TW201106975A - High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds - Google Patents

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Description

201106975 - 99年9月10日修正替換 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 • 本發明涉及可穿透一層或多層生物屏障的藥物組合物領域，以及使用 該藥物組合物預防、診斷和/或治療人和動物體内的可用多肽或多肽相關化 合物治療的症狀或疾病的方法。本發明還涉及使用這些藥物組合物篩選新 藥候選物的方法，以及使用這些藥物組合物診斷生物對象的症狀的方法。 還開發了從N末端向C末端合成多肽的HPP/HPC的方法。 【先前技術】 〇 多肽是氨基酸以醯氨鍵相連形成的聚合物。多肽在生物系統中扮演各 種角色。例如，多肽激素是激素中最大的一類，其在生物對象體内調控多 種生物過程。在小鼠中注射入1納克的促甲狀腺激素釋放激素可使甲狀腺從 血液中攝取的蛾增加（R.L. Kisliuk，Principles of Medicinal Chemistry, 4th Ed.， W.O. Foye，et al. Eds.，Williams &amp; Wilkins, 4th Ed. 1995, p. 606)。促吞嗟肽 (Thr-Lys-Pro-Arg )刺激噬菌作用並提高抗體依賴的細胞毒作用（V.A. Najjar， Mol. Cell. Biochem. 41，1, 1981) »分離自腦和小腸的甲硫-腦啡肽 (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)與嗎啡作用相同，因為它們結合相同的受體且具有鎮 痛活性（J.RJaffe and W.R. Martin, in Pharmacological Basis of Therapeutics, A.G. Gilman，et al” Eds” New York，Pergamon Press，1990, p. 481)。其他多肽 激素的實例包括，但不限於，催產素(Pierce et al.，J. Biol. Chem. 199, 929, ^ 1952) ’ 加壓素(Kamm et al.，J. Am. Chem. Soc. 50, 573, 1928)，血管緊張素(J.C.
Garrison and MJ. Peach, in Pharmacological Basis of Therapeutics, A.G.
Gilman, et al” Eds., New York, Pergamon Press，1990, p. 749)，胃泌素(卩.(3· Emson and B.E.B· Sandberg，Annu，Rep. Med. Chem.，18,31，1983)，生長抑素 (A.V. Schally，et al” Annu. Rev. Biochem.，47，89，1978)，強啡肽(M.G. Weisskopf，et al., Nature，362, 423, 1993)，内皮素(A.M. Doherty, J. Med. Chem·, 35, 1493, 1992) ’ 促姨液素(E. Jorper, Gastroenterology，55,157, 1968)， 降鈣素(M.V.L· Ray, et al., Biotechnology, 11, 64,1993)，胰島素(F. Sanger, Br. Med Bull.，16,183,1960)，以及感受態刺激肽(CSP)。 另一組多肽是抗微生物多肽，其已被發現在多種生物體中參與天然免 疫（Reddy etal. 2004)。這些和其他的多肽吸引了許多關注，因為它們在治 3 201106975 _ 99年9月10曰修正替換 具有潛在的用途，特別是因為它們對那些對常規抗生素變得财 ^^ 株，^常都#效。類公知的抗微生物多肽就是鱟肽素。另一類 ，嫌姻本^肽是嫌素（hlStatin)錢及其衍生物。驗微生物多肽 疋賴素（hepcidin)，為對於肝臟表達的抗微生物肽其也被稱為π·。 另-類的多肽是賴合多肽，其特異性地與努化的表面結合。約結合 肽的-個實例包括三氨基酸重複序列（Χ_Υ_Ζ) η，其中χ是天夂氨酸、谷氨 酸、天冬軸、丙減或無_，是丙驗、·酸、蘇氨酸、鱗 酸絲氨酸、或磷酸蘇氨酸，η是從丨到仞的數字。 遺憾的是，多肽和多肽相關的化合物會被蛋白分解酶迅速分解。當口 服多肽和條糊化合物時，糊會錢分_被分解。彡肽和多狀相關 的化合物的其他系統給藥方式會帶來疼痛，而且在許多情況下為了治療慢 性症狀需要經常拜訪醫生且花費昂貴。
因此，現有技術需要有可被有效和高效地遞送至某症狀（如：疾病） 作用位元點的新型組合物，從而在獅、降低或治療症狀賴時減少副作 用0 【發明内容】 本發明的一個方面提供尚穿透性前藥（High Penetration Prodrug，ΗΡΡ ) 或高穿透性組合物（High Penetration Composition，HPC),其含有通過連接 物共彳貝連接至轉運單元的功能性單元》除非特別指出，術語“Ηρρ”和“HPC” 在本發明中可單獨或共同使用，以及互相替換。 在某些實施方式中，ΗΡΡ或HPC的功能單元含有作用劑（agent)的一 部分（moiety)，其中將該作用劑向生物對象有效和高效地遞送和/或使該作 用劑穿過一層或多層生物屏障實現轉運是被期望的。 在某些實施方式中，功能單元可以是親水性的、親脂性的、或兩性的 (即既親水又親脂）。例如’功能單元的親脂性可以是固有的，或通過將功 能單元的親水部分轉化為親脂部分而獲得。 在某些實施方式中，HPP或HPC的功能單元含有多肽或多肽相關化合物 的部分。多肽相關的化合物含有多肽結構，多肽代謝物結構，或作用劑的 結構，該作用劑在HPP或HPC穿透一層或多層生物屏障後可以被代謝成多肽 或多肽代謝物。多肽相關的化合物進一步包括多肽或多肽代謝物的類似物 或類比物（mimic)，或在HPP或HPC穿透一層或多層生物屏障後可以被代謝 4 201106975 -- 99年9月10日修正替換 成多肽或多肽代謝物的類似物或模擬物的作用劑。多肽的實例包括，但不 限於’多肽激素（例如，促甲狀腺激素釋放激素、促呑噬肽（Xhr_Lys_Pr〇_ . Arg)、蛋氨酸-腦啡肽（Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)、催產素、血管緊張素、胃泌 素、生長抑素、強啡肽、内皮素、促胰液素、降鈣素、和胰島素），腸抑素
' (如，Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR)、Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR)，和 A
la-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR))，黑皮素II (cyclo(l,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Ar g-Trp-Lys-OH)，阿片肽（如，蛋氨酸-腦啡肽(H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH)、 亮氣酸-腦啡肽(H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-M 过(0)-01^，和11-丁^0-八13-015^116-1^11-011)’神經肽、生物驗、抗炎多肽、 抗微生物多肽（如，感受態刺激肽、組胺素、鐵調素及其衍生物），鈣結合 〇 多肽、調節多肽（regulation peptides)、多肽疫苗，和多肽模擬物（如，α 螺旋模擬物和β折疊模擬物）。 • 在某些實施方式中，ΗΡΡ或HPC的轉運單元含有可質子化的胺基，其可 促進或提高ΗΡΡ或HPC穿過一層或多層生物屏障進行轉運。在某些實施方式 中，可質子化的胺基可在ΗΡΡ或HPC穿透的生物屏障的ρΗ值基本上被質子 化。在某些實施方式中，該胺基可以可逆地被質子化或去質子化。 在某些實施方式中，連接物可共價連接HPP或HPC的功能單元與轉運單 元’該連接物含有在HPP或HPC穿過一層或多層生物屏障後可被切斷的鍵^ s亥可切斷的鍵包括’例如’共價鍵、醚鍵、硫醚鍵、醯胺鍵、酯鍵、硫酯 鍵、碳酸鍵、氨基甲酸酯鍵、磷酸酯鍵或肟鍵。 Q 本發明的另一個方面涉及藥物組合物，其含有至少一種多肽或多肽相 關化合物的HPP或HPC以及藥學可接受的載體。 本發明的另一個方面涉及使用多肽或多肽相關化合物的Hpp或HPC穿 透生物屏障的方法。 本發明的另一個方面涉及使用多肽或多肽相關化合物的HPP或HpC診 斷生物對象中症狀的發生、發展、或好_方法。在某些實施方式中，該 =(或^C)或其功能單元是可測的。在某些實施方式巾，該HPP/ HPC 3、該HPP/ HPC的功能單元本身是可測的、或被可測的標記物標記，或輛合。 本發明的另一個方面涉及篩選功能單元、連接物、或轉運單元以獲得 所期望的特質的方法。 本發明的另一個方面涉及通過將本發明的組合物給藥至生物對象，在 對象中預防、緩解、或治療某症狀的方法。在某些實施方式中，該方 5 201106975 --- 99年9月10日修正替換 法涉及通過將治療有效量的多肽pjpp/j^C，或其藥物組合物給藥至生物對 象’在生物對象中治療可被多肽或多肽相關化合物治療的症狀的方法，在 某些實施方式中，用該方法可治療的症狀包括，但不限於，疼痛、受傷、 炎症相關症狀、微生物相關的症狀、神經肽相關的症狀、激素相關的症狀、 腫瘤、血壓異常、肥胖、腦損傷、過敏、男性和女性性功能障礙、腫瘤轉 移、和其他與下列狀態相關的症狀：促吞噬肽、產前、產後、抗阿爾茲海 默症作用、抗利尿作用、鈣動態平衡、黑素細胞、激素釋放、血小板聚集、 中樞神經作用和噬菌作用。 在某些實施方式中，HPP或HPC的藥物組合物可通過多種途徑給藥於生 物對象，包括，但不限於，口服途徑、腸道途徑、口腔途徑、鼻腔途徑、 外用途徑、直腸途徑'陰道途徑、氣霧劑途徑、透粘膜途徑、上皮途徑、 ，皮途徑、外皮途徑、眼部途徑、肺部途徑、皮下途徑、和/或注射給藥途 徑。在某些優選的實施方式中，jjpp的藥物組合物可通過口服、經皮、外用、 皮下和/或注射途徑給藥。 根據本發明的優點，且不欲被任何特定機制限制，可在症狀位點(病症 部位)局部給於治療有效量的HPP或HPC，以較低劑量到達局部更高濃度。本 ，明的優點還包括，例如，避m給藥、減少副作用（如，注射疼痛、 ^腸道/腎反應、或其他副作用），以及由於HPP ' jjpc或活性物質在局部的 高濃度而帶麵可能的新治療方式。本發明賴點進—步包括，例如，聊 或HPC對生物對象的系統給藥可更快和更有效率地實現生物利用度、穿透 難以跨越的缝轉（如，ik腦屏障），以及由於穿透麵生物屏障所帶來 的對新適應症的治療方法。 【實施方式】 I.多肽或乡肽糊化合物的高穿透性的賴（HPP)或高穿透㈣组合物 (HPC)的結構 本發明的一方面涉及高穿透性的前藥（jjpp)或高穿透性的組合物 (HPC)。術語“高穿透性的前藥，，或“HPP”或“高穿透性的組合物，，或“HPC” 在本發明中指含有通過連接物共價連接的功能單元和轉運單元的組合物。 HPP/HPC的功能單元含有母藥的一部分並具有以下性質：丨）將母藥或 HPP/HPC遞送入生物對象和/或將母藥轉運過某生物屏障；2)該扭^紐c 可穿透或跨越生物屏障；以及3)該fjpp/jjpC可被賴從而使母藥的—部分 6 201106975 99年9月10曰修正替換 轉化為母藥或母藥的代謝物。 在某些實施方式中，功能單元可以是親水性的、親脂性的、或兩性的 (即既親水又親脂）。該功能單元的親脂性部分可以是固有的，或通過將功 能單元的一個或多個親水性部分轉化為親脂性部分而獲得。例如，功能單 元的親脂性部分可通過將功能單元的一個或多個親水性基團通過有機合成 轉化為親脂性基困。親水性基團的實例包括，但不限於，羧基、羥基、巯 基、胺基、磷酸鹽/膦酸酯、和羰基。通過改性這些親水性基團生成的親脂 性部分包括，但不限於，醚、硫_、酯、硫醋、碳酸醋、氨基甲酸醋、醢 胺、填酸醋和蔣。在某些實施方式中，功能單元可通過乙酿化實現親脂性。 在某些實施方式中，功能單元可通過酯化實現親脂性。
❹
在某些實施方式中，HPP或HPC的母藥可選一大類多肽和多肽相關化合 物。多狀或多肽相關化合物的部分可以被進一步如上文所述的方法轉化為 親脂性部分。在本申請中使用的術語“多肽HPP/HPC”是指一種多肽或多肽 相關化合物的一種HPP或HPC。在本申請中使用的術語“多肽jjpps/jjpCs„是 指多種多肽或多肽相關化合物的多種HPP或HPO 本領域中多肽是公知的，並可用於多種症狀。在本申請中，多肽是指 氨基酸的序列’其中序列長度為約2到約50個氨基酸。例如，多肽可以含有 2、3、4'5、6、7、8、9、1〇、U、12、13、14、15 ' 16、17、18、19 20、2卜22、,23、24、25、26、27、28、29、3〇或更多的氨基酸。多肽可 以既含有D型氨基酸和/或L型氨基酸。 氨基酸是-種含有胺基和餘官能團的化合物。 ίΪΪΐΪΪί子被稱如·碳’細碳上鍵合有支鍵的被稱為α_氨基酸。在 虱基與支_細’仙連的氨基財，從縣個始，顧子 離幾酸個原子。喊基酸具氨基酸，碳距
H2NCHR'CO〇H 結構式1 包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中： 取代和 取代的羧L絲、取代和未 代的環烴基、取代和未取代的雜環煙基、取代==氧J代和未取 7 201106975 - 99年9月10日修正替換 未取代的煙硫基、取代和未取代的烴氨基、取代和未取代的烴幾基、取代 和未取代的多氟fe基、取代和未取代的_代烴基、取代和未取代的芳基、 以及取代和未取代的雜芳基。 在某些實施方式中，氨基酸具有結構式i，包括其立體異構體及其藥學 可接受的鹽，其中： R’選自下組：H-，CH3，HN=C(NH2)-NH-(CH2)r，H2N-CO-CH2-， HOOC-CH2- ’ HS-CH2·，H2N_CO-(CH2)2-，HS-(CH2)2-，HOOC-(CH2)2-， CH3-CH2-CH(CH3)- ’ (CH3)2CH_CH2- ’ H2N-(CH2)4-，CH3-S-(CH2)r，苯基-CH2-， HO-CH2- ’ CHrCH(OH)-，4-OH-苯基-CH2-，CH3-CH(CH3)-，
o
α氨基酸的實例包括，但不限於，丙氨酸（Ala)，精氨酸（Arg)，天冬 醯胺（Asn) ’天冬氨酸（Asp)，半胱氨酸（Cys)，谷氨酸（Glu)，榖氨醯 胺（Gin)，甘氨酸（Gly)，組氨酸（His)，同型半胱氨酸（Hey)，同型絲 氨酸（Hse)，異亮氨酸（lie)，亮氨酸（Leu)，賴氨酸（Lys)，曱硫氨酸(蛋 氨酸，Met)，正亮氨酸(Nle)，正纈氨酸(Nva)，鳥氨酸（Om)，青黴胺（Pen)， 笨丙氨酸（Phe)，脯氨酸（Pro)，絲氨酸（Ser)，酪氨酸（Thr)，蘇氨酸（Trp)， 色氨酸（Tyr)，纈氨酸（Val)，焦谷氨酸（pGLU)，二硝基苄基化的賴氨酸 (dnp-LYS)，磷酸化的蘇氨酸（pTHR)，磷酸化的絲氨酸（pSER)，磷酸 化的酪氨酸（pTYR)，瓜氨酸（CIT)，N-甲基化的丙氨酸（nme-ALA)， N-甲基化的異亮氨酸（nme-ILE)，N-甲基化的亮氨酸（nme-LEU)，N-甲基 化的笨丙氨酸（nme-PHE)，N-甲基化的綠氨酸（nme-VAL)，N-曱基化的 絲氨酸（nme-SER)，N-曱基化的蘇氨酸（nme-IHR)，N-甲基化的酪氨酸 (nme-TYR)，α氨基丁酸（alpha-ABA) ’ 異天冬氨酸（iso-ASP)，乙酿化 的賴氨酸（Ac-LYS)，2-甲基丙氨酸（2-Me-ALA)和草氨酸（OXA)。 β氨基酸是氨基基團與P碳鍵合的氨基酸，β破是遠離羧酸酯基團的第二 個碳原子。β氨基酸的實例包括，但不限於’ β_丙氨酸（β-Ala) ’ β-精氨酸 (β-Arg )，β-天冬醯胺（β-Asn)，β-天冬氨酸（β-Asp)，β-半胱氨酸（β-Cys )， 8 201106975 ---- 99年9月10曰修正替換 β-谷氨酸(β-Glu)，P-穀氨醯胺(β-Gln)’ β-組氨酸(β-His)，β-異亮氨酸(p_Ile), β-亮氨酸（β-Leu) ’ β-賴氨酸（β-Lys) ’ β-甲硫氨酸（p_Met)，β-苯丙氨酸 . (β-Phe)，β-脯氨酸（β-Pro) ’ β-絲氨暖（β-Ser)，β-路氨酸，蘇氨 酸（Trp)，色氨酸（Tyr)，和β-纈氨酸（β-Val)。 *· γ氨基酸是氨基基困與γ碳鍵合的氨基酸，γ碳是遠離竣酸醋基團的第三 個碳原子。γ氨基酸的實例包括，但不限於，γ-谷氨酸（γ-GLU)。
• 多狀相關化合物可含有多肽結構，多狀代謝物結構，或可在HPP/HPC 穿透一層或多層生物屏障後被代謝成多肽或多肽代謝物的作用劑的結構。 多肽相關化合物進一步包括多肽或多肽代謝物的類似物或模擬物，或一種 在HPP/HPC穿透一層或多層生物屏障後可以被代謝成多肽或多肽代謝物的 〇 類似物或模擬物的作用劑。 多肽和多肽相關化合物的實例包括，但不限於，多肽激素、神經肽、 生物鹼、抗微生物多肽、抗炎多肽、多肽毒素、調節多肽、約結合多肽、 多肽疫苗，和多肽模擬物。 多肽激素是一類在活的動物體内具有内分泌功能的多肽。多肽激素在 植物中也有發現，在細胞對細胞交流和植物防禦方面具有重要的作用。多 肽激素可由各種器官和組織產生，例如，心臟（心房利納肽（ANp)，心房 利鈉因數（ANF))、胰（如，胰島素、腸抑素、生長抑素），胃腸道（膽囊 收縮素、胃泌素（如’胃泌素-34、胃泌素-17和胃泌素-14)、阿片肽（如， 蛋氣酸_腦啡狀、免氣酸-腦啡狀、H-Tyr-D-Ala-Gly-N~Me-Phe-Met(0&gt;_C)L， 和H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH)，膽囊收縮素，促胰液素，促胃動素，血 s活性腸狀’和腸尚血糖素）’脂肪組織儲備（如，瘦素），垂體（如，黃 體生成素、印泡刺激素、催乳素、促腎上腺皮質激素（ACTH)、生長激素、 抗利尿激素、催產素、黑皮素（如，黑皮素Π))，甲狀腺（如，降鈣素）， 脾（如’促吞嗟肽），腦（如，催產素、強啡肽）’肝臟（如，也管緊張素， 金管緊張素I和血管緊張素II)，内皮（如内皮素）。多肽激素的其他實例包 括’不限於，促甲狀腺釋放激素（TRH)和緩激肽。 、神經多肽是在神經組織中發現的多肽，其參與調控和信號轉導過程。 =經多肽的實例包括，但不限於，神經遞質（如，N—乙醯基天冬醯谷氨酸、 胃泌素、膽囊收縮素、神經肽γ、加壓素、催產素i促胰液素、p物質、生 長抑素、血管活性腸肽（VIP)、阿片肽（如腦啡肽、強啡肽、内啡肽）、甘 丙肽、神經降壓素、TRH、心房利鈉肽。 9 201106975 99年9月10日修正替換 生物鹼是通常來自於植物、真菌和某些動物如甲殼類動物的多肽。生 物鹼參與生物抵禦其他生物的吞噬。生物鹼的實例包括，但不限於，麥角 胺（ergotamine )、攀打胺（pandamine )、強啡肽A- ( 1-8 )-八肽、N β-( D-Leu-D-Arg-D-Arg-D-Leu-D-Phe)-納曲胺（naltrexamine )。 抗微生物多肽是抑制微生物如細菌細胞、真菌和原生動物等生長的多 肽。抗微生物多肽包括’但不限於，枯草桿菌肽、短桿菌肽、纈氨黴素、 感受態刺激多肽、鱟肽素、組胺素及其衍生物。 抗炎多肽的實例是具有SeqID:47、SeqID:48、和SeqID:49 (表A)的 序列的多肽。 多肽毒素是有毒的多肽。多肽毒素的實例有陰暗擬隙蛛毒素 (palutoxins)、漏斗網蛛毒素（agatoxin)和短全漏斗蛛毒素（curtat〇xin)。 調節多肽是在生物對象中調節一種或多種過程的多肽。調節多肽的實 例包括’但不限於，鵝肌肽和肌肽。 多肽和多肽相關的化合物的其他實例包括鈣結合多肽'多肽疫苗[如，
p45 (IEIGLEGKGFEPTLE ALFGK)和 p21〇 (KTTKQSFDLS VKAQY KKNKH)]和多肽模擬物（如’ α•螺麵擬物和p_折疊模擬物 些實施方式+ ’多肽的功鮮元包括具有結構式F·1的結 構的部分：
結構式F-1 ^括其立體異獅及其藥學可接受的鹽 母個ArA„^立地選自下組：
π不#1〜ay滩方丞茂丞和結構式A : 筏受的鹽，其中： 2-慕其石备祕、取代和未取代的烴基、取 烴基、取代和未取代的烴氧基、 I、取代和未取代的芳基、取代 201106975
Γ&gt; ο
-Α-2 ZA-1 結構式A 每個八1-八1„的0都是獨立選擇的整數； 每個八&lt;的每個麵、子上的ZA“，每個ArAm^ ZCT.2是獨立地選自下組：η，CH3，QH5，娜 ， 、·- 未取2未取代的錢烴基，_访未取A“;·和 :Η :A-2，ZNT，Zen，和 每個ArAm_個碳原子上的心，&amp;，和^，是選自下組 $未取代的㈣基、取代和未取代的胍基、取代和未取代峨基、取代ίΪ=ΪΪί广:和未取代的烴基、取代和未取代的環烴基、取^ ^和未取㈣鹵倾基、取代和未取代崎基、以及取代和未取代的雜 當AMWp是不小於2的整數時，每個碳原子上的Ra可以 每個碳原子上的ZM可以相同或不同；
相同或不同， ;以及 在肽鏈上的氨基和幾基官能團可以進一步形成内醯胺橋 巯基可以進一步形成二硫鍵。 f某些實施方式巾’纽聊細^的魏單元包括—部分具 ，定義的結構式F-1的結構，並包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽 中Al-Am的RA可以通過乙醯化或酯化進一步親脂化。 、 、—在某些實施方式中，多肽HPP/HPC的功能單元包括一部分具有選自前 述定義的結構式F-1的結構，包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中 m選自由〇，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，1卜12……和100組成的組。 、在某些實施方式中，多肽HPP/HPC的功能單元包括一部分具有選自前 ，定義的結構式F_1麟構，包括其立體異構禮及其藥學可接受的鹽，其中p 是1 ’ 2或3。 一在某些實施方式中，多肽HPP/HPC的功能單元包括—部分具有選自前 述定義的結構式F-1的結構，包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中： 201106975
Ρ是卜2或3 ; Ζ 每個碳原子上队，每個，&amp;，—，和 Η組：Η，CH3，切5，娜，❿，味，明，取代和 欠 代的環煙基、取代和未取代的雜環烴基、取代 和未取代的多氟烴基、和取代和未取代的齒代烴基； 每個ArAm的每個碳原子上的Ra，Rnt，和^是選自下組：η 、取代和 Ο 代和未取韻胍基、減和未械馳基、取代和未 酿、取代和未取代陳基、取代和未取代的環錄、取代和未 取代和未取娜s氧基、喊和未械_硫基、取代 的減基、取代和未取代的烴絲、取代和未取韻多氟烴基、 2和未械的械錄、取餘未取代的絲以及取代*未取代的雜 方基， 每個:==相=一 〇 ;==;=團可以進-步形成内.以及 藥學可接受的鹽”是指在對象體内可安全應用的本發明的 化:物的鹽。♦學可接受的鹽包括本發_化合物所存在的雜基團或驗 性基團的鹽。藥學可接受的酸性鹽包括，但不限於，鹽酸鹽，漠化氫鹽， ΐ化^ ’猶鹽’硫酸鹽，硫酸氫鹽，顧鹽，酸式雜鹽，異煙酸醋 讲滅:鹽，乳酸鹽，水揚酸鹽，檸檬睃鹽，酒石酸鹽，泛酸鹽，酸式酒 石酸^，抗壞血酸鹽，琥_鹽，馬來酸鹽，龍膽根素醋鹽（gentisinate)， 延，，、酸鹽帛萄糖酸鹽，葡萄糖搭酸鹽（gluc咖⑽e)，糖酸鹽，甲酸鹽， 女心香酸鹽1谷氨酸鹽，甲基確酸鹽，乙基績酸鹽，苯續酸鹽，對甲苯績 (例如：U1_亞甲基·二_(2_跡3·萘甲酸鹽)）。本發明的 某1化S物可與各魏基酸形成藥學可接受的鹽。適⑽驗性鹽包括，但 不限，銘鹽、約鹽、鐘鹽、鎂鹽、鉀鹽、納鹽、辞鹽、和二乙醇胺鹽。 關於樂學可接受的鹽的综述^&amp;BERGEETAL 66j PHARM SCI1_ 19(1 977) ’其《參考方式合併於此。 、f本發明:’除非另有說明，術語“烴基”是指含支鏈或無支鏈的、飽和 或不飽和的 '單價❹價的碳氫基ffl ’包括飽和烴基、稀基和炔基。烴基 的實例包括，但不限於，曱基、乙基、丙基、異丙基丁基、異丁基叔 12 201106975 99年9月10日修正替換 丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烧基、十二烧基、乙 烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、 壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、 異丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、_一碳 块基、十一碳快基、亞甲基、亞乙基（ethylene)、亞丙基（propylene)、亞 異丙基（isopropylene)、亞丁基（butylene)、亞異丁基（isobutylene)、亞叔 丁基(t-butylene )、亞戊基(pentylene )、亞己基(hexylene )、亞庚基(heptylene )、 亞辛基（octylene)、亞壬基（nonylene)、亞癸基（decylene)、亞Η—碳基 (undecylene)和亞十二碳基（dodecylene)。在某些實施方式中，該碳氫基
團含有1到30個碳原子。在某些實施方式中，該碳氫基團含有丨到2〇個碳原 子。在某些實施方式中，該碳氫基團含有1到12個碳原子。 在本發明中，除非另有說明，術語“環烴基，，是指含有至少一個環且不含 有芳環的烴基。環烴基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、和環十二烷基。 在某些實施方式中，該碳氫基團含有U,j3〇個碳原子。在某些實施方式中， 該碳氫基團含有1到20個碳原子。在某些實施方式中，該碳氫基團含有 12個碳原子。 在本發明中，除非另有說明，“雜環烴基，，這個術語是指至少一個環上原 子為非碳原子的環烴基。非碳的環上原子包括，但不限於，s、〇和N。 在本發明中，除非另有說明，術語“烴氧基，，是指含有一個或多個氧原子 基、環基或雜環烴基。烴氧基的實例包括，但不限於，_cH2_〇H、_〇CH3、 Ο-烴基、-烴基_0H、_烴基_〇烴基_，其中所述兩個烴基可以是相同或不同。 在t發明中，除非另有說明，術語“鹵代烴基，，是指含有一個或多個鹵素 并、，基、環烴基或雜環烴基。“鹵素，，這個術語是指氣、氣、漠或蛾。鹵 =基的實例包括，但不限於，·烴基-F、-烴基·α、·烴基收、_烴基心 、（F)-、-烴基(C1)-、_烴基(Br)_以及烴基①―。 ，本發明中^除非另有說明，術語“烴硫基（alkylthi〇)，，是指含有一個 _3〇·ϊ _3^子的烴基、環麟祕雜基。烴硫基的實例包括，但不限於， 可以2是相同$^3同煙基、_煙基-SH、_煙基-S_煙基_，其中所述兩個煙基 個或明中除非另有說明，術語“烴氨基（alkyamin。），，是指含有一 &quot; 氮原子的經基、環烴基或雜環烴基。烴氨基的實例包括，但不限 13 201106975 99年9月10日修正替換 於’ -CHrNH、-NCH3、·Ν(烴基)-烴基、-N-烴基、-烴基_仰2、_烴基_N_ 烴基和-烴基-N(烴基)-烴基，其中所述烴基可以是相同或不同。 . 在本發明中’除非另有說明，術語“烴羰基（alkycarbonyl)，，是指含有 一個或多個羰基基團的烴基、環烴基或雜環烴基。烴羰基的實例包括，但 . 不限於，路基(-R-C(O)-H)、_*(-R-C(0)-R’）、叛酸基(r_c〇〇h)、酯基(_ R-C〇〇-R’)、醯胺基(-R-COO-N(R’)R”)、烯酮基(-R-C(〇)-C(R，)=C(R，，)R，，，）、 ‘ 鹵化醯基(-R-C(O)-X)以及酸酐基(-R-C(0)-0-C(0)-R，），其中R，R，，R，，，和 R”’可以是相同或不同的烴基、環烴基或雜環烴基。 在本發明中，除非另有說明，術語“多氟烴基（perfluoroalkyl)，，是指含 有一個或多個氟基團的烴基、環烴基或雜環烴基，包括但不限於，多 〇 基、多氟乙基、多氟丙基。 在本發明中，除非另有說明，術語“芳基，，是指含有一個或多個芳環的化 學結構》在某些實施方式中，一個或多個環上原子為非碳原子，如，氧原 子、氮原子、或硫原子（“雜芳基，，）。芳基的實例包括，但不限於，苯基了 苄基、萘基、蒽基（anthracenyl)、咐•啶基、喹咐基、異喹啉基、处嗪基、 喹惡啉基（quinoxalinyl)、吖啶基（acridinyl)、嘧啶基、喹唑淋基 '噠嗪基 (pyridazinyl)、噌淋基（cinnolinyl)、β米唾基、苯並味唾基、嗓吟基、β弓丨嗓 基、β夫味基、笨並α夫喊基、異苯並咬咕基、&lt;1比洛基、弓卜朵基、異，π朵基、 嗟吩基、苯並噻吩基、》比唑基、吲„坐基、惡唑基、苯並惡。坐基、異惡吐基、 笨並異惡》坐基、售a圭基（thiaxolyl)、胍基和苯並嚷嗤基。 q 在某些實施方式中’ HPP/HPC的轉運單元含有可質子化的胺基團，其 ^ 可促進HPP/HPC跨過或轉運通過一層或多層生物屏障（如，比母藥快至少 約10倍、快至少約50倍、快至少約100倍、快至少約300倍、快至少約500倍、 快至少約1000倍）。在某些實施方式中，可質子化的胺基團在生理pH被基本 上質子化。在某些實施方式中，該胺基團的質子化可逆。在某些實施方式 令’該轉運單元在HPP/HPC通過一層或多層生物屏障後可以或可以不從功 能單元上切斷下來。在某些實施方式中，該轉運單元可以來自功能單元， 特別是對於含有至少一個自由氨基團的多肽或多肽相關化合物來說。在某 些實施方式中，當在多肽或多肽相關的化合物中有多於一個的可質子化的 基團時’該多肽或多肽相關化合物被改性使得僅留下一個或兩個可質子化 的基團’而所有其他的可質子化的基困都被保護起來。 在某些實施方式中’可質子化的胺基選自下組：藥學可接受的取代和 201106975 _ 99年9月10日修正替換 ====代和未取代的二級_ 、以及藥 在某些實施方式中，可質子化的胺基選自下組：結構式Na、結構式Nb ' 結構式Nc、結構式Nd、結構式Ne、結構式Nf、結構式Ng、結構式Nh、結 構式Ni、結構式Nj、結構式Nk、結構式n卜結構式Nm、結構式Nn、結構 式No、結構式Np、結構式Nq、和結構式Nr :
結構式Ne 結構式Nf 15 201106975
99年9月10日修正替換
14
結構式Ng
結構式Ni 結構式Nh
結構式Nj
結構式Nk
結構式N1
結構式Nm 結構式Nn
16
結構式Np 201106975 結構式No
結構式Nq 包括其立趙異構體及其藥學可接受的鹽。 ❹ Ο 在本發明中，除非另有說明’每個RirRi6獨立地選自下組：無、Η、 CHfOOR&quot;、取代或未喊的絲、取代或未喊的雜基、 代的雜環^基、取代或未取代崎基、取代絲取代_絲、取代或未 取代的烴氧基、取代或未取代的烴硫基、取代或未喊的烴氨基、取代或 未取代的多氟烴基、取代或未取代的域，其巾任意碳和氫可以進一 步獨立地被Ο、S、P、NR„、或任何其他藥學可接受的基團替代。 在某些實施方式中，共價連接HPP/HPc的功能單元和轉運單元的連接 物含有可在HPP/HPC穿透過-層或多層生物屏障後制的鍵。可裂開的鍵 包括’例如’共價鍵、喊鍵、硫醚鍵、醯胺鍵、醋鍵、硫酯鍵 '碳酸鍵、 氨基曱酸酯鍵、磷酸酯鍵或肟鍵。 在某些實财^巾’條HPP/HPC具有下面齡構式L1 :
WW 結構式L-1 包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中： F是多肽HPP/HPC的功能單元。ρ的實例包括結構式卩丨的定義如前所 述； A和TN獨立選自於下組：無、Η、取代或未取代的烴基、取代或未取代 的環烴基、取代或未取代的雜環烴基'取代或未取代的烴氧基、取代或未 取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代 的雜芳基、如上文定義的結構式灿、結構式灿、結構式价、結構式灿、結 構式Ne、結構式Nf、結構式Ng、結構式灿、結構式Ni、結構式风、結構式 17 99年9月l〇日修正替換 201106975
Nk、結構式Μ、結構式Nm、結構式Nn、結構式No、結構式Np、結構式网、 和結構式Nr ;
Lie 和L1N 獨立選自於下組：無、〇、s、N(L3)、-N(L3)-CHrO、-N(L3) -CH2-N(L5)- ' -0-CH2-0—〇-ch(l3)-o ' 和-s-ch(l3)-o-; L2C 和L2N 獨立選自於下組：無、0、s、N(L3)、-N(L3)-CHrO、-N(L3) -CH2-N(L5)-、-0-CHr0-、-〇-CH(L3)-0、-S-CH(L3)-0-' -〇-Lr、-N-Lr、- S-L/3·、-N(L3)-L5-和 L3 ; L4c和L4n獨立選自於下組：無、C=0、OS、 Ο -OL, ~P—〇 l5_ •C· ——C—L5—、- w 和 〇l3 . 對母個Llc，L1N，L2C , L2N，L4C和L4N，L3和L5獨立選自於下組： 無、CHaCOOL6、取代或未取代的烴基、取代或未取代的環煙基、取代或未 取代的雜雜基、取代絲取代的絲、取代絲取代的鮮基、取代或 未取代雜綠、械絲取代醜魏、械或未取代的絲基、取代 或未取代的多氟烴基、取代或未取代的齒代烴基，其十任意碳和氮可以進 -步獨立地被0、S、P、nl3、雜何其他藥學可接受 ； ❹ id· Η、&gt;〇Η、α、F、Br、1、取代或未取代_基、 未械義_基、械縣取代的芳基、 烴取Γ或未取代的多氟烴基、取代或未取代的贼 3、ίιΠ T t 步獨立地被〇、S、Ν、Ρ(〇)^、、 HU、CL0L7、方基、雜芳基、或環狀基團；以及 L7獨立選自於下組：Η、OH、α、F、Br、T、乐边·ν丄 取代的_基、取代絲取代齡魏mm ^ _基、取代或未取代的錢縣、取 &amp;基，其中任意碳和氫可以進—步獨 ^未取代的齒代 c-=c; c?6. cL6L7 N'P(〇)〇L6' ™' ^的結構異的:或咖包括結構式
201106975 F、LiC、Lw、L2C、L2N、Tc 和 ΤΝ 如前述定義；L4C 和/或 l4n 是〇〇。 在某些實施方式中’多肽或多肽相關化合物的HPP或HPC包括結構式 L-1的結構，包括其立體異構體及其藥學可接受鹽，其中： F、Llc、L1N、L2C、L2N、L4c 和 L4n 如前述定義； Ο ❹
Tc是多肽HPP/HPC的轉運單元。例如，Tc選自下組：如前述定義的 結構式Na、結構式Nb、結構式Nc、結構式Nd、結構式Ne、結構式Nf、結 構式Ng、結構式Nh、結構式Ni、結構式Nj、結構式她、結構式浊、結構式 Nm、結構式Nn、結構式No、結構式Np、結構式Nq、和結構式Nr ;以及 ΤΝ選自下組：無、Η、取代或未取代的烴基、取代或未取代的環烴基、 取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的烯基、 取代或未械的、械絲減㈣基、和械絲取代的雜芳基。 在某些實施方式中，多肽或多肽相關化合物的聊或包括 L-1的結構，包括其立體異構體及其藥學可接受鹽，其中： ' F、Llc、L1N、L2C、L2N、L4C 和 L4N 如前述定義； j是多肽HPP/HPC的轉運單元。例如，Tn選自下組：如前述 、結構式NC、結構式灿、結構式价、結構娜、結 構式Ng、、、·。構式Nh、結構式Ni、結構綱、結構式视 ' 結構
Nm、結、結構，、結構式Np、結構式叫、和結構式价；:及’ 取代或未取代的炔基、取代成耒取伽茹其 二•未取代的烯基、 在某此管搞方以^1；代的基和取代或未取代的雜芳基。 L-2的結構一實，，户肽或多肽相關化合物的聊或HPC包括結構式
ΤΝ 結構式L-2 包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，： 每個AA獨立地選自下組：2_萘基 、 代和未取代的環烴基、取代和未取代的雜環烴基、取===基取 201106975 99年9月1〇曰修正替換 取代和未取代的芳基、取代 取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基 和未取代的雜芳基，結構式A和結構式B:
結構式B 每個ArAm的p都是獨立選擇的整數； 烴美每^¥ TN獨立選自下組：無、H、取代或未取代的 ^^代或未取代的環烴基、取代或未取代_環烴基、取代或未取代 ί ϋ、、取代或未取代的絲、取代絲取代的、取代或未取代的 =、取代或未取代的雜芳基、如前述定義的結構式他、結構式灿、結構 式Nc、結構式Nd、結構式Ne、結構式Nf、結構式Ng、結構式Μ、結構式 Νι、結構綱、結構式服、結構卜結構式恤、結構式Νη、結構式价、 結構式Νρ、結構式Nq、和結構式Nr ; 母個A丨-Am的L1B，L1C和L1N獨立選自於下組：無、〇、s、n(L3)、 -N(L3)-CH2-0、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-〇-CH2-0-、-0-CH(L3)-0、和
-S-CH(L3)-0-； 每個ArAm的L2B，L2C和L2N獨立選自於下組：無、〇、s、_n(l3)_、 -N(L3)-CH2-0' -N(L3)-CH2-N(L5)- '-O-CH2-O-' -0-CH(L3)-0'-S-CH(L3)-0- &gt; -0-L3-、-N-L3-、-S-Lr、-N(L3)-L5-和 L3 ; 母個ArAm的L4B ’ L4C和L4N獨立選自於下組：C=0、C=S、
