TW200924780A - 2-carboxy substituted indole derivatives and methods of use thereof - Google Patents
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Description
200924780 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經2-竣基取代之Η丨嗓衍生物，包含至少— 種經2-羧基取代之哬哚衍生物之組合物，及使用該經2_羧基 取代之吲哚衍生物以在病患中治療或預防病毒感染或病毒 相關病症之方法。 【先前技術】 HCV為一種㈩-有意義單股rna病毒，其已被牵連為非Α ^ 型、非B型肝炎（NANBH)中之主要病因劑。ΝΑΝΒίΗ^、不同於 其他類型之病毒所引致肝病，譬如Α型肝炎病毒（HAV)、Β 型肝炎病毒（HBV)、占型肝炎病毒（HDV)，以及不同於其他 肝病形式’譬如酒精中毒與原發性膽硬化。 c型肝炎病毒為黃病毒科中肝病毒屬之一員。其係為非a 型、非B型病毒肝炎之主要病因劑，且係為輸丘有關聯肝 炎之主要原因’並負貴全世界顯著比例之肝炎病例。雖然 ❹急性HCV錢經常為無㈣，但幾乎·之病例會消概成慢 性肝炎。約6⑽之病患會發展肝病，伴隨著不同臨床結果， 耗圍從無徵候帶原者狀態至慢性活性肝炎與肝硬化（發生 在約20%之病患中），其係強烈地與肝細胞癌之發展有關聯 (發生在約之病患中）。世界衛生組織估計千萬人 被HCV慢性感染，其中估計4百萬人住在美國。
❹係牽連肝之硬化及肝細胞癌之誘發。對於患有HCV 感染之病患之預後，仍麸暑岔A & 、、疋貧乏的，因HCV感染比其他肝 炎形式更難以治療。目前眘姐- I a⑴料顯不，對於患有肝硬化之病 133977 200924780 患，低於50%之四年存活率，及對於被診斷患有局部可切 除肝細胞癌之病患，低於30%之五年存活率。被診斷患有 局部不可切除肝細胞癌之病患活得更差，具有低於1%之五 年存活率。 HCV為一種有包膜RNA病毒，含有單股正有意義RNA基 因組，大約9.5 kb長度。此RNA基因組含有341個核甞酸之5'-非轉譯區域（5’NTR)、使3,010至3,040個胺基酸之單一多肽編 碼之大開放譯讀骨架（ORF)及約230個核苷酸之可變長度之 m ^ 3’-非轉譯區域（3’-NTR)。HCV係在胺基酸順序與基因組機體 組成上類似黃病毒與瘟病毒，因此HCV已被分類為黃病毒 科之第三種屬。 5'NTR，病毒基因組之最保守區域之一，係含有内部核糖 體進入位置（IRES)，其係在引發病毒多蛋白之轉譯上扮演一 項樞軸角色。單一長開放譯讀骨架係使多蛋白編碼，其係 藉由無論是細胞或病毒蛋白酶，以共或後轉譯方式被處理 φ 成結構性（核心、El、E2及p7)與非結構性（NS2、NS3、NS4A、 NS4B、NS5A及NS5B)病毒蛋白質。3’NTR包含三個獨特區 域：約38個核苷酸之可變區域，在多蛋白終止密碼子之後， 可變長度之多脲嘧啶核苷道，具有胞嘧啶核苷之散佈取代， 及在真正3'末端處之98個核甞酸(nt)，其在各種HCV單離物 中係高度地保守。藉由比擬其他正股RNA病毒，3’-NTR係被 認為是在病毒RNA合成上扮演一項重要角色。此基因在基 因組内之順序為：NHrC-El-ES-pT-NSS-NSS-NSAA-NSAB-NSSA-NSSB-COOH 。 133977 200924780 結構蛋白質核心（C)、被膜蛋白質1與（El、E2)及p7區域之 處理係藉由主體訊息肽酶所媒介。對照上而言，非結構性 (NS)區域之成熟係經由兩種病毒酵素達成。HCV多蛋白係 首先被主體訊息肽酶分裂，產生結構蛋白質C/E1、E1/E2、 E2/p7及p7/NS2。NS2-3蛋白酶，其係為金屬蛋白酶，係接著 在NS2/NS3接合處分裂。NS3/4A蛋白酶複合物（NS3為絲胺酸 蛋白酶，而NS4A係充作NS3蛋白酶之輔因子），係接著負責 處理所有其餘分裂接合處。RNA解螺旋酶與NTPase活性亦 已在NS3蛋白質中被確認。NS3蛋白質之三分之一係充作蛋 白酶，而該分子之其餘三分之二係充作解螺旋酶/ATPase， 其係被認為是涉及HCV複製。NS5A可經磷醯基化，且係充 作NS5B之推斷輔因子。第四種病毒酵素NS5B為細胞膜結合 之RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp)，及負責複製病毒RNA基因 組之關鍵成份。NS5B含有”GDDn順序主體，其係在迄今所 特徵鑒定之所有RdRp中為高度地保守。 HCV之複製係被認為是發生在細胞膜結合之複製複合物 中。在此等之内，基因組正股RNA係被轉錄至負股RNA中， 其依次可作為關於合成後代基因組正股之模板使用。’至少 兩種病毒酵素顯示涉及此反應：NS3解螺旋酶/NTPase與NS5B RNA依賴性RNA聚合酶。雖然NS3在RNA複製中之角色較不 清楚，但NS5B係為負責合成後代RNA股鏈之關鍵酵素。使 用重組桿狀病毒以表現昆蟲細胞中之NS5B與作為受質之 合成非病毒RNA，兩種酵素活性已被確認係與其有關聯： 引物依賴性RdRp與末端轉移酶（TNTase)活性。其隨後係經由 133977 200924780 使用HCV RNA基因組作為受質而被確認並進一步特徵鑒 定。其他研究已証實具有c_末端21胺基酸截頭而被表現於 大腸桿菌中之NS5B亦對活體外狀八合成具活性。在某些 RNA模板上，聽B已被Μ實會經由全程引發機制催化脆 合成，其已被假設為活體内病毒複製之模式。具有單股3, 末％>之模板尤其疋含有3'-末端胞密唆核菩酸部份基團 者’已被發現會有效地導引全程合成。亦已有關於NS5B利 ❹用二-或三-核站酸作為引發複製之短引物之証據。 經良好建立的是，Hcv之持續感染係與慢性肝炎有關， 且因此HCV複製之抑制係為一種對於預防肝細胞癌之可 實订策略。關於HCV感染之目前治療途徑係遭遇到不良功 效與不適宜副作用之困難，且目前針對發現可用於治療與 預防HCV相關病症之HCV複製抑制劑有強烈努力。目前在 研究中之新穎途徑包括預防與治療疫苗之發展具有經改 良藥物動力學特徵之干擾素之雄認，及經設計以抑制三種 ®主要病毒蛋白質：蛋白酶、解螺旋酶及聚合酶功能之藥劑 之發見ilt夕卜HCV RNA基因組本身，特別是IR£S元素， 正被積極地開拓作為抗病毒標的，使用反有意義分子與催 化性核糖酵素。 關於HCV感染之特定療法包括α干擾素單—療法，及包 含时擾素與三唾核嘗之組合療法。此等療法已被註實在 一些具有慢性HCV«之病患中料有效。詩治療HCV 感染之反有意義募核苷酸之用途亦已被提出，例如有自由 態膽汁酸類之用途，譬如烏索脫氧膽酸與鶴脫氧膽酸，及 133977 ，10· 200924780 /、耗膽/十SiL冑彳如牛‘⑼脫氧膽酸。膦酸基甲酸醋類亦已 被提出為潛在地用於治療各種病毒感染，包括hcv。但是， 疫苗發展已被阻擾，因高度病毒菌種異質性與免疫迴避， 及缺乏保護以免於再感染，即使使用相同接種物亦然。 針對特定病毒標的之小分子抑制劑之發展，已變成抗 -HCV研究之主要焦點。關於NS3蛋白酶、聰咖八解螺旋酶 及NS5B聚合酶之晶體結構之測定，已提供可用於專一抑制 劑之合理設計之重要結構洞悉。 ^ NS5B，脆依賴性RNA聚合酶，為供小分子抑制劑用之 重要且吸引人標的。關於瘟病毒之研究已証實小分子化合 物VP32947 (3-[((2-二丙基胺基）乙基）硫基]挪以三畊并[5，㈣ 啕哚）為瘟病毒複製之有效抑制劑，且最可能抑制恥诏酵 素，因抗藥性菌種係在此基因中突變。亦已發現RdRp活性 被（-)/3-L-2 ’3 -二脫氧-3’-硫胞痛β定核:y： 5'-三磷酸鹽（3tc;拉米五 定（lamivudine)三磷酸鹽）與膦酸基醋酸之抑制。 ⑩ 姑且不論針對治療與預防HCV及相關病毒感染之密集努 力，於此項技藝中對於具有所需要或經改良物理化學性質 之非肽小分子化合物係存有需要，其可用於抑制病毒，且 治療病毒感染及病毒相關病症。 【發明内容】 於一方面’本發明係提供式①化合物： 133977 -11 - 200924780
及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物， 其中： R1 為鍵結、-[C(Rl2)2]r_、_[C(Rl2)2]r_〇_[c(Rl2)2]q_、_[c(Rl2)2]广 ❹ N(R9HC(Rl2)2]q·、-[C(R12)2]q-CH=CH-[C(R12)2]q-、-[C(R12)2]q- C^C-[C(Rl2)2]q- ^-[C(R12)2]q-S〇2-[C(R12)2]q-； R2 為 _C(0)r9、-C(0)0R9、-C(0)0CH20R9、-C(0)N(R9)2、 -[C(R12)2]q-C(0)〇R9 . -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2 ^ -[CCR12)2]q-C(0> n(r9)c(=nr9)nr9、-烧基、-[c(Ri2)2]q·芳基、_[c(Rl2)2]q_環烷 基、-[C(R12)2]q，環烯基、·[(：(κΐ2)2](ΐ_ 雜環烷基、_[c(Ri2)2]q_ 雜 芳基或_[C(R12)2]q#環烯基，其中芳基、環烷基、環烯基、 雜環烧基、雜環烯基或雜芳基可視情況被至高4個取代基取 〇 代’取代基為相同或不同，且係選自烷基、烯基、炔基、 芳基、-[C(R12)2]q_環烷基、-[c(Ri2)2]q^烯基、_[c(r12)2]£^ 環烷基、-[C(R12)2]q_雜環烯基、_[c(Ri2)2]q^ 芳基、_[c(Rl2)2]q_ 鹵院基、-[C(R12)2]q_羥烧基、齒基、-oh、-〇R9、_CN、 -[C(R12)2]q-C(0)R8、_[c(R12)2]q—C(0)0R9、-[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2、 -[C(R12)2]q-〇R9 ' -[C(R12)2]q-N(R9)2 ' -[C(R12)2]q-NHC(0)R8 ' -[C(R12)2]q-NR8C(〇)N(R9)2 ^ ^ -[C(R12)2]q- s(〇)P Rl 1 ' -[QR12 )2 ]q -S〇2 N(R9 )2 及-S02 N(R9 )C(0)N(R9 )2 ; R3為： 133977 -12- 200924780
R4、R5、R6及R7各獨立為Η、烷基、烯基、炔基、芳基、 -[C(R12)2]q-環烷基、-[C(R12)2]q-環烯基、-[C(R12)2]q-雜環烷 基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、-[C(Ri2)2]q_雜芳基、-[C(Ri2)2；jq^ 烷基、-[C(R12)2]q-羥烷基、_ 基、-oh、-OR9、-CN、 -[C(R12)2]q-C(0)R8、-[C(R12)2]q-C(0)0R9、-[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2、 -[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(0)R8、 -[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2 ^ -^(^2)2^^802^1 > -[C(R12)2]q-S(0)p R11、-[QR12 )2 ]q -S02 N(R9 )2 或-S02 N(R9 )C(0)N(R9 )2 ; ❹ R8之各存在處係獨立為H、烧基、浠基、炔基、-[QR1 2 )2 ]q _ 芳基、-[C(R12)2]q-環烧基、-[C(Rl2)2]q^ 烯基、_[c(Rl2)2]q_雜 環烷基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、-[c(R12)2]q-雜芳基、鹵烷基 或羥烷基； O R9之各存在處係獨立為H、烧基、稀基、炔基、-[QR1 2 )2 ]q _〇_ 烧基、-[C(R12)2]q-N(烷基）2、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(Ri2)2]q4 烧基、-[C(R12)2]q-環烯基、-[C(Ri2)2]q_雜環烷基、_[c(Rl2)2]q_ 雜環烯基、-[C(R12)2]q-雜芳基、鹵烷基或羥烷基； R1G為Η、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、 雜芳基’其中環烷基、環烯基、雜環烷基 '雜環烯基、芳 基或雜芳基可視情況且獨立被至高4個取代基取代，取代基 各獨立選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、-[c(Ri2)2]q_環烷 基、-[C(R12)2]q-環烯基、-[c(Ri2)2]q_雜環烷基、_[c(Rl2)2]q 雜 133977 -13· 200924780 環烯基、-[C(R12)2]q-雜芳基、-[C(R12)2]q-鹵烷基、-[C(Ri2)2]q_ 羥烷基、鹵基、-OH、-OR9、-CN、-N〇2、_[C(R12)2]q-C(〇)R8、 -[C(R12)2]q-C(0)0R9、-[C(Ri2)2]q_C(0)N(R9)2、[c(r12)2]£i_〇r9、 _[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(0)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(〇)_ N(R9 )2、-[CXR1 2 )2 ]q -NHS02 R11、-[CXR1 2 )2 ]q 4(0)ρ R11、-[C(Ri 2 )2 _ 8〇2风119)2及-5〇2风119)(：(〇)风119)2，以致當111為鍵結時，尺10不 為H ; R11之各存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、環烯基、 ® 雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、鹵烷基、羥基或羥烷基， 其中環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳 基可視情況且獨立被至高4個取代基取代，取代基各獨立選 自-H、烷基、烯基、炔基、芳基' -[C(R12)2]q-環烷基、-[C(R12)2]q_ 環烯基、-[C(R12)2]q-雜環烷基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、 -[(：(1112)2](1-雜芳基、-[(：妒2)2](1-||烷基、-[(：(尺12)2]£1-經烷基、 鹵基、-OH、-OR9 ' -CN、-[CXR12 )2 ]q-C(0)R8、-[CXR12 )2 ]q -C(0)0R9、 φ _[C(Rl2)2]q-C(0)N(R9)2、.[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、 -[C(R12)2]q-NHC(0)R8 ^ -[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2 ^ -[C(R12)2]q- NHS02烷基、-[C(R12)2]q-NHS02環烷基、-*、-[C(R12)2]q-S02N(R9)2&-S02N(R9)C(0)N(R9)2; R1 2之各存在處係獨立為H、鹵基、-N(R9 )2、-OR9、烧基、 環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其中環烷基、環 烯基、雜環炫基或雜環烯基可視情況且獨立被至高4個取代 基取代，取代基各獨立選自烷基、鹵基、鹵烷基 '羥烷基、 -OH、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、-C(0)NH烧基、-C(0)N(烷 133977 -14· 200924780 基)2、-ο-烧基、_Nh2、-NH(烧基）、_N(烧基）2、_NHC(0)烷基、 -NHS〇2烧基、-S02烷基或-S02NH-烷基，或兩個R12基團和彼 等所連接之碳原子一起接合而形成環烷基、雜環烷基或 c=0基團； R20之各存在處係獨立為Η、烷基、芳基、環烷基、雜環 烧基或雜芳基，或兩個R2〇基團和彼等所連接之碳原子接合 而形成環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、 環雜院基、芳基或雜芳基可被至高4個基團取代，取代基各 獨立選自烷基、烯基、炔基、鹵基、_0H、-or9、-CN、-[C(R12)2]q-環烧基、-[C(Rl 2 )2 ]q -環烯基、-[CXR12 )2 ]q -雜環烷基、-[CXR12 )2 ]q -雜環烯基、-[C(R12)2]q-鹵烷基、-[C(R12)2]q-羥烷基、 -[C(R12)2]q-C(0)R8、_[c(Ri2)2]q_c(〇)〇R9、_[c(r12)2]£i_c(〇)n(R9)2、 -[C(R12)2]q-〇R9 、 _[C(Ri2)2]q_N(R9)2 、 _[c(Rl2)2]q_NHC(〇)R8 、 -[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2 ^ -[C(R12)2]q-NHS02Rn ^ -[C(R12)2]q-S(0)p R11、-[CXR12 )2 ]q -S02 N(R9 )2 及-S02 N(R9 )C(0)N(R9 )2 ; ❹ R3G之各存在處係獨立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、 -[C(R12)2]q-環烷基、-[C(R12)2]q-環烯基、-[C(Ri2)2]£r雜環烷 基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、-[C(R12)2]q-雜芳基、-鹵 院基、-[C(R12)2]q-羥烷基、鹵基、，OH、-OR9、_eN、 -[C(R12)2]q-C(0)R8 ^ -[C(R12)2]q-C(0)0R9 ^ -[QR12)2]q-C(0)N(R9)2 . -[C(R12)2]q-〇R9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(Ri2)2]q_NHC(〇)R8、 -[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHS02R"、-[C(Ri2)2]q_ S(0)pRu、-[C(R12)2]q-S02N(R9)24-S02N(R9)C(0)N(R9)2,4i 個相鄰R3G基團和彼等所連接之碳原子一起接合而形成_3_ 133977 -15· 200924780 至7-員環，選自芳基 '環烷基、雜芳基及雜環烷基; P之各存在處係獨立為〇、1或2; q之各存在處係獨立為範圍從〇至4之整數；且 r之各存在處係獨立為範圍從1至4之整數。 於另一方面，本發明係提供式（II)化合物： R4 …
R2
〇 〇 (Π) 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物 其中： R1 為鍵結、-[C(Rl2)2]r_、_[c(Rl2)2]r 〇 [c(Rl2)2]q_、_[c(Rl2)2]r N(R HCXR12^-、4C(R12)2]q_CH=CH [c(Rl2)2]q、_[c(Rl2)2]q_ c Ξ c-[c(Rl 2 H -或-隊12 )2 ]q -S02 -[QR1 2 )2 ]q -; R2 為-C(0)R9、-C(〇)〇R9、-c(o)och2or9、-C(0)N(R9)2、 -[C(R12)2]q-C(〇)〇R9 , -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2 ^ -[CCR12 )2 ]q-C(〇)- N(R9)C(=NR9)NR9、烧基、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-環烷 基、-[C(R12)2]q-環烯基、_[c(Rl2)2]q 雜環烷基、_[c(Rl2 雜 芳基或_[C(Rl2)2]q·雜環烯基，其中芳基、環烷基、環稀基、 雜環炫•基、雜環烯基或雜芳基可視情況被至高4個取代基取 代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、烯基、炔基、 芳基、_[C(Rl2)2]q-環烷基、-[C(R12)2]q-環烯基、-[C(R12)2]q-雜 環院基、_[C(Rl2)2]q-雜環烯基、-[C(R12)2]q-雜芳基、-[C(R12)2]q-鹵娱•基、-[C(Rl2)2]q·羥烷基、函基、-OH、-OR9、-CN、 133977 -16- 200924780 -[C(R12)2]q-C(0)R8、-[C(R12)2]q-C(0)OR9、-[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2、 -[C(R12)2]q-OR9、_[c(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(0)R8、 -[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2 > ' -[C(R12)2]q- S(0)pR"、-[C(R12)2]q-S02N(R9)2A-S02N(R9)C(0)N(R9)2;
114、115、116及117各獨立為11、烷基、烯基、炔基、芳基、 -[C(R12)2]q-環烷基、-[c(R12)2]q_環烯基、-[c(Ri2)2]q_雜環烷 基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、_[C(Ri2)2]q，芳基、_[c(Rl2)2]q_鹵 烷基、-[C(R12)2]q-羥烷基、鹵基、_OH、-〇R9、_CN、 -[C^R1 2 )2 ]q -C(0)R8、-[QR1 2 )2 ]q -C(0)OR9、-[QR12 )2 ]q -C(0)N(R9 )2、 -[C(R12)2]q-〇R9、-[c(R12)2]q_N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(0)R8、 -[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHS02R"、-[C(R12)2]q_ ❹ S(〇)P R11、-[QR12 )2 ]q -S02 N(R9 )2 或-S02 N(R9 )C(0)N(r9 )2 ; R8之各存在處係獨立為H、烧基、婦基、块基、-[QR1 2 )2 _ 芳基、-[C(R12)2]q-環烷基、-[C(R12)2]q_環烯基、_[c(Rl2)2]q 雜 環烧基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、-[C(Ri2)2]q_雜芳基、_烷基 或羥烷基； R9之各存在處係獨立為H、烷基、烯基、炔基、-[C(Ri 2)2]q_〇_ 烷基、-[C(R12)2]q-N(烷基）2、-[C(R12)2]q-芳基、_[c(Ri2)]環 燒基、-[C(R12)2]q-環烯基、-[C(R12)2]q-雜環烧基、_[C(Ri2)2]q_ 雜環烯基、-[C(R12)2]q-雜芳基、齒烷基或羥烷基； 133977 -17- 200924780 R10為Η、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、 雜芳基，其中環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳 基或雜芳基可視情況且獨立被至高4個取代基取代，取代基 各獨立選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、_[C(R1 2)2]q_環烷 基、-[C(RI2)2]q-環烯基、_[C(R12)2]q_雜環烷基、_[c(Rl2)」q 雜 % 烯基、-[C(R12)2]q-雜芳基、_[C(R12)2^_齒烷基、_[c(Rl2)2]q_ 羥烷基、鹵基、-OH、-OR9、-CN、-N02、-[C(R12)2]q_C(：C))R8、 ❹-[C(Rl2)2]q-C(0)0R9、-[C(R12)2]q-C(〇)N(R9)2、_[C(R12)2]q-〇R9、 -[C(R12)2]q-N(R9)2 > -[C(R12)2]q-NHC(0)R8 ^ -[C(R] 2)2]q-NR8C(0)-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHS02Rn、-[C(R12)2]q-S(0)pRn、-[C(R12)2]q-S02N(R9 )2 及-S〇2N(R9 )C(0)N(R9 )2，以致當 R1 為鍵結時，Ri 〇 不 為Η; R11之各存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、環烯基、 雜環烧基、雜環烯基、雜芳基、_烷基、羥基或羥烷基， 其中環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳 φ 基可視情況且獨立被至高4個取代基取代，取代基各獨立選 自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(Ri 2)2](1_環烷基、_[c(Rl 2)2]γ 環烯基、-[C(R12)2]q-雜環烷基、-[c(R12)2]q-雜環烯基、 -[C(R12)2]q-雜芳基、-[C(R12)2]q-鹵烷基、-[C(R12)2]q-羥烷基、 鹵基、-OH、-OR9、-CN、-[QR12 )2 ]q -C(0)R8、-[CXR12 )2 ]q -C(0)0R9、 -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2、·[QRUWOR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、 -[C(R12)2]q-NHC(0)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q_ NHS02烷基、-[C(R12)2]q-NHS02環烷基、-[C(R12)2]q-NHS02芳 *、-[C(R12)2]q-S02N(R9)2A-S02N(R9)C(0)N(R9)2; 133977 -18· 200924780 R12之各存在處係獨立為Η、鹵基、-N(R9)2、-OR9、烷基、 環烧基、環烯基、雜環烧基或雜環稀基，其中環烧基、環 烯基、雜環烧基或雜環烯基可視情況且獨立被至高4個取代 基取代’取代基各獨立選自院基、鹵基、齒烧基、羧炫基、 -OH、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、-C(〇)NH烷基、-C(0)N(烷 基）2、-〇-院基、-ΝΗ2、-ΝΉ(烧基）、-N(烧基）2、-NHC(O)烷基、 -NHS〇2烷基、-S〇2烷基或_S〇2nh-烷基，或兩個Ri 2基團和彼 ©等所連接之碳原子一起接合而形成環烷基、雜環烷基或 0=0基團； R20之各存在處係獨立為Η、烷基、芳基、環烷基、雜環 烧基或雜芳基’或兩個R2 0基團和彼等所連接之碳原子接合 而形成環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、 環雜烧基、芳基或雜芳基可被至高4個基團取代，取代基各 獨立選自院基、浠基、快基、齒基、、-〇R9、_CN、-[QR12 )2 ]q -環烧基、-[CXR1 2 )2 ]q -環烯基、-[C(Rl 2 )2 ]q _雜環烷基、_[c(Rl 2 )2 ]q _ ❿雜環烯基、-[C(R12)2]q-鹵烷基、羥烷基、 -[C(R12)2]q-C(0)R8、-[C(R12)2]q-C(0)0R9、、 -[C(R12)2]q-〇R9、_[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(0)R8、 -[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2 ^ ^ -[C(R12)2]q. S(0)p R11、-[QR12 )2 ]q -S02 N(R9 )2 及-S02 N(R9 )C(0)N(R9 )2 ; R30之各存在處係獨立選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、 -[C(R12)2]q-環烷基、-[C(Ri2)2]q4烯基、_[c(Rl2)2]q_雜環烷 基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、_[C(R12)2]q-雜芳基、_[C(R12)2]q 齒 烧基、-[QR12 )2 ]q -羥烧基、基、-OH、-〇r9、_CN、 133977 200924780 -[CCR1 2 )2 ]q -C(〇)R8 > -[CCR12 )2 ]q -C(0)〇r9 . _[C(R12 ^ _C(〇)N(R9 )2 ' -[C(R12)2]q.〇R9 > -[C(R12)2]q-N(R9)2 ^ -[C(R12)2]q-NHC(〇)R8 ^ -[C(R12)2]q_NR8C(0)N(R9)2 > -[C(R12)2]q-NHS02Rn ' -[C(R12)2]q-8(0){51111、_[(：(1^2)2]£1』02风119)2及-8〇21^9)(：(0)1^9)2，或兩 個相鄰R30基團和彼等所連接之碳.原子一起接合而形成_3_ 至7-員環，選自芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基； 為烷基、烯基、炔基、芳基、_[c(Ri2)2]qj烷基、 φ _[C(Rl 2 )2 ]q-環烯基、_[C(Rl 2 )2 ]q -雜環烷基、-[QR1 2 )2 ]q -雜環烯 基、-[C(R12)2]q-雜芳基、-[C(Ri2)2]q，烷基或 _[c(Rl2)2]q-羥烷 基； P之各存在處係獨立為〇、1或2; q之各存在處係獨立為範圍從〇至4之整數；且 Γ之各存在處係獨立為範圍從1至4之整數。 式（I)與（II)化合物（本文總稱為，，經2_羧基取代之吲哚衍生 物）及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物可 Q 在病患中用於治療或預防病毒感染或病毒相關病症。 亦藉由本發明所提供者為在病患中治療或預防病毒感染 或病毒相關病症之方法，其包括對該病患投予有效量之至 少一種經2-叛基取代之〃5丨τ»朵衍生物。 本發明進一步提供醫藥組合物，其包含有效量之至少一 種經2-羧基取代之吲哚衍生物，或其藥學上可接受之鹽、 溶劑合物，及藥學上可接受之載劑。該組合物可在病患中 用於治療或預防病毒感染或病毒相關病症。 本發明之詳細說明係在隨文所附之下文詳細說明中提 133977 -20· 200924780 出。 雖然類似本文中所述之任何方法與物質可用於本發明之 實施或測試，但現在係描述說明性方法與物質。本發明之 其他特徵、目的及優點將自說明文與請求項而變得明瞭。 在本專利說明書中所引述之所有專利與公報均併於本文供 參考。 發明詳述 在一項具體實施例中，本發明係提供經轉基取代之⑼ ^生物’包含至少一種經2-絲取代之♦朵衍生物之醫 σ物及使用該經2_縣取代之十朵衍生物以在病患 中治療或預防病毒感染之方法。 定義與縮寫 ❹ 於本文中使用之術語具有其一般意義，且此種術狂之意 :係獨立地在其每一存在處。儘管如此且除非其中另有： 化^ = 義係適用於整個本專利說明書與請求項。 “構。二二=及化學結構可交換地使用，以描述相 稱， 物係使用化學結構與化學名稱兩者指 勢。不存在於該結構與名稱之間，則該結構係佔優 :種術香係獨自使用或併用其他術語，此等定義 一、，除非另有指出。因 " — 烷基，，，以及，卞卜甘 烷基之疋義係適用於，， 部份。 “基’’、，，*燒基"、"烷氧基，，等...之，，烧基，， 除且在整個本揭示内容中使用時，下列術語， 曰 否則應明瞭係具有下述意義： 133977 •21 · 200924780 "病患II為人類或非人類哺乳動物。 病患為人類。於另— 、 /、體實施例中， '^丹體實施例中， 動物，包括但不限於猴子 〜為非人類哺乳 撕卞、狗、狒狒、恒 白鼠、馬、猶或兔子。於另且 …、、老鼠、大 侣動物，包括但不限於狗、貓、2 、施例中，病患為伴 具體實施例，，病患為狗。於另且紹。於一項 為貓。 >、體實施例中，病患
Γ文中使用之”烧基，，-詞，係指脂族烴基，其中"矣 烴基之虱料之-係被單鍵置換1基可為直鏈或^枝 狀，且可含有約〗至約20個 項具體實施例中， 烷基3有約i至約12個碳原子。於另一項具體實施例中，烷 基含有約丨至約6個碳原子。烷基之非限制性實例包括甲 基、乙基、正-丙基、異丙基、正_ 丁基、第二丁基、異丁 基、第三-丁基、正-戊基、新戊基、異戊基、正己基、異 己基及新己基。烧基可為未經取代，或視情況被一或多個 可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括 鹵基、烯基、快基、-0-芳基、芳基、雜芳基、環烧基、環 浠基、氰基、-OH、-0-烧基、-0-函烧基、-次烧基_〇-烧基、 烷硫基、_NH2、-NH(烷基）、-N(烧基)2、-NH-芳基、-NH-雜芳 基、-NHC(O)-烷基、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02-烷基、-NHS02- 芳基、-NHS02-雜芳基、-NH(環烷基）、-OC(O)-烷基、-OC(O)- 芳基、-0C(0)-環烷基、-C(0)烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)OH及-C(0)0-烷基。於一項具體實施例中’烷基為未經 取代。於另一項具體實施例中’烧基為直鏈烧基。於另一 133977 -22- 200924780 項具體實施例中，烷基為分枝狀烷基。 於本文中使用之”烯基”一詞，係指具有至少一個碳_碳雙 鍵之脂族烴基’其中脂族烴基之氫原子之一係被單鍵置 換。烯基可為直鏈或分枝狀，且可含有約2至約15個碳原 子。於一項具體實施例中，烯基含有約2至約1〇個碳原子。 於另一項具體實施例中，烯基含有約2至約6個碳原子。烯 基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正_丁烯基、3甲 基丁_2_烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。烯基可為未經 取代，或視情況被一或多個可為相同或不同之取代基取代， 各取代基係獨立選自包括鹵基、烷基、炔基、_〇芳基、芳 基、環烷基、環婦基、氰基、_〇H、_〇_烷基、_〇_ _烷基、_ 次烷基-0-烷基、烷硫基、_Nh2、_NH(烷基）、_N(烷基)2、_NH_ 芳基、-NH-雜芳基、_NHC(〇)_烷基、_NHC⑼NH烷基、_NHS〇「 烷基、-NHS〇2-芳基、_nhs〇2-雜芳基、_NH(環烷基）、_〇c(〇)_ 院基、-OC(O)-芳基、·〇〔(0)-環烧基、_c(〇)烧基、_c(〇)nh2、 ❹ -C(0)NH-烷基、-C(〇)〇H及-c(0)0-烷基。於一項具體實施例 中，烯基為未經取代。於另一項具體實施例中，烯基為直 鏈烯基。於另一項具體實施例中，烷基為分枝狀烯基。 於本文中使用之，，炔基”一詞，係指具有至少一個碳碳參 鍵之脂族烴基，其中脂族烴基之氫原子之一係被單鍵置 換。炔基可為直鏈或分枝狀，且可含有約2至約15個碳原 子。於一項具體實施例中，炔基含有約2至約1〇個碳原子。 於另一項具體實施例中’炔基含有約2至約6個碳原子。說 明性炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2丁炔基 133977 -23- 200924780 及3-曱基丁炔基。炔基可為未經取代，或視情況被—咬夕 個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係猶古哪 叫正選自包 括鹵基、烷基、烯基、-〇-芳基、芳基、環烷基、严 氰基、-OH、-0-烧基、-次烧基-0-烧基、-〇- _烧基、> μ 祝硫基、 -NH2、-NH(烷基）、-N(烷基)2、-NH-芳基、-NH-雜芳基、 烷基、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02-烷基、-NHSCV芳其 '
々卷、-NHSCV 雜芳基、-NH(環烷基）、-OC(O)-烷基、-〇C(0)-芳其 ^ j 签、-〇C(〇)_
環烷基、-C(O)烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)〇H 及 c 烷基。於一項具體實施例中，炔基為未經取代。於另— 具體實施例中，炔基為直鏈炔基。於另一項具體實施例中， 炔基為分枝狀炔基。 於本文中使用之’·次烷基"一詞，係指如上文定義之烷基， 其中烧基之氫原子之一係被鍵結置換。次院基之說明例包 括但 fwk-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-及-ch2ch2ch(ch3)-。 Q 於一項具體實施例中，次烷基為直鏈次烷基。於另一項具 體實施例中，次烷基為分枝狀次烷基。 "芳基係意謂具有約6至約14個環碳原子之芳族單環狀 或多環狀環系統。於一項具體實施例中，芳基具有約6至約 10個環碳原子。芳基可視情況被一或多個"環系統取代基" 取代，其可為相同或不同，且均如下文定義。說明性芳基 之非限制性實例包括苯基與莕基。於一項具體實施例中， 芳基為未經取代。於另一項具體實施例中，芳基為苯基。 於本文中使用之"環烷基”一詞，係指具有約3至約10個 133977 -24- 200924780 子族單·或多環狀縣統。於—項具體實施例 中’衣烷基具有約5至約10個環碳原子。於另一項
例中，環絲具有約5至約7個環碳原子。說明性單環狀二 院基之非限制性實例’包括環丙基、環戊基、環己基、二 庚基等。說明性多環狀我基之非限制性實例，包 氫苔基、正宿基、金剛院基等。環烧基可視情況被—或多 個'，環系統取代基，’取《，其可為相同或不同，且均如;文 定義。於一項具體實施例中，環烷基為未經取代。 於本文中使用之”環婦基|| 一詞，係指包含約3至約_ 環碳原子，且含有至少-個内環雙鍵之非芳族單或多環狀 環系統。於一項具體實施例中，環烯基含有約5至約ι〇個環 碳原子。於另一項具體實施例中，環烯基含有5或6個環碳 原子。說明性單環狀環烯基之非限制性實例，包括環戊烯 基、環己烯基、環庚-1,3-二烯基等。環，基可視情況被一或 多個”環系統取代基，，取代，其可為相同或不同，且均如下 文定義。於一項具體實施例中，環烯基為未經取代。 於本文中使用之”鹵基” 一詞’係意謂_F、-Ci、-Br或j。 於一項具體實施例中，鹵基係指-C1或-F。 於本文中使用之烧基"一詞，係指如上文定義之燒基， 其中一或多個烷基之氫原子已被鹵素置換。於一項具體實 施例中’鹵烧基具有1至6個碳原子。於另一項具體實施例 中，鹵烷基係被1至3個F原子取代。說明性鹵烷基之非限 制性實例，包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2C1及-CC13。 於本文中使用之”經炫基”一詞，係指如上文定義之燒 133977 •25- 200924780 團置換。於一 。說明性經烧 、3-羥丙基、4- 基’其中一或多個烷基之氫原子已被_〇H基 項具體實施例中，羥烷基具有丨至6個碳原子 基之非限制性實例，包括經甲基、經乙基 羥 丁基及〇 於本文中使用之"雜芳基，，一_，係·旨包含約5至約⑷固 環原子之芳族單環狀或多環狀料、統，其中個環原子 係獨立為0、；^或5，而其餘環原子為碳原子。於一項具體 實施例中，雜芳基具有5至1〇個環原子。於另一項具體實施 例中，雜芳基為單環狀，且具有5或6個 具體實施例中，雜芳基為單環狀，且具有5或6個=項 及至少一個氮環原子。雜芳基可視情況被一或多個”環系統 取代基”取代，其可為相同或不同，且均如下文定義。雜芳 基f經由環碳原子接合，且雜芳基之任何氮原子可視情況 被氧化成其相應之N-氧化物。"雜芳基，，一詞亦涵蓋如上文 定義之雜芳基，其已被稠合至苯環。說明性雜芳基之非限 制性實例，包括吡啶基、吡哜基、呋喃基、噻吩基、嘧啶 基、異嘮唑基、異噻唑基、噚唑基、嘧唑基、吡唑基、呋 咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、u,4_違二唑基、吡啩基、 嗒畊基、七若琳基、呔畊基 '吟♦朵基、咪唑并[山]吡啶 基、咪唑并[2，l-b]嘧唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮吲哚基、 苯并咪唑基、苯并嘍吩基、喳啉基、咪唑基、嘧吩并吡啶 基、喳唑啉基、，塞吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡 啶基、異喳啉基、苯并氮吲哚基、u，4_三哜基、苯并嘍唑 基等。"雜芳基” 一詞亦指部份飽和雜芳基部份基團，例如 133977 -26- 200924780 :虱異喹啉基、四氫喳琳基等。於一項具體實施例中，雜 方基為Μ雜芳基。於另—項具體實施例中，雜芳基為^ 員雜芳基。 除非另有指出，否則以下基團 係表示6_員雜芳基’含有1或2個環氮原子，且沒有其他環 雜原子。此種基團之實例包括但不限於吡啶基、嘧啶基、 二井基及吡畊基。於一項具體實施例中，此基團具有1個環 氮原子。於另-項具體實施例中，此基團具有2個環氣原子。 μ於本文中使用之”雜環烧基肖，係指包含3至約職 =原子之非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，其中…個 原子係獨立為Q、S或Ν，而環原子之其餘部份為碳原子。 於—項具體實施例中，雜環燒基具有約5至約1G個環原子。 於另=項具體實施财，雜環院基具有5或6個環原子。沒 有相郝之氧及/或硫原子存在於此環系統中。雜環院基環中 4何NH基團可以被保護成例如n(b〇c)、N(c⑽、_n(t〇s) 基團等而存在；此種經保護雜環燒基係被視為本發明之一 #知。雜環烷基可視情況被一或多個"環系統取代基"取 2，其可為相同或不同’且均如下文定義。雜環基之氮或 硫原子可視情況被氧化成其相應之N氧化物、s氧化物或 &二氧化物。㈣性單環狀雜環職環之輕制性實例， 包括六氫定基、四氫咐洛基、六綱基、嗎福啉基、 硫代嗎福啉基、…基、认二氧陸圜基、四氫吱㈣、 133977 -27- 200924780 四氫硫苯基、内醯胺、 _ _ _ ^ 妝内s日等。雜環烷基之環碳原子可姑 官能基化成幾基。此# # 此種雜核斤基之說明例為四氫吡咯鲷基：
於一項具體實施例中，雜環炫基為6員雜環院基。於另— 項具體實施例中，雜環燒基為5_員雜環燒基。 © 於本文中使用之，'雜環烯基”-詞，係指如上文定義之雜 環烷基’其中雜環烷基含有3至1〇個環原子，及至少一個内 環碳-碳或錢雙鍵。於—項具體實施财，雜環烯基具有 5至10個ί辰原子。於另,一 jg 1 魯, 、另項具體實施例中，雜環烯基為單環 狀’且具有5或6個環原子。雜環稀基可視情況被—或多個 環系統取代基取代，其中”環线取代基π係如上文定義。 雜環烯基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之ν_氧化 物、S-氧化物或S，S_二氧化物。說明性雜環烯基之非限制性 ©實例’包括I2,3,4.四氫峨咬基、1，2-二氫峨咬基、M_二氫叶匕 啶基、1’2,3,6-四氫吡啶基、ι，4,5,6-四氫嘧啶基、2_二氫吡咯基、 3-二氫吡咯基、2-二氫咪唑基、2-二氫吡唑基、二氫咪唑基、 二氫呤唑基、二氫嘮二唑基、二氫噻唑基、3,4二氫_2H哌 喃基、二氫呋喃基、氟基二氫呋喃基、7氧雙環并[2 21]庚 烯基、二氫硫苯基、二氫硫代喊喃基等。雜環烯基之環礙 原子可被官能基化成羰基。此種雜環烯基之說明例為： 133977 -28 - 200924780
於一項具體實施例中，雜環烯基為6_員雜環烯基。於另一 項具體實施例中，雜環烯基為5-員雜環稀基。 於本文中使用之，，環系統取代基，，一詞，係指經連接至芳 族或非芳族環系統之取代基，其係例如置換環系統上之可 取用氫。環系統取代基可為相同或不同，各獨立選自包括 〇 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、 雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、-0H、 經烧基、-α院基、-次烧基-0_烧基、_〇_芳基、芳烧氧基、酿 基、ii基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、 芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、 烧硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫 基、環烷基、雜環基、-〇C(〇)-烷基、_0C(0)_芳基、_〇C(〇) 環烷基、-C(=N-CN)-NH2、令陶棚2、_C(=NH)_NH(烷基）、 〇 YlY2N-、HN-m、UNCXO)-、YlY2NS〇2_ 及 S〇2 NY! Y2，其中Y#Y2可為相同或不同，且獨立選自包括 氫院基芳基、環燒基及芳院基。'，環系統取代基，•亦可 意謂單-部份基團，其係同時置換環系統上之兩個相鄰碳 原子上之兩個可取用氳（在各碳上一個Η)。此種部份基團之 實例為亞甲二氧基、次乙二氧基、__3)2_等，其係形成 例如以下部份基團： 133977 -29- 200924780 % 0〇 A"b o 於本文中使用之”經取代"一詞係意謂在所指定原子上之 一或多個氫係被選自所指示之基團取代，其條件是，不會 超過所指定原子於存在情況下之正常價鍵，且此取代會造 成安定化合物。取代基及/或變數之組合，只有在此種組合 會造成安定化合物下才可允許。所謂，，安定化合物”或,,安定 ❹結構''，係意指化合物足夠強健而自反應混合物中留存著， 單離至有用純度，及調配成有效治療劑。 於本文中使用之”視情況經取代” 一詞係意謂以特定基 團、原子團或部份基團之選用取代。 於本文中使用關於化合物之"經純化"、”呈純化形式，，或 呈單離與純化形式"術語，係指該化合物在自合成方法（例 如自反應混合物）或天然來源或其組合單離後之物理狀態。 因此，關於化合物之"經純化”、"呈純化形式，，或”呈單離 Q 與純化形式術浯，係指該化合物在得自純化方法或本文中 所述或熟練技師所習知之方法（例如層析、再結晶作用等） 後之物理狀悲，其係呈充分純度，可藉由本文中所述或熟 練技師所習知之標準分析技術特徵蓉定。 亦應注意的是，在本文之内文、圖式、實例及表格中， 任何具有未滿足價鍵之碳以及雜原子，係被假定為具有足 夠數目之氫原子，以滿足該價鍵。 當化合物中之官能基被稱為”經保護”時’這意謂該基團 係呈經改質形式，以在化合物接受反應時，排除該經保護 133977 -30· 200924780 位置處之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藝一 般技術者以及參考標準教科書而明瞭，例如τ w Greene等 人，才成之旗赛差（1991)，TOey，New Y〇rk。 田任何變數（例如芳基、雜環、Ri 1等）在任何組成或式① 或（Π)中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在每 一個其他存在處之定義無關，除非另有指明。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 ❹ 此處。則體藥物之討論係提供於T. Higuchi與V. Stella, #禮# 參作系旄（1987) A.cs.論集系列之14，及在## 吹彳户之^參逆截澈，（1987) Edward B, R〇che編著，美國醫 藥協會與Pergamon出版社。於本文中使用之"前體藥物，，一 °司’係指會在活體内轉變而產生2,3-經取代之μ丨嗓衍生物或 此化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物之化合物 (例如藥物先質p此轉變可藉由各種機制（例如藉由代謝或 化學過程）發生，例如在血液中經過水解作用。前體藥物用 Ο 途之討論，係由T. Higuchi與w. Stella，，，前體藥物作為新穎傳 輸系統"，A.C.S.論集系列之第14卷’及在藥物設計中之生物 可逆載劑，Edward B. Roche編著，美國醫藥協會與Pergam〇n出 版社，1987中提供。 例如’若2,3-經取代之吲哚衍生物或此化合物之藥學上可 接受鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物 可包括經由以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之醋， 該基團例如（Q -C8)烧基、（C2 2)烧醯氧基甲基、具有4至9 個碳原子之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之甲基 133977 -31 - 200924780 -1-(烧酿氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲 基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8 個碳原子之1-甲基-1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原 子之N-(烧氧幾基）-胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之i_(N_(烧 氧幾基）胺基）乙基、3-g太基、4-巴豆内酯基、厂丁内酯_φ基、 二-Ν,Ν-Α -C2)烧胺基((VC：3)烧基（譬如尽二曱胺基乙基）、胺 曱醯基-(q-C：2)烧基、N，N-二烧基胺曱醯基_(ci-C2)烷 基，及六氫吡啶并-、四氫吡咯并·或嗎福淋并（c2_C3)烧基 ❹等 同樣地，若2,3-經取代之吲哚衍生物含有醇官能基，則前 體藥物可經由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該 基團例如（C! -Q)烧醯氧基甲基、-C6)院醯氧基）乙基、1-曱基-HCCi-C：6)烧醯氧基）乙基、（q-Q)烧氧羰基氧基甲基、 N-(C〗 -C6)烧氧叛基胺基曱基、琥酿基、（q -C6)烧醯基、α· 胺基（Ci -C4)烷基、芳基醯基及α-胺醢基或α-胺醯基-〇：-胺醯 ❹ 基，其中各胺醯基係獨立選自天然生成之L-胺基酸類、 Ρ(0)(0Η)2、？(〇)(〇((：! -C6)燒基)2或糖基（由於移除碳水化合物 半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。 若2,3-經取代之啕哚衍生物併入胺官能基，則前體藥物可 經由以一種基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例 如R-羰基、RO-獄基、NRR·-幾基，其中R與R，各獨立為（q 〇) 烷基、（C3 -C7)環烷基、芊基，或R-羰基為天然α-胺醯基或天 然α-胺醯基、_c(0H)c(0)0Yl ’其中Υ1為Η、（q -C6)烧基或苄 基，-C(OY2)Y3，其中Y2為（CVCO烧基，且γ3為（Ci_C6)烧基、 133977 -32· 200924780 羧基（Q -C6)烷基、胺基（C! -C4)烷基或單-N-或二-Ν,Ν-Α -C6) 烷胺基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4為Η或曱基，且Y5為單-N-或二-N,N-(Ci -C6)烧胺基嗎福淋基、六氫p比咬-1-基或四氫p比咯 -1-基等。
一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。"溶劑 合物’'係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締 合作用。此物理締合作用係涉及不同程度之離子性與共價 鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例 如，當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。” 溶劑合物”係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。說明性溶劑 合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。”水合物 ”為溶劑合物，其中溶劑分子為h2o。 一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶 劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M. Caira等人，Λ P/zamiaceMii'az/ Sd·，93(3)，601-611 (2004)係描述抗真菌劑氣康唾 (fluconazole)在醋酸乙酯中以及來自水之溶劑合物之製備。溶 劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E .C. van Tonder 等人，AAPS P/za/mSdrec/z., 5(1),論文 12 (2004);與 A. L. Bingham 等人，CTzem. Cbmmim.，603-604 (2001)描述。一種典型非 限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所 要量之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使溶液在足 以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技 133977 -33- 200924780 術，例如I.R·光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中，作為 溶劑合物（或水合物）。 ’’有效或治療上有效量"術語，係意欲描述本發明化 合物或組合物之量’其係有效治療或預防病毒感染或病毒 相關病症。 代謝共軛物，譬如葡萄糖苷酸與硫酸鹽，其可接受可逆 轉化成2,3·經取代之十朵衍生物，均意欲被涵蓋在本發明 中〇
