Hypersil GOLD 1·9μ50ιηπι x 1mm ;移 動相A : 1升水+0.5毫升50%強度曱酸，移動相B : 1升乙 1〇 腈+0.5毫升50%強度曱酸；梯度：0.0分90%A—0.1分 90%A->1.5 分 10%Α->2·2 分 10〇/〇A ;流速：0.33 毫升/分； 烤爐：50°C ; UV偵測器：210nm。 方法 15HLC-MS): 儀器：具有HPLC安捷倫公司系列1100之Micromass 15 Quattro Micro MS ;柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm X 4mm;移動相A: 1升水+0.5毫升50%強度甲酸，移動相B : 1升乙腈+0.5毫升50%強度甲酸；梯度：〇.〇分1〇〇%Α—3.0 分 10%A—4.0 分 10%A—4.01 分 100%A(流速 2.5 毫升/ 分)—5.00分1〇〇%Α ;烤爐：50。(：；流速：2毫升/分；UV 2〇 偵測器：21 Onm。 方法16Γ贺備的HPLCD : HPLC儀器型式：Abimed/Gilson泵305/306 ;測壓模組 806 ; UV Knauer 可變波長監視器；柱：GromsilC18，l〇nm ’ 59 200922575 250mm x 30分鐘；移動相A : 1升水+0.5毫升99%強度三 氟乙酸’移動相B . 1升乙猜，梯度：〇.〇分2%B—>1〇分 2〇/〇B->50分90%B ;流速：20毫升/分；體積：似毫升a 與372毫升B。 5 方法 17(HPLO : HPLC儀器型式：具有DAD偵測之安捷倫公司i 1〇〇 ;柱： Merck Chromolith Speed RODRP-l8e，5〇mm χ 4 6疆：移動 相A: 0.05%強度HJO4，移動相B:乙腈；梯度：〇分5%B—2 5 分3_0分95%B ;流速：5亳升/分；柱溫度：贼； ίο UV 偵測器：210nm。 起始原料與中間體： 實施例1A 基吡啶-3,5-二腈 2-胺基-4-[4-(2-羥基乙氧基）苯基]親
    nc\^^cn H2N N SH 首先將Η·9_9.66毫莫耳)4_(2遍基乙氧基)苯甲酸與 17.96g(179.33宅莫耳)氰代硫乙_袭人毫升乙醇。其 後添加18.i4gd79.33毫莫耳)4_曱基♦林。反應混合物在 回流下加熱4小時並在RT進而雜2〇小時。生成之沈殿 15 200922575 物以吸引濾出，以約20毫升乙醇清洗並乾燥。 產率：9.90g(理論值之35%) LC-MS(方法 1〇) . R「1.63 分鐘；MS(ESIp〇s) : [M+H]+。 5 實施例2A 4-(2-羥基-2-曱基丙氧基)苯曱醛
    Η人。 首先將5.00g(40.94毫莫耳)4-羥基苯曱醛，4.44g(40.94 笔莫耳）1-氯-2-曱基-2-丙醇與6.08g(57 32毫莫耳)碳酸鈉裝 入50毫升乾燥DMF並在回流下攪拌24小時。在冷卻至室 溫(RT)後，添加20毫升乙酸乙酯與2〇毫升飽和水性碳酸 氫鈉溶液。相被分離，且有機相以硫酸鎂乾燥。在移除溶 劑後，殘留物在矽膠60上以柱色譜法純化(移動相梯度：環 己烧/乙酸乙酯5 : 1 — 1 : 1)。此產生一種淡紅色固體，其在 無進一步純化下於接續之步驟被使用。 產率：4.40g (理論值之5〇%，9〇%純化） LC-MS(方法 2广 R产1,37 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=195 [M+H]+。 實施例3A 2-胺基-4[4-(2_羥基-2-曱基丙氧基)苯基)_6_巯基吼啶_3,5_二腈 61 20 200922575
    首先將來自實施例2人之nc 3.聊2.52毫莫耳）氰代硫乙“二= 乙)== 5 10 = = 耳)47嗎福林。—邊，一邊使 ::、、.产r : 2〇 7、、6 :時。在冷卻至室溫RT後，混合物 溶液，混合物仏酸“it r料鮮水性碳酸氫納 日平取四次，每次50蒡升。經钍合 之有機㈣硫酸鎂絲。在移除溶劑後，殘留物在树6〇 上以柱色譜法純化（移動相梯度：環己烷/乙酸乙酯2:1 — 1 : 4)。所得產物在無進一步純化下於接續之步驟被使用。 產率：0.92g(理論值之16%，90%純化） 'H-NMR (400 MHz, DMS04)： δ = 13.00-12.91 (br. s, 1H), 8.09-7.78 (br. s, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 1.22 (s, 6H). LC-MS(方法 2):Rt=1.46 分鐘；MS(ESIpos):m/z=341[M+H]+。 15 實施例4A (2S)-1-氯丙-2-醇 62 200922575
    首先將32.50g(766.66毫莫耳）氯化鋰裝入100毫升 丁1^。其後添加18.75毫升(92.97毫莫耳)4.96]^氫氯酸。混 5 合物被冷卻至-30°C，且於10毫升THF之5.40g(92.97毫莫 耳）S-(-)-環氧丙烧之溶液予以逐滴添加。在添加後，混合物 予以加熱至RT並攪拌20小時。所形成之沈澱物以吸引濾 出，與濾液予以分顧（61mbar，30-40°C頭溫度）。以此方式 所得之產物混合物無進一步純化而在接續之步驟被使用。 ίο 產率：4.50g(理論值之16%，32%純化） 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 5.01 (d, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.49 (d, 2H), 1.12 (d, 3H). 此產物含有約10%位置異構體(2S)-2-氯丙-1-醇： 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.18-5.12 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.49 (d, 2H), 1.41 (d, 3H). 15 實施例5A 4-{[(2S)-2-羥基丙基]氧基}苯甲醛
    63 200922575 將來自實施例4A之6 古访ή·、/i 、O」Ug(51,62耄莫耳)4-羥基苯曱醛 與4.88g(51.62毫莫耳姦札、〜紅 笔旲斗）之產物溶解於1〇〇毫升乾燥DMF。 冰加16.41g(154.85冑莫耳)碳酸納於此溶液，且混合物在 13(TC授才半20小時。冷卻至RT後，添加1〇〇毫升乙酸乙醋 與50毫升飽和雜魏氫贿液於混合物。將混合物以乙 酉义乙自日萃取3次，每次5〇毫升。經結合之有機相以硫酸鎂 乾燥。在移除溶劑後，殘留物在矽膠6〇上以柱色譜法純化 (移動相梯度：環己炫《/乙酸乙醋5 : 1 —2 : 1)。 產率：2.40g(理論值之26%) 'H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 7.86 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.95 (d, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.91 (d,2H)J.16(d,3H). LC-MS(方法 2) : Rt=1.19 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=181 [M+Hf。 產物含有約10%位置異構體4-[(lS)-2-羥基_1·甲基乙氧 基]苯曱醛。 15 實施例6Α 4-{[(2S)-2-·[[三級丁基（二曱基）曱矽烷基]氧基}丙基]氧基} 苯甲醛
    64 200922575 來自實施例5A之2.40g(13.32毫莫耳)之化人物首先裝 入60毫升乾燥腳，並添加2 必亳口基 5 10 二甲基甲石夕烧基氯與L72g(25.3〇毫莫耳h米唾。反麵合物 在RT授拌20小時。約3〇毫升二乙麵與％毫升飽和水 性碳酸氫納溶液被添加至混合物。相被分離韓相以二乙 基峨萃取2次，每次3〇毫升。麟合之有麵以硫酸鎮乾 舞，且浴劑在轉動蒸發器上被移除。_物切膠⑹上以柱 色譜法純化(移動相梯度：環己烷/乙酸乙酯5〇 : 1〇 : 1}。 產率：1.95g(理論值之50%) =H-NMR(400MHz,DM$0-d6): δ = 7.82(d,2HX 7.07(^2^4.18-4.11 (m, \Η),3.%(άά, 1H), 3.87 (dd, 1H), 1.13 (d, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.3 (s, 3H), 0.1 (s, 3H). LC-MS(方法 9) : Rt=3.30 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=295 [M+H]+。 產物含有約10%之位置異構體4-[(lS)-2-·([三級丁基(二 曱基）曱矽烷基]氧基卜1-曱基乙氧基]苯曱醛。 15 實施例7A I 2-胺基-4-(4-{[(2S)-2-·{[三級丁基（二曱基）曱矽烷基]氧基} 丙基]氧基}苯基)-6-巯基吼啶-3,5-二腈
    65 200922575 首先將來自實施例6A之1柳(6.62毫莫耳)化合物與 1.39g(13.91❹耳）氰代硫乙醯胺裝入27毫升乙醇，並添 加1.34g(13.24毫莫耳)4_甲基嗎淋。混合物在回流下加熱6 小時(油浴溫度酬。〇’混合物其後在RT進—步 2〇小 時。在轉動蒸發H移除溶触，殘留物在鄉6G直接以柱 色譜法純化(移動相梯度：di氯曱烷/乙醇5〇 : 5 : U。 產率：1.30g(理論值之29%，65%純化） 'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68-7.48 (br. s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), ] .20 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H). LC-MS(方法 2). Rt=2.79 分；MS(ESIpos): m/z=441[M+H]+。 產物含有約ίο%之位置異構體2_胺基_4_{4[(ls)_2_{[三 級丁基（二曱基）曱矽烷基]氧基卜曱基乙氧基]苯基卜6_巯 基°比咬-3,5-二腈。 15 實施例8A 4-{[(4R)-2,2- 甲基-1,3-二呤基]曱氧基}苯曱醛
    X '0 ch3 CH,
    Η 首先將31.2g(255.4毫莫耳)4-羥基苯甲醛裝入400毫升 乾燥DMF，且在RT添加l〇5.7g(766.1毫莫耳)碳酸鉀與 50.0g(332.0毫旲耳)(S)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇丙_化合物。混 合物在160°C攪拌16小時。其後添加4000毫升水，且混合 20 200922575 物以乙酸乙醋萃取3次’每次500亳升。經結合之有機相 各以500毫升水與500毫升飽和水性氯化鈉溶液清洗一 次。在以硫酸鎂乾燥後，溶劑在轉動蒸發器被移除且殘留 物在石夕膠60上以柱色譜法純化(移動相梯度：乙酸乙酯/石 5 油醚 1 : 9->2 : 8)。 產率：40.4g(理論值之63%) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 9.90 (s, 1H), 7.85 (d3 2H), 7.03 (d, 2H), 4.50 (q, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). f LC-MS(方法 13):Rt=3.97 分鐘；MS(ESIpos): m/z=254 [M+NH4]+。 ίο 實施例9A 4-{[(4S)-2,2-二甲基-l，3_二噚I口東|_4_基]甲氧基}苯甲醛
    標題化合物係自適當的起始原料以類似於實施例8A之 方法製備。 15 產率：理論值之79% H-NMR (400 MHz, DMS〇-d6)； δ = 9.89 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.50 (q, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). LC-MS(方法 13): R产4 〇2 分鐘；MS(ESIp〇s): in/z=254 [M+NH4]+。 管施例10A 67 200922575 2-胺基-4-(4-{[(4R)-2,2-二甲基-1，3-二呤|口柬|-4-基]曱氧基} 苯基)-6-输基π比α定-3，5-二猜
    5 首先將來自實施例8Α之40.4g(171.0毫莫耳)化合物與 34.2g(342.0毫莫耳）氰代硫乙醯胺裝入700毫升乙醇。添加 34.5g(342.0毫莫耳)4-曱基嗎啉，反應混合物一邊攪拌，一 邊於回流加熱3小時。在冷卻至RT後，混合物在此溫度被 進一步攪拌16小時。生成之沈澱物以吸引濾出，以約100 1〇 毫升乙醇沖洗並在箱式乾燥器中乾燥。產物在無進一步純 化下於接續之步驟被使用。 產率：19.5g(理論值之29%) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.63-7.31 (br. s, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H)5 3.78 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.77-2.68 (br. s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s5 3H). LC-MS(方法 9) : Rf=1.95 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=424 15 [M+H+CH3CN]+。 實施例11A 2-胺基-4-(4-{[(4S)-2，2-二甲基-1,3-二啐^g-4-基]曱氧基} 68 200922575 苯基)-6-疏基11比唆_3 5 -吐 5 —•騰 NC
    ch3 ch3 八Μ SH 心題化5物係從來自實施例9A之化合物以類似於實施 例10A之方法製備。 產率：理論值之32% 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)· δ - 7 ,λ . 6^· 5'7.69-7.37 (br. s, 2Η); 7.42 (d, 2Η), 7.10 (d, 2H), 4.48-4.39 (m, ’ · · m’）’ 3’78 (dd，1H); 3.66 (dd，1H)，2.77-2.68 (br· s，1H), 1.37 (s, 3H), 1_31 (s, 3H). LC-MS(方法 2). Rt ’ =1 75 分鐘；Ms(ESip〇s):心:挪[M调+。 實施例12A 3-氟-4-(2-經基乙氧基）笨甲酸 o，x^0H