N
L3和L5如前述定義； 每個Ai-Ara的每個碳原子上的Zn，每個ArAm的ZA-2，ZNT，Zcw，和 ZCT-2 是獨立地選自下組：Η，ch3，c2h5，C3H7，CF3，C2F5，C3F7，取代 201106975 tr! 代的錢域、和取代和未取代的喊烴基； 和1每h二Ϊ1Τ原子上肌’每個ArAm的每個碳原子上的Rb，— 取^下組·取代和未取代的味峻基、取代和未取代的胍基、 未取代的羧基、取代和未取代的醯胺基、取代和未取代的煙基、取 ΪΐίΪίΪSt ^代和未取储轉絲、械和未減峽氧基、 取代的烴硫基、取代和未取代的烴氨基'取代和未取代的烴幾基、 2代和未取代的多氟域、取代和未取代的鹵代烴基、取代和未取代的芳 基、以及取代和未取代的雜芳基； 當ArAm的ρ是不小於2的整數時，每個破原子上的Ra或知可以相 同或不同，每個獅子上的‘可以烟或不同； 在肽鏈上的氨基和竣基官能團可以進一步形成内醯胺橋；以及 巯基可以進一步形成二硫鍵。 多肽HPPs/HPCs的實例： 在某些實施方式巾’多肽HPP/HPc包括具有選自下組的結構的化合物： 如圖1-1至圖1-344分別所示的結構式2、結構式3、結構式4、結構式5、結構 式6、結構式7、結構式8、結構式9、結構式1〇、結構、結構式12、結 構式U、結構式U '結構式U、結構式1δ、結構式口、結構式ls、結構式 19、結構式20、結構式2卜結構式22、結構式23、結構式24、結構式25、 結構式26、結構式27、結構式28、結構式29 '結構式30、結構式3卜結構 式32、結構式33、結構式34、結構式35、結構式36、結構式37、結構式38、 結構式39、結構式40、結構式41、結構式42、結構式43、結構式44、結構 式45、結構式46、結構式47、結構式48、結構式49、結構式50、結構式5卜 結構式52、結構式53、結構式54、結構式55、結構式56、結構式57、結構 式58、結構式59、結構式60、結構式6卜結構式62、結構式63、結構式64、 結構式65、結構式66、結構式67、結構式68、結構式69、結構式70、結構 式7卜結構式72、結構式73、結構式74、結構式75、結構式76、結構式77、 結構式78、結構式79、結構式80、結構式81、結構式82、結構式83、結構 式84、結構式85、結構式86、結構式87、結構式88、結構式89、結構式90、 結構式91、結構式92、結構式93、結構式94、結構式95、結構式96、結構 式97、結構式98、結構式99、結構式100、結構式l(U、結構式1〇2、結構式 103 '結構式104、結構式1〇5、結構式1〇6、結構式1〇7、結構式108、結構 式109、結構式no、結構式⑴、結構式112、結構式113、結構式114、結構 21 201106975 99年9月10日修正替換 式115、結構式116 '結構式117、結構式118、結構式119、結構式120、結構 式121、結構式122、結構式123、結構式124、結構式125、結構式126、結 構式127、結構式128、結構式129、結構式130、結構式131、結構式132、 結構式133、結構式134、結構式135、結構式136、結構式137、結構式138、 • 結構式139、結構式140、結構式14卜結構式142、結構式143、結構式144、 結構式145、結構式146、結構式147、結構式148、結構式149、結構式150、 - 結構式15卜結構式152、結構式153、結構式154、結構式155、結構式156、 結構式157、結構式158、結構式159、結構式160、結構式16卜結構式162、 結構式163、結構式164、結構式165、結構式166、結構式167、結構式168、 結構式169、結構式170、結構式17卜結構式172、結構式173、結構式174、 〇 結構式175、結構式176、結構式177、結構式178、結構式179、結構式180、 結構式18卜結構式182、結構式183、結構式184、結構式185、結構式186、 結構式187、結構式188、結構式189、結構式190、結構式191、結構式192、 結構式193、結構式194、結構式195、結構式196、結構式197、結構式198、 結構式199、結構式200、結構式2(U、結構式202、結構式203、結構式204、 結構式205、結構式206、結構式207、結構式208、結構式209、結構式210、 結構式21卜結構式212、結構式213、結構式214、結構式215、結構式216、 結構式217、結構式218、結構式219、結構式220、結構式221、結構式222、 結構式223、結構式224、結構式225、結構式226、結構式227、結構式228、 結構式229、結構式230、結構式23卜結構式232、結構式233、結構式234、 結構式235、結構式236、結構式237、結構式238、結構式239、結構式240、 〇 結構式24卜結構式242、結構式243、結構式244、結構式245、結構式246、 結構式247、結構式248、結構式249、結構式250、結構式25卜結構式252、 結構式253、結構式254、結構式255、結構式256、結構式257、結構式258、 結構式259、結構式260、結構式26卜結構式262、結構式263、結構式264、 結構式265、結構式266、結構式267、結構式268、結構式269、結構式270、 結構式27卜結構式272、結構式273、結構式274、結構式275、結構式276、 結構式277、結構式278、結構式279、結構式280、結構式28卜結構式282、 結構式283、結構式284、結構式285、結構式286、結構式287、結構式288、 結構式289、結構式290、結構式29l·、結構式292、結構式293、結構式294、 結構式295、結構式296、結構式297、結構式298、結構式299、結構式300、 結構式30卜結構式302、結構式303、結構式304、結構式305、結構式306、 22 201106975 f_ 99年9月10日修正替換 結構式307、結構式308、結構式309、結構式310、結構式3n、結構式312、 結構式313、結構式314、結構式315、結構式316、結構式317、結構式318、 • 結構式319、結構式320、結構式321、結構式322、結構式323、結構式324、 結構式325、結構式326 '結構式327、結構式328、結構式329、結構式330、 ·. 結構式33卜結構式332、結構式333、結構式334、結構式335、結構式336、 結構式337、結構式338 '結構式339、結構式340、結構式34卜結構式342、 結構式343、結構式344、和結構式345，包括其立體異構餿和藥學可接受的 鹽，其中： 、 〇
R選自下組：Η、取代或未取代的烴基、取代或未取代的環烴基、取代 或未取代的雜環烴基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的烴硫基、 取代或未取代的烴氨基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜芳基； X、Χ4、x5、x6、Χ7、x8、χ9、Xl。、χ21、Χ22、χ23、χ24、χ25、χ26、 和 Χ27 獨立選自下組：C=〇、c=S、COO、CSO、、COOCI^OCO、 (：〇&lt;^2〇(：〇、(：112-〇〇1(〇12〇仏)2、〇12-〇-〇1(〇12〇(：〇仏)2、8〇2、？〇(〇尺）、 N〇2、NO、〇、s、NR5、和無；
Ri、、R4、R5、R«、R7、Rg、R9、R1G、r21、r22、r23、r24、r25、 R26、和R27獨立選自下組：H、〇、N〇2、取代或未取代的烴基、取代或未 取代的環烴基、取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的烴氧基、取代 或未取代的烴硫基、取代或未取代的烴氨基、取代或未取代的烯基、取代 或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜芳基； 如，裡所用，除非另有說明，術語“HA”是無或藥學可接受的酸，例如 鹽酸、風/臭酸、虱雄酸、硝酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、亞墙酸、瞵酸、異 煙酸、醋酸、乳酸、水楊酸、擰檬酸、酒石酸，泛酸，酸式酒石酸，抗壞 血·酸，破珀酸，馬來酸，龍膽根素酸（gentisinicacid)，延胡索酸，葡萄糖 酸’葡萄糖搭酸（glucaronicadd)，糖酸’甲酸，安息香酸，谷氨酸，曱基 績酸’乙基績酸，苯續酸，對甲苯績酸或雙羥萘酸；以及
Ar選自下組：笨基、2’_萘基、4-蛾苯基、取代或未取代的芳基、和取 代或未取代的雜芳基^ 具有如結構式2-343的結構的多肽HPP/HPC對應的母藥列在下表a (I) 和（Π)中： 表A.具有如結構式2-345的結構的多肽HPP/HPC的母肽 (I) 23 201106975 - 99年9月10日修正替換 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 結構式2 Tyr-Gly-Gly-Phe-Met 1 阿片肽 蛋氨酸-腦啡肽 鎮痛活性 結構式3 Tyr-Gly-Gly-Phe-Met 1 阿片肽 蛋氨酸-腦啡肽 鎮痛活性 結構式4 Tyr-Gly-Gly-Phe-Met 1 阿片肽 蛋氨酸-腦啡肽 鎖痛活性 結構式5 Tyr-Gly-Gly-Phe-Met 1 阿片肽 蛋氨酸-腦啡肽 鎮痛活性 結構式6 Tyr-Xaa-Gly-Phe-Leu 2 阿片肽 亮氨酸-腦啡肽 鎮痛活性 結構式7 Tyr-Xaa-Gly-Phe-Leu 2 阿片肽 亮氨酸-腦啡肽 鎮痛活性 結構式8 Tyr-Xaa-Gly-Phe-Leu 2 阿片肽 亮氨酸-腦啡肽 鎮痛活性 結構式9 Tyr-Xaa-Gly-Phe-Leu 2 阿片肽 亮氨酸-腦啡肽 鎮痛活性 結構式10 Tyr-Ala-Gly-Xaa 1 -Xaa2 3 阿片肽模擬物 鎮痛活性 結構式11 Tyr-Gly-Gly-Xaa 1 -Xaa2 4 阿片肽模擬物 鎮痛活性 結構式12 Tyr-Ala-Gly-Xaa 1 -Xaa2 3 阿片肽模擬物 鎮痛活性 結構式13 Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr- Pro-Ser 5 阿片肽 皮啡肽 鎮痛活性 結構式14 Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr- 5 阿片肽 鎮痛活性 24 201106975 Ο 〇 99年9月10曰修正替換
多 肽 HPP/HPC 結構式15 結構式16 結構式17 結構式18 結構式19 結構式20 結構式21 結構式22 結構式23 結構式24 結構式25 結構式26 結構式27 結構式28
Thr-Lys-Pro-Arg 結構式29
Thr-Lys-Pro-Arg 結構式30 結構式31 母藥 ID K〇. 多肽基團 功能
Pro-Ser 皮啡肽
Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr Pro-Ser
Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr- Pro-Ser
Tyr-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pr o-Ser
Thr-Lys-Pro-Arg
Thr-Lys-Pro-Arg
Thr-Lys-Pro-Arg
Xaa3 -Lys-Pro-Arg ~片肽 皮啡肽 鎮痛活性 鎮痛活性 阿片肽 皮啡肽 促吞嗟肽 Thr-Lys-Pro-Arg Thr-Lys-Pro-Arg Thr-Lys-Pro-Arg Thr-Lys-Pro-Arg Thr-Lys-Pro-Arg Thr-Lys-Pro-Arg Thr-Lys-Pro-Arg Tyr-Ala-Gly-Xaa 1 -Xaa2
何片肽模擬物 阿片肽 皮啡肽 7 6 6 促吞噬肽 促吞噬肽 6 促吞噬肽 6 促吞噬肽 6 促吞噬肽 逆反促吞噬肽 (retro inverso-Tuftsin) 刺激噬菌作用 ^激噬 激噬 刺激噬菌作用 刺激噬菌作用 刺激嗟菌作用 鎮痛活性 鎮痛活性 刺激噬菌作用 刺激嗟菌作用 刺激噬菌作用 刺激喧菌作用 刺激嘆菌作用 促吞噬肽激動 劑 25 201106975 - 99年9月10曰修正替換 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 結構式32 Xaa3 -Ly s-Pro-Arg 8 逆反促吞噬肽 促吞噬肽激動 劑 結構式33 Xaa3-Lys-Pro-Arg 8 逆反促吞噬肽 促吞噬肽激動 劑 結構式34 Xaa3-Lys-Pro-Arg 8 逆反促吞噬肽 促吞噬肽激動 劑 結構式35 Xaa3 -Lys-Pro-Arg 8 逆反促吞噬肽 促吞噬肽激動 劑 結構式36 Xaa3 -Lys-Pro-Arg 8 逆反促吞噬肽 促吞噬肽激動 劑 結構式37 Xaa3 -Lys-Pro-Arg 8 逆反促吞嗤肽 促吞噬肽激動 劑 結構式38 Xaa3 -Lys-Pro-Arg 8 逆反促吞噬肽 促吞噬肽激動 劑 結構式39 Xaa3 -Lys-Pro-Arg 8 逆反促吞嗟肽 促吞噬肽激動 劑 結構式40 Xaa3 -Lys-Pro-Arg 8 逆反促吞噬肽 促吞噬肽激動 劑 結構式41 Xaa3 -Lys-Pro-Arg 8 逆反促吞喧肽 促吞噬肽激動 劑 結構式42 Xaa3 -Lys-Pro-Arg 8 逆反促吞喔肽 促吞噬肽激動 劑 結構式43 Nle-cyclo[Asp-His-D-Ph e-Arg-Trp-Lys] 9 黑皮素II 黑皮素激動劑 男性和女性性 功能障礙 26 201106975 - 99年9月10日修正替換 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 結構式44 Nle-cyclo[Asp-His-D-Ph e-Arg-Trp-Lys] 9 黑皮素π 黑皮素激動劑 男性和女性性 功能障礙 結構式45 Val-Pro-Asp-Pro-Arg 10 腸抑素 抗肥胖 結構式46 Val-Pro-Asp-Pro-Arg 10 腸抑素 抗肥胖 結構式47 Val-Pro-Asp-Pro-Arg 10 腸抑素 抗肥胖 結構式48 Val-Pro-Asp-Pro-Arg 10 腸抑素 抗肥胖 結構式49 Val-Pro-Asp-Pro-Arg 10 腸抑素 抗肥胖 結構式50 Val-Pro-Asp-Pro-Arg 10 腸抑素 抗肥胖 結構式51 Val-Pro-Asp-Pro-Arg 10 腸抑素 抗肥胖 結構式52 Val-Pro-Asp-Pro-Arg 10 腸抑素 抗肥胖 結構式53 Val-Pro-Gly-Pro-Arg 11 腸抑素 抗肥胖 結構式54 Val-Pro-Gly-Pro-Arg 11 腸抑素 抗肥胖 結構式55 Val-Pro-Gly-Pro-Arg 11 腸抑素 抗肥胖 結構式56 Val-Pro-Gly-Pro-Arg 11 腸抑素 抗肥胖 結構式57 Val-Pro-Gly-Pro-Arg 11 腸抑素 抗肥胖 結構式58 Val-Pro-Gly-Pro-Arg 11 腸抑素 抗肥胖 結構式59 Ala-Pro-Gly-Pro-Arg 12 腸抑素 抗肥胖 結構式60 Ala-Pro-Gly-Pro-Arg 12 腸抑素 抗肥胖 結構式61 Ala-Pro-Gly-Pro-Arg 12 腸抑素 抗肥胖 結構式62 Ala-Pro-Gly-Pro-Arg 12 腸抑素 抗肥胖 結構式63 Ala-Pro-Gly-Pro-Arg 12 腸抑素 抗肥胖 27 201106975 - 99年9月10日修正替換 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 結構式64 Ala-Pro-Gly-Pro-Arg 12 腸抑素 抗肥胖 結構式65 Tyr-Xaa4-Gly-Phe-Xaa4 13 阿片肽模擬物 鎮痛活性 結構式66 Tyr-Xaa4-Gly-Phe-Xaa4 13 阿片肽模擬物 鎮痛活性 結構式67 Tyr-Xaa4-Gly-Phe-Xaa4 13 阿片肽模擬物 鎮痛活性 結構式68 Tyr-Xaa4-Gly-Phe-Xaa4 13 阿片肽模擬物 鎮痛活性 結構式69 Xaa5-Pro 14 血管緊張素II拮 抗劑 抗南血壓 結構式70 Xaa5-Pro 14 血管緊張素II拮 抗劑 抗尚血壓 結構式71 Xaa24-Pro 15 也管緊張素II括 抗劑 抗高血壓 結構式72 Xaa24-Pro 15 血管緊張素II拮 抗劑 抗高血壓 結構式73 Xaa24 -Pro 15 血管緊張素II拮 抗劑 抗高血壓 結構式74 Xaa24-Pro 15 血管緊張素II拮 抗劑 抗高血壓 結構式75 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cy s-Pro-Leu-Gly 16 催產素 產前 產後 結構式76 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cy s-Pro-Leu-Gly 16 催產素 產前 產後 結構式77 Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-C ys-Pro-Arg-Gly 17 加壓素 抗利尿 結構式78 Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-C ys-Pro-Arg-Gly 17 加壓素 抗利尿 28 201106975
Ο 〇 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 結構式79 Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-C ys-Pro-Arg-Gly 17 加壓素 抗利尿 結構式80 Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-C ys-Pro-Arg-Gly 17 加壓素 抗利尿 結構式81 Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His -Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-P ro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg 18 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式82 Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His -Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-P ro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg 18 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式83 Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His -Phe-Arg-Trp-Gly-Lys- Pro-Val 19 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式84 Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His -Phe-Arg-Trp-Gly-Lys- Pro-Val 19 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式85 Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His -Phe-Arg-Trp-Gly 20 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式86 Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His -Phe-Arg-Trp-Gly 20 促腎上腺皮質 激素 調控中框神 經系統活性 結構式87 Met-Glu-His-Phe-Arg-Tr p-Gly 21 促腎上腺皮質 激素 調控中拖神 經系統活性 結構式88 Met-Glu-His-Phe-Arg-Tr p-Gly 21 促腎上腺皮質 激素 經系統活性 結構式89 Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pr o-Val-Gly-Lys-Lys 22 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式90 Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pr 22 促腎上腺皮質 29 201106975 - 99年9月10日修正替換 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 o-Val-Gly-Lys-Lys 激素 經系統活性 結構式91 Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pr o-Val-Gly-Lys-Lys 22 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式92 Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pr o-Val-Gly-Lys-Lys 22 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式93 Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pr o-Val-Gly-Lys-Lys 22 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式94 Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pr o-Val-Gly-Lys-Lys 22 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式95 Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pr o-Val-Gly-Lys-Lys 22 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式96 Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pr o-Val-Gly-Lys-Lys 22 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式97 Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Ly s-Arg-Arg-Pro-Val-Lys- Val-Tyr-Pro 23 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式98 Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Ly s-Arg-Arg-Pro-Val-Lys- Val-Tyr-Pro 23 促腎上腺皮質 激素 調控中柩神 經系統活性 結構式99 Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Ly s-Arg-Arg-Pro-Val-Lys- Val-Tyr-Pro 23 促腎上腺皮質 激素 調控中桎神 經系統活性 結構式 100 Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Ly s-Arg-Arg-Pro-Val-Lys- Val-Tyr-Pro 23 促腎上腺皮質 激素 調控中枢神 經系統活性 結構式 101 Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr -Pro-Asp-Gly-Ala-Glu- 24 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 201106975 - 99年9月10日修正替換 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 Asp-Glu-Ser-Ala-Glu-Al a-Phe-Pro-Leu-Glu-Phe 結構式 102 Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr -Pro-Asp-Gly-Ala-Glu- Asp-Glu-Ser-Ala-Glu-Al a-Phe-Pro-Leu-Glu-Phe 24 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式 103 Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr -Pro-Asp-Gly-Ala-Glu- Asp-Glu-Ser-Ala-Glu-Al a-Phe-Pro-Leu-Glu-Phe 24 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式 104 Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr -Pro-Asp-Gly-Ala-Glu- Asp-Glu-Ser-Ala-Glu-Al a-Phe-Pro-Leu-Glu-Phe 24 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式 105 Val-Phe-Pro-Leu-Glu-Ph e 25 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式 106 Val-Phe-Pro-Leu-Glu-Ph e 25 促腎上腺皮質 激素 調控中樞神 經系統活性 結構式 107 Lys-Leu-Val-Phe-Phe 26 澱粉樣多肽 抗阿爾茲海 默症 結構式 108 Lys-Leu-Val-Phe-Phe 26 澱粉樣多肽 抗阿爾茲海 默症 結構式 109 Lys-Leu-Val-Phe-Phe 26 澱粉樣多肽 抗阿爾茲海 默症 結構式 110 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His -Pro-Phe-His-Leu 27 血管緊張素 控制血壓 結構式 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His 27 血管緊張素 控制金壓 31 201106975 - 99年9月10曰修正替換 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 111 -Pro-Phe-His-Leu 結構式 112 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His -Pro-Phe 28 血管緊張素 控制血壓 結構式 113 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His -Pro-Phe 28 血管緊張素 控制血壓 結構式 114 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His -Pro-Ala 29 血管緊張素 控制血壓 結構式 115 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His -Pro-Ala 29 jk管緊張素 控制血壓 結構式 116 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-Xa a7-Pro-Phe 30 友管緊張素Π 激動劑 控制血壓 結構式 117 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-Xa a7-Pro-Phe 30 血管緊張素Π 激動劑 控制血壓 結構式 118 Ser-Arg-Val-Tyr-Ile-His- Pro-Phe 31 也管緊張素Π 激動劑 控制血壓 結構式 119 Ser-Arg-Val-Tyr-Ile-His- Pro-Phe 31 iL管緊張素Π 激動劑 控制血壓 結構式 120 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His -Pro-lie 32 血管緊張素π 激動劑 控制血壓 結構式 121 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His -Pro lie 32 血管緊張素Π 激動劑 控制iL壓 結構式 122 MeGly-Arg-Val-Tyr-Ile- His-Pro-Phe 33 血管緊張素Π 激動劑 控制血壓 結構式 123 MeGly-Arg-Val-Tyr-Ile- His-Pro-Phe 33 血管緊張素Π 激動劑 控制血壓 32 201106975 - 99年9月10日修正替換 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 結構式 124 MeGly-Arg-Val-Tyr-Ile- His-Pro-Ile 34 企管緊張素Π 拮抗劑 控制血壓 結構式 125 MeGly-Arg-Val-Tyr-Ile- His-Pro-Ile 34 血管緊張素π 拮抗劑 控制血壓 結構式 126 MeGly-Arg-Val-Tyr-Val- His-Pro-Ala 35 血管緊張素Π 激動劑 控制血壓 結構式 127 MeGly-Arg-Val-Tyr-Val- His-Pro-Ala 35 血管緊張素π 激動劑 控制血壓 結構式 128 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His -Pro-Thr 36 血管緊張素Π 激動劑 控制血壓 結構式 129 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His -Pro-Thr 36 血管緊張素Π 激動劑 控制血·壓 結構式 130 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His -Pro 37 血管緊張素π 激動劑 控制血壓 結構式 131 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His -Pro 37 血管緊張素π 激動劑 控制jk壓 結構式 132 Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 38 企管緊張素π 激動劑 控制企壓 結構式 133 Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro- Phe 39 血管緊張素π 激動劑 控制血壓 結構式 134 Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro- Phe 39 血管緊張素Π 激動劑 控制企壓 結構式 135 Glu-Gly-Val-Tyr-Val-His -Pro-Val 40 金管緊張素Π 拮抗劑 控制血壓 33
201106975 - 99年9月10日修正替換 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多狀基團 功能 結構式 136 Xaa9-Tyr-Lys(Arg)-His- Pro-Ile 41 金管緊張素Π ΑΤ2受體 控制血壓 結構式 137 Xaa9-Tyr-Lys(Arg)-His- Pro-Ile 41 金管緊張素Π 激動劑 控制血壓 結構式 138 Xaa9-Tyr-Lys(Arg)-His- Pro-Ile 41 血管緊張素Π 激動劑 控制血壓 結構式 139 Arg-Leu-Cys-Arg-Ile-Va 1-Val-Ile-Arg-Val-Cys-Ar g 42 抗微生物多肽 抗微生物 結構式 140 Arg-Leu-Cys-Arg-Ile-Va 1-Val-Ile-Arg-Val-Cys-Ar g 42 抗微生物多肽 抗微生物 結構式 141 Ala-Leu-Trp-Lys-Thr-M et-Leu-Lys-Lys-Leu-Gly -Thr-Met-Ala-Leu-His-A la-Gly 43 抗微生物多肽 抗微生物 結構式 142 Ala-Leu-Trp-Lys-Thr-M et-Leu-Lys-Lys-Leu-Gly -Thr-Met-Ala-Leu-His-A la-Gly 43 抗微生物多肽 抗微生物 結構式 143 Ala-Leu-Trp-Lys-Thr-M et-Leu-Lys-Lys-Leu-Gly -Thr-Met-Ala-Leu-His-A la-Gly 43 抗微生物多肽 抗微生物 結構式 144 Ala-Leu-Trp-Lys-Thr-M et-Leu-Lys-Lys-Leu-Gly -Thr-Met-Ala-Leu-His-A 43 抗微生物多肽 抗微生物 34 201106975 - 99年9月10曰修正替換 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 la-Gly 結構式 145 Gly-Ile-Gly-Ala-Val-Leu -Lys-Val-Leu-Thr-Thr-G ly-Leu-Pro-Ala-Leu-Ile- Ser-Trp-Ile-Lys-Arg-Lys -Arg-Gln-Gln 44 抗微生物多肽 抗微生物 結構式 146 Gly-Ile-Gly-Ala-Val-Leu -Lys-Val-Leu-Thr-Thr-G ly-Leu-Pro-Ala-Leu-Ile- Ser-Trp-Ile-Lys-Arg-Lys -Arg-Gln-Gln 44 抗微生物多肽 抗微生物 結構式 147 Gly-Ile-Gly-Ala-Val-Leu -Lys-Val-Leu-Thr-Thr-G ly-Leu-Pro-Ala-Leu-Ile- Ser-Trp-Ile-Lys-Arg-Lys -Arg-Gln-Gln 44 抗微生物多肽 抗微生物 結構式 148 Gly-Ile-Gly-Ala-Val-Leu -Lys-Val-Leu-Thr-Thr-G ly-Leu-Pro-Ala-Leu-Ile- Ser-Trp-Ile-Lys-Arg-Lys -Arg-Gln-Gln 44 抗微生物多肽 抗微生物 結構式 149 Gly-Met-Ala-Ser-Lys-Al a-Gly-Ala-Ile-Ala-Gly-L ys-Ile-Ala-Lys-Val-Ala- Leu-Lys-Ala-Leu 45 抗微生物多肽 抗微生物 結構式 150 Gly-Met-Ala-Ser-Lys-Al a-Gly-Ala-Ile-Ala-Gly-L ys-Ile-Ala-Lys-Val-Ala- Leu-Lys-Ala-Leu 45 抗微生物多肽 抗微生物 35 201106975 - 99年9月10日修正替換 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 結構式 151 Gly-Met-Ala-Ser-Lys-Al a-Gly-Ala-Ile-Ala-Gly-L ys-Ile-Ala-Lys-Val-Ala-Leu-Lys-Ala-Leu 45 抗微生物多肽 抗微生物 結構式 152 Gly-Met-Ala-Ser-Lys-Al a-Gly-Ala-Ile-Ala-Gly-L ys-Ile-Ala-Lys-Val-Ala-Leu-Lys-Ala-Leu 45 抗微生物多肽 抗微生物 結構式 153 Gly-Met-Ala-Ser-Lys-Al a-Gly-Ala-Ile-Ala-Gly-L ys-Ile-Ala-Lys-Val-Ala- Leu-Lys-Ala-Leu 45 抗微生物多肽 抗微生物 結構式 154 Met-Arg-Gly-Phe-Val 46 抗生素耐藥多 肽 抗生素耐藥 結構式 155 Met-Arg-Gly-Phe-Val 46 抗生素耐藥多 肽 抗生素耐藥 結構式 156 Met-Gln-Met-Lys-Lys-V al-Leu-Asp-Ser 47 抗炎多肽 抗炎 結構式 157 Met-Gln-Met-Lys-Lys-V al-Leu-Asp-Ser 47 抗炎多肽 抗炎 結構式 158 Met-Gln-Met-Lys-Lys-V al-Leu-Asp-Ser 47 抗炎多肽 抗炎 結構式 159 His-Asp-Met-Asn-Lys-V al-Leu-Asp-Leu 48 抗炎多肽 抗炎 結構式 160 His-Asp-Met-Asn-Lys-V al-Leu-Asp-Leu 48 抗炎多肽 抗炎 結構式 Met-Gln-Met-Asn-Lys-V 49 抗炎多肽 抗炎 36 201106975 --- 99年9月10日修正替換