2,3:呈取代之吲哚衍生物可形成鹽，且所有此種鹽係意欲 被涵蓋在本發明之範圍内。於本文中指稱2,3經取代之+朵 衍生物，應明瞭係包括指稱其鹽，除非另有指丨。當於本 文中採用a寺冑—5司係表不以無機及/或有機酸類形成之 酸性鹽，以及以無機及/或有機鹼類形成之鹼性鹽。此外， 當2,3-經取代之㈣衍生物包含驗性部份基團，譬如但不限 於说咬或* °坐’與酸性部份基團，譬如但不限於叛酸兩者 時’可形成兩性離子（"内鹽”），且係被包含在如本文中使用 之，，鹽’，一詞内。藥學上可接受（意即無毒性、生理學上可接 受）之鹽為較佳，惟其他鹽亦可使用。^化合物之鹽可以 下述方式形成，例如使2,3_經取代之啕哚衍生物與一數量之 酸或驗反應’譬如等量’在媒質巾，譬如鹽會沉澱於其中 者，或在水性媒質中，接著為冷凍乾燥。 舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 133977 -34- 200924780 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、莕磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯續酸鹽（toluenesulfonate) (亦稱為甲苯磺酸鹽（tosylate))等。此外，一般認為適用於自 鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由P. Stahl等人，CamilleG.(編著）夢##手滞.艋#、遽#及居遗. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge 等人，##齐學翁办（1977) 66(1) 1-19 ； P. Gould, & m Μ Μ Ψ (1986) 33 201-217 ； Anderson m W 等人，# #/6學實務（1996)，大學出版社，New York;及在#犮 #(食品藥物管理局，Washington, D.C.在其網站上）所討論 者。此等揭示内容係併於本文供參考。 舉例之驗性鹽，包括録鹽，驗金屬鹽，譬如納、鐘及鉀 鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，具有有機鹼之鹽（例如有 機胺類），譬如二環己基胺類、第三-丁基胺類、膽鹼及與 胺基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮 Q 基團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物（例如甲基、 乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例 如二甲基、二乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（例如癸 基、月桂基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基鹵 化物（例如苄基與苯乙基溴化物）及其他。 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接受鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被認 為相當於相應化合物之自由態形式。 本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：⑴藉 133977 -35- 200924780 由經基之醋化作用所獲得之叛酸醋類，其中g旨基團群之叛 酸部份之非幾基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烧基（例如 乙醯基、正-丙基、第三—丁基或正_丁基）、烷氧烷基（例如 曱氧基甲基）、芳烧基（例如苄基）、芳氧基烧基（例如苯氧 基甲基）、芳基（例如，苯基，視情況被例如齒素、烷 基或烷氧基或胺基取代）；⑵磺酸酯類，譬如烷基或芳 烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；⑶胺基酸酯類（例如L異纈 草胺醯基或L-異白胺醯基）；⑷膦酸酯類，及（5)單_、二-或 三«酉旨类員。磷酸醋類可進一步被例如ho醇《其反應性 衍生物’或被2,3-二（(：6_24)醯基甘油酯化。 2,3-經取代之吲哚衍生物可含有不對稱或對掌中心，因此 以不同立體異構形式存在。所意欲的是，2,3經取代之㈣ 衍生物之所有立體異構形式以及其混合物，包括外消旋混 合物，係構成本發明之一部份。此外，本發明係包含所有 幾何與位置異構物。例如，若2,3經取代之令朵衍生物併入 〇雙鍵或稍合環，則順式_與反式形式兩者，以及混合物， 係被包含在本發明之範圍内。 非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟 諳此藝者所習知之方法，例如藉層析及/或分級結晶，被分 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構 混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與適 當光學活性化合物（例如對掌性輔助劑’譬如對掌性醇或 氏氣化酿）反應’分離非對映異構物，及使個別非對 映異構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物。一也 333977 -36· 200924780 2,3'經取代之《衍生物亦可為非向性異構物（例如經取代 之聯芳基類且被認為是本發明之一部份。對掌異構物亦 可利用對掌性HPLC管桎分離。 作為鍵結之直線___^ ± _ 通常表示可能異構物之混合物或 ❹
係意謂含有
兩者 虛線(）表示一個選用鍵結。 被晝入環系統中之線條，例如： 表示所指示之線條(鍵結)可被連接至任 子，非限制性實例包括碳、氮及硫環原子。代之㈣ 鍵結結 ❹ 正如此項技藝中所習知，自特定原子畫出 ^有部份基團被料在鍵結之末端，係 其中
合至此原子之甲基，除非另有述及。例如：亥 表示
ch3 本發明之化合物（包括 有立體異構物(例如幾何異構物、光心：合物及略)之所 由於不同取代基上之不對 予、構物等），譬如可 不對料所致而存在者 133977 ，37· 200924780 =形=其甚至可於不對稱碳不存在下存在 式、非向性異構物及非 轉”構形 明之範圍内，位置里構物二式，係意欲涵蓋在本發 例如，若2,3-絲敌/ 比咬基與定基）亦然。 ，、，·二取代之巧嗓衍生物併入雜Μ十# & 式-與反式-形式兩者，以…物：入雙鍵或稠合環，則順 範圍内。 合物’係被包含在本發明之 本叙月化“勿之個別立體異構物可 赢異構物，或可例如經，、…m T賢上不含其他 β其他經選擇之立體異^ 外消旋物，或與所有其他或 體異構物混合。本發明之對掌中 .如西二::^所定義之…組態。，，鹽"、，.溶劑合^ 二化A 樣地適用於本 置里爐二之對旱異構物、立體異構物、旋轉異構物、位 體藥物。、外消旋物或前體藥物之鹽、溶劑合物、醋及前 本發明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，其係 ©與本文所述者相同，惟以下事實除外，一或多個原子係被 一個具有原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之 :、子質量或貝量數之原子所置換。此種化合物可作為治療、 沴斷或研究試劑使用。可被併入本發明化合物中之同位素， 其實例包括氫、碳、氮、氧、鱗、氟及氯之同位素，蓉如 個別為 2H，3H，13c，l4c，15N，i8〇，i7〇,3ip，32p，35s 36α。 ，及 某二X同位素方式標識之2,3經取代之蚓嗓衍生物（例如 ' Η與C所;^識者）可使用於化合物及/或受質組織分佈 133977 -38- 200924780 檢測令。經4化（意即311)與碳_14 佳，因其易於製備與可谓測性。㈣）同位素係為特 如氛(意即2Η)取代，可提供由於較大代：=質同位素譬 某些治療利益（例如，增加活體内半生期2性所造成之 量)，且因此在-些情況中可能較佳。以同;:=需要 2,3-經取代之十績生物― 、方4識之 例中所揭示之程序製成，其方式是式及/或實
Ο 之試劑取代未以同位素方式標識之試#卜 式仏識 /，3_、經取代之旁朵衍生物之多晶形式，與㈣取代之_ :生物之鹽、溶劑合物、水合物、酯及前體藥物之多晶形 式’係欲被包含於本發明中。 下列縮寫係使用於下文，且具有下述意義：
CDI為N，N，-幾基二咪唾；DABC〇為M二氣雙環并似2]辛 烷；dba為二苯亞子基丙酮；DBU為u二氮雙環并[54〇]十 一 -7-烯；DCM為二氯甲烷；DffiA為二乙胺；DIpEA為二異 丙基乙胺，DMF為二曱基曱酿胺；dppf為^厂雙（二笨基膦基） 二環戊二烯鐵；EDCI為1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞 胺；Et為乙基；Eh N為三乙胺；EtOAc為醋酸乙酯；HATU 為六氟磷酸N-(二乙胺基）_ih-1，2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亞曱 基]-N-曱基甲銨N-氧化物；HPLC為高性能液相層析法；MeOH 為甲醇；MS為質量光譜法；NBS為N-溴基琥珀醯亞胺；NIS 為N-碘基琥珀醯亞胺；PPA為多磷酸；TBAF為氟化四-正-丁 基銨；THF為四氫呋喃；TLC為薄層層析法及TMS為三曱基 矽烷基。 133977 •39- 200924780 式（I)之經2-羧基取代之吲哚衍生物 本發明係提供具有下式之*經2-羧基取代之吲哚衍生物. R4 d3
R2 (I) 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，其 〇 Rl’ r2’ R3’R4’R5, r6, r7及Rl0均於上文關於式（I)化合物m… 義。 厅弋 於一項具體實施例中，R1為鍵結。 於另一項具體實施例中，Rl為_[c(Rl2)2]r_。 於另一項具體實施例中，R1為_[C(Rl2)2]r_〇_[c(Rl2)2]q_。 於又另一項具體實施例中，Rl為 [C(R12)2]q-。
於又再另一項具體實施例中，尺1為_[(=^1、柘_(：：11=(：：1^ [C(R12)2]q-。 於另項具體實施例中，R1為-[c(R12)2]q-C三C-[C(R12)2]q-。 於進一步具體實施例中，1^為_[〇(1112)2]^〇2_[〇^12)2]£1_。 於一項具體實施例巾 ’ R1 為-ch2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-於另一項具體實施例中，R1為CH2 133977 •40- 200924780
於另一項具體實施例中，R1為L\ 。 於一項具體實施例中，R10為芳基。 於另一項具體實施例中，R10為Η。 於另一項具體實施例中，Ri〇為環烷基。 於另一項具體實施例中’ Ri 〇為環稀基。 於又另一項具體實施例中，Rio為雜環烯基。 於另一項具體實施例中’ Rl 0為雜芳基。 © 於另一項具體實施例中’ R10為雜環烷基。 於另一項具體實施例中，R10為苯基。 於另一項具體實施例中，R10為苯基，其係被14個基團 取代’取代基獨立選自：鹵基、-NH2、_NHS〇2_烷基、鹵烷 基、曱氧基、-0-鹵烷基、-[C(R12)2]q_NHC(0)NH-烷基、烷基、 -OH、-CN、-C(0)NH4-[C(R12)2]q-NH2。 於又再另一項具體實施例中，R10為吡啶基。 於進一步具體實施例中，R10為
於另一項具體實施例中，-R10為：
其中R表示至咼2個選用及其他苯基取代基，各獨立選自鹵
133977 -41 - 200924780 -c(o)oh、-nh2、-so2-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 基。 於另一項具體實施例中，rig為：
其中R13為F或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代基，各 獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、 -S02 烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 基；且R15之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、 鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷 基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷 基、-c(o)-雜環烷基或雜芳基。 於另一項具體實施例中，rig為 -42- 133977 200924780 R13
其中R13為Cl ’且R14表示至高4個選用及其他取代基，各獨 立選自烷基、環烷基或齒基。 於一項具體實施例中’ R1G為： α
其中R13為F或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代基，各 獨立選自烧基、環烧基、CF3、-CN、鹵基、-〇-炫基、_NHS02 -烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)〇H、-OH、-NH2、 -so2 烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 133977 -43- 200924780 基；且R15之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、 鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷 基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷 基、-c(o)-雜環烷基或雜芳基。 於一項具體實施例中，-RlR10為苄基。 於另一項具體實施例中，-R1 -R10為苄基，其中苄基之苯 基部份基團係被1-4基團取代，取代基獨立選自：鹵基、 -NH2、-NHS02-烷基、鹵烷基、曱氧基、-0-鹵烷基、 -[C(R12)2]q-NHC(0)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(0)NH2 或 -[C(R12)2]q-NH2。 於又另一項具體實施例中，-RlR10為
F
其中R表示至高2個選用及其他苯基取代基，各獨立選自鹵 〇 基、-0-烷基、烷基、-CF3、-CN、-NHS02-烷基、-N02、-c(o)nh2、 -C(0)0H、-nh2、-so2-烷基、-so2nh-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 基。 於另一項具體實施例中，-Rl-Rio為
於另一項具體實施例中，-Rl-Rio為 133977 -44- 200924780
Cl
於又另一項具體實施例中，-R1_R10為烷基。 於又再另一項具體實施例中，_R1 _R1 〇為；基，其中苄基 之苯基部份基團係被1或2個氟原子取代。 ❹ 於又再另一項具體實施例中，-R1 _Rl 0為爷基，其中苄基 之笨基部份基團係被1或2個甲基取代。 於又再另一項具體實施例中，_r1_r10為苄基，其中芊基 之苯基部份基團係被一個氟原子與一個甲基取代。 於另-項具體實施例中，_r1_r1。為齒烷基。 於進-步具體實施例中，·R1_R1G為偶·環炫基。 於一項具體實施例中，R2為_c(〇)R9。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)〇R9。 於另一項具體實施例中，以_C_CH2⑽。 於又另-項具體實施例中，r2^c(〇)筆9)2。 於又再另一項具體實施例中，。 於另一項具體實施例中，q ^ A R 為-[QR12)2]q-C(0)N(R9)2。 於進一步具时施例中H燒基。 於另一項具體貫施例中 於另一項具體實施例中^為仰12)士芳基。 於又另-項具體實•施例/為仰12)士環烧基。 於又笔^ 】中，R2為-[C(R12)2]q-環烯基。 於又另一項具體實施 Y ’ R2為-[C(R12)2]q-雜環烷基。 133977 -45· 200924780 於又再另一項具體實施例中，R2為-[CXR12)2]q-雜芳基。 於另一項具體實施例中，R2為-[CXR12)2]q-雜環烯基。 於進一步具體實施例中，R2為_C(0)0R9或-C(0)OCH2OR9。 於另一項具體實施例中，R2為_C(0)0R9或-C(0)N(R9 )2。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)OR9或-C(0)N(R9)2，其 中R9為Η、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基。 於另一項具體實施例中，R2為_c(〇)〇H、_C(0)NH2、_c(0)〇_ 烷基、-C(0)0-環烷基、-C(0)NH-烷基或-C(0)NH-環烷基。 〇 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0H。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)NHR9。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)NH2。 於又另一項具體實施例中，R2為-C(0)R9、-C(0)OR9、 ^C(0)OCH2OR9 > -C(0)N(R9)2 ^ -[C(R12)2]q-C(0)OR9 ^ -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2或-[CXR12)2]q-雜芳基，其中雜芳基可視情況被至高 4個取代基取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、烯 0 基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-環烷基、-[C(R12)2]q-環烯基、 -[匚0112)2](}-雜環烷基、-[(：妒2)2]£1-雜環烯基、-[(：妒2)2]£1-雜芳 基、-[C(R12)2]q-鹵烷基、-[C(R12)2]q-羥烷基、鹵基、-OH、-OR9、 -CN、-[C(R12)2]q-C(0)R8、-[C(R12)2]q-C(0)0R9、-[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-0R9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(0)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2、-[CXRU^q-NHSC^R11、 -[C(R12)2]q-S(0)pR"、-[C(R12)2]q-S02N(R9)2 及-S02N(R9)C(0)-N(R9)2。 於一項具體實施例中，R3為 133977 -46- 200924780 R30
R30 R 30 於另一項具體實施例中，R3為 R30
❹ 於另一項具體實施例中，R3為 HN 一
330 於又另一項具體實施例中，R3為 30
R
N
〇V 、， 、R30 ❹ 於另一項具體實施例中，R3為 〇
於另一項具體實施例中，R3為
R3^ .R30 N O
於一項具體實施例中，R4為H 133977 •47- 200924780 於另—項具體實施例中，r、h或F。 於另一項具體實施例中，R4為F。 於另—項具體實施例中，R5為η。 於另—項具體實施例中，6 於另-項具體實施例中，妒為Η或F。 於另—項具體實施例中，R6為F。 .於又另—項具體實施例中，R7為H。 φ 於另一項具體實施例中，R4糾各為H。 於另-項具體實施例中，R5與於各不為H。 於又再另一項具體實施例中，R4、R6及R7各為Η。 於另-項具體實施例中，r4、r5、r6ar7Wh。 於進-步具體實施例中，r4、R4r7各為HqR5不為Η。 於另一項具體實施例中，R4、r^r7各為H，且於為烷 基。 於另一項具體實施例中，R4、R6及R7各為Η，且R5為鹵 Q 基。 於另一項具體實施例中，R4、#及R7各為Η，且R5為甲 基。 於進一步具體實施例中’ R4、R6及R7各為Η，且R5為C1。 於另一項具體實施例中，R4與R7各為Η，且r5與r6各不 為Η。 於另一項具體實施例中，R4與R7各為Η，且R5與R6各獨 立選自院基、鹵基及烧基。 於又再另一項具體實施例中，R4與R7各為Η，且R5與R6 133977 -48- 200924780 各獨立選自烷基與鹵基。 於另—項具體實施例中，R5不為H。 於又另一項具體實施例中，R5為烷基。 於又再另一項具體實施例中，R5為鹵基。 於又另一項具體實施例中，R5為甲基。 於另—項具體實施例中，R5為乙基。 於另一項具體實施例中，R6為Η。 於另一項具體實施例中，R6不為Η。 於進一步具體實施例中，R6為烷基。 於又再另一項具體實施例中，R6為鹵基。 於又另一項具體實施例中，R6為甲基。 於另一項具體實施例中，R6為F。 於另一項具體實施例中，R4為Η或F; R5為甲基或乙基； R6為Η或F;且R7為Η。 於進一步具體實施例中，R4與R7各獨立為Η、烷基、鹵 Q 基或-OH ; R5為Η、烷基、-Ο-烷基、-〇-画烷基、環烷基、鹵 基、鹵烧基、-ΟΗ、經烧基、·ΝΗ2或-CN ;且R6為Η、烧基、 -〇-烧基、-0-鹵烧基、環烧基' _基、鹵炫》基、_〇Η、經炫》 基、-nh24-cn。 於一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9)2 ’且R3
133977 -49- 200924780 於一項具體實施例中，R2為-C(0)0-烷基或-C(0)NHR9，R3 為：
且兩個相鄰R3G基團和彼等所連接之碳原子接合而形成苯 環。 於一項具體實施例中，R2為-C(0)0H，且
R3為
於又另一項具體實施例中，R2為-C(0)R9、-C(0)OR9、 -C(0)OCH2OR9、-C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-C(0)0R9、-[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2或-[QR12)2]q-雜芳基，其中雜芳基可視情況被至高 ❾ 4個取代基取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、烯 基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-環烷基、-[C(R12)2]q-環烯基、 -[匸氓12)2]£1-雜環烷基、-[(：(1112)2]£1-雜環烯基、-[(：佴12)2](1-雜芳 基、-Κ(Ι112)2；^-鹵烷基、-[C(R12)2]q-羥烷基、鹵基、-OH、-OR9、 -CN、-[C(R12)2]q-C(0)R8、-[C(R12)2]q-C(0)0R9、-[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-0R9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(0)R8 ' -[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2 ' -[QR12)2]q-NHS02R11 ' -[C(R12)2]q-S(0)pR"、-[C(R12)2]q-S02N(R9)2 及-S02N(R9)C(0)-N(R9)2， 133977 -50- 200924780 且R3為
於一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9，且R3為
於一項具體實施例中，R2為-C(0)0H，且R3為
於一項具體實施例中，R2為-C(0)N(R9)2，其中R9為Η、烷 基、環烷基或雜環烷基；且R3為
Ο 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9 )2 ; R3為：
—Uv •，且R4與R7各獨立為Η、鹵基或羥基。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9 )2 ; R3為： 133977 -51 - 200924780 R30
HN
;且R5為Η、烷基、-O-烷基、環烷基、_基， 烷基、-ΟΗ、羥烷基、_ΝΗ2或-CN。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9 )2 ; R3為 鹵 R 30
R 30 R 30 ;且R5為烷基、環烷基、鹵基或羥基。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9 )2
❹ ;且R6為Η、烷基、-0-烷基、環烷基、鹵基、鹵 烷基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9 )2 ; R3為
HN
且R6為院基、環烧基、鹵基或經基。 於又另一項具體實施例中，R1為-[CXR12)2]r-; R2為-C(0)OR9 或-c(o)n(r9)2 ; R3為： 133977 -52- 200924780
«λ/vLw ’且RlG為芳基或雜芳基； 於一項具體實施例中，R1為-[C(R12)2]r- ; R2為-C(0)OR9或 -C(0)N(R9)2 ;且 R3 為：
於另一項具體實施例中，Ri為-[C(R12)2]r- ; R2為-C(0)0R9 或-C(0)N(R9 )2 ; R3為：
且R1 G為苯基、莕基、ρ比咬基、峻p林基或4 σ若p林基，其每一 個可視情況如請求項1中所述經取代； 於又再另一項具體實施例中，R1為-[C(R12)2]r- ; R2為 -C(0)0R9 或-C(0)N(R9)2 ; R3為： R30
且R10為： 133977 -53- 200924780
其中R13為F或Cl ; R14表示至高4個選用及其他取代基，各 〇 獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、|S基、-0-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、 -S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 基；且R15之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、 鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷 基、-C(0)OH、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷 基、-c(o)-雜環烷基或雜芳基。 於另一項具體實施例中，R1為-[CXR12)2]r- ; R2為-C(0)0R9 或-C(0)N(R9 )2 ; R3為：
;R5為Η、烷基、-Ο-烷基、環烷基、鹵基、鹵烷 基、-OH、羥烷基、-NH2或-CN ; R6為Η、烷基、-Ο-烷基、 133977 •54- 200924780 環烧基、鹵基、鹵炫基、-OH、經烧基、-NH2或_CN ;且R1 〇 為苯基、萘基、ρ比啶基、喹啉基或喹喏啉基，其每一個可 視情況如請求項丨中所述經取代。 於進一步具體實施例中’ Rl為-[c(Rl 2)2]r_ ; R2為-C(0)0R9 或-c(o)n(r9)2 ; R3為： R30
R5為Η、甲基、乙基或環丙基；R6為H、F或經 基，且R10為苯基、茬基、吡啶基、喳琳基或喳喏琳基，其 每一個可視情況如請求項i中所述經取代。 於另一項具體實施例中，Rl為_[C(Rl2)2]r_ ;尺2為_c(〇)〇R9 或-c(o)n(r9)2 ; R3為： R30
;R9為Η、甲基或乙基；R1。為苯基、審基”比咬 基、如林基或料淋基，其每-個可視情況如請求们中所 述經取代；且R11為甲基、7其 _ ^ ^ 乙基'裱丙基或苯基。 於一項具體實施例中，Ri為 勺叫K )2]r_，圮為 _c(〇)〇r9 -c(o)n(r9)2 ; R3為： 133977 -55- 200924780
HN
;R9為Η、甲基或乙基；R1 G為苯基、萘基、吡啶 基、喳啉基或喹喏啉基，其每一個可視情況如請求項1中所 述經取代；且R11為甲基、環丙基或苯基。' 於另一項具體實施例中，R1為-[QR1 2)2]r- ; R2為-C(0)0R9 或-C(0)N(R9)2 ;且 R3 為
於另一項具體實施例中，Ri為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或 ; R2 為-C(0)0R9 或-C(0)N(R9)2 ;且 R3 為： R30
於另一項具體實施例中 R1 為-CH2-或
;R2為 -C(0)0R9 或-C(0)N(R9 )2 ;且 R3 為
於一項具體實施例中 ，R1 為-CH2-或 R2 為-C(0)0R9 133977 -56- 200924780 或-c(o)n(r9)2 ; R3為
R1()為芳基或雜芳基。 R2 為-C(0)0R9
於一項具體實施例中，R1為-CH2-或 或-C(0)N(R9 )2 ; R3為 R30
R1 0為苯基、莕基、p比咬基、u奎ρ林基或p奎11若p林基，其每一個 可視情況如式⑴中所述經取代。
於一項具體實施例中 ，R1 為-CH2-或
R2 為-C(0)0R9 或-c(o)n(r9)2 ; R3為
R10為 133977 -57- 200924780
R14
其中R13為F或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代基，各 Ο 獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、-NHS〇2-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(〇)OH、-OH、-NH2、 -so2-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 _S02NH2、-NHC(O)-烷基、_C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 基；且R15之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、 鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷 基、-C(0)OH、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷 基、-C(O)-雜環烷基或雜芳基。
-C(0)0R9 或-C(0)N(R9)2 ; R3 為
;R5為烷基、環烷基、鹵基或羥基；R6為烷基、
環烷基、鹵基或羥基；且R -58- 133977 200924780
R14 R13
R13
R13
R13 R13
其中R13為F或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代基，各 獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、 -so2 烷基、-S02NH烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、 -NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳基；且R15 之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-O-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、 -OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、 -CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環 烷基或雜芳基。 於另一項具體實施例中 R1 為-CH2-或 R2為 -C(0)OR9 或-C(0)N(R9)2 ; R3 為
且R1G為 乙基或環丙基；R6為H、F或羥基 133977 -59- 200924780
R13
R13
R13
R13
R14
其中R13為F或Cl ; R14表示至高4個選用及其他取代基，各 獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)OH、-OH、-NH2、 -S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 基；且R15之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、 鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷 基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷 基、-C(O)-雜環烷基或雜芳基。 於又另一項具體實施例中 ，R1 為-CH2-或
R2為 -C(0)OR9 或-C(0)N(R9 )2 ; R3 為
133977 -60· 200924780
其中R13為F或Cl ; R1 4表示至高4個選用及其他取代基，各 獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-NHS02-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)OH、-OH、-NH2、 -so2-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 基；R1 5之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵 基、-〇-烷基、-NHS02-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、 -CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、 -C(O)-雜環烷基或雜芳基；且R11為曱基、乙基、環丙基或苯 基。 於另一項具體實施例中 ，R1 為-CH2-或
R2為 -C(0)OR9 或-C(0)N(R9)2 ; R3 為
133977 -61 - 200924780
其中R13為F或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代基，各 〇 獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、-NHS〇2-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、 -S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 _S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 基；R1 5之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵 基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、 -CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、 ❹ -C(O)-雜環烷基或雜芳基；且R11為甲基、乙基或苯基。 於一項具體實施例中，W-R10為
R2 為-C(0)0H，且 R3 為
133977 -62- 200924780 於一項具體實施例中，Ri-R10為
於一項具體實施例中，R1 -R1 0為
R2 為-C(0)OH ;且 R3 為
❹ 於一項具體實施例中，R^R10為苄基，其中苄基之苯基 部份基團係視情況被1-4個基團取代，取代基獨立選自：齒 基、-NH2、-NHS〇2·烧基、鹵烧基、曱氧基、_〇-鹵烧基、 -[C(R12)2]q-NHC(0)NH-烧基、烧基、-oh、-CN、-C(〇)NH2^ -[C(R12)2]q-NH2 ; R2 為-C(0)0R9，且圮為
於一項具體實施例中，RlR10為苄基，其中节基之苯基 部份基團係視情況被1-4個基團取代，取代基獨立選自：函 基' -NH2、_NHS(V烧基、画烷基、甲氧基、七·函烷基、 -[C(R12)2]q-NHC(0)NH-烷基、烷基、、_CN、_c(〇)NH24 -[QR12 )2 ]q -NH2 ; R2 為-C(0)0H ;且 R3 為 133977 -63- 200924780
於一項具體實施例中，W-r10為芊基，其中芊基之苯基 部份基團係視情況被1-4個基團取代，取代基獨立選自：鹵 基、-NH2、-NHS02-烷基、鹵烷基、甲氧基、-0-鹵烷基、 -[C(R12)2]q-NHC(0)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(0)NH2 或 -[C(R12)2]q-NH2 ; R2 為-C(0)0R9，且 R3 為
R2 為-C(0)OH ; R3 為
R4、R6及R7各為Η ;且R5不為Η。 於另一項具體實施例中，Rl-RlG為
R2 為-C(0)OH ; R3 為 133977 64- 200924780
Ο R4、R6及R7各為Η ;且r5不為η。 於另一項具體實施例中，r1 _r1 0為
R2 為-C(0)OH; R3 為
R4、R6及R7各為Η ;且R5不為η。 於一項具體實施例中，Rl-Rl〇為苄基，其中苄基之苯基 部份基團係視情況被1-4個基團取代，取代基獨立選自：齒 基、-NH2、-NHSCV貌基、鹵烷基、甲氧基、_〇•鹵烷基、 _[C(R12)2]q-NHC(0)NH-烷基、烷基、-〇H、-CN ' -C(〇)NH2 或 © -[C(R12)2]q-NH2 ; R2 為-C(0)0R9 ;妒為
R4、R6及R7各為H;且R5不為Η。 於另一項具體實施例中’ R1 -R10為苄基，其中芊基之苯基 部份基團係視情況被1-4個基團取代，取代基獨立選自：鹵 基、-ΝΗ2、-NHS〇2 -炫•基、ή烧基、曱氧基、-〇-齒炫> 基、 -[C(R12)2]q-NHC(0)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(0)NH2或 133977 -65- 200924780 -[C(R12)2]q-NH2 ; R2 為 _c(0)0H; R3 為
R4、R6及R7各為H;且R5不為H。 於另一項具體實施例中，R1 _R1 〇為芊基，其中芊基之苯 基部份基團係視情況被1-4個基團取代，取代基獨立選自： 鹵基、_nh2、_nhso2-烷基、鹵烷基、甲氧基、_〇-鹵烷基、 ❹-[C(Rl2)2]q-NHC(0)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(0)NH2 或 _[C(R12)2]q_NH2 ;R2 為 _C(0)0R9，R9 為 Η、烷基或環烷基；R3 為
R4、R6及R7各為Η ;且R5不為Η。 於一項具體實施例中，R1 -R1 0為
R2 為-C(0)0H; R3 為
R4為Η或F; R5為曱基或乙基；R6為Η或F;且R7為Η。 於另一項具體實施例中，I^-R10為 133977 -66- 200924780
R2 為-C(0)0H ; R3 為
HN
❹ R4為Η或F;R5為甲基或乙基；R6為η或F;且R7為H。 於一項具體實施例中’ R1 -R10為苄基，其中苄基之苯基 部份基團係視情況被1-4個基團取代，取代基獨立選自：鹵 基、-ΝΗ2、-NHS02-烷基、鹵烷基、甲氧基、-〇-鹵烷基、 -[C(R12)2]q-NHC(0)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(0)NH2或 -[C(R12)2]q-NH2 ; R2 為-C(0)0H; R3 為
❹ R4為Η或F; R5為甲基或乙基；R6為Η或F;且R7為Η。 於另一項具體實施例中，Ri-Ri〇為苄基，其中芊基之笨 基部份基團係視情況被1-4個基團取代，取代基獨立選自： 鹵基、-NH2、-NHS02-烷基、鹵烷基、曱氧基、-〇-鹵烷基、 _[C(R12)2]q-NHC(0)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(0)NH2 或 -[C(R12)2]q-NH2 ; R2 為-C(0)0H，R3 為 133977 •67- 200924780
R4為Η或F; R5為甲基或乙基；R6為η或F;且R7為η。 於另一項具體實施例中，R1 -R1 〇為苄基，其中苄基之苯 基部份基團係視情況被1-4個基團取代，取代基獨立選自： 鹵基、-ΝΗ2、-NHSCV烷基、_烷基、甲氧基、齒烷基、 -[C(R12)2]q-NHC(0)NH-烧基、烧基、-OH、-CN、-C(0)NH2 或 O _[C(Rl 2 )2 ]q _NH2 ; R2 為-C(0)0R9，R9 為 Η、烧基或環烧基；R3 為
R4為Η或F; R5為曱基或乙基；R6為Η或F;且R7為H。 於一項具體實施例中，R1為-CH2- ; R2為-C(0)0H或 -C(0)NH2 ; R3 為
R4為Η或F; R5為甲基或乙基；R6為Η或F;R7為H;且-R10為：
其中R表示至高2個選用及其他苯基取代基，各獨立選自鹵 基、-0-烧基、烧基、-CF3、-CN、-NHS02 -烧基、-N02、-C(0)NH2、 -C(0)0H、-nh2、-so2-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、 133977 • 68 · 200924780 -S〇2 NH2、-NHC(O)-烧基、-C(0)0-烧基、-C(〇)-雜環烧基及雜芳 基。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或_c(〇)N(R9 )2，其 中R9為Η、烧基、芳基、環烧基、雜芳基或雜環烧基；且 R3為：
於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或_C(0)N(R9)2，其 中R9為Η、烧基、芳基、環烧基、雜芳基或雜環烧基，且 R11為烷基、芳基、環烷基、函烷基、雜芳基、雜環烷基或 羥烷基；及R1 為-[C(R12)2]r-。 於又另一項具體實施例中，R2為_C(〇)〇R9或_c(〇)N(R9 )2， 其中R9為Η、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基， 且R11為烷基、芳基、環烷基、_烷基、雜芳基、雜環烷基
或經烧基；及R1 為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或 於另一項具體實施例中，R2為_C(0)0R9或-C(0)N(R9)2，其 中R9為Η、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；且 其中R4與R7各獨立為Η、烷基、鹵基或-oh，R5為H、烷基、 -〇-烧基、-0-齒烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、_〇Η、羥烷 基、-ΝΗ2或-CN ’且R6為η、烷基、-〇-烷基、-〇_鹵烷基、環 烷基、鹵基、鹵烷基、_0Η、羥烷基、_Νη2或_CN。 於又再另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9 )2， 133977 -69- 200924780 其中R9為Η、烧基芳基、環烧基、雜芳基或雜環烧基，且 R"為烷基、芳基、環烷基、鹵烷基、雜芳基、雜環烷基或 羥烷基；及Ri〇為芳基或雜芳基。 於又再另項具體貫施例中，R2為-C(0)0R9或_c(〇)n(r9 )2， 其中R為Η、烷基芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，且 R11為烷基、芳基、環烷基、齒烷基、雜芳基、雜環烷基或 羥烷基；及R10為：
其中R13為F或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代基， 各獨立選自烧基、環烧基、〇p3、-CN、_基、-〇-烧基、_NHS02 _ 烧基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烧基、-C(0)0H、-OH、-NH2、 -S02-炫基、-S02NH-烧基、-S-烧基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S〇2 NH2、-NHC(O)-烧基、-c(0)0-院基、-C(o)-雜環烧基及雜芳 基；R15之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵 基、-Ο-烧基、-NHS〇2 -烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烧基、 -C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、_s〇2NH-烷基、-S-烷基、 -CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、 133977 -70- 200924780 -c(o)-雜環烷基或雜芳基；且
表示I1比α定基，其中環 氮原子可在五個未經取代環原子位置之任一個上。 於又再另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9 )2， 其中R9為Η、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基； R10 為：
其中R13為F或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代基， 各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-NHS02 -烷基、_N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)OH、-OH、_NH2、 -S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 基；R15之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵 基、-Ο-烷基、-NHS〇2-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)OH、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、 -CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、 -C(O)-雜環烷基或雜芳基；且 表示吡啶基，其中環 133977 •71 - 200924780 氮原子可在五個未經取代環原子位置之任一個上；且R4與 R7各獨立為H、鹵基或羥基；R5為H、烷基、-Ο-烷基、-0-鹵烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、-OH、羥烷基、-NH2或-CN ; 且R6為Η、烷基、-0-烷基、-Ο-鹵烷基、環烷基、鹵基、鹵 烷基、-ΟΗ、羥烷基、。 於一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9)2,且R3為：
於另一項具體實施例中，R2為-C(0)OR9或-C(0)N(R9)2，且 R3為：
於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9)2，且 R1 為-[C(R12)2]r-。 於又另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9)2，
且 R1 為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)OR9或-C(0)N(R9 )2，R4 與R7各獨立為Η、烷基、_基或-OH; R5為Η、烷基、-Ο-烷 基、-0-鹵烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2 或-CN ;且R6為Η、烷基、-Ο-烷基、-Ο-鹵烷基、環烷基、鹵 基、鹵烷基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9)2，R4 133977 -72- 200924780 與R7各為H; R5為Η、烷基、-Ο-烷基、-Ο-鹵烷基、環烷基、 鹵基、鹵烷基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN;且R6為Η、烷基、 -〇-烧基、函烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、_〇Η、羥烷 基、-ΝΗ2 或-CN。 於進一步具體實施例中，R2為_C(〇)〇R9或_C(〇)N(R9)2，R4 與R7各為Η;且R5與R6各不為Η。
於一項具體實施例中，r2為_c(〇)〇R9或_c(〇)N(R9)2，R4與 R7各為H;且R5與r6各獨立選自烷基、函基及鹵烷基。 於另一項具體實施例中，矽為_c(〇)〇R9或_c(〇)N(R9)2，R4 與R7各為Η;且R5與R6各獨立選自烷基與鹵基。 於另一項具體實施例中，R2為_c(〇)〇R9或_c(〇)N(R9)2，且 R1Q為芳基或雜芳基。 於又另一項具體實施例中，R2為_c(〇)〇R9或_c(〇)n(r9)2， 且R10為：
R15 R15 ❹ 其中R13為Η、F、Br或Cl; Ri4表示至高4個選用及其他取代 基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、_CN、鹵基、_〇_烷基、 鹵烷基、-nhso2 -燒基、_N〇2、_c(〇)NH2、_c(〇)NH 烷基、 133977 •73- 200924780 -C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、 -CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、 -C(O)-雜環烷基及雜芳基；R15之各存在處係獨立為烷基、環 烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-o-i烷基、-NHS〇2-烷基、 -N02、_C(0)NH2、_C(0)NH-烷基、_C(0)OH、_OH、-NH2、-S〇2-烷基、-so2nh-烷基、-s-烷基、-CH2NH2、-ch2oh、-so2nh2、 -NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基或雜芳基；且
表示吡啶基，其中環氮原子可在五個未經取代環 原子位置之任一個上。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)OR9或-C(0)N(R9)2，且 R10為：
其中R13為H、F、Br或Cl; R14表示至高4個選用及其他取 代基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、_基、-Ο-烷 基、-0-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷 基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷 基-C(O)-雜環烷基及雜芳基；R15之各存在處係獨立為烷基、 環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-0-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)OH、-OH、-NH2、 -S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 133977 •74· 200924780 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基或雜芳 基。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)OR9或-C(0)N(R9)2，且 R10為：
〇 其中R13為H、F、Br或C1，且R14表示至高4個選用及其他 取代基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-〇-鹵烷基、-NHS〇2-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-c(o)-雜環烷基及雜芳基。 於又再另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9)2， 且R1G為：
其中R13為C1，且R14表示至高4個選用及其他取代基，各獨 立選自烷基、環烷基或li基。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)OR9或-C(0)N(R9)2，且 R10為： 133977 -75- 200924780
於另一項具體實施例中，R1為-CH2- ; R2為-C(0)OR9或 -C(0)N(R9)2，R10 為：
或 R15
R13
R15