    將5.00g(35.69毫莫耳)3_氟冬經基苯甲駿溶解於％毫 升乾燥DMF。添加5.35g(42 82毫莫耳）2_溴乙醇與 19.73g(142‘74毫莫耳)礙酸鉀。反應混合物在攪拌 小時。其後過濾混合物，且濾液在轉動蒸發器自溶劑釋出。 200922575 殘留物在30毫升乙酸乙酯被取出，並添加2〇毫升飽和水 性石反酸虱鈉〉谷液。相被分離且有機相為以硫酸鎮乾燥。溶 劑在轉動蒸發器被除去。所得產物在無進一步純化下於接 續之步驟被使用。 產率：4.45g(理論值之67%) LC-MS(方法 3).Rt=1.39min，MS(ESIp〇s):m/z=185[M+H]+。 實施例13A 2-胺基-4-[3-氟-4-(2-羥基乙氧基）苯基]續醯比啶_3 5_
    、 首先將來自實施例12A之4.45g(24.16毫莫耳)粗產物與 4.84g(48.33毫莫耳）氰代-硫乙醯胺裝入54毫升乙醇並添加 4.89g(48.33毫莫耳)4-甲基嗎啉。反應混合物在+8〇。(^授掉4 15 小時。混合物其後在RT攪拌8小時。溶劑在轉動蒸發器被 移除’殘留物在矽膠60之柱色譜法直接純化(移動相梯度： 二氣曱烷/乙醇15 : 1—5 : 1).所得產物在無進一步純化下於 接續之反應被使用。 產率：2.65g(理論值之28%，純化約90%) 70 200922575 LC MS(方去 3) : Rt=1.62 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=331 [M+H]+。 實施例14$ 4-(3，3，l » 二氟-2-羥基丙氧基）苯曱醛 F fVr rS0H j示題化合物係自4-羥基苯甲醛與3-溴-1，1，1-三氟丙 -2-醇以類似於實施例nA之方法製備。 產率·理論值之84% LC-MS(^r^ 6) : Rt=1 58 ^ ;MS(ESIpos) : m/z=235 [M+H]+。 實施例15A 2-胺基-6-續酸基_4_[4_(3二3_三氟_2_羥基丙氧基）苯基]D比啶 -3,5-二睛
    標題化合物係從來自實施例14A之化合物以類似於實 71 200922575 施例10A之方法製備。所得產物在無進一步純化下於接續 之反應被使用。 產率：理論值之26%(56%純化） LC-MS(方法 3) : Rt=1.98 分鐘；MS(ESIpos) : miz=381 [M+H]+。 實施例16A 4-(氯曱基)-2-(4-氟-3-曱基苯基)-1，3-。惡。坐
    1〇 將2.00g(12.80毫莫耳）4-氟-3-曱基苯甲醯胺與 1.79g(14.08毫莫耳）l,3-di氯丙酮在13〇°C攪拌2天。形成 一熔化物。混合物其後被冷卻至RT，並在此溫度小心地添 加3.0毫升cone.硫酸且混合物經擾拌15分鐘。生成之懸液 傾注於20毫升冰水並在RT檟;摔竟夜。形成之沈殿物被濾 15 出並在真空箱式乾燥器於40°C乾燥竟夜。 產率：2.05g(理論值之64%，90%純化） LC-MS(方法 7) : Rt=2.05 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=226 [M+H]. ° 例示於表1之化合物係自適當的起始原料以類似於實 20 施例16A之方法製備： 72 200922575 表1 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 17A N^=/ Q Cf (理論值之49%) 3.78 min (8); m/z = 228 [MY 18A CI^^\〇 N^/ Cl (理論值之58%) 2.29 min (7); m/z = 262 19A V F (理論值之47%) 2.40 min (9); m/z =230 8.31 (s? 1H)5 7.98 (dt5 1H)? 7.S9-7.S2 (m5 1H)5 7.64 (q? 1H),4.76 (s5 2H). 73 200922575 LC-MS: 實施例 編號 構造 (產率） Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H)+ 】H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 = c 丨 8.29 (s, 1H), 8.03 (d5 20A Q F 2.11 min (12); m/z = 212 1H), 8.02 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.39 (dJH), 4.75 (s, 2H). (理論值之61%) N^/ 8.32 (s, 1H), 7.83 (d, 21A O-p 2.41 min (9); m/z-= 212 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 (q,lH),7.41 (dt, 1H), (理論值之38%) 4.76 (s, 2H). 22A W=^J ο 1.13 min (14); m/z = 194 (理論值之84%) 74 200922575 實施例23A [2-苯基-5-(三氟曱基)噚唑-4-基]甲醇
    0 ^CF3 將500毫克(1.94毫莫耳)2-笨基-5-(三氟甲基)-l，3-嘮唑 5 -4-羧酸溶解於40毫升乾燥THF並冷卻至-10°C。添加197 1N水性氫氧化鈉溶液。混合物其名 濾後，溶劑在轉動蒸發器被移除。 進一步純化下被使用。 產率：359毫克(理論值之58%，％ LC-MS(方法8) : R产3.34分鐘； 毫克(1.94宅莫耳)4-曱基嗎琳與211宅克(1，94毫莫耳)氯代 曱酸乙酯。反應溶液在_l〇〇C攪拌1小時。在THF中之3 9 毫升(3.89毫莫耳）im溶液氫化鋁鋰其後緩慢地逐滴添加。 反應混合物經攪拌竟夜並緩缓地允許加熱至RT。混合物其 〇 後再度被冷卻至0。(：，並小心地添加〇.6毫升水與12毫升 混合物其後在RT攪拌竟夜。在過 i被移除。殘留物在接續之反應無 76%純化） [M+H]+ ° ;MS(ESIpos) : m/z=244 實施例24A 4-(氯曱基)-2-笨基_5_(三氟甲基:唑
    75 20 200922575 5 10 首先將來自實施例23A之359毫克(U37毫莫耳，76% 純化)之化合物裝入0.63毫升(8.64毫莫耳）亞硫醯氯。反應5 混合物在RT攪拌48小時。在轉動蒸發器濃縮後，殘留物 在1 〇毫升乙酸乙酯被取出並以5毫升飽和水性碳酸氳鈉溶 液，洗一次。有機相以硫酸鎂乾燥。在過濾後，溶劑在轉 動蒸發器被移除。殘留物在矽膠60上以柱色譜法純化(移動 相梯度：環己烷/乙酸乙酯400 :丨―6〇 :丨）。如此產生一 * 棕色固體。 队 產率：148毫克（理論值之5〇〇/〇) LC-MS(方法 7) ·· Rt=2.34 分鐘；MS(ESIp亦 [m+h]+。 實施例25A 2-礙-1，3-崎η坐-4-竣酸乙酯 0
    15 /4、力2.00克（12,81笔莫耳）2_胺基·H十坐_4 於仙毫升乙腈中8·00克⑽3毫莫耳)之對曱苯石黃酸二^ 化物溶液。懸液被冷卻至叱，其後添加在7.2毫升水中 L77克(25.62毫莫耳）亞硝酸納溶液與5.32克(32.02毫莫耳） =化钾。混合物在（TC搜拌1〇分且在加熱至rt後，進一 步放置竟夜。混合物其後以毫升水稀釋。藉由添加m 76 20 200922575 水性碳酸氫鈉溶液，pH被調整至9.24毫升之2M硫代硫酸 鈉溶液其後被添加。水相以乙酸乙酯萃取3次，每次30毫 升。經結合之有機相以硫酸鎂乾燥。過濾後，溶劑在轉動 蒸發器被移除。殘留物在矽膠60上以柱色譜法純化(移動相 梯度：環己烷/乙酸乙酯300 : 1—2 : 1). 產率·· 0.97克(理論值之28%) LC-MS(方法 6) . Rt=l.41 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=268 [M+H]+。 實施例26A 2 (4-氮-3-甲基苯基)_ι，3-π亏唾-4-缓酸乙酉旨
    首先將來自實施例25Α之385毫克（1.44毫莫耳)化合物 與319毫克（1.87毫莫耳)4-氯-3-曱基苯基观酸裝入〗2.7毫 升乾燥Ν-甲基-2-»比咯啶酮。其後添加1〇5毫克(〇14毫莫耳) 雙（二苯基膦基)二環戊二烯亞鐵一氣化鈀、〇33毫升水與 94〇 I克(2.88耄莫耳)碳酸绝。反應混合物在5〇它攪拌4小 時^混合物其後被冷卻至RT，且添加2〇毫升乙酸乙酯與 ⑺笔升水。水相以乙酸乙酯被萃取二次，每次毫升。經 之有機相以1〇毫升飽和水性氯化鈉溶液清洗一次並以 石瓜馱鎂乾燥。在過濾後，溶劑在轉動蒸發器被移除。殘留 物以製備的 HPLC 純化(柱：YMCGEL〇DS_AQS_5/1_ , 私動相梯度：乙腈/水10 : 90->95 : 5)。 200922575 產率：162亳克(理論值之42%) LC-MS(方法 7) : R产219 分鐘；MS(ESlp〇s) : 111/2=266 [M+H]+。 實施例27A [2_(4•氯-3-甲基苯基)-1,3-α号唾-4-基]甲醇
    首先將46亳克（i.22毫莫耳）氫化鋁鋰裝入8.0毫升THF 並冷卻至0°C。來自實施例26Α之2.5毫升THF中161毫 克(0.61毫莫耳)化合物之溶液其後逐滴添加。混合物在RT 攪拌2小時。反應溶液其後再次冷卻至，且添加〇2毫 升水與0.4亳升in水性氫氧化鈉溶液。混合物RT攪拌竟 夜。所形成之沈殿物被濾出，且使用轉動蒸發器將濾液自 溶劑釋出。殘留物在無進一步純化下於接續之反應被使用。 產率：137鼋克(理論值之7〇%，7〇%純化） LC-MS(方法 3) : Rt=2.14 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=224 [M+H]+。 實施例28A 4-(氯曱基)-2-(4-氯-3-曱基苯基)4,3^号唑
    200922575 使來自實施例27A之136毫克(0.61毫莫耳)化合物懸浮 於2毫升二氯甲烷。懸液被冷卻至，且慢慢地添加 49μ1(0.67毫莫耳）亞硫醯氣。反應溶液在RT攪拌竟夜。溶 劑其後在轉動蒸發器被移除。殘留物在無進一步純化下於 接續之反應被使用。 產率：178毫克(理論值之42%，35%純化） LC-MS(方法 7) : Rt=2.56 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=242[M+H]+。 實施例2QA 2-(4-氯苯基)_5_乙基_4_甲基_丨，3_0寻唑
    首先將丨·00克(8.69毫莫耳)2,3-戊二酮2-肟與1.34克 (9.55亳莫耳)4_氣笨曱醛裝入2毫升(34 94毫莫耳）冰醋酸。 =冰冷部反應混合物，氯化氫氣體其後被導入3〇分鐘。1〇 笔升一乙基醚其後添加於反應混合物。一沈澱物形成，其 以，引濾出並以二乙基醚清洗二次，每次2毫升。沈澱物 再=懸汙於約5毫升水中，且懸液以氨鹼化。懸液其後以 二軋:烷萃取四次，每次1〇毫升。經結合之有機相以硫酸 鎂乾無且溶劑在轉動蒸發器被移除。殘留物在無進一步純 化下於接續之反應被使用。 產率.1.6克（理論值之76〇/〇) 79 200922575 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.24 (t 3H). 5 LC-MS(方法 6) : Rt=1.67 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=238[M+H]+。 實施例30A 4-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)-5-乙基_1，3_〇号唾
    來自實施例29A之1·〇〇克(4.21毫莫耳)化合物被溶解 於15耄升氯仿，且小心添加14毫升（15.15毫莫耳)磷醯氯。 混合物被加熱至回流並在此溫度攪拌3〇分鐘。混合物其後 1〇 被冷部至〇 C並以氨使其稍呈驗性。反應混合物以乙酸乙酯 萃取三次，每次20毫升。溶劑在轉動蒸發器被移除且殘留 物在真空箱式乾燥器中乾燥。產物在無進一步純化下於接 續之反應被使用。 、 產率：I.2克(理論值之84%，74%純化） H-NMR (400 MHz, DMS0-d6)： δ = 7.96 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.85 (q, 2H), 1,3 (t 15 3H)。 LC-MS(方法 6) : Rt=2.56 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=256 [M+H]+。 實施例31A 20 2-(4-氣苯基)-4，5-二甲基_ι，3_σ号唑3_氧化物 200922575
    5 10 15 首先將1.00克(9.89毫莫耳)聯乙醯單肟與1.53克（10.88 毫莫耳)4-氯苯曱醛裝入2毫升(34.94毫莫耳)冰醋酸。在以 冰冷卻反應混合物，其後導入氯化氫氣體30分鐘。其後添 加10毫升二乙基醚至反應混合物。形成沈澱物，其以吸引 濾出並以二乙基醚清洗二次，每次2毫升。沈澱物在懸浮 於約5毫升水，且以氨使懸液呈鹼性。懸液其後以二氯曱 烧萃取四次，每次10毫升。經結合之有機相以硫酸鎮乾燥 且溶劑在轉動蒸發器被移除。殘留物在無進一步純化下於 接續之反應被使用。 產率：1.85克（理論值之84%) LC-MS(方法 5): Rt=2.29 分鐘；MS(ESIpos): m/z=224[M+Hf。 例示於表2之化合物係自適當的起始原料以類似於實 施例31A之方法製備 81 200922575 表2 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt[min丨（方法）；MS (ESI): m/z [M+H]+ 32A CH3 (理論值之82%) 1.99 min (3); m/z = 242 33A ° ch3 (理論值之75%) 1.82 min (15); m/z = 258 實施例34A 4-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)-5-曱基-1,3-噚唑