多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 161 al-Leu-Asp-Ser 結構式 162 Met-Gln-Met-Asn-Lys-V al-Leu-Asp-Ser 49 抗炎多肽 抗炎 結構式 165 Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Se r-Pro-Phe-Arg 51 緩激肽 誘發低血慶 結構式 166 D-Arg-Arg-Pro-Xaa26- Gly-Phe-Ser-Phe-Leu-Ar g 52 緩激肽拮抗劑 控制血壓 結構式 167 Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Se r-Pro-Phe 53 緩激肽激動劑 控制血壓 結構式 168 Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Se r-Pro-Leu 54 緩激肽拮抗劑 控制血壓 結構式 169 Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Se r-D-Phe-Phe-Arg 55 緩激肽拮抗劑 控制血壓 結構式 170 Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-M et-Asp-Phe 56 胃泌素 控制食物攝入 結構式 171 Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-M et-Asp-Phe 56 胃泌素 控制食物攝入 結構式 172 Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-S er-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu -Gly-Pro-Pro-Pro-Gly-P he-Ser-Pro-Phe-Arg 57 甘丙肽拮抗劑 控制食物攝入 結構式 173 Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-S er-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu -Gly-Pro-Arg-Pro-Lys-Pr o-Gln-Gln-Trp-Phe-Trp- Leu-Leu 58 甘丙肽拮抗劑 控制食物攝入 37 201106975 Ο Ο
多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 結構式 174 Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-S er-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu -Gly-Pro-Arg-Pro-Lys-Pr o-Gln-Gln-Trp-Phe-Trp- Leu-Leu 58 甘丙肽括抗劑 控制食物攝入 結構式 175 Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-S er-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu -Gly-Pro-Gln-Gln-Phe-P he-Gly-Leu-Met 59 甘丙肽拮抗劑 控制食物攝入 結構式 176 Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-T hr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr -Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-A sn-Lys-Phe-His-Thr-Phe- Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly -Val-Gly-Ala-Pro 60 降鈣素 鈣動態平衡 結構式 177 Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-T hr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr -Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-A sn-Lys-Phe-His-Thr-Phe- Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly -Val-Gly-Ala-Pro 60 降鈣素 鈣動態平衡 結構式 178 Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr -Val 61 黑素瘤相關抗 原多肽 抗腫瘤 結構式 179 Asn-Ala-Ala-Arg-Gln-G ly-Phe-Leu-Asn-Thr-Leu -Val-Val-Leu-His-Arg-Al a-Gly-Ala-Arg 62 黑素瘤相關抗 原多肽 抗腫瘤 結構式 180 Tyr-Met-Asp-Gly-Thr-M et-Ser-Gln-Val 63 黑素瘤相關抗 原多肽 抗腫瘤 38 201106975 - 99年9月10日修正替換 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 結構式 181 Ile-Ile-Ser-Ala-Val-Val- Gly-Ile-Leu 64 黑素瘤相關抗 原多狀 抗腫瘤 結構式 182 His-His-Leu-Gly-Gly-Al a-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp- Val 65 纖維蛋白原多 肽 抑制血小板聚 集 結構式 183 His-His-Leu-Gly-Gly-Al a-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp- Val 66 纖維蛋白原多 肽 抑制血小板聚 集 結構式 184 Glu-His-Ile-Pro-Ala 67 纖維蛋白原多 肽 抑制血小板聚 集 結構式 185 Arg-Gly-Asp-Val 68 纖維蛋白原多 肽 抑制血小板聚 集 結構式 186 Cyclo[Arg-Gly-Asp-D-P he-Val] 69 纖維蛋白原多 肽 抑制血小板聚 集 結構式 187 Arg-Gly-Asp-Ser 70 纖維蛋白原多 肽 抑制血小板聚 集 結構式 188 Thr-Asp-Val-Asn-Gly-A sp-Gly-Arg-His-Asp-Leu 71 纖維蛋白原多 肽 抑制血小板聚 集 結構式 189 Gly-Pro-Arg-Pro 72 纖維蛋白原多 肽 抑制血小板聚 集 結構式 190 D-Arg-Gly-Asp-Trp 73 纖維蛋白原多 肽 抑制血小板聚 集 結構式 191 Trp-Thr-Val-Pro-Thr-Ala 74 纖維蛋白原多 肽 抑制血小板聚 集 結構式 192 Cys-Arg-Lys-Gln-Ala-Al a-Ser-Ile-Lys-Val-Ala-Va 1-Ser 75 層粘蛋白 抑制腫瘤轉移 39 201106975 - 99年9月10日修正替換 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 結構式 193 Leu-Gly-Thr-Ile-Pro-Gly 76 層粘蛋白 抑制腫瘤轉移 結構式 194 Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg 77 層枯蛋白 抑制腫瘤轉移 結構式 195 Ser-Ala-Gly-Thr 78 玻璃粘連蛋白 多肽 抑制腫瘤轉移 結構式 196 Cys-Arg-Lys-Gln-Ala-Al a-Ser-Ile-Lys-Val-Ala-Va 1-Ser 79 層粘蛋白 抑制腫瘤轉移 結構式 197 Cys-Arg-Lys-Gln-Ala-Al a- Ser-Ile-Lys-Val-Ala-Va 1-Ser 79 層粘蛋白 抑制腫瘤轉移 結構式 198 Val-His-Phe-Phe-Lys-As n-Ile-Val-Thr-Ala-Arg-T hr-Pro 80 實驗性自身免 疫性腦脊髓炎 誘導多肽 控制過敏性腦 脊髓炎 結構式 199 Val-His-Phe-Phe-Lys-As n-Ile-Val-Thr-Ala-Arg-T hr-Pro 80 實驗性自身免 疫性腦脊髓炎 誘導多肽 控制過敏性腦 脊髓炎 結構式 200 Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Le u-Met-Asn-Lys-Glu-Cys -Val-Tyr-Phe-Cys-His-L eu-Asp-Ile-Ile-Trp 81 内皮素多肽 控制血壓 結構式 201 Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Le u-Met-Asn-Lys-Glu-Cys -Val-Tyr-Phe-Cys-His-L eu-Asp-Ile-Ile-Trp 81 内皮素多肽 控制血壓 結構式 202 Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu -Met-Asp-Lys-Glu-Ala- 82 内皮素多肽 控制jk壓
201106975 - 99年9月10曰修正替換 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 Val-Tyr-Phe-Ala-His-Le u-Asp-Ile-Ile-Trp 結構式 203 Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu -Met-Asp-Lys-Glu-Ala- Val-Tyr-Phe-Ala-His-Le u-Asp-Ile-Ile-Trp 82 内皮素多肽 控制血壓 結構式 204 Leu-Met-Asp-lys-Glu-Al a-Val-Tyr-Phe-Ala-His-L eu-Asp-Ile-Ile-Trp 83 内皮素多肽 控制jk壓 結構式 205 Asp-Glu-Glu-Ala-Val-Ty r-Phe-Ala-His-Leu-Asp-I le-Ile-Trp 84 内皮素多肽 控制血壓 結構式 206 Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-Hi s-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp 85 内皮素多肽 拮抗劑 控制血壓 結構式 207 Cyclo(D-Trp-D-Asp-Pro -D-Val-Leu) 86 内皮素多肽 拮抗劑 控制血壓 結構式 208 Xaal 3-Leu-Asp-Ile-Ile-T rp 87 内皮素多肽 拮抗劑 控制血壓 結構式 209 Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp -Leu-Asp-Lys-Glu-Cys- Val-Tyr-Phe-Cys-His-Le u-Asp-Ile-Ile-Trp 88 内皮素多肽 控制血壓 結構式 210 Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp -Leu-Asp-Lys-Glu-Cys- Val-Tyr-Phe-Cys-His-Le u-Asp-Ile-Ile-Trp 88 内皮素多肽 控制血壓 41
201106975 - 99年9月10曰修正替換 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 結構式 211 Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-T yr-Lys-Asp-Cys-Val-Tyr- Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Il e-Ile-Trp 89 内皮素多肽 控制血壓 結構式 212 Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-T yr-Lys-Asp-Cys-Val-Tyr- Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Il e-Ile-Trp 89 内皮素多肽 控制血壓 結構式 213 Val-Gln-Gly-Glu-Glu-Se r-Asn-Asp-Lys 90 生長因數 控制生長 結構式 214 Val-Gln-Gly-Glu-Glu-Se r-Asn-Asp-Lys 90 生長因數 控制生長 結構式 215 Asp-Val-Val-Asp-Ala-As p-Glu-Tyr-Leu-Ile-Pro-G In 91 生長因數 控制生長 結構式 216 Asp-Ala-Asp-Glu-Tyr-L eu 92 生長因數 控制生長 結構式 217 Xaal4-Met-His-Ile-Glu- Ser-Leu-Asp-Ser-Tyr-Th r-Xaal4 93 生長因數 控制生長 結構式 218 Tyr-Arg-Ser-Arg-Lys-Ty r-Ser-Ser-Trp-Tyr 94 生長因數 控制生長 結構式 219 Ala-Leu-Leu-Glu-Thr-T yr-Cys-Ala-Thr-Pro-Ala- Lys-Ser-Glu 95 生長因數 控制生長 結構式 Ala-Leu-Leu-Glu-Thr-T yr-Cys-Ala-Thr-Pro-Ala- 95 生長因數 控制生長 42 201106975
❹ 〇 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. —--------- 多肽基® 功能 220 Lys-Ser-Glu 結構式 221 His-D-Trp-Ala-Trp-D-Ph e-Lys 96 生長激素釋放 多肽 控制生長激 素 結構式 222 His-D-Trp-Ala-Trp-D-Ph e-Lys 96 生長激素釋放 多肽 控制生長激 素 結構式 223 His-D-Trp-D-Lys-Trp-D- Phe-Lys 97 生長激素釋放 多肽 控制生長激 素 結構式 224 His-D-Trp-D-Lys-Trp-D- Phe-Lys 97 生長激素釋放 多肽 控制生長激 素 結構式 225 His-D-Trp-D-Lys-Trp-D- Phe-Lys 97 生長激素釋放 多肽 控制生長激 素 結構式 226 Xaal 5-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly 98 黃體生成素釋 放激素 控制黃體生 成素 結構式 227 Xaal 5-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly 98 黃體生成素釋 放激素 控制黃體生 成素 結構式 228 Xaal 5-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro 99 黃體生成素釋 放激素激動劑 控制黃體生 成素 結構式 229 Xaal 5-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro 99 黃體生成素釋 放激素激動劑 控制黃體生 成素 結構式 230 Xaal5-His-Trp-Ser-His- Asp-Trp-Lys-Pro-Gly 100 黃體生成素釋 放激素激動劑 控制黃體生 成素 結構式 231 Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-P he-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe -Thr-Ser-Cys 101 生長抑素 控制生長激 素 結構式 232 Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-P he-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe 101 生長抑素 控制生長激 素 43 201106975
❹ ❹ 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 -Thr-Ser-Cys 結構式 233 Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-P he-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe -Thr-Ser-Cys 101 生長抑素 控制生長激 素 結構式 234 Xaal 5-Leu-Asn-Phe-Ser -Ala-Gly-Trp 102 神經肽 調控能量代 謝 結構式 235 Xaal 5-Leu-Asn-Phe-Ser -Thr-Gly-Trp 103 神經肽 調控能量代 謝 結構式 236 Xaal 5-Leu-Asn-Phe-Ser -Thr-Gly-Trp 103 神經肽 調控能量代 謝 結構式 237 Glu-Ala-Leu-Glu-Leu-A la-Arg-Gly-Ala-Ile-Phe- Gln-Ala 104 神經肽 腦損傷 結構式 238 Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His -Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-P ro-Val 105 黑素細胞刺激 激素 控制黑色素 細胞 結構式 239 Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His -Phe-Aig-Trp-Gly-Lys-P ro-Val 105 黑素細胞刺激 激素 控制黑色素 細胞， 攝食 结構式 240 Cys-Nle-Arg-His-Xaal 7 -Arg-Trp-Gly-Cys 106 黑素細胞刺激 激素 控制黑色素 細胞， 攝食 結構式 241 Cys-Glu-His-D-Xaal7- Arg-Trp-Gly-Cys-Pro-Pr o-Lys-Asp 107 黑素細胞刺激 激素 控制黑色素細 胞， 攝食 結構式 Nle-Asp-His-Phe-Arg-Tr 108 奪、素細胞刺激 控制黑色素細 201106975 Ο ❹
多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 242 p-Lys 激素 胞， 攝食， 障礙 結構243 Nle-Asp-His-Xaal 7-Arg-Trp-Lys 109 黑素細胞刺激 激素 一 — 控制黑色素細 胞， 攝食， 結構244 Nle-Gln-His-D-Phe-Arg- D-Trp-Gly 110 黑素細胞刺激 激素 控制黑色素細 胞 攝食， 抗炎 結構式 245 Nle-Lys-His-D-Phe-Arg- D-Trp-Gly 110 黑素細胞刺激 激素 控制黑色素 細胞， 攝食， 抗炎 結構246 Nle-Lys-His-D-Phe-Arg- D-Trp-Gly 110 黑素細胞刺激 激素 控制黑色素 細胞， 攝食， 抗炎 結構247 Nle-Asp-His-Xaal 7-Arg -Trp-Lys 111 黑素細胞刺激 激素 控制黑色素 細胞， 攝食， 男性和女性 性功能障礙 結構248 Nle-Asp-His-D-Phe-Arg 112 黑素細胞刺激 控制黑色素 45 201106975 〇
99年9月10日修正替換 多 肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 多肽基團 功能 -Trp-Lys 激素 細胞， 攝食， 男性和女性 性功能障礙 結構249 Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Al a-Ser-Gly-Glu 113 促睡眠多肽 促進睡眠 結構344 Arg-Lys-Asp-Val-Tyr 172 免疫刺激劑 促進胸腺T 細胞的產生並 可在免疫受抑 制的對象中説 明重建免疫能 力 結構345 Arg-Lys-Asp-Val-Tyr 172 免疫刺激劑 促進胸腺T 細胞的產生並 可在免疫受抑 制的對象中說 明重建免疫能 力 (Π) 多肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 結構式163 Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ala-Leu-Ile-Gln-Gl n-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Gln-Lys-Asn-Glu-Gln-G lu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-T rp-Asn-Trp-Phe 50 結構式164 Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ala-Leu-Ile-Gln-Gl n-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Gln-Lys-Asn-Glu-Gln-G lu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp，Ala-Ser-Leu-T 50 46 201106975 - 99年9月10日修正替換 rp-Asn-Trp-Phe 結構式250 Phe-Met-Arg-Phe 114 結構式251 Xaal 5-Asp-Pro-Phe-Leu-Arg-Phe 115 結構式252 Cys-Nle-Arg-His-Xaal7-Arg-Trp-Gly-Cys 116 結構式253 Glu-Ala-Leu-Glu-Leu-Ala-Arg-Gly-Ala-Ile- Phe-Gln-Ala 117 結構式254 Glu-Ala-Leu-Glu-Leu-Ala-Arg-Gly-Ala-Ile- Phe-Gln-Ala 117 結構式255 Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe 118 結構式256 Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr 119 結構式257 His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr 120 結構式258 Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr 121 結構式259 Ile-Asn-Pro-Ile-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr 122 結構式260 Arg-Phe-Met-Trp-Met-Lys 123 結構式261 Tyr-D-Ala-Phe-Asp-Val-Val-Gly 124 結構式262 Tyr-D-Ala-Phe-Glu-Val-Val-Gly 125 結構式263 Tyr-Xaa4-Gly-Phe-Xaa4 126 結構式264 Tyr-Xaa4-Gly-Xaal 9-Xaa4 127 結構式265 Tyr-Pro-Trp-Thr-Gln-Arg-Phe 128 結構式266 Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe 129 結構式267 Tyr-Pro-Phe-Phe 130 結構式268 Tyr-Pro-Trp-Phe 131 結構式269 Xaa25-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly 132 結構式270 Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly 133 結構式271 Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly 133 47 201106975 - 99年9月10曰修正替換 結構式272 Tyr-Glu-Glu-Ile-Glu 134 結構式273 Tyr-Glu-Glu-Ile-Glu 134 結構式274 Tyr-Glu-Glu-Ile-Glu 134 結構式275 Tyr-Glu-Glu-Ile-Glu 134 結構式276 Thr-Ser-Thr-Glu-Pro-Gln-Tyr-Gln-Pro-Gly- Glu-Asn-Leu 135 結構式277 Tyr-Glu 136 結構式278 Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly 137 結構式279 Arg-Phe-Ala-Arg-Lys-Gly-Ala-Leu-Arg-Gln -Lys-Asn-Val-His-Glu-Val-Lys-Asn 138 結構式280 Arg-Phe-Ala-Axg-Lys-Gly-Ala-Leu-Arg-Gln -Lys-Asn-Val-His-Glu-Val-Lys-Asn 138 結構式281 Arg-Phe-Ala-Arg-Lys-Gly-Ala-Leu-Arg-Gln -Lys-Asn-Val-His-Glu-Val-Lys-Asn 138 結構式282 Arg-Phe-Ala-Arg-Lys-Gly-Ala-Leu-Arg-Gln -Lys-Asn-Val-His-Glu-Val-Lys-Asn 138 結構式283 Arg-Phe-Ala-Arg-Lys-Gly-Ala-Leu-Arg-Gln -Lys-Asn-Val 139 結構式284 Arg-Phe-Ala-Arg-Lys-Gly-Ala-Leu-Arg-Gln -Lys-Asn-Val 139 結構式285 Arg-Phe-Ala-Arg-Lys-Gly-Ala-Leu-Arg-Gln -Lys-Asn-Val 139 結構式286 Arg-Phe-Ala-Arg-Lys-Gly-Ser-Leu-Arg-Gln- Lys-Asn-Val 140 結構式287 Arg-Phe-Ala-Arg-Lys-Gly-Ser-Leu-Arg-Gln- Lys-Asn-Val 140 結構式288 Arg-Phe-Ala-Arg-Lys-Gly-Ala-Leu-Arg-Gln -Lys-Asn-Val 141 48 201106975 - 99年9月10日修正替換 結構式289 Gln-Lys-Arg-Pro-Ser-Gln-Arg-Ser-Lys-Tyr-Leu 142 結構式290 Gln-Lys-Arg-Pro-Ser-Gln-Arg-Ser-Lys-Tyr-Leu 142 結構式291 Gln-Lys-Arg-Pro-Ser-Gln-Arg-Ser-Lys-Tyr-Leu 142 結構式292 Gly-Lys-Gly-Arg-Gly-Leu-Ser-Leu-Ser-Arg- Phe-Ser-Trp-Gly-Ala 143 結構式293 Gly-Lys-Gly-Arg-Gly-Leu-Ser-Leu-Ser-Arg- Phe-Ser-Trp-Gly-Ala 143 結構式294 Gly-Lys-Gly-Ala-Gly-Leu-Ser-Leu-Ser-Arg- Phe-Ser-Trp-Gly-Ala 144 結構式295 Gly-Lys-Gly-Ala-Gly-Leu-Ser-Leu-Ser-Arg- Phe-Ser-Trp-Gly-Ala 144 結構式296 Gly-Lys-Gly-Arg-Gly-Leu-Ser-Leu-Ser-Ala- Phe-Ser-Trp-Gly-Ala 144 結構式297 Gly-Lys-Gly-Arg-Gly-Leu-Ser-Leu-Ser-Ala- Phe-Ser-Trp-Gly-Ala 144 結構式298 Arg-Lys-Glu-Val-Tyr 145 結構式299 Arg-Lys-Glu-Val-Tyr 145 結構式300 Arg-Lys-Glu-Val-Tyr 145 結構式301 Arg-Lys-Glu-Val-Tyr 145 結構式302 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp 146 結構式303 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp 146 結構式304 Asp-Ser-Phe-Val-Xaa21 -Leu-Met 147 結構式305 Asp-Lys-Phe-Val-Gly-N-Me-Leu-Nle 148 結構式306 Asp-Lys-Phe-Val-Gly-N-Me-Leu-Nle 148 結構式307 Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Nle 149 結構式308 Asp-Tyr-D-Trp-Val-D-Trp-D-Trp-Lys 150 49
201106975 - 99年9月10日修正替換 結構式309 Asp-Tyr-D-Trp-Val-D-Trp-D-Trp-Lys 150 結構式310 Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met 151 結構式311 Leu-Asp-Gln-Trp-Phe-Gly 152 結構式312 Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-N-Me-Phe-Gly-L eu-Met 153 結構式313 Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Pro-Gly-Leu-Met 154 結構式314 Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met 155 結構式315 D-Arg-D-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D -Trp-Leu-Leu 156 結構式316 D-Arg-D-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D -Trp-Leu-Leu 156 結構式317 Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-D-Pro-Pr o-Trp 157 結構式318 Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-D-Pro-Pr o-Trp 157 結構式319 Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-D-Pro-M eLeu-Trp 158 結構式320 Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-D-Pro-M eLeu-Trp 158 結構式321 Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Pro-Leu-Met 159 結構式322 Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Pro-Leu-Met 159 結構式323 Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Sar-Leu-Xaa 22 160 結構式324 Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Sar-Leu- Xaa22 160 結構式325 Tyr-D-Phe-Phe-D-His-Leu-Met 161 結構式326 Arg-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle 162 201106975 - 99年9月10日修正替換 結構式327 Arg-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle 162 結構式328 Arg-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle 162 結構式328 Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle 163 結構式330 Tyr-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn-Pro 164 結構式331 Met-Ser-Arg-Pro-Ala-Cys-Pro-Asn-Asp-Lys- Tyr-Glu 165 結構式332 Met-Ser-Arg-Pro-Ala-Cys-Pro-Asn-Asp-Lys- Tyr-Glu 165 結構式333 Val-Val-Xaa23-Ala-Xaa23 166 結構式334 Val-Val-Xaa23-Ala-Xaa23 166 結構式335 Val-Val-Xaa23-Ala-Xaa23 166 結構式336 卜·&quot; 一 一 His-Cys-Lys-Phe-Trp-Trp 167 結構式337 F 丨丨-— His-Cys-Lys-Phe-Trp-Trp 167 結構式338 Thr-Tyr-Ile-Cys-Glu-Val-Glu-Asp-Gln-Lys- Glu-Glu 168 結構式339 Thr-Tyr-Ile-Cys-Glu-Val-Glu-Asp-Gln-Lys- Glu-Glu 168 結構式340 ~~----_ Tyr-Ala-Gly-Ala-Val-Val-Asn-Asp-Leu 169 結構式341 Ile-Leu-Pro-Trp-Lys-Trp-Pro-Trp-Trp-Pro-Tr p-Arg-Arg 170 結構式342 Ile-Leu-Pro-Trp-Lys-Trp-Pro-Trp-Trp-Pro-Tr p-Arg-Arg 170 結構式343 Thr-Asp-Val-Asn 171 SEQ Π) NO. 1-172中出現的罕見氨基酸的結構（Xaai、Xaa2、、
Xaa4、Xaa5、Xaa7、Xaa9、Xaal3、Xaal4、Xaal5、Xaal7、Xaal9、Xaa21、 Xaa22、Xaa23、Xaa24、Xaa25、和Xaa26)在表B中列出： 表B SEQ ID NO. 1-172中出現的非常見氨基酸 51 201106975 Ο 〇
縮寫 結構 o
Xaa
NH 2、
OH R4 ，其中R4的定義與前述相同 CH3-nh. Ο
Xaal (MePhe)
Xaa2 (Met(02)-L)
H2N 〇·、 ,ch3
,OH o
Xaa3 (逆反Thr)
H2N-CH——NH——c——OH
CH—OH
CH 丨3
OH
Xaa4 (D-Pen)
H2N ch3« h3ct 52 201106975
縮寫 結構 ch3
Xaa5
HSV ,0
OH
O
H2N-CH——C——OH ❹ ❹
Xaa7 ch2 (4-amino Phe) nh2
Xaa9
Xaal3(Ac-Dip)
O
•C——OH
O
NH2-CH—C-OH
/CH 53 201106975
99年9月10日修正替換
54 201106975 Ο ❹
縮寫 結構 o
H2N-CH-C-OH
Xaal9
Xaa21
Xaa22
Xaa23
Cl NH〇 h2 h2 II -C -C -G.