R13為Η、F、Br或Cl; R1 4表示至高4個選用及其他取代基， 各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-0-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、 -CH2NH2、-CH20H、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、 -C(O)-雜環烷基及雜芳基；R15之各存在處係獨立為烷基、環 烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-0-鹵烷基、-NHS02-烷基、 -NR、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-so2nh-烷基、-s-烷基、-CH2NH2、-ch2oh、-so2nh2、 -NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基或雜芳基；且 133977 -76- 200924780
表示吡啶基，其中環氮原子可在五個未經取代環 原子位置之任一個上。 於進一步具體實施例中，R1為-CH2- ; R2為-C(0)0R9或 -C(0)N(R9)2，R10 為：
α
R13為H、F、Br或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代基， 各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、-0-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、 -CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、 -C(O)-雜環烷基及雜芳基；R15之各存在處係獨立為烷基、環 烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-0-鹵烷基、-NHS02-烷基、 -N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-so2nh-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、 -NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基或雜芳基；且
表示吡啶基，其中環氮原子可在五個未經取代環 原子位置之任一個上。 於一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9)2 ; R3為： 133977 -77- 200924780 ❹
其中R13為H、F、Br或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代 基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、 -0-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)OH、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、 -CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、 -C(O)-雜環烷基及雜芳基；R1 5之各存在處係獨立為烷基、環 烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-0-鹵烷基、-NHS02-烷基、 -N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S〇2-烷基、-S02NH-烷基、-s-烷基、-CH2NH2、-ch2oh、-so2nh2、 -NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基或雜芳基；且 表示吡啶基，其中環氮原子可在五個未經取代環 原子位置之任一個上。 於另一項具體實施例中，R1為-[QR1 2)2]r-，R2為-C(0)0R9 或-C(0)N(R9)2，且 R3 為： 133977 >78- 330 200924780 或 ❹
於另一項具體實施例中，R1為-CH2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)-; R2 為-C(0)0R9 或-C(0)N(R9)2 ;且 R3 為： R30
於又另一項具體實施例中，R1為-[C(R12)2]r-，R2為-C(0)0R9 或-C(0)N(R9)2，R3 為：
R30 R3° ❹ ;R4與R7各獨立為Η、烷基、鹵基或-OH ; R5為 Η、烧基、-O-烧基、-Ο- _烧基、壤烧基、鹵基、鹵烧基、 -ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN，且R6為Η、烷基、-Ο-烷基、-0-鹵烷基、環烷基、i基、li烷基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN。 於另一項具體實施例中，R1為-[CXR1 2)2]r-，R2為-C(0)0R9 或-C(0)N(R9)2，且 R3 為： R30
30 ;R4與R7各為Η ; R5為Η、烷基、-Ο-烷基、-0-鹵烷基、環烷基、_基、鹵烷基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN， 且R6為Η、烷基、-Ο-烷基、-Ο-鹵烷基、環烷基、鹵基、鹵 133977 -79- 200924780 烷基、-OH、羥烷基、-NH2或-CN。 於另一項具體實施财，Rl為_[C(R1 2)2]r_，r2為_c(〇)〇r9 或-C(0)N(R9)2，且 R3 為：
R2為 ,R4與R7各為Η ;且R5與R6各不為H。 於又再另一項具體實施例中，R1為_[c(r]2)2] -C(〇)OR9 或 _C(0)N(R9 )2，且 R3 為：
R30
R4與R7各為H; J_R5與r6^獨立選自烧基、函 基及鹵烧基。 於進一步具體實施例中， 或-C(0)N(R9)2，且 R3 為：
Rl 為-[C(Rl 2)2]r- ’ R2 為-C(0)0R9 且R5與R6各獨立選自烷基與鹵 ，R2 為-C(0)0R9 或 於一項具體實施例中，R1為_[C(R12)2] -C(0)N(R9)2，R3 為： R. 30
;R4與R7各獨立為H、 鹵基或-OH ; R5為 _基、1¾烧基、 133977 -80- 200924780 -OH、羥烷基、_阳2或_(^; r6為η、烷基、-〇-烷基、-〇_鹵 烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN ; 且R1Q為芳基或雜芳基。 於另一項具體實施例中，R1為-[CXR1 2)2]r-，R2為-C(0)0R9 或-C(0)N(R9)2，圮為：
;R4與R7各獨立為H、烷基、鹵基或-OH ; R5為 Η、烷基、-〇-烷基、_〇_鹵烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、 -ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN; R6為Η、烷基、-0-烷基、-〇-鹵 烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN ; 且R1G為：
其中R13為H、F、Br或C1;R14表示至高4個選用及其他取代 基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、 -O-i 烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、 -CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-c(0)0-烷基' 133977 • 8卜 200924780 -C(O)-雜環烷基及雜芳基；R1 5之各存在處係獨立為烷基、環 烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、-0-鹵烷基、-NHS02-烷基、 -N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)OH、-OH、-NH2、-S02-烷基、-so2nh-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、 -NHC(O)-烷基、_C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基或雜芳基；且
表示吡啶基，其中環氮原子可在五個未經取代環 原子位置之任一個上。
於另一項具體實施例中，R1為-[CXR1 2)2]r-，R2為-C(0)OR9 或-C(0)N(R9)2，R3 為： R30
;R4與R7各獨立為Η、烷基、鹵基或-OH ; R5為 Η、烷基、-0-烷基、-0-鹵烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、 -ΟΗ、羥烷基、-1^112或-0^; R6為Η、烷基、-Ο-烷基、-0-鹵 烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、-0Η、羥烷基、-ΝΗ2或-CN ;
其中R13為H、F、Br或C1;R14表示至高4個選用及其他取代 基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、 -0-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、 133977 -82- 200924780 -CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(〇)0-烷基、 -C(O)-雜環烷基及雜芳基；且R15之各存在處係獨立為烷基、 環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、-Ο-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、 -S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S〇2NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基或雜芳 基。 於另一項具體實施例中，Ri為-[QR1 2)2]r-，R2為-C(0)OR9 ® 或-C(0)N(R9)2，R3 為：
-；R4與R7各獨立為Η、烷基、鹵基或-OH ; R5為 Η、烷基、-Ο-烷基、-Ο-鹵烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、 -ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN; R6為Η、烷基、-0-烷基、-0-鹵 烷基、環烷基、鹵基、_烷基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN ;
q 且R10為： 其中R13為Η、F、Br或C1，且R14表示至高4個選用及其他 取代基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-Ο-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)OH、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S- 133977 -83- 200924780 烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-c(o)-雜環烷基及雜芳基。 於又另一項具體實施例中，R1為-[C(R12)2]r-，R2為-(:(0)01^ 或-C(0)N(R9)2，R3 為： R30
;R4與R7各獨立為η、烷基、鹵基或-OH ; R5為
-OH、羥烷基、-NH2或-CN; R6為Η、烷基、-Ο-烷基、-Ο-鹵 烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN ; 且R10為： R13
R14 其中R13為C1，且R14表示至高4個選用及其他取代基，各獨
立選自烷基、環烷基或鹵基。 於另一項具體實施例中，Ri為-[QR12)2]r-，R2為-C(0)〇R9 或-C(0)N(R9)2，R3 為：
;R4與R7各獨立為Η、烷基、鹵基或-OH ; R5為 Η、烷基、-0-烷基、-0-鹵烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、 -ΟΗ、羥烷基、^%或-0^; R6為Η、烷基、-0-烷基、-Ο-鹵 133977 •84- 200924780 烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、-OH、羥烷基、-NH2或-CN ; 且R1Q為：
於另一項具體實施例中，R1為-CH2-，R2為-C(0)0R9或 -C(0)N(R9)2，R3 為：
;R4與R7各獨立為Η、烷基、鹵基或-OH ; R5為 Η、烷基、-〇-烷基、_〇_鹵烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、 -0Η、羥烷基、-ΝΗ2或-CN; R6為Η、烷基、-Ο·烷基、-〇-鹵 烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN ; 且R10為：
其中R13為H、F、Br或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代 基，各獨立選自烷基、環烷基、CFS、-CN、鹵基、-〇-烷基、 133977 -85- 200924780 -Ο-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、 -CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、 -C(O)-雜環烷基及雜芳基；R15之各存在處係獨立為烷基、環 烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-0-鹵烷基、-NHS02-烷基、 -N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-so2nh-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、 -NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基或雜芳基；且
表示吡啶基，其中環氮原子可在五個未經取代環 原子位置之任一個上。 於又另一項具體實施例中，R1為-CH2-，R2為-C(0)0R9或 -C(0)N(R9)2，R3 為：
;R4與R7各獨立為Η、烷基、鹵基或-OH ; R5為 Η、烷基、-0-烷基、-O-i烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、 -OH、羥烷基、-NH2或-CN; R6為Η、烷基、-0-烷基、-0-鹵 烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN ; 且R10為：
133977 -86- 200924780 於另一項具體實施例中，Ri為-CH2-，R2為-C(0)0H; R3為：
;R4與R7各獨立為H、烷基、鹵基或-OH ; R5為 Η、烧基、-Ο-烧基、-Ο- _烧基、壤烧基、_基、_烧基、 -ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN; R6為Η、烷基、-Ο-烷基、-0-鹵 烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN ; 且R1G為：
其中R13為Η、F、Br或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代 基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、_基、-0-烷基、 -0-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、 -CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、 -C(O)-雜環烷基及雜芳基；R15之各存在處係獨立為烷基、環 烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-0-鹵烷基、-NHS02-烷基、 _N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)OH、-OH、-NH2、-S〇2-烷基、-so2nh-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、 •87- 133977 200924780 且 環 -jHC(〇)-烷基、_C(0)0_炫基、_C(〇)_雜環烷基或雜芳基. 、 ， V表示吡啶基，其中環氮原子可在五個未經取代 原子位置之任一個上。
於^ 一項具體實施例中，R1為-CH2-，R2為-C(0)0H; R3為：
;R4與R7各獨立為H、烷基、鹵基或_〇Η; Μ為 Η、烷基、-〇烷基'_〇锢烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、 -ΟΗ、羥烷基、视2或_CN; R6為η、烷基' _〇_烷基、〇_齒 烷基、環烷基、鹵基 '鹵烷基、_〇Η、羥烷基、NR?或_cn; 且R10為：
F 於一項具體實施例中，關於式（I)化合物，變數R1，R2, R3 尺4，圮，116’117及1^係互相獨立經選擇。 於另-項具體實施例中，式⑴化合物係呈純化形式。 於—項具體實施例中，式(I)化合物具有式(la): R4 〇3
da) R2 133977 -88- 200924780 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物’ 其中 R1 為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或 ; R2 為-c(o)oh、-c(o)o烷基、-c(o)o-環烷基、-c(o)nh2 烷基或-C(0)NH-環烷基； R3為：
Ο R4、R5、R6及R7各獨立為Η、烷基、-[C(R12)2]q·^烷基、 -[C(R 2)2]q-雜環烧基、齒烧基、鹵基、_〇H、-〇1^9或_]^(尺9)2 ; R之各存在處係獨立為Η、院基、環烧基、雜環院基、 鹵烧基或經烧基； R10 為：
雜方基、雜壤院基或經烧基； Ο 133977 •89· 200924780 R1 2之各存在處係獨立為Η、鹵基、-N(烷基）2、-OH、-O-烷基、烷基、環烷基或雜環烷基，或兩個R1 2基團和彼等所 連接之碳原子一起接合而形成環烷基、雜環烷基或C=0基 團； R1 3 為 Η、F、Br 或 C1 ; R14表示至高4個選用及其他取代基，各獨立選自烷基、 環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-0-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、 -S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 基；
R15之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、 -Ο-烷基、-Ο-鹵烷基、-NHS〇2-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)OH、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-c(o)-雜環烷基或雜芳基； R3Q之各存在處係獨立為Η、鹵基、-N(烷基）2、-OH、-O-烷基、-O-li烷基、烷基、環烷基或雜環烷基，或兩個相鄰 R3Q基團和彼等所連接之碳原子一起接合而形成-3-至7-員 環，選自芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基； q之各存在處係獨立為範圍從〇至4之整數； r之各存在處係獨立為範圍從1至4之整數；且
表示吡啶基，其中環氮原子可在五個未經取代環原 133977 -90- 200924780 子位置之任一個上。 下列具體實施例係關於式（la)化合物： 於一項具體實施例中，R2為-C(0)0H或-C(0)0-烷基。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0H或-C(0)0-烷基，且 R3為：
於另一項具體實施例中，R1為-CH2-; R2為-C(0)0H或-C(0)0-烷基；且R3為：
於又另一項具體實施例中，R1為-CH2- ; R2為-C(0)0H或 -C(0)0-烷基；R3 為：
......;且尺10為： R14 ， 其中R13為C1，且R14表示至高4個選用及其他取代基，各獨 立選自烷基、環烷基或鹵基。 於另一項具體實施例中，R1為-CH2-; R2為-C(0)0H或-C(0)0-烷基；R3為： 133977 -91 - 200924780 ο
且R10為
於另一項具體實施例中，R1盔2 只也 1夕J T K 為 _CH2 -，R2 為 _C(0)0H 或 _c(〇)〇_ 烷基；R3為： ❹
HN
、；且圮與R7各為Η。 於又再另一項具體實施例中，Rl為 -c(0)0-烷基；R3 為： 2-; R2 為-C(0)0H 或 Ο
，11與尺7各為H;且R5與R6各獨立為11、烷基、鹵基 或鹵烧基
於另一項具體實施例中，R1為·CH2_; R2為_c(〇)〇H或_c(〇)〇_ 烷基；R3為：
;R4與R7各為H;且R5與R6各獨立為烷基或鹵基。 於進一步具體實施例中，R1為-CH2-; R2為-C(0)0H或-C(0)0-烷基；R3為： ：〇 ; R4與R7各為H; R5與R6各獨立為η、烷基、鹵基或 鹵烷基；且R1 0為： 133977 -92- 200924780 R13
其中R13為Cl ’且R14表示至高4個選用及其他取代基，各獨 立選自烧基、壤烧基或鹵基。 於一項具體實施例中，R1為-CH2 - ; R2為_c(0)0H或-C(0)0-烷基；R3為：
〇 ;R4與R7各為H; R5與R6各獨立為Η、烷基、鹵基或 鹵烷基；且R1 G為：
❹ 於一項具體實施例中’關於式（Ia)化合物，變數Rl，R2，R3， #，圮，116，尺7及1^〇係互相獨立經選擇。 於另一項具體實施例中，式（Ia)化合物係呈純化形式。 式（II)之經2-羧基取代之啕哚衍生物 本發明亦提供具有下式之經2_羧基取代之叫丨哚衍生物：
(ID 133977 -93- 200924780 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，其中 R1，R2, R4, R5, R6, R7及R1G均於上文關於式（II)化合物所定 義。 於一項具體實施例中，R1為鍵結。 於另一項具體實施例中，R1為-[QR12)2]r-。 於另一項具體實施例中，111為-[(：(1112)2]1_-0-[(：(1112)2](1-。 於又另一項具體實施例中，R1為-^讲12)“·^!^)- [C(R12)2]q-。 ® 於又再另一項具體實施例中，R1為-[(：(尺12)2；^-01=(：11- [C(R12)2]q-。 於另一項具體實施例中，尺1為-[(：(1112)2]£]-(：三<：-[0：(1112)2]£1-。 於進一步具體實施例中，尺1為-[(：(1112)2]£1-802-[(：(1112)2]£1-。 於一項具體實施例中，R1 為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-
或 於另一項具體實施例中，Ri為-CH2-。
G 於另一項具體實施例中，R1為 於一項具體實施例中，R1G為芳基。 於另一項具體實施例中，rig為_H。 於另一項具體實施例中，R1G為環烷基。 於另一項具體實施例中，R1G為環烯基。 於又另一項具體實施例中，R1G為雜環烯基。 於另一項具體實施例中，R1G為雜芳基。 133977 -94- 200924780 於另—項具體實施例中，R10為雜環烷基。 於另—項具體實施.例中，R10為苯基。 於另一項具體實施例中’ Ri〇為苯基，其係被μ4個基團 取代’取代基獨立選自：鹵基、_Nh2、_NHS〇2烷基、鹵烷 基、曱氧基、-〇·_烷基、-[C(R12)2]q_NHC(0)NH_烷基、烷基、 -OH、-CN、_C(0)NH24_[c(Ri2)2]q_NH2。 於又再另一項具體實施例中，R10為吡啶基。 於進一步具體實施例中，R1 〇為
NH2 〇
Ο 於另一項具體實施例中，-R10為：
F
其中R表示至咼2個選用及其他苯基取代基，各獨立選自鹵 基、-Ο-院基、烧基、-CF3、-CN、-NHS02 -烧基、_n〇2、_c(〇)NH2、 -C(0)0H、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、_CH NH、 -S〇2NH2、-NHC(O)-烷基、-c(0)0-烷基、-C(0)_雜環烷基及雜芳 基。 於另一項具體實施例中，R10為
133977 •95· 200924780
R13 R13
其中R13為F或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代基，各 獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、_C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、_C(0)0H、_OH、_NH2、 -so2-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 基；且R15之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、 鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷 基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷 基、-c(o)-雜環烷基或雜芳基。 或 或 於另一項具體實施例中，R1為-CH2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)-ϋ ，且R1Q為芳基或雜芳基。 於另一項具體實施例中，R1為-CH2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)-f \ ，且R1 Q為苯基。 於另一項具體實施例中，R1為-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)- 或 ϋ ，且RiQ為烷基或環烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-CH2-，且R1G為芳基或雜 芳基。 133977 -96- 200924780
其中R13為F或Cl ; R14表示至高4個選用及其他取代基，各 獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2 ' -so2-烷基-so2nh-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、 -NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳基；且R15 之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-O-烷基、-NHS02-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、 -OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、 -CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環 烧基或雜芳基。 於一項具體實施例中，-RLR10為苄基。 於另一項具體實施例中，-Rl -Rl G為苄基，其中芊基之苯 基部份基團係被1-4個基團取代，取代基獨立選自：鹵基、 -nh2、-nhso2-烷基、鹵烷基、甲氡基、-0-鹵烷基、 -[C(R12)2]q-NHC(0)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(0)NH2 或 -97- 133977 200924780 -[C(R12)2]q-NH2。 於又另一項具體實施例中，-R1 -R10為
其中R表示至南2個選用及其他苯基取代基，各獨立選自幽 基、-Ο-烧基、炫基、-CF3、-CN、-NHS02 -烧基、_n〇2、_c(0)NH2、 -C(0)0H、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、_S-烷基、-CH2NH2、 Ο -S〇2 NH2、-NHC(O)-炫基、-C(0)0-烧基、_c(〇)_雜環烧基及雜芳 基。
於又另一項具體實施例中，_Ri _Rl 〇為烧基。 於又再另一項具體實施例中，_Ri _Ri 〇為笮基，其中苄基 之笨基部份基團係被1或2個氟原子取代。 於又再另一項具體實施例中，_Rl Rl〇為苄基，其中苄基 之苯基部份基團係被1或2個甲基取代。 於又再另-項具體實施例中，#，為爷基，其中窄臭 之苯基部份基團係被-個氟原子與_個甲基取代。A 於另-項具體實施例中，_r1_r10為鹵烷基。 於進步具體實施例中，_R1 _R1 〇為_CH2環烷基。 於另一項具體實施例中，·r1_r10不為H。 於另一項具體實施例中，R1為-CH2-，且心為烧基或環 133977 -98· 200924780 烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-CH2-，且Ri 〇為
其中R13為F或Cl，且R14表示至高4個選用及其他取代基， 各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-〇-烷基、_NHS02 - Ο ❾ 烧基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-院基、-C(〇)〇H、-OH、-NH2、 -S02 烧基、-S02NH烧基、-S-院基、-CH2NH2、-CH2OH、-S〇2NH2、 -NHC(O)-烧基、-C(0)0-烷基、-C(〇)-雜環烷基及雜芳基。 於一項具體實施例中，R2為-C(0)R9。 於另一項具體實施例中，R2為_C(0)0R9。 於另一項具體實施例中，R2為_q〇)〇ch2 OR9。 於又另一項具體實施例中，r2為_c(〇)n(r9)2。 於又再另一項具體實施例中，R2為_[c(Rl2)2]q_c(〇)〇R9 於另-項具體實施例中’ R2為·隊12)2VC(〇雕9)2。 於進一步具體實施例中，！^為_烧基。 於另項具體實施例中’ R2為-[C(R12)2]q-芳基。 於另—項具體實施例中，R2為仰12)士環烧基。 二又另項具體實施例中，R2為_咖2)2](環婦基。 於又另一項具體實施例中 J肀R2為-[c(R12)2]q-雜環烷基。 於又再另一項具體實施例Φ 认p j中’ R2為-[C(R12)2]q-雜芳基。 於另一項具體實施例中， w R 4-[C(R12)2]q-雜環烯基。 於進一步具體實施例中， κ 4 -c(o)or9 或-c(o)och2or9 133977 -99. 200924780 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)OR9或-C(0)N(R9)2。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0H、-C(0)NH2、-C(0)0-烷基、-C(0)0-環烷基、-C(0)NH-烷基或-C(0)NH-環烷基。 於另一項具體實施例中，R2為-C(〇)〇H。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)NHR9。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)NH2。 於又另一項具體實施例中，R2為-C(0)R9、-C(0)0R9、 -C(0)OCH2OR9、-C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-C(0)OR9、-[C(R12)2]q- ^ C(0)N(R9)2或-[QR12)2]q-雜芳基，其中雜芳基可視情況被至高 4個取代基取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、烯 基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-環烷基、-[C(R12)2]q-環烯基、 -[匚汛^:^:^-雜環烷基…^:叱义:^-雜環烯基…似尺^^雜芳 基、-[C(R12)2]q-鹵烷基、-[C(R12)2]q-羥烷基、鹵基、-OH、-OR9、 -CN、-[C(R12)2]q-C(0)R8、-[C(R12)2]q-C(0)0R9、-[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-❹ NHC(0)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHS02R"、 -[C(R12)2]q-S(0)pR"、-[C(R12)2]q-S02N(R9)2 及-S02N(R9)C(0)-N(R9)2 〇 於一項具體實施例中，R3為
於另一項具體實施例中，R3為 133977 -100- 200924780 R30
於另'項具體實施例中，R3為
Ο 於另一項具體實施例中，R3為
於一項具體實施例中，R4為Η。 於另一項具體實施例中，r4為Η或f。 於另一項具體實施例中，r4為F。 於另一項具體實施例中，R5為Η。 於另一項具體貫施例中，R5不為Η。 於又再另一項具體實施例中，R6為Η。 於另一項具體貫施例中，R6不為Η。 於另一項具體貫施例中，r6為Η或ρ·。 於進一步具體實施例中，R6為F。
於又另一項具體實施例中，R7為H。 於另一項具體實施例中 ’ R4與R7各獨立為Η、鹵基或羥 133977 • 101 - 200924780 基 =一實施例中，_R7各獨立為H、F或經基。 =項具體實施例中州各為H。 於又再另一目 、體貧施例中，R4、r6 7各為 於另-項具體實“ ^ ^ I 例中 ’ R4、R5、R6 及 R7 各為 Η。 2 一步具體實施例中，”及^為Η，且R5不為Η。 基 ❹ 基 於另-項具體實施例中，R4、R6W各為η，且r5為烧 〇 於另-項具體實施例中’心咖各為^且於為函 美於另一項具體實施例中’ R4、R6及R7各為Η ’且R5為曱 於進步具體實施例中，R4、R6及R7各為Η ,且R5為α。 於另一項具體實施例中，R4與R7各為H，且R5與妒不為Η。 於另一項具體實施例中，R5不為Η。 〇 於又另一項具體實施例中，R5為烷基。 於又再另一項具體實施例中，R5為鹵基。 於又另一項具體實施例中，R5為甲基。 於另一項具體實施例中，R5為乙基。 於另一項具體實施例中，R6為Η。 於另一項具體實施例中，R6不為Η。 於進一步具體實施例中，R6為烷基。 於又再另一項具體實施例中，R6為鹵基。 於又另一項具體實施例中，R6為曱基。 133977 ，102· 200924780 於另一項具體實施例中，R6為F。 於一項具體實施例中，R4為Η或F ; R5為甲基或乙基；R6 為Η或F;且R7為Η。 於一項具體實施例中，Ri-R10為苄基，其中爷基之苯基 部份基團係視情況被1-4基團取代，取代基獨立選自：鹵 基、-NH2、-NHS〇2-烷基、鹵烷基、甲氧基、_〇_鹵烷基、 -[C(R12)2]q-NHC(0)NH-烷基' 烷基、-OH、-CN、-C(0)NH24
-[C(R12)2]q-NH2 ;且尺之為七⑼OR9。 於一項具體實施例中，Ri-R10為苄基，其中苄基之苯基 部份基團係視情況被1-4基團取代，取代基獨立選自：鹵 基、-NH2、-NHS〇2-院基、鹵烧基、甲氧基、_〇_鹵烧基、 -[C(R12)2]q_NHC(0)NH-烧基、烧基、-OH、-CN、-C(0)NH2或 -[C(R12)2]q_NH2 ;且 R2 為-C(0)0H。 〇 或 於另一項具體實施例中’ R1為-CH2 -、-CH2 CH2 _、_(ΙΉ(^Ή3 > ; R2 為-C(0)0R9 ;且 R10 為：
其中R13為H、F、Br或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代 133977 -103- 200924780
基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、 -NHS〇2-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)OH、-OH、 -nh2、-so2-烷基、-so2nh-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、_C(0)-雜環烷基及雜芳 基；且R1 5之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、 鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷 基、-C(0)OH、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷 基、-c(o)-雜環烷基或雜芳基。 於另一項具體實施例中，Ri為-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)-
或; R2為-C(0)0R9 ; R5為烷基、環烷基、鹵基或羥基； R6為Η、鹵基或羥基；且R1 G為：
其中R13為H、F、Br或C1;R14表示至高4個選用及其他取代 基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、 -NHS〇2-烷基、-N02、-C(0)NH2 ' -C(0)NH-烷基、-C(0)0H ' -OH、 -NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 133977 -104- 200924780 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 基；且R15之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、 鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷 基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷 基、-c(o)-雜環烷基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，Ri為-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)-
;R2為-C(0)OR9 ;R5為甲基或乙基；R6為H、F或α; 且R1G為：
其中R13為H、F、Br或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代 基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、 -NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、 -nh2、-so2-烷基、-so2nh-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 基；且R1 5之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、 鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷 133977 -105 - 200924780 基、-C(0)OH、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷 基、-c(o)-雜環烷基或雜芳基。 於另一項具體實施例中，R1為-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)- 或; R2為-C(0)0R9 ;R5為甲基或乙基；R6為H、F或α; R9 為 Η ; R10 為：
R14 R13
R13
R14
或 R15
R11為甲基；R13為H、F、Br或Cl ; R14表示至高4個選用及 其他取代基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、_基、 -Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、 -CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、 -C(O)-雜環烷基及雜芳基；且R15之各存在處係獨立為烷基、 環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-NHS02-烷基、-N02、 -C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S〇2-烷基、 -S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-c(o)o-烷基、-c(o)-雜環烷基或雜芳基。 133977 -106- 200924780 ^ 項具體實施例中’ R1 為 、_CH2cH2_、_CH(CH3)_ 或 ’ r2為-C(0)0R9 ;R5為甲基或乙基；r6為h、f或α; R9 為 H; Rio 為：
R11為環丙基；R13為Η、F、Br或匸丨；Ri4表示至高4個選用 及其他取代基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、_CN、鹵 基、-〇-烷基、-NHS02-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S〇2NH-烷基、-S-烷基、 -CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-炫基、-C(0)0-烷基、 -C(O)-雜環烷基及雜芳基；且Ri5之各存在處係獨立為烷基、 環烷基、CF3、-CN、鹵棊、烷基、_nhS02-烷基、-N02 ' -C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、 -S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(C〇- 烷基、-c(o)o-烷基、-C(O)-雜環烷基或雜芳基。 於一項具體實施例中，R1 -R1 0為
133977 -107- 200924780 且 R2 為 C(0)0R9。 於一項具體實施例中，RlR10為
且 R2 為-C(0)0H。 於一項具體實施例中，W-R10為
R2為C(0)0R9 ;且R11為苯基，其係視情況被至高3個基團 取代，取代基獨立選自：烷基、F、C1、曱基、-NH2、-N02、 曱氧基、-S02NH2、-COOH、-[C(R12)2]q-C(0)0-烷基、-OH、 以批02-烷基、-[(：(1112)2](1-502-烷基、-0?3、-〇^、嘧唑基、 -C(0)NH-烷基、-NHS02-苯基、-NHS02-環丙基、-NHS02-烷基、 -[C(R12)2]q-NHC(0)_烷基、吡唑基或-0CH2C(0)NH2。 於一項具體實施例中，R^R10為芊基，其中芊基之苯基 ® 部份基團係視情況被1-4基團取代，取代基獨立選自：鹵 基、-NH2、-NHS02-烷基、鹵烷基、甲氧基、-0-鹵烷基、 -[C(R12)2]q-NHC(0)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(0)NH2 或 -[C(R12)2]q-NH2 ; R2 為-C(0)0R9 ;且 R11 為苯基，其係視情況 被至高3個基團取代，取代基獨立選自：烷基、F、C1、甲 基、-NH2、-N02、曱氧基、-S02NH2、-COOH、-[C(R12)2]q-C(0)0-烷基、-0H、-NHS02-烷基、-[C(R12)2]q-S02-烷基、-CF3、-CN、 噻唑基、-C(0)NH-烷基、-NHS02-苯基、-NHS02-環丙基、-NHS02- 133977 -108- 200924780 烷基、-[C(R12)2]q-NHC(0)-烷基、吡唑基或-0CH2C(0)NH2。 於一項具體實施例中，R1 -R1 Q為
R2 為 C(0)OR9 ; R4、R6 及 R7 各為 Η ;且 R5 不為 Η。 於另一項具體實施例中，RlR10為
R2 為 C(0)OH ; R4、R6 及 R7 各為 Η ;且 R5 不為 Η。 於另一項具體實施例中，RkR10為
R2為C(0)OR9，R11為苯基，其係視情況被至高3個基團取 代，取代基獨立選自：烷基、F、C1、曱基、-NH2、-N02、 曱氧基、-S02NH2、-COOH、-[C(R12)2]q-C(0)0-烷基、-OH、 -1^502-烷基、-[(：(1112)2]£1-502-烷基、-€卩3、-€1^、噻唑基、 -C(0)NH-烷基、-NHS02-苯基、-NHS02-環丙基、-NHS〇2-烷基、 -[C(R12)2]q-NHC(0)烷基、吡唑基或-0CH2C(0)NH2 ; R4、R6 及 R7各為H;且R5不為H。 於一項具體實施例中，RlR10為苄基，其中苄基之苯基 部份基團係視情況被1-4基團取代，取代基獨立選自：鹵 基、-NH2、-NHS02-烷基、鹵烷基、曱氧基、-Ο-鹵烷基、 -[C(R12)2]q-NHC(0)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(0)NH2或 133977 •109· 200924780 -[C(R12)2]q-NH2 ; R2 為 C(0)0R9 ; R4、R6 及 R7 各為 Η;且 R5 不為 Η。 於另一項具體實施例中，Ri-R1*3為苄基’其中苄基之苯 基部份基團係視情況被1-4基團取代，取代基獨立選自：鹵 基、-NH2、-NHS02-烷基、鹵烷基、甲氧基、-〇-鹵烷基、 -[C(R12)2]q-NHC(0)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-0(〇讲112或 -[C(R12)2]q-NH2 ; R2 為 C(0)0H; R4、R6 及 R7 各為 H;且 R5 不為 Η。 於另一項具體實施例中，W-R10為苄基，其中；基之苯 基部份基團係視情況被1-4基團取代，取代基獨立選自：齒 基、-NH2、-NHS〇2-烧基、鹵院基、曱氧基、_〇_鹵規基、 -[C(R12)2]q-NHC(0)NH-烷基、烷基、-0H、-CN、_c(〇)NH24 -[C(R〗2)2]q-NH2 ; -R2 為 C(0)0R9 ; R4、R6 及 R7 各為 η;且尺5不 為Η。 於一項具體實施例中，W-R10為
Ο NH2 ; R2為C(〇)OR9; R4為Η或F; R5為甲基或乙基；1^6為11或1?; 且R7為Η。 於另一項具體實施例中，Ri _Ri 〇為 nh2 . R2為C(0)0R9 ; R4為Η或F’ R5為曱基或乙基；R6為η或f; 133977 -110· 200924780 且R7為Η。 於另一項具體實施例中，R1 -R1 G為
R2為C(0)0R9 ’ R9為Η、烷基、環烷基；R4為Η或F; R5為 曱基或乙基；R6為Η或F;且R7為Η。 於一項具體實施例中，W-R10為苄基，其中苄基之苯基 〇 部份基團係視情況被1-4基團取代，取代基獨立選自：鹵 基、-NH2、-NHSCV烷基、鹵烷基、甲氧基、鹵烷基、 -KXRUWNHCXCONH-烷基、烷基、-OH、-CN、_C(0)NH24 ~[C(R12)2]q-NH2 ; R2 為 C(0)0R9 ;R4為 Η 或 F;R5 為曱基或乙基； R6為Η或F;且R7為H。 於另一項具體實施例中，W-R10為芊基，其中；基之笨 基部份基團係視情況被1-4基團取代，取代基獨立選自：_ 基、-NH2、-NHS〇2 -烧基、鹵烧基、甲氧基、-〇_鹵烧基、 -[C(R12)2]q-NHC(0)NH-炫基、烧基、-OH、-CN、_c(0)NH2 或 -[C(R12)2]q-NH2; R2為 C(0)0R9; R4為 Η 或 F; R5 為甲基或乙基； R6為Η或F;且R7為Η。 於另一項具體實施例中，R1 -R10為芊基，其中苄基之笨 基部份基團係視情況被1-4基團取代，取代基獨立選自：函 基、-ΝΗ2、-NHS〇2·烧基、鹵烧基、曱氧基、_q_齒烧基、 ~[C(R12)2]q-NHC(0)NH-烷基、烷基、·ΟΗ、-CN、-C(〇)Nh2 或 -[C(Ri 2)2]q ·ΝΗ2 ; r2為c(〇)〇r9 ; Rl 1為苯基，其係視情況被至 133977 -111 - 200924780 高3個基團取代，取代基獨立選自：烷基、F、Cl、甲基、 -NH2、-N02、甲氧基、-S02NH2、-COOH、-[C(R12)2]q-C(0)0-烷基、-(^、-?^502-烷基、-[〇(1112)2](1-502-烷基、-0?3、-€1^、 嘍唑基、-C(0)NH-烷基、-NHS02-苯基、-NHS02-環丙基、-NHS02-烷基、-[C(R12)2]q-NHC(0)-烷基、吡唑基或-〇CH2C(0)NH2 ; R4 為Η或F; R5為曱基或乙基；R6為Η或F;且R7為Η。
於一項具體實施例中，R1為-CH2- ; R2為C(0)0H ;或 -C(0)NH2 ; R4為Η或F; R5為甲基或乙基；R6為Η或F; R7為H; 且-R10為：
F
其中R表示至高2個選用及其他苯基取代基，各獨立選自鹵 基、-0-烷基、烷基、-CF3、-CN、-NHS02-烷基、-Ν02、-C(0)NH2、 -C(0)OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 ❹基。 於另一項具體實施例中，R1為-CH2-; R5為烷基、環烷基、 鹵基或羥基；R6為Η、鹵基或羥基；且R1G為
133977 -112- 200924780
其中R13為F或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代基，各 獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、 -S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 基；且R1 5之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、 鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷 基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(〇)0-烷 基、-c(o)-雜環烷基或雜芳基。 於另一項具體實施例中，Ri為-CH2- ; R5為曱基或乙基； R6為Η或F ;且R10為
其中R13為F或C1，且R14表示至高4個選用及其他取代基， 各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、 -S02烷基、-S02NHalkyb -S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、 -NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳基。 -113 - 133977 200924780 於又另一項具體實施例中’ R1為-CH2 - ; R9為Η ; R10為
其中R13為F或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代基’各 獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、 -so2-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 Ο 基；R15之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵 基、-〇-烷基、-NHS02-烷基、_N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 Ο 、_〇H、-NH2、-S〇2-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、 -CH2NH2、-CH2OH、-S〇2NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、 -c(0)-雜環烷基或雜芳基；且Rll為甲基。
133977 •114- 200924780 R13 R13