    5 首先將來自實施例31A之1.00克(4.47毫莫耳)化合物 裝入15毫升氯仿，並小心地添加1.5毫升（16.10毫莫耳)磷 醯氯。一邊攪拌，一邊使反應混合物在回流加熱30分鐘。混 合物其後冷卻至〇°C並以添加氨使其稍呈弱鹼性。混合物以乙 酸乙酯萃取三次，每次20毫升。經結合之有機相以水清洗二 ίο 次，每次5毫升，其後以硫酸鎂乾燥。溶劑在轉動蒸發器被 移除。殘留物在無進一步純化下於接續之步驟被使用。 82 200922575 產率：1，33克(理論值之96%，78%純化） W-NMRGOOMHz，DMSO-d6) : 5=7.95(d，2H)，7.60(d，2H)， 4.77(s，2H)，2.44(s, 3H)。 LC-MS(方法 3) : R尸2.80 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=242[M+H]+。 5 例示於表3之實施例係自適當的起始原料以類似於實 施例34A之方法製備： 表3 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt[min](方法)；MS (ESI): m/z [M+H)+ 35A 如X。1 ch3 (理論值之83%) 2.27 min (7); m/z = 260 36A υ ch3 (理論值之84%) 1.37 min (14); m/z = 276 實施例37A 5-(4-氣苯基)-1,3-哼唑-4-羧酸曱酯 83 200922575
    將1.40克(8.00毫莫耳)4-氯化氯苯曱醯，1.00克（10.09 毫莫耳）曱基異氰酸根乙酸酯與5.9毫升(42.39毫莫耳)三乙 胺溶解於15毫升乾燥THF並在RT攪拌48小時。溶劑其 」 後在轉動蒸發器被移除。殘留物在20毫升乙酸乙酯中被取 出並以5毫升水清洗一次。有機相以硫酸鎂乾燥且溶劑在 轉動蒸發器被移除。殘留物在10毫升環己烷懸浮並濾出。 該等在其後自約10毫升曱醇再結晶化。如此生成針狀結晶 並在50°C之箱式乾燥器乾燥。進一步之產物部份係由在結 ίο 晶化後之再沈殿而付。 產率：0.85克(理論值之45%) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 3.82 (s, 3H). LC-MS(方法 14): R产 1.09 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=238 [M+H]+。 is 實施例38A [5-(4-氯苯基)-1,3-噚唑-4-基]曱醇
    84 200922575 首先將166毫克(4.38毫莫耳）氫化铭链裝入毫升乾 燥THF並冷卻至0°C。來自實施例37A之260毫克（1.09毫 莫耳)化合物之10毫升乾燥THF溶液予以逐滴滴入。在添 加完成後，反應浴液慢地加熱至RT並在此溫度授拌1小 5 時。一邊攪拌，一邊使混合物其後在回流下加熱2小時。 混合物其後再次被冷卻至〇。(：，小心地添加0.4毫升水與0·8 毫升IN水性氫氧化物溶液且混合物在RT攪拌3小時。所 形成之沈澱物被濾出，且濾液在轉動蒸發器自溶劑釋出。 殘留物在無進一步純化下於接續之反應被使用。 10 產率：219毫克(理論值之82%，86%純化） LC-MS(方法 15) . Rt=1.74 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=210 [M+H]+。 膏施例39A 4-(氯甲基)-5-(4-氯苯基)-1,3-噚唑
    首先將來自實施例38A之269毫克(0.77毫莫耳)化合物 裝入0.43毫升(5.85毫莫耳）亞硫醯氯。反應混合物在RT攪 拌12小時’且過量的亞硫醯氯其後在減壓下被移除。殘留 物在5毫升乙酸乙酯被取出並以2毫升飽和水性碳酸氫鈉 溶液清洗一次。有機相以硫酸鎂乾燥且溶劑在轉動蒸發器 85 20 200922575 被移除。所得產物在無進一步純化下於接續之反應被使用。 產率：145毫克(理論值之62%，76%純化） LC-MS(方法 14)，Rt=i.21 分鐘；MS(ESIp〇s) : ^^=228 [M+H]+。 5 實施例40A 2_(4_氯苯基H-[(曱氧基曱氧基)]甲基]号嗤
    首先將1.32克(7.54毫莫耳)[2-(4-氣苯基)_1，3-噚唑_4- 基]甲醇（貫施例100A)裝入18.5毫升乾燥THF並冷卻至 0C，並添加0.33克(8.29毫莫耳）氫化鈉(在礦物油為6〇% 強度）。混合物在〇。(：攪拌10分其後在RT攪拌丨小時。反 應混合物再次被冷卻至〇°C，並添加0.69毫升(9.04毫莫耳) 二氯二曱醚。混合物在0°c攪拌1〇分其後在RT攪拌2小 時。其後添加5毫升水，且反應混合物以乙酸乙酯萃取三 次，每次25毫升。經結合之有機相以硫酸鎂乾燥且溶劑在 轉動蒸發益被移除。所得產物在無進一步純化下於接續之 反應被使用。 產率：1.70克(理論值之87%，85%純化） LC-MS(方法 7) : R产 1.58 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=220 [M+H]+。 實施例41A 86 20 200922575 2-(4-氯苯基)-4-[(甲氧基曱氧基）甲基号唑_5_卡巴醛 (carbaldehyde)
    Η 首先將來自實施例40Α之200毫克(0.91毫莫耳)粗生成 物裝入3.5毫升乾燥二乙基醚並冷卻至_78。〇。己烷中〇幻 耄升（1.00耄莫耳)之正丁基鋰16M溶液慢慢的逐滴滴入。 反應混合物在-78Ϊ攪拌1小時。0.21毫升(2.74毫莫耳)N，N_ 二曱基曱醯胺其後慢慢的逐滴滴入。混合物被允許加熱至 RT並在RT另行擾拌h、時。混合物其後傾倒人約3毫升 水。混合物以二乙基醚萃取三次，每次1〇毫升。經結合之 有機相㈣酸鎂乾燥’且溶劑在轉動蒸發諸移除。殘留 物在石夕膠60上以柱色譜法純化(移動相梯度：環己烧/乙酸 乙 S旨 20 : 1〜2 : 1)。 產率：161亳克(理論值之56%，79%純化） LC-MS(^>ir 6) : Rt=L74 ； MS(ESIpos) ： m/z=248[M+H]+ 〇 實施例42A 2-(4-氯苯基)-4_[(甲氧基曱氧基）甲基]^-啐唑_5_羧酸
    OH 200922575 將來自實施例41A之556毫克(2.25毫莫耳)化合物與 14.7毫升二噚烷添加於2毫升水中之802毫克(4.72毫莫耳) 硝酸銀(I)之懸液。在7·8毫升水中之193毫克(4,84亳莫耳) 氫氧化物之溶液其後緩緩地添加。混合物在RT被攪拌3小 5 時。混合物其後經由助濾劑Celite過濾，其以溫水清洗。 所得濾液以添加1N氫氯酸予以酸化，並以二乙基醚萃取三 次，每次20毫升。經結合之有機相以硫酸鎂乾燥，且溶劑 在轉動蒸發器被移除。殘留物以製備的HPLC純化(柱：YMC GEL ODS-AQ S-5/15#m ;移動相梯度：乙腈/水1〇 : ίο 90—95 : 5)。 產率：138毫克(理論值之21%，92%純化） LC-MS(方法 3) : Rt=1.93 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z=286[M+Na]+。 實施例43A 15 2_(4-氣苯基Μ-[(曱氧基曱氧基）曱基]-1,3-嘮唾-5-羧酸曱酯
    〇、ch3 將來自實施例42A之138毫克(0.52毫莫耳)化合物溶 解於3毫升甲苯與2.5毫升曱醇。己燒中〇 4毫升(0.79毫 莫耳)2M溶液之三曱基甲矽烧基重氮曱烧其後逐滴滴入。 混合物在RT攪拌1〇分且溶劑其後在轉動蒸發器被移除。 殘留物在無進一步純化下於接續之反應被使用。 產率：144毫克(理論值之9〇%，91%純化） 88 200922575 LC-MS(方法 15): Rt=1.98 分鐘；MS(ESIpos) ·· m/z=300 [M+Naf。 實施例44A 2-(4-氯苯基)-4-(羥基曱基)-l，3-呤唑-5-羧酸曱酯
    首先將來自實施例43A之144毫克(0.52毫莫耳)之化 合物裝入0.5毫升曱醇，並添加0.13毫升4N氫氯酸。其後 添加3滴cone.氫氯酸。反應混合物在RT攪拌8小時。混 合物其後以約5毫升水稀釋並以二乙基醚萃取三次，每次 毫升。經結合之有機相以硫酸鎂乾燥且溶劑在轉動蒸發 裔被移除。所得產物在無進一步純化下於接續之反應被使 用。 產率：100毫克(理論值之81%，84%純化） LC-MS(方法 7) : Rt=l_29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=234[M+H]+。 實施例45A 4-(氯曱基)-2-(4-氯苯基)-ΐ,3-α寻唑-5-羧酸甲酯
    CI 89 200922575 將來自實施例44A之100毫克(0.43毫莫耳)化合物’ 與0.24毫升(3.24毫莫耳）亞硫醯氯一起，在RT攪拌8小 時。在減壓下過量亞硫醯氯被移除且殘留物在約5毫升乙 酸乙酯中取出。混合物以2毫升飽和水性碳酸氫鈉溶液清 5 洗一次。有機相以硫酸鎂乾燥且溶劑在減壓下移除。所得 產物在無進一步純化下於接續之反應被使用。 產率：99毫克（理論值之92%，98%純化） LC-MS(方法 7) · Rt=l .96min，MS(ESIpos): m/z=252[M+H]+。 ίο 實施例46A 2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基）-l，3-噚唑-4-基]甲基}磺醯基）_4_ (4-{[(4R)-2,2-二曱基-1，3-二啐[^]-4_基1甲氧基}苯基)吡啶 -3,5-二猜
    來自實施例10A之70亳克(0.18毫莫耳)化合物與來自 實施例17A之46毫克(0.20毫莫耳)化合物，與46毫克(ο ν 毫莫耳)碳酸氫鈉一起，懸浮於1.9毫升乾燥DMF中。反應 混合物在RT授拌20小時.在轉動蒸發器，混合物其後自溶 劑釋出，且殘留物以製備的HPLC純化（柱：YMC GEL 200922575 ODS-AQ S-5/15#m ;移動相梯度：乙腈/水 10 : 90->95 : 5)。 產率：79毫克(理論值之75%) 'H-NAiR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 8.37 (s, 1Η), 8.30-8.01 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d? 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.78 (dd, 1H), 1.37 (s，3H)，l，31(s，3H). LC-MS(方法 3) : Rt=2.99 分鐘；MS(ESIpos) : miz=574[M+H]+。 實施例47A 2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基）-1,3-哼吐-4-基]曱基}續酸基)_4_ (4-{[(4S)-2,2-二曱基-I,3-二崎U]_4_基]甲氧基}苯基)π比咬 -3,5-二腈
    將來自實施例11Α之150毫克(0.39毫莫耳)化合物與 來自實施例17Α之98毫克(0.43毫莫耳)化合物，與99 /毫 克（1 · 18晕莫耳)碳酸氫納一起，在2毫升乾燥DMF中费浮。 反應混合物在RT攪拌20小時·混合物其後以預備的^pLC 直接純化(柱：YMC克ELODS-AQS-5/15/zm;移動相梯度： 乙腈/水 10 : 90—95 : 5)。 產率：147毫克(理論值之65%) 91 200922575 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.29-7.91 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d5 2H), 7.47 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.77 (dd, 1H), 1.37 (s，3H)，1.31(s,3H). LC-MS(方法 4) : Rt=4.23 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=574[M+H]+。 例示於表4之實施例係自適當的起始原料以類似於實 施例46A與47A之方法製備： 表4
    92 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H】十 ’H-NMR (DMSO-d6): δ = XT>C 彳〆^ <0 CH3 8.41 (s, 1H), 8.36-7.98 Μ (br. s, 2H), 8.12 (d, 1H), NC. /CN 7.92 (dd，1H), 7.71 (d， Yy iH)，7.48 (d，2H)，7.11 2.80 min (6); 49A m/z = 608 (d5 2H)，4.48-4.39 (m， H=^/ 1H), 4.42 (s, 2H),4.15- 4.03 (m53H)，3.79 (dd， W^CI 1H), 1.38 (s,3H), 1.31 (s, \：, 3H). (理論值之77%) ? T \<CH3 A, 8.21-7.89 (br. s, 2H), y 7.93 (d,2H)，7.59 (d; ncy4^/cn ^CH, 2H)，7.50 (d，2H)，7.12 Y η Γ 3 (d，2H)，4.52(s，2H)， 义乂八」 2.63 min (7); 50A 4.47-毛40 (m，1H). 4.15- m/z = 602 N^/ 4.03 (m,3H), 3.78 (dd, K lH)?2.89(q,2H), 1.37 Q (s,3H), 1.32 (s,3H), 1.20 Λ, (t, 3H). (理論值之36%) 93 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (η (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ JH-NMR (DMSO-d6): δ = 51A
    h2n n s (理論值之92%) 2.38 min (7); m/z = 576 52A CH,
    (理論值之54%) 3.22 min (3); m/z = 602 8.21-7.88 (bn s, 2H)? 7.94 (d，2H)，7.59 (d， 2H), 7.49 (d? 2H)3 7.22 (d，2H)，4.51(s，2H)， 4.48-4.39 (m, 1H),4.18-4.04 (m，3H), 3.79 (t， lH)，2-8S(q，2H)，1·38 (s，3H), l_32(s，3H)，1.21 (t，3H). 94 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [rain] (方法)； MS (ESI): m/z [M+H]+ ^-NMR (DMSO-d6): δ- 53A