•OH OII H2N-CH——C——OHI ch2I CH〇」_ O S-0I ch3 h2n-
OH I H2 CH——C——C -H
CH 2 CH-CH3I ch3
O
•OH 55 201106975 99年9月10日修正替換
56 201106975 99年9月10日修正替換
基、取代或未取代的U 在某些實施方式中’多肽HPP/HPC包括選自下組的結構式：結構式la、 結構式lb、結構式lc、結構式Id、結構式le、結構式if、結構式lg、和結構 式lh: Ο ha h2n, 〇 ο ,ch3 ch3 o '〇、 0 CH3 結構式la
OH 〇 o HA h2nt 0 H ,N、
'N H
,CH3 S^ O
結構式lb 57 201106975
99年9月10日修正替換
h2n HA
h2n HA .OAc CH3 -ch3 〆 ’ 1 ) 1 ) H H l .n. y /N、 &gt; 0、 .ch3 ch3 0 ch3 結構式Id ch3 -ch3
xh3 ch3 58 201106975 結構式le 99年9月10曰修正替換 AC°\^\
ch3 結構式If
ch3 結構式lg 59 201106975
99年9月10曰 修jt替換
結構式lh Ο 包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中： 、X5、Χδ、X7、又8、X9、R4、R5、、R7、1^8、R9、和HA如前述疋 義。 多肽HPP/HPC的固相合成 較短的多肽（&lt;10個氨基酸）可以通過溶液相合成，但是用溶液相極難 合成長的多肽。本發明中的多肽的HPP/HPC是改性的多肽，且不能通過楳 準的固相多肽合成方法合成（從C末端到Ν末端）。 在某些實施方式中，多肽HPP/HPC是從Ν末端到C末端合成，其中所述 合成方法包括下列步驟： 一種使用固相合成來製備多肽HPC的方法，包括： 0 a)提供化學改性的樹脂（如三苯甲基氣樹脂和碳酸醋樹脂）； ^ b)根據多肽HPC的需要，用保護基團（例如，用2-(4-确基苯基續醯基） 乙基基團和9-芴曱基基團）保護所有天然或改性氨基酸殘基的羧基，以提供 受保護的氨基酸殘基； c) 將多肽HPC的N末端的羧基受保護的氨基酸殘基偶聯到化學改性的 樹脂上’以提供固定化的羧基受保護的多肽HPC前體，其具有一個氨基酸 殘基； d) 使用去保護反應劑（如1%DBU/20%呱啶/79%DMF，或其他可以 將受保護的羧基去保護的反應劑），將所述固定化的羧基受保護的多狀 别體的被保護的叛基去保護，以提供固定化的繞基未保護的多肽HpC前邀， 其具有一個氨基酸殘基； ’ e) 使用所述多肽HPC的羧基被保護的氨基酸殘基，重複步驟c) *d)， 201106975 _ 99年9月10日修正替換 =已提供含有除c末端氨基酸殘基以外的所有氨基酸殘基的固定化的c未 保濩的多肽HPC前體； • ^獅共驗連接沐職級絲與Rt，峨做性的c末端氨基酸， 二中Rt選自於下組：取代或未取代的烴基、取代或未取代的環烴基、取代 :f未取代的雜環烴基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的稀基、取 代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、以及 '選自下組的轉運單元：如前述定義的結構式Na、結構式Nb、結構式Nc、結 構式Nd、結構式Ne、結構式Nf、結構式峋、結構式她、結構式M、結構式 Nj、結構式Nk、結構式N1、結構式Nm、結構式Nn、結構式No、結構式Np、 結構式Nq、和結構式Nr ; 〇 g)將改性的c末端氨基酸與從步驟e)中得到的固定化的c-未保護的多 肽HPC前體偶聯，以提供固定化的多肽HpC ;以及 h)從樹脂上釋放所述固定化的多肽hpC以提供所述多肽Hpc。 在某些實施方式中，化學改性的樹脂可以直接用被保護的氨基酸偶聯， 或者化學改性的樹脂可以先進一步改性然後再與羧基被保護的氨基酸偶 聯。 在某些實施方式中，通過在肽鏈上偶聯C末端氨基酸來製備在C末端氨 基酸上含有轉運單元的多肽HPP/HPC ’其中所述羧基是如前所述連接在轉 運單元上。例如’所述轉運單元選自下組：如前述定義的結構式Na、結構 式Nb、結構式Nc、結構式Nd、結構式Ne、結構式Nf、結構式Ng、結構式 Nh、結構式Ni、結構式Nj、結構式Nk、結構式N卜結構式Nm、結構式Nn、 結構式No、結構式Np、結構式Nq、和結構式Nr。 在某些實施方式中’製備在C末端氨基酸上含有轉運單元的多肽 HPP/HPC是通過在肽鏈上偶聯羧基被保護的C末端氨基酸，去保護所述羧基 基團，以及最後偶聯到轉運單元上。例如，所述轉運單元選自下組：如前 述定義的結構式Na、結構式Nb、結構式Nc、結構式Nd、結構式Ne、結構 式Nf、結構式Ng、結構式Nh、結構式Ni、結構式Nj、結構式Nk、結構式 Μ、結構式Nm、結構式Nn、結構式No '結構式Np、結構式Nq、和結構式 Nr 0 在某些實施方式中，釋放多肽HPP/HPC實現了高產率。例如，在某些 實施方式中，所述樹脂是三苯甲基氯樹脂，其中所述釋放過程可以通過與 TFA/DCM (如5%)反應來完成。在某些實施方式中，所述樹脂是碳酸酯樹 61 99年9月10曰修正替換 201106975 脂’以及釋放步驟可以通過與Pd-C(如10%的曱醇溶液)和氫氣反應來完成。 在某些實施方式中，所述偶聯反應是在偶聯反應劑存在的條件下進行 的。偶聯劑的實例包括，但不限於，HBTU/DIPEA/HOBt、TBTU/DIPEA/H OBt、BOP/DIPEA/HOBt、HATU/DIPEA/HOBt、和DIC/HOB，和其組合。 如這裡所使用的’除非另有說明： “DBIT是指1，8-二氮雜雙環[5,4,0]十一 -7-烯； “DMF”是指二曱基甲醯胺； “DIPEA”是指N，N-二異丙基乙胺； ‘ΉΒΤΙΓ是指Ο-苯並三氮唑四甲基_腺_六氣碟酸酯；
〇 ‘HOBt’’是指1-經基苯並三氮。坐； “TBTU”是指〇-苯並三四甲基_腺_四氟硼酸酯； :BOF’；^苯並三氮唾基_Ν·氧基三（吼嘻基）务六氣鱗酸醋； HATU疋才曰Ν-[(二甲基氨基）_111_1，23_三0坐[4 5七]0比咳_1_基亞甲基]_1^_ 甲基甜菜域-六氟碟酸酯Ν·氧化物； “DIC”是指·二異丙基碳二亞胺；以及 πΑ’是指三氟醋酸。 Π.含有HPPs/HPCs的藥物組合物 某藥物組合物’其含有至少-種多肽 a物中使用的術語“藥學可接*的載體，，是指藥學可接受的材料、组 二，絲、稀_、賦侧、_或包封材 或身趙的-部$ 德—個位置髮、組織、器官或外部）、 容，可接受”的意義在於與製劑中的其他成分如ΗΡΡ/HPC相 反應、免疫雜、或料，無驢料性、驗性、過敏 可作為藥學可’具有合理的獲益/風險比例。 紐；例包括：1)糖，如乳糖、葡萄糖和 甲基纖«、乙麵3)齡素《触物，如叛 明膠；7)滑石粉；8)賦形劑，如粉末化黃蓍膠；5)麥芽；6) 籽油、紅花油、絲油、撖欖油、麵’ 9)，，如花生油、棉 視由玉未油和大豆油；10)二元醇’如丙二 62 201106975 99年9月10日修正替換 醇；11)多經基化合物，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二 如油酸乙酯和月桂酸乙酯；13)瓊脂；14)緩衝 “锃=旨， 铭Π5)褐級；16)無熱原水；17)等滲鹽水；18)林！^^氫氧化 調節:=r/二= 化鉀、氯化鈣、乳酸鈉及相似物。 納氣 Ο Ο 在-個實施方式中，藥學可接受的載體是水性載體，如緩衝 相似物。在某些實施方式巾，藥學可接受的讎是概賴，如_4。 “在這些製劑中，HPP/HPC的濃度可大幅度變動，可根據所選的特定於 樂方式以及生物祕的需求，主要根據流趙的體積、賊、體重及相似^ 數進行選擇。例如，濃度可以為0.0001%到100%，〇 〇〇1%到5〇 到30%，0.1% 到 1〇%wt。 ^本發明的組合物可通過給藥用於預防、治療、和/或保健用途。此種給 藥可以是局部，粘膜給藥，如口腔、鼻腔、陰道、直腸、注射、透皮、皮 下、肌内、靜脈給藥、吸入給藥、眼部給藥及其他常規的途徑。該藥物組 ^物可根據給藥方法以多種單位劑量形式進行給藥《例如，適用於^服給 藥的單位劑量形式包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、和錠劑。 因此’用於靜脈給藥的典型藥物組合物可以是每個給藥對象每天約i〇-10 克到約100克’約l〇-1G到約10·3克，約10·9克到约10-6克，約1〇-6克到約100克， 約0.001克到約100克，約〇.〇1克到約10克，或約〇.01克到約lge每個給藥對 象每天的劑量可以從約〇.〇1毫克，到約50克。製備可注射給藥的組合物的實 際方法對於本領域技術人員是已知的或是顯而易見的，且在出版物中如
Remington’s Pharmaceutical Science、15th ed.、Mack Publishing Company、 Easton、Pa. (1980)有更為詳盡的描述。 III. HPPs/HPCs 的應用 i)穿透生物屏障的方法. 本發明的另一個方面涉及使用本發明的組合物穿透一層或多層生物屏 障的方法。該方法包括向某生物對象給藥以HPP/HPC或多肽或多肽相關化 合物，或其藥物組合物的步驟。在某些實施方式中，某HPP/HPC表現出的 對生物屏障的穿透速度高於其母藥約1〇倍或以上，50倍或以上，約100倍或 63 201106975 r—- 99年9月10日修正替換 以上，約200倍或以上’約3〇〇倍或以上，約5〇〇倍或以上，約1〇〇〇倍或以上。 本發明中術語“生物屏障”指將某環境分隔為不同空間區域或隔間 (⑺哪她恤）的某生物層’其能夠調控（如，約束、限制、提高或不作 用於)物質或事物從一個隔間/區域向另一個隔間/區域的通過、穿透或轉運。 :t發财所指的不關㈣Μ或關可以有拥或不同的化學或生物環 境。本發明中提_生物層包括，但不限於，生物膜，細胞層，生物結構， 對象、生物體、器官或體腔的喊面，對象 '生倾、器官或體腔的外表 面，或其任意的組合或複數。 生物膜的實例包括脂質雙層結構、真核細胞膜、原核細胞膜 、和細胞 内膜（如，核膜或細胞器膜，如高爾基體的膜或包膜、粗面内質網和滑面 〇 «_膜或包膜、核糖體的膜或包膜、㈣賴或包膜、囊泡的膜或包 膜、脂質體的膜或包膜、線粒體的膜或包膜、溶酶體的膜或包膜、細胞核 的膜或包膜、葉賴賴或包膜、質體（咖㈣的膜或包膜、過氧化酶體 的膜或包膜、或微體的膜或包膜）。 本發明所指的脂質雙層結構是一種脂類分子雙層，包括，但不限於， 磷脂和膽固醇。在某特定實施方式中，雙層結構的脂類為由極性頭部基團 和非極性脂肪酸尾鏈組成的兩性分子。雙層結構由兩層脂組成，排列方式 為它們的碳氫尾鏈彼此相向，通過疏水效應聚攏形成油性核心，而它們的 帶電頭部基團則朝向膜兩側的水性溶液。在另一特定實施方式中，該脂質 雙層結構可含有一個或多個嵌入蛋白和/或糖分子。 ◎ 細胞層的實例包括真核細胞層（如，上皮、固有層（laminapropria)和 平滑肌或粘膜肌層（在胃腸道）），原核細胞内層（如，表面層或8層，指由 相同蛋白質或糖蛋白組成的二維結構單分子層，特別地，8層指一部分通常 存在於細菌和古菌（archaea)中的細胞包膜），生物薄膜（一種包封在自我 發展的聚合基質中，粘附於生物或惰性表面的結構化微生物群落），以及植 物細胞層（如，表皮&gt; 該細胞可以是正常細胞或病態細胞（如，疾病細胞， 癌症細胞）。 生物結構的實例包括被緊密連接或封閉連接所密封的結構，其為毒素、 細菌和病毒的進入提供屏障，如，企乳屏障和血腦屏障（bi〇〇tj brajn bather， BBB)。特別地，bbb由一類非透過性的内皮組成，其既呈現為通過緊密連 接結合臨近的内皮細胞構成的物理屏障，也呈現為外排轉運泵構成的轉運 屏障。生物結構還可以包括細胞、蛋白和糖類的混合物（如血栓）。 64 201106975 - 99年9月10日修正替換 對象、生物體 '器官或禮腔的内表面的實例包括頻枯膜（buccal m_a)、 食道粘膜、胃粘膜、腸粘膜、嗅粘膜、口腔粘膜、支氣管粘膜、子宮粘膜 • 和子宮内膜（子宮的粘膜，花粉粒的細胞壁内層、或孢子的内層壁），或其 組合或複數。 ' · 對象、生物體、器官或體腔的外表面的實例包括毛細血管（如，心臟組 織的毛細血管），與皮膚相連的粘膜的膜（如，在鼻孔、嘴唇、耳朵、生殖 . 區、和肛門），器官的外表面（如，肝、肺、胃、腦、腎、心、耳、眼、鼻、 嘴、舌、結腸、胰腺、膽囊、十二指腸、直腸、胃、大腸（c〇1〇nrectum)、 腸、靜脈、呼吸系統、脈管、和肛門直腸），皮膚，角質層（如，上皮細胞 或角化細胞的死細胞層或覆蓋在動物毛髮發幹上的重疊細胞的表面層 〇 (superficial layer) ’多種無脊椎動物表皮外側的多層結構，植物角質層或 聚合物角質（cutin)和/或膠膜（cutan))，花粉粒的細胞壁外層、或孢子的 外層壁，以及其組合或複數。 另外，生物屏障進一步包括糖類層，蛋白質層或任意其他生物層，或其 組合或複數。例如，皮膚是具有多種生物層的生物屏障。皮膚含有上皮層 (外表面）、皮層和皮下層。上皮層含有多層結構包括基底細胞層、棘細胞 層（spinous cell layer)、顆粒細胞層、和角質層。在上皮的細胞被稱為角化 細胞。角質層（也叫“homylayer”）是上皮的最外層，其中這裡的細胞平坦 且形狀像鱗片（呈鱗片狀）。這些細胞含有大量角蛋白，以多層的方式排列 使皮膚表面具有勃性、防油性和防水性。 0 ii)診斷生物系統中某症狀的方法 本發明的另一個方面涉及使用本發明的組合物診斷生物系統中症狀的 方法。該方法包含以下步驟： 1) 將含有多肽或多肽相關化合物HPP/HPC的組合物給藥於生物對 象； 2) 檢測在該生物對象中該HPP/HPC、該HPP/HPC的功能性單元或 其代謝物的存在、位置或含量；以及 3) 確定在該生物對象中的症狀。 在某些實施方式中，HPP/HPC (或從HPP/HPC上分裂的作用劑）在出現 症狀的作用位點聚集。在某些實施方式中，也檢測HPP/HPC的功能性基團 的存在、位置或含量。在某些實施方式中’也確定相關症狀（如，癌症） 的發生、發展、進程、或減緩。 65 201106975 在某些實施方式中，HPP/HPC被可檢測的作用劑標記或與其軛合，或者， HPP/HPC被製備為包含放射性同位素以供檢測。多種可檢測作用劑可供使 . 用，大概分為以下類別： a) 放射性同位素，如35S、14C、％、15Ν、125Ι、3Η、和1311。診斷劑 : 可通過本領域公知的技術以放射性同位素標記，放射性可通過閃爍計數的 方法測定；另外，對於碳和氮標記，診斷劑可通過自旋標記進行電子順磁 . 共振。 b) 螢光物質，如BODIPY，BODIPY類似物、稀土螯合物（銪螯合 物）、螢光素及其衍生物、FITC、5,6羧基螢光素、羅丹明及其衍生物、丹 黃醯、麗絲胺（Lissamine)、藻紅蛋白、綠色螢光蛋白、黃色螢光蛋白、紅 Ο 色螢光蛋白和德州紅（TexasRed)。螢光可通過螢光計定量。 c) 各種酶-底物作用劑’如螢光素酶（如，螢火蟲螢光素酶和細菌 螢光素酶）、螢光素、2、3-二氫酞嗪二酮類（2、3-dihydrophthalazinediones)、 蘋果酸脫氫酶、尿素酶、過氧化物酶如辣根過氧化物酶（HRPO)、驗性鱗 酸酯酶、P-半乳糖苷酶、葡萄糖殿粉酶、溶菌酶、多糖氧化酶（saccharide oxidases)(如，葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖_6·峨酸鹽脫氫酶）、 雜環氧化酶（如尿酸酶和黃嘌呤氧化酶）、乳糖過氧化物酶、微過氧化物酶 (microperoxidase)，以及其相似物。酶-底物組合包括，例如：⑴辣根過 氧化物酶（HRPO)與作為底物的過氧化氫酶，其中過氧化氫酶氧化染料前 體（如’鄰笨二胺（〇?〇)或3、3’、5、5，-四甲基聯苯胺鹽酸鹽（7^13);(1 i)驗性碟酸酯酶（AP)與作為生色底物的對硝基苯基磷酸酯；（iii)p_D_半 ，糖苷酶（β-D-Gal)與生色底物（如，對硝基苯基_p_D_半乳糖苷酶）或螢 光生成底物4-甲基傘形酮-β-D-半乳糖苷（4-methylumbellifeiyl-p-D-galactosi de)。 在某些實施方式中，可檢測的物質不必軛合至診斷劑，但可識別診斷 的存在且該診斷劑可測。 在某些實施方式中，本發明的HPP/HPC可通過試劑盒的方式提供，即， =好的預定量試敝合，帶有進行診斷化驗的削書。當聊舰^用酶 標記時’該試劑盒將包括底物及該酶所需的輔助因數（如，提供可檢測生 色基團或營光基團的底物前體）。另外，還可包括其他添加劑如穩定劑、緩 =劑（如，封閉緩衝液或裂解緩衝液）以及相似物。多種反應試劑的相對 可大幅度變動，以提供充分優化化驗靈敏度的反應試劑的多種濃度所需。 66 201106975
特別地’該試劑可以乾燥粉末形式提供，通常為來幹形式， 時使溶液具有合適濃度的賦形劑。 、栝在刀散 iii) 為所需特性篩選物質的方法 本發明的另一方面涉及一種為所需特性而篩選 在某些實施方式中，該方法包括： ° 1) 將測試魏單元通過連接_價連接至轉料元 雜鶴元，或賴 2) 將該測試組合物給藥於生物系統；以及 Ο 3) 測定該測試組合物是否具有期望的性質或特性。 在一實施方式中，所需特性可包括，例如，1} 或轉換回母藥的能力’·2)測試組合物的穿透能力和 二物和/或效果;4)測試轉運單元的轉運能力;以及制 iv) 用於治療生物對象的症狀的方法 本^的另-方面涉及將本發_組合物治療生物系統的症狀的 方法。該方法包括將該藥物組合物給藥於該生物系統。 台療、bating) ”在本發明中指治癒、緩解、抑制、或阻止。術 二心、treat)在本發明中指治癒、緩解、抑制、或阻止。術語“治療 (treatment) ”在本發明中指治癒、緩解、抑制、或阻止。 〇 =語^物系統”，“生物對象，，或“對象”在本發明中指某一器官、為完成 工作的一組器官、生物體、或一組生物體。術語“生物體，，在本 柄献㈣合，其衫或少地作為&quot;觸定整體發揮魏且具有生 命性質，如動物、植物、真菌 '或微生物。 術5吾動物”在本發明中指以主動活動為特徵的真核生物體。動物的實例 ^括^旦不，，脊椎動物（例如，人類、哺乳動物爬行動物、兩樓動 類、囊職、狹心綱（leptoeardia))，被囊動物（如，海樽綱、尾海 ，》、深水海賴綱、海鞘綱（ascidi〇idea))，體節動物（如昆蟲綱、多足 、'『alac^pod ’蛛形綱 '海给蛛綱、肢口綱' 甲殼綱、和環節動物），壁虎 C gehyrc^) (anartopoda)以及蠕蟲（(如輪蟲門）。 術浯植物在本發明中指屬於植物界的生物體^植物的實例包括，但不 ，種子植物、苔蘚植物、蕨類植物、以及擬蕨植物。種子植物的實例 67 201106975 99年9月10曰修正替換 包括’但不限於’蘇鐵類（cyca(js)、銀杏類、松柏類（conifers)、買麻藤 類（gnetophytes)、被子植物。苔蘚植物的實例包括，但不限於，葉苔 . (Hverw〇rts)、金魚藻、和蘚類植物。蕨類植物的實例包括，但不限於，瓶 爾小草目（ophioglossales)(如，矛盾草（adders-tongues)、陰地蕨屬、陰 : 地蕨（graPe_fems)) ’ 合囊藏科、和薄囊真蕨（leptosporangiate ferns)。擬 蕨植物的實例包括，但不限於，石鬆綱（如，石鬆類、卷柏類（spikem〇sses )、 • 和水並（quiUworts))，松葉蕨科（如，石鬆植物門和松葉蕨目）和木賊科 (如木賊類）。 術語“真菌”在本發明中指屬於真菌界一員的真核生物體。真菌的實例包 括’但不限於’壺菌、blastocladiomycota、neocallimastigomycota、接合菌 〇 門、聚合菌門、子囊菌門、和擔子菌門》 術語“微生物”在本發明中指顯微鏡可見的生物體(如，長度在微米級的）。 微生物的實例包括，但不限於，細菌'真菌、古菌、原蟲、和顯微鏡可見 植物（如，綠藻）和顯微鏡可見動物（如，浮游生物、三腸蟲、和變形蟲）。 本方法可治療的症狀的某些實例包括可被HPP/HPC的母藥治療的症 狀。 v).在治療中使用多肽HPPs/HPCs及其藥物組合物的方法 本發明的另一方面涉及使用多肽HPPs/HPCs，或其藥物組合物在生物系 統或對象中治療症狀的方法，該方法通過對該生物系統或對象給藥以多肽 HPP/HPC ’或其藥物組合物。 多肽和多肽相關化合物可用於在生物系統中廣泛調控多種生物過程。與 這些生物過程相關的症狀可通過相應的多肽或多肽相關化合物治療，因此 也可通過多肽或多肽相關化合物的Hpps/pjpCs，或其藥物組合物治療。 此類症狀包括’但不限於，老化、咽峽炎、抗凝也酶缺乏症、心律不齊、 動，粥硬化、房顫、心房撲動、血凝、心臟缺血、心臟手術、心肌病、心 血管異常、頸動脈疾病、胸痛、迴圈障礙、跛行、膠原血管疾病、先天性 =臟病、充▲性心力衰竭、冠心病、糖尿病 '糖尿病和高血壓、高血脂、 節律障礙、甘油三酯升高、心臟缺陷、心臟病、心臟衰竭、心臟瓣膜病、 血管瘤、高膽固醇、高甘油三酯血症、間歇性跛行、高血壓、川崎病、心 臟病發作、心肌缺血、體位性低血壓、周圍動脈疾病、周圍動脈閉塞性疾 病、周圍▲管疾病、雷諾氏病、戒煙、心動過速（快迷心率）、血栓症、靜 脈曲張、血管病、下肢靜脈潰瘍、牙齦炎、牙齦病、口臭、口腔癌、牙周 68
201106975 病、顳下頜關即素亂《病、顳下領關節综合症、曬傷、座瘡、皮膚老化、充 髮症、麻醉、腳癬、特應性皮炎、褥瘡(褥瘡潰瘍）、拇囊炎、燒傷、燒傷感 染、唇皰療(唇皰療感染）、先天性皮膚病、接觸性皮炎、皮膚紅斑性狼瘡、 糖尿病足潰瘍、濕疹、過度出汗、法布裡病、真菌感染、生殖器皰疹、生 殖器疣、脫髮、脫毛、手部皮炎、頭蝨、血管瘤、遺傳性血管水腫、單純 皰疹感染、帶狀皰疹感染、帶狀皰疹神經痛、蓴麻疹、魚鱗癖、缺血性足 清瘍、角化病、狼瘡、男性型錢症、惡性黑色素瘤、假肢(medical pr〇sthetics) ❹ Ο 良性黑色素瘤、傳紐軟疲、蕈樣真菌病、甲真菌病、尋常性天跑療、帶 狀皰療後ϋ神麵、歸、牛祕和銀翻、銀翻性關節炎、彻類蔽、 紅斑座瘡、結節病、頭皮赫、瘢痕組織、硬皮病、皮脂溢出、脂溢性皮 炎:帶狀、皮膚癌、皮膚感染、皮膚脂肪瘤、皮膚傷口、雀斑、抱子 絲菌病、葡萄球菌皮庸感染、血齋性皮炎、姓娠紋、系統性真菌感染、太 =中常癣、頭癬、花斑癬、蓴麻療、白癲風、疲、傷口、肢端肥大症、 『上腺癌、先天性腎上腺皮質增生症、糖尿师型和_、糖尿病㈣、糖 =(11型）、糖尿病胃輕癱、糖尿病諸疾病、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病 性神經病、糖尿病性視_病變、糖尿雜玻璃體仏、血脂 異:革弗，?里克細型高脂血症、生長激素不足/異常、男子 :症、激素不足、潮熱、甲狀旁腺功能完進症、 特=性矮身材、II型糖尿病、男性荷爾蒙不足/異常、财_八综合 發性骨纖維營養不良）、更年轉礙、代謝症候群、肥胖、彡卩巢癌”:姨 姨ΐΐ病乂腺炎、甲狀旁腺癌、甲齡腺疾病1狀旁腺魏症 後骨質疏鬆、性早熟症、小高分泌胰島素、嚴重身材矮小症3 ίίΐ礙墟/狀腺疾病、甲狀腺紊亂、特納氏综合症、腎母細胞瘤、威爾
Silt - 消化‘腫==='、=^=^、糖尿病胃輕癱、 膽囊疾病、胃癌、胃潰腸失禁、魏性消化不良、 康爛刪㈣細心====== 69 201106975 99年9月10日修正替換 ❹ 〇 心和唱吐、唱吐、直腸癌、直腸奮亂、再發性腹瀉、胃癌、胃部不適、潰 癌性結腸炎、異常jk管、急性髓系白血病、貧血、貧血_(非霍奇金淋巴瘤）、 非小細胞肺癌、癌症貧血、動脈瘤、抗雄脂抗體綜合症、抗凝血酶缺乏症、 再生障礙性貧血、血凝、念珠菌病、慢性腎性貧血、戈謝病、血液癌症、 血液病、突發性血紅蛋白屎、出血、高#5血症、低丙球蛋白血症、低鈉血 症、原發性金小板減少性紫癒、胰島細胞癌、白血病、B細胞淋巴瘤、淋巴 瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常综合症、心肌缺血、閉塞、血小板不足、 血小板紊亂、紅細胞異常、腎性貧血、赛紮裡综合症、鐮狀細胞疾病、T細 胞淋巴瘤、地中海貧血、血小板減少症、血友病、白細胞異常、獲得性免 疫缺陷综合征（愛滋病）、愛滋病有關的疾病、急性鼻炎、過敏、哮喘、肛 門發育不良、細菌感染、鵝口瘡、腹腔疾病、頸椎增生、水痘、慢性疲勞 综合症、普通感冒、常見變異性免疫缺陷病、細菌性結膜炎、慢性阻塞性 肺疾病、皮膚念珠菌病、皮膚T細胞淋巴瘤、巨細胞病毒感染、皮肌炎、發 熱、移植物抗宿主病、肝炎、B型肝炎、c型肝炎、愛滋病毒感染、愛滋病 毒/愛滋病、人乳頭狀瘤病毒感染、低丙球蛋白也症、特發性炎性肌病、流 感、腹内感染、卡波西氏肉瘤、狼瘡、萊姆病蜱、鳥分枝桿菌複合感染、 腦膜炎、甲癬、口腔念珠菌病、肺炎、多發性肌炎（炎症肌肉病）、帶&amp;皰 疹後遺神經痛(postherpetic neuralgia)、原發性免疫缺陷症、呼吸道合胞體病 毒感染、風濕熱、過敏性鼻炎、輪狀病毒感染、肉狀瘤病、膿毒症及敗血 症、性巧播疾病、帶狀皰疹、乾燥綜合症、天花、軟組織感染、葡萄球菌 感染、葡萄球菌皮膚感染、鏈球菌性喉炎、系統性念珠菌、系統性紅斑狼 瘡、咽喉和扁桃體感染、蓴麻疹、萬古黴素抗藥性的腸球菌、西尼羅河病 毒感染、肢端肥大症、強直性脊柱炎、骨質流失、運動創傷、骨骼疾病、 骨轉移、乳房疼痛、拇囊炎、滑液囊炎、腕管综合症、軟骨損傷'胸 慢性背痛、慢性腿痛、慢性疼痛、慢性肩痛、跛行、先天性乳酸 法 締組織病、皮肌炎、特倫攣縮症、纖維肌痛、康結肩、枯連性囊炎、痛^ (高尿酸域）、特發性炎性肌病、間歇性跛行、關節損傷、膝蓋 ίΐΐίϋ肉疼痛、肌營養不良症、肌时路疾病、重症肌無力（慢 =农弱）、廣義重症肌無力、整形外科、骨關節炎、骨趙炎、骨質疏 j瘤、佩奇氏病、部分内側半月板切除術、甲狀錄疾病、絕經^骨質 二^=後骨質疏鬆症、反射性交感神經營養不良综合征、類風濕、性關 即火、坐月神經痛、脊趙疾病、脊_瘤、脊柱椎間關節成形術、扭傷、 201106975 f- 99年9月10日修正替換 ^鍵fit、網球肘、抽動障礙、肛不全、良性前列腺增生症、膀耽 Ϊ思Ϊ 、λ血液癌症、、導管併發症、慢性盆腔疼痛、糖尿病腎臟疾病、 ’正1起ϊ力能障礙、法布裡病、夜尿症、泌尿生殖道脫垂、腎小球腎 炎、腎小球硬化症、特發性膜性腎病、陽療、間質性膀胱炎、腎癌、腎臟 病、^功能哀^、腎結石、肝癌、睾丸激素水準低、乳房切除術、假肢(⑽―
陰莖硬結症、早$、前观癌、前舰疾病、前列腺上 皮，癌、蛋白尿、賴特綜合症、腎動脈疾病、腎細胞癌、腎衰竭、睾丸癌、 路氨酸血症、尿道狹窄、尿失禁、尿路感染、冑性勃起功能障礙和女性 功能障礙、全身的血壓、人工流產、低血壓控制、抑制血小板賴、肺病、 腸胃疾病、炎症、休克、生殖疾病、不育症、肥胖等❶ 、關^到、板聚集的症狀包括：例如，術後血栓栓塞、頸祕内膜切除術、 灌裝血管成形術後再發狹窄、慢性動脈纖維性顫動的血管栓塞併發症、主 (aortocoronaiy-artery-bypass graft occlusion)' 心臟病、中風、多制梗雜癡呆、癡呆、血液着旁路血㈣成和病人 心瓣膜修復中的動脈血_栓併發症。 可用多肽HPP/HPC或其藥物組合物給藥的方法治療的症狀實例包括，但 不限於：多肽-激素相關症狀，炎症和相關症狀，血小板凝集相關症狀，神 經肽相關症狀，微生物相關症狀，和其他由多肽或者肽相關化合物調控的 症狀。 在某些實施方式中，治療多肽可治療症狀的方法包括，向生物對象給藥 ^ 以多肽或多肽相關化合物的多肽HPP/HPC，例如血管緊張素，丘管緊張素jj ϋ 拮抗劑，血管緊張素ΠΑΤ2受體，抗微生物多肽，抗催產素，激素，抗利尿 激素’促腎上腺皮質激素’抗微生物多肽，抗炎症多肽，緩激肽，緩激肽 拮抗劑，内皮肽，内皮肽拮抗劑，胃泌素，降丘鈣素，黑素瘤相關抗原多 肽，層粘連多肽，纖維蛋白原多肽，ΕΑΕ誘導多肽，生長因數，生長激素 釋放多肽’生長激素抑制素’激素釋放激素，黃體激素釋放激素，神經肽Υ 黑素細胞，黑素細胞刺激激素，睡眠誘導多肽，澱粉多肽，促吞噬素，逆 反-促吞噬素’腸抑素’黑素皮質素II，和阿片肽及模擬物。 在某些實施方式中，治療多肽激素相關症狀的方法包括像生物系統給藥 以多肽激素或者多肽激素相關化合物的HPP/HPC，或者其藥學可接受的組 合物。在生物系統中，激素廣泛調節進程，例如能量水準，複製，生長和 發育，動態平衡’和環境反應’壓力和傷害。多肽激素相關症狀的實例包 71 201106975
括，但不限於： a) 停經； b) 骨病，例如，骨質酥鬆，Paget病和骨轉移； c) 生長激素缺乏； d) f亢或甲狀腺機能減退； e) 新陳代謝魏，例如肥胖症，血糖水準 (I型和/或Π型）與糖尿病引起的併發症，㈣财準異常，糖展病 死潰瘍，與糖尿病蛋白尿 包括糖尿病性視網膜病，漸進性壞 f) 異常血壓，例如高血壓與低血壓； Ο 微銀賴與牛麟餘，補，囊性懿，膿填充或者 ίίΓϋ 膿皰，結節，類表皮囊腫，毛髮角化病，異常 :=G斑Γ，癌(nev0 ’皮垂，硬皮症’白癜風與相關疾病，或 h) 自身免疫病，例如盤狀紅斑狼瘡，系統性紅斑狼瘡(SLE)，自身免疫 =炎’硬皮病，Sjogren.综合症，類風濕性關節炎，多肌炎，硬皮症，Hashi她 甲狀腺炎’幼年型糖尿病，Addison病，白癜風，惡性貧血，血管球性腎炎， 肺纖維化，多發性硬化(MS^Cr〇hn病； i) 眼病，例如青光眼，高眼壓，眼科手術後視力損失，由黃斑囊樣水腫 和白内障的溫血動物視力削弱； j) 高危女性的子癇前毒血症 〇 k) 男性與女性性別機能障礙； l) 過敏症與哮喘； m) 失眠； η)憂鬱症與相關症狀； 〇)心血管疾病，例如心臟病，不穩定心絞痛，周圍閉塞性動脈疾病與中 風； 、、 Ρ)腫瘤，例如良性腫瘤，乳房癌，結腸-直腸癌，口腔癌，肺或者其它呼 吸系統癌’皮膚癌，子宮癌，胰腺癌，前列腺癌，生殖器癌，泌尿器官癌， 白血病或者其它血與淋巴組織癌；和 q)次生癌。 在某些實施方式中，治療微生物相關症狀的方法包括，向生物系統給藥 以抗微生物多肽或者抗微生物多肽相關化合物的HPP/HPC，或者其藥物組 72 201106975 99年9月10曰修正替換 合物。微生物相關症狀的實例包括，但不限於，炎症與相關症狀： a) 疼痛； b) 損傷； c) 微生物相關症狀； d) 炎症相關症狀’例如前列腺炎症（前列腺炎），前列腺膀胱炎，前列 腺擴大纖維化’痔瘡，Kawasaki綜合症，腸胃炎，1型膜性增生性血管球性 腎炎，Bartter綜合症，慢性葡萄膜炎，強直性脊柱炎，血友病性關節病，發 炎性痔瘡，後輻射（人工性）直腸炎，慢性潰瘍性結腸炎，炎症性腸病， 隱窩炎，福夏爾氏病，關節炎，以及選自下列器官組的炎症性症狀，肺， 胃，腦，腎’心’耳’目艮，鼻’ 口’舌，結腸，騰腺，膽囊，十二指腸， 直腸胃，結直腸，腸，靜脈，呼吸系統，脈管，肛門直腸和肛門瘙癢症。 在某些實施方式中，治療神經肽相關症狀的方法包括，向生物系統給藥 以神經肽或者神經肽相關化合物的HPP/HPC，或者其藥物組合物。、神^肽 相關症狀的實例包括，但不限於，疼痛，和神經退化性疾病，例如阿爾茨 海默病與帕金森病。 其它可由HPP/HPC或者其藥物組合物治療的症狀包括，但不限於，涉及 以下的症狀：血小板凝聚相關症狀，例如，外科手術，頸動脈内膜切除術 後栓塞症，冠狀動脈成形術後再生的狹窄，慢性動脈纖維化中的栓塞併發 症’ aortocomonary-主流-支路移植閉塞，心臟病，中風，多發性癡呆，癡呆， 士液透析分流血栓形成與心臟瓣膜修復術的病人體内的動脈栓併發症；產 前’產後抗AD活性’抗利尿劑活性，腦損傷，妈體内平衡，咖丨妨， CNS與噬菌作用活性。 在某些實施方式巾’治療縣體内可W肽或者綠侧化合物改善或 者的症狀的綠包括，以纽4的她HPP/HPC，或者其藥她合物 給藥。 HPP/HPC或者其餘組合物可輯過任何本領域已知的給齡徑给藥 至生物系統，包括但不限於，口服，腸道，頰，鼻，局部，直腸，陰道，、 氣霧劑’經觀，表皮’透皮，真皮，眼，肺，皮下，和/或腸胃外給藥。 該藥物組合物可以根據給藥方法以各種單位劑型給藥。 腸胃外給藥指通常涉及注射的給藥途徑，其包括但不限於，靜脈，肌内， 動脈注射，膜内，囊内’眼眶内，心内，真皮内，腹内，經氣管，皮下， 角質層下，關節内，被膜下’蛛網膜下，脊柱内，和/或胸骨内注射和/或注 73 201106975 99年9月10日修正替換 入 式仏子其藥物組合物可用製劑或者適於各種給藥途徑的製劑形 ._如，接又的載體，和任選的其它治療劑組分。該製劑可以方 •和載體二二i形式存在：並可以由任何藥學領域已知的方法製備。能夠 . 定妗藥M彳:二，以產生單一劑型的活性成分的量根據被治療對象以及特 吾、S&lt;^ 3¾^化。能夠和倾材料結合，以產生單—麵的聊71^的 λ 〇/ ^ P/HPC產生治療效果的量。通常在百分比中，該量的範圍是約 /。至約99%力HPP/HPC，優選約2〇%至約7〇%。 ξ\ 備這些制或者組合物龄法包括將HPP/HPC與-種或多種藥學上 ^TPP/^f體’以及任選的&quot;'種或多種助目磐的步驟。通常通過將 缺制访t體載體’或者細碎的固體’或者兩者載體均勻和緊密聯繫， '，，、後使該產品成形，來製備該製劑。 哲ϋϋ的製劑可以為膠囊’扁囊劑，丸劑’片劑，錠劑（使用調味基 通常歧糖與阿拉轉或者黃蓍膠），關，顆粒劑，或者水性或者非 性，體的錢或者鮮液，或者水包油或者油包水魏，或者釘劑或糖 ’ S·錠劑（使用惰性基，例如明谬與甘油，或者廉糖與阿拉伯朦）和域 漱口劑和触物’它們各自包含預定量的聊/肌作為活性成分。化合物 還可作為丸劑，膏劑或者糊劑給藥。 在口服固麵型（例如，膠囊，片劑，丸劑，糖衣片，粉劑，顆粒劑以 及類似物）中，聊_^與-種或多種藥學可接受的載體混合，例如擰檬 酸納，者巧二_ ^或任何下舰料混合：⑴填料或者補錢，例如殺 粉’乳糖’蔗糖’葡萄糖，甘露糖醇，和/或碎酸；（2)粘合劑，例如，竣甲 基纖維素，藻朊酸鹽，娜，聚乙烯基轉_，雜，和/或阿拉伯勝； ⑶濕潤劑’例如丙二醇；（4)分糊，例如瓊脂，破酸㉚，馬鈴薯或者木著 殿粉’海藻酸’某些硬酸鹽，與碳酸納，（5)阻滞劑溶液，例如石壞，⑹加 速吸收劑，例如季銨化合物；（7)潤濕劑，例如，乙醯醇與單硬脂酸甘油酯； (8)吸收劑，例如尚嶺土與皂土；（9)潤滑劑，例如滑石，硬脂酸妈，硬脂酸 鎂，固體聚乙二醇，十二烷基硫酸納，及其混合物；與(1〇)著色劑。在膠囊 劑，片劑與丸劑的情形下，該藥物組合物還可以包含緩衝劑。相似類型的 固體組合物還可以在使用此種賦形劑如乳糖或者牛乳糖，和高分子量聚乙 二醇以及類似物的軟和硬填充膠囊中被用作填料。 201106975 99年9月10日修正替換
Ο 片劑可以通過壓縮或者模制而製造，其任選地具有一種或多種助劑。壓 片可以用粘合劑（例如明膠或者羥丙基甲基纖維素），潤滑劑，惰性稀釋劑， 防腐劑’崩解劑（例如澱粉羥基乙酸納或者交聯羧甲基纖維素鈉鹽），表面 活性成分或者分散劑來製備。模製片可以通過將以惰性液體稀釋劑濕潤的 粉末狀多肽或者擬肽類物質在適宜的機床中模制獲得。片劑及其他固體劑 型，例如糖衣丸，膠囊，丸劑與顆粒劑，可以任選地取得或者製備有塗層 與殼，例如腸溶衣和其它在藥學領域眾所周知的塗層。它們還可以通過配 製以對其中使用的HPP/HPC提供緩釋或者控釋，例如，用變化比例的羥丙 基甲基纖維素提供所需釋放曲線，其它聚合物基質，脂質體和/或微球。它 們可以由下列方式殺菌，例如，通過細菌保留篩檢程式，或者引入無菌固 體組合物形式的殺菌劑，其可以在使用前即時溶解于無菌水中，或者其它 的無菌可注射介質中。這些組合物還可以任選包含安撫劑，並可以具有只 釋放HPP(s)/HPC(s)的組合物，或者優選地，只在胃腸道某一部分以任選的 延遲手段釋放。可用的喪入組合物的實例包括聚合物與蝶。HppyjjpC還可 以是微囊劑形式，適當情況可以具有一種或多種上述賦形劑β 口服液體劑型包括藥學上可接受的乳液，微乳液，溶液，懸浮液，糖漿 與釘劑。在HPP/HPC之外，該液體劑型可以包含通現有技術常用的惰性稀 釋劑，例如，水或者其它溶劑，增溶劑與乳化劑，例如乙醇，異丙醇，碳 酸乙酯，乙酸乙酯’苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，丁二醇，油（特別 是棉籽，花生，玉米，種子’撖視，蓖麻與芝麻油），丙三醇，四氫呋喃醇， 聚乙二醇與山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑以外，該口 服的組合物還可以包括助劑，例如潤濕劑，乳化與懸浮劑，甜味劑，調味 劑，著色劑，香味劑與防腐劑。 懸浮液，在HPP/HPC之外，還可以包含懸浮劑，例如，乙氧基異硬脂酿 醇，聚氧乙晞山梨糖醇與山梨聚糖醋，微晶纖維素，偏氣氧化銘（aluminum metahydroxide) ’皂土，瓊脂與黃蓍膠，及其混合物。 直腸或者陰道給藥的_可以呈現為栓劑，其可以通過將—種或多種 HPPs/HPCs和-種或多種適宜的非皮膚刺激性賊形舰者載體混合而製備， =述，形贼者載體包括’例如，可哥脂，聚乙二醇，栓綱t或者水楊酸 1其在室溫下是m體’但是在體溫下是㈣，·會在直腸或者陰道内 腔t融化並釋放該活铺。適於陰道給M的製綱包括陰道栓，棉塞，乳 劑，凝膠，_，齡體或者，其躲包含含此類本賴已知的載 75 201106975 99年9月l〇曰修正替換 體。 HPP組合物的局《者透皮或者表皮或真皮給藥製劑包括粉劑 .油膏，糊劑，乳劑’洗液’凝膠，溶液，貼劑，和吸入劑。該活性成分 以在無菌條件下與藥學上可接受的載體混合，例如水，乙醇，與乙醇溶液， ;並可以具有可雛要的任何防腐劑，緩衝劑，或者拋鋪》該騎，二劑， 乳劑與凝膠可以在HPP組合物之外包含賦形劑，例如動物與植物油脂，油， &quot; 缫，石螺*’殺粉’黃蓍膠’纖維素衍生物，聚乙二醇，石夕樹脂，皂土，梦 酸’滑石與氧化鋅’或者其混合物。粉劑與喷霧劑可以在該Hpp组合物之外 包含賦形劑，例如乳糖，滑石，石夕酸，氫氧化銘，石夕酸触聚酿胺粉末， 或者這些物質的混合物。喷制可以·包含常規__，例如氣氟代 〇 烴’與揮發性非取代烴，例如丁烷與丙烷。 HPP/HPC或者其藥物組合物可選擇以喷霧給藥。這可以通過製備包含 該聊着㈣水性氣_ ’鋪體製贼者_雕而實現，水性（例 如氟烴拋射劑）懸浮液可以使用。音速喷霧器也可以使用。水性氣霧劑是 通過將該作用劑的水性溶液或者懸浮液和常規的藥學上可接受的載體與穩 ，劑一同配製而獲得《該載體與穩定劑根據特定化合物的需要而變化， 疋其一般包括非離子型表面活性劑（吐溫類，普朗尼克類，或者聚乙二醇）， 無害的蛋白如血清清蛋白，山梨聚糖酯，油酸，卵磷脂，氨基酸如甘氨酸， 緩衝液，鹽，糖或者糖醇。氣霧劑通常由等滲溶液製備。 透皮貼劑也可以用於遞送ΗΡΡ組合物至腫瘤位元點。此種製劑可以通過 將作關溶贼者分散在合適齡f巾製備。吸收增鋪也可以騰增加 跨皮膚的擬肽類物質流動。此種流動的速率既可以通過提供速率控制膜控 制，也可以通過將該擬肽類物質分散於聚合物基質或者凝膠眾加以控制。 在某些實施方式中，透皮治療劑應用系統包括多肽Hpp/jjpC作為活性物 質，用於治療可以用其母體化合物治療的症狀，其中該系統是進一步含有 可以溶解該多肽HPP/HPC的溶劑的喷霧或者塗擦溶液。溶劑的實例包括， 但不限於，有機溶劑與無機溶劑，例如水，乙醇，異丙醇，丙酿^，DMS〇 , DMF，及其組合物β 在某些實施方式中’透皮治療劑應用系統包括多肽扭&gt;1&gt;/12&gt;(：作為活性物 質，用於治療可以用其母體化合物治療的症狀，其令該系統是造一步包括 一對象’其含有活性物質包含基質層與不可滲透的墊層。在某些實施方式 令’此種對象是貼片或者繃帶。在某些實施方式中，此種對象是含有朝向 76 201106975 使該活性成分或者ί性成庫，其中通過控制釋放速率，該系統能夠 咳活性成八#成71的代謝物達到恒定的理想治療血水平，以增加 • Γ性齡代嶋概能，齡料作用。 .的範^之…目部財、_、溶賴以及其相似物也預括在本發明 -i等t製劑包含聊71^以及一種或多種藥學可接受的無 ^次散劑的無菌粉劑，其可含有抗氧劑、緩衝劑、抑 力、奋於與注射對象血液保持等滲的溶質、或助懸劑或增稠劑。 η 射給細製射可㈣雜和非雜載體的實題括，水、乙 ° ，甘油、丙二醇、聚乙二醇、及其相似物)，以及其適當的 二二气動性二二如撖觀、和注射用有機_，如油酸乙sl。可保持適 ，？如’通過使用包衣材料如_脂，通過在分散劑1呆持所 而的粒徑，以及通過使用表面活性劑。 私和可用*於注射給藥的製劑還可含有佐劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分 —過加入夕種抗細菌和抗真菌物質可保證防微生物的作用，抗細菌 和抗真g物質例如，尼泊金、氣丁醇、細山梨酸，以及其相似物。還可 在組合物中優選包含等滲物f，如糖類，氣賴，以及其相似物。另外， 還可通過加人延遲吸㈣婦，如單魏酸姉郷，延長注射用藥物製 劑的吸收。 可注射的積存製劑（d印0tf〇««s)可通過形成HPP的微囊基質制得或在 生物可降解聚合物如聚乳酸_聚乙交s旨巾形成。藥物釋放速度的控制可取決 於HPP與聚合物的比例，以及使用的某特定聚合物的性質。其他生物可降解 心合物的實例包括’聚（原酸g旨）和聚（酸積存注射用製劑的製備還 可通過將HPP包封在與身體組織相容的脂質體或微乳中進行。 ^在某些實施方式中，治療有效量的多肽或多肽相關化合物的HPP，或其 藥物組合物可被遞送至疾病或腫瘤位點。如藥理領域已知，J^pp的藥物有效 劑量的精准量可對某具體病人產生治療療效方面的最有效結果，該精准量 取決於，例如，具體HPP的活性、具體性質、藥物代謝性質、藥物動力學性 質、和生物利用度、給藥對象的生理症狀（包括種族、年齡、性別、體重、 食譜、疾病種類和階段、整鱧身體症狀、對具體劑量以及治療種類的反應 性）、製劑中藥學可接受載體的性質、給藥途徑和頻率、目標致病微生物導 77 201106975 ___ 99年9月10曰修正替換 致的疾病的嚴重程度或傾向等，在此僅列舉幾例。但是，以上指導原則可 作為對治療進行精細調節的基礎，如，為確定給藥的最佳劑量， • ^過由監測給藥對象和調節劑量組成的常規實驗。可參考，Remingt〇n:加
Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20.sup.th edition ^ Williams &amp; ; Wilkins PA ' USA) (2000) 〇 IV.優勢 ' 彡肽如抗生素和彡肽蝴化合物通訊較親糊雖以穿it皮虜膜屏 當多肽和多肽相關化合物口服時’他們會被首過代謝失活。在注射的 情況下’多肽的給藥會造成疼痛，由於多肽的半衰期短，要在短期内不短地 注射，在許多情況下為治療慢性症狀需要經常拜訪醫生且花費復高。 〇 在某些實财式巾’由於本發_聊或HPC可穿透-層或多層生物屏 障三因此該HPP細&gt;C可通過局雜藥（如，外用錢皮）㈣在無需系統 給藥（如，口服或注射給藥）的情況下到達症狀發生的位點。Hpp或HPC 的局部給藥和穿透使得HPP或HPC可達刺治療婦Ugent)或藥物的局 郤/農度與系統給藥母藥或藥物時的局部濃度在同一水準，但册卩或册匸的用 量或劑量遠低於系統給藥母藥或藥物的量；此外，系統給藥可能無法實現 更高的局部濃度，或者即使可能的話，系統給藥也需要非常之高的治療物 質劑量。HPP或HPC或其剪切後的母藥的高局部濃度使得其對某症狀的治療 更加有效，或者比系統給藥母藥更加迅速，並且使得以前無法治療的或乂 觀^到的新症狀可得到治療。HPP或HPC的局部給藥可減少生物對象因系統 給藥造成的潛在痛苦，如與治療物質系統暴露相關的副反應、胃腸道反應 或腎反應。另外’局部給藥可使HPP或HPOI過多種生物屏障並通過，例如‘，’、 總迴圈，到達系統，因此無需系統給藥（如注射）並避免了與注射給藥相 關的疼痛。 ' 在某些實施方式中，本發明中的HPP或HPC或藥物組合物可通過系統故 藥（如，口服或注射&gt;HPP或HPC或HPP或HPC的活性治療物質（如藥^ 或代謝物）可以比母藥更快的速度進入總迴圈，並到達某症狀的作用位點。 此外，HPP或HPC可通過生物屏障（如血腦屏障，血奶屏障），而如果僅給 藥母藥則無法穿透此生物屏障，因此HPP或HPC可為以前無法治療或未觀^ 到的症狀提供新的治療。 ， ” 例如，多肽HPPs/HPCs可以顯示穿過生物屏障的高穿透速率，（例如， 如果多肽或多肽相關化合物單獨給藥，則比其高出至少約1〇倍、約5〇倍、 78 201106975 99年9月l〇曰修正替換 約100倍、約200倍、約300倍、約1000倍）。在使用多肽HPP或HPC的對象中 未觀察到或幾乎未觀察到新的不良副作用，而在相同劑量下在使用母體多 肽的對象上則觀察到了副作用（如噁心，掉發，和對注射感受提升）。 V·實施例 以下實施例旨在更好地說明保護的發明，而不應以任何方式解釋為對 本發明的限制。所有以下所述的具體組合物、材料和方法，其全部或部分 都包括在本發明的範圍之内。這些具體組合物、材料和方法不應限制本發 明，僅為說明在本發明範圍内的具體實施例0本領域技術人員無需創造性 勞動且不離開本發明範圍的前提下，可開發出等同組合物、材料和方法。 應理解，可使用本發明描述的方法作出多種變動但仍包括在本發明的界限 之内。這樣的變動包括在發明人的的發明範圍内。 實施例1、由母藥製備HPP/HPC 由帶有至少一個羥基的母藥製備HPP/HPC。 在某些實施例中’具有如下結構F_c所示的母體化合物：
結構F-C 被轉化為具有L-1所示結構的Hpp/Hpc : 〇 結構L-1 包括其立體異構體及其可藥用的鹽，其中： F ' Llc ' L1N ' L2C ' L2N、L4C和 L4N的定義如上；
Tc疋HPP/HPC肽的傳送單元（tranSp〇rtati〇nai unit)。例如，Tc選自於由 =基困組成的集合：上文定義的結構Na、結構灿、結構价、結構Nd、結 j e、結構Nf、結構Ng、結構灿、結構M、結構冲、結構涨、結構n卜結 構Nm、結構Nn、結構No、結構Np、結構Nq和結構Nr ;和 ΤΝ選自於㈣下基團組摘集合n取代和未取代眺基，取代 環烧基，取代和未取代的雜環烧基，取代和未取代的餘基， 知取代的稀基’取代和未取代的絲，取代和未取代的芳基和取代 和未取代的雜芳基。 、 在本發明的某些實施例中，具有結構L4所示的聊猶^是通過有機合 79 201106975 99年9月10日修正替換 成將母體化合物或具有結構D所示的母體化合物的衍生物（如：酸性鹵化物， 母體化合物的混合酸肝等）：