其中R13為F或Cl，R14表示至高4個選用及其他取代基，各 獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、 -so2-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 ❹ _S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 基；R1 5之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵 基、-Ο-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)OH、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、各烷基、 -CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、 -C(O)-雜環烷基或雜芳基；且R11為環丙基。 於一項具體實施例中，-C(0)0R9或-C(0)N(R9)2，其中R9為 Η、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，且R11為烷 〇 基、芳基、環烷基、鹵烷基、雜芳基、雜環烷基或羥烷基。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9 )2，其 中R9為Η、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，且 R11為烷基、芳基、環烷基、鹵烷基、雜芳基、雜環烷基或 羥烷基；及R3Q之各存在處係獨立為Η、鹵基、-Ν(烷基)2、 -ΟΗ、-0-烷基、-0-鹵烷基、烷基、環烷基或雜環烷基，或 兩個相鄰R3G基團和彼等所連接之碳原子一起接合而形成 芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基。 133977 -115- 200924780 於另一項具體實施例中’ R2為-C(0)0R9或_C(〇)N(R9)2，其 中R9為Η、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，且 R11為烷基、芳基、環烷基、鹵烷基、雜芳基、雜環烷基或 羥烷基；及 R1 為-[C(R12)2]r-。 於又另一項具體實施例中，R2為-C(0)〇R9或_C(〇)N(R9)2 ,
其中R9為Η、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基； 且 R1 為-CH2-、-CH2CH2·、-CH(CH3)-或 © 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)OR9或-C(〇)N(R9)2，其 中R9為Η、烧基、芳基、環炫基、雜芳基或雜環烧基；且 其中R4與R7各獨立為Η、烧基' 鹵基或-OH，R5為η、烧基、 -〇-院基、-0-_烧基、環烧基、鹵基、鹵烧基、_〇Η、經燒 基、-ΝΗ2或-CN ’且R6為Η、烷基、-〇-烷基、鹵烷基、環 烷基、鹵基、鹵烷基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN。 於又再另一項具體實施例中，R2為_C(〇)〇R9或 ❹ -c(〇)N(R9)2’其中R9為η、院基、芳基、環院基、雜芳基或 雜環烷基；且R10為芳基或雜芳基。 於又再另一項具體實施例中，R2為_C(〇)〇R9或 -C(0)N(R9)2 ’其中R9為Η、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或 雜環烷基；且R10為：
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其中R13為H、F、Br或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代 基’各獨立選自烧基、環烧基、CF3、-CN、鹵基、-〇燒基、 -NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、 -NH2、-S02 -烧基、-S02 NH-烧基、-S-烧基、-CH2 NH2、-CH2 OH、
-S02 NH2、-NHC(O)-烧基、-C(0)0-烧基、-C(O)-雜環烧基及雜芳 基，R15之各存在處係獨立為烧基、環烧基、Cf3、_cn、_ 基、-〇-烧基、-NHS02-；^ 基、_n〇2、_C(0)NH2、-C(0)NH-烧基、 -C(0)OH、-OH、-NH2 -S(V烷基、-S〇2NH-烷基、-s-烷基、 -CH2NH2、-CH2〇H、-S02NH2、-NHC(O)-烷基 -C(O)-雜環燒基或雜芳其. i _ , w 人^方暴’且 表不吡啶基，其中環 氮原子可在五個未經取代環原子位置之任一個上。 於又再另項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(〇)N(R9 )2， 其中R9為H、烷基、芸且 ^ ^ 方基、％烷基、雜芳基或雜環烷基， 且R11為燒基、芳基 , ^ 畏说基、齒烷基、雜芳基、雜環烷基 或羥烷基；R1Q為：
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其中R13為Η、F、Br或Cl; R14表示至高4個選用及其他取 代基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、函基、-Ο-烷 基、-NHS〇2-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、 -OH、-NH2、-S02_烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、_CH2NH2、 -CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環 烷基及雜芳基；R15之各存在處係獨立為烷基、環烷基、 CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、 -C(0)NH-烷基、-C(0)OH、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷 基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、 -c(o)o-烷基、-C(O)-雜環烷基或雜芳基； 表示吡啶
基，其中環氮原子可在五個未經取代環原子位置之任一個 上；且R4與R7各獨立為Η、鹵基或羥基；R5為Η、烷基、-0- 烧基、-0-鹵烧基、環烧基、鹵基、鹵院基、-ΟΗ、經燒基、 -ΝΗ2或-CN;且R6為Η、烷基、-0-烷基、-0-鹵烷基、環烷基、 鹵基、鹵烷基、-0Η、羥烷基、-ΝΗ2或-CN。 於一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9 )2，其中 R9為Η、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9)2 ; R9 為Η、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；且R3G之 133977 -118- 200924780 各存在處係獨立為Η、南基、-N(烷基）2、-〇H、-Ο-烷基、-〇-鹵烷基、烷基、環烷基或雜環烷基，或兩個相鄰r3〇基團和 彼等所連接之碳原子一起接合而形成芳基、環烷基、雜芳 基或雜環烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-[QR1 2)2]r- ; R2為-C(0)0R9 或-C(0)N(R9)2 ;且R9為Η、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或 雜環烷基。
於又另一項具體實施例中，Ri為-CH2-、-CH2CH2-、 -CH(CH3)-或 ; R2 為 _C(0)0R9 或 _c(〇)N(R9 )2 ;且 r9 為 Η、 炫•基、方基、環烧基、雜芳基或雜環烧基。 於另一項具體實施例中’ R1為-CH2 ; R2為-C(0)0R9或 -C(0)N(R9)2 ;且R9為H、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜 環烷基。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R9或-C(0)N(R9 )2 ; R4 Q 與R7各獨立為H、鹵基或-OH ; R5為η、烧基、-〇-院基、 鹵烧基、環烧基、鹵基、鹵烧基、-ΟΗ、經烧基、_νη2或-CN ; R6為Η、烷基、-〇-烷基、-O-函烷基、環烷基、鹵基、鹵烷 基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或_CN ; R9為H、烷基、芳基、環烷 基、雜芳基或雜環烷基；且R30之各存在處係獨立為Η、鹵 基、-Ν(烧基）2、-ΟΗ、-O-烧基、_烷基、烷基、環烷基 或雜環烧基’或兩個相鄰R30基團和彼等所連接之碳原子一 起接合而形成芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基。 於又再另一項具體實施例中，R2為_C(0)0R9或-C(0)N(R9)2 ; 133977 -119- 200924780 R4與R7各獨立為Η、鹵基或-OH ; R5為Η、烷基、-Ο-烷基、 -Ο-鹵烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、-OH、羥烷基、-ΝΗ2 或-CN ; R6為Η、烷基、-Ο-烷基、-Ο-自烷基、環烷基、鹵基、 鹵烷基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN ; R9為Η、烷基、芳基、 環烷基、雜芳基或雜環烷基；且R3Q之各存在處係獨立為 Η、鹵基、-N(炫> 基)2、-OH、-O-烧基、-〇-鹵娱1基、烧基、環 烷基或雜環烷基，或兩個相鄰R30基團和彼等所連接之碳原 子一起接合而形成芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；且 R1()為芳基或雜芳基。 於另一項具體實施例中，R2為_C(0)0R9或-C(0)N(R9)2 ; R4 與R7各獨立為Η、鹵基或_〇h ; R5為η、烷基、-〇-烷基、_0_ 鹵烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、_0Η、羥烷基、_Νη2或_CN;
R6為Η、烷基、_〇_烷基…〇_鹵烷基、環烷基、鹵基、鹵烷 基、-ΟΗ、經院基、-呵或謂；R、H、烧基、彡基、環烧 基、雜芳基或雜環烷基；且妒〇之各存在處係獨立為H、鹵 基、-Ν(烧基）2、_ΟΗ、_〇炎基、_〇_齒烧基、烧基、環烧基 或雜環院基，或兩個相鄰R3G基團和彼等所連接之礙原子一 起接合而形成芳基、環烧基、雜芳基或雜環院基；且Rio
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其中R13為H、F、Br或Cl; R14表示至高4個選用及其他取代 基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、 -0-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、 -CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、 -C(O)-雜環烷基及雜芳基；R15之各存在處係獨立為烷基、環 烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-0-鹵烷基、-NHS02-烷基、 -N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)OH、-OH、-NH2、-S02-烷基、-so2nh-烷基 ' -S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、 -NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基或雜芳基；且
表示吡啶基，其中環氮原子可在五個未經取代環
原子位置之任一個上 於一項具體實施例中，關於式（II)化合物，變數 尺4，115，116，117及111()係互相獨立經選擇。 於另一項具體實施例中，式（Π)化合物係呈純化形式。 於一項具體實施例中，式（II)化合物具有式（Ila):
133977 200924780
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物 其中： R1 為-CH2 -、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或 R2 為-C(0)0R9 或-C(0)N(R9 )2 ;
❻ R4、R5、R6及R7各獨立為Η、烧基、環烧基、雜環烧基、 鹵烧基、鹵基、-ΟΗ、-ΟΗ、-Ο-烧基、-Ο-鹵炫基、-ΝΗ2、-ΝΗ-烷基或-Ν(烷基）2 ; R9之各存在處係獨立為Η、烷基、環烷基、雜環院基、 鹵烷基或羥烷基； R10為：
R11之各存在處係獨立為烧基、芳基、環烷基、_烷基、 雜芳基、雜環烷基或羥烷基； 133977 -122- 200924780 R13 為 Η、F、Br 或 Cl ; R14表示至高4個選用及其他取代基，各獨立選自烷基、 環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-0-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基…C(0)0H、-OH、·ΝΗ2、 -so2-烷基、-so2nh-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳 基； R15之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、i基、 -Ο-烷基、-Ο-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-c(o)-雜環烷基或雜芳基； R30之各存在處係獨立為Η、鹵基、-N(烷基）2、-OH、-O-烧基、-O-1¾燒基、烧基、環烧基或雜環烧基》或兩個相鄰 R3Q基團和彼等所連接之碳原子一起接合而形成芳基、環烷
基、雜芳基或雜環烷基； q之各存在處係獨立為範圍從0至4之整數； r之各存在處係獨立為範圍從1至4之整數；且
表示吡啶基，其中環氮原子可在五個未經取代 環原子位置之任一個上。 於一項具體實施例中，關於式（Ila)化合物，變數1^，圮，113, 圮，115，116,117及111()係互相獨立經選擇。 於另一項具體實施例中，式（Ila)化合物係呈純化形式。 133977 -123- 200924780 本發明化合物之非限制性說明例係於下文在表1中及在 下文實例段落中敘述。
表1
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133977 -125 - 200924780
133977 126- 200924780
21 Χψ： °v 396.8 22 Λ Q η2ν 396.8 〇=b 23 αΌ^ί 397.8 Ρ 24 398.8 α. 25 fXXH°h 399.3 26 401.4 Q NH, 27 。令 H>c ¥ 401.5 133977 127- 200924780
28 〇=5 401.8 29 。。夕 403.4 30 。汾： H.C 403.5 31 〇Ό "XXh： 404.4 32 H!〇TXK (^F 405.4 33 ol 405.4 34 0==O 407.4 133977 -128- 200924780
133977 129- 200924780
133977 130- 200924780
49 JO Ό^Μοη F 415.8 50 416.8 51 417.8 52 ) CH, 9 419.5 53 σ， 419.5 54 〇Ό 。外： σΗ 419.8 55 4: 419.8 133977 131 - 200924780
56 JO 420.5 57 "Trk 420.5 58 〇=5 \-NH 420.8 59 〇=5 <^r 420.9 60 422.4 61 〇W<： 422.8 62 〇Ό "xxk 423.4 pi>F 133977 132- 200924780
133977 -133 - 200924780
133977 134- 200924780
133977 135 - 200924780
133977 136- 200924780
133977 137 - 200924780
98 。承 443.9 99 aF 444.5 100 〇=5 。冲： 444.9 H,C 101 彳坤： NHj 445.4 102 F；^l CH, 445.4 103 445.4 104 jo αχψ. 445.8 ya^ 133977 138- 200924780
133977 139· 200924780
112 ¥ 449.5 113 JO Xxh 450.2 114 。夺 "ΤΧΚΗ 450.4 115 οΌ "°XCM° ΟΗ 0¾ 452.9 116 μι η 454.9 117 Xtft: 455.5 118 〇Ό ΗίΧο-<： 456.5 133977 140- 200924780
119 4 xck 458.9 120 JO ^XXH： 459.5 121 459.9 122 xxp: 460.3 123 〇O Β'Χψ： 460.3 124 vxxk 460.5 125 xp "XXH： 461.4 133977 141 - 200924780 Ο
126 462.5 127 JD 神： 'ii 463.4 128 p-f 463.5 129 冲： 464.5 130 F：r〇k 465.4 131 〇=5 465.4 132 αχχ^Η j ° 了 465.9 133977 142- 200924780
133 Oh Q 468.3 134 〇Ό Hsc^ok 469.5 135 OH 470.5 136 471.5 137 op 上 472.9 138 476.4 139 Λ syiN (y 477.0 133977 -143 - 200924780
140 广NH 479.4 141 g。 0 CH, 479.9 142 坤： γ 486.9 143 Λ w 489.9 144 Λ 呀： 498.5 145 αχ^： 509.0 146 JQ Hsxxk *双 512.6 133977 144- 200924780
133977 -145- 200924780
154 。承？ NHj 549.0 155 Jir °xxk 553.0 156 JO Χψ： Fr V 585.9 157 JO axx^^: 彳¥ NHj 617.0 158 F a，〇 630.6 159 ,X) "'XXv5" ?H3 H b aNra 529 160 H3<p〇[fcH3 〇〇C 491 133977 -146- 200924780
133977 -147- 200924780
ΝΑ =不可取得 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物。 本發明化合物之其他說明例包括但不限於下文在表2中 所列示之化合物。
133977 -148 - 200924780
173 XxMoh 411.4 174 "XXVf0 oh 418.4 175 〇=5 碎： w 0 426.4 176 ：XXK 427.5 177 o^O ：»k 428.4 178 〇^p H3Xxk co 428.4 179 〇=b 432.4 133977 -149- 200924780
180 435.4 181 οΌ NA 182 0¾ FX^t〇H 443.5 183 444.4 184 -0 444.4 185 〇Ό Η3〇ΧΧ^ OH cf/ 0 445.4 186 。々 坤： 445.4 133977 150- 200924780
133977 -151 - 200924780
194 op OH NCC^a ΝΑ 195 〇=5 ：0fi h2n’ 453.4 196 .Ό 'XrW oh HO^ 454.4 197 〇=5 :冲 454.9 198 〇k3 h：xxm： HO ) 455.4 199 。々 ")〇V<0 OH ζ0^α 455.8 200 〇Ό ：Χψ： 458.9 133977 •152- 200924780
201 JO "Τψ： 458.9 0^α 202 〇Ό ΙΧΤΗ： 459.5 203 Λ I ΝΗ 460.4 204 οΌ νχχν^° αν7 462.9 205 Λ ：Χψ： 463.4 206 〇Ό occ；, ΝΑ 207 466.4 133977 -153- 200924780
133977 208 209 210 211 212 213 214
466.5
-154- 472.9 472.9 474.5 476.9 476.9 477.4 200924780
133977 •155- 200924780
223 JO VXXW° OH 480.9 224 OH <^^CI 488.9 225 ^Χψ： 490.9 226 〇=b ^〇^c, 492.9 227 JO vXick 494.5 228 JO "Tm: 494.9 229 〇=Ό ,ΧΧ>Λ°η 495.0 133977 -156- 200924780
230 vxxk 对 498.5 231 "W； F^0^ci 498.9 232 JO :妙： F 498.9 233 F JO 498.9 234 〇^α 502.0 235 0=5 H3 N ΝΑ 236 〇O H3CrrW° CH= ΝΑ 133977 157· 200924780
237 碎： 。卜V 507.5 238 509.0 239 ：xm: F 509.5 240 〇=5 Fmn: o^。’ 512.9 241 〇O H3CXXVf° 3 〇'N-3 H2nW CH3 N<) ΝΑ 242 〇O H3〇XXvf0 faCH3 ch3 ΝΑ 243 〇Ό :淨： h3c 〇 521.0 133977 158- 200924780
244 H3YXv<0 °'c 3 N ΝΑ 245 H ΝΑ 246 誠。，c C0^ci 534.0 247 〇O ：ΧΪΗ° HaC 〇 535.0 248 〇p FXXfi° /CH3 Cii v ΝΑ 249 H3Crvv<o F入厂飞飞外 %Η3 hnw^L^ci ΝΑ 250 οΌ Η"ΧΧν<0 0™\ ρΗ3 ) ΝΑ 133977 -159- 200924780
251 0¾ 衫，CH3 NA 252 "χχν<0 577.6 253 〇O HsCrrw° /CHa h3c-/^ NA 254 ch3 o^W "cXjCv<0 O-CHg 〇^Λα 591.1 255 〇=b CH3 0 593.0 256 h^C、。〆 607.1 257 % 691.2 133977 160· 200924780
及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物。 製造經2-羧基取代之啕哚衍生物之方法
可用於製造經2-羧基取代之峭哚衍生物之方法係敘述於 下文實例中，且在圖式1-5中一般化。可用於合成p朵之— 奴已知操作法之實例係敛述於例如G R. Humphrey與J. τ. Kuethe，允學回廣 1〇6: 2875-2911，2006 中。 圖式1係說明一種可用於製造式iv化合物之方法，其係為 關於製造經2-叛基取代之*>5丨p朵衍生物之可使用中間物。
NaNO SnCl2 HCI 圖式1
iv 其中R4 -R7係於上文關於式（I)化合物所 基或芳基。 定義，且R為Η、 烷 133977 -161 - 200924780 可使式i苯胺化合物轉化成式iv啕哚化合物，使用熟諸有 機合成技藝者所習知之各種β嗓合成，包括但不限於經過
Oiem.，116 : 4626-4629 (2004)中所提出之方法。 圖式2係說明可用於製造化合物^^出與乂之方法，其係為關於 製造經2-羧基取代之吲哚衍生物之可使用中間物。 圖式2
其中R4-R7係於上文關於式①化合物所定義，且尺為^1、烧 ❹基或芳基。 式v苯衍生物，其中R7為η，可被二溴化以提供化合物 ^ °選擇性脫溴化作用係提供其相應之單溴基類似物yii， 其在1^催化環化作用條件下係提供所要之中間物viii，其中 R7為Η。或者’式v化合物，其中r7不為η，可經單溴化， 以提供化合物ix。然後，式ix化合物可在鈀催化環化作用 條件下進行，提供所要之中間物X，其中R7不為Η。 圖式3係說明式xi中間化合物可藉以進一步衍化以提供 133977 -162- 200924780 經2-羧基取代之喇哚衍生物之方法，其係為對標題經2-羧基 取代之i卜朵衍生物之中間物。 圖式3
其中R1，R3, R4-R7及R1G均於上文關於式（I)化合物所定義； PG為羧基保護基；且X為鹵基、-0-三氟曱烷磺酸鹽、 -B(OH)2、-Si(烷基）2OH、-Sn(烷基）3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr 或 -ZnCl ;且M為可參與有機金屬交叉偶合反應之任何金屬。 可使用熟諳有機合成技藝者所習知之方法，使式xi中間 ® 化合物轉化成式xii 3-取代Θ丨嗓。式xii化合物，其中X為鹵 基或·〇-三氟甲烷磺酸鹽，可接著與適當式R3-M化合物（其 中 Μ 為 B(OH)2、-Si(烷基）2OH、-Sn(烷基）3、-MgBr、-MgCl、 -ZnBr、-ZnCl或可參與有機金屬交叉偶合反應之任何金 屬），使用有機金屬交叉偶合方法偶合。或者，式xii化合物， 其中 X 為-B(OH)2、-Si(烷基）2OH、-Sn(烷基）3、-MgBr、-MgCl、 -ZnBr、-ZnCl或可參與有機金屬交叉偶合反應之任何金屬， 可接著使用有機金屬交叉偶合方法，與適當式R3-M化合物 133977 -163- 200924780 (其中Μ為幽基或-〇-三氟曱烧確酸鹽）偶合。適當交叉偶合 方法包括但不限於Stille偶合（參閱Choshi等人，/. 0rg. C/iem.， 62 : 2535-2543 (1997)，與 Scott 等人，Am. aiem. Soc·，106 : 4630 (1984))、Suzuki 偶合（參閱 Miyaura 等人，CTiem. /?ev.，95 : 2457 (1995))、Negishi 偶合（參閱 Zhou 等人，·/. Am. CTzem. 127: 12537-12530 (2003))、矽烷酸鹽為基礎之偶合（參閱Denmark等人， C/iem. 厂/ 12 : 4954-4963 (2006))及 Kumada 偶合（參閱 Kumada, 尸《π A/，〆 CT^m·, 52 : 669 (1980)，與 Fu 等人，▲咫ew. C/^m. 114 : 4363 (2002))，以提供式F化合物。然後’可自式咖化合物移 除羧基保護基PG，且所形成之羧酸玎使用下文所述之方法 被衍化，以製造適當R2基團，及製造式”化合物’其係相 應於式（I)化合物，其中R2為-C(0)OH。或者’可首先使式xii 化合物去除保護，且使用上述方法速接r2基團’以提供式 xiii化合物。接著，可使式xiii化合物與如上述之R3 _X或R3 化合物交叉偶合，以提供式XV化合物° 圖式4係說明一種可用於製造經2-羧基取代之⑼嗓衍生 物之方法，其中R2為-C(0)N(R9)2。
其中R1，R3，R4-R7，R9及R10均於上文關於式①化合物所定 義。 可使式xv 2-缓基4丨嗓化合物，與式NH(R9 )2胺’於Ik基一 133977 -164- 200924780 咪唑（CDI)與1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯（DBU)存在下偶 合，以提供式xvi化合物，其係相應於經2-叛基取代之i丨嗓 衍生物，其中R2為-C(0)N(R9)2。 圖式5係說明一種可用於製造經2-羧基取代吲哚衍生物 之方法，其中R3為1H-吡啶-2-酮-3-基。 圖式5
其中R1，R2, R4-R7, R9及R1G均於上文關於式（I)化合物所定 義，且PG為羧基保護基。 可使式xvii 3-埃基W嗓化合物，與2-經基p比咬-3-二經基棚 Q 烧，使用Suzuki偶合反應偶合，以提供式xviii R3 -取代之啕嗓 化合物。式xviii化合物可進一步使用上文所提出之方法精 巧地被製成，以提供式xix化合物。然後，可使式xix化合物 之2-羥基吡啶基部份基團，與強酸譬如鹽酸反應，以提供 式XX化合物，其係相應於經2-羧基取代之啕哚衍生物，其 中R3為1H-吡啶-2-酮-3-基。 圖式1-5中所描述之起始物質與試劑係為無論是可得自 市售供應商，譬如Sigma-Aldrich (St. Louis, Mo)與Acros有機物質 公司（Fair Lawn, NJ)，或可使用熟諳有機合成技藝者所習知之 133977 -165- 200924780 方法製成。 熟諳此藝者將明瞭的是，經2-羧基取代之峭哚衍生物之 合成可能需要有對於保護某些官能基之需求（意即衍化作 用，以達成與特定反應條件之化學相容性之目的）。關於經 2-羧基取代之⑸哚衍生物之各種官能基之適當保護基，及 關於其安裝與移除之方法，可參閱等人麵合獻 获赛基，Wiley-Interscience，New York, (1999)。 參 熟此藝者將亦明瞭的是，-種途徑係為最適宜，依附 加取代基之選擇而定。此外，熟諸此藝者將明瞭的是，在 =些情況中，步驟之順序必須被控制，以避免官能基不相 容性。熟請此藝者將明瞭的是，—種較會聚途徑（意即分子 某些部份之非線性或預組裝）係為標的化合物組裝之更有 效方法。適用於製備經2_羧基取代之吲哚衍生物之方法係 於上文圖式1_5中提出。 ’、 使用圖式1 -5中所提出之方法所製成之起始物質與中間 ®物’若需要，則可使用習用技術單離及純化，包括但不限 於過遽、蒸顧、結晶化作用、層析等。此種物質可使用習 用方式特徵#定，包括物理常數與光譜數據。 【實施方式】 實例 一般方法 市購可得之溶劑、試劑及中間物係以剛收到脖 用不忐市購取得之試劑與中間物係以如下 製備。1H NMR 光譜係於 Bmker Αν_ 5〇〇 (5〇〇 m 133977 -166· 200924780 且以距Me4 Si低磁場之ppm報告，其中質子數、多重性及偶 合常數（以赫茲表示）係以括弧方式指示。在提出LC/MS數據 之情況下，分析係使用應用生物系統（Applied Biosystems) API-100 質譜儀與 Shimadzu SCL-10A LC 管柱進行：Altech 鉑 C18, 3微米，33毫米x 7毫米内徑；梯度液流量：0分鐘-10% CH3CN, 5分鐘-95% CH3CN, 5-7分鐘-95% CH3CN, 7分鐘-終止。給予 滯留時間與所發現之母離子。急驟式管柱層析係使用得自 Biotage公司之預填充正相矽膠，或得自Fisher科學公司之散 ®裝矽膠進行。 實例1 化合物14與159之製備
步驟1 :
將5-氣基-3-鄰-氟苯基啕哚-2-羧酸乙酯（1A，10克，31.5毫 莫耳）在MeOH中之0.5M LiOH (125毫升）内之溶液，於回流下 攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫，然後在真空中濃縮。將 水添加至殘留物中，並以IN HC1水溶液使所形成之懸浮液 酸化。藉過濾收集固體，接著溶於EtOAc中。使有機溶液以 133977 -167 > 200924780 硫酸鈉脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮成固體殘留物。 於80°C下，使所形成之殘留物再懸浮於無水曱苯（15〇毫升） 中’並將Me2N-[0-(tBu)]2 (20毫升，84.0毫莫耳）逐滴添加至經 加熱之懸浮液中。將反應混合物在80。(：下授拌3小時，然後 冷卻至至溫。以甲本稀釋混合物，個別以飽和碳酸氫鈉水 溶液（x2)與鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥，及在真空中濃 縮’以提供殘留物。將所形成之殘留物自己烷研製，以提 供化合物1B (9.3克’ 85%產率），為白色粉末。ljj NMR (400 ® MHz, CDC13) ： (5 9.08 (s, 1H), 7.46-7.33 (m, 4H), 7.30 & 7.28 (dd, J = 1.47 Hz & 8.79 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.17 (t, J = 9.15 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H). 步驟2 :
於5-氯基-3-(2-氟苯基）-lH-吲哚-2-羧酸第三-丁酯，1B (3克， 8.68毫莫耳）在DMF中之溶液内，在ye下添加第三-丁醇鉀 (10.4毫升）。將混合物在下攪拌1〇分鐘，然後添加溴化 3-確基苄（2.15克，9.95毫莫耳）。接著，使反應混合物慢慢溫 熱至室溫，歷經6-8小時，並再攪拌12小時。於真空中移除 DMF，且使所形成之殘留物再溶於醋酸乙酯中。將溶液以 5%碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次’使已分離之有機層脫水乾 燥過濾’及在真空中漢縮。將粗產物使用急驟式層析純 133977 -168- 200924780 化’以提供化合物1C (4克，96%產率）。 步驟3 :
將5-氣基-3-(2-氟苯基）小(3-硝基_苄基）_出_吲哚_2_羧酸第三_ 丁酯，1C (4.0 克，8.32 毫莫耳）與 SnCl2 2h2〇 (11 28 克，5〇〇 毫 © 莫耳）在乙醇（40毫升）中之混合物，於85。(：下攪拌2小時。使 混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。使所形成之殘留物 再溶於醋酸乙醋中，添加1N氫氧化鈉水溶液，直到水層之 PH值達成7~8為止。經過矽藻土墊過濾所形成之懸浮液。 將攄液再一次以1N氫氧化鈉水溶液處理，且過濾。以鹽水 洗蘇渡液，脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成 之殘留物經過管柱層析純化’以提供化合物14 (2 〇克，6〇% ❹產率）。1H NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.45-7.34 (m, 3H)，7.29 (d，J = 8.79 Hz, 1H), 7.24 & 7.22 (dd, J = 2.20 Hz & 8.79 Hz, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.06 Hz, 1H), 6.55-6.52 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.25 (S> 9H). 步驟4 :
133977 -169- 200924780 於化合物14 (2.9克，7.35毫莫耳）在1，4-二氧陸園（4〇毫升） 中之溶液内，添加N-(9-苐基甲氧羰基氧基）琥珀醯亞胺（495 克’ 14.69毫莫耳）。將所形成之反應混合物在5〇〇c下授拌18 小時。然後，使混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。使 所得之殘留物溶於二氣曱烷中，以5%碳酸氫鈉水溶液洗 務。使已分離之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。將所得之殘留物使用急驟式層析純化，以提供 化合物 1D (2.2 克，49% 產率）。iH NMR (400 MHz，CDC13) : 5 7.75 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 6H), 7.33-7.27 (m, 6H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.70 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.49 (d, J = 6.59 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.49 Hz, 1H). 步驟5 :
基HH-吲哚-2-羧酸，ID (2.0克，3.24毫莫耳）與DIEA (5.0毫升， 12.96毫莫耳）在二氣甲烧（35毫升）中之混合物，逐滴添加至 二氣曱烷（35毫升）中之三苯曱基氣聚苯乙烯樹脂（7〇5克， 6.49毫莫耳）内。將所形成之混合物在室溫下搜拌18小時。 以DIEA/MeOH使混合物淬滅，並以DMF洗滌（4χ)，以提供樹 脂-連接之Fmoc-中間物。將此Fmoc-中間物以DMF中之20%六 氫吡啶處理。將混合物攪拌1小時，接著以DMF洗滌（4χ)， 133977 •170- 200924780 以提供相應之樹脂-連接之自由態胺_中間物。將此自由態胺 -中間物以氯化Ν-甲基-Ν-苯胺甲醯（32·4毫莫耳）與DIPEA (64.8 毫莫耳）處理。將混合物在DMF中攪拌48小時，然後個別以 DMF (2x)、THF (2χ)、曱醇（2χ)及二氯曱烷（2χ)洗滌，以提供 相應之樹脂-連接之脲-中間物。接著將此脲中間物藉由以二 氯曱烧中之2%三氟醋酸處理，自樹脂去除出，以提供化合 物 159。MS = 528 (Μ+Η) ❹ 實例2
化合物14之製備
14
在冰浴中，於化合物1A(L0克，3.15毫莫耳）在£)1^(1〇毫 升）中之溶液内，添加第三-丁氧化鉀（446毫克，3 97毫莫耳）。 將混合物在冰浴中攪拌10分鐘，然後添加溴化3硝基苄（8〇1 毫克，3.71毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。 接著’使反應淬滅，並自混合物移除DMF。使所形成之殘 133977 • 171· 200924780 留物溶於醋酸乙酯中，且以5%碳酸氫鈉水溶液洗滌（3x)。 使已分離之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中 濃縮。將粗產物使用管柱層析純化，以提供化合物2A。1Η NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.13 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.31 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (t, J = 9.15 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.14 (q, J = 6.59 Hz & 7.32 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.32 Hz, 3H). 步驟2 :
將LiOH (在甲醇中之0.5M溶液，30毫升）中之包含化合物 2A (0.93克’ 2.05毫莫耳）之溶液，在微波反應器中放置1〇分 鐘（150瓦特）。於混合物中，添加1N HQ水溶液，以使產物 沉殿析出。將已過濾之固體以1N HC1水溶液（2χ)洗滌，然後 溶於醋酸乙酯中。使所形成之溶液以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及在真空中濃縮，以提供化合物2Β (〇 87克，1〇〇%產率）。 步驟3 :
於Sieber醯胺樹脂（64.5毫克，〇.〇4毫莫耳）中，添加DMF中 133977 -172- 200924780 之20%六氫吡啶（10毫升）。將所形成之混合物在室溫下攪拌 40分鐘，接著以DMF洗滌（3x)，以獲得去除保護樹脂。於DMF (2毫升）中之去除保護樹脂内，添加5-氣基-3-(2-氟苯基）-1-(3-硝基-苄基）-1Η-吲哚-2-羧酸，2B (16毫克，0.038毫莫耳）、HATU 及DIPEA。將混合物在室溫下攪拌18小時，然後以DMF中之 2M SnCl2處理，接著，將混合物個別以DMF (3x)、THF (3x) 及二氣曱烷（3x)洗滌，以獲得樹脂-連接之中間物。樹脂係 經由以二氯曱烷中之4%三氟醋酸處理而分裂，以提供化合 〇 物 14。1 H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 10.32 (s，2H)，7.47 (s，2H)，7.36 (s, 2H), 7.18-7.10 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.07 (s, 1H). 實例3 化合物101之製備
步驟1 :
於5-(三氟曱氧基）-1Η-啕哚-2-羧酸乙酯，3A (1.95克，7.14毫 莫耳）在丙酮（40毫升）中之溶液内，添加N-碘基琥珀醯亞胺 (1.61克，7.14毫莫耳）。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌3.75 133977 -173- 200924780 小時。以硫代硫酸鈉水溶液（5〇毫升）使反應淬滅。在減壓 下蒸發揮發性物質，並使所形成之殘留物溶於醋酸乙醋 (500毫升）與水（i00毫升）中。將混合物以飽和硫代硫酸鈉水 溶液（100毫升）洗滌。分離液層，且以醋酸乙酯（2 X 1〇〇毫升） 萃取水層。將合併之有機層以1N碳酸氫鈉水溶液（100毫升） 與鹽水（50毫升）洗滌。接著，使有機層以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾、’及在真空中濃縮’以提供粗產物3B (2 8克，98%產 率）。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.28 (s，1H)，7.44 (s，1H)，7.40 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.48 (q, J = 6.59 Hz & 7.32 Hz, 2H), 1.4g (t, J = 7.32 Hz, 3H). 步驟2 :
於3-蛾基-5-三氟曱氧基-1H-嘀哚-2-羧酸乙酯，3B (2.80克， 〇 7.02毫莫耳）在厶2-二甲氧基乙烷(90毫升）中之溶液内，添加 PdCl2(dPPf)2(573毫克，0.70毫莫耳）。使所形成之混合物以氮 起泡而脫氣10分鐘。於第二個燒瓶中’使2_甲氧基_3_吡啶二 經基硼烷（1.29克’ 8.42毫莫耳）與碳酸鉀（4.85克，35.1毫莫耳） 在二曱氧基乙烷（30毫升）與水（30毫升）中之混合物以氮起 泡而脫氣5分鐘。然後，將混合物慢慢地轉移至第一個燒瓶。 將所形成之兩相混合物在90°C下激烈攪拌4.25小時，接著使 其冷卻至室溫。於室溫下，藉由添加亞硫酸鈉（5克）在水（1〇〇 毫升）中之溶液使反應淬滅。添加醋酸乙酯（丨⑻毫升）， 133977 -174- 200924780 並分離液層。將水層以醋酸乙酯（2 x 100毫升）萃取。使合併 之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以 提供粗產物3C (1.44克，54%產率）。對C18H15F3N204之M.S. 實測值：381.04 (Μ+Η)+· 步驟3 :
於室溫下，使3-(2-曱氧基-峨啶-3-基）-5-三氟曱氧基-1H-W哚 -2-羧酸乙酯，3C (1.0克，2.63毫莫耳）溶於DMF (100毫升）中。 於混合物中，添加（4-溴基甲基-吡啶-2-基）-胺曱基酸第三-丁 酯（0.83克，2.89毫莫耳）與碳酸鉋（1.29克，3.95毫莫耳）。將 所形成之懸浮液在室溫下攪拌18小時。以醋酸乙酯（500毫 升）稀釋反應混合物，並個別以水（3 X 80毫升）、飽和碳酸氫 Q 鈉水溶液（2 X 50毫升）及鹽水洗滌。使已分離之有機層以硫 酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將所得之粗產物 使用急驟式層析純化，以提供化合物3D (1.44克，93%產 率）。對 C29H29F3N406 之 M.S.實測值：587.51 (M+H)+. 步驟4 :
133977 -175- 200924780 於1-(2-第三-丁氧羰基胺基-吡啶_4-基曱基）-3-(2-甲氧基-吡 唆-3-基）-5-三氟曱氧基-1H-吲哚-2-鲮酸乙酯，3D (1.42克，2.42 毫莫耳）在THF (15毫升）與水（3毫升）中之溶液内，添加in 氫氧化鋰水溶液（12.1毫升，12.10毫莫耳）。使所形成之懸浮 液在70 C下回流22小時。使混合物冷卻至室溫，並添加 HC1水溶液使水層酸化至ph=2。將混合物以1〇〇毫升THF/醋 酸乙酯（1:1)萃取兩次。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾’及在真空中濃縮，而產生粗產物3E (1〇〇%產率）。對 C27H25F3N406 之 M.S.實測值：559.21 (M+H)+. 步驟5 :
於佘件中’使1-(2-第二-丁氧裁基胺基比咬_4_基曱基）_3_(2_ 甲氧基比啶-3-基）-5-三氟甲氧基-1Η-吲哚_2_羧酸，3Ε (24毫 © > 克，0·04毫莫耳）溶於1,4-二氧陸圜中之4N HC1 (2毫升）内。然 後添加水（1滴）。將反應混合物在密封管中，於9〇°c下授掉 3小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著在真空中濃縮，以 提供化合物ιοί (loo%產率）。對C2iHi5f3N4〇4之MS.實測 值：445.2 (M+H)+. 實例4 中間化合物4F之製備 133977 -176- 200924780
Ο 步驟1 : 在經冷卻之水浴中，於5-氯基吲哚-2-羧酸乙酯，4Α (20克， 89.6毫莫耳）在THF (200毫升）中之溶液内，慢慢添加NBS (16.0克，89.9毫莫耳）。將所形成之反應混合物在室溫下授 拌18小時，然後添加水（7〇〇毫升）。將混合物在室溫下持續 攪拌20分鐘，然後過濾。以水（2 χ 1〇〇毫升）洗滌固體，及乾 燥，獲得粗產物4Β (25.8克，90%產率）。1H NMR (500 MHz, CDC13) (5 9.06 (s, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 4.47 (q, J = 7.25 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.09 Hz, 3H). 步驟2 : 於3-溴基-5-氯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，4B (1.00克，3.31毫莫 耳）、2,4-二曱氧基嘧啶-5-二羥基硼烷(0.73克，3.97毫莫耳）、 與二氯甲烷之[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀⑼ 錯合物（1:1) (0.26克，0.32毫莫耳）在DME (15毫升）中之混合物 内，經由注射器添加碳酸鈉溶液（4 5毫升，，6.75毫莫 133977 •177- 200924780 耳）。將反應混合物在回流下攪拌6小時，然後冷卻至室溫。 以二氯曱烷（50毫升）稀釋混合物，並經過矽藻土墊過濾。 使濾液在真空中濃縮。將所形成之殘留物於矽膠上使用急 驟式層析純化（20%醋酸乙酯在己烷中），以提供產物4C，為 白色固體（0.47克，39%產率）。對(：17还6C1N304之M.S.實測 值：362.2 (M+H)+. 步驟3 : 於5-氯基-3-(2,4-二甲氧基-嘴咬-5-基丨嗓-2-敌酸乙酯， © 4C (620毫克’ 1.71毫莫耳）在DMF中之溶液内，添加（4-溴基 曱基-外b啶-2-基）-胺甲基酸第三_丁酯，4D (490毫克，1.71毫莫 耳）與碳酸鉋（1100毫克，3.39毫莫耳）。將所形成之懸浮液在 室溫下授拌17小時。接著，將混合物以醋酸乙酯（8〇毫升） 稀釋’並以水（3 X 50毫升）洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮。將所形成之殘留物於矽膠上 使用層析’利用己院中之30%醋酸乙酯純化，以釋出產物4E φ (705 毫克’73%產率）。對匸2 8113()(：1]^5〇6之\1又實測值：568.3 (M+H)+. 步驟4 : 於1_(2_第三-丁氧羰基胺基-吡啶-4-基甲基）-5-氣基_3-(2,4-二 甲氧基-嘧啶-5-基）-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯，4E (500毫克，0.88毫 莫耳）在THF (10毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰水溶液（2 〇 毫升，1M，2.9毫莫耳）。將所形成之反應混合物在回流下 攪拌16小時。然後，使反應物冷卻，並在真空中濃縮。使 所形成之殘留物溶於曱醇（80毫升）中，以1〇Μ Ηα水溶液 133977 -178- 200924780 (2.5毫升，2.5毫莫耳）中和，技基认、士 e _接者於減壓下再一次濃縮。將 所形成之殘留物以二氯曱烷（3χ3〇毫升）萃取。使合併之有 機層在真空中濃縮，及在罩框真空下乾燥，以提供化合物 4F_毫克，鄕）。對c26H26C1N5〇6之Ms實測值：則 (M+H)' 實例5 ❹ 化合物167之製備 f3c
0 ch3 步驟1 : 167
© 於啕哚5A (1.6克，6.9毫莫耳）在曱苯（5 〇毫升）中之溶液 内，添加N，N-二甲基曱醯胺二-第三丁基縮醛（5毫升），並加 熱至90°C，歷經12小時。冷卻至室溫，添加另一液份之N，N_ 二曱基曱醯胺二-第三丁基縮醛（5毫升），且將反應混合物加 熱至90°C ’歷經12小時’冷卻至室溫，以醋酸乙酯（1〇 〇毫 升）稀釋’以水（2 X 10.0毫升）、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥’過濾，及濃縮’而產生化合物5B (1.2克，60%)，為白 色固體。1 H NMR (400 MHz，CDC13): 5 9.17 (s, 1H)，7.97 (s，1H)，7.51 133977 -179· 200924780 (S, 2H), 7.21 (s, 1H), 1.63 (s, 9H). 步驟2 :
❹ 於5B (1.2克，4.2毫莫耳）在CHCI3 (25毫升）中之溶液内，添 加N-碘基琥珀醯亞胺（946毫克，4.2毫莫耳），並將反應物在 室溫下攪拌12小時。使反應混合物在真空中濃縮，以水稀 釋，且在EtOAc (200毫升）中萃取。使合併之有機層脫水乾 燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之褐色殘留 物溶於最少量之CH2C12中，並以己烷研製。分離出來化合 物5C ’為褐色固體，將其過遽’及在真空中乾燥（1 23克， 72% 產率）。1H NMR (400 MHz, CDC13): 5 9.34 (s，1H)，7.87 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 1.68 (s, 9H) 步驟3 :
5C 5D 於化合物5C (1.23克，3.0毫莫耳）在DME (30毫升）中之溶 液内，在氮大氣下，以2-甲氧基-3-外b。定基二經基蝴院（〇 482 克，3.15毫莫耳）與Pd(dppf)2Cl2(245毫克，〇.3毫莫耳）添加， 並將所形成之反應物在室溫及氮氣下攪拌0.5小時。接著， 將反應混合物以奴酸钟（1.6克’ 12毫莫耳）在水（12毫升）中 133977 •180· 200924780 之溶液處理’且將所形成之溶液加熱至9(TC，並將其在此 溫度下攪拌1小時。然後以EtOAc (200毫升）稀釋反應混合 物’及使所形成之溶液在真空中濃縮，以提供粗製殘留物， 將其使用急驟式管柱層析純化（Et〇Ac/己烷，〇至3〇% EtOAc) ’以提供產物5£)，為固體（82〇 〇毫克）。對C2〇h19F3n2〇3 之 M.S.實測值：393.2 (M+H)+. 步驟4 :
於吲哚5D (10.0克，25·4毫莫耳）在DMF (100毫升）中之溶液 内，添加碳酸鉋（9.93克，30.5毫莫耳）與溴化3_氟基各甲苄 (3.57毫升，30.5毫莫耳），並將其在室溫下授拌小時。以 EtOAc (500毫升）稀釋反應混合物，以水（3 x 毫升），且以 〇 鹽水（2 x 100毫升）洗滌。使合併之有機層脫水乾燥 (MgS〇4)’過滤’及在真空中濃縮’並於石夕膠上使用急驟式 管柱層析純化，以提供產物5E，為無色固體。 步驟5 :
133977 -181 200924780 於二氧陸圜中 。於冷卻後，在 使化合物5E (1.0克，1.94毫莫耳）之溶液溶於 之4NHC1(20毫升）内，並在80°C下加熱過夜。 減壓下移除揮發性物質，以提供化合物167,為白色固體 實例6 化合物168之製備
步驟1 :
將起始物質6A (15.0克，69.04毫莫耳）與THF (1〇〇毫升）添加 至1000毫升圓底燒瓶中。使所形成之溶液以水浴冷卻。於 此攪拌之溶液中，慢慢添加NIS (15,30克，68.80毫莫耳）。將 所形成之溶液在室溫下攪拌5小時，然後添加7〇〇毫升水。 將所形成之混合物在室溫下持續攪拌3〇分鐘，接著過濾。 以水（2 X 40毫升）洗滌濾餅，藉由空氣，然後在罩框真空下 乾燥’以提供化合物6B，為灰白色固體（23〇克，97%)。對 Ci 3 4 IN〇2 之 M.S.實測值：344.2 (M+H)+ · 步驟2 : 133977 -182- 200924780
於200毫升圓底燒瓶中，添加6B (2.45克，7.14毫莫耳）、6. 甲基-2-甲氧基吡啶-3-二羥基硼烷（0.98克，5.87毫莫耳）、與 二氣甲烧之[1，Γ雙（二苯基膦基）二環戊二稀鐵]二氣把(II)錯 ❾合物（1:1) (0·58克，0.71毫莫耳）及DME (50毫升）。於正在攪拌 >谷液之中’經由注射添加奴酸納溶液（1〇愛升，Um，15 〇 毫莫耳）。使反應混合物保持回流4小時，然後冷卻至室溫。 於濃縮後，使所形成之殘留物以醋酸乙酯（2〇〇毫升）溶解， 以水(3 X 100毫升）洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下藉 蒸餾移除溶劑，及將所形成之殘留物於矽膠上，使用 Combiflash層析純化，使用己烷中之〇_1〇%醋酸乙酯作為溶 劑，以提供產物6C，為白色固體（1.51克，76%)。對C2〇H22N2〇3 ❹ 之 M.S.實測值：339.2 (M+H)+. 步驟3 :
將反應物質6C(200毫克，〇.59毫莫耳）、2_氟基氣化芊（17〇 毫克，1.76毫莫耳）、碳酸鉋（7〇〇毫克，216毫莫耳）及dmf(3 133977 -183- 200924780 毫升）添加至100毫升圓底燒瓶中。將所形成之懸浮液在室 溫下攪拌16小時’以醋酸乙酯（100毫升）稀釋，並以水（3 X 40 晃升）洗滌。使有機溶液以硫酸鈉脫水乾燥’及濃縮。將所 形成之殘留物於矽膠上，使用Combiflash層析純化，使用己 烷中之0-10%醋酸乙酯作為溶離劑，以釋出產物6D，為凝膠 (205 毫克，78%)。 步驟4 :