    h2n n s (理論值之80%) 3.40 min (3); m/z = 650 8.15-8,07 (m, 2H)S 7.96-7.88 (m，2H)，7.84 (d， 2H)? 7.68-7.61 (m, 2H)S 7.61-7.53(m，2H)，7.52-7.44(m，3H)，7.12(d， 2H)，4,81(s，2H)，4,48-4.41 (m, 1H), 4.16-4.03 (m，3H)，3.79 (dd，1H)5 1.38 (s，3H)，1.32 (s，3H)· 54A
    h2n n s (理論值之76%) 3.40 min (3); m/z = 650 95 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: R, [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+Hj+ ^-NMR (DMSO-d6)： δ = 55A ?^WCH3 A. 丫人0 nW T〇 h3c~〇/ (理論值之59%) 3.96 min (5); m/z = 6] 2 8.33-8.18 (m, 6H), 7.66 (d, 2H), 7.30 (d5 2H)5 4.71 (s, 2H), 4.67-4.58 (m，1H)，4.36-4.22 (m， 3H)，4.08(s，3H)，4_00-3.92 (m, 1H), 2.68 (s5 3H)S 1.57(s33H)? 1.50(s? 3H). 56A ?’T0vCH3 ό。 NCXXCN N^/ Q Cl (理論值之42%) 2.54 min (7); m/z = 588 96 200922575 實施例 編號 ~構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ !H-NMR (DMSO-d6): δ = 57A 9^V〇\/ch3 Φ。 Ν==/ Q F (理論值之77%) 2.58 min (6); m/z = 572 8.14-7.92 (br. s, 2H), 7.96 (d5 1H), 7.95 (d, 1H), 7.49 (d5 2H), 7.36 (t, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.79 (dd, 1H),2.47 (s, 3H)，1.38 (s，3H)，1.32 (s， 3H). 58A ?X>V〇\<CH3 J. L〇/^ch3 n。: S’Sn'Y^〇 N^z/ Q CI (理論值之60%) 2.54 min (7); m/z = 588 8.19-7.97 (br_ s，2H)， 7.94 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H),4.51 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H),4.16-4.03 (m，3H), 3.79 (dd, 2H)?2.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). 97 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6): 59A 〇
    X '0 ch3 CH,
    (理論值之76%) 2.34 min (7); m/z = 572 8.19-7.95 (br. s, 2H), 7.96 (dt, 1H), 7.60-7.52 (m,lHX 7.49 (d,2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H),3.78(dd, 1H), 2.48 (s,3H), ].38(s, 3H), 1.31 (s, 3H). 60A
    (理論值之72%) 2.34 min (7); m/z = 572 8.21-7.96 (br. s, 2H), 7.96 (dt, 1H), 7.60-7.53 (m,lH), 7.49 (d, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.12 (d,2H),4.53 (s,2H), 4.47-4.41 (m, 1H),4.16-4.04 (m, 3H), 3.79 (dd, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.31 (s,3H). 98 200922575 LC-MS: 實施例 編號 構造 (產率） Rt {min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H)+ 'H-NMR (DMSO-d6)： 61A
    Cl (理論值之82%) 2.48 min (7); m/z = 592 8.49 (s, 1H), 8.26-7.92 (br. s, 2H),8.10(dd, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.60 (pseudo-t, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.11 (d, 2H),4.48-4.39 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.15-4.03 (m, 3H), 3.78 (dd, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s,3H). 62A
    (理論值之12%) 3.19 min (3); m/z = 588 99 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS; R( [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ !H-NMR (DMSO-d6): δ = 63A ?^rVcH3 fSk〇 CH3 h2n^n^s*^V^〇 \ 0 H〆 (理論值之45%) 2.35 min (7); m/z = 584 8.19-7.95 (br. s, 2H), 7.86 (d，2H)，7.49 (d， 2H)，7.13 (d，2H)，7.06 (d，2H)，4.48 (s，2H)， 4.47-4.41 (m, 1H)54.16-4.03 (m，3H)，3.81 (s， 3H)，3.81-3.75 (m，】H)， 2.43(s，3H)，1.38(s，3H), 1.31 (s，3H). 64A ?x，，T°yCH3 Φ。 NCWCN ch3 N^/ Q 0 H〆 (理論值之44%) 2.94 min (3); m/z = 584 8.19-7.93 (br. s? 2H), 7.85 (d, 2H)S 7.49 (d; 2H)? 7.13 (d, 2H)? 7.07 (d52H),4.49 (s,2H), 4.47-4.41 4.16-4.03 (m,3H),3.81(s? 3H)，3.81-3.74 (m, 1H), 2.45 (s，3H), 1.38 (s，3H)3 1.31 (s，3H). 100 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法)； MS (ESI): m/z [M+H]+ JH-NMR(DMSO-d6): 65A
    h2n n s (理論值之94%) 2.99 min (3); m/z = 576 66A
    (理論值之56%) 3.15 min (3); m/z = 608 8.06-7.93 (br. s? 2H), 8.05 (d5 2H), 7.68-7.57 (n'3H)，7.5】（d，2H)， 7.14 (d，2H)，4.71 (s， 2H)? 4.48-4.41 (m, 1H), 4.18-4.04 (m? 3H)? 3.79 (dd, 1H), L37(s?3H), 1.31 (s，3H). 101 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+HJ+ !H-NMR (DMSO-d6): δ = 67A ?’TVCH3 k〇/^CH3 N。:ίτ 少 Ν^) (理論值之61%) 3.15 min (3); m/z = 608 8.07-7.95 (br. s, 2H), 8.05 (d,2H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.17-4.05 (m，3H)，3.79 (dd, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). 68A ?^VVCH3 ΛI〇 c" NCXXCN /- 〆 .(理論值之74%) 3,01 min (3): m/z = 572 8.17-7.96 (br.s，2H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (q，1H)，7.49 (d, 2H), 7.36 (dt, 1H), 7.12 (d,2H), 4.52 (s, 2H), 4.4S-4.41 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 3H), 3.7S (dd, lH),2.47(s,3H), 1.37 (s，3H)，1.31 (s，3H). 102 200922575 LC-MS： 實施例 編號 構造 (產率） Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ JH-NMR (DMSO-d6): δ = ?^TVCH3 ό。CH3 8.16-7.97 (br.s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (d, NIC 人 CN 1H), 7.58 (q, 1H), 7.49 69A TT /CHs 3.01 min (3); m/z = 572 (d, 2H), 7.37 (dt, 1H), 7.12 (d, 2H),4.52 (s, 2H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 3H),3.78 (dd, 1H),2.48 (s, 3H), 1.37 (s, 3 H), 1.31 (s, 3H). (理論值之75%) ?^T〇XCH3 φL。3 8.33 (s, 1H), 8.25-7.97 (br. s, 2H), 7.92 (dd, 1H), NC. XN 7.84-7.79 (m, 1H), 7.48 70A TT \ 2.62 min (6); m/z = 572 (d, 2H),7.30(t, 1H), 7.11 (d, 2H), 4.48-4.39 (m, lH),4.42(s, 2H), 4.16-4.04 (m，3H)，3.78 (dd， 1H)，2.31 (s，3H)，1.38(s， h3c^^f 3H)，l_32(s，3H). (理論值之80%) 103 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ ]H-NMR (DMSO-d6): δ = 71A 〇^/V°yCH3 0 NC 丫!^CN H2N 人 h3c V (理論值之78%) 2.62 min (6); m/z = 572 8.32 (s, 1H), 8.25-7.97 (br. s, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.48 (d(2H), 7.30 (ζ 1H), 7.12 (d5 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.41 (s, 2H),4.16-4.04 (m,3H), 3.79 (dd, 1H),2.31 (s,3H), 1.38 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). 72A ?"VVCH3 τ NCvVCN ch3 3.21 min (3); 8.17-7.96 (br. s, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (q，1H), 7.49 (d;2H),7.12(d, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.47-4.40 Lv° P F Cl (理論值之71%) m/z = 606 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 3H),3.78(dd, 1H),2.48 (s; 3H), 1.36 (s,3H), 1.31 (s,3H). 104 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ JH-NMR (DMS0-d6)： δ = 73A φ。ch3 NCliCN T Η2Ν"^Ν 入^产 > ρ Cl (理論值之66%) 3.21 min (3); m/z = 606 8.19-7.95 (br. s, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (q, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.15-4.04(111, 3H),3.78(dd, 1H),2.48 (s,3H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). 74A ?/^Y°\<CH3 Φ。 NCXXCN N^=z/ Q cf3 (理論值之49%) 3.10 min (3); m/z = 622 8.17-7.98 (br. s, 2H), 8.12 (d, 2H),7.88 (d, 2H),7.50(d, 2H),7.12 (d, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H),4.16-4.05 (m,3HX3.79 (dd, 1H),2.51 (s,3H), 1.38 (s, 3H)S 1.32 (s, 3H). 