TN
結構D 與結構E所示化合物反應（方案1)製備的··
Tc~L2C&quot;H 結構E
其中wc選自於由以下基團組成的集合：OH、鹵素、烷氧基羰基和 取代的芳基氧基羰基氧基；和 F、Lie、Lin、Lac、L2N、L4C、L4N、Tc和Tn的定義如上。 w τ w、，、wc _^τ wf
方案1.由母體化合物（I)製備HPP/HPC 在某些實施例中’具有結構L-1的HPP/HPC是根據上述方案1製備的， 其中1^為〇0。 在某些實施例中，具有如下結構F所示的母體化合物： Η—
結構F-N 與具有如下結構W所示的化合物反應：
L2rTN 結構w 從而獲得具有結構L所示的HPP/HPC :
結構L-1
包括其立體異構體及其可藥用的鹽，其中： F、Lie、L!n、L2C、L2N、1^4(:和 L4N 的定義如上； 201106975 --_ 99年9月10曰修正替換 TN是HPP/HPC狀的傳送單元（transp〇rtati〇nal她）。例如 於由以下基團組成的集合：上文定義的結構他、結構灿、結構Nc、結 • Nd、結構Ne、結構Nf、結構、結構Nh、結構Ni、結構Nj、結構Nk、 結構N卜結構Nm、結構Nn、結構No、結構Np、結構Nq和結構价；和 : Tc選自於由以下基團組成的集合：無，Η ’取代和未取代的燒基，取 代和未取代的魏基，械和絲代雜觀基，取代和未取代的炫氧基， - 取代和未取代的烯基，取代和未取代的炔基，取代和未取代的芳基和取代 和未取代的雜芳基。 其中WN選自於由以下基團組成的集合：〇Η、鹵素、烷氧基羰基和取 代的芳基氧基羰基氧基（方案2) ° +Η—Wc —^ Tn W WTc 方案2.由母體化合物（π)製備HPP/HPC 在某些實施例中，具有L-2所示結構的HPP/HPC是通過有機合成製備的， 其中不希望反應的位置如：-COOH，-NH2，-OH或-SH在傳送單元和功能 單元連接前根據上述合成路線中之一保護起來。在某些實施例中，獲得的 保護的HPP/HPC可以進一步部分或完全去保護，從而分別獲得部分保護或 不保護的HPP/HPC。
AoVal-Pn&gt;Asp(OEt)_Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2*HCl 的製備 製備H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2:將30.8 g Z-Arg-OH溶於500 ml 丙酮中’在反應混合物中加入200 ml 20% NaOH。在反應混合物中逐滴加入 40 g乙酸酐。在室溫下（RT)攪拌混合物2小時。將溶劑蒸發掉。剩餘物用 500 ml乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯溶液3次，每次用水1〇〇 m卜用硫 酸鈉乾燥乙酸乙酯層。將乙酸乙酯溶液蒸發至乾燥。將剩餘物 (Z-Arg(diAc)-OH’ 30 g)溶於300 ml乙腈中。通過冰浴將混合物冷卻至0 °C。 在反應混合物中加入12 g N，N-二乙氨基乙醇，2 g 4-二乙氨基吡啶和22 g 1，3-二環己基碳二亞胺。反應混合物在〇 〇c下攪拌1小時並在室溫下授拌過夜。 過濾去除固體且將溶液蒸發至乾燥。剩餘物用乙酸乙酯萃取2次，每次250ml。 用500 ml 5%的碳酸氫鈉洗滌乙酸乙酯溶液1次並用水1〇〇 ml洗滌3次。用硫 酸鈉乾燥乙酸乙酯溶液並將溶液蒸發至乾燥。將剩餘物 (Z-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2,28 g)溶於300 ml乙醇中，並加入2 g 10% Pd/C。在室溫下氫氣環境中攪拌混合物10小時。過濾去除Pd/C。將溶 液蒸發至乾燥從而獲得22 gH-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2 〇 81 201106975 -- 99年9月10日修正替換 製備Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu :將15 g L-脯氨酸溶於3〇〇 ml 1〇%碳酸氫鈉 中，在反應混合物中加入150 ml丙酮和36 g Boc-Asp(OEt)-OSu。在室溫下 (RT)攪拌混合物5小時。用300 ml乙醚洗滌混合物1次。將5〇〇 mi乙酸乙酯 加入水層。使用冰冷卻的3N HC1調節混合物pH值至2.4-2.5。收集乙酸乙酯 ; 層並用300 ml水洗3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥。將25 g 剩餘物（Boc-Asp(OEt)-Pro-OH)和11 gN-羥基琥珀醯亞胺溶於3〇〇 ml二氣 甲烧中。混合物冷卻至0°C。在反應混合物中加入16 g 1,3-二環己基碳二亞 胺’並在0°C下攪拌1小時。過濾去除固體《用200 ml 5%的碳酸氫鈉洗滌二 氣甲烷溶液1次並用2⑻ml水洗滌溶液3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液 蒸發乾燥從而獲得28 gBoc-Asp(OEt)-Pro-Osu 〇 Ο 製備 H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA :將 22 g H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2溶於300 ml 50/〇 NaHC03 中。在反應混合 物中加入150 ml含有24 g Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu的丙酮。在室溫下授拌混 合物5小時。在混合物中加入500 ml乙酸乙酯。用1〇〇 ml水洗滌乙酸乙酯溶 液3次。用硫酸納乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥。剩餘物溶於250 ml二 氣甲烷中。在混合物中加入200 ml三氟乙酸，攪拌30分鐘。將混合物蒸發至 乾燥從而獲得32 g H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA 〇 製備入〇¥31-?1：〇-0811:將15§1^脯氨酸溶於30〇111110%碳酸氫鈉中，在 反應混合物中加入150 ml丙酮和26 g Ac-Val-OSu。在室溫下撲拌混合物5小 時。用300 ml乙醚洗滌混合物1次。將500 ml乙酸乙酯加入水層。使用冰冷 卻的3N HC1調節混合物的pH值至2.4-2.5 »收集乙酸乙酯層並用300 ml水洗 U 滌3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥。將2〇 g剩餘物 (八&lt;&gt;^1-?1*〇-011)和11§]^-羥基琥珀醯亞胺溶於30〇111丨二氣甲烷中。混合 物冷卻至0 °0在反應混合物中加入16 g 1，3-二環己基碳二亞胺，並在〇 〇c 下攪拌1小時。過濾去除固體。用200 ml 5%的碳酸氫鈉洗滌二氣甲烷溶液1 次並用200 ml水洗滌3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥從而 獲得20 g Ac-Val-Pro-OSu。 製備 Ac-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2*HCl:將 31 g ϋ·Α8ρ(ΟΚ)-Ρπ)-Α^((!ίΑ(〇-0(：Η2(：Η2Ν(αί2(：Η3)2·2ΤΡΑ 溶於 300 ml 10%碳酸氫鈉中，在反應混合物中加入15〇 ml丙酮和15 g Ac-Val-Pro-OSu。 在室溫下攪拌混合物5小時。在混合物中加入500 ml乙酸乙酯。用100 ml水 洗滌有機層3次。用硫酸鈉乾燥乙酸乙酯層。過濾去除硫酸鈉。在溶液中加 82 99年9月10日修正替換 201106975 入200 ml含有15 g HC1氣體的二氧六環。收集固體並用50 ml乙醚洗滌3次。 乾燥後獲得20 g期望產品（易吸濕產品）。元素分析：C^H^Cll^On; MW: • 872.45.計算值％ C: 53.69; Η: 7.62; Cl: 4.06; N: 14.45; Ο: 20.17;測定值％ C: 53.61; H: 7.67; C1:4.10; N: 14.40,0:20.22. MS: m/e: 836.4; m/e+1: 836.4. ： 製備 Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2*HCl. 製備H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2*TFA:將25 g Boc-Met-OH溶於300 ml • 二氣甲烷中。將混合物冰水浴冷卻至0 °C。在反應混合物中加入12 g N，N-二乙氨基乙醇，2 g 4-二乙氨基吡啶和22 g 1，3-二環己基碳二亞胺。反應混 合物在0 °C下攪拌1小時並在室溫下攪拌過夜。過濾去除固體並用500 ml 5% 的碳酸氫鈉洗滌二氣甲烷溶液1次，用水100 ml洗滌溶液3次。用硫酸鈉乾燥 Ο 乙酸乙酯溶液並使溶液蒸發至乾燥。將剩餘物 (Boc-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2,30 g)溶於250 ml二氣甲烷中。在混合物 中加入250 ml三氟乙酸並攪拌30分鐘》將溶液蒸發至乾燥從而獲得26 g H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFA 〇 製備Boc-Gly-Phe-OSu:將20 g L-苯丙氨酸溶於300 ml 10%碳酸氫鈉中， 在反應混合物中加入150 1111丙_和28 gBoc-Gly-OSu。在室溫下搜拌混合物5 小時。用300 ml乙謎洗滌混合物1次。將500 ml乙酸乙酯加入水層。使用冰 冷卻的3N HC1調節混合物的pH值至2.4-2.5。收集乙酸乙酯層並用300 ml水 洗3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥。將22 g剩餘物 (Boc-Gly-Phe-OH)和10 g N-羥基琥珀醯亞胺溶於300 ml二氣曱烷中。混 合物冷卻至0°C。在反應混合物中加入15 g 1,3-二環己基碳二亞胺，並在〇°C U 下攪拌1小時。過濾去除固體。用200 ml 5%的碳酸氫鈉洗滌二氣甲烷溶液1 次並用200 ml水洗滌溶液3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥 從而獲得25 g Boc-Gly-Phe-OSu。 製備H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2*TFA :將25 g H-Met-OCH2 CH^CHzCHWTFA溶於300 ml 5% NaHC03中。在反應混合物中加入i5〇 ml含有22 g Boc-Gly-Phe-OSu的丙酮。在室溫下攪拌混合物5小時。在混 合物中加入500 ml乙酸乙酯。使用1〇〇 ml水洗滌乙酸乙酯溶液3次。用硫酸 鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥。剩餘物溶於250 ml二氣甲烷中。在 混合物中加入200 ml三氟乙酸，攪拌30分鐘。將混合物蒸發至乾燥從而獲 得25 g H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2，TFA。 製備Ac-Tyr(Ac)-Gly-OSu :將11 g L-甘氨酸溶於300 ml 10%碳酸氫鈉中， 83 201106975 - 99年9月10曰修正替換 在反應混合物中加入150 ml丙酮和36 g Ac-Tyr(Ac)-OSu。在室溫下攪拌混合 物5小時》用300 ml乙醚洗滌混合物1次。將500 ml乙酸乙酯加入水層。使用 . 冰冷卻的3N HC1調節混合物的pH值至2.4-2.5。收集乙酸乙酯層並用300 ml 水洗3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥。將28 g剩餘物 ; (Ac-Tyr(Ac)-Gly-OH)和13 gN-羥基琥珀醯亞胺溶於300 ml二氣甲烷中。 混合物冷卻至〇。(：。在反應混合物中加入18 g 1，3-二環己基碳二亞胺，並在0 - °C下攪拌1小時。過濾去除固體。用200 ml 5%的碳酸氫鈉洗滌二氯甲烷溶液 1次並用200 ml水洗滌3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥從而 獲得20 g Ac-Tyr(Ac)-Gly-OSu。 製備 Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2*HCl :將 24 g ❹ H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2*TFA溶於300 ml 10%碳酸氫鈉中，在 反應混合物中加入150 ml丙酮和15 gAc-Tyr(Ac)-Gly-OSu。在室溫下攪拌混 合物5小時。在混合物中加入500 ml乙酸乙酯。使用1〇〇 ml水洗滌有機層3次。 用硫酸鈉乾燥乙酸乙酯層。過濾去除硫酸鈉。在溶液中加入200 ml含有15 gHCl氣體的二氧六環。收集固體並用50 ml乙醚洗滌3次。乾燥後獲得18 g 期望產品（易吸濕產品）。元素分析：C37H53C1N609S; MW: 793.37.計算值 % C: 56.01; Η·· 6.73; Cl: 4.47; N: 10.59; Ο: 18.15; S: 4.04.測定值％ C: 55.96; Η: 6.76; Cl: 4.52; N: 10.54,0:18.19; S: 4.03. MS: m/e: 757.4; m/e+1: 758.4。 製備 Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2*HCl 製備Boc-Gly-Pro-OSu :將15 g L-脯氨酸溶於300 ml 10%碳酸氫鈉中， 在反應混合物中加入150 ml丙酮和27.2 g Boc-Gly-OSu。在室溫下搜拌混合 〇 物5小時。用3⑻ml乙醚洗滌混合物1次。將500 ml乙酸乙酯加入水層。使用 冰冷卻的3N HC1調節混合物的pH值至2.4-2.5。收集乙酸乙酯層並用300 ml 水洗3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥。將21 g剩餘物 (Boc-Gly-Pro-OH)和11 g N-經基琥珀醯亞胺溶於300 ml二氣甲烧中。混合 物冷卻至0 °C。在反應混合物中加入17 g 1,3-二環己基後二亞胺，並在〇 〇c 下攪拌1小時。過濾去除固體。用200 ml 5%的碳酸氫鈉洗滌二氣甲烷溶液1 次並用200 ml水洗滌溶液3次。用硫酸納乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥 從而獲得23 g Boc-Gly-Pro-OSu 〇 製備 H-Gly-Pro-Aig(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2*2TFA :將 22 g H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2溶於300 ml 5% NaHC03 中。在反應混合 物中加入150 ml含有22 gBoc-Gly-Pro-OSu的丙嗣。在室溫下授拌混合物5小 84 99年9月10曰修正替換 201106975 時。在混合物中加入500 ml乙酸乙酯。用100 ml水洗滌乙酸乙酯溶液3次。 用硫酸鈉乾燥有機溶液並使溶液蒸發至乾燥。剩餘物溶於250 ml二氣甲烷中。 在混合物中加入200 ml三氟乙酸，攪拌30分鐘》將混合物蒸發至乾燥從而獲 得28 g H-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2*2TFA。 ； 製備Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2*HCl :將26 g H-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2,2TFA溶於300 ml 10%^酸氫鈉 - 中，在反應混合物中加入150〇11丙酮和15§八〇¥&amp;1-?1：〇-0811。在室溫下攪拌 混合物5小時。在混合物中加入500 ml乙酸乙酯。使用100 ml水洗滌有機層3 次。用硫酸納乾燥乙酸乙酯層。過濾去除硫酸納。在溶液中加入200 ml含有 15 g HC1氣體的二氧雜環乙烷。收集固體並用50 ml乙醚洗滌3次。乾燥後獲 〇 得18g期望產品（易吸濕產品）。元素分析：C35H6()C1N909;MW:786.36.計 算值％ C: 53.46; H: 7.69; C1: 4.51; N: 16.03; 0: 18.31;測定值％ C: 53.43; H: 7.73; C1: 4.55; N: 16.01，0: 18.29. MS: m/e: 750.4; m/e+1: 751.4。 製備環(l，6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2· HC1. 製備 Ac-Nle-Asp(OFm)-OH : 43 g H-Asp(OFm)-OH*TFA 和 27 g
Ac-Nle-OSu懸浮於300 ml丙酮中。在反應混合物中加入300 ml 5%NaHC03。 在室溫下攪拌混合物過夜〇用300 ml乙醚洗滌混合物1次。在水層中加入500 ml乙酸乙酯。使用冰冷卻的3N HC1調節混合物的pH值至2.4-2.5。收集乙酸 乙酯層並用300 ml水洗3次。用硫酸鈉乾燥有機溶液。蒸發溶液至乾燥從而 獲得42 g Ac-Nle-Asp(OFm)-OH 〇 製備Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH:根據參考文獻(H. Kunz and S. Bimbach， Tetrahedron Lett., 25, 3567, 1984; H. Kunz and R. Barthels, Angew. Chem., Int. Ed. Engl” 总 783, 1983 )製備H-Lys(4-Pyoc)-OH。將33 g H-Lys(4-Pyoc)-OH 懸浮於300 ml 5% NaHC03中。在反應混合物中加入300 ml丙酮和52 g Fmoc-Trp-OSu。在室溫下攪拌混合物過夜。用500 ml乙醚洗滌混合物1次。 在混合物中加入500 ml乙酸乙酯並用3 N HC1調節混合物的pH值至2.2-2.3。 收集乙酸乙酯層並用水洗。用硫酸鈉乾燥有機溶液。蒸發有機溶液至乾燥 從而獲得55 g Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH。 製備環(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OH:將 100 .g王樹脂 懸浮於700 ml含有50 g Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH，13 g 1-經基苯並三吐，2 g 4_二甲氨吡啶和12 gN,Ν'-二異丙基碳二亞胺的DMF溶液中。在室溫下攪拌 85 201106975 - 99年9月10日修正替換 溶液過夜。過濾收集樹脂並用400 ml DMF洗滌3次，400 ml曱醇洗滌3次和 400 ml二氣甲烷洗滌3次。在樹脂中加入700 ml 20%呱啶。攪拌混合物30分 . 鐘。過濾收集樹脂並用400 ml DMF洗滌3次，400 ml甲醇洗滌3次和400 ml 二氣甲炫•洗務3次。在樹脂中加入700 ml DMF，48 g Fmoc-Arg(diAc)-OH，13 ,； g 1-羥基苯並三唑，35 ml三乙胺和38go-(苯並三唑-1-基)-N，N，N',N，·四甲基 脲。在室溫下攪拌混合物2小時。過濾收集樹脂並用400 ml DMF洗滌3次， - 400 ml曱醇洗滌3次和400 ml二氣甲烧洗滌3次。在樹脂中加入700 ml 20%»瓜 啶。攪拌混合物30分鐘。過濾收集樹脂並用400 ml DMF洗滌3次，400 ml甲 醇洗滌3次和400 ml二氣甲烷洗滌3次。在樹脂中加入700 ml DMF，39 g Fmoc-Phe-OH，13 g 1-羥基苯並三唑，35 ml三乙胺和38 g Ο-(笨並三吐-ΙΟ 基)-Ν，Ν，Ν·，Ν^四甲基脲。在室溫下攪拌混合物2小時。過濾收集樹脂並用4〇〇 ml DMF洗滌3次’ 400 ml甲醇洗滌3次和400 ml二氯曱烷洗滌3次。在樹脂中 加入700 ml 20°/。&gt;»瓜咬。擾拌混合物30分鐘。過濾收集樹脂並用4〇〇 ml DMF 洗滌3次’ 400 ml甲醇洗滌3次和400 ml二氯甲燒洗滌3次。在樹脂中加入7〇〇 ml DMF，60 g Fmoc-His(Fmoc)-OH，13 g 1-羥基苯並三唑，35 ml三乙胺和 38 g 0-(苯並三唑-1-基)-N，N，N’，N*-四甲基脲。在室溫下攪拌混合物2小時。 過濾收集樹脂並用400 ml DMF洗滌3次，400 ml甲醇洗滌3次和400 ml二氣甲 院洗條3次。在樹脂中加入700 ml 20%°瓜咬。授拌混合物30分鐘。過遽收集 樹脂並用400 ml DMF洗滌3次，400 ml曱醇洗滌3次和400 ml二氣甲烧洗蘇3 次。在樹脂中加入700 ml DMF，60 g Ac-Nle-Asp(OFm)-OH，13 g 1-經基苯 並三唑’ 35 ml三乙胺和38 g O-(笨並三唾小基)-Ν，Ν，Ν，，Ν·-四曱基脲。在室溫 〇 下攪拌混合物2小時。過濾收集樹脂並用400 ml DMF洗條3次，400 ml甲醇 洗條3次和400 ml二氣甲院洗滌3次。將肽化的樹脂懸浮於7〇〇 mi DMF中。 在反應混合物中加入50 g Mel。將混合物在室溫下攪拌1小時並在5〇 〇c授拌J 小時。過遽收集樹脂並用400 ml DMF洗滌3次，400 ml曱醇洗蘇3次和400 ml 二氯甲院洗務3次。在樹脂中加入700 ml 30%0瓜咬。攪拌混合物分鐘。過 濾收集樹脂並用400 ml DMF洗滌3次，400 ml甲醇洗滌3次和400 ml二氯甲烧 洗滌3次。在樹脂中加入700 ml DMF，13 g 1-羥基苯並三唑，35如三乙胺和 38 g 0-(苯並三唑小基)-Ν，Ν，Ν·,Ν·-四甲基脲。在室溫下攪拌混合物1〇小時。 過濾收集樹脂並用400 ml DMF洗滌3次，400 ml甲醇洗滌3次和400 mi二氣甲 烷洗滌3次。在樹脂中加入500 ml三氟乙酸並且在室溫下攪拌混合物丨小時。 過濾去除樹脂並蒸發溶液至乾燥。用100 ml乙醚洗滌剩餘物3次。 86 201106975 - 99年9月10日修正替換 製備環(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH 3)*HC1 :將 10 g 環(l，6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OH溶解於3
• 00 ml DMF中。冰水浴冷卻混合物至0。(：。在反應混合物中加入12 g N，N -二乙氨基乙醇，2 g 4-二甲氨基&quot;比咬和22 g 1,3-二環己基碳二亞胺。在〇。 ;c下攪拌混合物1小時並在室溫下攪拌過夜。過濾去除固體並用500 ml 5% 碳酸氫納洗滌二氣甲烷溶液，用100 ml水洗滌溶液3次。用硫酸納乾燥乙酸 - 乙酯溶液。在溶液中加入20 ml含有2 g HC1氣體的二氧雜環乙院。收集固 體並用30 ml乙醚洗滌3次。最終產品的產量為8 g。 多肽HPP/HPC的固相合成 多肽的多肽HPP/HPC是通過使用三苯甲基氣樹脂和2_(4_墙基苯基磺醯 〇 基)乙基作為羧基的保護基團製備的（方案3)，其中： 是樹脂； X1選自於由以下基困組成的集合：η、α、甲基和甲氧基； R1、R2、... Rn是多肽HPP/HPCN末端至C末端編號為卜2、...η的氨基 酸的側鏈； 偶聯劑選自由以下組成的集合：HBTU/DIPEA/HOBt，TBTU/DIP£A/H OBt ’ BOP/DIPEA/HOBt ’ HATU/DIPEA/HOBt，DIC/HOB及其組合；和
Rt選自由以下基團組成的集合：取代和未取代的烷基，取代和未取代 的環烷基，取代和未取代的雜環烷基，取代和未取代的烷氧基，取代和未 取代的烯基，取代和未取代的炔基，取代和未取代的芳基，取代和未取 〇 雜芳基，且傳送單70選自由以下組成的集合：如上定義的結構Na、結構 Nb、.結構Nc、結構Nd、結構Ne、結構Nf、結構Ng、結構他、結構Ni、結 構Nj、結構Nk、結構N卜結構Nm、結構Nn、結構No '結構Np、結構‘ 結構Nr ;和 4
87 99年9月10日修正替換 201106975
H〇〇C 撤 HC
去保護試制 (如：l%DBU/20%哌啶/79%DMF) 搖晃30分鐘 過濾 用5%AcOH/DMF洗滌3次 用DMF洗滌3次 用DCM洗滌3次 α
II C—OCNjCN/· 偁聯劑（如：HBTU/DIPEA/HOBt) 搖晃30分鐘 過濾 用DMF洗滌3次 用DCM洗滌3次
去保護試刺 (如：l%DBU/20%哌啶/79%DMF) 〇
用DCM洗滌3次 HPP/HPC 肽
搖晃30分鐘 過濾 用5%AcOH/DMF洗滌3次 用DMF洗滌3次 用DCM洗滌3次 R*
I iw-C—caotr
U 偶聯劊（如：HBTU/DIPEA/HOBt| 搖晃30分鐘 過濾 用DMF洗滌3次 5%TFA/DCM --—- 搖晃30分鐘 過濾 用AcOH洗蘇3次 方案3:使用三苯甲基氣樹脂和2-(4-硝基苯橫醯基)乙基作為羧基保護基 團合成多肽HPP/HPC。 在本申請中除非另外定義，否則“DCM”表示二氣甲烷。
在某些實施例中，多肽HPP/HPC是通過使尽寻苯甲基氣樹脂和9_努基曱 基作為羧基保護基團製備的（方案4)，其中一&lt;j、xi、Ri、R2、 Rn、R 88 99年9月10日修正替換 201106975 和偶聯劑的定義如上。
去保護試劑 (如：20%哌啶/80%DMF)) 搖晃3分鐘 過濾 用5%AcOH/DMF洗滌3次 用DMF洗滌3次 用DCM洗滌3次
用DMF洗滌3次 用DCM洗滌3次 偶聯劑（如：HBTU/DIPEA/HOBt) 搖晃30分鐘 過濾 用DMF洗滌3次
用DCM洗滌3次 R&quot; H2N—t一COORr Η 偶聯劑（如：HBTU/DIPEA/HOBt) 搖晃30分鐘 過濾
用DMF洗滌3次 用DCM洗滌3次 5%TFA/DCM 搖晃30分鐘 過濾 用AcOH洗滌3次 89 201106975 Ο -0—C— / 卜 〇 R2 〇 R1 JLhc—N—C—HC一NH2 99年9月10日修正替換 HPP/HPC 肽 方案4 :使用三苯甲基氣樹脂和9-芴基甲基作為羧基保護基團合成多肽 HPP/HPC &lt;&gt; 在某些實施例中，多肽HPP/HPC；y^使用碳酸酯樹脂和9-芴基甲基作 為羧基保護基製備的（方案5)，其中^^、^、^、…^、:^和偶聯劑的 定義如上。 〇 三光氣/DCM,迴流5小時
去保護試劑 (如：20%哌啶/80%DMF) - 搖晃3分鐘 過濾 用5%AcOH/DMF洗滌3次 用DMF洗滌3次
用DCM洗滌3次 90 201106975
用DMF洗滌3次 用DCM洗滌3次
去保護試射 (如：20%哌咬/80%DMF) ----- 搖晃3分鐘 過濾 用5%AcOH/DMF洗滌3次 用DMF洗滌3次 用DCM洗滌3次
0 R* 〇 « HO—C—C-Η—C'—HC
Q ?， {j II H2 HC-NHH：—o-C
肽鏈增長 〇
h .. Rr—〇—C一C—N 0 R2 0^0 -C—C-N—C—HC-NH™C—0—&quot;
r tbN-1-COORr H 偶聯剤（如：DIC/HOBt) 搖晃30分鐘 過波 用DMF洗滌3次 用DCM洗滌3次 10% Pd-CyMeOH/H2 J」_ 〇 R2 -ϋ—HC—NH, 搖晃30分鐘 過濾 用AcOH洗滌3次 HFP/HPC 肽 方案5 :使用碳酸酯樹脂和9_努基甲基作為羧基保護基合成多肽jjpp/jjpc。 中，多肽是通過使用碳酸醋身脂和2-(4-确基苯基 S醯基)乙基作為羧基保護基製備的（方案6)，其中 Rt和偶聯劑的定義如上。 、 … 91 201106975
過濾 用DMF洗滌3次 99年9月10日修正替換 三光氣/DCM,迴流5小時
DIPEA，迴流1-10小時 用DCM洗滌3次
去保護試劑 (如：1%DBU20%哌啶/79%DMF) 搖晃30分鐘 過;慮 用5%AcOH/DMF洗滌3次 用DMF洗滌3次
用DCM洗滌3次
偶聯劑（如：HBTU/DIPEA/HOBt) 搖晃30分鐘 過濾 用DMF洗滌3次 用DCM洗蘇3 :欠去保護試劑
(如：1%DBU20%哌啶/79%DMF)
搖晃30分鐘 過濾 用5%AcOH/DMF洗滌3次 用DMF洗滌3次 用DCM洗滌3次
R&quot; HZN-C—COORr Η 偶聯劑（如：HBTU/DIPEA/HOBt) ~&quot;搖晃30分鐘 過濾 用DMF洗滌3次 用DCM洗滌3次
搖晃30分鐘
HPP/HPC 肽 過渡 用AcOH洗務3次 92 201106975 - 99年9月10日修正替換 方案6:使用礙酸酯樹脂和2·(4-硝基苯基磺醯基)乙基作為羧基保護基合成多 肽 HPP/HPC。 實施例2.多肽HPPs/HPCs與其母藥相比顯示出更高的體外人體皮膚穿 透速率。 : 多肽HPPs/HPCs和其母藥穿透人類皮膚的速率是通過改進的Franz池體 外檢測的。Franz池帶有兩個室，頂部樣品室和底部接收室。分離頂部和接 • 收室的人類皮膚組織（厚360-400 μιη)是從大腿（thigh)的前部區域和後 部區域上分離獲得的。 將被檢測的化合物（2 mL，在0.2 Μ填酸緩衝溶液中，濃度20%，pH 7.4 ) 加入Franz池的樣品室中。接收室中有1〇 ml pH 7.4的磷酸緩衝溶液(0.2 Μ)， 〇 溶液以600 rpm速度攪拌。通過高效液相色譜（HPLC)方法測定被檢測化 合物穿透皮膚的量。結果如圖2所示。被測化合物的表觀通量值(apparent flux values)由圖2所示的斜率計算獲得並分別總結在表1中。 因為本方法可以檢測到的最低表觀通量值為1 pg /cm2/h，表觀通量值等 於或小於1 pg /cm2/h的母藥被認為是未檢測到穿透皮膚組織。這些母藥的 HPPs/HPCs (如：腸抑素、Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR)、黑皮質素 π (環(l，6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH)，類鴆片肽（如Met-腦徘肽 (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH)是1 pg/cm2/h，因此其穿透皮膚組織無法被檢 測到。但是，他們的HPPs/HPCs的表觀通量值是可以檢測到的。因此，相比 於母藥，HPPs/HPCs肽顯示了更高的皮膚組織穿透速率（高出340-600倍）。 表1. HPPs/HPCs及其母 禮化合物體外穿透速率 HPP/HPC mg /cm2/h 母體化合物 mg /cm2/h Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2C H2N(CH2CH3)2*HC1 0.52 Ac-Tyr-Gly-Gly-Phe- Met-OH 0.001 HO(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac) -Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3 0.55 Ac-Tyr-Gly-Gly-Phe- Met-OH 0.001 cyclo( 1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(d iAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2· HC1 0.46 cyclo( 1,6)-Ac-Nle-Asp -His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH 0.001 93 201106975 - 99年9月10曰修正替換 cyclo( 1,6)-H-Nle-Asp-His-D-Phe(4-I)-Aig(Ac)-Trp-Lys-NH2*HCl, 0.34 cyclo( 1,6)-Ac-Nle-Asp -His-D-Phe(4-I)-Arg-T rp-Lys-NH2 0.001 cyclo( 1,6)-H-Nle-Asp-His-D-Ala(2-na phthyl)-Arg(N02)-Trp-Lys-NH2»HCl 0.50 Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2 CH2N(CH2CH3)2*HC1 0.60 H-Val-Pro-Gly-Pro-Ar g-〇H 0.001 實施例3 HPPs/HPCs向其母藥的轉化》 多肽HPPs/HPCs在人類血漿中向母體肽或肽相關的化合物的轉化速度 〇 快，產量高。 在37 °C下，用1 mL全血培養多肽HPP/HPC (20 mg) 30分鐘並用HPLC 分析。結果顯示大多數多肽HPPs/HPCs轉化回母體肽或者肽相關化合物（表 2) 表2.血漿中多肽HPPs/HPCs水解產物分析 A) Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2*HCl 的水解 水解產物 量 多肽 HPP/HPC 3% Ac-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-0CH2CH2N(CH2CH3)2.HC1 2% Ac-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH 8% 母藥 60% 其它副產品（氨基酸、二肽、三肽、四肽） 27% B) HC&gt;(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3 的水解， 水解產物 量 多肽 HPP/HPC 5% (CH3)2NCH2CH2CH2CO_Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3 6% (CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH 10% 母藥 55% 其它副產品（氨基酸、二肽、三肽、四肽） 24% C)環(1，6)-ΑοΝ1ε-Α8ρ-Ηί5-Ρ1ιε-Α^((1ΐΑί〇-ΤΓρ-Ι^-0(：Η2&lt;：Η2Ν((：Η2(：Η3)2·ϋ 94 201106975 99年9月10曰修正替換 C1的水解 水解產物 量 多肽 HPP/HPC 4% 環 (1，6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(Ac)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2· HC1, 8% 環(1，6)-Nle-Asp-His-Phe-Aig-Trp-Lys-OH 10% 母藥 45% 其它副產品（氨基酸、二肽、三肽、四狀） 33% 實施例4.使用多肽HPPs/HPCs治療肥胖。 〇 腸抑素[Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR)，Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR) 和Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR)]是在胰蛋白酶裂解後從共脂肪酶前體（pr ocolipase) NH2-末端衍生出來的五肽，屬於腸腦肽家族《他們可以調節脂 肪的攝取並且可以用於治療肥胖（Erlanson-Albertsson C, York D，Obes. R ev. 1997 Jul; 5(4): 360-72 and Sorhede M, Mei J, Erlanson-Albertsson C.,
J Physiol· 87:273-275,1993)。當在一夜未進食的奥斯本-孟德爾鼠腹腔内 注射H-Val-Pro-Asp-Pro-Arg-OH後，H-Val-Pro-Asp-Pro-Arg-OH 降低了 食物的 攝取，降低程度與其劑量有關。當用高脂食物餵養大鼠時可以觀察到飲食 的抑制，但是在用高碳水化合物，低脂肪食物餵養時卻觀察不到（〇kada S· et al. Physiol Behav.，1991 Jun; 49(6): 1185-9)。 H-Val-Pr〇-Gly-Pr〇-Arg(N02)-OCH(CH3VHCl 對斯普雷格道利大鼠和 DB/DB 〇 小鼠抗肥胖活性 H-Val-Pro-Gly-Pro-ArgCNO+OCHiCHA.HCl(皮膚給藥，低至0.3 mg/kg) 降低斯普雷格道利大鼠（SD大鼠）和DB/DB老鼠對食物的攝取和體重。結 果如表3、4和5所示。 在第一次實驗中，40只雌性斯普雷格道利大鼠（15周大，318-346 g) 被分為4組。在A組中，使用0.2 ml水對大鼠（n=10)背部給藥，一天兩次 持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.2 ml含有10 mg/kg，1 mg/kg或 0.3 mg/kg 的 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH(CH3)2*HCl 的水對大鼠（n= 10 ) 的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(N〇2) -0CH(CH3)2.HC1有效的降低了大鼠的體重（表 表 3. H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH(CH3)2*HCl 對斯普雷格道利大 95 99年9月10日修正替換 201106975 鼠的抗肥胖活性。 組（劑量） 重量（g) (1天） 攝取的食物 (每天每只大鼠） 重量（g)(30天） A (0 mg/kg) 331.5土6_3 24.0±2.5 361.2±6.1 B (10 mg/kg) 331.7土 6.2 19.9±2.9 308.4±4.5 C (1 mg/kg) 333.1土 5.1 21.1±2.7 313.7±5.1 D (0.3 mg/kg) 335.4土 5.2 22.1±2.5 322.1±4.3 在第二次實驗中，40只年輕的雌性斯普雷格道利（SD)大鼠（180-225 g)被分為4組。在A組中，使用0.2 ml水對大鼠（n=10)背部給藥，一天 Ο 兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.2 ml含有10 mg/kg，1 mg/ kg或0.3 mg/kg的H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(N〇2)-〇CH(CH3)2*HCl的水對大鼠 (n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Val-Pro-Gly-Pr o-Arg(N02)-OCH(CH3)2«HCl有效的控制了年輕大鼠的超重（表4)。 表 4. H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH(CH3)2*HCl 對斯普雷格道利大 鼠的抗肥胖活性。 _ 組（劑量） 重量（g) (1天） 攝取的食物 (每天每只大鼠） 重量（g)(30天） A (0 mg/kg) 192.1 土 5.6 24.8 土 2.2 354.1士 6.2 B (10 mg/kg) 192.7±6.2 19.8 士 3.3 307.4±5.7 C(1 mg/kg) 191.6土 4.7 20.1±2.8 323.1±4.5 D (0.3 mg/kg) 195.1±5.5 21.8±2.7 327.2±3.8 在第三次實驗中，40只病態肥胖的雌性DB/DB小鼠（SLAC/DB/DB小 鼠，16周大，55-60 g)被分為4組。在A組中，使用0.1 ml水對大鼠（η=ι〇) 背部給藥，一天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.1 ml含有15 mg/kg，1.5 mg/kg或0.5 mg/kg H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(N〇2)-OCH(CH3)2*HCl 的水對大鼠（n=10)的背部皮廣給藥，一天兩次持續30天。結果顯示 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH(CH3)2*HCl有效的降低了病態肥胖的大鼠 的體重和血糖水準（表5)。 表 5. H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH(CH3)2*HCl 對病態肥胖小鼠 (SLAC/DB/DB)抗肥胖活性。_ 組（劑量） 重量（g) 血糖水準（1 重量（g) 血糖水準（30天） 96 201106975 (1天） 天）（mg/ dL，沒有禁 食） (30 天） (mg/ dL，沒有 禁食） A(0mg/kg) 56.7±2.3 190.4±27.2 66·5±4·2 259.4±35.1 B(15mg/kg) 57.7±1.6 206.4±21.8 52.U2.2 137.4士 25.2 C(1.5mg/kg) 57.2±2.1 201.牡 23.1 52.3±1.9 142.4±18.7 B(0.5mg/kg) 56.2±2.7 199.7士 26.8 54.2±2.9 153.4±26.4 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3*HCl 對斯普雷格道利大鼠 抗肥胖性。 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3.Ha (皮膚給藥，低至 〇 0.3 mg/kg)降低SD大鼠和DB/DB小鼠對食物的攝取和體重。結果如表6、7 和8所示。 在第一次實驗中，40只雌性斯普雷格道利（SD)大鼠（15周大，315-340 g)被分為4組。在A組中，使用0.2 ml水對大鼠（n=10)背部給藥，一天兩 次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.2 ml含有10 mg/kg，1 mg/kg 或 0·3 mg/kg H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3*HCl 的水對大 鼠（n=10 )的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3*HCl有效的降低了大鼠的體 重（表6)。 表 6. H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3，HCl 對斯普雷格 道利大鼠的抗肥胖活性^_ 組（劑量） 重量（g) (1天） 攝取的食物 (每天每只大鼠） 重量（g)(30天） A (0 mg/kg) 327.5土 8.7 24.1±2.2 361.5±5.9 B (10 mg/kg) 334.1±7.5 20.9±2.2 329.2±4.8 C (1 mg/kg) 331.6±6.6 21.9±1.9 336.7土 5.6 D (0.3 mg/kg) 333.1±6.1 23.0±1.7 347.U5.7 在第二次實驗中，40只年輕的雌性斯普雷格道利（SD)大鼠（180-230 g)被分為4組。在A組中，使用0.2 ml水對大鼠（n=10)背部給藥，一天兩 次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.2 ml含有10 mg/kg，1 mg/kg 或0.3 mg/kg的H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3.HCl的水對 大鼠（n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Val-Pro-Gl 97 201106975 -—— 99年9月10日修正替換 y-PiO-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3，HCl有效的控制了年輕大鼠的超重（表 7)。 表 7. H H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3*HCl 對斯普雷 格道利大鼠的抗肥胖活性。 _ 組（劑量） 重量（g) (1天） 攝取的食物 (每天每只大鼠） 重量（g)(30天） A (0 mg/kg) 188.5±5.8 24.5±2.9 358.9士 8.1 B (10 mg/kg) 191.7±4.6 20.8±2.8 317.4±6.4 C (1 mg/kg) 190.6±5.7 22.1±2.8 334.1士4.9 D (0.3 mg/kg) 191.1±4.8 23.7 士 2.9 346.2±4.8 在第三次實驗中，40只病態肥胖的雌性DB/DB小鼠（SLAC/DB/DB小鼠， 16周大，55-60 g)被分為4組。在A組中，使用0.1 ml水對大鼠（n=10)背 部給藥，一天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.1 ml含有15 mg/kg，l.f mg/kg或0.5 mg/kg H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH(CH3)2*HC 1的水對大鼠（n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Va l-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3*HCl有效的降低了 病態肥胖的大 鼠的體重和血糖水準（表8)。 表 8. H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3，HCl 對病態肥胖 小鼠（SLAC/DB/DB)抗肥胖活性。_ 組（劑量） 重量（g) (1天） 血糖水準（1 天）（mg/ d L，沒有禁 食） 重量（g)(3 0天） 血糖水準（30天） (mg/ dL，沒有 禁食） A(0mg/kg) 57.3±2.7 197.3±30.8 69.3±4.7 256.7±45.9 B(15mg/kg) 56.7±2.7 201_5士24_6 54·7±3.8 152.4±17.9 C(1.5mg/kg) 57.6±3.8 195.4±36.7 58.3 士 2.9 166.4±20.8 B(0.5 mg/kg) 57.9±2.7 196.9土 29.8 59.3±3.2 179.4 士 21.1 Η_Α&amp;-Ρπ?_θ1ν·Ρπ)-Αι：£(Ν02ν〇(ΙΉ?(Ι!Η2€Η’(ΙΉ2·Η(Ι；1 對_锌,格道利大鼠抗 肥胖性》 H-Ala-Pn)-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3*Ha (皮膚給藥，低至〇. 3 mg/kg)降低SD大鼠和DB/DB小鼠對食物的攝取和體重。結果如表9、1〇 和11所示。 98 201106975 - 99年9月10日修正替換 在第一次實驗中，40只雌性斯普雷格道利（SD)大鼠（15周大，320-345 g)被分為4組。在A組中，使用0.2 ml水對大鼠（n=10)背部給藥，一 天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.2 ml含有10 mg/kg，1 mg/kg或0_3 mg/kg H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3*HCl的 水對大鼠（n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Ala-P ro-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3*HCl有效的降低 了大鼠的體重（表 9)。 表 9. H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3*HCl 對斯普雷格 道利大鼠的抗肥胖活性》 組（劑量） 重量（g) (1天） 攝取的食物 (每天每只大鼠） 重量（g)(30天） A (0 mg/kg) 331.0±8.5 24.3±2.7 361.4±5.2 B (10 mg/kg) 332.2±7.4 20.8±2.4 315.4±3.8 C (1 mg/kg) 333.6土 7.8 21.8±2.3 323.7±4.4 D (0.3 mg/kg) 335.1±6.2 22.7±1.8 335.1±4.8 在第二次實驗中，40只年輕的雌性斯普雷格道利（SD)大鼠（182-223 g)被分為4組。在八組中，使用0.2 ml水對大鼠（n=10)背部給藥，一天 兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.2 ml含有10 mg/kg，1 mg/ kg或0.3 mg/kg的H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3*HCl的水 對大鼠（n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3*HCl有效的控制了年輕大鼠的超重（表 表 10. H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3*HCl 對斯普雷 格道利大鼠的抗肥胖活性。 _ 組（劑量） 重量（g) (1天） 攝取的食物 (每天每只大鼠） 重量（g)(30天） A (0 mg/kg) 191.5±5.1 24.9±2.6 355.5±8.2 B (10 mg/kg) 193.7±4.2 19.5 土 2.3 305.4±4.7 C (1 mg/kg) 192.6±4.1 20.3 土2.7 321.7土4.0 D (0.3 mg/kg) 194.1±4.5 21.3±2.2 326.2±4.8 在第三次實驗中，40只病態肥胖的雌性DB/DB小鼠（SLAC/DB/DB小 鼠，16周大，53-61 g)被分為4組。在A組中’使用0.1 ml水對大鼠（n=10) 99 201106975 - 99年9月10日修正替換 背部給藥，一天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.1 ml含有1 5 mg/kg，1.5 mg/kg 或0·5 mg/kg H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(N〇2)-OCH2CH2CH 2CH3*HC1的水對大鼠（n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果 顯示H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3«HCl有效的降低 了病態 肥胖的大鼠的體重和血糖水準（表11)。 表 11 · H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3*HCl 對病態肥 胖小鼠（SLAC/DB/DB)抗肥胖活性。 組（劑量） 重量（g) (1天） 金糖水準（1 天）（mg/ d L，沒有禁 食） 重量（g)(3 0天） 血糖水準（30天） (mg/ dL，沒有 禁食） A(0mg/kg) 56.5±2.7 199_4±30.7 67.8±4.5 257.4±38.2 B(15mg/kg) 57.2±2.2 202.4±21.4 51.9±2.7 139.5±15.9 C(1.5mg/kg) 57.1±2.8 199.4±23.7 53.3±3.2 148.4±16.4 B(0.5 mg/kg) 58.4 土 2.9 197.6±28.2 54.7±2.7 159.4土 24.4 H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3*HCl 對斯普雷格道利 大鼠抗肥胖性。 H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3*HCl (皮膚給藥， 低至0.3 mg/kg)降低SD大鼠和DB/DB小鼠對食物的攝取和體重。結果如表 12、13和14所示。 Q 在第一次實驗中，40只雌性斯普雷格道利（SD)大鼠（15周大，320- 350 g)被分為4組。在A組中，使用0.2 ml水對大鼠（n=10)背部給藥，一 天兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.2 ml含有10 mg/kg，1 mg/kg或0.3 mg/kg Η-να1-ΡΓ〇-Α8ρ(ΟΚ)-ΡΓ〇-Α^(Ν02)-00：Η20：Η20：Η2(：Η3·Η
Cl的水對大鼠（η=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示Η-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3*HCl有效的降低了 大鼠的 體重（表12)。 表 12. H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3*HCl 對斯 普雷格道利大鼠的抗肥胖活性。 組（劑量） 重量（g) (1天） 攝取的食物 (每天每只大鼠） 重量（g)(3〇天） A (0 mg/kg) 330.7±7.4 24.3±2.3 363.5土 5.9 100 201106975 - 99年9月10日修正替換 B (10 mg/kg) 330.5±8.2 20.1±3.2 318.1±3.9 C (1 mg/kg) 329.8±7.8 21.9±2.7 326.8±2.8 D (0.3 mg/kg) 333.5±7.1 22.7±2.5 333.1±3.9 在第二次實驗中，40只年輕的雌性斯普雷格道利（SD)大鼠（185-220 g)被分為4組。在A組中，使用0.2 ml水對大鼠（n=10)背部給藥，一天 兩次持續30天。在組B，C和D組中，分別使用0.2 ml含有10 mg/kg，1 mg/ kg或0.3 mg/kg的H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3*HCl 的水對大鼠（n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。結果顯示H-Val -Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3«HCl 有效的控制了年輕大鼠 的超重（表13)。 表 13. ΗΛ^1·ΡΓ〇-Α8ρ(ΟΕ〇-ΡΓ〇Α^(Ν〇2)-〇(：Η2〇：Η2(：Η2(：Η3·Ηα 對斯 普雷格道利大鼠的抗肥胖活性。 組（劑量） 重量（g) (1天） 攝取的食物 (每天每只大鼠） 重量（g)(3 0天） A (0 mg/kg) 192.3±5.8 24.1±2.8 357.1±6.2 B (10 mg/kg) 191.2±5.2 20.4土 2.7 315.4±6.7 C (1 mg/kg) 193.2±4.7 21.3±2.1 325.4±4.9 D (0.3 mg/kg) 192.1±4.6 22.7±2.9 336.6±5.8 在第三次實驗中，40只病態肥胖的雌性DB/DB小鼠（SLAC/DB/DB小 鼠，16周大，53-61 g)被分為4組。在Α組中，使用0.1 ml水對大鼠（η=10) 背部給藥，一天兩次持續30天。在組Β，C和D組中，分別使用0.1 ml含有1 5 mg/kg ’ 1.5 mg/kg 或0.5 mg/kg H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(N02)-OCH2C H2CH2CH3«HC1的水對大鼠（n=10)的背部皮膚給藥，一天兩次持續30天。 結果顯示 H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3*HCl有效的降 低了病態肥胖的大鼠的體重和血糖水準（表14)。 表 14. H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3.HCl 對病態 肥胖小鼠（SLAC/DB/DB)抗肥胖活性。 組（劑量） 重量（g) (1天） 血糖水準（1 天）（mg/ d L，沒有禁 食） 重量（g)(3 0天） 血糖水準（30天） (mg/ dL，沒有 禁食） A(0mg/kg) 58.1 土 2.9 199.4±35.2 67.9 士 5.1 259.4±28.1 101 黑皮質素11是環内醯胺肽環(1,6)-八〇]^-八30-扭8-?116-^§-1'1^-1於-〇11。 它是帕拉丁公司（AMEX:PTN)治療男性和女性性功能障礙的候選藥。作 為被叫作黑皮質素激動劑的新型治療種類的第一個，黑皮質素Π在有效治療 勃起功能障礙（ED)和女性性功能障礙的同時不產生現有ED藥物產生的血 管作用有很大的前景。黑皮質素II的作用機理涉及中樞神經系統而不是直接 〇 作用於丘管系統。因此，它比現有的產品更加安全有效。 黑皮質素II的HPP/HPC擴散透過人類皮膚的速率非常快«3-0.5 mg/ h/cm2) ’同時其治療勃起功能障礙和增強女性性唤起的方法幾乎沒有副作 用0 在雄性鼠背上（A-1組’30只大鼠）使用0.2 ml pH 7.0的含有2 mg/kg 環(l，6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2*HCl
201106975 -- 99年9月l〇曰修正替換 B(15mg/kg) 57.9±3.8 203.4±27.4 52.4±3.4 145.4士25.7 C(1.5mg/kg) 58·8土 3.1 203.4±25.8 54.3±2.9 152.4 土 26.8 B(0.5 mg/kg) 58.7±3.3 199.6±31.5 56.7±2.8 171.8±28.4 實施例5使用多肽HPPs/HPCs治療勃起功能障礙（ED)和女性性功能障 礙 (肽A)的磷酸緩衝溶液（〇·ι μ)，一天一次持續5天。在另一組雄性鼠背上 (Β_1 組 ’ 30只大鼠）使用相同劑量的環(l，6)-Ac-Nle-Asp-His_Phe-Arg(N02) -Trp-Lys-Oa^CH^CI^CHsVHCl(肽B )。對對照組的大鼠不用任何藥物。 結果顯示相比於陰性對照組，A_1組的誘發性增加了5倍，交配增加了3倍。 相比於對照組，B-1組大鼠的誘發性增加了6倍，交配增加了3倍（表15)&quot;。 在雄性鼠背上（30只）和雌性鼠背上（3〇只）使用〇2 ml 的 有2 mg/kg肽A和肽B的磷酸緩衝溶液（〇·ι M)，一天一次持續5天。對 照組的大鼠不用任何藥物。相比於對照組，A-2和B-2組的誘發性增加了 6你 交配增加了5倍（表15)。 治療瘦瘦大鼠的增加的誘發％ _ 對照組 A. 肽A 鼠的項加 肽A 的誘發性 肽B 和交配 ---- 肽B 雄性大鼠 X X X V 雌性大鼠 X λ ------ V 增加的誘發性 1 5 6 6 八 —---- 6 102
X :在背上使用HPP/HPC (0.2 ml pH 7.0填酸緩衝溶液（〇·ι μ) 中的含量為2 mg/kg)，每天一次持續5天。 實施例6·腦啡肽及相關化合物的HPPs/HPCs對扭體的抑制。 類鴆片肽（如：Met-腦啕卜肽（H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH)，Leu-腦唏
肽（H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH) ’ H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(0)-〇L 和H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH)具有類似嗎啡的鎮痛作用。對腹腔注射乙 酸溶液的大鼠的扭體次數計數，計算基於對照組的抑制率。在大鼠脖子上 皮膚給藥HOH-Tyi^AcO-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCHya^al· 〇0 mg/kg， B) ，Ac-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH2CH2N(CH2CH3)*HCl (10 mg/kg， C) ，和 HOH-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Met(0)-0L (l〇 mg/kg，〇)。30分鐘後 給予乙酸溶液。組A是對照組。結果如表16所示。 〇 表16.腦啡肽及相 關化合物對扭體的抑制率。 組 劑量(mg/kg) 扭體次載 % A 0 35.0 B 10 8.6 75 C 10 5.2 85 D 10 3.2 91 -—-^^ 丨__3.2_ 91 類鴆片肽是由動物產生的天然肽，在生物系統中不穩定。他們不會使 人上癌，並且不僅flb用於治療牙疼、頭痛、關節炎、任何其它炎症，發熱， 癌症和急性偏頭痛，還能用於治療藥物濫用。 ‘ ' 實施例中出現的HPPs/HPCs對應的母體肽如以下表D所示 表D. 實施例中t B 現的 HPPs/HPCs 的母體肽 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 肽組 功能 Ac-Val-Pro-A sp(OEt)-Pro-Arg(d iAc)-OCH2CH2N (CH2CH3)2*HC1 Val-Pro-Asp-Pro- Arg 10 腸抑素 抗肥胖性 Ac-Tyr(Ac)- Tyr-Gly-Gly-Phe- l1 一 類鴉片 鎮痛作用 103 201106975 - 99年9月10日修正替換 HPP/HPC 母藥 SEQ ID NO. 肽組 功能 Gly-Gly-Phe-Met- OCH2CH2N(CH2C H3)2*HC1. Met. 肽Met-腦啡 肽 Ac-Val-Pro-G ly-Pro-Arg(diAc)- OCH2CH2N(CH2C h3)2*hci Val-Pro-Gly-Pro- Arg 11 腸抑素 抗肥胖性 環(1，6)-Ac-N1 e-Asp-His-Phe-Ar g(diAc)-Trp-Lys-0 CH2CH2N(CH2CH 3)2*hci. Nle-Asp-His-Phe -Arg-Trp-Lys 9 黑皮質 素II 黑皮質 素激動劑和 男性女性性 功能障礙 【圖式簡單說明】 圖 1-1 : 結構式2 ; 圖 1-173: 結構式 174 ； 圖 1-2 · 結構式3 ; 圖 1-174: 結構式 175 ； 圖 1-3 · 結構式4 ; 圖 1-175: 結構式 176 ； 圖 1-4 : 結構式5 ; 圖 1-176: 結構式 177 ； 圖 1-5 · 結構式6 ; 圖 1-177: 結構式 178 ； 圖 1-6 : 結構式7 ; 圖 1-178: 結構式 179 ； 圖 1-7 · 結構式8 ; 圖 1-179: 結構式 180 ； 圖 1-8: 結構式9 ; 圖 1-180: 結構式 181 ； 圖 1-9: 結構式10 ; 圖 1-181: 結構式 182 ； 圖 1-10: 結構式11 ; 圖 1-182: 結構式 183 ； 104 201106975
圖 1-11: 結構式12 ; 圖 1-12: 結構式13 ; 圖 1-13: 結構式14 ; 圖 1-14: 結構式15 ; 圖 1-15: 結構式16 ; 圖 1-16: 結構式17 ; 圖 1-17: 結構式18 ; 圖 1-18: 結構式19 ; 圖 1-19: 結構式20 ; 圖 1-20: 結構式21 ; 圖 1-21: 結構式22 ; 圖 1-22: 結構式23 ; 圖 1-23: 結構式24 ; 圖 1-24: 結構式25 ; 圖 1-25: 結構式26 ; 圖 1-26: 結構式27 ; 圖 1-27: 結構式28 ; 圖 1-28: 結構式29 ; 圖 1-29: 結構式30 ; 圖 1-30: 結構式31 ; 圖 1-31: 結構式32 ; 99年9月10日修正替換 圖 1-183: 結構式184 ; 圖 1-184: 結構式185 ; 圖 1-185: 結構式186 ; 圖 1-186: 結構式187 ; 圖 1-187: 結構式188 ; 圖 1-188: 結構式189 ; 圖 1-189: 結構式190 ; 圖 1-190: 結構式191 ; 圖 1-191: 結構式192 ; 圖 1-192: 結構式193 ; 圖 1-193: 結構式194 ; 圖 1-194: 結構式195 ; 圖 1-195: 結構式1% ; 圖 1-196: 結構式197 ; 圖 1-197: 結構式198 ; 圖 1-198: 結構式199 ; 圖 1-199: 結構式200 ; 圖 1-200: 結構式201 ; 圖 1-201: 結構式202 ; 圖 1-202: 結構式203 ; 圖 1-203: 結構式204 ; 201106975
圖 1-32 : 結構式33 ; 圖 1-33 : 結構式34 ; 圖 1-34 : 結構式35 ; 圖 1-35 : 結構式36 ; 圖 1-36 . 結構式37 ; 圖 1-37 : 結構式38 ; 圖 1-38 . 結構式39 ; 圖 1-39 : 結構式40 ; 圖 1-40 : 結構式41 ; 圖 1-41. 結構式42 ; 圖 1-42 · 結構式43 ; 圖 1_43 : 結構式44 ; 圖 1-44 : 結構式45 ; 圖 1-45 : 結構式46 ; 圖 1-46 : 結構式47 ; 圖 1-47 : 結構式48 ; 圖 1-48 : 結構式49 ; 圖 1-49 : 結構式50 ; 圖 1-50 : 結構式51 ; 圖 1-51 : 結構式52 ; 圖 1-52 : 結構式53 ; 99年9月10日修正替換 圖 1-204 : 結構式205 ; 圖 1-205 . 結構式206 ; 圖 1-206 : 結構式207 ; 圖 1-207 : 結構式208 ; 圖 1-208 . 結構式209 ; 圖 1-209 : 結構式210 ; 圖 1-210: 結構式211 ; 圖 1-211: 結構式212 ; 圖 1-212: 結構式213 ; 圖 1-213: 結構式214 ; 圖 1-214: 結構式215 ; 圖 1-215: 結構式216 ; 圖 1-216: 結構式217 ; 圖 1-217: 結構式218 ; 圖 1-218: 結構式219 ; 圖 1-219: 結構式220 ; 圖 1-220: 結構式221 ; 圖 1-221: 結構式222 ; 圖 1-222: 結構式223 ; 圖 1-223: 結構式224 ; 圖 1-224: 結構式225 ; 106 201106975
圖 1-53 : 結構式54 ; 圖 1-54 : 結構式55 ; 圖 1-55 : 結構式56 ; 圖 1-56 · 結構式57 ; 圖 1-57 . 結構式58 ; 圖 1·58 . 結構式59 ; 圖 1·59 : 結構式60 ; 圖 1-60 . 結構式61 ; 圖 1-61 · 結構式62 ; 圖 1-62 : 結構式63 ; 圖 1-63 · 結構式64 ; 圖 1-64 . 結構式65 ; 圖 1-65 . 結構式66 ; 圖 1-66 : 結構式67 ; 圖 1_67 · 結構式68 ; 圖 1-68 · 結構式69 ; 圖 1-69 : 結構式70 ; 圖 1-70 · 結構式71 ; 圖 1-71 : 結構式72 ; 圖 1-72 ·· 結構式73 ; 圖 1-73 : 結構式74 ; 99年9月10日修正替換 圖 1-225 : 結構式226 ; 圖 1-226 : 結構式227 ; 圖 1-227 : 結構式228 ; 圖 1-228 . 結構式229 ; 圖 1-229 : 結構式230 ; 圖 1-230 : 結構式231 ; 圖 1-231 : 結構式232 ; 圖 1-232 : 結構式233 ; 圖 1-233 : 結構式234 ; 圖 1-234 : 結構式235 ; 圖 1-235 : 結構式236 ; 圖 1-236 : 結構式237 ; 圖 1-237 : 結構式238 ; 圖 1-238 : 結構式239 ; 圖 1-239 : 結構式240 ; 圖 1-240 : 結構式241 ; 圖 1-241 : 結構式242 ; 圖 1-242 : 結構式243 ; 圖 1-243 : 結構式244 ; 圖 1-244 : 結構式245.; 圖 1-245 : 結構式246 ; 107 201106975
圖 1-74: 結構式75 ; 圖 1-75: 結構式76 ; 圖 1-76 : 結構式77 ; 圖 1-77 . 結構式78 ; 圖 1-78 _ 結構式79 ; 圖 1-79 : 結構式80 ; 圖 1-80 · 結構式81 ; 圖 1-81· 結構式82 ; 圖 1·82 · 結構式83 ; 圖 1-83 . 結構式84 ; 圖 1-84 · 結構式85 ; 圖 1-85 : 結構式86 ; 圖 1·86 · 結構式87 ; 圖 1-87 · 結構式88 ; 圖 1_88 · 結構式89 ; 圖 1-89 . 結構式90 ; 圖 1_90 · 結構式91 ; 圖 1-91 : 結構式92 ; 圖 1-92 : 結構式93 ; 圖 1-93 : 結構式94 ; 圖 1-94 : 結構式95 ; 99年9月10曰修正替換 圖 1-246 : 結構式247 圖 1-247 : 結構式248 圖 1-248 : 結構式249 圖 1-249 : 結構式250 圖 1-250 : 結構式251 圖 1-251 : 結構式252 圖 1-252 : 結構式253 圖 1-253 : 結構式254 圖 1-254 : 結構式255 圖 1-255 : 結構式256 圖 1-256 : 結構式257 圖 1-257 : 結構式258 圖 1-258 . 結構式259 圖 1-259 : 結構式260 圖 1-260 : 結構式261 圖 1-261 : 結構式262 圖 1-262 : 結構式263 圖 1-263 : 結構式264 圖 1-264 : 結構式265 圖 1-265 : 結構式266 圖 1-266 : 結構式267 108 201106975
圖 1-95: 結構式96 ; 圖 1-96: 結構式97 ; 圖 1-97: 結構式98 ; 圖 1-98: 結構式99 ; 圖 1-99: 結構式100 ; 圖 1-100: 結構式101 ; 圖 1-101: 結構式102 ; 圖 1-102: 結構式103 ; 圖 1-103: 結構式104 ; 圖 1-104: 結構式105 ; 圖 1-105: 結構式106 ; 圖 1-106: 結構式107 ; 圖 1-107: 結構式108 ; 圖 1-108: 結構式109 ; 圖 1-109: 結構式110; 圖 1-110: 結構式111 ; 圖 1-111: 結構式112 ; 圖 1-112: 結構式113 ; 圖 1-113: 結構式114; 圖 1-114: 結構式115 ; 圖 1-115: 結構式116; 99年9月10日修正替換 圖 1-267: 結構式268 ; 圖 1-268: 結構式269 ; 圖 1-269: 結構式270 ; 圖 1-270: 結構式271 ; 圖 1-271: 結構式272 ; 圖 1-272: 結構式273 ; 圖 1-273: 結構式274 ; 圖 1-274: 結構式275 ; 圖 1-275: 結構式276 ; 圖 1-276: 結構式277 ; 圖 1-277: 結構式278 ; 圖 1-278: 結構式279 ; 圖 1-279 : 結構式280 ; 圖 1-280 · 結構式281 ; 圖 1-281 : 結構式282 ; 圖 1-282 : 結構式283 ; 圖 1-283 : 結構式284 ; 圖 1-284 : 結構式285 ; 圖 1-285 : 結構式286 ; 圖 1-286 . 結構式287 ; 圖 1-287 : 結構式288 ; 109 201106975
圖 1-116: 結構式117; 圖 1-117: 結構式118 ; 圖 1-118: 結構式119 ; 圖 1-119: 結構式120 ; 圖 1-120: 結構式121 ; 圖 1-121: 結構式122 ; 圖 1-122: 結構式123 ; 圖 1-123: 結構式124 ; 圖 1-124: 結構式125 ; 圖 1-125: 結構式126 ; 圖 1-126: 結構式127 ; 圖 1-127: 結構式128 ; 圖 1-128: 結構式129 ; 圖 1-129: 結構式130 ; 圖 1-130: 結構式131 ; 圖 1-131: 結構式132 ; 圖 1-132: 結構式133 ; 圖 1-133: 結構式134 ; 圖 1-134: 結構式135 ; 圖 1-135: 結構式136 ; 圖 1-136: 結構式137 ; 99年9月10日修正替換 圖 1-288: 結構式289 ; 圖 1-289: 結構式290 ; 圖 1-290: 結構式291 ; 圖 1-291: 結構式292 ; 圖 1-292: 結構式293 ; 圖 1-293: 結構式294 ; 圖 1-294: 結構式295 ; 圖 1-295: 結構式2% ; 圖 1-296: 結構式297 ; 圖 1-297: 結構式298 ; 圖 1-298: 結構式299 ; 圖 1-299: 結構式300 ; 圖 1-300: 結構式301 ; 圖 1-301: 結構式302 ; 圖 1-302: 結構式303 ; 圖 1-303: 結構式304 ; 圖 1-304: 結構式305 ; 圖 1-305: 結構式306 ; 圖 1-306: 結構式307 ; 圖 1-307: 結構式308 ; 圖 1-308: 結構式309 ; 110 201106975
❹ 圖 1-137: 結構式138 ; 圖 1-138: 結構式139 ; 圖 1-139: 結構式140 ; 圖 1-140: 結構式141 ; 圖 1-141: 結構式142 ; 圖 1-142: 結構式143 ; 圖 1-143: 結構式144 ; 圖 1-144: 結構式145 ; 圖 1-145: 結構式146 ; 圖 1-146: 結構式147 ; 圖 1-147: 結構式148 ; 圖 1-148: 結構式149 ; 圖 M49: 結構式150; 圖 1-150: 結構式151 ; 圖 1-151: 結構式152 ; 圖 1-152: 結構式153 ; 圖 1-153: 結構式154 ; 圖 1-154: 結構式155 ; 圖 1-155: 結構式156 ; 圖 1-156: 結構式157 ; 圖 1-157: 結構式158 ; 99年9月10日修正替換 圖 1-309: 結構式310 ; 圖 1-310: 結構式311 ; 圖 1-311: 結構式312 ; 圖 1-312: 結構式313 ; 圖 1-313: 結構式314 ; 圖 1-314: 結構式315 ; 圖 1-315: 結構式316 ; 圖 1-316: 結構式317 ; 圖 1-317: 結構式318 ; 圖 1-318: 結構式319 ; 圖 1-319: 結構式320 ; 圖 1-320: 結構式321 ; 圖 1-321: 結構式322 ; 圖 1-322: 結構式323 ; 圖 1-323: 結構式324 ; 圖 1-324: 結構式325 ; 圖 1-325: 結構式326 ; 圖 1-326: 結構式327 ; 圖 1-327: 結構式328 ; 圖 1-328: 結構式329 ; 圖 1-329: 結構式330 ; 111 201106975 〇
99年9月10曰修正替換 圖 1-158: 結構式159 ; 圖 1-330: 結構式331 ; 圖 1-159: 結構式160 ; 圖 1-331: 結構式332 ; 圖 1-160: 結構式161 ; 圖 1-332: 結構式333 ; 圖 1-161: 結構式162 ; 圖 1-333: 結構式334 ; 圖 1-162: 結構式163 ; 圖 1-334: 結構式335 ; 圖 1-163: 結構式164 ; 圖 1-335: 結構式336 ; 圖 1-164: 結構式165 ; 圖 1-336: 結構式337 ; 圖 1-165: 結構式166; 圖 1-337: 結構式338 ; 圖 1-166: 結構式167 ; 圖 1-338: 結構式339 ; 圖 1-167: 結構式168 ; 圖 1-339: 結構式340 ; 圖 1-168: 結構式169 ; 圖 1-340: 結構式341 ; 圖 1-169: 結構式170; 圖 1-341: 結構式342 ; 圖 1-170: 結構式171 ; 圖 1-342: 結構式343 ; 圖 1-171: 結構式172 ; 圖 1-343: 結構式344 ; 圖 1-172: 結構式173 ; 圖 1-344: 結構式345 ; 圖2 :在Franz池（n=5)中通過分離的人體皮膚組織的Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.Ha、HCKCH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3' cyclo( 1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Aig(di Ac)-Trp-Lys-0CH2CH2N(CH2CH3)2*HC1' cyclo(l,6)-H-Nle-Asp-His-D-Phe(4-I)-Arg(Ac)-Trp-Lys-NH2*HCl' cyclo( 1,6)-H-Nle-Asp-His-D-Ala(2-naphthyl)-Arg(N〇2)-Trp-Lys-NH2.HC卜 Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2 CH3)2*HC1' Ac-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH ' cyclo(l,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-A rg-Trp-Lys-OH、cyclo(l，6)-Ac-Nle-Asp-His-D-Phe(4-I)-Arg-Trp-Lys-NH2、和 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg-OH的累積量。在每個例子中，載體溶液均為pH 7.4 的磷酸鹽緩衝溶液（0.2 Μ)。 112 201106975 - 99年9月10日修正替換 【主要元件符號說明】
113 201106975 作/耐” 99年9月10日修正替換頁 序列表 &lt;110&gt;上海泰飛爾生化技術有限公司 於崇曝 Yu，Chongxi &lt;120&gt;具有快速透皮速度的多肽及多肽相關化合物的前藥組合物
&lt;130&gt; 68961.8020.TW00 &lt;140&gt; 099114877 &lt;141&gt; 99 年 5 月 10 曰 &lt;150〉 US12/463,374 &lt;151&gt; 2009-05-08 &lt;160〉 172 &lt;170&gt; Patentln version 3.5 &lt;210&gt; 1 &lt;211&gt; 5 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列
&lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉1
Tyr Gly Gly Phe Met 1 5 &lt;210&gt; 2 &lt;211&gt; 5 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;212〉 PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt; 合成序列 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; (2)..(2)
&lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa。 &lt;400&gt; 2
Tyr Xaa Gly Phe Leu 1 5
&lt;210〉 3 &lt;211&gt; 5 &lt;212〉 PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt; 合成序列 &lt;220&gt; &lt;221〉MISC 一FEATURE &lt;222〉（4)..(4) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa卜 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222〉(5)..(5) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa2。 &lt;400&gt; 99年9月10日修正替換頁 201106975
Tyr Ala Gly Xaa Xaa 1 5 &lt;210&gt; 4 &lt;211&gt; 5 &lt;212〉 PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220〉 &lt;223〉 合成序列
O &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC—FEATURE &lt;222〉（4)..(4) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa卜 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222〉(5)..(5) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa2。 &lt;400〉4 ❹ Tyr Gly Gly Xaa Xaa 1 5 &lt;210&gt; 5 &lt;211&gt; 7 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 201106975
&lt;220〉 &lt;221〉 MISC FEATURE &lt;222&gt; (2)..(2) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Ala。 &lt;400〉 5 Tyr Xaa Phe Gly Tyr Pro Ser 1 5 &lt;210 6 &lt;211&gt; 4 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt; 合成序列 &lt;400&gt; 6 Thr Lys Pro Arg 1 &lt;210&gt; &lt;211&gt; &lt;212&gt; 7 7 PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; 合成序列 &lt;400〉 7 Tyr Ala Phe Gly Tyr Pro Ser 1 5 99年9月10日修正替換頁 4 &lt;210&gt; 99年9月10日修正替換頁 201106975
&lt;211&gt; 4 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222〉（1)..(1) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa3。 0 &lt;400〉8
Xaa Lys Pro Arg 1
&lt;210&gt; 9 &lt;211&gt; 7 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt; 合成序列 &lt;220〉 &lt;221〉 MISC_FEATURE &lt;222&gt; (1)-(1) &lt;223&gt; Xaa 為 Nle。 &lt;220&gt; &lt;221〉 MISC FEATURE &lt;222&gt; (4)-.(4) &lt;223〉 Xaa 為 D-Phe。 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;400&gt; 9
Xaa Asp His Xaa Arg Trp Lys 1 5 &lt;210〉 10 ' &lt;211&gt; 5
&lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 ❹ &lt;400&gt; 10
Val Pro Asp Pro Arg 1 5 &lt;210〉 11 &lt;211&gt; 5 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt;
&lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 11
Val Pro Gly Pro Arg 1 5 &lt;210&gt; 12 &lt;211&gt; 5 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 6 &lt;220〉 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 12 Ala Pro Gly Pro Arg 1 5 &lt;210〉 13 &lt;211&gt; 5 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt; 合成序列
&lt;220〉 &lt;221〉MISC—FEATURE &lt;222〉(2)..(2) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa4。 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; (5)..(5) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa4。 &lt;400〉 13
Tyr Xaa Gly Phe Xaa 1 5 &lt;210〉 14 &lt;211&gt; 2 &lt;212〉 PRT &lt;213&gt; 人工序列 7 &lt;220&gt; 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;223&gt;合成序列 . &lt;220〉 &lt;221〉MISC—FEATURE ^ &lt;222&gt; (1)..(1) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa5。 &lt;400&gt; 14
Xaa Pro 1 Ο
&lt;210〉 15 &lt;211&gt; 2 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉
&lt;221&gt; MISC—FEATURE &lt;222&gt; (1)..(1) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa24。 &lt;400〉 15
Xaa Pro &lt;210〉 16 &lt;211&gt; 9 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 8 201106975 99年9月10日修正替換頁 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 16
Cys Tyr lie Gin Asn Cys Pro Leu Gly 1 5 &lt;210&gt; 17 &lt;211&gt; 9 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 Ο &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 17
Cys Tyr Phe Gin Asn Cys Pro Arg Gly 1 5
&lt;210&gt; 18 &lt;211&gt; 17 &lt;212〉PRT 〇 &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 18
Ser Tjt Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val Gly Lys Lys 15 10 15
Arg 9 99年9月10日修正替換頁 201106975
&lt;210〉 19 &lt;211&gt; 13 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 19
Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val
&lt;210〉 20 &lt;211&gt; 10 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 20
Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly 1 5 10
&lt;210&gt; 21 &lt;211&gt; 7 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 21 ίο 99年9月10日修正替換頁 201106975
Met Glu His Phe Arg Trp Gly 1 5