在100毫升圓底燒瓶中，於6D (200毫克，〇45毫莫耳）在THF (5毫升）中之正在攪拌混合物内，以氫氧化鋰溶液（2 5毫升， 1M，2.5毫莫耳）添加。使所形成之溶液於回流下保持*天， ,、、i後冷卻至至，里。於真空中濃縮後，使所形成之殘留物溶 〇於曱醇（5毫升）中，以1.0M HC1水溶液（2.5毫升，2.5毫莫耳） 中和，接著再一次濃縮。將所形成之殘留物以醋酸乙酯（3χ 4〇毫升）萃取。使合併之有機溶液濃縮，及在罩框真空下乾 燥，以提供化合物168，為白色蠟（190毫克，〜1〇〇%)。對 Q 7 Η2 5 C1FN2 03 S 之 M.S,實測值：542.3 (Μ+Η)+. 實例7 化合物7C之製備 133977 -184· 200924780
步驟1 :
❹ ❹ 於5-氯基-3-(2-甲氧基基）_1H•㈣相酸乙醋，7A (500毫克，LM毫莫耳)在DMF (3毫升）中之溶液内，添加 l-N-boc-3-漠基甲基六氫吡啶（500毫克，178毫莫耳）與碳酸 铯。將所形成之懸浮液在5(TC下攪拌20小時。使混合物冷 卻至室溫，以醋酸乙酯（100毫升）稀釋，並以水（3 χ 2〇毫升） 洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮。將所形成之殘留物於矽膠上，使用Combiflash層析，利 用己烧中之0-10%醋酸乙酯純化，以提供化合物7B (780毫 克，97% 產率）。1 H NMR (500 MHz, CDC13) (5 8.21 & 8.20 (dd，J = 1.89 Hz & 5.04 Hz, 1H), 7.61 & 7.60 (dd, J = 1.58 Hz & 7.25 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.58 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.31 & 7.29 (dd, J = 1.89 Hz & 8.83 Hz, 1H), 7.01 (q, J = 5.04 Hz & 2.21 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.14 (q, J = 6.94 Hz & 7.25 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.24 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.63 (t, J = 11.67 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.00 (t, J = 7.09 Hz, 3H). 步驟2 : 133977 -185- 200924780
»Η 於1-(1-第三-丁氧羰基-六氫吡啶_3_基曱基）5氯基_3必甲 氧基-被啶-3-基）-1Η-吲哚_2_羧酸乙酯，7β (37〇毫克，〇 %毫莫 耳）在THF (50毫升）中之溶液内’添加氫氧化鐘水溶液（2〇 毫升1Μ 2·0毫莫耳）。將所形成之混合物在回流下擾掉2 天’然後冷卻至室溫。使混合物在真空中濃縮。使所形成 〇 之殘留物溶於曱醇（5蒡士 、，， 宅升）中’以1.0M HC1水溶液（2.0毫升， 2.0毫莫耳）中和，接著於 於減壓下再一次濃縮。將所形成之 殘留物以醋酸乙酯（3 3〇息 縮 產率） ^ 毛升）研製，且使合併之有機層濃 ，及在罩框真空下乾提 ν 輝’以提供化合物7C (290毫克，83% 實例8 〇 步驟1 : 化合物8Ε之製備
8Α HO 8B 於室溫下，使H並〇 、吴基哚羧酸乙酯，8A (4.0克，14.9毫莫 133977 Ί86- 200924780 耳）溶於丙酮（200毫升）中。於混合物中，添加N_碘基琥珀醯 亞胺（3.65克’ 15.4毫莫耳）。將所形成之懸浮液在室溫下授 拌3小時。使混合物在真空中濃縮，並使所形成之殘留物溶 於醋酸乙酯（150毫升）中。將混合物以飽和硫代硫酸鈉水溶 液（50毫升）洗滌。分離液層，並以醋酸乙酯（2 χ 1〇〇毫升）萃 取水層。使合併之有機層脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及在 真空中濃縮’以提供粗產物8Β (100%產率）。1 η NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 12.48 (s, 1Η), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.44 (m, 2H), 4.39 (q, J = ❹ 6.59 Hz & 7.32 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.32 Hz, 3H). 步驟2 :
使5-溴基-3-碘基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，8B (8.66克，21.9毫莫 耳）溶於1，2-二f氧基乙烷（4〇〇毫升）中。並添加pdCl2 (dppf^ O (1.80克，2.20毫莫耳）。使所形成之混合物以氮起泡而脫氣5 分鐘，然後將其加熱至9CTC，並攪拌15分鐘。於第二個燒 瓶中’使2-曱氡基-3-吡啶二羥基硼烷（3·72克，24 3毫莫耳） 與碳酸鉀（15.2克，110毫莫耳）在二甲氧基乙烷（1〇〇毫升）與 水（100毫升）中之混合物’以氮起泡而脫氣5分鐘。接著， 將混合物以三份轉移至第一個燒瓶。將所形成之兩相混合 物在90°C下激烈攪拌3.5小時，然後使其冷卻至室溫。於室 溫下，藉由添加亞硫酸鈉（15克）在水（200毫升）中之溶液使 反應淬滅。添加醋酸乙酯（2〇〇毫升），並分離液層。將水層 133977 -187- 200924780 以醋酸乙酯（2 x 300毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥 (硫酸鎮）’過濾，及在真空中濃縮，以提供粗產物8C (1〇〇% 產率）。對 C17H15BrN203 之 M.S.計算值：375.22.實測值：377.00. 步驟3:
於室溫下’使5-溴基-3-(2-甲氧基-ρ比咬-3-基卜朵-2-叛酸 乙酯，8C (0.66克’ 1.59毫莫耳）溶於DMF (50毫升）中。於混合 物中’添加2-氟基溴化苄（0.42克，2.23毫莫耳）與碳酸铯（0.84 克’ 2.40毫莫耳）。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌18小時。 將醋酸乙醋（200毫升）與水（1〇〇毫升）添加至反應混合物中， 並分離液層。以醋酸乙酯（2 X 100毫升）萃取水層。將合併之 有機層以水(2 X 100毫升）洗滌。使已分離之有機層脫水乾燥 © (硫酸鎂），過濾，及在真空中濃縮，以提供粗產物。將粗 產物使用急驟式層析純化，以提供產物8D (0.32克，42%產 率）。對 C24H20N2O3BrF 之 M.S·計算值：483.33.實測值：485.3. 步驟4 :
133977 -188- 200924780
酸乙醋，8D (0.32克， -吡啶-3-基）-1Η-吲哚-2-羧 0.66毫莫耳）在甲醇（5毫升）中之溶液内， 添加氫氧化鋰單水合物（11〇毫克，264毫莫耳）。並添加水 (0.2毫升），以改善溶解度。將所形成之懸浮液在室溫下攪 拌5分鐘，然後在微波反應器中放置2〇分鐘（12〇。匸，高功率）。 使混合物在真空中濃縮。將醋酸乙酯（50毫升）與水(5〇毫升） 添加至殘留物中。藉由添加IN HC1水溶液使水層酸化至 pH=2，且以NaCl鹽飽和。分離液層，及將水層進一步以醋 酸乙酯（2 X 50毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥（硫酸 鎂），並過濾，及在真空中濃縮，以提供化合物8E (93%產 率），使用之而無需進〆步純化。對C22H16N2〇3BrF之 計算值：455.28.實測值：456·01(Μ+Η)+. 實例9 化合物77之製備
於5-(三氟甲基W，朵 2一辣酸，9Α (1.6克，6.9毫莫耳）在甲苯 於片二肌τ ，在室溫下添加Ν，Ν-二甲基甲醯胺二、 (5.0毫升）中之洛液内 .189- 133977 200924780 第二-丁基縮醛（5.0亳升）。將混合物在9(rc下攪拌12小時， ,，，；後冷卻至至溫。添加另一液份之N，N_二甲基曱醯胺二-第 一丁基縮酸（5毫升）。將反應混合物再加熱至，歷經 小時，冷卻至室溫，及以醋酸乙酯（1〇毫升）稀釋。將混合 物個別以水（2 χΙΟ毫升）與鹽水洗滌。使已分離之有機層以 MgS04脫水乾燥’過遽’及濃縮’而產生產物(υ克，齡 產率）。1H NMR (400 MHz，CDCl3): 6 9 17 (s’ 1H)，7.97 (s，1H)，7.51 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 1.63 (s, 9H). ❸步驟2 :
於5_二氣曱基_1H_吲哚-2-羧酸第三-丁酯，9B (1.2克，4.2毫 莫耳）在CHCI3 (25毫升）中之溶液内，添加队碘基琥珀醯亞胺 (946毫克’ 4.2毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌12小時， Φ然後使其在真空中濃縮。將所形成之殘留物在水（100毫升） 中稀釋’並以EtOAc (200毫升）萃取。使已分離之有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之褐色 殘留物溶於最少量之CH2C12中，且以己烷研製。在過濾後’ 分離出來產物9C，為褐色固體，及在真空中乾燥（123克， 72% 產率）。！ η NMR (4〇〇 MHz，CDCl3):占 9 (s，m)，7 87 & ih)， 7.57 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 1.68 (s, 9H). 步驟3 : 133977 •190- 200924780
於3-礙基-5-三氟甲基_ih-吲哚羧酸第三_丁酯，％ (1.23 克，3.0毫莫耳）在DME(3()毫升）中之溶液内，在氮大氣下， 添加2-曱氧基_3_吡啶基二羥基硼烷(〇 48克，3 15毫莫耳）與 Pd(dPPf)2Ci2(245毫克’ 〇.3毫莫耳）。將所形成之反應物在室 ⑽及氮氣下攪拌0.5小時。接著，將反應混合物以碳酸鉀（16 克’ 12毫莫耳）在水（12毫升）中之溶液處理，並將所形成之 〆合液在90 C下攪拌1小時。然後以EtOAc (200毫升）稀釋反應 混合物，且使所形成之溶液在真空中濃縮。將所形成之殘 留物使用急驟式管柱層析純化，以提供產物9D (82〇毫克， 7〇% 產率）。對 C20H19F3N2〇3 之 M.S.實測值：393.2 (M+H)+. 步驟4 :
於3-(2-甲氧基_P比啶_3_基三氟曱基_1η·ρ5丨哚·2_羧酸第三_ 丁酯，9D(400毫克’ 1.02毫莫耳^DMF(8毫升）中之溶液内， 添加2-氟基溴化苄（(U4毫升，ι·ΐ2毫莫耳）與碳酸鉋（365毫 克’ 1.12毫莫耳”將所形成之混合物在室溫下攪拌18小時。 將醋酸乙酯（2〇〇毫升）與水（1〇〇毫升）添加至反應混合物中， 並分離液層。將有機層以水(2x100毫升）與鹽水（5〇毫升）洗 133977 -191 - 200924780 滌。使已分離之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮，以提供結晶產物9E (100%產率）。對C27H24F4N203 之 M.S.實測值：501.11 (M+H)+. 步驟5 :
〇 於1-(2-氟-苄基）-3-(2-曱氧基-吡啶-3-基）-5-三氟甲基-ΙΗ-β哚 -2-羧酸第三-丁酯，9Ε (510毫克，1.02毫莫耳）在CH2C12中之溶 液内，添加三氟醋酸（3毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌 18小時。於減壓下移除溶劑。使所形成之殘留物溶於醋酸 乙酯（200毫升）中。將醋酸乙酯溶液以水（4 X 50毫升）與鹽水 洗滌。使已分離之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮，以提供化合物9F (100%產率）。對C23H16F4N203 之 M.S.實測值：445.06 (Μ+Η)+· 步驟6 :
將化合物J5與IN HC1 —起攪拌過夜，而得化合物77。MS = 實例10 133977 -192- 200924780 化合物170之製備
步驟1 :
,Si-
10B
將5-羥基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（10A，6.0克；29.24毫莫耳） 在300毫升二氣曱烷中之溶液，以咪唑（4.〇當量，7 96克）與 氣化第三-丁基二曱基矽烷（2.〇當量，8.82克）處理。將反應 物於室溫下授拌3小時。自反應混合物採取小試樣（1毫升）， 以一氯曱烧（10毫升）稀釋，並以水洗滌。蒸發溶劑，且NMR 分析顯示所有起始物質已消耗。將反應混合物以二氯甲烷 (300毫升）稀釋，並以水(2 χ 1〇〇毫升）與鹽水（1〇〇毫升）洗滌。 使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供化合 物10Β (9.20克；98%)，為白色固體。 步驟2 : 133977
10Β
10C •193· 200924780 使5-第三-丁基二曱基石夕烧基氧基-iH-p?卜果_2-緩酸乙醋ιοΒ (9.0克）在300毫升氣仿中之溶液冰冷，並以N-峨基破拍醯亞 胺（1.1當量，6.97克）處理。將混合物在〇它下攪拌1〇分鐘， 然後於室溫下2小時。小液份之NMR分析顯示起始物質完 全轉化。將反應混合物以二氯曱烷（300毫升）稀釋，並以飽 和硫代硫酸納水溶液（150毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液^50 毫升）及鹽水（100毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥， ❹ 過渡’及濃縮’以提供化合物10C (11.58克；92%)，為白色 固體。對 C17H24IN03Si 之 M_S.實測值：446.36 (M+H)+. 步驟3 :
10C 励 將2-曱氧基-3-吡啶二羥基硼烷（1.05當量，3.27克）添加至 Q 10C (9.06克；20.345毫莫耳）在1〇〇毫升ι，2-二甲氧基乙烷中之 溶液内。使混合物脫氣（真空/氬沖洗），並添加pdCl2(dppf)2(1〇 莫耳％ ’ 1.66克）’且將所形成之橘色溶液於室溫下攪拌3〇 分鐘。添加碳酸鉀溶液(4.0當量，81毫升1M水溶液），並將 所形成之褐色溶液在90°C下攪拌2小時。使反應混合物冷卻 至室溫’及濃縮。將所形成之殘留物以醋酸乙酯（6〇〇毫升） 稀釋，且以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）與鹽水（1〇〇毫升） 洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所 形成之殘留物區分成兩等份，並各使用矽膠層析純化 133977 -194- 200924780 (Biotage 75-M管柱；梯度液：0至30%醋酸乙酯在己烷中）， 以提供化合物10D，為白色固體（6.76克；65%)。對 C23H30N2O4Si 之 M.S.實測值：427.56 (M+H)+. 步驟4 :
將吲哚衍生物10D (6.5克，15.237毫莫耳）在50毫升無水 THF中之溶液，添加至氫化鈉（1.3當量，792毫克在礦油中之 60%懸浮液）在50毫升無水THF中之冰冷懸浮液内。將所形 成之溶液攪拌10分鐘，接著添加2,4-二氟溴化苄（1.3當量， 2.54毫升，d 1.613)。將催化量之碘化四丁基銨（0.2當量，1.12 克）添加至反應混合物中，並持續攪拌18小時（溫度從0至25 °C )。藉由添加水（10毫升）使反應淬滅，且以醋酸乙酯（500 毫升）稀釋混合物。將有機層以水（2 X 100毫升）與鹽水（80毫 升）洗;條，以硫酸鎂脫水乾燥，過渡，及濃縮，而得粗產物 10E，為被不想要之雙-Ν,Ο-二氟苄基產物污染之無色泡沫 物。將粗製混合物使用於下一反應，無需其它任何進一步 純化。對C30H34N2O4Si 之 M.S.實測值：553·65(Μ+Η)+. 步驟5 : 133977 -195- 200924780
使粗製矽烷基醚10E (15.237毫莫耳；8.4克）在100毫升THF 中之溶液（註：含有不純物之10E，經確認為雙_n，〇-二氟芊 基化合物）冰冷’並以約1.0當量之TBAF (丨5毫升在THF中之 〇 1.0M溶液）處理。混合物於顏色上立即轉變成黃綠色，且在 5分鐘後，TLC (30%醋酸乙酯在己烷中）顯示無起始物質留 下。將混合物以醋酸乙酯（500毫升）稀釋，並以水（1〇〇毫升）、 飽和碳酸氫鈉水溶液（100毫升）及鹽水（1〇〇毫升）洗滌。使有 機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之殘留 物使用矽膠層析純化（Biotage 75-M管柱；梯度液：10至50% 醋酸乙酯在己烷中），以提供化合物10F，為白色固體（5.8 ❹ 克；88% ’ 歷經兩個步驟）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : <5 9.09 (s, 1Η), 8.17 & 8.16 (dd, J = 2.20 & 5.13 Hz, 1H), 7.71 & 7.69 (dd, J =1.46 & 7.32 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 10.98 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.97 (dt, J = 8.79 & 2.20 Hz, 1H), 6.88 & 6.86 (dd, J = 8.79 & 2.20 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.67 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.99 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7.32 Hz, 3H). 步驟6 : 133977 •196· 200924780
-2-羧酸乙酯;l〇F(2.〇克；4.56毫莫耳）在2〇毫升無水二氯甲烷 中之溶液冰冷，並以吡啶（4毫升）與三氟甲烷磺酐（2.1當量， 1.61毫升，dl.677)處理。將混合物攪拌10分鐘，且以催化量 之4-二甲胺基吡啶處理。移除冷卻浴，及將反應物攪拌2小 時。TLC (10%醋酸乙g旨在己烧中）顯示無起始物質留下，並 將混合物以醋酸乙酯（2〇〇毫升）稀釋，且以水（5〇毫升）與鹽 水（50毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 濃縮。將所形成之殘留物使用矽膠層析純化（Biotage 40-M管 柱；梯度液：0至20%醋酸乙酯在己烷中），以提供化合物 办 10G (150克；96%)，為無色油。對C25H19F5N206S之MS實測 〇 值：571.12 (M+H)+.
10G 10H 將1-(2,4-二氟-爷基）-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-5-三氟甲烷磺醯 133977 •197- 200924780 氧基-ΙΗ-Θΐ嗓-2-叛酸乙醋10G (650毫克；1.13毫莫耳）在ι〇毫 升THF中之溶液，以氯化鋰（7.0當量，336毫克）與（2：)+丙烯 基三丁基錫烧（1.5當量，0.51毫升，d 1.1)處理。使混合物脫 氣（真空/氮沖洗）’並添加肆（三苯膦）把（1〇莫耳％，13〇毫 克）。將反應混合物加熱至70°C，且攪拌過夜。TLC (10%醋 酸乙酯在己烷中）與MS分析顯示起始物質之完全轉化。將 混合物以醋酸乙酯（80毫升）稀釋，並以水（1〇毫升）、1〇%氳 氧化銨水溶液（10毫升）、水（10毫升）及鹽水（1〇毫升）連續洗 滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在迴轉式蒸發 器中濃縮。將所形成之殘留物使用石夕膠層析純化（Bi〇tage 25-M管柱；梯度液：80毫升己烧’接著為己烧中之〇至25% 醋酸乙酯），以提供化合物10H (400毫克；77%)，為無色油。 對 C27H24F2N203 之 MS 實測值：463.30 (M+H)+. 步驟8 :
無水二氯甲烷中之經激烈攪拌溶液内，在〇。(：（冰水浴）下， 逐滴添加三氟醋酸（10.0當量，0.299毫升，d 1.480)在0.5毫升 二氯甲烷中之溶液。將所形成之混合物攪拌1〇分鐘，然後 逐滴添加二碘曱烷（10.0當量，0.31毫升，d 3.325)在0.5毫升 133977 198- 200924780 二氣曱烷中之溶液。將混合物攪拌10分鐘，接著添加1-(2,4-二氟-芊基）-3-(2-甲氧基-p比咬-3-基）-5-丙-Z-烯基-1H-吲嗓-2-羧 酸乙酯10H (180毫克；0.389毫莫耳）在1毫升無水二氣甲烷中 之溶液。將反應物在0°C下攪拌’並藉TLC與MS分析監測 (註：在不同溶劑系統中，起始物質與產物之Rf係相同）。4 小時後，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）使反應淬 滅。以醋酸乙醋（50毫升）萃取混合物。將有機層以iM HC1 水溶液（10毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）及鹽水（1〇 毫升）洗務。使有機層以碰酸鎖脫水乾燥，過渡，及濃縮。 將所形成之殘留物使用石夕膠層析純化（Biotage 12-S管柱_，梯 度液：0至20%醋酸乙酯在己烧中），以提供化合物ι〇Ι，為 無色油。對 C28H26F2N203 之 M.S.實測值：477.26 (M+H)+.
步驟9 I
將1-(2,4-二說-爷基）-3-(2-甲氧基-p比咬_3_基）_5_(2_順式_甲基_ 環丙基）-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯1〇1 (230毫克；0.482毫莫耳）在1〇 毫升5:1:1 THF/水/曱醇混合物中之溶液，以氫氧化鋰單水合 物（5.0當量，1〇1毫克）處理。將混合物加熱至5(rc，歷經5 小時。TLC (20%醋酸乙酯在己烷中）顯示起始物質完全消 耗。將混合物以1M HC1水溶液(4〇毫升）稀釋，並使產物溶 133977 -199- 200924780 入二氯甲烷（3 x 25毫升）中。使合併之有機層以硫酸鎂脫水 乾燥’過濾，及濃縮，以提供化合物170 (205毫克；〖5%產 率）’為白色固體。 實例11 化合物169之製備 步驟1 : 〇
將起始物質11A (15.0克，69.04毫莫耳）與THF (100毫升）添
加至1000毫升圓底燒瓶中。使所形成之溶液以水浴冷卻。 於此攪拌之溶液中，慢慢添加NjS (15 3〇克，68 8〇毫莫耳）。 將所形成之溶液在室溫下攪拌5小時，然後添加7〇〇毫升水。 將所形成之混合物在室溫下持續攪拌3〇分鐘，接著過濾。 以水（2 X 40毫升）洗滌濾餅，藉由空氣，然後在罩框真空下 乾燥，以提供化合物11B，為灰白色固體（23 〇克，97%)。對 C! 3 Η! 4IN02 +H+ 之 MS 實測值 344.2. 步驟2 :
於250毫升圓底燒瓶中，添加11B(36〇克，1〇49毫莫耳）、 5-氯基-2-甲氧基吡啶-3-二羥基硼烷（2 〇克，1〇 67毫莫耳）、與 133977 -200- 200924780 二氯甲烷之[i，r-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（π)錯 合物（1:1) (0.87克，1.06毫莫耳）及DME (50毫升）。於正在攪拌 溶液之中’經由注射器添加碳酸鈉溶液（1〇毫升，15Μ，15 〇 毫莫耳）。使反應混合物於回流下保持6小時，然後冷卻至 室溫。於濃縮後，使所形成之殘留物以醋酸乙酯（2〇〇毫升） 溶解’以水（100毫升）洗滌’並以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓 下藉蒸館移除溶劑，及將所形成之殘留物於矽膠上，使用 ❹ Comblflash層析純化，使用己烷中之0-10%醋酸乙酯作為溶 劑，以提供產物11C，為白色固體（2 4克，私％)。對 C】9 H! 9 C1N2 03 之 M.S.實測值：359.2 (M+H)+. 步驟3 :
將11C (280毫克，0.78毫莫耳）、2-氟基氣化苄（3〇〇毫克， 2.07毫莫耳）、碳酸鉋(4〇〇毫克，123毫莫耳）及〇1^(3毫升） 之懸浮液在室S下授拌19小日寺，以醋酸乙醋（1〇〇毫升）稀 釋並以水(3 X 50毫升）洗蘇。使有機溶液以硫酸納脫水乾 燥’及濃縮。將所形成之殘留物於矽膠上，使用c〇mbiflash 層析純化，使用己院中之〇_5%醋酸乙g旨作為溶離劑，以提 供化合物11D ’為凝膠（318毫克，87%)。 步驟4: 133977 -201 - 200924780
THF (10毫升）中之正在攪拌混合物内，以氫氧化鋰溶液(2 〇 © 宅升’ 1M，2·0毫莫耳）添加。使所形成之溶液於回流下保 持5天，然後冷卻至室溫。於真空中濃縮後，使所形成之殘 留物溶於曱醇（5毫升）中，以i 〇M HC1水溶液（2.0毫升，2.0 毫莫耳）中和，接著再一次濃縮。將所形成之殘留物以醋酸 乙醋（3 X 40毫升）萃取。使合併之有機溶液濃縮，及在罩框 真空下乾燥，以提供化合物169，為白色固體（28〇毫克， 94%)。對（：241120(：正>^2〇3之认3.實測值：439.2 (]\4+11)+. 化合物160、161及162之製備
步驟1 -化合物12B之合成 133977 -202- 200924780
12A 12B 將3-氟基斗甲基苯胺（94 5克，755毫莫耳）、二氯甲烷（3升） 及曱醇（1升）加入裝有機械式攪拌器之5〇〇〇毫升三頸燒瓶 中。將所形成之溶液使用冰水浴冷卻至〇。匸，並於已冷卻之 溶液中’添加碳酸鈣粉末（151克’ 1509毫莫耳），接著為埃 酸鹽12A (275克，790毫莫耳）。使所形成之懸浮液在〜〇〇c下 〇保持2小時，然後移除冷卻浴，且使反應混合物溫熱至室溫， 同時再攪拌15小時。接著過濾反應混合物，並在真空中濃 縮濾液。使所形成之殘留物溶於二氯甲烷（1升）中，相繼以 水（500毫升）、飽和碳酸鈉溶液（5〇〇毫升）及水（5〇〇毫升）洗 滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使 所形成之褐色油狀殘留物在罩框真空下乾燥，以提供化合 物12B (179克，95%產率，>90%純度，藉NMR)，使用之而無 需進一步純化。 © 步驟2 -化合物12E之合成
f^〇-nh2 + Λτ°η + ch ~^ F!jCVir0H 12B 12C 120 12EH ° 將DMF (300毫升）中之化合物12B (74 66克，279毫莫耳）與 二胺化合物12D (101.32克，903毫莫耳）加入1〇〇〇毫升三頸燒 瓶中。將所形成之溶液置於室溫水浴中，並將丙酮酸（12(：， 62.7毫升，902毫莫耳）添加至經攪拌之溶液中。使所形成之 溶液脫氣，然後添加二醋酸鈀（3.5克，156毫莫耳），且使所 133977 -203- 200924780 形成之反應混合物再一次脫氣，接著加熱至〜，並將 其在此溫度下攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後 於醋酸乙酯（1000毫升）與水（6〇〇毫升）之間作分液處理。將 水相放在一旁，且以鹽水（2x 200毫升）洗滌有機相，以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物 自醋酸乙酯/己烷再結晶，以提供化合物12E，為褐色固體 (28.2克）。使用濃HC1使水相酸化至pH = 3，並將所形成之酸 性溶液以醋酸乙酯（2 X 300毫升）萃取。以鹽水洗滌合併之有 機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮並 將所形成之殘留物使用醋酸乙酯/己烷研製，以提供另一外 量之化合物12E，為褐色固體（18·〇克）。合併之粗產率為8〇% (>80%純度）。 步驟3 -化合物12F之合成
將化合物12Ε (26.52克，137毫莫耳）在甲醇（4〇〇毫升）中之 溶液置於室溫水浴中。於溶液中，慢慢添加二氯化亞硫醯 (30毫升），並將所形成之反應物在室溫下保持攪拌兩天， 然後在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於醋酸乙_(3〇〇 毫升）中’相繼以鹽水(200毫升）、飽和碳酸鈉溶液（1〇〇毫升） 及水（200毫升）洗滌’接著以硫酸鈉脫水乾燥，過渡，及在 真空中》辰縮。使所形成之殘留物在罩框真空下乾燥，以提 供化合物12F ’為褐色固體（18.6克，65%)。 步驟4 -化合物12G之合成 133977 -204- 200924780
將化合物12F (35.0克’ 169毫莫耳）在THF (2〇〇毫升）中之溶 液置於室溫水浴中。於溶液中，慢慢添加N_碘基琥珀醯亞 胺（38.0克，169毫莫耳），並將所形成之反應物在室溫下挽 拌3.5小時。接著，將水（1500毫升）添加至反應混合物中， 且將所形成之懸浮液在室溫下攪拌2小時，然後過濾。以水 0 (2x200毫升）洗滌已收集之固體，及在罩框真空下乾燥，以 提供化合物12G ’為灰色固體（51.5克，91%)。MS = 334 (M+H). 步驟5 -化合物121之合成
將化合物12G (25.0克，75毫莫耳）、化合物12H (16.0克，104.6 毫莫耳）及與二氣甲烷之[lj'_雙（二苯基膦基）二環戊二稀鐵] 二氣鈀（II)錯合物（6.〇克，7.34毫莫耳）在THF中之懸浮液加熱 至回流’並將其在此溫度下攪拌4小時。然後，使反應混合 物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。以醋酸乙酯（500毫升）稀 釋所形成之殘留物’且將所形成之溶液以水（2 χ 2〇〇毫升） 洗務。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮。使所得之殘留物自醋酸乙酯結晶，以提供化合物121 (14,76 克 ’ 63%)，為淡褐色固體。MS = 315 (Μ+Η). 步驟6 -化合物160之合成 133977 -205- 200924780
將化合物121 (3·0克’ 9.54宅莫耳）、化合物12J (Maybridge， 2.6克，12.26毫莫耳）及碳酸鉋（7.0克，21.58毫莫耳）在DMF 中之懸浮液，於室溫下擾拌約15小時。然後，將醋酸乙酯 〇 (300毫升）添加至反應混合物中，並以水（3 X 200毫升）洗滌 所形成之溶液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮。將所形成之殘留物使用Combi-flash層析純化，使用己烷 中之0-30%醋酸乙酯作為溶離劑，以提供化合物160，為白 色固體（3.6 克，77%)。MS = 490 (M+H). 步驟7 -化合物161之合成
於350毫升壓力容器中，添加化合物160 (940毫克，1.92毫 莫耳）在二氧陸圜中之HC1 (4.0M，50毫升，200毫莫耳）内之 溶液，並將所形成之反應物加熱至9(TC，且將其在此溫度 下攪拌6小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，及在真空 中濃縮。使所形成之殘留物自甲醇結晶，以提供化合物161， 為白色固體（510 毫克，56%)。MS = 476 (M+H). 133977 -206· 200924780 步驟8 ·化合物162之合成
LiOH
將化合物161 (510毫克，1.07毫莫耳）、氫氧化鋰水溶液（4.0 毫升，1.0M，4.0毫莫耳）及THF (10毫升）之溶液加熱至回流， 並將其在此溫度下攪拌約15小時。然後，使反應混合物冷 卻至室溫，且在真空中濃縮所形成之懸浮液。將所形成之 殘留物以曱醇（10毫升）稀釋，並使用1.0M HC1 (4.0毫升，4.0 毫莫耳）使所形成之溶液中和，接著在真空中濃縮。將所形 成之固體殘留物相繼以水（3 X 10毫升）、甲醇（20毫升）及醋 酸乙酯（30毫升）洗滌，然後真空乾燥，以提供化合物162， 為白色粉末（450 毫克，91%)。MS = 462 (M+H). 步驟9 -化合物162之鈉鹽之製備 將化合物162 (1.055克，2.28毫莫耳）以甲醇（150毫升）稀釋， 並於所形成之懸浮液中，慢慢添加氫氧化納水溶液（0.5M， 4.7毫升，2.35毫莫耳），且攪拌。將所形成之反應物攪拌10 分鐘，然後在真空中濃縮，以提供化合物162之鈉鹽。MS = 485 (M+Na) 步驟10 -化合物162之膽鹼鹽之製備 使化合物162 (0.5克，1.08毫莫耳）溶於異丙醇（10毫升）中， 並於所形成之溶液中，添加膽鹼氫氧化物（20重量％，在水 133977 -207- 200924780 中’ 0.7毫升）。將反應混合物慢慢加熱至約65〇c，然後添加 水（0.5毫升）。接著’將反應混合物熱過濾，且將已收集之 固體以異丙醇洗滌。使濾液獨自冷卻至室溫，歷經一小時 期間（於此段時間内，蒸發大部份溶劑），然後在冰浴中冷 卻約2小時。接著，將所形成之經冷卻溶液過濾，並使已收 集之固體在真空烘箱中乾燥過夜，以提供化合物162之膽鹼 鹽（0.53克，88%產率）。 實例13
化合物163之製備
將化合物162 (1〇〇毫克，0.217毫莫耳）' 三甲基醋酸氣基 甲酯（30毫克，〇.199毫莫耳）、碳酸鉋（1〇〇毫克，〇3〇8毫莫耳） ©及DMF (3毫升）之混合物於冑溫下擾掉。6小時後，添加醋 酸乙自日（100毫升），並將混合物以水（3 χ 4〇毫升）洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將所形成之殘留物使用Combi-Flash 層析純化，使用二氯甲烧中之曱醇作為溶離劑，而得 化合物163 ’為白色凝膠（33毫克，29%)。MS = 576 (M+H). 實例14 化合物164之製備 133977 200924780
將162 (70毫克，0.152毫莫耳）、三甲基醋酸氯基曱酯（70 毫克，0.465毫莫耳）、碳酸铯（150毫克，0.462毫莫耳）及DMF (3毫升）之混合物在室溫下攪拌6小時。然後添加醋酸乙酯 (100毫升），並將混合物以水（3 X 40毫升）洗滌，以硫酸鈉脫
化，使用己烧中之30%醋酸乙醋作為溶離劑，而得164，為 白色固體（26 毫克，25%)。MS = 690 (M+H). 實例15 化合物165之製備
使160 (275毫克，0.56毫莫耳）、氫氧化鋰水溶液（3.0毫升， 1.0M，3.0毫莫耳）及THF (4毫升）之混合物回流過夜。於冷 卻至室溫後，使此懸浮液在真空中濃縮。將所形成之殘留 物與曱醇（5毫升）混合，以1.0M HC1 (3.0毫升，3.0毫莫耳）中 和，並再一次濃縮。將所形成之固體以醋酸乙酯（3 X 40毫 升）萃取。使合併之有機溶液濃縮，及在真空下乾燥，而得 165，為橘色固體（250 毫克，94%)。MS = 476 (M+H). 133977 -209- 200924780 實例16 化合物166之製備
步驟1 ❺
A
Tf〇 F
16B 16Α .NO, Ο 使2-氟基-4-硝基-盼_)(2.53克；16J毫莫耳）_毫升益 水二氯甲⑥與5毫升無水THF中之溶液冰冷’並以切^ 毫升）與三氣甲烧績針（U當量，5.0克，dl 677)處理。將混 合物攪拌10分鐘，且以催化量之4-二甲胺基吡啶（刮勺之尖 端量）處理。移除冷卻浴’及將反應物攪拌1小時。TLC(i〇% 醋酸乙自旨在己烷中）顯示無起始物質留下，並將混合物以醋 酸乙醋（300毫升）稀釋’且以飽和碳酸氫納水溶液（8〇毫升） 與鹽水（80毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過遽， 及在真空中濃縮。使所形成之殘留物於矽膠上純化（Bi〇tage 40-M管柱；梯度液：〇至1〇%醋酸乙酯在己烷中），以提供 化合物16B (4.0克；87%)，為無色油。 步驟2 :τ:χχ —災 Ν〇2 Ν〇2 16Β 16C 將三氟-甲烷磺酸2-氟基-4-硝基-苯酯（16Β) (13.2克；45.64毫 133977 .210· 200924780 莫耳）在225毫升THF中之溶液，以氯化鋰（7.0當量，13.5克） 與三丁基（乙烯基）錫（2.0當量，26.6毫升，d 1.085)處理。使混 合物脫氣（真空/氮沖洗），並添加肆（三苯膦）鈀（10莫耳％， 5.26克）。將反應混合物加熱至80°C，且攪拌過夜。TLC (5% 醋酸乙酯在己烷中）顯示起始物質完全消耗。以水（1〇〇毫升） 稀釋混合物’並以1:1醚/醋酸乙酯（9〇〇毫升）萃取。將有機 層以10%氫氧化銨水溶液（1〇〇毫升）、水（1〇〇毫升）及鹽水（1〇〇 毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空 〇 中濃縮。使所形成之殘留物吸附於矽膠上，並於Bi〇tage 40-S 管柱上純化（梯度液：0至4%醋酸乙自旨在己烧中），以提供化 合物16C (7.6克；99%)，為微黃色油，其含有一部份錫烷不 純物（約1.4克）。 步驟3 : 瓜一瓜
16C 16D q 將2_氟基_4_硝基-1-乙烯基-苯（16C) (42.65毫莫耳）在140毫 升甲醇中之溶液，以催化量之1〇%鈀/碳（約1〇克）處理。使 混合物於35 psi下氩化2小時。TLC (10%醋酸乙酯在己烷中） 顯示起始物質完全消耗。以二氯甲烷（1〇〇毫升）稀釋混合 物，並經過短路徑之矽藻土過濾。以二氯甲烷（1〇〇毫升）洗 務固體。將含有產物16D之濾液直接使用於下一步驟。 步驟4 : 133977
16D 16E •211 · 200924780 將4-乙基-3-氟苯基胺（16D)之溶液（得自前一步驟之濾液 溶液）以二氣碘酸苄基三甲基銨（L1當量，16.3克）與碳酸鈣 (2.0當量，8.53克）處理。將此懸浮液於室溫下攪拌1小時。 TLC (10%醋酸乙酯在己烧中）顯示起始物質完全消耗。藉過 濾（Whatman# 1)移除固體，並使濾液在迴轉式蒸發器中濃縮。 使所形成之殘留物於800毫升1:1謎/醋酸乙酯與5%氫硫酸 鈉水溶液（200毫升）之間作分液處理。將有機層以水（2〇〇毫 升）與鹽水（200毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾’及在迴轉式蒸發器中濃縮。使所形成之殘留物吸附於 石夕膠上，並於Biotage 65-M管柱上層析（梯度液：〇至趟在 己烧中）’以提供化合物16E(8.5克；乃％)，為黃色油，其含 有一部份得自前一步驟之錫烷不純物。 步驟5 :
Ο 將乙基_5_氟基峨苯基胺（i6E) (7.29克；27.50毫莫耳）在 60毫升無水DMF中之溶液，以丙酮酸（3 〇當量，7·26克，（ 1夠與DABC0(3.G當量，9.24克）處理。使混合物脫氣（真空 /氮沖洗），並添加醋酸鈀叨（0.05當量，3〇8毫克）。將所形 成之溶液加熱至105°C，歷經3小時。 空泵）中移除揮發性物質，且使所形成之 (200毫升）與水（200毫升）之間作分液處理 醋（4 X 1〇〇毫升）逆萃取。以鹽水洗滌合併 鎂脫水乾燥，過濾， ’歷經3小時。在迴轉式蒸發器（高真 質且使所形成之殘留物於醋酸乙酯 .)之間作分液處理。將水層以醋酸乙 。以鹽水洗滌合併之有機層，以硫酸 及在迴轉式蒸發器中濃縮，以提供粗 133977 -212- 200924780 產物16F，為深褐色油。未進行進一步純化。 步驟6 :
Me ❹ 於5-乙基-6-氟基-1H_吲哚_2_羧酸（16F) (27 5毫莫耳）在3⑻毫 升2.1甲苯/甲醇中之冰冷溶液内，慢慢添加簡-重氮甲院在 敗中之☆液(2.0當量’ 27.5宅升，2.0M)。於添加完成後，移 除冷部浴，並將反應混合物攪拌丨小時。使混合物在迴轉式 蒸發器中濃縮，以提供粗產物，為褐色固體。使混合物吸 附於矽膠上，且於Biotage65_M管柱上純化（梯度液至5〇% 二氯曱烷在己烷中），以提供化合物16G(3〇克；5〇%，歷經 兩個步驟），為白色固體。 步驟7 :
使5-乙基-6-氟基-1H-啕哚-2-羧酸曱酯（16G) (2.6克；11.75毫 莫耳）在60毫升1:1 THF-氣仿中之溶液冰冷，並以N_破基琥珀 醯亞胺（1.15當量’ 3.04克）處理。移除冷卻浴，且將混合物 攪拌2小時。TLC (20%醋酸乙酯在己烷中）顯示起始物質幾 乎完全消耗。將反應混合物以醋酸乙酯（3〇〇毫升）稀釋，並 以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 60毫升）與鹽水（50毫升）洗滌。 使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以 提供粗產物16H (4.0克；99%)，為微黃色固體，使用之而無 133977 -213- 200924780 需進一步純化。 步驟8 :
將2-甲氧基吡啶各二羥基硼烷（1.5當量，2.69克）添加至5- 乙基-6-氟基-3-碘-1H-啕哚-2-羧酸甲酯（16H) (11.75毫莫耳）在 120毫升1，2-二曱氧基乙烷中之溶液内。使混合物脫氣（真空 〇 - /氬沖洗）’並添加鈀觸媒（10莫耳％，960毫克PdCl2(dppf)2)， 且將所形成之橘色溶液於室溫下攪拌1〇分鐘，添加碳酸鉀 溶液（4.0當量’ 23.5毫升2M水溶液），及將所形成之褐色混 合物於85°C下攪拌2小時’此時TLC (20%醋酸乙酯在己烷中） 顯示起始物質幾乎完全消耗。使反應混合物冷卻至室溫， 並以醋酸乙酯（3〇〇毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 毫升）與鹽水（100毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥， 〇 過濾，及在迴轉式蒸發器中濃縮。使粗產物吸附於矽膠上， 並於Biotage 65_M管柱上純化（梯度液：〇至15%醋酸乙酯在 U己烷·'二氣甲烷中），以提供化合物161 (3.3克；86%)，為 白色固體。 步驟9 :
133977 -214- 200924780 使5-乙基-6-鼠基-3-(2-曱氧基-p比唆-3-基）-ΐΗ-4丨嗓-2-缓酸甲 酯（161) (3.3克；10.05毫莫耳）部份溶於1〇毫升甲醇中，接著 添加40毫升在二氧陸圜中之4Μ HC1溶液。將所形成之溶液 在密封管中，於85°C下加熱3小時。TLC (40%丙酮在1:1 DCM. 己烷中）顯示約40%轉化率。在真空中移除所有揮發性物 質’並使所形成之殘留物再溶於二氧陸圜中之hq溶液 (40毫升）内。將混合物在密封管（9〇。(：）中加熱3小時。TLC 顯示一部份起始物質留下。於真空中再一次移除所有揮發 性物質’且使所形成之殘留物吸附於矽膠上。於Bi〇tage 4〇 m 管柱上純化（梯度液：20至60%丙酮在i:i DCM-己烷中），獲 得產物16J (2.0克；63%)，為黃色固體。 步驟10 :
® 將5_乙基各氟基各(2·酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基）-1Η-吲哚-2-羧 酸曱醋（16J) (1.9克；6.04毫莫耳）在励毫升6:1:1 THF/水/曱醇 中之溶液’以氫氧化鋰單水合物（2 5當量，634毫克）處理。 將反應混合物在50°C下攪拌，並藉TLC監測（50%丙酮在ι:ι DCM-己烧中）。3小時後’所有起始物質已消耗（產物係在 反應混合物中沉澱）。將混合物以1M HC1水溶液（1〇〇毫升） 處理’且藉過濾（Whatman# 1)回收產物仏压（1.80克；99%)，為 白色固體。 133977 -215- 200924780 步驟11 :
酸(6K)(500毫克；L665毫莫耳）懸浮於無水DMF(4〇毫升）中， 並以EDCI (2.0當量，638毫克）與三乙胺（1〇 〇當量，2 %毫升， 〇 d〇.72)處理。將混合物於室溫下攪拌過夜。使混合物在真空 中濃縮至乾涸。將所形成之殘留物以甲醇（1〇毫升）處理， 以製成均勻懸浮液。藉過濾（Whatman# 1)回收產物，並以甲醇 (2 X 5毫升）洗滌。如此獲得產物161 (282毫克；6〇%)，為白 色固體。 步驟12 :
使内酯161 (40毫克’ 0.141毫莫耳）懸浮於2毫升無水dmf 中’並以2-氯基-3-氣基甲基-喹啉（1.2當量，36毫克）與碳酸 铯（2.0當量’ 92毫克）處理。添加催化量之峨化四丁基錄（刮 勺之尖端量）’且使混合物於室溫下攪拌，1小時後，TLC (30%醋酸乙酯在己烷中）顯示起始物質完全消耗。將混合物 以50毫升4:1 DCM-THF稀釋’並以水（10毫升）洗條。使有機 層在真空中濃縮’以提供粗產物16M (65毫克，99%)，使用 133977 •216- 200924780 之而無需進一步純化。 步驟13 :
使内酯16M (1〇〇毫克）溶於i’4-二氧陸圜（1〇毫升）與水（1毫 升）中。添加氫氧化鋰水合物（1〇毫克），並將反應混合物攪 拌12小時。使反應混合物濃縮至乾涸，而得166之鋰鹽。 實例17 化合物86之製備
步驟1 :
在厚壁管件（ChemGlass)中，於化合物17A (12.00克，24.7毫 莫耳）中’添加對-二氧陸圜中之氣化氫（4M，150毫升）。將 官件以鐵弗龍活塞密封，並於9〇。(：之油浴中放置3.5小時。 然後’使反應混合物冷卻至室溫，轉移至燒瓶，及在真空 133977 -217* 200924780 中濃縮，以提供化合物17Β (14·〇克，定量），使用之而無需 進一步純化。對C18H18N2〇3之MS實測值：311.2(Μ+Η)+. 步驟2 :
使得自步驟1之粗產物17Β溶於THF (200毫升）中，並於此 >谷液中，添加氫氧化裡水溶液(4·6克’在200毫升水中）。將 混合物在80°C下加熱16小時，冷卻至室溫，使用in HC1水 溶液酸化至pH〜2 ’且以醋酸乙酯（3 X 200毫升）萃取。將合併 之有機溶液以水（500毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過渡， 及在真空中濃縮。使用粗產物17C (11.1克，定量）無需進一 步純化。對C16H14N203之MS實測值：283.0 (M+H)+. 步驟3 :
於17C (6.94克，24·6毫莫耳）在DMF (300毫升）中之溶液内， 在室溫下添加1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDCI) (10.0 克，52.2 毫莫耳）與 Et3N (10.5 毫升，75.4 毫莫耳）， 並將反應混合物攪拌16小時。接著，以醋酸乙酯（6〇〇毫升） 稀釋混合物，且以水（600毫升）洗滌。將水層以醋酸乙酯（2 X 500毫升）萃取。以水（2 X 1.5升）洗滌合併之有機溶液，以 MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產生粗產物17D (6 1〇 133977 -218- 200924780 克 ’ 94%)。對 C丨 6H12N2〇2 之 MS實測值：265.0 (M+H)+. 步驟4 :
於化合物17D (600毫克，2.27毫莫耳）、三苯膦（119克，4 54
毫莫耳）及2-氟基-5-硝基芊醇（17E)在無水THF (5〇毫升）中之 溶液内’在室溫下，添加偶氮二羧酸二異丙酯（DIAD) (〇 88 毫升，4.54毫莫耳），並將反應混合物攪拌4小時。然後， 使混合物在真空中濃縮。將粗產物使用急驟式層析純化， 以提供化合物17F (1.61克，定量），其含有一部份氧化三苯 膦。對(：23%^1^3〇4之!^實測值：418.0(]^+11)+. 步驟5 : ❹
UOH
於室溫下，使化合物17F (400毫克，0958毫莫耳）溶於四 氫呋喃（50毫升）中，並於此溶液中，添加氫氧化鋰水溶液（5〇 毫克，1.19毫莫耳，在50毫升水中）。於攪拌4小時後，使 用1NHC1水溶液使混合物酸化至pH〜2,並以醋酸乙酯（3χ6〇 毫升）萃取。將合併之有機溶液以水（1〇〇毫升）洗滌，以硫酸 133977 -219- 200924780 鎂脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。將粗產物於Waters Sunfire Q 8 (1〇⑽，50 X 250毫米）上使用逆相hpLC純化，使 用20-100%乙腈/水作為溶離劑，以提供化合物跖（19〇毫克， 46%)。對（：231118例3〇5之紙實測值：436〇(]^+11)+ 實例18 中間化合物18C之製備 步驟A -化合物之合成 〇 m — Λ
18A 將2-胺基冰氟基_5_甲基苯曱酸甲酯（2 66克，14 5毫莫耳）、 氣基甲鋅鹽酸鹽（2.6克，22.6毫莫耳）及曱基颯（8 5克，9〇 3 毫莫耳）之固體混合物，於油浴中加熱至15〇16〇<>c，並激烈 攪拌。約10分鐘後，其變成透明溶液。持續加熱總計2小時。 當冷卻至室溫時，其變成固體。使此物質以水（2〇〇毫升）溶 解，以市購之氫氧化銨鹼化。於攪拌丨小時後，經由過濾收 ©集固體。將其以水（2G毫升）洗條，及在真打乾燥，以提 供粗產物18Α (2·93克，定量）。對C9H8FN3〇之MS實測值·· 194 2 (M+H)+. 步驟B -化合物18B之合成 )5¾ —二叙
18A 18B 化合物18B係根據所述之程序，並使用4當量之(b〇c)2〇， 製自18A。M24H32FN3〇7之紙實測值：3943 _H•輝. 133977 -220- 200924780 步驟c -化合物me之合成
18C 將化合物18B (4.83克，9.8毫莫耳）、N-溴基琥珀醯亞胺（2.70 克，15.2毫莫耳）及過氧化二苯曱醯（600毫克，2.48毫莫耳） 在四氯化碳（300毫升）中之溶液加熱至回流，並將其在此溫 度下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃 0 縮，且使所得之殘留物溶於EtOAc (300毫升）中。將所形成 之溶液以硫代硫酸鈉水溶液（100毫升）、鹽水（100毫升）洗 滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮，以提供中 間化合物18C，使用之而無需進一步純化。對C24H3 iBrFNgC^ 之 MS 實測值：472.3 (M+H-100)+. 實例19 中間化合物19G之製備 步驟A -化合物19B之合成
丫、〇〇Γ^ΟΗ 19Α 19Β 於HC1水溶液（15毫升在50毫升水中之濃HC1)之經攪拌溶 液中，添加3-胺基-4-甲基苯曱酸（19Α，5.0克；33.0毫莫耳）。 使混合物在冰水浴中冷卻，接著缓慢添加亞硝酸鈉（1.1當 量，2.50克）在水（12毫升）中之溶液。將混合物攪拌30分鐘， 此時混合物為均勻暗色溶液。添加飽和醋酸鈉水溶液，直 到達成pH 6為止。以一份添加第三-丁基硫醇化鈉（0.5當量， 133977 -221 - 200924780 1.85克）。將反應物攢;拌2小時，並藉過遽（whatman# 1)收集所 形成之沉澱物，以水（20毫升）洗滌，及在真空下乾燥，以 提供產物19B (2_7克；64%)，為黃褐色固體。 步驟B -化合物19C之合成
於第三-丁醇鉀（10.0當量’ 12.0克）在DMSO (50毫升）中之經 0 擾拌溶液内，添加第三-丁基二氮烯基苯甲酸19B (2.7克； 10.70毫莫耳）在DMSO (30毫升）中之溶液。將混合物授拌6 小時，然後以冰稀釋’並以1M HC1水溶液酸化，直到達成 pH 5-6為止。以醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取混合物，且將合 併之有機層以水(20毫升）與鹽水(20毫升）洗滌。使有機層以 硫酸鎮脫水乾燥，過濾’及在迴轉式蒸發器濃縮中，以提 供粗產物19C ’為微黃色固體，使用之而無需進一步純化。 步驟C -化合物19D之合成
將1H-吲唑-6-羧酸19C (1.73克；10.70毫莫耳）在甲苯（8〇毫 升）與甲醇（30毫升）中之溶液，以TMS_重氮甲烷溶液（在醚中 之2M溶液）處理，直到氣體釋出停止。使反應混合物在真 空中濃縮，並使所形成之殘留物吸附於矽膠上。使產物於 Biotage 40-M矽膠管柱上純化（梯度液：〇至2〇%丙酮在己淀 中），以提供產物19D (950毫克；50%，歷經兩個步驟），為 133977 -222- 200924780 微黃色固體。iH-NMR (CDC13 ; 400 MHz): 5 8.28 (1H，s)，8.16 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.54 Hz), 3.98 (3H, s). LR-MS (ESI):對 C9H9N202[M+H]+之計算值 177.07;實測值 177.20. 步驟Ό -化合物19E之合成
將1Η-啕唑-6-羧酸曱酯19D (840毫克；4.76毫莫耳）在25毫 ^ 升乙腈中之溶液，以Boc-酐（1.05當量，1.09克）與催化量之 Ό DMAP (刮勺之尖端量）處理。將混合物在60°C下攪拌3小時。 使混合物在迴轉式蒸發器中濃縮至其體積之一半，然後以 醋酸乙酯（100毫升）稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫 升）與鹽水（20毫升）洗務。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及在迴轉式蒸發器中濃縮。使所形成之殘留物於Biotage 40-M矽膠管柱上純化（梯度液：0至20%醋酸乙酯在己烷 中），以提供產物19E (1.2克；93%)，為無色油。1H-NMR Q (CDC13 ； 400 MHz) ： δ 8.91 (1Η, s), 8.22 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 1.22, 8.54 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.54 Hz), 3.97 (3H, s), 1.74 (9H, s).