105 200922575 實施例 编號 構造 (產率） LC-MS: R, [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NIStRCDMSO-di): δ = 75A f丫0VW X k〇/VCH3 NCYYCN ch3 N^/ Q cf3 (理論值之54%) 2.56 min (7); m/z = 622 8.17-7.97 (br. s, 2H), 8.12 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 3H),3.79 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)，].32(s, 3H). 76A 0'^<VY^〇\ xh3 Φ ° CH3 NCVv-CN V。 1 T J nch3 h2n^"n^s,^ny?:\〇 o (理論值之66%) 1.41 min (14); m/z = 598 8.12-7.92 (br. s, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 3H),3.93 (s,3H),3.79 (dd, 1H), 1.38 (s,3H)，1.31 (s,3H). 106 200922575 LC-MS: 實施例 編號 構造 (產率） Rt [min) (方法）； 'H-NMR (DMSO-d6)： MS (ESI): m/z [M+Hj+ 8.11-7.96 (br.s，2H)， V 8.06 (d, 2H), 7.67-7.58 77A Ν〇ΧΧ〇Ν T^cHz H2N^N^S^Y^〇 N=/ o 2.36 mill (7); m/z = 598 (m5 3H), 7.51 (d? 2H), 7.13 (d, 2H); 4.83 (s5 2H), 4.48-4.41 (m, 1H)S 4.15-4.05 (m, 3H), 3.93 (s，3H)，3.79(dd，1H)， 1.38 (s，3H)，1.31 (s，3H). (理論值之67%) rVxCH3 8.16-7.96 (br. s, 2H), φ 7.75 (dd，lH)，7.50 (d， 2H)5 7.48 (dd, 1H), 7.19 78A ν〇Χλ〇ν Τ3 H2N入N人 1.36 min (14); m/z = 584 (d，lH)，7.12(d，2H)， 7.05(t，]H)，4.52(s，2H), 4.48-4.41 (ms 1H)34.15- N^/ 4.05 (m，3H)，3.86 (s, 3H)，3.79 (dd，lH), 2.43 (s,3H)s 1.37 (s,3H), 1.30 (理論值之75%) (S, 3H). 107 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 79A
    (理論值之78%) 2.26 min (7); m/z-584 8.17-7.95 (br. s, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (d,2H), 7.04 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.15-4.03 (m,3H),3.86(s, 3H), 3.79 (dd, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s，3H). 80A
    (理論值之54%) 3.21 min (3); m!z = 588 108 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: R, [min] (方法)； MS (ESI): m/z [M+H]+ ]H-NMR 〇DMSO-d6): δ = 81A
    (理論值之68%) 2.32 min (7); m/z = 558 8.33 (s, 1H), 8.23-8.02 (br. s, 2H), 8.01 (dd, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.49-4.40 (m, 1H)? 4.52 (s, 2H), 4.15-4.03 (m, 3H),3.78 (dd, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s,3R). 82A NC
    (理論值之41%) 1.49 min (14); m/z = 592 109 200922575 LC-MS: 實施例 編號 構造 (產率） Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H】+ *H-NMR (DMSO-d6): δ = 、rVCH3 L0’Ch3 8.19-7.96 (br. s5 2H), 7.87 (t, 1H)5 7.49 (d, 2H), 83A NCib h2n n XN Γ ch3 1.40 min (14); m/z = 602 7J2(d, 2H)57.01 (dd5 1H)，6.92 (dd，1H), 4.50 (s, 2H)5 4.48-4.40 (m? 1H), 4.16-4.04 (m, 3H)? 3.83 (s，3H)，3.79 (dd， Η 1H)，2.45 (s，3H)，1.38 (s， 〇 Η〆 3H), 1.31 (s, 3H). (理論值之59%) ?/Wch3 0 CH3 8.15-7.96 (br. s5 2H), 7.87 (t，lH)，7.49 (d，2H)， 84A NCib h2n n /CN CsV〇 N^/ 1.40 min (14); m/z = 602 7.12 (d，2H)，7,01 (dd， 1H)5 6.92 (dd, 1H)54.51 (s，2H)，4.49-4.41 (m， 1H)? 4.16-4.04 (m,3H)5 3.84 (s,3H)，3-79 (dd, w 1H)，2.45 (s，3H)，1.37 (ss P h3c 3H), 1.31 (Si3H). (理論值之58%) 110 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ !H-NMR (DMSO-de): δ = 85A NCVVCN ch3 h^n n" s^y^〇 ch3 η3〇'-ο (理論值之82%) 1.35 min (14); m/z = 614 8_ 16-7.97 (br.s，2H)， 7.49 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.15-4.03 (ra, 3H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.79 (s,3H),3.75 (s, 3H), 2.43 (s,3H), 1.37 (s,3H), 1.31 (s,3H). 9^ννεΗ3 入 L〇ACh3 0 1.35 min (14); 8.17-7.98 (br. s, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.48-4.41 86A H2N n s"r)〇 ch3 H3c - 〇/ (理論值之73%) m/z = 614 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 3H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.79 (s, 3H),3.75 (s, 3H), 2.43 (s,3H), 1.37 (s,3H), 1.31 (s, 3H). 111 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法)； MS (ESI): m/z [M+H]+ TH-NMR (DMSO-d6): 87A
    (理論值之73%) 2.50 min (15); m/z = 614 8.17-7.96 (br. s, 2H), 7.49 (d, 2H)5 7.48 (d? 1H)5 7.40 (s5 1H)5 7.13 (ds 2H)S 7.08 (d, 1H)? 4.49 (s, 2H), 4.48-4.40 (m5 1H)，4.16-4.04 (m5 3H)，3.84 (s，3H)，3.83 (s， 3HX 3.82-3.75 (m5 1H)5 2.45 (s5 3H)，1.36 (s，3H)， 1.31 (s，3H), 88A
    (理論值之73%) 2.50 min (15); m/z = 614 8.17-7.96 (br. s, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.48 (d? 1H), 7.40 (sJH)5 7.13 (d, 2H)5 7.08 (d, 1H), 4.50 (s5 2H), 4.48-4.40 (τη, 1H), 4.16-4.04 (m5 3H),3.84 (s,3H)5 3.83 (s? 3H)5 3.79 (dd, 1H),2.45 (s,3H)? 1.36 (s?3H), 1.31 (X 3H). 112 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS; Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-Nm (DMSO-d6): δ = 89A A k〇/^CH3 .8 (理論值之35%) 2.56 min (7); m/z = 604 8.52 (s5 1H), 8.13-7.95 (br. s，2H), 8.13-8.08 (m， 1H)，8.03(s52H)，8.00-7.95 (ms 1H), 7.63-7.57 (m，2H)，7·50 (d，2H)， 7.12 (d? 2H)5 4.55 (s, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H)5 4.15-4.05 (m,3H),3.79 (dd, 1H)5 2.49 (s,3H)? 1.38(ss3H)5 1.32(Sj3H). 90A ?’TVCH3 A. N^=y 〇 (理論值之46%) 2.56 min (7); in/z = 604 8.52 (s? 1H), 8.13-7.94 (br. s, 2H)? 8.13-8.08 (m5 1H), 8.03 (s, 2H), 8.00-7.94 (m5 1H), 7.62-7.57 (m, 2H)? 7.49 (d, 2H), 7.12 (d，2H)，4.56 (s, 2H)5 4.48-4.40 (m? 1H), 4.15-4.05 (m,3H)f3.79 (dd，lH)，2.50(s，3H)， 1.38(s，3H)，I.32(s，3H). 113 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ ^-NMR (DMSO-d6): δ = 91A ?^rVCH3 n。:Sd H=^/ (理論值之82%) 2.76 min (15); m/z = 568 8.13-7.92 (br. ss 2H), 7.85 (d，1H)，7.49 (d， 2H)5 7.40-7.29 (m5 3H)5 7.12 (d，2H)，4.52 (s， 2H)，4.464.41 (m，1H)3 4.15-4.05 (m53H)53.78 (dd，1H)，2.60(s，3H)5 2,47(s，3H)，I_37(s，3H)， 1_31 (s，3H). 92A ?X，WCH3 φ ° A N^/ (理論值之78%) 2.76 min (15); ni/z = 568 8.13-7.94 (br.s，2H)， 7.85(d，lH)，7.49(d， 2H)? 7.41-7.30 (m, 3H), 7.12 (d? 2H), 4.52 (s, 2H)5 4.47-4.41 (m, 1H)3 4.15-4.05 (m，3H)，3.78 (dd, 1H), 2.60 (s,3H), 2.47 (s，3H)，1.38 (s，3H)， 1.32 (s，3H). 114 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: R，[min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NIVIR (DMSO-d6): 93A
    (理論值之99%) 1.42 min (14); m/z = 574 8.51 (s, 1H), 8.04-7.92 (br. s, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d; 2H), 7.12 (d, 2H),4.74 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, lH)，4.1f (方法）；！H), 3.79 (dd, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s,3H). 94A '八
    (理論值之82%) 1.42 min (14); m/z = 574 8.50 (s, 1H), 8.04-7.90 (br. s, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.12 (d, 2H),4.74 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.15-4.05 (m,3H), 3.79 (dcUH)，1.38 (s, 3H), 1.31 (s,3H). 實施例95A 2-胺基-4-(4-{[(2S)-2-·([三級丁基（二曱基）甲矽烷基]氧基}丙 基]氧基}苯基)-6({[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-崎唑-4-基]曱基} 硫代)吡啶-3,5-二腈 115 200922575
    來自實施例7A之100毫克(0.18毫莫耳)化合物，在2 毫升乾燥DMF中之45毫克(〇·2〇毫莫耳)4-(氯甲基)_2_(4_敦 5 苯基)-5-甲基-1,3-畤唑與46毫克(0.55毫莫耳)碳酸氫鈉在rT 攪拌20小時。混合物直接以預備的HPLC來純化(柱：ymc GELODS-AQ S-5/15pm;移動相梯度：乙腈/水 10: 90—95 : 5) °在轉動蒸發器移除溶劑則產生之產物為白色固體。 產率：65亳克（理論值之57%) 〇 1：(>]^(方法3):11产3.53分鐘；]^阳印〇3):11^=630|>1+11]+。 例不於表5之實施例係自適當的起始原料以類似於實施 例95A方法製備： 116 200922575 表5 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]4