&lt;210&gt; 22 &lt;211&gt; 10 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt;
&lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 22
Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val Gly Lys Lys 1 5 10
&lt;210&gt; 23 &lt;211&gt; 14 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 〇 &lt;400&gt; 23
Lys Pro Val Gly Lys Lys Arg Arg Pro Val Lys Val Tyr Pro 1 5 10
&lt;210〉 24 &lt;211&gt; 22 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;400〉 24
Arg Pro Val Lys Val Pro Asp Gly Ala Glu Asp Glu Ser Ala Glu 15 10 15
Ala Phe Pro Leu Glu Phe 20
&lt;210&gt; 25 &lt;211&gt; 6 &lt;212〉PRT o &lt;213〉人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 25
Val Phe Pro Leu Glu Phe 1 5
&lt;210&gt; 26 &lt;211&gt; 5 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400 26
Lys Leu Val Phe Phe 1 5 &lt;210&gt; 27 &lt;211&gt; 10 12 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 27
Asp Arg Val Tyr lie His Pro Phe His Leu 1 5 10
&lt;210〉 28 &lt;211&gt; 8 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 28
Asp Arg Val Tyr lie His Pro Phe 1 5 &lt;210〉 29 &lt;211&gt; 8 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 ❹ &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 29
Asp Arg Val Tyr lie His Pro Ala 1 5 13 201106975 99年9月10日修正替換頁
&lt;210&gt; 30 &lt;211&gt; 8 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;220&gt;
&lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; (6)..(6) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa7。 &lt;400&gt; 30
Asp Arg Val Tyr lie Xaa Pro Phe 1 5 &lt;210〉 31 &lt;211&gt; 8 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 Ο &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 31
Ser Arg Val Tyr lie His Pro Phe 1 5 &lt;210&gt; 32 &lt;211&gt; 8 &lt;212&gt; PRT 14 201106975 99年9月10日修正替換頁 &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 32
Asp Arg Val Tyr lie His Pro lie 1 5
&lt;210〉 33 &lt;211&gt; 8 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222〉（1)..(1) &lt;223&gt; Xaa 為 MeGly。 &lt;400〉 33
Xaa Arg Val Tyr lie His Pro Phe 1 5 &lt;210〉 34 &lt;211&gt; 8 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 15 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;220&gt; &lt;221〉MISC_FEATURE &lt;222〉（1)..(1) &lt;223&gt; Xaa 為 MeGly。 &lt;400&gt; 34
Xaa Arg Val Tyr lie His Pro lie 1 5
&lt;210&gt; 35 &lt;211&gt; 8 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC一FEATURE &lt;222〉（1)..(1) &lt;223&gt; Xaa 為 MeGly。 o &lt;400&gt; 35
Xaa Arg Val Tyr Val His Pro Ala 1 5 &lt;210〉 36 &lt;211&gt; 8 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 16 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 36
Asp Arg Val Tyr lie His Pro Thr 1 5 &lt;210〉 37 &lt;211&gt; 7 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 Ο &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 37
Asp Arg Val Tyr lie His Pro 1 5 &lt;210&gt; 38 &lt;211&gt; 6 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 ❹ &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 38
Val Tyr lie His Pro Phe 1 5 &lt;210&gt; 39 &lt;211&gt; 7 &lt;212&gt; PRT 17 201106975 99年9月10日修正替換頁 ❹ &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 39 Arg Val Tyr lie His Pro Phe 5 40 8 PRT 人工序列 合成序列 40 Glu Gly Val Tyr Val His Pro Val 1 5 &lt;210&gt; &lt;211&gt; &lt;212&gt; &lt;213&gt; &lt;220&gt; &lt;223&gt; &lt;400&gt; * &lt;210&gt; 41 〇 &lt;211〉 6
&lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;220&gt; &lt;221〉MISC一FEATURE &lt;222〉（1)..(1) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa9。 18 201106975 99年9月10日修正替換頁 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC—FEATURE &lt;222&gt; (3)..(3)^ &lt;223&gt; Xaa 為 Lys or Arg。 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC—FEATURE &lt;222&gt; (3)..(3) &lt;223&gt; Xaa為被Arg取代的Lys。 &lt;400&gt; 41
Xaa Tyr Xaa His Pro lie 1 5
&lt;210&gt; 42 &lt;211&gt; 12 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 42
Arg Leu Cys Arg He Val Val lie Arg Val Cys Arg 1 5 10
&lt;210&gt; 43 &lt;211&gt; 18 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 19 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;400〉 43
Ala Leu Trp Lys Thr Met Leu Lys Lys Leu Gly Thr Met Ala Leu His 15 10 15
Ala Gly
&lt;210&gt; 44 &lt;211&gt; 26 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 ❹ &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 44
Gly lie Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu 15 10 15 lie Ser Tip lie Lys Arg Lys Arg Gin Gin 20 25
&lt;211&gt; 21 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 45
Gly Met Ala Ser Lys Ala Gly Ala lie Ala Gly Lys lie Ala Lys Val 15 10 15 20 99年9月10日修正替換頁 201106975
Ala Leu Lys Ala Leu 20
&lt;210&gt; 46 &lt;211&gt; 5 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列
&lt;400&gt; 46
Met Arg Gly Phe Val 1 5
&lt;210〉 47 &lt;211&gt; 9 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 Ο &lt;400〉 47
Met Gin Met Lys Lys Val Leu Asp Ser 1 5
&lt;210&gt; 48 &lt;211&gt; 9 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; 21 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 48
His Asp Met Asn Lys Val Leu Asp Leu 1 5 &lt;210&gt; 49 &lt;211&gt; 9 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列
&lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;4〇〇&gt; 49
Met Gin Met Asn Lys Val Leu Asp Ser 1 5 &lt;210〉 50 &lt;211&gt; 36 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 ❹ &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 50
Tyr Thr Ser Leu lie His Ala Leu lie Gin Gin Ser Gin Asn Gin Gin 15 10 15
Gin Lys Asn Glu Gin Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu 20 25 30 22 99年9月10日修正替換頁 201106975
Trp Asn Trp Phe 35
&lt;210〉 51 &lt;211&gt; 9 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列
&lt;400&gt; 51
Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe Arg 1 5 &lt;210〉 52 &lt;211&gt; 10 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 ❹ &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; (1)..(1) &lt;223〉Xaa 為 D-Arg。 &lt;220〉 &lt;221〉MISC一FEATURE &lt;222&gt; (4)..(4) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa26。 &lt;400&gt; 52 23 201106975 99年9月10日修正替換頁
Xaa Arg Pro Xaa Gly Phe Ser Phe Leu Arg 1 5 10 &lt;210〉 53 &lt;211&gt; 8 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列
&lt;400&gt; 53
Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe 1 5 &lt;210&gt; 54 &lt;211&gt; 8 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 54
Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Leu 1 5 &lt;210&gt; 55 &lt;211&gt; 9 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 24 201106975 99年9月10日修正替換頁 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC一FEATURE &lt;222&gt; (7)..(7) &lt;223〉Xaa.為 D-Phe。 &lt;400〉 55
Arg Pro Pro Gly Phe Ser Xaa Phe Arg 1 5
&lt;210〉 56 &lt;211&gt; 8 &lt;212〉PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 56
Asp Tyr Met Gly Trp Met Asp Phe 1 5
&lt;210&gt; 57 &lt;211&gt; 21 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 57
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Pro Pro Pro Gly 15 10 15 25 99年9月10日修正替換頁 201106975
Phe Ser Pro Phe Arg 20
&lt;210&gt; 58 &lt;211〉24 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉
&lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 58
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Pro Arg Pro Lys 15 10 15
Pro Gin Gin Trp Phe Trp Leu Leu 20
&lt;210〉 59 &lt;211&gt; 20 &lt;212〉PRT &lt;213〉人工序列 Ο &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 59
Gly Ύτρ Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Pro Gin Gin Phe 15 10 15
Phe Gly Leu Met 20 26 201106975 99年9月10日修正替換頁
&lt;210〉 60 &lt;211&gt; 32 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 60
Cys Gly Asn Leu Ser Thr Cys Met Leu Gly Thr Tyr Thr Gin Asp Phe 15 10 15
O
Asn Lys Phe His Thr Phe Pro Gin Thr Ala lie Gly Val Gly Ala Pro 20 25 30
&lt;210〉 61 &lt;211&gt; 7 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt;
&lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 61
Ala Ala Gly lie Leu Thr Val 1 5 &lt;210&gt; 62 &lt;211&gt; 20 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 27 201106975 99年9月10日修正替換頁 &lt;400&gt; 62
Asn Ala Ala Arg Gin Gly Phe Leu Asn Thr Leu Val Val Leu His Arg 15 10 15
Ala Gly Ala Arg 20
&lt;210&gt; 63 &lt;211&gt; 9 &lt;212〉PRT o &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 63
Tyr Met Asp Gly Thr Met Ser Gin Val 1 5
&lt;210&gt; 64 &lt;211&gt; 9 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 64 lie lie Ser Ala Val Val Gly lie Leu 1 5 &lt;210&gt; 65 &lt;211&gt; 12 28 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 65
His His Leu Gly Gly Ala Lys Gin Ala Gly Asp Val 1 5 10
&lt;210&gt; 66 &lt;211&gt; 12 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 66
His His Leu Gly Gly Ala Lys Gin Ala Gly Asp Val 1 5 10
&lt;210〉 67 &lt;211&gt; 5 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 67
Glu His lie Pro Ala 1 5 29 201106975 99年9月10日修正替換頁
&lt;210&gt; 68 &lt;211〉4 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 68 Arg Gly Asp Val Ο 1
&lt;210&gt; 69 &lt;211&gt; 5 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉
&lt;221&gt; MISC 一FEATURE &lt;222&gt; (4)..(4) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Phe。 &lt;400&gt; 69
Arg Gly Asp Xaa Val 1 5 &lt;210&gt; 70 &lt;211&gt; 4 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 30 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 70
Arg Gly Asp Ser 1
&lt;210&gt; 71 &lt;211&gt; 11 &lt;212〉PRT ❹ &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 71
Thr Asp Val Asn Gly Asp Gly Arg His Asp Leu 1 5 10
&lt;210〉 72 &lt;211&gt; 4 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 72
Gly Pro Arg Pro 1 &lt;210&gt; 73 &lt;211&gt; 4 31 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC—FEATURE &lt;222&gt; (1)..(1) &lt;223〉Xaa 為 D-Airg。
&lt;400〉 73
Xaa Gly Asp Trp 1 &lt;210&gt; 74 &lt;211&gt; 6 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列
G &lt;400&gt; 74
Trp Thr Val Pro Thr Ala 1 5
&lt;210〉 75 &lt;211&gt; 13 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 32 201106975 99年9月10日修正替換頁 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 75
Cys Arg Lys Gin Ala Ala Ser lie Lys Val Ala Val Ser 1 5 10 &lt;210&gt; 76 &lt;211&gt; 6 &lt;212&gt; PRT
&lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 76
Leu Gly Thr lie Pro Gly 1 5 &lt;210〉 77 &lt;211&gt; 5 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 ❹ &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 77
Tyr lie Gly Ser Arg 1 5 &lt;210〉 78 &lt;211&gt; 4 &lt;212〉 PRT 33 201106975 99年9月10日修正替換頁 &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 78
Ser Ala Gly Thr 1
&lt;210〉 79 &lt;211&gt; 13 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 79
Cys Arg Lys Gin Ala Ala Ser lie Lys Val Ala Val Ser 1 5 10
&lt;210&gt; 80 &lt;211&gt; 13 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 80
Val His Phe Phe Lys Asn He Val Thr Ala Arg Thr Pro 1 5 10 34 99年9月10日修正替換頁 201106975
&lt;210&gt; 81 &lt;211&gt; 21 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 . &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 81
Cys Ser Cys Ser Ser Leu Met Asn Lys Glu Cys Val Tyr Phe Cys His 15 10 15 o
Leu Asp lie lie Trp 20
&lt;210〉 82 &lt;211&gt; 21 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉
&lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 82
Ala Ser Ala Ser Ser Leu Met Asp Lys Glu Ala Val Tyr Phe Ala His 15 10 15
Leu Asp lie lie Tip 20
&lt;210&gt; 83 &lt;211&gt; 16 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 35 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 83
Leu Met Asp Lys Glu Ala Val Tyr Phe Ala His Leu Asp lie lie Trp 15 10 15
&lt;210&gt; 84 &lt;211&gt; 14 &lt;212&gt; PRT O &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 84
Asp Glu Glu Ala Val Tyr Phe Ala His Leu Asp lie lie Trp 1 5 10
&lt;210〉 85 &lt;211&gt; 11 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 85
Cys Val Tyr Phe Cys His Leu Asp lie lie Trp 1 5 10 &lt;210&gt; 86 &lt;211&gt; 5 36 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220〉 &lt;223〉 合成序列
&lt;220〉 &lt;221&gt; MISC FEATURE &lt;222&gt; (1)-(1) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Trp。 &lt;220&gt; &lt;221〉 MISC FEATURE &lt;222&gt; (2)-(2) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Asp。 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC FEATURE &lt;222〉 (4)-(4) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Vd。 &lt;400&gt; 86 Xaa Xaa Pro Xaa Leu 1 5 &lt;210〉 87 &lt;211&gt; 6 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; 合成序列 37 &lt;220&gt; 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222〉（1)..(1) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaal3。 &lt;400&gt; 87
Xaa Leu Asp lie lie Trp 1 5 &lt;210&gt; 88 &lt;211&gt; 21 &lt;212〉 PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; 合成序列 &lt;400〉 88
Cys Ser Cys Ser Ser Trp Leu Asp Lys Glu Cys Val Tyr Phe Cys His 15 10 15
Leu Asp lie lie Trp 20 ❹ &lt;210〉 89 &lt;211&gt; 19 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; 合成序列 &lt;400&gt; 89
Cys Thr Cys Phe Thr Tyr Lys Asp Cys Val Tyr Tyr Cys His Leu Asp 15 10 15 38 99年9月10日修正替換頁 201106975 lie lie Trp
&lt;210&gt; 90 &lt;211&gt; 9 &lt;212〉PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 〇 &lt;400〉 90
Val Gin Gly Glu Glu Ser Asn Asp Lys 1 5
&lt;210&gt; 91 &lt;211&gt; 12 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉
&lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 91
Asp Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu lie Pro Gin 1 5 10
&lt;210&gt; 92 &lt;211&gt; 6 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 39 &lt;220〉 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 92
Asp Ala Asp Glu Tyr Leu 1 5
&lt;210&gt; 93 &lt;211&gt; 12 &lt;212&gt; PRT
&lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; (1)..(1) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaal4。 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222〉(12)..(12) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaal4。 &lt;400&gt; 93
Xaa Met His lie Glu Ser Leu Asp Ser Tyr Thr Xaa 1 5 10
&lt;210&gt; 94 &lt;211&gt; 10 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 40 &lt;220〉 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 94
Tyr Arg Ser Arg Lys Tyr Ser Ser Trp Tyr 1 5 10 &lt;210&gt; 95 &lt;211&gt; 14 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列
&lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 95
Ala Leu Leu Glu Thr Tyr Cys Ala Thr Pro Ala Lys Ser Glu 1 5 10
&lt;210&gt; 96 &lt;211&gt; 6 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 〇 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉
&lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; p).《2) &lt;223〉Xaa 為 D-Trp。 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; (5)..(5) 41 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;223〉Xaa 為 D-Phe 〇 &lt;400&gt; 96
His Xaa Ala Trp Xaa Lys 1 5 &lt;210&gt; 97 &lt;211&gt; 6 &lt;212〉 PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223〉 合成序列 &lt;220〉 &lt;221&gt; &lt;222〉 MISC FEATURE (2)-.(2) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Trp。 &lt;220&gt; &lt;221&gt; &lt;222&gt; MISC FEATURE (3)-(3^ &lt;223〉 Xaa 為 D-Lys。 &lt;220&gt; &lt;221〉 &lt;222〉 MISC FEATURE (5)-(5) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Phe。 &lt;400〉 97 His Xaa Xaa Trp Xaa Lys 1 5
&lt;210&gt; 98 42 99年9月10日修正替換頁 201106975
&lt;211〉 10 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222〉（1)..(1) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaal5。 ❹ &lt;400&gt; 98
Xaa His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly 1 5 &lt;210&gt; 99 &lt;211&gt; 9 &lt;212〉 PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; 合成序列
&lt;220〉 &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; (1)..(1) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaal5。 &lt;400&gt; 99
Xaa His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro 1 5 43 201106975 99年9月10日修正替換頁
&lt;210&gt; 100 &lt;211&gt; 10 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;220&gt; &lt;221〉MISC一FEATURE &lt;222〉(1)..(1) O &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaal5。 &lt;400&gt; 100
Xaa His Trp Ser His Asp Trp Lys Pro Gly 1 5 10
&lt;210〉 101 &lt;211&gt; 14 &lt;212〉PRT &lt;213&gt; 人工序列 ◎ &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 101
Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10
&lt;210&gt; 102 &lt;211&gt; 8 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 44 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;220&gt;
&lt;221&gt; MISC—FEATURE &lt;222&gt; (1)..(1) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaal5。 &lt;400&gt; 102
Xaa Leu Asn Phe Ser Ala Gly Trp 1 5
&lt;210&gt; 103 &lt;211&gt; 8 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉
&lt;221〉MISC—FEATURE &lt;222&gt; (1)..(1) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaal5。 &lt;400&gt; 103
Xaa Leu Asn Phe Ser Thr Gly Trp 1 5 &lt;210&gt; 104 &lt;211&gt; 13 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 45 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 104
Glu Ala Leu Glu Leu Ala Arg Gly Ala lie Phe Gin Ala 1 5 10
&lt;210〉 105 &lt;211&gt; 13 &lt;212〉PRT
&lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 105
Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val 1 5 10 &lt;210〉 106 &lt;211&gt; 9 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; (2)..(2) &lt;223〉Xaa 為 Nle。 46 &lt;220〉 201106975 99年9月10日修正替換頁 &lt;221〉MISC—FEATURE &lt;222&gt; (5)..(5) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaal7。 &lt;220〉
. &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; (5)..(5) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaal7。 &lt;400&gt; 106
Cys Xaa Arg His Xaa Arg Trp Gly Cys O 1 5
&lt;210&gt; 107 &lt;211&gt; 12 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;220
&lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222〉（4)..(4) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的D-Xaal7。 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222〉（5)..(5) &lt;223&gt; Xaa為說明書t定義的D-Xaal7。 &lt;400&gt; 107
Cys Glu His Xaa Arg Trp Gly Cys Pro Pro Lys Asp 1 5 10 47 99年9月10日修正替換頁 201106975
&lt;210&gt; 108 &lt;211&gt; 7 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;220&gt;
&lt;221&gt; MISC 一FEATURE &lt;222〉（1)..(1) &lt;223&gt; Xaa 為 Nle。 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222〉（4)..(4) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaal7。 &lt;400&gt; 108
Xaa Asp His Phe Arg Trp Lys 1 5 &lt;210&gt; 109 &lt;211&gt; 7 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉 &lt;221〉MISC—FEATURE &lt;222&gt; (1)..(1) 48 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;223&gt; Xaa 為 Nle。 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222〉⑷··⑷ &lt;223〉Xaa為說明書中定義的Xaal7» &lt;400&gt; 109
Xaa Asp His Xaa Arg Trp Lys 1 5 &lt;210&gt; 110 &lt;211〉7 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列
&lt;220&gt; &lt;221〉 MISC FEATURE &lt;222〉 (ΐ)··(υ &lt;223&gt; Xaa 為 Nle。 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC FEATURE &lt;222&gt; (4)..(4) &lt;223&gt; X 為 D-Phe。 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC FEATURE &lt;222〉 (5)-(5) &lt;223&gt; X 為 D-Trp。 49 &lt;220〉 201106975 &lt;221&gt; MISC FEATURE &lt;222&gt; (6)-(6) &lt;223&gt; X 為 D-Trp。 &lt;400&gt; 110 Xaa Gin His Xaa Arg Xaa Gly 1 5 &lt;210〉 111 &lt;211〉 7 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt; 合成序列 99年9月10日修正替換頁
&lt;220&gt;
&lt;221&gt; MISC—FEATURE &lt;222&gt; (1)..(1) &lt;223〉Xaa 為 Nle。 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC 一FEATURE &lt;222&gt; (4)..(4) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaal7。 &lt;400&gt; 111
Xaa Asp His Xaa Arg Trp Lys 1 &lt;210〉 112 &lt;211&gt; 7 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 50 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;220&gt; &lt;221〉MISC—FEATURE &lt;222&gt; (1)..(1) &lt;223&gt; Xaa 為 Me。 &lt;220&gt;
&lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; (4)..(4) &lt;223〉Xaa 為 D-Phe。 &lt;400&gt; 112