步驟E -化合物19F之合成 Boc -c〇r〇H 19E 19F 使吲唑19E (460毫克；1.66毫莫耳）在16毫升無水THF中之 溶液冷卻至-78°C，並以三乙基硼氫化鋰（2.5當量，4.15毫升 在THF中之1M溶液）處理。將反應混合物在-78°C下攪拌，且 133977 -223 - 200924780 藉TLC (25%醋酸乙酯在己烷中）追蹤。在約1小時内，反應 已完成，並藉由添加飽和氫硫酸鈉水溶液（3毫升）使反應淬 滅。將混合物以醋酸乙酯（100毫升）萃取，且以水（20毫升） 與鹽水（20毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在迴轉式蒸發器中濃縮，以提供粗產物，為無色油。使 所形成之殘留物於Biotage 40-S石夕膠管柱上層析（〇至40%醋酸 乙酯在己烷中），以提供下列：脫Boc起始物質（70毫克）；醇 產物 19F (160 毫克；40%)。iH-NMR (CDC13 ; 400 MHz): <5 8.19 (1H， s), 8.13 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 7.93 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.93 Hz), 5.13 (2H, s), 1.71 (9H, s). 步驟F -化合物19G之合成
將醇19F (160毫克；0.644毫莫耳）在無水氯仿（12毫升）中之 溶液置於冰水浴中，並以吡啶（4.0當量，0.208毫升，d 0.978) Q 與二溴化亞硫醯（1.2當量，0·060毫升，d 2.683)在1毫升氯仿 中溶液處理。移除冰水浴，且使反應混合物於室溫下攪拌 30分鐘。TLC (30%醋酸乙酯在己烷中）顯示約40%轉化率， 並添加更多二溴化亞硫醯(0.2當量ρ將混合物加熱至7〇t， 歷經10分鐘。在冷卻時，以醋酸乙酯（30毫升）稀釋混合物， 且以飽和碳酸氫鈉水溶液（5毫升）、氫硫酸鈉水溶液（5毫 升）及鹽水（5毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾’及在迴轉式蒸發器中濃縮。使所形成之殘留物於Bi〇tage 25-S矽膠管柱上純化（梯度液：〇至4〇%醋酸乙酯在己燒 133977 -224- 200924780 中）’以提供產物19G (76毫克；38%)，為無色油，伴隨著未 反應之起始物質（25 毫克；24%)。1 H-NMR (CDC13 ; 400 MHz): δ 8.23 (1Η, s), 8.14 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 1.22, 8.54 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.20 Hz), 5.09 (1H, d, J = 12.20 Hz), 1.71 (9H, s). 實例20
中間化合物20C之製備 步驟A -化合物20B之合成
於室溫下，使化合物20A (市購可得）（lo.o克，50.25毫莫耳） 溶於水中，並於所形成之懸浮液中，添加K2C〇3 (3 8克，27 64 毫莫耳）。逐滴添加氯化3-氣基丙醯（7.〇克，55.28毫莫耳）， 歷經30分鐘，且在室溫下攪拌2小時。過濾沉澱物，並以水、 故HC1洗滌，在50°C及真空下乾燥過夜，提供7 2克產物20B。 步驟B -化合物20C之合成
於N，N-二甲基曱醯胺（3.6克，49.66毫莫耳）中，在〇。〇下逐 滴添加POCI3 (26.6克，173.8毫莫耳），並攪拌6〇分鐘，形成白 色沉澱物。將7.2克化合物20B藉由分次添加在反應混合物 133977 •225· 200924780 中，並於室溫下攪拌24小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀 釋，且與冰一起慢慢添加至燒杯中，在冰熔解後，分離有 機層，並以0.5N NaOH與水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 及在真空中濃縮，使用急驟式層析純化，以提供化合物20C (於兩個步驟後，5.5克，34%)。M.S.實測值：318·04(Μ+Η)+. 實例21 中間化合物21Ε之製備 步驟A -化合物21Β之合成
於21A (7.2克，58.8毫莫耳）在1,4-二氧陸圜（39毫升）中之溶 液内，在0°C下添加氯化丙醯（37.8毫升，176.5毫莫耳）與Et3N (24.6毫升，176.5毫莫耳），並攪拌。將反應混合物在室溫下 攪拌過夜。於減壓下移除溶劑，且使所形成之殘留物溶於 EtOAc中。將有機相以水洗滌’以MgS04脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮，以提供21B之粗製殘留物。 步驟B -化合物21C之合成
21B 21C 於21B (得自上文之粗製殘留物）在DMF (60毫升）中之懸 浮液内，添加碳酸鉋（38克，117.6毫莫耳），並將所形成之 混合物在65°C下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，且在減 133977 -226- 200924780 壓下移除大部份DMF。然後，將水添加至粗製殘留物中， 及過濾混合物。將濾餅以水與EtOAc洗滌。收集5.2克21C， 為淡黃色固體。 步驟C -化合物21Ό之合成 OCX ^ CCCBr Η Η
21C 21D 於21C (0.8克，5毫莫耳）在CC14 (25毫升）中之懸浮液内， ❹ 添加NBS (38克，117.6毫莫耳）與過氧化二苯曱醯（61毫克， 0.25毫莫耳），然後，將所形成之混合物在90°C下加熱4小時。 使反應物冷卻至室溫，並添加300毫升CH2C12。過濾混合 物，且使濾液以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮， 提供2克21D之粗製殘留物。 步驟D -化合物21E之合成 CCCBr ^ C〇CBr
◎ 21D 21E 將P0C13添加至含有粗製21D之100毫升圓底燒瓶中。然 後，將所形成之懸浮液在88°C下加熱4小時。使反應物冷卻 至室溫，接著倒入含有冰之1升燒杯中。使用6N NaOH溶液 使所形成之溶液中和至pH 8。收集自溶液沉澱之固體，提 供0.82克粗製殘留物，將其在矽膠上使用管柱層析純化 (ISCO Combi-Flash Rf ;梯度液：5至50%醋酸乙酯在己烷中）， 提供330毫克化合物21E。 實例22 133977 -227 - 200924780 中間化合物22D之製備 步驟A-化合物21B之合成
nh2
22A 22B 鄰-氟基苯乙酮（22A，3.45克；25毫莫耳）與碳酸胍（2當量； 9.0克）之混合物係在250毫升Ν,Ν-二甲基乙醯胺中製成，安 置攪拌，並於氮氣滌氣下，在135°C下加熱過夜。於減壓下 ❹ 移除溶劑，且以醋酸乙酯（600毫升）稀釋。將溶液以水（2 X 100 毫升）與鹽水(40毫升）洗滌。分離有機層，以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮。使固體溶於二氣曱烷中，裝 填於矽膠上，並於減壓下乾燥。使此物質於ISCO上純化（80 克管柱；0-70% THF在己烷中）。收集含有產物之溶離份，及 在真空中濃縮，而得產物22B，為乳白色固體（880毫克；22%) 步驟B -化合物22C之合成
nh2
22B 將4-甲基-喹唑啉-2-基胺22B (640毫克；4.02毫莫耳）在10毫 升無水乙腈中之溶液，以Boc-酐（2.5當量；2.19克）在10.0毫 升無水乙腈中之溶液處理。將所形成之溶液以DMAP (0.2當 量；98.2毫克）處理。將混合物安置攪拌過夜。TLC (50% THF 在己烷中）顯示完成反應。將混合物以醋酸乙酯（500毫升） 稀釋，並以水（3 X 30毫升）與鹽水(40毫升）洗滌。使有機層 133977 -228- 200924780 以硫酸鎂脫水乾燥’過濾，及在迴轉式蒸發器中濃 使 所形成之殘留物吸附於矽膠上’並於ISCO管柱上純化（12〇 克）（0%至60% THF在己烷中）。收集具有產物之溶離份，及 在真空辰縮’而付產物22C，為淡黃白色固體（I?克. 90%)。 步驟C -化合物22D之合成
於圓底燒瓶中’將中間物22C (1.11克；3.09毫莫耳）、Ν_ 溴基琥珀醯亞胺（1.05當量；577毫克）及過氧化二苯曱醯（〇1 當量；75毫克）合併，且以無水四氯化碳（31毫升）稀釋。將 反應物在室溫下攪拌ίο分鐘，然後於回流下加熱過夜。TLC (30%醋酸乙酯在己烷中）顯示反應已部份進展。使反應混合 物在真空中濃縮，以醋酸乙酯（3〇〇毫升）稀釋，並以飽和碳 酸氫納水溶液（40毫升）與鹽水(40毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水 乾燥’過遽’在真空中濃縮，以二氣曱烷稀釋，吸附至矽 膠上’並於ISCO上純化（25-M管柱；0_40%醋酸乙酯在己烷 中使含有產物之溶離份在真空中濃縮，並獲得產物，為 透明油，呈純產物22D與起始物質之2:1混合物（總計：44〇 毫克；33%)。 實例23 中間化合物23C之製備 133977 -229· 200924780
將起始物質23A (2.0克，10.6毫莫耳）、氫化鋰鋁（2.0克，52.7 毫莫耳）及THF (100毫升）添加至250毫升圓底燒瓶中。將所 形成之懸浮液在室溫下攪拌18小時。以10毫升飽和氯化銨 溶液，接著以200毫升醋酸乙酯使反應淬滅。在過濾後，將 有機層以鹽水(2 X 100毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在 真空中濃縮，以提供23B ’為帶黃色固體（1.05克，59%)。 於250毫升圓底燒瓶中，添加23B (1.05克，6.03毫莫耳）與 一氯化亞硫酿（10毫升）。將所形成之混合物在下揽拌4 小時，然後冷卻至室溫。在移除過量二氯化亞硫醯後，使 所形成之殘留物在真空下乾燥，而得23C，為橘色固體（145 克）。使用此粗製物質無需進一步純化。
實例24 中間化合物24G之製備 步驟A -化合物24B之合成
24A
Br F 24B 將5-氣基-2-甲基笨胺（24A，25克，毫莫耳）在甲苯⑽ 毫升）中之溶液，以醋酸酐（25毫升，226毫莫耳）處理，於回 μ下加熱1小時。使反應混合物冷卻，當無色固體沉澱析出 時，將其過濾，並以醚與己烷之混合物洗滌。使無色固體 溶於醋酸（15G毫升）中，且以漠（96毫升，186毫莫耳）在醋酸 133977 -230- 200924780 (20毫升）中之溶液逐滴處理，並於室溫下攪拌12小時。將 溶液以水稀釋，且過濾所分離出來之固體，及洗滌，而產 生Ν-(4-漠基-5-氟基_2-甲基笨基）乙醯胺（24Β，40克），為無色 固體。
步驟Β -化合物24C之合成 〇 將Ν-(4_溴基氟基-2-甲基苯基）乙醯胺（24Β，10.00克，40.64 毫莫耳）在氣仿（100毫升）中之溶液，以醋酸酐（115毫升， 122.0毫莫耳），醋酸鉀（8·0〇克，81.5毫莫耳）及18-冠-6醚（540.00 毫克，2.0430毫莫耳），接著以亞硝酸異戊酯（12.3毫升，871 毫莫耳）處理，並在65。(：下加熱12小時。使反應混合物冷卻 至室溫，且以EtOAc (500毫升）處理，以水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾’然後在真空中濃縮。1-(5-溴基-6-氟基-1H-吲唑-1-基）乙酮（24C)之淡黃色固體係沉澱析出。使最初濾液 © 濃縮，及將所形成之殘留物使用層析純化（Si〇2，EtOAc/己 院），而產生更多產物24C。 步驟C -化合物24D之合成
將1-(5-溴基-6-氟基-1H-吲唑-1—基）乙酮（24C，5.0克，19.5毫 莫耳）之溶液，以HC1水溶液（3M溶液，1〇〇毫升）與甲醇（2〇 毫升）處理，且當反應物轉變成均勻時，在9(rc下加熱3小 133977 231 200924780 時，使反應混合物冷卻至室溫，並卩Na〇H水溶液驗化。無 色固體係沉澱析出，將其過濾，及乾燥，而產生5溴基_6_ 氟基-1H-吲唑（24D)。 步驟D -化合物24E之合成
於0 C下’將5-溴基-6-氟基-1H-吲唑（24D，3.50克，16.28毫 Ο 莫耳）在四氫呋喃（200.00毫升）中之溶液，以氫化鈉（60%，在 礦油中，1.172克）處理，並於室溫下攪拌2〇分鐘。使反應混 合物冷卻至-78 C (乾冰與丙酮），且以己烷中之2 5M正-丁基 經（8.2毫升，20.3毫莫耳）逐滴處理。將反應混合物在該溫度 下攪拌20分鐘’並以DMF (5.06毫升，65.11毫莫耳）處理。當 黏祠溶液轉變成流體，且攪拌為有效時，使反應混合物慢 慢溫熱至室溫。TLC分析（40% EtO Ac/己烧）顯示起始物質之 完全轉化成產物。以HC1水溶液使反應混合物酸化，溶於 Q ^ a〇Ac (500毫升）中，以HC1水溶液(1〇〇毫升）、鹽水(1〇〇毫升） 洗滌’脫水乾燥（MgS04)，過濾，在真空中濃縮，及以本身 使用於下一步驟。將產物6-氟基-1H-弓丨嗤-5-羧甲醛（2.3克）在 THF (100毫升）中之溶液，以二碳酸二-第三_丁@旨q 56克， 16.28毫莫耳）與DMAP (300毫克）處理，並於室溫下攪拌3小 時。使反應混合物在真空中濃縮，且將所形成之殘留物使 用層析純化（Si02，EtOAc/己烷梯度液0-40%)，而產生[2e] 6-氟基-5-甲醯基-1H-吲唑-1-叛酸第三-丁酯（24E，3.5克；產率= 133977 -232- 200924780 81%)，為無色固體。 步驟Έ -化合物24F之合成
於0 C下’將6-氟基-5-曱酿基-1Η-Θ丨。坐-1-缓酸第三-丁醋 (29E ’ 3.55克’ 13.4笔莫耳）在甲醇（50.00毫升）中之溶液，以 NaBH4 (1.02克，26.9毫莫耳）處理，並攪拌1小時。將反應混 〇 合物以水與Et0Ac (500毫升）稀釋。分離有機層，且以HC1水 溶液（1M，200宅升）、NaOH水溶液（1M，200毫升）、鹽水（200 毫升）洗滌’脫水乾燥（MgS04)，過濾，在真空中濃縮，及 將所形成之殘留物使用層析純化（Si〇2，Et〇Ac/己烷），而產 生5-(羥曱基）-6-氟基-1H-吲唑-1·•羧酸第三-丁酯（29F，3 〇〇克； 產率=83.9%)，為無色固體。 步驟F -化合物24G之合成
於室溫下，將5-(羥甲基）_6_氟基_m、丨唑小羧酸第三丁輯 (29F ’ 3.0克’ 11.27毫莫耳）在二氯曱烷（5〇〇〇毫升，78〇 〇毫 莫耳）中之溶液’以吡啶（4 56毫升，56 33毫莫耳）與氣化曱 烷磺醯（1.31毫升）處理，並於室溫下攪拌16小時。在真空中 濃縮反應混合物’且使所形成之殘留物溶於Et〇Ac (3〇〇毫 升）中，以HC1水溶液（1〇〇毫升）、鹽水（1〇〇毫升）洗滌，脫水 乾燥（MgS〇4)，過渡’在真空中濃縮，及使用層析純化(沿〇2， 133977 •233 · 200924780
EtOAc/己烧），而產生5-(氯基曱基）-6-氟基-1H-喇唑-1-羧酸第 三-丁酯（24G，1.9 克；產率=59%)。 實例25 中間化合物25B之製備
步驟A-化合物25A之合成 ❹ aNH:
25A 將苯胺（65.04毫升，713.8毫莫耳）、碳酸鉀（54·4克，394毫 莫耳）及水（300毫升）之混合物添加至2000毫升燒瓶中。將所 形成之反應物使用室溫水浴保持在室溫下，並以機械式攪 拌器攪拌。經由添液漏斗逐滴添加氯化3-氯-丙醯（75.18毫 升，787.6毫莫耳），且將所形成之懸浮液在室溫下攪拌3小 時。過濾反應混合物，及將已收集之固體相繼以水（300毫 Q 升）、HC1水溶液（1Μ，2 X 300毫升）及水（300毫升）洗滌，接 著乾燥，以提供化合物25Α，使用之而無需純化（114.5克， 87%)。 步驟Β -化合物25Β之合成 又 axci + Η 'CH3 p〇ci3 CH,
25 B
25A 將N，N-二曱基甲醯胺（53.7毫升，694毫莫耳）加入三頸燒瓶 中，並冷卻至0°C，且以氣化磷醯（177.7毫升，1906毫莫耳） 133977 -234- 200924780 逐滴處理。將反應物在該溫度下攪拌10分鐘，並以3-氯-N-苯基丙醯胺25A (50.00克，272.3毫莫耳）處理，且於室溫下攪 拌，歷經30分鐘。將反應混合物在80°C下加熱3小時，及慢 慢地倒入冰中。過濾所分離出來之固體，並以水（2 X 1000 毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（500毫升）廣泛地洗滌，且溶於 EtOAc (1升）中，使溶液脫水乾燥（MgS04)，過濾，在真空中 濃縮，及使所得之殘留物自煮沸之己烷再結晶，以提供化 合物25B (20克）。 實例26 中間化合物26E與26F之製備
Boc 26E 26F 步驟A -化合物26B之合成 Η2Ν H2N、^^/CHq
26 B 26Α
將化合物26A (3克，24.5毫莫耳）在原甲酸三曱酯（15毫升） 中之溶液，以2滴濃HC1處理，並加熱至80°C，歷經2小時。 使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮，以提供化合 物26B (3.65克），使用之而無需進一步純化。對C8H8N2i M.S. 實測值：133.2 (M+H)+. 步驟B -化合物26C與26D之合成
Boc OX: €CTCH3
26B
Boc 26C
26D 133977 •235 - 200924780 於化合物26B (24.5毫莫耳）在CH3CN (65毫升）中之溶液内， 添加二碳酸二-第三丁酯（5.89克，27.0毫莫耳）、三乙胺（3.76 毫升，27.0毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶(300毫克，2.45毫莫耳）， 並將所形成之反應物加熱至80°C，且將其在此溫度下搜拌 1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，及將 所得之殘留物使用急驟式管柱層析純化（矽膠，EtO Ac/己烷 5-20%) ’以提供異構化合物26C與26D之混合物（5.38克，94.3% 產率，歷經步驟A與B)。 ® 步驟C -化合物26E與26F之合成
於化合物26C與26D (2克，8.61毫莫耳）在四氣化碳（4〇毫 升）中之溶液内’添加N-溴基琥珀酿亞胺（1.6克，9.04毫莫耳） 與過氧化二苯甲醯（4L7毫克，0.1722毫莫耳），並將所形成 之反應物加熱至90。(：，且將其在此溫度下攪拌12小時。使 © 反應物冷卻至室溫，濾出固體，並將濾液以水洗滌，以硫 酸納脫水乾燥’及在真空中濃縮，以提供化合物26E與26F (2.58克）’使用之而無需進一步純化。對CnHuBrN2〇^Ms 貫測值：334.7 (M+Na)+ · 實例27 中間化合物27B之製備
27B 133977 -236- 200924780
NBS
CCL
27B
將化合物27A(1.5克，8.44毫莫耳）、NBS(18克，1〇11毫莫 耳）在四氣化碳（50毫升）中之混合物加熱至回流，然後添加 過氧化二苯甲醯（0.21克，〇·866毫莫耳）。將所形成之懸浮液 在回流下攪拌19小時，接著冷卻至室溫，並過濾。將濾液 以飽和碳酸鈉洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮， 以提供混合物（1.7克），其含有約5〇%化合物27Β，並使用無 需進一步純化。 實例28 中間化合物28G之製備
步驟A -化合物28Β之合成 H2N 攻 Γ— Br:@CH3
28A HsN 28BF 使化合物28A (6·00克，47.9毫莫耳）與無水碳酸鉀（6 7〇克， 48.5毫莫耳）在無水二氣曱烷（13〇毫升）中之混合物，於鹽_ 冰浴中冷卻至-15°C，然後逐滴添加至溴（7 7〇克，48·2毫莫耳） 在無水二氣曱烷（80毫升）中之溶液内。於添加完成後，將 反應物在-15 C下攪拌1小時。將冰水（1〇〇毫升）添加至反應 混合物中，並以二氯曱烷(2 χ 1〇〇毫升）萃取水層。使合併之 有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提供化合物 133977 •237· 200924780 28B (11·0克，定量），使用之而無需進一步純化。 步騍B -化合物28C之合成
ch3 F 28B
NC H2N
ch3 F
28C 使化合物28B溶於DMF (150毫升）中，並於此溶液中，添 加氰化銅（I) (11.0克，123毫莫耳）。將混合物加熱至160°C， 且將其在此溫度下攪拌20小時。在以水（200毫升）冷卻至室 溫後，將氯化鐵(111)(42.0克，155毫莫耳）與濃鹽酸（20毫升） 添加至反應混合物中，並將所形成之反應物攪拌45分鐘。 接著，使用市購之氫氧化銨溶液使反應混合物鹼化至pH > 10。然後，以醋酸乙酯（4 X 400毫升）萃取鹼性溶液。將合併 之有機萃液以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。將所得之殘留物使用急驟式層析純化，以提供 化合物 28C (5.82 克，81%)。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): ¢5 7.34
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 2.08 (s, 3H). 步驟C -化合物28D之合成
NG H2N
ch3 F Μθ〇2〇 h2n
CH3 F
28D
28C 於28C (2Ό克，13.3毫莫耳）在無水曱醇（15毫升）中之溶液 内，在室温下添加濃硫酸（4.0毫升）。將反應混合物加熱至 70°C，並攪拌四天。在冷卻至室溫後，將其與冰一起倒入 水中。接著，將混合物以醋酸乙醋（200毫升）稀釋，且以市 購之氫氧化銨溶液使呈鹼性（pH > 10)。分離液層。將水層以 醋酸乙酯（2 X 100毫升）萃取。使合併之有機溶液以MgS04脫 133977 •238 · 200924780 水乾燥，及在真空中濃縮，以提供粗產物，將其使用急驟 式層析純化，以提供化合物28D (1.0克，41%)與一部份經回 收之 28C。1H NMR (400 MHz, d6 -DMSO): (5 7.61 (d，J = 8.8 Hz，1H)， 6.69 (s, 2H), 6.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). 步驟Ώ -化合物28E之合成
Me〇2〇
H2N
從H3 28D
CH3 F
28E
將化合物28D (500毫克，2.73毫莫耳）在甲醯胺（6.0毫升） 中之溶液，於油浴中加熱至150°C，並攪拌18小時。於冷卻 至室溫後，添加醋酸乙酯（100毫升）與水（100毫升），且分離 液層。將有機溶液以水（2 X 60毫升）洗滌，以MgS04脫水乾 燥，及在真空中濃縮，以提供粗產物28E (0.50克，定量）， 使用之而無需進一步純化。對C9H7FN20之MS實測值：179.0 (M+H)+. 步驟E -化合物28F之合成
ch3 F 於28E (得自步驟4)在無水THF (20毫升）中之溶液内，在室 溫下添加二碳酸二-第三-丁酯（1.84克，8.43毫莫耳）、4-二甲 胺基吡啶（350毫克，2.86毫莫耳）及三乙胺（040毫升，2.87毫 莫耳）。將反應混合物攪拌18小時。添加醋酸乙酯（100毫升） 與水（100毫升），並分離液層。將水層以醋酸乙酯（2 X 50毫 升）萃取。使合併之有機溶液以MgS04脫水乾燦，及在真空 133977 -239- 200924780 中濃縮，以提供粗製產物，將其使用急驟式層析純化，以 提供化合物28F (285毫克，36%)。對C14H15FN203之MS實測 值：179.0(lVi+H-100)+. 步驟F -化合物28G之合成
將28F (282毫克，1.01毫莫耳）、NBS (253毫克，1.42毫莫耳） 及AIBN (58毫克，0·353毫莫耳）在無水四氯化碳（60毫升）中 之混合物，於油浴中加熱至90°C，並攪拌4小時。於冷卻至 室溫，且在真空中濃縮後，使所形成之殘留物溶於醋酸乙 酯（100毫升）與水（100毫升）中。分離液層。將有機溶液以水 (100毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮，以 提供粗產物28G (453毫克，定量），使用之而無需進一步純 化。 替代步驟E -化合物28H之合成
28E 28H ❹ 於28E (0.8克，4.49毫莫耳）在無水DMF (50毫升）中之溶液 内，在室溫下添加三曱基醋酸氣基曱酯（0.085毫升，5.9毫莫 耳）與碳酸铯（2.9克，8.91毫莫耳）。將反應混合物攪拌18小 時。添加醋酸乙酯（100毫升）與水（100毫升），並分離液層。 以醋酸乙酯（2 X 50毫升）萃取水層。將合併之有機層以水逆 洗滌兩次，接著以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提 133977 -240- 200924780 供粗產物。經由急驟式層析純化，獲得化合物28H (0.8克， 61%)。 化合物28G自化合物28H之替代合成
28G
將 28H (0.8 克，2.74 毫莫耳）、NBS (0.685 克，3.85 毫莫耳） 及過氧化二苯曱醯（0.28克，0.826毫莫耳）在無水四氯化碳 (100毫升）中之混合物，於油浴中加熱至90°C。6小時後，使 反應物冷卻至室溫，並在真空中濃縮，使所形成之殘留物 溶於醋酸乙酯（100毫升）與水（100毫升）中。分離液層。將有 機溶液以水（100毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在真空 中濃縮，以提供粗產物281 (1.0克，定量），使用之而無需進 一步純化。 實例29 中間化合物29E之製備
n，n、 Boc 29E 步驟A-化合物29k之合成
F F 29A 使2,4-二氟甲苯（4.72克，36.8毫莫耳）在三氟醋酸（12.29毫 133977 -241 - 200924780 升’ 159.5毫莫耳）中之溶液冷卻至〇〇c，然後添加N_碘基琥 ί白醯亞胺（9.59克’ 42.6毫莫耳），並將所形成之反應物在室 溫下攪拌約15小時。接著在真空中濃縮反應混合物，且使 所得之殘留物溶於己烷（1〇〇毫升）中，以硫代硫酸鈉水溶液 (100毫升）、鹽水（100毫升）洗滌，然後脫水乾燥（MgS〇4)，過 據’及在真空中濃縮。將所形成之殘留物使用球型瓶間之 蒸餾純化，以提供化合物29A (7.2克，77%)，為無色油。 步驟B -化合物29B之合成
O ?H3
F
29A 將化合物29AC7.il克，28.0毫莫耳）、氰化鋅（1.97克，16.8 毫莫耳）及肆（三苯膦）纪⑼（3.23克，2.80毫莫耳）在DMF (30 毫升）中之溶液加熱至90。(：，並將其在此溫度下攪拌1.5小 時。在真空中濃縮反應混合物，且使所得之殘留物溶於水 〇 (400毫升）中，及以醚(400毫升）萃取。將有機萃液以氫氧化 錢水溶液（1N)洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，在 真空中濃縮，以提供殘留物，將其使用急驟式管柱層析純 化（Si〇2 ’ EtOAc/己烷），以提供混合物，其含有產物與三笨 膦。將此混合物使用昇華作用，在1毫米/Hg下，於45°C下 進一步純化，以提供化合物29B (1.8克；產率=42%)。 步驟(Z -化合物19C之合成 133977 -242- 200924780
29B 29C 將化合物29B (1.400克，9.154毫莫耳）與肼（0.700毫升，22.3 毫莫耳）在異丙醇（50毫升，653.1毫莫耳）中之溶液加熱至回 流，並將其在此溫度下攪拌24小時。使反應混合物冷卻至 室溫，在真空中濃縮，及將所得之殘留物使用急驟式管柱 層析純化（Si02，丙酮/己烷b 50%)，以提供化合物29C (330 〇 毫克，22%)。 步驟D -化合物29D之合成
29C 29D B〇C 將化合物29C (330.00毫克，1.998毫莫耳）、二碳酸二-第三-丁酯（2.6163克，11.98毫莫耳）及4-二曱胺基吡啶（48.817毫克， 0.39959毫莫耳）在乙腈（15毫升，287.2毫莫耳）中之溶液加熱 至回流，並將其在此溫度下攪拌2小時。使反應混合物冷卻 至室溫，在真空中濃縮，及將所形成之殘留物使用急驟式 管柱層析純化（Si02，EtOAc/己烷0-20%)，以提供化合物29D (640.00毫克，68%)，為無色油。 步驟E-化合物29E之合成 133977 -243- 200924780
將化合物29D (630.00毫克，1.3533毫莫耳）、N-溴基琥珀醯 亞胺（337.22毫克，1.8947毫莫耳）及過氧化二苯甲醯（65.563毫 克，0.27067毫莫耳）在四氯化碳（20毫升）中之溶液加熱至回 流，並將其在此溫度下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室 0 溫，在真空中濃縮，且使所得之殘留物溶於EtOAc (300毫升） 中。將所形成之溶液以硫代硫酸鈉水溶液（100毫升）、鹽水 (100毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮。 將所得之殘留物使用急驟式管柱層析純化（Si02，EtOAc/己 烷），以提供化合物29E，為無色油。 實例30 中間化合物30E與30F之製備
Boc 30E 30F 步騍A-化合物30B之合成 Η2Ν 30Α caCH: Η 30Β 將化合物30Α (3克，24·5毫莫耳）在原曱酸三曱酯（15毫升） 中之溶液，以2滴濃HC1處理，並加熱至80°C，歷經2小時。 使反應混合物冷卻至室温，及在真空中濃縮，以提供化合 物30B (3.65克），使用之而無需進一步純化。對C8H8N2之M.S· 133977 -244- 200924780 實測值：133.2(Μ+Η)+. 步驟Β -化合物30C與30D之合成 Κ·
30B
30C ch3
Boc
CCT
30D
Ο 於化合物30B (24.5毫莫耳）在CH/N (65毫升）中之溶液内， 添加一碳酸二-第三丁醋（5.89克，27.0毫莫耳）、三乙胺（3.76 毫升’ 27.0毫莫耳）及4-二曱胺基吡啶（3〇〇毫克，2.45毫莫耳）， 並將所形成之反應物加熱至80°C，且將其在此溫度下搜拌 1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，及將 所得之殘留物使用急驟式管柱層析純化（矽膠，Et〇Ac/己烧 5-20%) ’以提供異構化合物3〇c與30D之混合物（5.38克，94.3% 產率’歷經步驟A與B)。 步驟C -化合物30E與3QF之合成
於化合物30C與30D (2克，8.61毫莫耳）在四氣化碳（40毫 升）中之洛液内，添加N-溴基琥拍醮亞胺（ι·6克，9.04毫莫耳） 與過氧化二苯曱醯（41.7毫克，〇 1722毫莫耳），並將所形成 之反應物加熱至90°C，且將其在此溫度下攪拌12小時。使 反應物冷卻至室溫，濾出固體，並將濾液以水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提供化合物3〇E與3〇F (2.58克）’使用之而無需進一步純化。對C13H15BrN2022M.S. 實測值：334.7 (M+Na)+, 133977 -245- 200924780 實例31 中間化合物31B之製備Jh3
NBS
CCL
31B
31A 將化合物31A (1.5克，8.44毫莫耳）、NBS (1.8克，10.11毫莫 耳）在四氣化破（50毫升）中之混合物加熱至回流，接著添加 過氧化二苯甲醯（0.21克，0.866毫莫耳）。將所形成之懸浮液 Ο 在回流下攪拌19小時，然後冷卻至室溫，並過濾。將濾液 以飽和碳酸鈉洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮， 以提供混合物（1.7克），其含有約50%化合物31B，並使用無 需進一步純化。 實例32 中間化合物32D之製備 步驟A-化合物32B之合成
V 一
32A 使2-氟基-5-曱基苯曱腈（32A，2.0克；14.799毫莫耳）與硫化 鈉（1.0當量，1.15克）之混合物溶於150毫升DMSO中，並在70 °C下加熱過夜。將混合物置於冰水浴中，並以濃氫氧化銨 水溶液（20毫升）與次氯酸鈉水溶液（20毫升）處理。使反應混 合物溫熱至室溫，且攪拌5小時。將混合物以醋酸乙酯（300 毫升）稀釋，並以水（2 X 60毫升）與鹽水（50毫升）洗滌。使有 機層以硫酸錢脫水乾燥，過遽，及在真空中濃縮。使所形 133977 -246- 200924780 成之殘留物吸附於矽膠上，並於Biotage 40-M矽膠管柱上純 化（梯度液：0至30%丙酮在己烷中），以提供產物32B (860 毫克；36%)，為白色固體。1H-NMR (CDC13 ; 400 MHz) : (5 7.68 (1H，d, J = 8.54 Hz), 7.48 (1H, s), 7.33 (1H, d，J = 8.54 Hz), 4.89 (2H,寬 廣 s), 2.50 (3H，s). 步驟B ·化合物32C之合成
將5-甲基苯并[d]異嘧唑-3-基胺（32B，850毫克；5.176毫莫 耳）在無水乙腈（50毫升）中之溶液，以Boc-酐（2.1當量，2.37 克）處理，並加熱至50°C。2小時後，所有起始物質已消耗， 且使混合物在真空中濃縮至其體積之三分之一。使所形成 之殘留物溶於醋酸乙酯（100毫升）中，並以氫硫酸鈉水溶液 (20毫升）與鹽水（20毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物吸附於矽 © 膠上，並於Biotage 40-M矽膠管柱上純化（梯度液：0至10%醋 酸乙酯在己烷中），以提供產物32C (1.7克；91%)，為白色粉 末。1H-NMR (CDC13 ; 400 MHz): (5 7.77 (1H，d, J = 8.54 Hz), 7.55 (1H， s), 7.38 (1H, dd, J = 1.83, 8.54 Hz), 2.51 (3H, s), 1.36 (18H, s). LR-MS 田81):對(：181125化043[^1+印+之計算值365.15;實測值 365.23· 步驟C-化合物32D之合成
133977 -247- 200924780 將W-雙-Boc-5-甲基-苯并[d]異噻唾_3_基胺（32D，5〇〇毫克； 1.371笔莫耳）在15宅升四氣化碳中之溶液，以N漠基琥珀酿 亞胺（1.05虽里，256毫克）與過氧化二苯甲醯（1〇莫耳％ ; % 毫克）處理。使溶液脫氣（真空/氩沖洗），然後加熱至75它， 歷經5小時。使反應混合物濃縮至其體積之三分之一，並使 所形成之殘留物溶於醋酸乙酿（5〇毫升）中。將溶液以飽和 碳酸氫鈉水溶液（2 X 10毫升）與鹽水（1〇毫升）洗滌。使有機 層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成 之殘留物吸附於石夕勝上，並於Bi〇tage 4〇_s石夕膠管柱上純化 (梯度液：己烷，接著為己烷中之〇至1〇%醋酸乙酯），以提 供產物32D (396毫克；69%)，為白色固體。iH_NMR (CDa3 ; 400 MHz) ： 5 7.87 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.78 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.83，8.54 Hz)，4.63 (2H, s)，1.37 (18H，s). LR-MS (ESI):對 Q 8 H2 4 BrN2 04 S[M+H]+ 之計算值 445.06 ;實測值 445 % 實例33 ❾ 中間化合物33D之製備 步驟A -化合物33B之合成
將33A (0.20克’ 1.33宅莫耳）在甲酿胺（15毫升）中之溶液加 熱至150°C ’並攪拌18小時。於冷卻至室溫後，添加醋酸乙 酯（60毫升）與水（30毫升），且分離液層。將有機溶液以水（3 X 20毫升）洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中濃縮， 以提供粗產物33Β(0·22克，93%)。對C：9H8FN3之MS實測值： 133977 -248- 200924780 178.2 (M+H)+. 步驟B-化合物33C之合成 I|1H2
33C
33B 將化合物33B以3.0當量之（Boc)20處理，以提供化合物 33(：。對(：1911241^304之]\18實測值：378.4(以+坨+. 步騍C-化合物33D之合成 N(Boc)2 N(Boc)2 Br
33C 33Q 化合物33C使用標準條件，以N-漠基琥拍醮亞胺之漠化， 提供化合物 33D。對 q 9 Η2 3 BrFN3 04 之 MS 實測值：458.3 (Μ+Η)+. 實例34 中間化合物34F之製備 步驟Α-化合物34Β之合成
34 A 34B 將N-碘基琥珀醯亞胺（1.1當量；17.1克）添加至2,4-二氟甲 苯（34A，10.0克；69.17毫莫耳；Alfa Aesar)在三氟醋酸(46毫 升）中之溶液内。將反應物安置攪拌12小時。在減壓下移除 揮發性物質；將殘留漿液以醚(400毫升）稀釋，並以5%硫代 硫酸鈉水溶液（5 X 40毫升）、水（2 X 30毫升）及鹽水（40毫升） 洗滌。收集有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮。使反應物經由球型瓶間之蒸餾純化，而得產物 133977 -249- 200924780 34B，為無色液體（π克；91%)。 步驟B -化合物34C之合成
將中間物34B (13.0克；48.06毫莫耳）與氰化鋅（〗當量；5 644 克）在N，N-二曱基甲醢胺（50毫升）中之溶液，以肆（三苯膦） 鈀⑼（0.1當量；5.55克）處理，並在90t下加熱12小時。將反 應混合物以醚（600毫升）與氫氧化銨（1:1濃氫氧化銨：水2〇〇 毫升）稀釋。分離有機層，且以水（100毫升）與鹽水（1〇〇毫升） 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，及在矽 膠上純化，首先以己烷溶離，接著以2〇%醋酸乙酯/己烷。 獲得產物34C (4.48克；33%)，為透明油。 步驟C -化合物34D之合成
34C (2.25克；13.27毫莫耳）與硫化鈉（1當量；1〇35克）之溶 液係在DMSO(130毫升）中製成，並在70<>C下加熱過夜。將混 合物置於冰水浴中，且以濃氫氧化銨水溶液（3〇毫升）與次 氯酸鈉水溶液（30毫升）處理。將反應混合物攪拌5小時（溫 度從0至25°C )。以醋酸乙酯（400毫升）稀釋混合物，並以水 (2 X 40毫升）與鹽水（5〇毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水 乾燥’過滤’及在真空中濃縮❶使所形成之殘留物吸附於 石夕膠上’且於ISCO 330G管柱上純化（梯度液：（Κ3〇%丙酮在 133977 -250- 200924780 己烷中），獲得產物34D (800毫克；30.3%)，為白色固體。 步驟D -化合物34E之合成
將中間物34D (780毫克，3.93毫莫耳）在無水乙腈（39毫升） 中之溶液，以Boc-酐（2.2當量；1.885克）處理，並加熱至5(rc。 2小時後’所有起始物質已消耗，且使混合物在真空中濃縮 〇 至其體積之三分之一。使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯 (100毫升）中’並以氫硫酸鈉水溶液（20毫升）與鹽水(2〇毫升） 洗條。使有機層以硫酸錢脫水乾燥，過濾、，及在真空中濃 縮。使所形成之殘留物吸附於矽膠上，並於ISC〇 8〇克管柱 上純化（梯度液.0至10%醋酸乙醋在己烧中），以提供產物 34E (1.03克；66%產率），為白色固體。 步驟E-化合物34F之合成
製成中間物34E (400毫克；1.003毫莫耳）、N_溴基琥珀醯 亞胺（1.05當量；187.4毫克）及過氧化二苯甲醯(〇1當量；243 毫克）在無水四氯化碳（10毫升）中之溶液，並於回流下加熱 12小時。TLC (30%醋酸乙酯在己烷中）顯示反應已部份進 展。在真空中濃縮反應混合物’以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀 釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液(25毫升）與鹽水（25毫升）洗滌， 133977 -251 - 200924780 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮。然後，將所 开；成之殘留物以二氣甲烧稀釋，吸附至石夕膠上，並於ISCO 上純化（25-M管柱；〇_40%醋酸乙酯在己烷中）。使含有產物 之溶離份在真空中濃縮，獲得中間物34F (278毫克；58%)， 為逯明黃色油。 實例35 關於經選擇之本發明化合物之NMR數據 化合物 編號 NMR數據 161 1H NMR (5 (DMSO) 7.98 (d, 1H, J = 8.20 Hz), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J = 7.57 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 5.36 Hz), 7.20 (s, 1H), 6.36 (t, 1H, J = 6.62 Hz), 5.90 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). 162 1H NMR δ (DMSO) δ 7.99 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H, J = 6.6, 2.2 Hz), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.25 Hz), 7.18 (s, 1H), 6.37 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 5.94 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)； 13C NMR 5 (DMSO) ¢5 162.4, 161.3, 160.7 ⑹， 148.0, 145.9, 140.4, 136.6 (d)，134.4, 130.6, 130.3， 127.5, 127.3, 127.2, 126.7, 125.1, 122.6, 122.4, 1223, 118.7 (d), 118.0, 105.1, 96.7 (d), 45.7, 14.4. 163 1H NMR 5 (CD3C1) 8.00 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.68 (t, 1H, J = 7.25 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.20 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.57 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 6.94 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 9.77 Hz), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.21 (s, 9H). 164 1H NMR δ (CD3C1) 8.02 (d, 1H, J = 8.20 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.25 Hz), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H, J =6.94, 1.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.25 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.57 Hz), 7.28 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 10.09 Hz), 6.34 (t, 1H, J = 6.62 Hz), 5.99 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.03 (s, 9H). 133977 •252· 200924780 Ο ❹ 180 1 Η NMR (400 MHz, D6-DMSO), δ , 13.06 (b, 2H), 11.79 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H, J = 1.8 & 6.7 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 1.8 & 6.1 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 6.32 (t, 1H, J = 6.7 Hz), 5.87 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, D6-DMSO, F-偶合），¢5 163.7, 162.2, 161.5, 161.0， 159.6, 159.0, 141.1, 137.3, 137.2, 135.1，134.5, 128.4, 126.2, 123.3, 123.0, 123.0, 120.6, 120.4, 120.2, 120.1， 120.2, 119.4, 119.2, 118.0, 106.1，106.1，97.9, 97.7， 96.8, 96.6, 43.3, 43.3, 15.5, 15.5, 67.8, 25.9. 182 1H NMR δ (DMSO) δ 8.26 (d, 1H, J = 8.20 Hz), 7.87 (t, 1H, J = 8.20 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.63 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 7.46 (d, 1H, J =6.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 7.25 Hz), 6.34 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 6.21 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 2.31 (s, 3H). 183 1H NMR δ (CD30D) δ 7.93 (d, 1H, J = 8.20 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 9.14 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.25 Hz), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.20 (d, 1H, J = 7.25 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 10.72 Hz), 6.35 (t, 1H, J = 6.30 Hz), 6.10 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 2.19 (s, 3H). 189 1 H-NMR (400 MHz,在 dmso-d6 中）：（5 12.92 (1H, 寬廣 s), 11.77 (1H，s)，7.93 (1H, s), 7.79 (1H，d, J = 8.30 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.95, 6.84 Hz), 7.46 (1H, d, J = 11.23 Hz), 7.39 (1H, d, J = 6.35 Hz), 7.29 (1H, d, J =7.32 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 0.98, 8.30 Hz), 6.75 (2H, 寬廣 s), 6.31 (1H, dd，J = 6.35, 6.84 Hz), 5.85 (2H, s)， 2.26 (3H, s). 