    96A
    3
    (理論值之84%) 5.04 min (4); m/z = 670 8.37 (s5 1H)5 8.29-7.91 (br· s，2H), 7.97 (d，2H)， 7.61 (d,2H), 7.47 (d, 2H)，7.12(d，2H)，4.48-4,39(m, lH)，4.42(s， 2H), 4.16-4.03 (m，3H)， 3.77(dd，1H)，】.37(s， 3H)，1.31 (s，3H). 97A
    Cl (理論值之99%) 5.14 min (4); m/z = 632 [M]+ 117 200922575 實施例98A 2-胺基-4-(4-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二畤基]甲氧基} 苯基)-6-(苯基硫代)°比咬_3,5_二腈
    5 首先將來自實施例9A之1.63克(6.90毫莫耳)化合物裝 入25毫升乾燥乙醇，繼之加入957毫克（14.49毫莫耳）丙二 腈’ 798毫克(7.24亳莫耳)苯硫酚與21毫克(0.21亳莫耳) 二乙胺。反應混合物在回流下加熱2小時。在冷卻至RT 後’溶劑在轉動蒸發器被移除且殘留物直接以在矽膠6〇之 1〇 柱色譜法純化(移動相：二氯曱烷/曱醇60 : 1)。進一步之純 化係藉由預備的HPLC來進行（柱：YMC GEL ODS-AQ 、 δ_5/15μιη ’移動相梯度：乙腈/水 10 : 90—95 : 5)。 產率：850毫克(理論值之27〇/〇) LC-MS(方法 3) : Rt=2 63 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=459 15 [M+H]+。 實施例99A 2-胺基-4[4-(2-羥基乙氧基）苯基]_6_(苯基磺醯基比啶_3,5_ 二腈 118 200922575
    標的化合物♦自4_(2-羥基乙氧基)_苯曱醛以類似於實 施例98A之方式敏廣。 產率：理論值之21% 'H-NMR (400 MHz, DMSO-di)1 δ ^ 7'83'7'19 (br·s» 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 5.10-4.75 (br. s, 4，1° ^ 2H^175 ^ 2H)· LC-MS(方法 7) : R〆.76 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=389 [M+H]+。 實施例100A [2-(4-氯苯基)-1，3,等冰冰基]甲醇 10 將來自實施例17A之2.00克(8 77毫 … 於I75毫升(Π.54毫莫耳)〇.1Ν水性氫、j化合物懸洋 合物在回流下攪拌2小時。使用冰，浯人洛液。反應混 〇°C，且緩緩地形成沈殿物。添加約==其後被冷卻至 15 毫升乙醇至混合物。相被分離.水性相被^^二氣甲炫與5 氯甲烧萃取二次，每次5〇毫升（以每次PH7且以二 結合之有機相以硫酸鎂乾燥，在轉 1之乙醉）。經 ‘、、、\益移除溶劑後， 119 200922575 殘留物在減壓下乾燥。 產率·· 1.20克(理論值之65%) LC-MS(方法 8) : Rt=3.05 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=210 [M+H]+。 實施例101A 2-胺基-6-{[2-(4-氣苯基）-1,3-4唑-4-基]曱氧基}-4- (4-{[(4S)·2,2-二甲基_1,3-二口寻|口柬]-4_基]甲氧基}苯基)吡啶 -3,5-二腈
    5 將122毫克（1.09毫莫耳)三級丁氧化鉀懸浮於2亳升乾 燥1，2-二曱氧基乙烷。來自實施例100A之229毫克（1.09 毫莫耳)化合物與來自實施例98A之100毫克(0.22亳莫耳) 化合物其後被繼續添加。反應混合物在60°C攪拌2小時且 在冷卻後，在RT持續進一步攪拌1〇小時。5毫升水其後 被添加至混合物。形成之沈澱物以吸引濾出並以約2亳升冷 水清洗一次。接著再以預備的HPLC純化(柱· YMC GEL 120 200922575 ODS-AQS-5/15/zm;移動相梯度：乙腈/水 10 : 90—95 : 5)。 產率：70毫克(理論值之58%) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.47 (S> 1H), 8.18-7.89 (br. s, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.62 (d5 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 3H), 3.79 (dd, 1H), 1.37 (s,3H),1.31(s,3H). LC-MS(方法 3) : Rt=2.82 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=558 [M+H]+。 實施例102A 6-胺基-4[4-(2-羥基乙氧基）苯基]-2-側氧基-1，2-二氫吼-3,5 二腈
    首先將來自實施例99A之500毫克（1 29毫莫耳)化人 物裝入6.4毫升乙醇。在添加2·57克(28 %毫莫耳）气氧二 物後，混合物在8(TC攪拌30分，且形成清激溶液。 至RT後，溶劑在轉動蒸發器被移除。殘留物在3亳^ 取出且以1N氫氯酸酸化直至微黃色沈澱物形成=懸: RT攪拌3小時。沈殿物被濾出，以約5亳升水與液在 清洗，其後自約10毫升乙醇再結晶化。u此方:式，2 在無進一步純化下於接續之反應被使用。 寸座物 121 200922575 產率：153毫克(理論值之36%，89%純化） W-NMRGOOMHz’DMSO-de) : δ=11.85-11.72(br.s，1H)，7.87-7.60 (br.s，2H)，7.43(d，2H)，7.10(d, 2H)，5.08-4.52(br.s，1H)，4.08(t, 2H)，3.74(t, 2H)。 LC-MS(方法 3) : Rt=l.29 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=297 [M+H]+。 實施例103A 2-氯-6-({[2-(4-氯苯基）-1,3_0寻唾_4_基]曱基丨硫代）_4_ (4-{[(23)-2,3-二羥基丙基]_氧基}苯基)17比啶_3,5_二腈
    首先將569冑克(4.86毫莫耳)亞確酸異戊酉旨與Μ3毫克 (4.86毫莫耳)二氯化喊人2G毫升乾燥乙腈，並添加來自 實施例S8A之奶毫克(0.81毫莫耳)化合物。反應混合物 在60°C擾拌3小時。在冷卻至RT後，添加2〇毫升in氳 氣酸於混合物。水性相以乙酸乙酯萃取二次，每次3〇毫升。 經結合之有機相各以1G毫升飽和水性碳酸氫納溶液與1〇 亳升飽和水性氯化鈉紐清洗—次。在以硫義乾燥後， 溶劑在轉純發II被移除。殘留物以預備的肌C純化 (柱：YMC GEL 〇DS_AQ ^移動相梯度：乙腈/ 122 200922575 水10 : 90—95 : 5] °移除在轉動蒸發器之溶劑產生之產物 在無進一步純化下於接續之反應被使用。 產率：108毫克(理論值之18%，73%純化） LC-MS(方法 5) : Rt=3.85 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=553 [M+H]+。 例示於表6中之實施例係自適當之起始原料以類似於 實施例46A之方法製備： 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z IM+H]+ 'H-NMR (DMSO-dt): δ = 104A X k〇/^CH3 γ NCYYCN ch3 H2N 人 N人 N^/ b (理論值之93%) 2.82 min (3); m/z = 560 8.16-7.95 (br.s，2H), 8.11 (d, 1H),7.71 (dd, 1H),7.51 (d, 1H),7.49 (d,2H),7.12(d,2H), 4.48 (s, 2H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.16-4.03 (in, 3H), 3.79 (dd, 1H), 2.45 (s,3H), 1.38 (s,3H), 1.31 (s, 3H). 123 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z (M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d,；): δ = 105A 广丫 VCH3 φ W 2.82 min (3); 8.17-7.95(br.s，2H)， 8.11 (d，1H)，7.70 (dd， 1H)，7.52 (d，1H)，7.49 (d3 2H), 7.12 (d, 2H)5 4.49 (s5 2H), 4.47-4.40 bs (理論值之76%) m/z = 560 (m，]H)，4.15-4.03 (m， 3H), 3.78 (dd5 1H)S 2.45 (s，3H)，1.38(s，3H)，1.31 (s5 3H). 例示於表7之化合物可自適當的起始原料以類似於實 施例16A與34A之方法製備： 表7 實施例 編號 構造 LC-MS: RT [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ JH-NMR (400 MHz? DMSO-d6):5 = 106A CH„ 。丨^Λ cf3 2.73 min (3); m/z = 276 8.13 (d, 2H), 7.90 (ds 2H)，4.79 (s，2H)，2.48 (s， 3H). 124 5 200922575 實施例 編號 構造 LC-MSr Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 107A α^γ^〇 2.31 min (3); m/z = 226 7.98 (dt, lH), 7.62-7.54 (m5 1H)? 7.44-7.33 (m, 2H)，4.78 (s，2H)，2.46 (s， 3H). 108A CH, cl^Y^〇 p F 2.45 min (3); m/z = 226 7.78 (d, 1H), 7.67 (d? 1H), 7.59 (q, 3H), 7.37 (dt，1H)，4·77 (s，2H)5 2.46 (s,3H). 109A CH. ci^y^〇 Nh F 2.42 min (3); m/z = 226 7.98 (dd, 2H), 7.37 (pseudo-t, 2H)S 4.75 (s, 2H)，2.44 (s，3H). 110A CH- \ h3c-〇 2.42 min (3); m/z = 266 8.12-8.04 (m,4H); 4.79 (s，2H)，3.89 (s，3H)，2.48 (s，3H). 125 200922575 實施例 編號 構造 LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H)+ !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 111A CH- 〇 H〆 2.38 min (3); m/z = 256 7.88 (t, 1H),7.02 (dd, lH)，6.94(dd, 1H)，4.76 (s，2H)，3.84 (s，3H)，2.42 (s3 3H). 112A CH„ h3c 0 Η〆 2.79 min (3); m/z = 266 7.65(s，】Η)，6·91 (s，1H)， 4.73 (s，2H)，3.83 (s，3H)， 2.59 (s，3H)，2.41 (s，3H)， 2.16 (s,3H). 113 A CH- ci-^Y^〇 2.75 min (3); m/z = 258 8.54 (s，1H)，8.13-8.08 (m，1H)，8.05 (d，2H)5 8.02-7.96 (n\ 1H), 7.63-7.58 (m, 2H),4.80 (s5 2H),2.49 (s? 3Ή). 114A CH^ c 丨 W=J Vs 2.21 min (3); m/z = 214 8.14 (d，1H)，7.72 (dd, 1H)? 7.53 (d?lH),4.73 (s，2H)，2.41(s，3H). 126 200922575 實施例 編號 構造 LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H】+ !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S = 115A CK H=z/ Q /° h3c 2.36 min (3); m/z = 238 7.87 (d，2H)，7.08 (d， 2H)，4.72 (s，2H)5 3.82 (s， 3H), 2.42 (s? 3H). 116A CH, H=z/ 2.60 min (3); m/z = 22 3 7.88 (d, 1H)? 7.43-7.31 (m, 3H), 4.78 (s, 2K), 2.61 (s，3H)，2.43 (s，3H). 117A ch3 c\^y^0 N=z/ Q Cl 2.63 min (3); m/z = 242 7.94 (d，2H)，7.60 (d， 2H)? 4.77 (s, 2H)5 2.45 (s5 3H). 118A CHq c\^y^〇 n^/ λ ch3 P h3c 2J9min(3); m/z = 268 7.50 (dd, 1H)S 7.42 (ss 1H)，7.09 (d，1H)，4.73 (s，2H)，3.85 (s，3H)，3.83 (s，3H)，2.42(s，3H). 127 200922575 實施例 編號 構造 LC-MS: R, [min] (方法）； MS (ESI): m/z [Μ+ΗΓ 々-NMR (400 MHz， DMSO-d6):5 = 119A CK N=/ ch3 2.21 min (3); m/z = 268 7.30(d，lH)，7.13(d， 1H)，7.08 (dd，1H)，4.75 (s，2H)，3.81 (s，3H), 3·77 (s，3H)，2.42 (s5 3H). 120A ch3 c丨^^"Ύ^0 n^/ H'C \___ 、◦七 2.19 min (3); m/z - 23 8 7.78(d5 1H), 7.49 (dt5 1HX 7.19 (d, 1H), 7.06 (t5 1H)，4.75 (s，2H)，3.86 (s， 3H)? 2.42 (s, 3H). 121A C 丨 N^/ P F Cl 1.28 min (14); m/z = 246 122A n^/ Q Cl 2.84 min (6); m/z = 304 8.10 (d，2H)，7.84 (d， 2H)3 7.65 (d，2H)，7.60 (t， 2H), 7.50(1, IH), 4.98 (s, 2H). 128 200922575 會施例123A 2-氯-6-({[2-(4_ 氯笨基）_ι 3 πα1λ ^ w +签j 1，1口可唾_4_基 醯 [4-(2-羥基乙氧基)-笨基]吡啶_3,5_二腈 '、 〇/\^〇Η