200 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 12.83 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 2.29 (s, 6H). 202 1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.26 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.79 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.53 (s, 3H). 133977 - 253 · 200924780 204 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 11.48 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 2.23 (s, 3H). 205 1 H NMR (500 MHz, d6-DMSO) ： δ 12.9 (bs, 1H), 12.3 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H), 8.39 (d, J = 3.07 Hz, 1H), 7.55 (q, J = 2.04 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H)，2.29 (s, 3H)，對 C2 4 & 6 N4 04 F2 之 MS 實測值：463.3 (M+H)+. 212 1H NMR (500 MHz, CD30D) ： δ Ί.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.2 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J =1.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 1.9 Hz, J = 6.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 213 NMR (500 MHz, DMSO)： δ 13.01 (bs, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 11 Hz), 7.40 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.35 (t, 1H, J = 6.2, 6.3 Hz), 5.9 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).M.S.實測值：476.3 (M+H)+. 216 1H NMR (500 MHz, CD30D) ： δ 7.76 (dd, J = 2.2 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). 217 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：¢5 11.78 (1H, 寬廣 s)，7.95 (1H，d，J = 8.24 Hz), 7.85 (1H, s)，7.76 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 1.65, 6.59 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.14, 7.69 Hz), 7.46 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 1.65, 6.59 Hz), 7.14 (1H, s), 6.35 (1H, t, J = 6.59), 5.94 (2H, s), 2.38 (3H, s) ; LC-MS (ESI) ··對 C2 5 8 C1N3 03 + [M+H]+ 之計算值 478.07，實測 值 477.96. 133977 -254- 200924780 218 lH NMR (500 MHz, d6-DMSO) ： δ 12.9 (bs, 1H), 11.7 (bs, 1H), 11.3 (s, 1H), 11.2 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.92 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 6.3 Hz), 5.79 (s, 2H), 2.28(s, 3H),對 C24H16N405F2 之 MS實測值： 479.3 (M+H)+ · 220 !H NMR (500 MHz, d6-DMSO) ： 5 13.1 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H), 8.31 (d, J = 9.39 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.43-7.253 (m, 1H), 7.248 (s, 1H), 7.20-6.38 (m, 1H), 6.37-6.34 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.37 (s，3H)，對 C2 4 ^ 8 N3 05 F2 S 之 MS 實測值：480.3 (M+H)+. 221 1H NMR (500 MHz, DMSO): <5 12.88 (bs，1H)，11.82 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H, J = 5.6, 5.3 Hz), 7.70 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 11 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.21 (s, 1H), 6.35 (t, 1H, J = 6.2, 6.3 Hz) 5.92 (s, 2H), 2.30 (s, 3H). M.S.實測值：480.3 (M+H)+. 222 1H NMR (500 MHz, CD30D) ： δ 7.83 (dd, J = 6.0 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.2 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 1.9 Hz, J = 6.3 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.98 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). 226 1H NMR (500 MHz, DMSO) ： δ 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.2 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (J = 10.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.35 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 230 ^ NMR (500 MHz, d6-DMSO) ： δ 13.0 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 6.60 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 對 C24H17N305F2S 之 MS 實測值：498.3 (M+H)+. 133977 -255- 200924780 231 1 H NMR (500 MHz, DMSO)： δ 12.88 (bs, 1H), 11.82 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, J = 6.62 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 11 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.26 (s, 1H), 6.37 (t, 1H, J = 6.2 Hz) 5.92 (s, 2H), 2.30 (s, 3H). M.S.實測值：498.3 (M+H)+. 238 1H NMR (500 MHz, DMSO) ： 5 7.70-7.67 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 1.9 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 7.53 (T = 11.0 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.35 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 246 1 H NMR (400 MHz, D6-DMSO, TFA 鹽），δ 12.11 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.63 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.28 (s, 1H), 6.51 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 5.92 (s, 2H), 4.38 (bt, 2H, J = 4.7 Hz), 3.25 (b, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.33 (s, 3H). 1 3 C NMR (125 MHz, D6 -DMSO, F-偶合），(5 162.3, 162.1，161.8, 160.2, 149.1，146.9, 141.6, 137.9, 137.8, 135.5, 135.4, 131.5, 131.2, 128.6, 128.3, 127.7, 126.5, 123.3, 123.2, 123.1, 120.5, 120.3, 118.8, 106.8, 98.1, 97.9, 59.4, 56.0, 47.0, 43.4, 15.6, 15.5. 254 1H NMR δ (CD3C1) 8.05 (d, 1H, 8.20 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 6.94 Hz), 7.61-7.59 (m, 3H), 7.48 (t, 1H, J = 7.57 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.25 Hz), 7.32 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 10.09 Hz), 637 (t, 1H, J = 6.94 Hz), 5.98 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.24 (s, 9H). 255 1H NMR (500 MHz, DMSO) ： δ 7.66-7.63 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (J = 10.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.34 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 0.89 (s, 9H). 133977 256- 200924780 256 1H NMR (500 MHz, CDC13) : <5 11.52 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H, J = 6.9, 2.2 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.4 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 10 Hz) 6.42 (t, 1H, J = 6.62 Hz), 5.90 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2·35 (s，3H), 1.05 (s, 9H). M.S.實測值： 於LCMS條件下分解成内酯 257 1H NMR (500 MHz, CDC13 ) ： ^ 8.01 (d, 1H, J = 8.19 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 8.19 Hz), 7.59 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H, J = 6.9, 2.2 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.27 (m, 1H) 6.87 (d, 1H, J = 10 Hz), 6.32 (t, 1H, J = 6.9, 6.6 Hz), 5.99 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.03 (s, 9H). M.S.實測值：690.4 258 1H-NMR (400 MHz,在 dmso-d6 中）：¢5 12.87 (1H， 寬廣 s)，11.79 (1H，寬廣 s), 7.95 (1H, d，J = 8.24 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.14, 8.24 Hz), 7.62 (1H, d, J = 6.59 Hz), 7.54 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 6.59 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.14 Hz), 7.20 (1H, s), 6.35 (1H, t, J = 6.59 Hz), 5.92 (2H, s), 2.67 (2H, ABq, J = 7.14, 7.69 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.14 Hz) ; LC-MS (ESI):對 C2 6 H2 〇 C1FN3 〇3 + [M+H]+ 之計算值 476.12，實測 值 476.13. 實例36 HCV NS5B聚合酶抑制檢測 一種稱為D-RNA或DCoH之活體外轉錄雜聚合RNA已被証 實為HCV NS5B聚合酶之有效模板（S.-E. Behrens等人，EMBO J. 15 : 12-22 (1996) ; WO 96/37619)。以化學方式合成之75-聚體變 型，稱為DCoH75，其順序係配合D-RNA之3’-末端，與 DCoH75ddC，其中DCoH75之3'-末端胞嘧啶核苷係被二脫氧胞 嘧啶核苷置換，其係被使用於檢測NS5B酵素活性，如在 Ferrari等人，第12屆HCV與相關病毒之國際討論會，U说 (2005)中所述者。可溶性C-末端21-胺基酸截頭NS5B酵素形式 133977 -257- 200924780 (NS5BACT21)係被產生並純化自大腸桿菌，成為C-末端多組 胺酸-標記之融合蛋白質，如在Ferrari等人，·/. WraZ. 73 : 1649-1654 (1999)中所述者。典型檢測係含有20 mM Hepes pH 7.3, 10 mM MgCl2, 60 mM NaCl，100 微克 / 毫升 BSA，20 單位 / 毫升 RNasin， 7.5 mM DTT, 0.1 μΜ ATP/GTP/UTP, 0.026 μΜ CTP, 0.25 mM GAU, 0.03 _ RNA 模板，20 /zCi/ 毫升[33P]-CTP, 2% DMSO 及 30 或 150 nM NS5B酵素。將反應物在22°C下培養2小時，然後藉由添 加150 mM EDTA使其停止，在DE81濾板中，於0.5M二-鹼性 ® 磷酸鈉緩衝劑，pH 7.0中洗滌，並在添加閃爍藥液後，使用 Packard TopCount計數。多核嘗酸合成係藉由併人經放射性標 識之CTP進行監測。經2-羧基取代之吲哚衍生物對聚合酶活 性之作用，係經由將典型上在10序列2-倍稀釋液中之不同 濃度經2-羧基取代之啕哚衍生物添加至檢測混合物中進行 評估。吲哚衍生物之起始濃度範圍為200 //M至1 #。關於 抑制劑之IC50值，被定義為提供聚合酶活性之50%抑制作用 之化合物濃度，係經由將cpm數據吻合至Hill方程式Y = 100/(l+10A((LogIC50-X)*Hill斜率））而測得，其中X為化合物濃度 之對數，且丫為％抑制。Ferrari等人，茗72层HCV房勿游病 #涿縻#驗#, P-306 (2005)係詳細描述此項檢測程序。應注 意的是，如所述之此種檢測係為舉例，並非意欲限制本發 明之範圍。熟練執行者可明暸的是，可施行一些修正，包 括但不限於RNA模板、引物、核甞酸、NS5B聚合酶形式、 緩衝劑組成，以發展會產生關於本發明中所述化合物與組 合物功效之相同結果之類似檢測。 133977 -258 - 200924780 關於本發明經選擇2-羧基取代吲哚衍生物之NS5B聚合酶 抑制數據係使用上述方法獲得，且經計算之IC50值範圍為 約 0.001 //M 至約 14000 。 實例37 細胞為基礎之HCV複製子檢測 為度量本發明經2-羧基取代啕哚衍生物之細胞為基礎之 抗-HCV活性，係將複製子細胞於經2-羧基取代之啕哚衍生 物存在下，在5000個細胞/井下接種於96-井膠原I-塗覆之 ® Nunc板中。將典型上在10序列2-倍稀釋液中之不同濃度經2-羧基取代之i丨哚衍生物添加至檢測混合物中，該化合物之 起始濃度範圍為250 _至1 //M。DMSO在檢測培養基中之最 後濃度為0.5%，牛胎兒血清為5%。於第3天藉由添加lx細 胞溶胞緩衝劑（Ambion目錄#8721)，採集細胞。複製子RNA 含量係使用即時PCR (Taqman檢測）度量。放大區係位於5B 中。PCR 引物為：5B.2F，ATGGACAGGCGCCCTGA ; 5B.2R，
TTGATGGGCAGCTTGGTTTC ；探測物順序為FAM-標識之 CACGCCATGCGCTGCGG 〇 GAPDH RNA係作為内源對照組使 用，且在相同反應中使用製造者（PE應用生物系統）所建議 之引物與VIC-標識之探測物，被放大成NS5B (多重PCR)。即 時RT-PCR反應係在ABI PRISM 7900HT順序偵測系統上，使用 下述程序操作：48°C歷經30分鐘，95°C歷經10分鐘，40次95 °C循環歷經15秒，60°C歷經1分鐘。將ΔΟΓ值（CT5B-CTGaPDh) 對待測化合物之濃度作圖，且使用XLfit4 (MDL)吻合至S形 劑量-回應模式。EC5〇係被定義為在所投射基線上達成Λστ 133977 •259- 200924780 =1所必要之抑制劑濃度；EC9〇係為在基線上達成ACT = 3.2 所必要之濃度。或者，為定量複製子rNA之絕對量，係經 由將連續性地稀釋之複製子RNA之T7轉錄本加入Taqman檢 測中’以建立標準曲線。所有Taqman試劑均得自pE應用生 物系統（Applied Biosystems)。此種檢測程序係詳述於例如 Malcolm等人，我:徵至教齋屢允##法50: 1013-1020 (2006)中。 關於本發明經選擇2-竣基取代4卜朵衍生物之HCV複製子 檢測數據係使用上述方法獲得，且經計算之EC5〇值範圍為 約 0.001 //M 至約 14000 /zM。 經2_羧基取代吲哚衍生物之用途 經2-羧基取代之吲哚衍生物可使用於人類與獸醫醫藥 中’供在病m療或預防病#感染或病毒相關病症。根 據本發明，可將經2_羧基取代之啕哚衍生物投予需要治療 或預防病毒感染或病毒相關病症之病患。 四此，於 4 Τ τ爲7厂吓死货隹揭患中治
療病毒感染之方法，其包括對該病患投予有效量之至小— 種經2-叛基取代之⑼嗓衍生物或其藥學上可接受之魄夕— 劑合物、酷或前體藥物。於另-項具體實施例中，：發： 係提供在病患中治療病毒相關病症之方法，其 ： Μ予有效量之至少-種經㉘基取代之_衍生物= 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。5、 病毒感染之治療或預防 經2-羧基取代之翎唼朽a & β u 5丨木何生物可用以治療或預防 染。於一項具體實施例中，麵9雜其 毒感 經2_羧基取代之叫丨哚衍生物可 133977 ~ 260 - 200924780 為病毒複製之抑制劑。在一項特殊具體實施例中，經2-羧 基取代之峭哚衍生物可為HCV複製之抑制劑。因此，經2-羧基取代之吲哚衍生物可用於治療病毒疾病及與病毒譬如 HCV聚合酶之活性有關聯之病症。 可使用本發明方法治療或預防之病毒感染之實例，包括 但不限於A型肝炎感染、B型肝炎感染及C型肝炎感染。 於一項具體實施例中，病毒感染為C型肝炎感染。 於一項具體實施例中，C型肝炎感染為急性C型肝炎。於 ® 另一項具體實施例中，C型肝炎感染為慢性C型肝炎。 本發明之組合物與組合可用於治療具有與任何HCV基因 型有關聯感染之病患。HCV類型與亞型可在其抗原性、病 毒血症含量、所產生疾病之嚴重性及對干擾素療法之回應 上有差異，如在 Holland 等人，30(2) : 192-195 (1998)中 所述者。在 Simmonds 等人，/ Viw/, 74(Ptll) : 2391-2399 (1993) 中所提出之命名法係被廣泛地使用，且將單離物分類成六 ^ 種主要基因型1至6，伴隨著兩種或多種相關亞型，例如 la、lb。其他基因型7-10及11已被提出，但是，此分類所賴 以為基礎之種系發生基準，已有問題，因此類型7、8、9 及11單離物已被重新指定為類型6，而類型10單離物為類型 3 (參閱 Lamballerie 等人，78 (Ptl) : 45-51 (1997))。主 要基因型已被定義為具有順序類似性在55與72%之間（平 均64.5%)，而在類型内之亞型為具有75%-86%類似性（平均 80%)，當在NS-5區域中定序時（參閱Simmonds等人，Gen ViroZ， 75(Pt5) ： 1053-1061 (1994)) » 133977 -261 - 200924780 病毒相關病症之治療或預防 經2-叛基取代之蜊哚衍生物可用以治療或預防病毒相關 病症。因此’經2-羧基取代之吲哚衍生物可用於治療與病 毒活性有關聯之病症，譬如肝臟發炎或肝硬化。病毒相關 病症包括但不限於RNA依賴性聚合酶相關病症及與HCV感 染有關聯之病症。 RNA依賴性聚合酶相關病症之治療或預防
經2-羧基取代之，5丨哚衍生物可在病患中用於治療或預防 RNA依賴性聚合酶（RdRp)相關病症。此種病症包括病毒感 染’其中感染病毒含有RdRp酵素。 因此，於一項具體實施例中，本發明係提供—種在病患 中冶療RNA依賴性聚合酶相關病症之方法，其包括對該病 患投予有效量之至少一種經2_羧基取代之吲哚衍生物或其 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 與HCV感染有關聯病症之治療或預防 經2-叛基取代之心衍生物亦可用於治療或預防與黯 感染有關聯之病症。此種病症之實例包括但不限於肝硬化、 門靜脈性高血壓、水腹、骨頭疼痛、靜脈曲張、黃疳、肝 腦病、曱狀腺炎、尿糞卟啉症、冷凝玻卷 、 爽竦蛋白尿症、絲球體 性腎炎、乾性徵候簇、血小板減少症、巵伞公# 柳十台癬及糖尿病。 因此，於-項具體實施例中，本發明係提供在病患中治 療HCV相關病症之方法，其中此方法包括 丁 5哀病患投予治 療上有效量之至少一種經2-羧基取代之时丨一 ^ τ^疋吲ρ木衍生物或其藥 學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物 ^ 、 133977 • 262- 200924780 組合療法 於另一項具體實施例中，關趴 τ關於治療或預防病毒感染之本 發明方法可進一步包括投予—赤夕 次夕種不為經2-羧基取代之 啕哚衍生物之其他治療劑。 於-項具體實施例十，該其他治療劑為抗病毒劑。 於另-項具體實施例中，該其他治療劑為免疫調制劑， 譬如免疫壓抑劑。 因此’於一項具體實施例中 1 Ύ 本發明係提供在病患中治 療病毒感染之方法，此方法包括對該病患投予：⑴至少一 種經續基取代之心衍生物，或其 溶劑合物、_或前體藥⑯’及⑻至少—種不為經續基取 代之《衍生物之其他抗病毒劑，其中所投予之量係一起 有效治療或預防病毒感染。 當對病患投予本發明之組合療法時，在組合中之治療劑， 或包含該治療劑之—或多種醫藥組合物可以任何順序投 ❹ 予，例如相繼地、共同地、一如 ^ * 丨』地 起、同時地等。各種活性物 質在此種組合療法中之量，可為不同量（不同劑量）或相同 量（相同劑幻。因此，為達非限制性說明之目的，經續基 取代之♦呆衍生物與另一種治療劑可以固定量（劑量）存i 於早-劑量單位(例如膠囊、片劑等)中。含有固定量之兩 種不同活性化合物之此種單—劑量單位之—種商業實 ™RIN®(可得自 Merck Schering_pi〇ugh 醫藥，，— Jersey)。 之吲哚 於一項具體實施例中，該至少一種經2羧基取代 133977 -263· 200924780 用時之期間 衍生物係在其他抗病毒劑施加其預防或治療作 投予，或反之。 於另一項具體實施例中，兮ε丨、^ , 該至少一種經2-羧基取代之％ 嗓衍生物與其他抗病毒劑， $ 係以虽此種樂劑作為單一療法 用於治療病毒感染時所常用之劑量投予。 於另一項具體實施例中，哕$ ^ "亥至少一種經2-羧基取代之吲 嗓衍生物與其他抗病毒劑 H 係以低於當此種藥劑作為單—
療法用於治療病毒感染時所常用劑量之劑量投予。 於又另—項具體實施例中’該至少一種經2-緩基取代之 ♦果衍生物與其他抗病毒劑係增效地發生仙且以低於 虽此種藥劑作為單一療法用於治療病毒感染時所常用劑量 之劑量投予。 於一項具體實施例中，該至少一種經2_羧基取代之啕哚 衍生物與其他抗病毒劑係存在於相同組合物中。於一項具 體實施例中，此組合物係適用於口服投藥。於另一項具體 〇 實施例中，此組合物係適用於靜脈内投藥。 可使用本發明之組合治療方法治療或預防之病毒感染與 病毒相關病症，包括但不限於上文所列示者。 於一項具體實施例中’病毒感染為HCV感染。 該至少一種經2-羧基取代之吲哚衍生物與其他抗病毒劑 可相加地或增效地發生作用。增效組合可允許使用較低劑 1之一或多種藥劑’及/或較不頻繁地投予組合療法之一或 多種藥劑。一或多種藥劑之較低劑量或較不頻繁投藥可降 低療法之毒性，而不會降低療法之功效。 133977 -264- 200924780 於一項具體實施例中’至少一種經2-叛基取代之吲嗓衍 生物與其他抗病毒劑之投藥’可抑制病毒感染對此等藥劑 之抗藥性。 可用於本發明組合物與方法中之其他治療劑之非限制性 實例包括hcv聚合醃抑制劑、干擾素、核:y：、病毒複製抑 制劑、反有意義劑、治療疫苗、病毒蛋白酶抑制劑、病毒 粒子生產抑制劑、抗體療法（單株或多株）及任何可用於治 療RNA依賴性聚合酶相關病症之藥劑。 於一項具體實施例中’其他抗病毒劑為病毒蛋白酶抑制 劑。 於另一項具體實施例中，其他抗病毒劑為Hcv蛋白酶抑 制劑。 於另一項具體實施例中’其他抗病毒劑為干擾素。 於又另一項具體實施例中，其他抗病毒劑為病毒複製抑 制劑。
於-項具體實施例中，其他抗病毒劑為病毒複製 劑，其係為HCV複製酶抑制劑。 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於進一步具體實施例中， 抑制劑。 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 劑與聚合酶抑制劑。 其他抗病毒劑為反有意義劑。 其他抗病毒劑為治療疫苗。 其他抗病毒劑為病毒粒子生產 其他抗病毒劑為抗體療法。 其他抗病毒劑包括蛋白酶抑制 133977 -265- 200924780 於又另一項具體實施例中，其他抗病毒劑包括蛋白酶抑 制劑與免疫壓抑劑。 於又再另一項具體實施例中，其他抗病毒劑包括聚合酶 抑制劑與免疫壓抑劑。 於進一步具體實施例中，其他抗病毒劑包括蛋白酶抑制 劑、聚合酶抑制劑及免疫壓抑劑。 於另一項具體實施例中，其他藥劑為三唑核甞。 可用於本方法與組合物中之HCV聚合酶抑制劑包括但不 限於 VP-19744 (Wyeth/ViroPharma)、HCV-796 (Wyeth/ViroPharma)、 NM-283 (Idenix/Novartis)、R-1626 (Roche)、MK-0608 (Merck)、A848837 (Abbott)、GSK-71185 (Glaxo SmithKline)、XTL-2125 (XTL 生物醫藥） 良衣说專k ,於藥物發現與發展上之現行見解，Ί⑼·. (2004); Tan 等人，1: 867 (2002);及 Beaulieu 等人，於 砰觅# 之趨疗！摩，5 : 838 (2004)中所揭示者。 可用於本發明方法與組合物中之干擾素包括但不限於干 擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素alfacon-Ι及PEG-干擾素α共 軛物。"PEG-干擾素α共軛物"係為以共價方式連接至PEG分 子之干擾素α分子。說明性PEG-干擾素α共軛物包括干擾 素 a-2a (RoferonT M，Hoffman La-Roche，Nutley, New Jersey)，呈 PEG 化之干擾素a-2a形式（例如，以商標名PegasysT M銷售），干擾 素 CK-2b (IntronT M，得自 Schering-Plough 公司），呈 PEG 化之干擾 素a-2b形式（例如，以商標名PEG-IntronTM銷售），干擾素a-2c (Berofor Alpha™ > Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany) 5 干擾 素α融合多肽，或同感干擾素，如藉由天然生成干擾素a 133977 -266- 200924780 之同感順序測定所定義者（InfergenTM，Amgen，Thousand Oaks, California)。 可用於本方法與組合物中之抗體治療劑包括但不限於對 IL-10專一之抗體（譬如在美國專利公報案號US2005/0101770 中所揭示者，人化12G8，抵抗人類IL-10之人化單株抗體， 含有使人化12G8輕與重鏈編碼之核酸之質粒，係個別以寄 存編號PTA-5923與PTA-5922寄存於美國培養物類型收集處 (ATCC))等。可用於本方法與組合物中之病毒蛋白酶抑制劑 包括但不限於NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑（包括但不限於美國 專利案號 7,012,066，6,914，122，6,911，428，6,846,802, 6,838,475, 6,800,434, 5,017,380, 4,933,443, 4,812,561 及 4,634,697 ;以及美國專 利公報案號 US20020160962，US20050176648 及 US20050249702 中 所揭示者）、HCV蛋白酶抑制劑（例如5(：11503034 (5〇^111^-Plough)、VX-950 (Vertex)、GS-9132 (Gilead/Achillion)、ITMN-191 (InterMune/Roche))、安普瑞那伯（amprenavir)、阿塔那伯（atazanavir) 、弗新普那伯（fosemprenavir)、因地那伯（indinavir)、洛平那伯 (lopinavir)、利托那伯（ritonavir)、尼爾非那伯（nelfinavir)、沙昆 那伯（saquinavir)、提普蘭那伯（tipranavir)及 TMC114。 可用於本發明方法與組合物中之病毒複製抑制劑包括但 不限於HCV複製酶抑制劑、NS3解螺旋酶抑制劑、NS5A抑 制劑、三〇坐核嘗、維拉嘴唆（viramidine)、A-831 (Arrow治療劑）； 反有意義劑或治療疫苗。
於一項具體實施例中，可用於本發明方法與組合物中之 病毒複製抑制劑包括但不限於NS3解螺旋酶抑制劑或NS5A 133977 -267- 200924780 抑制劑。 可用於本發明方法中之蛋白酶抑制劑之實例包括但不限 於HCV蛋白酶抑制劑與NS-3絲胺酸蛋白酶抑制劑。 可用於本發明方法中之HCV蛋白酶抑制劑之實例包括但 不限於 Landro 等人，36 (31) : 9340-9348 (1997); Ingallinella 等人，所oc/zemhiry，37 (25): 8906-8914 (1998); Llinas-Bmnt 等人，Bioorg Med C/iem Leii，8 (13) ·· 1713-1718 (1998) ; Martin 等人， 历oc/iemhio；，37 (33) : 11459-11468 (1998) ; Dimasi 等人，71 ® (10) : 7461-7469 (1997) ; Martin 等人，/Vo如·《 £ng，10 (5) : 607-614 (1997) ; Elzouki 等人，27 (1) : 42-48 (1997);所7bi/fl：y， 9 (217) : 4 (1998年11月10日）；美國專利公報案號US2005/ 0249702與美國專利US 2007/0274951 ;及國際公報案號WO 98/14181; WO 98/17679、WO 98/17679、WO 98/22496 及 WO 99/07734 及 WO 05/087731。 可用於本發明方法中之HCV蛋白酶抑制劑之進一步實例 白β /曰尤眼於T万丨丨/卜.么物：
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可用於本發明方法中之其他治療劑之其他實例包括但不 限於 LevovirinTM(ICN醫藥，Costa Mesa，California)、VP 50406tm (Viropharma 公司，Exton，Pennsylvania)、ISIS 14803tm (ISIS 醫藥， Carlsbad, California)、HeptazymeTM(Ribozyme 醫藥，Boulder, Colorado) 、VX 950T M (Vertex 醫藥，Cambridge, Massachusetts)、ThymosinT M (SciClone 醫藥，San Mateo, California)、MaxamineTM (Maxim 醫藥，San Diego, California)、NKB-122 (JenKen 生物科技公司，North Carolina) 、分枝酌酸莫非替（mycophenolate mofetil) (Hoffman-LaRoche, Nutley， 133977 -270- 200924780
New Jersey) ° 被使用於本發明組合療法中，供治療或預防病毒感染之 其他藥劑之劑量與劑量服用&，可由負責臨床師決定:、將 包裝說明書中之經許可劑量與劑量服用法；病患之年齡、 性別及一般健康狀態；及病毒感染或相關疾病或病症：類 型與嚴重性納人考量。當合併投藥時，上文列示之用於仏 療疾病或症狀之經續基取代之♦朵魅物與其他藥劑可
〇 同時（意_在相同組合物中’或在個別、组合物巾，一種緊接 著另-種）或相繼地投藥。當組合之成份係在不同服藥時間 表下給予時’例如每日〜欠投予—種成份，而每六小時另 -種成份，或當較佳醫藥組合物為不同時，例如一種為片 劑’而一種為膠囊，這特別有用。因此，包含個別劑型之 套件係為有利的。 般而D該至少一種經2-羧基取代之吲哚衍生物與其 他抗病毒劑之總日服劑量，當以組合療法投予時，其範圍 可涵蓋每天從約〇1至約2〇〇〇^，惟變異係必須依療法之 ，的、病患及投藥途徑而發生。於—項具體實施例中，劑 量為約K)至約500毫克/天，以單一劑量或以24個分離劑量 投予。於另—項具體實施例中，齊I量為約1至約毫克/ 天，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於又另一項具體 實施例中，劑量為約！至約i⑻毫克/天，以單 以、 個分離劑量投予。於又再另-項具體實施例中，劑量^約】 至約50毫克/天，以單一劑量或以2·4個分離劑量投予。於 進步具體實施例中，劑量為約1至約20毫克/天，以單一 133977 -271 - 200924780 劑量或以2-4個分離劑量投予。於另一項具體實施例中，劑 量為約500至約1500毫克/天，以單一劑量或以2-4個分離劑 量投予。於又另一項具體實施例中，劑量為約500至約1000 毫克/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於又再另 一項具體實施例中，劑量為約100至約500毫克/天，以單一 劑量或以2-4個分離劑量投予。 於一項具體實施例中，當其他治療劑為INTRON-A干擾素 ct:2b (可市購得自Schering-Plough公司）時，此藥劑係在3MIU(12 ® 微克）/0.5毫升/TIW下藉由皮下注射投藥，對第一次治療係 歷經24週或48週。 於另一項具體實施例中，當其他治療劑為經PEG化之 PEG-INTRON干擾素o2b (可市購得自Schering-Plough公司）時， 此藥劑係在1.5微克/公斤/週下，於40至150微克/週之範圍 内，藉由皮下注射投藥，歷經至少24週。 於另一項具體實施例中，當其他治療劑為ROFERON A干
^ 擾素〇2a (可市購得自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係在3MIU ❹ (11.1微克/毫升）/TIW下藉由皮下或肌内注射投藥，歷經至少 48至52週，或者，在6MIU/TIW下歷經12週，接著為3MIU/ TIW，歷經36週。 於又另一項具體實施例中，當其他治療劑為經PEG化之 PEGASUS干擾素a2a (可市購得自Hoffmann-La Roche)時，此藥 劑係在180微克/1毫升或180微克/0.5毫升下藉由皮下注射投 藥，一週一次，歷經至少24週。
於又再另一項具體實施例中，當其他治療劑為INFERGEN 133977 -272- 200924780 干擾素alphacon-l (可市講得自Amgen)時，此藥劑係在9微克 /TIW下藉由皮下注射投藥，對第一次治療係歷經24週，而 對不回應或復發治療為至高達15微克/TIW，歷經24週。 於進一步具體實施例中，當其他治療劑為三唑核苷（可以 REBET0L三唑核苷市購得自Schering-Plough，或COPEGUS三唑 核苷得自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係在曰月民劑量為約600 至約1400毫克/天之下投藥，歷經至少24週。 於一項具體實施例中，一或多種本發明化合物係與一或 ® 多種其他治療劑一起投予，該治療劑選自HCV蛋白酶抑制 劑、HCV複製酶抑制劑、核苷、干擾素、經PEG化之干擾素 及三唑核茫。組合療法可包括此等其他治療劑之任何組合。 於另一項具體實施例中，一或多種本發明化合物係與一 種其他治療劑一起投予，該治療劑選自HCV蛋白酶抑制 劑、HCV複製酶抑制劑、核甞、干擾素、經PEG化之干擾素 及三D坐核嘗。 ^ 於另一項具體實施例中，一或多種本發明化合物係與兩 ◎ 種其他治療劑一起投予，該治療劑選自HCV蛋白酶抑制 劑、HCV複製酶抑制劑、核苷、干擾素、經PEG化之干擾素 及三唑核苷。 於又另一項具體實施例中，一或多種本發明化合物係與 兩種其他治療劑一起投予，該治療劑選自HCV蛋白酶抑制 劑、HCV複製酶抑制劑、核嘗、干擾素、經PEG化之干擾素 及三唑核苷。在一項特殊具體實施例中，一或多種本發明 化合物係與HCV蛋白酶抑制劑及三唑核苷一起投予。在另 133977 -273 - 200924780 一項特殊具體實施例t ’-或多種本發明化合物係與經 PEG化之干擾素及三唑核甞一起投予。 於另-項具體實施例中，-或多種本發明化合物係與三 種其他/α療劑一起投予，該治療劑選自蛋白酶抑制 劑、HCV複製酶抑制齊卜核#、干㈣、經pEG化之干擾素 及三嗤核菩。 於一項具體實施例中’-或多種本發明化合物係與一或 多種其他治療齊卜起投予，該治療劑選自hcv聚合酶抑制 劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒複製抑制劑。在另 ❹ ❹ -項具體實施例中…或多種本發明化合㈣與—或多種 其他治療劑—起投予，該治療劑選自HCV聚合酶抑制劑、 病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及三切4。於―項具體實施 例中’-種本發明化合物係與—種其他治療劑—起投予， 該治療劑選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干 擾素及病毒複製抑制劑。於另_項具體實施财，一種本 發明化合物係與兩種其他治療劑—起投予，該治療劑選自 聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒複 ^抑制劑:於另1具體實施例中，—種本發明化合物係 ”二唾核答-起投予。於又另—項具體實施例中，一種本 發月化口物係與三唑核答及另一種治療劑—起投予。於又 另=項具體實施例中，—種本發明化合物係與三捕嘗及 另種冶療劑—起投予，其中其他治療劑係選自HCV聚合 酶抑制劑、病毒蛋㈣抑·、干擾素及病毒複製抑制劑。 組合物與投藥 133977 -274- 200924780 故，’查2羧基取代之吲哚衍生物可使用於獸 。如上文所述，經2_羧基取代之吲哚衍生 病患中用於治療或預防病毒感染或病毒相
由於其活性， 醫與人類醫藥中 物可在有需要之 關病症。 當投予病患時，經2·缓基取代之《衍生物可以包含藥 予上可接又載劑或媒劑之組合物之—種成份投予。本發明 係提供醫藥組合物，其包含有效量之至少—種經續基取 代之W讀生物及藥學上可接受之載劑。在本發明之醫藥 ^合物與方法中’活性成份典型上係與適t載劑物質混合 才又予，该載劑係適當地針對所意欲之投藥形式作選擇，意 即口服片劑、膠囊（無論是固體充填、半固體充填或液體充 :真)、供賦形用之粉末、口服凝膠、酏劑、可分散顆粒、糖 漿、懸浮液等’並與習用醫藥實務一致。例如，對於呈片 劑或膠囊形式供口服投藥而言，可將活性藥物成份與任何 口服無毒性藥學上可接受之惰性載劑合併，譬如乳糖、澱 籾、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、 甘路醇、乙醇（液體形式）等。固體形式製劑包括粉末、片 劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉末與片劑可包 含約5至約95百分比之本發明組合物。片劑、粉末、扁囊劑 及膠囊可作為適於口服投藥之固體劑型使用。 再者’當想要或需要時’適當黏合劑、潤滑劑、崩解劑 及著色劑’亦可被摻入混合物中。適當黏合劑包括澱粉、 明膠、天然糖類、玉米增甜劑’天然與合成膠質，譬如阿 拉伯膠、海藻酸鈉、羧曱基纖維素、聚乙二醇及堰類。1 133977 -275 · 200924780 中可被指出供使用於此等劑型之潤滑劑為硼酸、苯甲酸 鈉、醋酸鈉、氣化鈉等。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、 瓜爾膠等。增甜與矯味劑及防腐劑，在適當情況下亦可加 入0 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液，且可包括水 或水-丙二醇溶液，供非經腸注射用。 液體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固 體，其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體。 亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久被轉化 成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液體 开> 式包括溶液、懸浮液及乳化液。 關於製備栓劑’係首先使低㈣蝶熔解，#如脂肪酸甘 油醋或可可豆脂之混合物，並使活性成份均勾地分散於其 中，譬如藉由授拌。然後，將熔融態均勾混合物倒入合宜 © 大小之模具中，使其冷卻及藉以固化。 本發明之經2-羧基取代之4哚衍生物亦可以經皮方式傳 輸。經皮組合物可採取乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之 形式：並可被包含在基質或儲器型之經皮貼藥中，如同此 項技藝中習用於此項目的者。 此外，本發明組合物可被調配在持續釋出形< 巾以提 供任-種或多種組份或活性成份之速率受控釋出，以使治 療作用達最佳化，意即消炎活性等。供持續釋出之適當齊: 型包括層合片齊1卜其含有不同崩解速率層，或受控釋出聚 133977 -276- 200924780 體基貝以活性成份浸潰，且被製成片劑形式或含有此 種經浸潰或包覆多孔性聚合體基質之膠囊。 於一項具體實施例中，該一或多種經續基取代之+朵 衍生物係以口服方式投藥。 於另一項具體實施例中，該—或多種經2缓基取代之巧 哚衍生物係以靜脈内方式投藥。 於另-項具體實施例巾，該—或多種經續基取代之^ ❹哚衍生物係以局部方式投藥。 於又另一項具體實施例中，該一或多種經2_羧基取代之 峭哚衍生物係以舌下方式投藥。 ；項八體Λ把例中，包含至少一種經2-羧基取代之啕 嗓衍生物之醫藥製劑係呈單位劑型。在此種形式中，製劑 係被再分成單位劑量，含有適當量之活性成份，例如達成 所要目的之有效量。 組合物可個別根據習用混合、粒化或塗覆方法製備，且 ❿本發明組合物可於一項具體實施例中含有約0·1%至約99% 重量或體積比之經2-緩基取代之丨嗓衍生物。在不同具體 實施例中，本發明組合物可於一項具體實施例中含有約1% 至力70%或約5%至約60%重量或體積比之經2-觀基取代之 蚓哚衍生物。 、-、二2-羧基取代峭噪衍生物在製劑之單位劑量中之量可自 約〇·1毫克至約2000毫克改變或調整。在不同具體實施例 中’該量為約1毫克至約2〇〇〇毫克，1〇〇毫克至約2〇〇毫克， 5〇〇毫克至約2〇00毫克，1〇〇毫克至約1〇〇〇毫克，及丄毫克至 133977 -277- 200924780 約500毫克。 為方便起見，若雲 期間分次投予。於Μ可將㈣㈣量區分’並在一天 投藥。於另-項具體實施例中’日服劑量係以一份 啰一體貝施例中，總日服劑量係 劑量投藥，歷經％ , 〇士 ω 呵伪刀離 '小時期間。於另一項具體實施例中，織 曰服劑量係以二柃八祕 一伤刀離劑量投藥，歷經24小時期間。於又 ❹ ❹ f項具體實施例中，總曰服劑量係以四份分離劑量投 藥，歷經24小時期間。 匕2-缓基取代之啊衍生物之投藥量與頻率係根據負責 臨床師之判斷作調整，考慮到—些因素，譬如病患之年齡、 症狀及大小’以及被治療病徵之嚴重性。一般而言，經2_ 羧基取代之吲哚衍生物之總日服劑量範圍係涵蓋每天約 0.1至約謂毫克’惟變異係必須依療法之標的、病患及投 藥途徑而發生。於一項具體實施例中，劑量為約i至約2〇〇 毫克/天，以單—劑量或以2-4個分離劑量投予。於另一項 具體實施例中，劑量為約10至約2〇〇〇毫克/天，以單一劑量 或以2-4個分離劑量投予。於另一項具體實施例中，劑量為 約100至約2000毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投 予。於又另一項具體實施例中，劑量為約5〇〇至約2〇〇〇毫克 /天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。 本發明之組合物可進一步包含一或多種其他治療劑，選 自上文所列示者。因此’於一項具體實施例中，本發明係 提供組合物，其包含：（i)至少一種經2-羧基取代之旧嗓衍 生物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物； 133977 .278- 200924780 ⑼一或多種不為經2_羧基取代之吲哚衍生物之其他治療 州，及（111)藥學上可接受之載劑，其中組合物中之量係一起 有效治療病毒感染或病毒相關病症。 ❹ ❹ 旦於-方面，本發明係提供—種套件，其包含治療上有效 =之至少-種經續基取代之心衍生物，或該化合物之 藥學上可接受鹽、溶劑合物'酯或前體藥物，及藥學上可 接受之載劑、媒劑或稀釋劑。 於m，本發明係提供一種套件，其包含至少一種 經2-叛基取代之_衍生物或該化合物之藥學上可接受 鹽、溶劑合物、醋或前體藥物之量，及上文列示之至少一 種其他治療劑之量，其中該兩種或多種成份之量會造成所 要之治療作用。 本發明並非受限於實财所揭示之特殊具體實施例，其 係意欲作為本發明數方面之說明’而於功能上相當之任何 具體實施例係在本發明之範圍内。事實上，本發明之各種 修正’除了本文中所示與所述者以外，係為熟諳此藝者所 明瞭，且係意欲落在隨文所附請求項之範圍内。 許多參考資料已於本文中被引用，其全部揭示内容均併 於本文供參考。 133977 -279·
Claims (1)
- 200924780 十、申請專利範圍： 1. 一種具有下式之化合物：或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物， 其中： Ο γ 只1為鍵結、-[〇；1112)2]广、_[(：：(1112)2^〇_[(：(1112)2](}_、 •[C(Rl2)2]r_N(R9)_[c(Rl2H、_[c(Rl2)2]q_cH=cH_[c(Rl2)2]q_、 R2 為-C(0)R9、-C(〇)〇r9、_C(0)0CH2()R9、_C⑼N(R9)2、 -[C(R12)2]q-C(0)0R9、-[c(Ri2)2]q_c(〇)N(R9)2、_[c(Ri2)2]q_c(〇)_ n(r9)c(=nr9)nr9、-燒基、_[c(Ri2)2]ci_芳基、_[c(Rl2)2]q_環烷 基、-[C(R12)2]q-環烯基、_[c(Ri2)2]q_雜環烷基、_[c(Rl2)2]q_ ❹ 雜芳基或-[C(Rl 2)2]q-雜環烯基，其中芳基、環烷基、環烯 基、雜環烧基、雜環烯基或雜芳基可視情況被至高4個取 代基取代’取代基為相同或不同，且係選自烷基、烯基、 炔基、芳基、-[C(R12)2]q_環烷基、-[C(R12)2]q-環烯基、 -[CCR12)2]q-雜環烷基、_[c(Ri2)2]q_雜環烯基、_[c(Ri2)2_雜 芳基、-[C(R12)2]q-鹵烷基、-[C(R12)2]q-羥烷基、鹵基、-OH、 -OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(0)R8、-[C(R12)2]q-C(0)0R9、 _[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2、_[C(Ri2)2]q-〇R9、_[c(Ri2)2]q_N(R9)2、 -[C(R12)2]q-NHC(0)R8、-[C(Ri2)2]q-NR8C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q- 133977 200924780 NHS02R"、-[C(R12)2]q-S(0)pRn、-[C(R12)2]q_s〇2N(R9)2& -S02N(R9)C(0)N(R9)2 ;R3為： R4、R5、R6及R7各獨立為H、烷基、烯基、炔基、芳 ❹ 基、-[C(R12)2]q_環烷基、-[C(R12)2]q-環烯基、-[C(Ri2)2]q^ 環烷基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、_[C(Ri2)2]q，芳基、 -[C(R12)2]q-ii 烷基、羥烷基、歯基、_〇H、_〇R9、 -CN ' -[C(R12)2]q-C(〇)R8 ^ -[C(R12)2]q-C(0)0R9 > -[C(R12)2]q. C(0)N(R9)2 ^ -[C(R12)2]q.〇R9 , -[C(R12)2]q-N(R9)2 ^ -[C(R12)2]q- NHC(0)R8、-[QR12)2]q_NR8C(0)N(R9)2、-[CXR12)2]q-NHS02R11、 -[QR^Jq-SCC^pR11、_[c(Ri2)2]q_s〇2N(R9)24_s〇2N(R9)c(〇)_ N(R9)2 ； G R8之各存在處係獨立為H、烧基、烯基、炔基、 -[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q_m烷基、_[C(R12)2]q_m烯基、 -[〇^12)2]£}-雜環烷基、_[(：(只12)2]£1_雜環稀基、_[(^12)2^_雜 芳基、ΐ烧基或經燒基； R9之各存在處係獨立為Η、烷基、烯基、炔基、 -[C(R12)2]q-CH^^、_[c(Rl2)2]q_N(;|^^)2、_[c(Rl2)2]q^*、 -[CXR1 2 )2 ]q -環烷基、_[C(Rl 2 )2 ]q _環稀基、-[C(Rl 2 )2 ]q _雜環烷 基、-[C(Rl2)2]q_雜環烯基、-[C(R12)2]q-雜芳基、鹵娱*基或經 烧基； 133977 200924780 R10為Η、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳 基、雜芳基，其中環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯 基、芳基或雜芳基可視情況且獨立被至高4個取代基取 代，取代基各獨立選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、 -隊1 2 )2 ]q -環烷基、_[C(Rl 2 h & ·環烯基、_[c(Rl 2 )2 ^雜環烷 基、-[C(R12)2]q-雜環稀基、_[c(Rl2)2]q^ 芳基、_[c(r12h_ 画烧基、-[C(Rl2)2]q-經院基、鹵基、-OH、-OR9、-CN、-N02、 ❾-[CCR1 2 )2 ]q -C(0)R8 ^ -[C(R! 2 )2 ]q -C(0)0R9 . _[C(Ri 2 )2 ]q _C(〇)N(R9 )2 ' ,[C(R12)2]q-〇R9 ^ -[C(R12)2]q-N(R9)2 ^ -[C(R12)2]q-NHC(0)R8 . -[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2、-[c(R12)2]q_NHS02R"、-[C(R12)2] _ q S(0)p R11、-[CXR12 )2 ]q -S02 N(R9 )2 及-S02 N(R9 )C(0)N(R9 )2，以致 當R1為鍵結時，Ri〇不為H; R11之各存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、環烯基、 雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、鹵烷基、羥基或羥烷基， 其中環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜 〇 芳基可視情況且獨立被至高4個取代基取代，取代基各獨 立選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、_[c(Ri2)2]q^烷基、 -[邮12)2](1-環烯基、_[(：(1112)2]£1_雜環烧基、_[(：(1112)2]£1_雜環 烯基、-[C(R12)2]q-雜芳基、_[C(R12)2]一 烷基、_[C(R12)2]q_ 羥烷基、鹵 *、-0H、-0R9、-CN、-[C(R12)2]q-C(0)R8、-[C(R12)2]q-C(0)0R9、-[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2、_[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(0)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2、 -[C(R12)2]q-NHS02 烷基、_[c(Ri2)2]q_NHS〇2 環烷基、 KR12 )2 ]q -NHS02 芳基、.[qr1 2 )2 ]q _s〇2 N(R9 )2 及-S02 N(R9 )- 133977 200924780 c(o)n(r9)2 ; R12之各存在處係獨立為Η、鹵基、_n(r9 )2、_〇R9、烧 基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其中環烷 基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基可視情況且獨立被至 高4個取代基取代，取代基各獨立選自烷基、_基、函烷 基、經烷基、-OH、-CN、_C(0)烷基、_c(〇)〇烷基、c(〇)nh 烷基、-c(〇)n(烷基）2、-α烷基、_Nh2、_NH(烧基）、_N(烷基&、 -NHC(O)烧基、-NHS〇2烧基' -s〇2烷基或_s〇2NH烧基，或 兩個R12基團和彼等所連接之碳原子一起接合而形成環 烷基、雜環烷基或C=0基團； R20之各存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、雜環烷 基或雜芳基，或兩個R20基團和彼等所連接之碳原子接合 而形成環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，其中環烧基、 環雜烧基、芳基或雜芳基可被至高4個基團取代，取代基 各獨立選自烧基、烯基、快基、鹵基、、_〇R9、_CN、 -[(：(尺12)2]£1-環烷基、-[(：(1112)2]£1-環烯基、_[(：:(1112)2]£1_雜環烷 基、-[C(R] 2 )2]q-雜環烯基、-以，烷基、_[C(R1 2)2 ]q_ C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-〇R9、_[C(R12)2]q-N(R9)2、_[C(R12)2]q-NHC(0)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2、-[QR^Wq-NHSC^R11、 -[CXR12)2]q-S(0)pR11、-[QR12)2]q-S02N(R9)2 及-S02N(R9)C(0)-N(R9)2 ； R30之各存在處係獨立為H、烷基 '烯基、炔基、芳基、 -[匚(1112)2]£1-環烧基、-[〇：(1112)2]£1-環烯基、-[(：(1112)2](1-雜環烧 133977 •4- 200924780 基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、_[C(R12)2](^ 芳基、_[c(Rl2)2]q_ 鹵烧基、-[C(Rl2)2]q-羥烷基、函基、-〇H、-OR9、-CN、 -[C(RJ 2 )2 ]q -C(0)R8 ^ -[C(Rl 2 )2 ]q _C(〇)〇R9 . _[C(R, 2 >2 ]q _C(〇)N(R9 )2 、-[C(R )2 ]q -OR9 ' _[C(R1 2 )2 _n(r9 、_[c(Rl 2 h ]q _nhc(〇)r8、 -[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2、_[c(Rl2)2]q_NHS〇2Rll、_[c(Rl2)2]q_ 個相鄰R30基團和彼等所連接之碳原子一起接合而形成 -3.至7-員環，選自芳基 '環烧基、雜芳基及雜環烧基； P之各存在處係獨立為〇、1或2; q之各存在處係獨立為範圍從〇至4之整數；且 r之各存在處係獨立為範圍從丨至4之整數。 2·如叫求項1之化合物，其中R2為_c(〇)〇r9或_c(〇)风r9)2。 3.如叫求項2之化合物，其中R9為η、烷基、芳基、環烷基、 雜芳基或雜環烷基。 ❹ 4. 5. 如請求項2之化合物，其中r2為_c(〇)〇H 如請求項2之化合物’其中尺3為： HNR3為 HN—0 6.如請求項5之化合物，其中 月求項2之化合物，其中R1為_[c(Rl 2)士。 月求項7之化合物，其中R1為_Ch2_、_CH2CH2 _、CH(( 133977 -5- 200924780或 9. 如請求項2之化合物，其中R4與R7各獨立為Η、烷基、鹵 基或-OH，R5為Η、烷基、-Ο-烷基、-〇-鹵烷基、環烷基、 鹵基、鹵烷基、-ΟΗ、羥烷基、-ΝΗ2或-CN，且R6為Η、烷 基、-〇-烷基、-Ο-鹵烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、_〇Η、 羥烷基、-ΝΗ2或-CN。 10. 如請求項9之化合物，其中R4與R7為Η。 β ¥ 11.如請求項10之化合物，其中R5與R6不為Η。 12. 如請求項u之化合物，其中R5與R6各獨立選自烷基、鹵 基及處烧基。 13. 如請求項12之化合物，其中圮與妒各獨立選自烷基與_ 基0 14·如請求項2之化合物，其中Ri〇為芳基或雜芳基。 15.如請求項14之化合物，其中Rio為：其中R13為卜卜价或〇：1;1^表示至高4個選用及其他取 代基’各獨立選自烧基、環烧基、_基、 133977 200924780 ❹ 烷基、-Ο-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳基；R15之各存在處係獨立為 烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、-Ο-鹵烷基、 -NHS〇2-烷基、-Ν〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、 -OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、 -CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環 烷基或雜芳基；且表示吡啶基，其中環氮原子可 在五個未經取代環原子位置之任一個上。 16.如請求項15之化合物，其中R1G為：其中R13為H、F、Br或Cl; R14表示至高4個選用及其他取 代基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、函基、-0-烷基、-Ο-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳基；R15之各存在處係獨立為 烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、-Ο-鹵烷基-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)OH、-OH、-NH2、 -so2-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 133977 200924780 -S〇2NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(0)-雜環烷基或雜 芳基。 17. 如請求項16之化合物，其中R10為： R13R14 其中R13為H、F、Br或C1，且R14表示至高4個選用及其他 取代基’各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-〇- 烧基、-0- _ 烧基、-NHS02 -院基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(〇)〇H、-OH、-NH2、-S02-烧基、_s〇2NH-烧基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烧基、-c(0)0- 炫•基、-C(〇)-雜環烷基及雜芳基。 18.如請求項π之化合物，其中rio為： R13R14 其中Rl3為C1，且尺14表示至高4個選用及其他取代基，各 獨立選自烷基、環烷基或画基。 19.如請求項18之化合物，其中Rl0為：ch3 133977 200924780 2〇.如请求項15之化合物，其中R1為_CH2-。 21.如s青求項17之化合物，其中R1為_ch2-。 22. 23. 24. 如請求項19之化合物，其中R1為_ch2-。 、-CH2CH2_、 如凊求項5之化合物，其中R1為_[c(Ri2 )2 ]r _ 如請求項23之化合物’其中Ri為_CH -CH(CH3)-或 /\ 〇 25.如請求項23之化合物，其中r4與r7各獨立為h、烷基、函 基或-OH，R5為Η、烷基、-〇-烷基、_〇碥烷基、環烷基、 鹵基、鹵烷基、-ΟΗ、羥烷基、_ΝΗ2或_CN，且“為Η、烷 基、-〇-烷基、-0-鹵烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、_〇Η、 羥烷基、-ΝΗ2或-CN。 26. 如請求項25之化合物，其中R4與R7為Η。 27. 如請求項26之化合物，其中R5與r6不為Η。 28. 如請求項27之化合物，其中圮與尠各獨立選自烷基、函 基及齒烧基。 29. 如請求項28之化合物，其中圮與r6各獨立選自烷基與鹵 基。 30. 31. 如請求項25之化合物，其中Ri〇為芳基或雜芳基。 如請求項30之化合物，其中R1 〇為：133977 -9- 313 200924780或 R15其中R1 3為Η、F、Br或Cl; R14表示至高4個選用及其他取 代基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-Ο-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳基；R1 5之各存在處係獨立為 烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷基、-O-i烷基-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、 -S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基或雜 芳基；且\^表示吡啶基，其中環氮原子可在五個未 經取代環原子位置之任一個上。 32.如請求項31之化合物，其中R1Q為：其中R13為H、F、Br或Cl; R14表示至高4個選用及其他取 代基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-Ο-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S- 133977 -10- 200924780 烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳基；且R1 5之各存在處係獨立 為烷基、環烷基、CF3、-CN、i基、-0-烷基、-O-ii烷基 -NHS〇2-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)OH ' -OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、 -CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環 烷基或雜芳基。 .如請求項32之化合物，其中R1G為： R13其中R13為H、F、Br或Cl，且R14表示至高4個選用及其他 取代基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-Ο-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)OH、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-c(o)-雜環烷基及雜芳基。 •如請求項33之化合物，其中R1G為：其中R13為C1，且R14表示至高4個選用及其他取代基，各 133977 -11 - 200924780 獨立選自烷基、環烷基或i基。 35.如請求項34之化合物，其中R1Q為： α36. 如請求項31之化合物，其中R1為-CH2-。 37. 如請求項35之化合物，其中R1為-CH2-。 38. 如請求項36之化合物，其中R2為-C(0)OH-。 39.如請求項1之化合物，其具有下式：或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物， 其中： R1 為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或 -c(o)nh2 R2 為-C(0)0H、-C(0)0烷基、-C(0)0-環烷基 -C(0)NH烷基或-C(0)NH-環烷基； R3為： R30133977 -12- 200924780 R4、R5 ' R6及R7各獨立為Η、烷基、-[QR12：^-環烷基、 -[QR12 )2 ]q -雜環烧基、鹵烧基、鹵基、_〇H、-OR9或-N(R9 )2 ; R9之各存在處係獨立為Η、烷基、環烷基、雜環烷基、 鹵烷基或羥烷基； R10 為：R11之各存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、鹵烷基、 雜方基、雜環烧基或經烧基； R12之各存在處係獨立為Η、鹵基、-Ν(烧基)2、-ΟΗ、-〇-烷基、烷基、環烷基或雜環烷基，或兩個R12基團和彼等 所連接之碳原子一起接合而形成環烷基、雜環烷基或C=0 基團； R13 為 Η、F、Br 或 C1 ; R14表示至高4個選用及其他取代基，各獨立選自烧 基、環烧基、CF3、-CN、鹵基、-0-烧基、-Ο-鹵燒基、-NHS02 -烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、_NH2、 -so2-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、 -S〇2NH2 ' -NHC(O)-烧基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜 133977 -13· 200924780 芳基； Ri 5之各存在處係獨立為烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵 基、-〇-烷基、-〇-鹵烷基、-nhso2-烷基、-no2、-c(o)nh2、 -C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2〇H、-S02NH2、-NHC(O)-烷 基、-c(o)o-烷基、-c(o)-雜環烷基或雜芳基； R3G之各存在處係獨立為Η、鹵基、-N(烷基)2、-OH、-O-烷基、-〇-鹵烷基、烷基、環烷基或雜環烷基，或兩個相 鄰R3G基團和彼等所連接之碳原子一起接合而形成-3-至7-員環，選自芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基； q之各存在處係獨立為範圍從〇至4之整數； r之各存在處係獨立為範圍從1至4之整數；且表示吡啶基，其中環氮原子可在五個未經取代環 原子位置之任一個上。 Q 40.如請求項39之化合物，其中R2為-C(0)OH或-C(0)0-烷基。 41.如請求項40之化合物，其中R3為：42. 如請求項41之化合物，其中R1為-CH2-。 43. 如請求項42之化合物，其中R1G為： 133977 -14- 200924780其中r13為α，且r1 4表示至高4個選用及其他取代基，各 獨立選自烷基、環烷基或_基。45. 如請求項42之化合物，其中圮與R7各為η。 46. 如請求項45之化合物，其中妒與尺6各獨立為η、烷基、鹵 基或_烧基。47. 如請求項46之化合物，其中r5與r6各獨立為烷基或鹵基。 ❹48.如請求項46之化合物，其中Rl0為： > 其中R13為C1 ’且RM表示至高4個選用及其他取代基，各 獨立選自燒基、環院基或_基。 49·如請求項48之化合物，其中Ri〇為： 133977 -15- 20092478050· —種具有下式之化合物：及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物’ 其中： R1 為鍵結、-、_[C(Rl2)2]r_〇_[C(R12)2]<r、 -[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q- > -[CCR1 2 )2]q- ' -[C(R12)2]q-C = C-[C(R12)2]q_4_[C(Ri2)2]q_S〇2_[C(Ri2)2]q_; R2 為-C(0)R9、-C(0)〇r9、_C(0)0CH20R9 ' -c(o)n(r9)2、 ❹ _[C(Rl2)2VC(0)0R9、-[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-C(0)- N(R9)C(=NR9)NR9、-燒基、_[c(Ri2)2]q_芳基、_[c(ri2)2l_環烷 基、-[C(R12)2]q-環烯基、-[C(Ri2)2]q_雜環烷基、_[c(Ri2)2](i· 雜芳基或-[C(R12)2]q·^環烯基，其中芳基、環烷基、環烯 基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可視情況被至高4個取 代基取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、烯基、 炔基、芳基、-[C(R12)2]q-環烷基、_[C(Ri2)2]q4 烯基、 _[C(R12)2]q，環烷基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、_[c(Rl2)2]q· 芳基、-[C(R12)2]q-_ 烧基、-[C(R12)2]q-經烧基、_ 基、_〇H、 133977 -16- 200924780 -OR9、-CN、_[C(R12)2]q-C(0)R8、_[C(R12)2]q-C(0)0R9、 -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2 ^ -[C(R12)2]q-〇R9 ' -[C(R12)2]q-N(R9)2 > -[C(R12)2VNHC(0)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHS02R"、_[C(R12)2]q-S(0)pR]i、-[C(R12)2]q-S02N(R9)2& -so2n(r9)c(o)n(r9)2 ;R4、R5、R6及R7各獨立為H、烷基、烯基、炔基、芳 基、-[C(R12)2]q-環烷基 ' -[C(R12)2]q-環稀基、-[C(R12)2]q-雜 環烷基、，[C(R12)2]q-雜環烯基、-[C(R12)2]q-雜芳基、 -[C(R12)2]q-函烷基、-[C(R12)2]q^ 烷基、_ 基、·0Η、_0R9、 -CN ^ -[C(R12)2]q-C(0)R8 > -[C(R12)2]q-C(0)0R9 ^ -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2 ' -[C(R12)2]q-〇R9 , -[C(R12)2]q-N(R9)2 > -[C(R12)2]q- ❹ NHC(0)R8、-[QR12 )2 ]q -NR8 C(0)N(R9 )2、-[CXR12 )2 ]q -NHS02 R11、 -[CXR12)2]q-S(〇)pR11、-[QR12)2]q-S02N(R9)2 或-S02N(R9)C(0)-N(R9)2 ; R8之各存在處係獨立為H、烷基、烯基、快基、 -似尺12)2]£1-芳基、-[<^12)2](1-環烷基、-[(：妒2)2；^環烯基、 -[0：(1^2)2]9-雜環烷基、-[(：(1112)2]£1-雜環烯基、-[〇：(1112)2](1-雜 芳基、ii烧基或經烧基； R9之各存在處係獨立為Η、烷基、烯基、炔基、 -[C(R12)2]q-〇-^&、-[C(R12)2]q-N〇)^*)2、-[C(R12)2]q-**、 133977 -17· 200924780 -[C(R12)2]q-環院基、-[㈣^環烯基、_[c(Rl2)2]q雜環烷 基、-隊％]q，環烯基、-隊12)2]q雜芳基、函烷基或經 烷基； R10為Η、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳 基、雜芳基，其中環烧基、環婦基、雜環烧基、雜環稀 基、芳基或雜芳基可視情況且獨立被至高4個取代基取 代，取代基各獨立選自-Η、烷基、烯基、炔基、芳基、 ❿ '[C(Rl 2 )2 V環烷基' _[C(Rl 2 )2 ]q -環烯基、，隊1 2 )2 ]q -雜環烷 基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、_[C(R12)2]q_雜芳基、_[c(Rl2)2]q_ i 院基、-[c(R12)2]q•經烷基、鹵基、_〇H、_〇r9、_CN、·Ν〇2、 -[⑽12 )2 ]q -C(〇)R8、-[CXR12 )2 ]q -C(〇)〇r9、_[C(R1 2 )2 _c(〇)n(r9 )2 ' -[C(R12)2]q-〇R9 . -[C(R12)2]q-N(R9)2 . -[C(R12)2]q-NHC(0)R8 > ~[C(R12)2]q_NR8C(0)N(R9)2 > -[C(R12)2]q-NHS02Rn > -[C(R12)2]q- S(0)pR"、-[c(R12)2]q-S〇2N(R9)^-S〇2N(R9)C(0)N(R9)24：^ 當R1為鍵結時，Ri 〇不為H ; R11之各存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、環烯基、 雜環烧基、雜環烯基、雜芳基、_烷基、羥基或羥烷基， 其中環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜 芳基可視情況且獨立被至高4個取代基取代，取代基各獨 立選自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[c(Ri2)2]qjf烷基、 •[(：识12)2](3-環烯基、-[(：讲12)2](1-雜環烷基、-[(：(尺12)2](1-雜環 稀基、-[C(R12)2]q-雜芳基、-[c(Ri2)2]£r|i 烷基、_[c(R]2)2](r 經烷基、齒基、-OH、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(0)R8、 化识1 2 )2 -C(0)0R9、-[C(Rl 2 )2 ]q_C(〇)N(R9 )2、[C(R1 2 )2 _0R9、 •18- 1 33977 200924780 -[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(0)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(0)- N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHS02烷基、_[c(Ri2)2]q_NHS〇2環烷基、 -[C(R12)2VNHS02**、-[c(Ri2)2]q_s〇2N(R9)2A_s〇2N(R9)_ c(o)n(r9)2 ; R12之各存在處係獨立為H、鹵基、-N(R9 )2、-OR9、烷 基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其中環烷 基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基可視情況且獨立被至 ❹ 高4個取代基取代，取代基各獨立選自烷基、鹵基、滷烷 基、羥烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、-C(0)NH 烷基、-C(0)N(烷基 h、-〇_烧基、_Nh2、_NH(烷基）、_N(烧基)2、 -NHC(O)烷基、-NHS〇2烷基、-S02烷基或-S02NH-烷基，或 兩個R12基團和彼等所連接之碳原子一起接合而形成環 烷基、雜環烷基或C=0基團； R20之各存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、雜環烷 基或雜芳基’或兩個R2〇基團和彼等所連接之碳原子接合 ◎ 而形成環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、 環雜烧基、^•基或雜芳基可被至高4個基團取代，取代基 各獨立選自烷基、烯基、炔基、鹵基、_〇H、_〇R9、_CN、 _[匸(1112)2](1-環烷基、4(：(1112)2]£1-環烯基、_[(：识12)2；1(5_雜環烷 基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、_[C(R12)2]q·鹵烷基、_[c(Rl2)2]q_ 羥烷基、-[C(R12)2]q-C(〇)R8、-[c(R12)2]q-C(0)OR9、-[c(Ri2)2]q_ NHC(0)R8、-[QR12 )2 ]q -NR8 C(0)N(R9 )2、-[CXR12 )2 ]q -NHS02 R11、 KR1 2)2]q-S(0)pR11、2)2鸟_s〇2n(r9)2 及 _s〇2n(r9)c(〇)_ 133977 •19- 200924780 n(r9)2 ; R30之各存在處係獨立選自-H、烷基、烯基、炔基、芳 基、-[C(R12)2]q-環烷基、-[C(R12)2]q-環烯基、-[c(Ri2)2]q. 環烷基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、-芳基、 -[CXR1 2 )2 ]q -鹵烧基、-[CXR1 2 )2 ]q -經烧基、鹵基、-OH、-OR9、 -CN、-[C(R12)2]q-C(0)R8、-[C(R12)2]q-C(0)0R9、-[C(R12)2]q_ C(0)N(R9)2、.[C(R12)2]q-OR9、-[C(Ri2)2]q-N(R9)2、-[C(Ri2)2](r ❾ NHC(0)R8、-[QR12 )2 ]q -NR8 C(0)N(R9 )2、-[C(Ri 2 )2 ]q _NHS〇2 Rl!、 -[CXR12)2]q-S(0)pR11、-[QR12)2]q-S02N(R9)2 及-S02N(R9)C(0)- N(R9)2，或兩個相鄰R3〇基團和彼等所連接之碳原子一起 接合而形成-3-至7-員環，選自芳基、環烷基、雜芳基及 雜環烷基； R31為烷基、烯基、炔基、芳基、_[C(R12)2]q^烷基、 -[QR12)2]q-環烯基、2)2雜環烷基、[c(Rl 2)2柘雜環 烯基、-[C(R12)2]q-雜芳基、-[C(Rl2)2]q__ 烷基或 _[c(Rl2)2]q_ ❿ 羥烷基； P之各存在處係獨立為〇、1或2; q之各存在處係獨立為範圍從〇至4之整數；且 r之各存在處係獨立為範圍從1至4之整數。 51. 如請求項50之化合物，其中R2為_c(〇)〇R9或_c(〇)N(R9)2， 其tR9為Η、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基。 52. 如明求項51之化合物，其中R3〇之各存在處係獨立為Η、 函基、-Ν(烧基h、-oh、·〇_烷基、_〇鹵烷基、烷基、環烷 基或雜環烷基，或兩個相鄰R3〇基團和彼等所連接之碳原 133977 •20- 200924780 子一起接合而形成芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基。 53. 如請求項51之化合物，其中R1為-[C(Ri2)2]r_。 54. 如°月求項53之化合物，其中R1為_ch2-、-CH2CH2-、 -CH(CH3)-4 Δ ο 55. 如清求項53之化合物’其中r4與r7各獨立為η、鹵基或 -〇Η，R5為Η、烷基、-0-烷基、烷基、環烷基、_基、 鹵烷基、-ΟΗ、羥烷基、_ΝΗ2或_CN，且r6為Η、烷基、_〇_ 烧基、-〇_鹵院基、環烧基、鹵基、鹵烧基、_〇Η、經院基、 -ΝΗ2 或-CN。 56. 如請求項55之化合物，其中Rio為芳基或雜芳基。 57. 如請求項56之化合物，其中Rio為：其中R13為Η、F、Br或Cl; R14表示至高4個選用及其他取 代基，各獨立選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-〇-烷基、-Ο-鹵烷基、-NHS02-烷基、-N02、_C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H、-OH、_NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-s-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-c(0)0- 133977 -21- 200924780 烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳基；R15之各存在處係獨立為 烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷基、-0-鹵烷基、 -NHS〇2-烷基、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)OH、 -OH、-NH2、-S02-烷基、-S02NH-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、 -CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環 烷基或雜芳基；且表示吡啶基，其中環氮原子可在五個未經取代環 原子位置之任一個上。 58.如請求項51之化合物，其具有下式：或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物， 〇 其中：R1 為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或 R2 為-C(0)0R9 或-C(0)N(R9)2 ; R3為：-22- 133977 200924780 R4、R5、R6及R7各獨立為Η、烷基、環烷基、雜環烷 基、鹵烷基、鹵基、-ΟΗ、-ΟΗ、-0-烷基、-〇-鹵烷基、-ΝΗ2、 -ΝΗ-烷基或-Ν(烷基)2 ; R9之各存在處係獨立為Η、烷基、環烷基、雜環烷基、 鹵烧美或經炫基； R10 為：R11之各存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、函烷基、 雜芳基 '雜環烷基或羥烷基； R13 為 Η、F、Br 或 C1 ; R14表示至高4個選用及其他取代基，各獨立選自烷 基、環烧基、CF3、-CN '鹵基、-〇-统基、-〇-鹵烧基、_NHS〇2 _ 烧基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烧基、-C(0)〇H、-OH、-NH2、 -S02-烧基、-S02NH-烧基、-S-烧基、-CH2NH2、-CH20H、 -S〇2 NH2、-NHC(O)-烧基、-c(0)0-烧基、-C(o)-雜環烧基及雜 芳基； R15之各存在處係獨立為烧基、環烧基、Cp3、_CN、函 基、-〇-烧基、-Ο-鹵烧基、-NHS02 -烧基、-N〇2、、 133977 -23- 200924780 -C(0)NH-烷基、-C(0)〇H、-OH、_Nh2、_s〇2 烧基、_s〇2NH_ 烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S〇2nH2、-NHC(O)-烷 基、-c(o)o-烷基、-C(o)-雜環烷基或雜芳基； R30之各存在處係獨立為Η、鹵基、_N(烧基)2、_0H、_〇_ 烷基、-〇-鹵烷基、烷基、環烷基或雜環烷基，或兩個相 鄰R30基團和彼等所連接之碳原子—起接合而形成芳 基、環烧基、雜芳基或雜環烷基； ❹ q之各存在處係獨立為範圍從〇至4之整數； rf各存在處係獨立為範圍從丨至4之整數.且 、 表示吡啶基，其中環氮原子可在五個未經取 代環原子位置之任一個上。 59.種具f以下結構之化合物：〇 133977 -24 200924780133977 -25- 200924780133977 -26- 200924780ΗΎτ v (HYr V/ 'N \ OH *N OH / / fY. Cl ^Cl W^N >=/^N 0 HO’133977 -27- 200924780133977 -28 200924780或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 60. 一種具有以下結構之化合物. 133977 29· 20092478061. 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 一種具有以下結構之化合物：或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 63. —種具有以下結構之化合物：133977 -30- 200924780 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 64. —種具有以下結構之化合物： 酉旨或前體藥物。或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 65. —種具有以下結構之化合物： 醋或前體藥物。或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 66. —種具有以下結構之化合物： 酯或前體藥物。或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 67. —種具有以下結構之化合物： 酯或前體藥物。 133977 -31 - 200924780或其藥學上可接受之鹽 68. 69. 70. 71. 〇 72. 73. 74. -種如請求祕67中任一物、醋或前體藥物。 -種組合物，其包含至少一種二種化合物之膽驗鹽。 樂干上可接…、溶劑合物 ：其 -種藥學上可接受之載劑。 】體樂物及至少 一種組合物’其包含至少一 豆筚風卜τ拉& 種如靖求項50之化合物，戋 具樂學上可接受之鹽、 切及 少-種華風…r 齊“物、S曰或前體藥物，及至 種樂予上可接受之载劑。 一種組合物，其包含至少一 其藥學上可接受之睡、 °月’項59之化合物，或 少-種率學上可接：物、酿或前體藥物，及至 不里罙予上可接受之載劑。 一種組合物，其包含5 ,丨、 4卜人札、 夕種如請求項60-67中任—項之 化3物’或其藥學上可接受之鹽 藥物，及至少一種荜風卜％ 劑&物、酯或前體 ^種樂學上可接受之載劑。 一種如請求項1之至少_ H人 種化合物或其藥學上可接受之 /谷劑合物、酯或前ϋ蘊& & β :劑係在病患中治療：::於樂劑製造上之用途’該 鹽種種化合物或其藥學上可接受之 藥劑係在病患中治療病毒感染。之用途，該 133977 *32- 200924780 75. 種如请求項59之至少一種化合物或其藥學上可接受之 鹽、洛劑合物、酯或前體藥物於藥劑製造上之用途，該 藥劑係在病患中治療病毒感染。 76. 種如凊求項60-67中任一項之至少一種化合物或其藥學 上可接丈之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物於藥劑製造上 用途°亥藥劑係在病患中治療病毒感染。 77. 如呀求項73之用途，其中藥劑係併用至少一種其他抗病 常劑，其中該其他藥劑係選自HCV聚合酶抑制劑、干擾 素核4、病毒複製抑制劑、反有意義劑、治療疫苗、 病毋蛋白酶抑制劑、病毒粒子生產抑制劑、抗體療法（單 株或多株）及任何可用於治療抓八依賴性聚合酶相關病 症之藥劑。 78. 如請求項74之用途，其中藥劑係併用至少一種其他抗病 毒劑’其中該其他藥劑係選自HCV聚合酶抑制劑、干擾 素、核甞、病毒複製抑制劑、反有意義劑、治療疫苗、 病毒蛋白酶抑制劑、病毒粒子生產抑制劑、抗體療法（單 株或多株）及任何可用於治療RNA依賴性聚合酶相關病 症之藥劑。 79. 如請求項75之用途’其中藥劑係併用至少一種其他抗病 毒劑’其中該其他藥劑係選自HCV聚合酶抑制劑、干擾 素、核苷、病毒複製抑制劑、反有意義劑、治療疫苗、 病毒蛋白酶抑制劑、病毒粒子生產抑制劑、抗體療法（單 株或多株）及任何可用於治療RNA依賴性聚合酶相關病 症之藥劑。 133977 -33- 200924780 80. 如請求項76之用途，其中藥劑係併用至少一種其他抗病 毒劑，其中該其他藥劑係選自HCV聚合酶抑制劑、干擾 素、核苷、病毒複製抑制劑、反有意義劑、治療疫苗、 病毒蛋白酶抑制劑、病毒粒子生產抑制劑、抗體療法（單 株或多株）及任何可用於治療酿依賴性聚合酶相關病 症之藥劑。 81. 如睛求項77之用途，其中該其他藥劑係選自—或多種 HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素、經腦 化之干擾素或病毒複製抑制劑。 ' 82. 如睛求項81之用途’其中病毒複製抑制料三唾核芬。 83. 如請求項78之用途，其中該其他藥劑係選自一或多種 HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑㈣、干擾素、經哪 化之干擾素或病毒複製抑制劑。 84. 如吻求項83之用途，其中病毒複製抑制劑為三嗤核答。 Ο 85. 如請求項79之用途，其中該其他藥劑係選自一或多種 HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素、經舰 化之干擾素或病毒複製抑制劑。 =.員85之用途，其中病毒複製抑制劑為三唾核答。 項80之用途，其中該其他藥劑係選自一或 HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素、經舰 化之干擾素或病毒複製抑制劑。 ::::項87之用途’其中病毒複製抑制劑為三唾核誓。 種：他Γ69之組合物’其進一步包括對病患投予至少-"病毒劑，其中該其他藥劑係選自HCV聚合酶抑 133977 •34- 200924780 制劑、干擾素、核苷、病毒複製抑制劑、反有意義劑、 冶療疫苗、病毒蛋白酶抑制劑、病毒粒子生產抑制劑、 杬體療法（單株或多株）及任何可用於治療RNA依賴性聚 合酶相關病症之藥劑。 90.如印求項7〇之組合物，其進一步包括對病患投予至少一 種其他抗病毒劑，其中該其他藥劑係選自HCV聚合酶抑 制劑、干擾素、核苷、病毒複製抑制劑、反有意義劑、 治療疫苗、病毒蛋白酶抑制劑、病毒粒子生產抑制劑、 才几體療法（單株或多株）及任何可用於治療依賴性聚 合酶相關病症之藥劑。 如明求項71之組合物’其進一步包括對病患投予至少一 種〆、他抗病毒劑，其中該其他藥劑係選自HCV聚合酶抑 :劑、干擾素、核：y：、病毒複製抑制劑、反有意義劑、 …療疫田' 病毒蛋白酶抑制劑、病毒粒子生產抑制劑、 〇 抗體療法（單株或多株）及任何可用於治療勝^依賴性聚 合酶相關病症之藥劑。 青求項72之組合物，其進一步包括對病患投予至少一 ’、抗病毒d其中該其他藥劑係選自HCV聚合酶抑 制劑干擾素、核:y：、病毒複製抑制劑、反有意義劑、 :療疫苗、病毒蛋白酶抑制劑、病毒粒子生產抑制劑、 療法（單株或多株）及任何可用於治療RNA依賴性聚 合酶相關病症之藥劑。 93.如請f項89之組合物，其中該其他藥劑係選自-或多種 HCV 5^合酶抑制劑、、虑| 扃毒蛋白酶抑制劑、干擾素、經PEG 133977 •35- 200924780 化之干擾素或病毒複製抑制劑。 94. 如=求項93之組合物，其中病毒複製抑制劑為三唾 95. 如凊求項9〇之組合物，其中該其他藥劑係選自〜 HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑 '夕 化之干擾素或病毒複製抑制劑。 ，、、經PEG 96·如請求項95之組合物，其中病毒複製抑制劑為三„坐核斗 97.如請求項91之組合物，其中該其他藥難選自^甘 ^ HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶 5夕 11化之干擾素或病毒複製抑制劑。丨摄素、經咖 員97之組合物’其中病毒複製抑制劑為三唾核菩。 月未項92之組合物，其中該其他藥劑係選自-或多種 HCV聚合酶抑制劑 '病毒蛋白酶抑制劑、干擾素、經咖 化之干擾素或病毒複製抑制劑。 100.如凊求項99之組合物，其中病毒複製抑制劑為三唑核苷。 胤如請求項73之用途，其中病毒感染為c型肝炎感染。 0 如求項74之用途，其中病毒感染為C型肝炎感染。 奢长項75之用途’其中病毒感染為c型肝炎感染。 如》用求項76之用途，其中病毒感染為c型肝炎感染。 133977 -36- 200924780 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：133977
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