    首先將156毫克(1.33毫 (1.33毫莫耳)二氯化銅装入 實施例15之336毫克(0.67 60°C攪拌3小時。其後添加 以乙酸乙醋萃取二次，每次 酸鎂乾燥。在移除溶劑後， 接續之反應被使用。 莫耳）亞硝酸異戊酯與179毫克 17亳升乾燥乙腈，並添加來自 宅莫耳)化合物。反應混合物在 U亳升1N氫氯酸，且混合物 30毫升。經結合之有機相以硫 粗生成物在無進一步純化下於 產率：410毫克(理論值之78% ’ 67%純化）。 85m克之能整除的粗生成物係以預備的HpLc純化 (柱.YMC GEL ODS-AQ S-5/l#m ;移動相梯度：乙腈/水 10 : 90—95 : 5)。其產生14m克純粹的標的化合物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.lg (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.62 (dd, 4H), 7.19 (d, 2H), 4.98-4.88 (br. s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.79-3.71 (br. s, 2H). LC-MS(方法 14) : Rt=1.46 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=523 [M+H]+。 129 15 200922575 實施例124A 2-氯-6-{[2-(4-氯苯基)-1,3-畤唑-4-基]甲氧基}-4-[4-(2-羥基 乙乳基）笨基]-。比11定-3,5-二猜
    標的化合物係以始自實施例110之類似於實施例123A 之方法製備。 LC-MS(方法 3) : Rt=2.76 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=507 [M+H]+。 實施例125A 1〇 2 -氣-6-({[2-(4-氣苯基)-1，3-口亏哇-4-基]曱基]石黃酸基)-4[3-氣 -4-(2-¾基-乙乳基）苯基]atti^-3,5-二猜
    首先將150毫克(0.287毫莫耳)2-胺基-6-({[2-(4-氯苯 130 200922575 基)-l，3-噚唑_4-基]甲基}磺醯基>4[3-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯 基]°比啶-3,5-二腈（實施例20)裝入20毫升乙腈，添加 2587μ1(1·724毫莫耳)亞硝酸異戊g旨與232毫克（1.724毫莫耳) 二氣化銅並使混合物在室溫攪拌竟夜。反應混合物其後添 加於飽和氯化銨溶液並以乙酸乙酯萃取。有機相以飽和氯 化納溶液清洗，以乾燥硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物以預備 的HPLC純化(移動相梯度：乙腈/水1〇 ·· 9〇->95 : 5).如此 產生25毫克(理論值之16%)之標的化合物。 LC-MS(方法 7) : Rt=2.43 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=541 [M+H]+。 操作實施例： 實施例1 2-胺基-6-({[2-(4-氯-3-曱基苯基）-1,3-噚唑-4-基]曱基}硫 代)_4[4_(2-羥基乙氧基)_苯基]π比咬_3,5_二腈
    /耄旲耳)化合物與來自 丨化合物，與42毫克(0.50 亳升乾燥DMF。反應混 來自實施例1Α之052毫克(〇17毫莫 實施例28Α之89毫克(0.18毫莫耳)化合物 晕莫耳)碳酸氣納一起，懸浮於1.8臺弁杳a、 131 200922575 合物在RT擾拌12小時。混合物其後予以過濾且濾液直接 以預備的 HPLC 來純化(柱：YMC GEL ODS-AQ S-5/15pm ; 移動相梯度：乙腈/水10 : 90—95 : 5)。在轉動蒸發器移除 溶劑後，獲得白色固體之產物。 產率：16毫克(理論值之38%) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (s, 1H), 8.30-7.90 (br. s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (d51H), 7.47 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H)t 3.73 (dt, 2H), 2.41 (s, 3H). LC-MS(方法 6) : Rt=2.36 分鐘；MS(ESIpos) : m/z=518 [M+H]+。 例示於表8之實施例係自適當的起始原料以類似於實 施例1之方法製備： 132 200922575 表8 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [minj (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ ^-NMRiDMSO-dj): δ — 2 〇八 N〇XaCN λ3 F (理論值之80%) 3.63 min (4); in/z= 502 8·22-7·93 (br. s，2H)， 7.97 (d，1H)，7.95 (d， 1H)S 7.49 (d, 2H)S 7.36 (ts 2H)，7.11(d，2H)，4.99(t， 1H), 4.50 (s, 2H)5 4.〇g(ts 2H)? 3.73 (dt, 2H)? 2.45 (s? 3H). 3 〇/\/〇Η φ NCxb：CN Γ Η=^/ \ CI (理論值之47%) 2.15 min (7): m/z = 518 8.18-7.96 (br. s, 2H), 7·92 (d，2H)，7.59 (d， 2H)S 7.48 (ds 2H), 7.10 (ds 2H),4.91 (t5 1H),4.50 (s, 2H), 4.07 (t5 2H)5 3.73 (dt，2H)，2.47 (s，3H). 133 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 】H-NMR (DMSO-d6): δ = 4 〇〜0H Φ NC\/^/CN ΓΗ ΎΥ r 3 N^=/ Q Cl (理論值之40%) 2.43 min (6); m/z = 532 8.23-7.89 (br. s5 2H), 7.95 (d; 2H), 7.59 (d, 2H)S 7.48 (d, 2H)5 7.10 (d，2H), 4.91 (t，1H)，4.51 (s，2H)，4·07 (t5 2H)，3.74 (q5 2H)5 2.38 (dt, 2H), 1.20 (t，3H). 5 0〜。H Φ XX fHs nW Q 0 H〆 (理論值之66%) 2.53 min (3); m/z = 514 8.17-7.92 (br. ss 2H), 7.85 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d，2H)，7.05 (d，2H)，4.91 (t，1H)，4.49 (s, 2H), 4.08 (t, 2H)S3.81 (s，3H)，3.73(dt，2H)， 2.44 (s, 3H). 134 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ ]H-NMR (DMSO-d6): δ = NC ίΠ CH: H2〆
    (理論值之53%) NC ch3 h2k N S
    (理論值之16%) 2.50 min (3); m/z = 502 3.44 min (5); in/z = 542 8.19-7.92 (br. s,2H), 7.96 (t，1H)，7,61-7.52 (m，1H)，7.48 (d，2H)， 7.93-7.31 (m，2H)，7.11 (d，2H)，4.92 (t，lH)，4.53 (s，2H)，4.08(t，2H)， 3.78-3.71 (m, 2H), 2.48 (s, 3H)· 8· 12-7.98 (m，6H)，7.48 (d, 2H)，7.10(d，2H)， 4.90(t，〗H)，4.53(s，2H)， 4.07 (t，2H)，3.88 (s，3H)， 3.73 (dt，2H), 2,50 (s， 3H). 135 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [minj (方法）； MS (ESI): m/z [M+Hf 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 8 〇々V〇H ncyL-cn Ο Q Cl (理論值之42%) 3.10 min (3); ni/z = 580 8.10 (d,2H), 7.99-7.89 (br. s, 2H), 7.85 (d: 2H), 7.64 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.81 (s, 2H),4.07(t, 2H), 3.73 (dt, 2H). 9 〇/^〇H ψ Ν°γΛγ^Ν nW W^~C1 Cl (理論值之84%) 2.84 min (3); m/z= 538 8.41 (s, 1H), 8.28-7.97 (br. s, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.93 (dd5 1H), 7.80 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.10 (d, 2H),4.91 (t, 1H),4.42 (s, 2H), 4.0S (t, 2H), 3.75 (dt, 2H). 136 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): mix [M+H]+ !H-NMR (DMSO-d4): δ =
    CN H.N N
    Cl (理論值之87%) 2.70 min (3); m/z = 522 8.39 (s，1H)，8.28-7.91 (br,s，2H)，&10(dd，]H)， 8.00-7.94 (m, 1H), 7.59 (pseudo-t，1H)，7.47 (d, 2H)，7.09 (d，2H)，4.91 (t， 1H)，4.41 (s，2H)，4.07(t， 2H), 3.73 (dt, 2H). 11
    (理論值之71%) 2.43 min (9); m/z = 506 8.39 (s51H), 8.30-7.91 (br.s，2H)，7.96(dt，lH)， 7.87-7.78 (π)3 1H), 7.62 (q，lH)，7.47(d，2H)， 7.10 (d3 2H),4.90(t, 1H): 4.42 (s? 2H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.73 (q, 2H). 137 200922575 LC-MS: 實施例 編號 構造 (產率） Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H}+ JH-NMR (DMSO-d(i): δ = 〇^-〇H 8.34 (s, 1H), 8.26-7.93 (br. s,2H), 8.02 (d, 1H), NC、 JwCN 8.01 (d, 1H), 7.47 (d, 12 H2N〆 ΓΤ 2.44 min (9); m/z = 488 2H)5 7.37 (t,2H)，7.10 (d5 2H)S4.91 (t，1H)，4.41 (s， Ν^/ 〇 2H), 4.08 (t,2H), 3.74 (q, 2H). Λ (理論值之75%) 〇^-〇Η 6 8.48 (s, 1H), 8.27-7.93 (br. s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (q, 13 h2n^ (Τ 2.41 min (9); m/z = 488 1H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (dt, 1H), 7.11 (d, 2H), 4.97 (t, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.75(q, 2H). F (理論值之72%) 138 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI); m/z [M+H]+ ^-NMR (DMSO-d6): 14
    (理論值之9%) 2.29 min (9); m/z = 470 8.48 (s, 1H), 7.98-7.82 (br. ss 2H), 7.72 (d; 2H), 7.58-7.43 (m，5H), 7.11 (d? 2H), 4.93 (t, 1H)? 4.73 (s，2H)，4.09(t，2H)，3.74 (q，2H). 15
    Η,Ν (理論值之77%) 2.53 min (3); m/z = 504 8.37 (s,1H)5 8.31-7.89 (br. s，2H), 7.97 (d，2H)， 7.60 (d，2H), 7.46 (d5 2H)5 7.10 (d, 2H), 4.91 (t, 1H),4.41 (s, 2H)5 4.08 (t5 2H)，3.74 (q，2H). 139 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-dfi): δ = 16 CH- 〇"^-ch3 όΟΗ NC 丫 N=^/ Q Cl (理論值之27%) 2.83 min (3); m/z = 532 S.38(s5 1H), 8.27-7,93 (br. s，2H)，7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H)5 7.45 (d, 2H), 7.09 (d, 2H)5 4.69 (s, 1H),4.42 (s5 2H)?3.80 (s, 2H), 1.23 (s, 6H). 17 CH, o^x/-ch3 (f Η2ΝΪΛ3-/^ nW h3c-〇 (理論值之17%) 3.83 min (4); m/z = 570 8.20-7.94 (br. s, 2H), 8.13-8.05 (m,4H),7.48 (d? 2H)3 7.10 (d5 2H)5 4.68 (s，1H)5 4.53 (s，2H), 3.90 (s,3H)5 3.79 (s, 2H), 1.21 (s, 6H). 140 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [Μ+ΗΓ *H-NMR (DMSO-d6): δ = 18 CK ό0Η \ F (理論值之30%) 2.76 min (3); m/z = 530 S.20-7.93 (br. ss 2H)S 7.97 (dd，2H)，7,48 (d， 2H)，7.35 (pseudo-t，2H)3 7.10 (d, 2H)5 4.68 (s5 1H)，4.51 (s，2H)，3.S0(s， 2H)，2.46 (s，3H)，1.21 (s， 6H), 19 0/\/〇H Φ NCY^CN h2n b (理論值之54%) 2.49 min (3); m/z = 470 8.34 (s3 1H), 8.27-7.89 (br. s, 2H), 7.99-7.93 (m5 2H)5 7.59-7.50 (m;3HX 7.47(d52H)，7.10(d, 2H)，4.91 (t，lH)，4.43 (s， 2H)34.08 (t, 2H), 3.73 (q5 2H). 141 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H1+ !H-NMR (DMSO-d6): δ = 20 0〜。H H2N，^n'：^S'^vY^〇 Q Cl (理論值之82%) 1.30min(14); m/z = 522 8.36 (s, 1H), 8.31-8.02 (br. s? 2H)5 7.98 (d5 2H)3 7.60 (d5 2H), 7.50 (dd5 IH)，7.39-7.29 (in，2H)， 4.96 (t，1H)，4‘43 (s，2H)， 4.17(t，2H)，3.76(q，2H). 21 〇〜0H ν〇Χλ〇ν Τ3 η2ν"^ν 入^’'"丫〜 nW Q F (理論值之84%) 1.26 min (14); m/z = 520 8.25-8.00 (br. s, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 4.96 (t, ]H)，4.51 (s，2H)，4.17(t， 2H),3.75 (q,2H), 2.47 (s? 3H). 142 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ ]H-NMR (DMSO-d6): δ = 22 〇 八/0H NCY、/CN nW W^~CI Cl (理論值之87%) 1.39 min (14); m/z = 556 8.42 (s，1H)，8.34-7.98 (br.s，2H)，8.i2(s，lH)， 7.93 (dd, 1H)，7.81 (d， 】H)，7.49(dd，lH)，7.49-7.39 (m，4H)，4.97 (t， 1H)，4.42 (s?2H)5 4.17 (t， 2H)5 3.78 (q3 2H). 23 0/^0H "Φ nW C^~ch3 F (理論值之69%) 1.29 min (14); m/z = 520 8.33 (s, 1H), 8.29-7.97 (br. s, 2H), 7.91(dd, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 4.96 (t, 1H), 4.41 (s., 2H), 4.15(t, 2H), 3.76 (q, 2H), 2.31 (s,3H). 143 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6)： δ = 24 N^=/ C^ci F (理論值之69%) 2.76 min (3); ra/z = 540 8.39 (s，1H)，8.33-7.90 (br. s5 2H)，8.10 (dd，】H)， 8.00-7.93 (m，lH)，7.59 (t，lH)，7.49(dd, 1H)， 7.35 (q, 1H),7.33 (d, 1H), 4.96 (t, 1H)S 4.42 (s, 2H)54.16(ts 2H),3.77 (q5 2H)_ 25 〇/^OH "Φ NCyYCN ch3 F Cl (理論值之67%) 2.87 min (3); m/z = 554 8.27-7.98 (br. s3 2H)S 7.86 (d，1H)，7.80-7.72 (m，2H)，7.52 (dd，1H)， 7.40-7.31 (m; 2H)5 4.97 (t，1H)，4.52 (s，2H)，4.17 (t，2H)，3.77 (q，2H)，2.49 (s，3H). 144 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: R( [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 26 〇 八 Ν^/ Q Cl (理論值之74%) 2.81 min (3); m/z = 536 8.23-7.99 (br, s，2H)， 7.92 (d5 2H)，7.59 (d， 2H)，7.52 (dd，1H)，7.36 (q，lH)，7.35(s，lH)， 4.96(t，1H)，4_51 (s，2H)， 4.17(t，2H)，3.77(q，2H)， 2.46 (s, 3H). 27 O^^OH A NC)0C jH3 h2n"^n少、产丫人〇 〇 η〆 (理論值之89%) 2.61 min (3); m/z = 532 8.24-8.03 (br. s5 2H), 7.86 (d，2H)3 7.51 (dd5 1H)，7.36 (q，lH)，7.34 (s，lH)，7_07(d，2H)， 4.96 (t, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.18 (ΐ5 2HX3.81 (s53H)5 3.76 (q，2H)，2.45 (s， 3H). 145 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [Μ+Η]+ 'H-NMR (DMSO-d6): δ - 28 〇^^〇H Φ N=fc (理論值之80%) 2.77 min (3); m/z = 538 8.11-7.92(br.s，2H)， 8.05 (d5 2H)5 7.69-7.57 (m，3H)，7.50 (d，2H)， 7.12 (d5 2H)?4.91(t, 1H)S 4.71 (s，2H)，4.09 (t，2H)， 3.74 (q5 2H). 29 ◦八，H H2N^^N>^S/^SvY^〇 F (理論值之45%) 2.20 min (6); m/z = 502 8.19-7.95 (br.s，2H)， 7.78 (d，lH)，7.65 (dd， 1H)，7.57 (q，]H)，7.49 (d5 2H)5 7.36 (dt, 1H); 7.10 (d? 2H)5 4.91 (t? 1H), 4.52 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.75 (q, 2H)S 2.48 (s, 3H). 146 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6): δ; 30 0 八7〇H A 6 W (理論值之79%) 1.22 min (14); m/z = 504 8.49 (s，1H)，8.06-7.89 (br. s5 2H)? 7.73 (d, 2H)S 7.61 (d，2H)，7,48 (d， 2H)，7.10 (d，2H)，4.91 (t， 1H), 4.74 (s，2H)，4.08 (t， 2H)? 3.74 (q5 2H). 31 φ NC 丫、/CN Η2Ν^^Ν'ί^3'Χ^Νγί：：：\〇 Ν=^/ ρ h3c V (理論值之56%) 2.23 min (6); m/z = 502 8.33 (s，】H)，8.23-7.98 (br.s,2H)，7.92(d，1H)， 7.85-7.78 (m, 1H)，7.47 (d, 2H), 7.30 (t,lH), 7.10 (d，2H)，4.91 (t，1H)，4.41 (s? 2H), 4.07 (t, 2B),3.73 (q，2H)，2.31(s，3H). 147 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 32 〇〜OH N^/ p F Cl (理論值之61%) 2.83 min (3); m/z = 536 8.22-7.93 (br. s, 2H), 7.85 (dd，1H)，7.79-7.71 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d，2H)，4.91 (t，1H), 4.52 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.73 (q, 2H), 2.48 (s, 3H). 33 ?^ΛΡ ό0Η Ν^=/ Q CI (理論值之48%) 2.34 min (7); m/z = 572 8.37 (s, 1H), 8.27-7.91 (br. s, 2H), 7.97 (d5 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.43 (s, 2H),4.27 (dd, lH),4.17(ddt 1H). 148 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: Rt [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 34 ?^Λρ ό0Η NCXYCN \ Cl (理論值之61%) 2.41 min (7); m/z = 586 8.21-7.9S (br. s, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.69 (d；lH); 4.52 (s, 2H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H),2.48 (s, 3H). 35 〇/^OH ό NCYVCN ch3 W^=J \ cf3 (理論值之46%) 2.20 min (7); m/z = 552 8.17-7.95 (br. s, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.48(d, 2H),7.10 (d, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.75 (q5 2H), 2.50 (s, 3H). 149 200922575 實施例 編號 構造 (產率） LC-MS: R, [min] (方法）； MS (ESI): m/z [M+H]+ ]H-NMR (DMSO-d6): δ = 36 〇/^〇H 6 ch3 nctycn V° N^/ o (理論值之35%) 2.60 min (3); m/z - 528 8.11-7.91 (br. s, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.67-7.06 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.09 (t; 2H), 3.93 (s, 3H),3.76(q, 2H). 37 〇，^〇H Φ NCxbcCN N^/ H.C \_ 、◦七 (理論值之80%) 1.16 min (14); m/z = 514 8.17-7.96 (br. s，2H)， 7.76 (dd, 1H), 7.52-7.46 (m，lH)，7.50(d,2H)， 7.19 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.06 (t, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.85 (s, 3H),3.75 (q,2H), 2.45 (s, 3H). 150 200922575 1¾% - ;Η 發明專利說明書 1......-—懸' (本說明書格式、順序，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號：Μ15·分工1^ ※申請曰：分類： 一、 發明名稱：（中文/英文） 經取代之芳基嘮唑類及其用途 Substituted aryloxazoles and their use 二、 中文發明摘要： 本發明係關於新穎的經取代之芳基哼唑衍生物，其製 造方法，其治療及/或預防疾病之用途，其在製備供治療及/ 或預防疾病之藥劑的用途，較佳為用以治療及/或預防心A 管與新陳代謝疾病。 三、 英文發明摘要： The present application relates to novel substituted aryloxazole derivatives, to processes for their preparation, to their use for the treatment and/or prophylaxis of diseases and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, preferably for the treatment and/or prevention of cardiovascular and metabolic disorders. 97344·#明說明書·η 1
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