Xaa Asp His Xaa Arg Trp Lys 1 5 &lt;210〉 113 &lt;211&gt; 9 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 113
Trp Ala Gly Gly Asp Ala Ser Gly Glu 1 5 &lt;210〉 114 &lt;211&gt; 4 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 51 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 114
Phe Met Arg Phe 1
&lt;210&gt; 115 &lt;211&gt; 7 &lt;212〉PRT o &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉
&lt;221&gt; MISC—FEATURE &lt;222&gt; (1)..(1) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaal5。 &lt;400&gt; 115
Xaa Asp Pro Phe Leu Arg Phe 1 5 &lt;210〉 116 &lt;211&gt; 9 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223〉 合成序列 52 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC—FEATURE &lt;222&gt; (2)..(2) &lt;223〉Xaa 為 Nle。 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; (5)..(5) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaal7。 &lt;400〉 116
Cys Xaa Arg His Xaa Arg Trp Gly Cys 1 5
&lt;210〉 117 &lt;211&gt; 13 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 117
Glu Ala Leu Glu Leu Ala Arg Gly Ala lie Phe Gin Ala 1 5 10
&lt;210&gt; 118 &lt;211&gt; 8 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 118 53 99年9月10日修正替換頁 201106975
Phe Leu Phe Gin Pro Gin Arg Phe 1 5 &lt;210〉 119 . &lt;211&gt; 10 &lt;212〉PRT &lt;213&gt; Homo sapiens &lt;400&gt; 119
Tyr lie Asn Leu lie Tyr Arg Leu Arg Tyr 1 5 10 o
&lt;210&gt; 120 &lt;211&gt; 11 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 120
His Tyr lie Asn Leu lie Thr Arg Gin Arg Tyr
&lt;210&gt; 121 &lt;211&gt; 10 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 121
Tyr lie Asn Leu lie Thr Arg Gin Arg Tyr 54 201106975 10 99年9月10日修正替換頁
&lt;210&gt; 122 &lt;211&gt; 9 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 122
lie Asn Pro lie Tyr Arg Leu Arg Tyr 1 5
&lt;210&gt; 123 &lt;211〉6 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列
&lt;400&gt; 123
Arg Phe Met Trp Met Lys 1 5
&lt;210〉 124 &lt;211&gt; 7 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 55 201106975
&lt;220〉 &lt;221〉 MISC FEATURE &lt;222&gt; (2)-.(2) &lt;223&gt; X 為 D-Ala。 &lt;400&gt; 124 Tyr Xaa Phe Asp Val Val Gly 1 5 &lt;210〉 125 &lt;211&gt; 7 &lt;212〉 PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; 合成序列 99年9月10日修正替換頁
&lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC FEATURE &lt;222〉 (2)-(2) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Ala。 &lt;400&gt; 125 Tyr Xaa Phe Glu Val Val Gly 1 5 &lt;210&gt; 126 &lt;211&gt; 5 &lt;212〉 PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223〉 合成序列 56 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222〉（2)..(2) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa4。 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC一FEATURE &lt;222&gt; (5)..(5) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa4。
&lt;400〉 126
Tyr Xaa Gly Phe Xaa 1 5 &lt;210&gt; 127 &lt;211&gt; 5 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 Ο &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222〉（2)..(2) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa4。 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; (4)..(4) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaal9。 &lt;220&gt;
&lt;221&gt; MISC_FEATURE 57 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;222&gt; (5)..(5) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa4。 &lt;400&gt; 127
Tyr Xaa Gly Xaa Xaa 1 5 &lt;210〉 128 &lt;211&gt; 7 &lt;212&gt; PRT
&lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 128
Tyr Pro Trp Thr Gin Arg Phe 1 5 &lt;210&gt; 129 &lt;211&gt; 8 &lt;212&gt; PRT 〇 &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 129
Phe Leu Phe Gin Pro Gin Arg Phe 1 5 &lt;210&gt; 130 &lt;211&gt; 4 &lt;212&gt; PRT 58 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 130
Tyr Pro Phe Phe 1
&lt;210〉 131 &lt;211&gt; 4 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 131
Tyr Pro Trp Phe 1 &lt;210〉 132 &lt;211&gt; 9 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220 &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉 &lt;221〉MISC—FEATURE &lt;222&gt; (1)..(1) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa25。 59 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;220〉
&lt;221&gt; MISC—FEATURE &lt;222&gt; (8)..(8) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Arg。 &lt;400&gt; 132
Xaa Tyr Phe Gin Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5
&lt;210〉 133 &lt;211&gt; 9 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 133
Cys Trp Phe Gin Asn Cys Pro Lys Gly 1 5 &lt;210&gt; 134 &lt;211&gt; 5 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 134
Tyr Glu Glu lie Glu 1 5 60 99年9月10日修正替換頁 201106975
&lt;210〉 135 &lt;211&gt; 13 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 . &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 135
Thr Ser Thr Glu Pro Gin Tyr Gin Pro Gly Glu Asn Leu 1 5 10 o
&lt;210〉 136 &lt;211&gt; 2 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 136 Tyr Glu
&lt;210〉 137 &lt;211&gt; 7 &lt;212〉PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 137
Leu Arg Arg Ala Ser Leu Gly 61 99年9月10日修正替換頁 201106975
&lt;210〉 138 &lt;211&gt; 18 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 138
Arg Phe Ala Arg Lys Gly Ala Leu Arg Gin Lys Asn Val His Glu Val 15 10 15
Lys Asn &lt;210〉 139 &lt;211&gt; 13 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 139
Arg Phe Ala Arg Lys Gly Ala Leu Arg Gin Lys Asn Val 1 5 10 &lt;210&gt; 140 &lt;211&gt; 13 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 62 201106975 99年9月10日修正替換頁 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 140
Arg Phe Ala Arg Lys Gly Ser Leu Arg Gin Lys Asn Val 1 5 10 &lt;210〉 141 &lt;211&gt; 13 &lt;212&gt; PRT
&lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 141
Arg Phe Ala Arg Lys Gly Ala Leu Arg Gin Lys Asn Val 1 5 10 &lt;210&gt; 142 &lt;211&gt; 11 &lt;212〉PRT 〇 &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 142
Gin Lys Arg Pro Ser Gin Arg Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 &lt;210&gt; 143 &lt;211&gt; 15 &lt;212&gt; PRT 63 201106975 99年9月10日修正替換頁 &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 143
Gly Lys Gly Arg Gly Leu Ser Leu Ser Arg Phe Ser Trp Gly Ala 15 10 15
&lt;210&gt; 144 &lt;211&gt; 15 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;4〇〇&gt; 144
Gly Lys Gly Ala Gly Leu Ser Leu Ser Arg Phe Ser Trp Gly Ala 15 10 15
&lt;210&gt; 145 &lt;211&gt; 5 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 145
Arg Lys Glu Val Tyr 1 5 64 99年9月10日修正替換頁 201106975
&lt;210&gt; 146 &lt;211&gt; 8 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC一FEATURE &lt;222〉（1)..(1)
&lt;223&gt; Xaa 為 D-Phe。 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC一FEATURE &lt;222&gt; (4)·.⑷ &lt;223〉Xaa 為 D-Trp。 &lt;400&gt; 146
Xaa Cys Tyr Xaa Lys Val Cys Trp 1 5 &lt;210&gt; 147 &lt;211&gt; 7 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉 &lt;221〉MISC—FEATURE &lt;222&gt; (5)..(57 &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa21。 65 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;400&gt; 147
Asp Ser Phe Val Xaa Leu Met 1 5 &lt;210〉 148 &lt;211&gt; 7 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; ¢) &lt;223&gt;合成序列 &lt;220&gt; &lt;221〉MISC—FEATURE &lt;222〉⑹.·⑹ &lt;223&gt; Xaa 為 N-Me-Leu。 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC—FEATURE &lt;222&gt; (7)..(7) &lt;223&gt; Xaa 為 Nle。
&lt;400〉 148
Asp Lys Phe Val Gly Xaa Xaa 1 5 &lt;210〉 149 &lt;211&gt; 7 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 66 201106975 99年9月10日修正替換頁 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC—FEATURE &lt;222&gt; (7)..(7) &lt;223〉Xaa 為 Nle。
&lt;400〉 149 Asp Ser Phe Val Gly Leu Xaa 1 5 &lt;210〉 150 &lt;211&gt; 7 &lt;212〉 PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; 合成序列 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC FEATURE &lt;222&gt; (3)-(3) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Trp。 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC FEATURE &lt;222&gt; (5)..(5) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Trp。 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; (6)..(6) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Trp。 &lt;400&gt; 150 67 99年9月10日修正替換頁 201106975
Asp Tyr Xaa Val Xaa Xaa Lys 1 5 &lt;210&gt; 151 &lt;211&gt; 10 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列
&lt;400&gt; 151
Asp Met His Asp Phe Phe Val Gly Leu Met 1 5 10 &lt;210&gt; 152 &lt;211&gt; 6 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 152
Leu Asp Gin Trp Phe Gly 1 5 &lt;210&gt; 153 &lt;211&gt; 10 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 68 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; ⑺··⑺ &lt;223〉Xaa 為 N-Me-Phe。 &lt;400&gt; 153
Asp Met His Asp Phe Phe Xaa Gly Leu Met 1 5 10
&lt;210&gt; 154 &lt;211&gt; 10 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 154
Asp Met His Asp Phe Phe Pro Gly Leu Met 1 5 10 &lt;210〉 155 &lt;211&gt; 11 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 155
Arg Pro Lys Pro Gin Gin Phe Phe Gly Leu Met 1 5 10 69 99年9月10日修正替換頁 201106975
&lt;210〉 156 &lt;211&gt; 11 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;220&gt;
&lt;221〉MISC一FEATURE 〇 &lt;222〉（1)..(1) &lt;223〉Xaa 為 D-Arg。 &lt;220〉
&lt;221&gt; MISC一FEATURE &lt;222〉（2)..(2) &lt;223〉Xaa 為 D-Pro。 〇 &lt;220〉 &lt;221&gt; &lt;222&gt; &lt;223〉 &lt;220&gt; &lt;221&gt; &lt;222〉 &lt;223&gt; &lt;400〉 MISC_FEATURE (7)..(7)- Xaa 為 D-Trp。 MISC—FEATURE (9)..(9) Xaa 為 D-Trp。 156
Xaa Xaa Lys Pro Gin Gin Xaa Phe Xaa Leu Leu
1 5 10 &lt;210&gt; 157 &lt;211&gt; 11 &lt;212〉 PRT 70 201106975 99年9月10曰修正替換頁 &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉 &lt;221〉MISC 一FEATURE &lt;222〉(9)..(9) &lt;223〉Xaa 為 D-Pro。
&lt;400&gt; 157
Arg Pro Lys Pro Gin Gin Phe Phe Xaa Pro Trp 1 5 10 &lt;210〉 158 &lt;211&gt; 11 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 ❹ &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISCFEATURE &lt;222〉（9)..(9) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Pro。 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; (10)..(10) &lt;223&gt; Xaa 為 Me-Leu。 &lt;400&gt; 158 71 201106975 99年9月10日修正替換頁
Axg Pro Lys Pro Gin Gin Phe Phe Xaa Xaa Trp 1 5 10 &lt;210&gt; 159 &lt;211&gt; 11 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列
&lt;400&gt; 159
Arg Pro Lys Pro Gin Gin Phe Phe Pro Leu Met 1 5 10 &lt;210〉 160 &lt;211&gt; 11 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 〇 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222〉（11)..(11) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa22。 &lt;400〉 160
Arg Pro Lys Pro Gin Gin Phe Phe Ser Leu Xaa 1 5 10 &lt;210〉 161 &lt;211&gt; 6 72 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222〉 (2)-(2) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Phe。 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC FEATURE &lt;222〉 (4)-(4) &lt;223〉 Xaa 為 D-His。
&lt;400&gt; 161
Tyr Xaa Phe Xaa Leu Met 1 5 &lt;210&gt; 162 &lt;211&gt; 7 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;220〉 &lt;221〉MISC_FEATURE &lt;222&gt; (3)..(3) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Trp。 73 &lt;220&gt; 201106975
&lt;221&gt; MISC FEATURE &lt;222&gt; (5)-.(5) &lt;223〉 Xaa 為 D-Pro。 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC一FEATURE &lt;222&gt; (7)-.(7) &lt;223&gt; Xaa 為 Nle。 &lt;400〉 162 Arg Ala Xaa Phe Xaa Pro Xaa 1 5 &lt;210〉 163 &lt;211&gt; 7 &lt;212&gt; PRT &lt;213〉 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt; 合成序列 99年9月10日修正替換頁
&lt;220&gt; &lt;221〉 MISC FEATURE &lt;222&gt; (3)-.(3) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Trp。 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC FEATURE &lt;222〉 (5)-.(5) &lt;223&gt; Xaa 為 D-Pro。 &lt;220〉 &lt;221&gt; MISC FEATURE &lt;222〉 (7)..(7) &lt;223&gt; Xaa 為 Nle。 74 201106975 99年9月10日修正替換頁 &lt;400&gt; 163
Ala Ala Xaa Phe Xaa Pro Xaa 1 5 &lt;210&gt; 164 &lt;211&gt; 7 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt;
&lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 164
Tyr Phe Leu Leu Arg Asn Pro 1 5 &lt;210〉 165 &lt;211&gt; 12 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt; 人工序列 Ο &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400&gt; 165
Met Ser Arg Pro Ala Cys Pro Asn Asp Lys Tyr Glu 1 5 10
&lt;210〉 166 &lt;211&gt; 5 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 75 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC_FEATURE &lt;222&gt; (3)..(3) &lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa23。 &lt;220&gt; &lt;221&gt; MISC一FEATURE &lt;222&gt; (5)..(5)
&lt;223&gt; Xaa為說明書中定義的Xaa23。 &lt;400&gt; 166
ValValXaaAla Xaa 1 5 &lt;210&gt; 167 &lt;211&gt; 6 &lt;212〉PRT &lt;213&gt; 人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 167
His Cys Lys Phe Trp Trp 1 5 &lt;210〉 168 &lt;211&gt; 12 &lt;212&gt; PRT &lt;213&gt;人工序列 76 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400 168
Thr Tyr lie Cys Glu Val Glu Asp Gin Lys Glu Glu 1 5 10 &lt;210&gt; 169 &lt;211〉9 &lt;212〉PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 o &lt;400&gt; 169
Tyr Ala Gly Ala Val Val Asn Asp Leu 1 5
&lt;210&gt; 170 &lt;211&gt; 13 &lt;212&gt; PRT ❹ &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 170
lie Leu Pro Trp Lys Trp Pro Trp Tip Pro Trp Arg Arg 1 5 10 &lt;210&gt; 171 &lt;211&gt; 4 &lt;212&gt; PRT 77 99年9月10日修正替換頁 201106975 &lt;213&gt;人工序列 &lt;220&gt; &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 171
ThrAsp Val Asn 1
&lt;210〉 172 &lt;211&gt; 5 &lt;212〉 PRT &lt;213&gt;人工序列 &lt;220〉 &lt;223&gt;合成序列 &lt;400〉 172
Arg Lys Asp Val Tyr 1 5
78

Claims (1)

  1. 201106975 -- 99年9月10日修正替換 七、申請專利範圍： 1. 一種多肽或者多肽相關化合物的高穿透性組合物，包括： a)功能單元； • b)連接單元(鍵丨 c)轉運單元； 其中該功能單元通過連接單元共價連接至轉運單元； 其中該功能單元包括多肽或多肽相關化合物的一部分； ❹ 其中該轉運單元含有可質子化的胺基團(胺基團可以從多肽本身中來）； 和 其中該連接物含有可在該高穿透性組合物HPP/HPC穿透過一層或多層 生物屏障後裂開的化學鍵。 2. 如申請專利範圍第1項所述之高穿透性組合物，其中該化學鍵選自於 下組.共價鍵、醚鍵、硫醚鍵、醯胺鍵、酯鍵、硫酯鍵、碳酸鍵、氨基 甲酸酯鍵、磷酸酯鍵或肟鍵。 〇 3.如申請專利範圍第1項所述之高穿透性組合物，其中基於可開裂鍵的 開裂’該多肽或多肽相關化合物的一部分可轉化為多肽或多肽相關化 合物。 4. 如申請專利範圍第1項所述之高穿透性組合物，其中該功能單元包括 多肽或多肽相關化合物的部分的親脂衍生物。 5. 如申請專利範圍第4項所述之高穿透性組合物，其中親脂衍生物選自 下組：碳酸醋、S旨、醯胺、氣基甲酸醋、N_mannich域、醚、硫喊、 硫酯、磷酸酯、肟和亞胺。 114 201106975 99年9月l〇日修正替換 6,如申請專利範圍第1項所述之高穿透性組合物，其中多肽或多肽相關 化合物選自於下組：多肽、多肽代謝物、可通過代謝成為多肽或多肽 代謝產物的作用物，及以上的類似物。 7·如申請專利範圍第1項所述之高穿透性組合物，其中該可質子化的胺 基團選自下組：取代和未取代的一級胺基困、取代和未取代的二級胺 基團、以及取代和未取代的三級胺基團，胺基團可以從多肽本身中
    來。 8’如申請專利範圍第1項所述之高穿透性組合物，其中該可質子化的胺 基團為多肽所固有的或選自於下組：結構式Na、結構式灿、結構式 Nc、結構式Nd、結構式Ne、結構式Nf、結構式Ng、結構式他、 結構式Ni、結構式Nj、結構式Nk、結構式N1、結構式Nm、結構式 Nn、結構式No、結構式Np、結構式Nq和結構式Nr:
    結構式Nc 結構式Nd 115 201106975 99年9月10日修正替換
    結構式Ng 結構式Nh
    Q 結構式Ni 結構式Nj
    結構式Nk 結構式N1 116
    〇 201106975
    結構式Nm
    結構式No
    R14 結構式Nq 99年9月10日修正替換
    結構式Np
    r14 結構式Nr 包括其立體異顧及其藥衬接受㈣，其中： 每個RlrRl姐輸下組：無、H、筆^、取代或未取代的煙 —取代或未取代的環烴基、取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的 —取代絲取代的齡基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的 fe硫基、取代或未取代的烴氨基、取代或未取代的多氟烴基、以及取代或 未取代的函代烴基，其中任意碳和氫可以進一步獨立地被、 或任何其他藥學可接受的基團替代。 117 201106975 99年9月1〇 曰修正替換 9.高穿透性組合物含有下面的化學結構式· 結構式L-1 包括立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中： F包括多肽或多肽相關化合物的部分，其具有結構式f]的結構： Ο
    Ζντ /^CT 2〇Τ.1 結構式 每個Ai-A„^立地選自下組：盔、2 基、输“ 萘基内氨酸、取代和未取代的麵 基〃取代和未姆祕、姆咖她姆 的（ 烴乳基、取代和桃代的職、取代 代的 硫基H 代的炔基、取代和未取代的烴 取代和未取代的贼基、取代和未取代 队 ❹ 的齒代烴基、取代和未取代的芳基、以及取代7基取代和未取代 構式A和結構式B : 料取代_芳基殘基和結
    結構式A;
    每個ArA«的P都是獨立選擇的整數； 118 201106975 99年9月10曰修正替換 ^ α,-λ, Zai , ^ ArAm ^ Za2 ^ ^} ZCT·2是獨立輕自M:H舞⑽，⑽,，叫明，術 未取代的織、取•絲代_«、取•棘代.雜基、取代 和未取代的煙氧基、取代或未取代的稀基、取代或未取代的块基、取代或 未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代和未取代的多氣煙基、以及 取代和未取代的齒代烴基；
    每個AMm的每個碳原子上的Ra，每個ArAm的每個碳原子上的Rb， 知，和Rct，是獨立選自於下組：取代和未取代的料基、取代和未取代 的胍基、取代和未取代的羧基、取代和未取代的酿胺基、取代和未取代的 烴基、取代和未取代的雜基、取代和未取代_環烴基、取代和未取代 的域基、取代和未取代醜硫基、取代和未取代的域基、取代和未取 代的城基、取代和未取代的錢烴基、取代和未取代的自代烴基、取代 和未取代的芳基、以及取代和未取代的雜芳基； 當从的p是不小於2的整數時，每個碳原子上的&amp;或心可以 相同或不同，每個碳原子上的ZA1可以烟或不同； 在肽鏈上的氨基和縣官能團可以進一步形成魄胺橋；以及 酼基可以進一步形成二硫鍵； 母rAm的TB，丁(：和TN獨立選自下組 也曰π .無、η、取代戋未取 代的煙基、取代或未取代_基、取代或未取代的雜環烴基、取代# 取代的烴氧基、取代絲取代_基、取代絲_块基、取代或未取 代的芳基、取代或未取代的雜芳基、如前述定義的結構式犯、結構式灿、 119 201106975 99年9月10日修正替換 結構式Nc、結構式Nd、結構式Ne、結構式Nf、結構式Ng、結構式Nh、 結構式Ni'結構式Nj、結構式Nk、結構式N1、結構式Nm、結構式Nn、 結構式No、結構式Np、結構式Nq、和結構式Nr :
    結構式Nb 〇 結構式Na
    結構式Nc
    結構式Nd
    結構式Ne 結構式Nf
    201106975 99年9月10日修正替換 結構式Ng 結構式Nh
    結構式Ni
    結構式Nj
    結構式Nk 結構式N1
    結構式No 結構式Np 121 201106975
    結構式Nr; 結構式Nq
    美nlrRl6獨立地選自下組：無、H、CH2COORu、取代或未取代的煙 :α未取代的環烴基、取代絲取代_環烴基、取代或未取代的 方基取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的 烴硫基、取代絲取代的贿基、取代絲取韻多肢基、以及取代或 未取代的自代烴基’其中任t碳和氫可以進__步獨立地被〇、S、ρ、顺U、 或任何其他藥學可接受的基團替代； 母個ArAm的l1b，Lie和L1N獨立選自於下組：無、〇、s、N(L^、 -N(L3)-CH2-〇 , -N(L3)-CH2-N(L5). . -〇.ch2.〇- &gt; -0-CH(L3)-〇 , ^ -S-CH(L3)-〇-; 每個AMm的L2B，L2C和L2N獨立選自於下組：無、〇、s、_N(»、 -N(L3)-CH2-〇&gt;.N(L3)-CH2-N(L5)- '-0-CH2-0-'-0-CH(L3)-0^S-CH(L3)-0-' -0-L3-、-N-L3·、-S-L3-、以及-N(L3)-L5-; 每個ArAm的L4B，L4C和L4N獨立選自於下組：C=〇、os 1ST OU N ,ol3 o •p—o—l5- •0 l5-- •c- 以及 〇l3 母個 Lib、Lie、L1N、L2b、L2C、L2n、L4B、L4C 和 L4n、l3 和 L5 獨立 地選自下組：無、CHzCOOL6、取代或未取代的烴基、取代或未取代的環烴 122 201106975 99年9月10曰修正替換 =取代或未取恤姆、嫩綱嶋、峨未取代的雜 方:、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的烴硫基、取代或未取代的 笔虱基、取代或未取代的多氟烴基、以及取代或未取代的由代煙基，立中 任意碳和氫㈣—赚顧。、S、p、％、物細學 基團；
    l6獨立選自於下組：㈣^卜㈣小取代或未取代的煙基取 代或未取代的聰基、取代絲取代_環烴基、取代絲取代的芳基、 取代或未取_嶋、靴伽細龜、蝴婉嶋基、 取代或未取細纖、賴⑽❹嶋、叹鐵未取代的 錢烴基，其中任意碳和氫可以進—步獨立地被〇、s、N、p(〇)队、c請、 e~c ' CHL6、CLA、芳基、料基、或環狀基團； L7獨立選自於下組：H、OH、cl、F、Br小取代或未取代的煙基取 代或未取代的聰基、取代或未取代_環烴基、取代絲取代的芳基、 取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的烴硫基、 2代或未取代的烴氨基、取代或未取代的錄烴基、取代或未取代的函代 烴基，其中任意碳和氫可以進一步獨立地被〇、S、N ' p(〇)〇L6、CH=CH、 、CHL6、CL6L7、芳基、雜芳基、或環狀基團β 10.如申請專利範圍第9項所述之高穿透組合物，其中所述的多肽選自下 組：腸抑素、黑素皮質素II和阿片肽。 11如申請專利範圍第9項所述之高穿透組合物，其選自下組:結構式2、 結構式3、結構式4、結構式5、結構式6、結構式7結構式8、 123 201106975 ___ 99年9月10曰修正替換 結構式9、結構式10、結構式11、結構式12、結構式13、結構式 14、結構式15、結構式16、結構式17、結構式18、結構式19、 結構式20、結構式21、結構式22、結構式23、結構式24、結構 式25、結構式26、結構式27、結構式28、結構式29、結構式3〇、 結構式3卜結構式32、結構式33、結構式34、結構式35、結構 式36、結構式37、結構式38、結構式39、結構式4〇、結構式41、 〇 結構式42、結構式43、結構式44、結構式45、結構式46、結構 式47、結構式48、結構式49、結構式50、結構式51、結構式52、 結構式53、結構式54、結構式55、結構式56、結構式57、結構 式58、結構式59、結構式60、結構式61、結構式62、結構式63、 結構式64、結構式65、結構式66、結構式67、結構式68、結構 式69、結構式70、結構式71、結構式72、結構式73、結構式74、 結構式75、結構式76、結構式77、結構式78、結構式79、結構 q 式80、結構式81、結構式82、結構式83、結構式84、結構式85、 結構式86、結構式87、結構式88、結構式89、結構式90、結構 式9卜結構式92、結構式93、結構式94、結構式95、結構式96、 結構式97、結構式98、結構式99、結構式1〇〇、結構式ιοί '結 構式102、結構式1〇3、結構式104、結構式1〇5、結構式1〇6、結 構式107、結構式1〇8、結構式109、結構式11〇、結構式m、結 構式112、結構式Π3、結構式114、結構式115、結構式ι16、結 構式117、結構式118、結構式119、結構式120、結構式12卜結 124 201106975 __ 99年9月l〇日修正替換 構式122、結構式123、結構式124、結構式125、結構式126、結 構式127、結構式128、結構式129、結構式130、結構式13卜結 構式132、結構式133、結構式134、結構式135、結構式136、結 構式137、結構式138、結構式139、結構式ι4〇、結構式μ卜結 構式142、結構式143、結構式144、結構式145、結構式146、結 構式147、結構式148、結構式149、結構式15〇、結構式⑸結 ◎ 構式152、結構式153、結構式154、結構式155、結構式156、結 構式157、結構式158、結構式159、結構式16〇、結構式16卜結 構式162、結構式163、結構式164、結構式165、結構式丨的、結 構式167、結構式168、結構式169、結構式17〇、結構式爪、結 構式172、結構式173、結構式174、結構式175、結構式176、結 構式177、結構式178、結構式179、結構式18〇、結構式18卜結 構式182、結構式183、結構式184、結構式185、結構式186、結 Q 構式187、結構式188、結構式189、結構式190、結構式19卜結 構式192、結構式193、結構式194、結構式195、結構式196、結 構式197、結構式198、結構式199、結構式200、結構式2〇卜結 構式202、結構式203、結構式204、結構式205、結構式2〇6、結 構式207、結構式208、結構式209、結構式210、結構式2U、結 構式212、結構式213、結構式214、結構式215、結構式216、結 構式217、結構式218、結構式219、結構式220、結構式22卜結 構式222、結構式223、結構式224、結構式225、結構式226、結 125 201106975 99年9月10日修正替換 構式227、結構式228、結構式229、結構式230、結構式23卜結 構式232、結構式233、結構式234、結構式235、結構式236、結 構式237、結構式238、結構式239、結構式240、結構式24卜結 構式242、結構式243、結構式244、結構式245、結構式246、結 構式247、結構式248、結構式249、結構式250、結構式25卜結 構式252、結構式253、結構式254、結構式255、結構式256、結 構式257、結構式258、結構式259、結構式260、結構式26卜結 構式262、結構式263、結構式264、結構式265、結構式266、結 構式267、結構式268、結構式269、結構式270、結構式271、結 構式272、結構式273、結構式274、結構式275、結構式276、結 構式277、結構式278、結構式279、結構式280、結構式281、結 構式282、結構式283、結構式284、結構式285、結構式286、結 構式287、結構式288、結構式289、結構式290、結構式29卜結 構式292、結構式293、結構式294、結構式295、結構式296、結 構式297、結構式298、結構式299、結構式300、結構式301、結 構式302、結構式303、結構式304、結構式305、結構式306、結 構式307、結構式308、結構式309、結構式310、結構式3n、結 構式312、結構式313、結構式314、結構式315、結構式316、結 構式317、結構式318、結構式319、結構式320、結構式32卜結 構式322、結構式323、結構式324、結構式325、結構式326、結 構式327、結構式328、結構式329、結構式330、結構式331、結 126 201106975 99年9月l〇日修正替換 構式332、結構式333、結構式334、結構式335 構式337 '結構式338、結構式339、結構式34〇 構式342、結構式343、社播+ 144 w〜構式344、和結構式345，包括其立體異 構體及其藥學可接受的鹽，其中： 〇 R選自下組· Η、取代或未取代的烴基、取代《未取代的驗基取代 或未取代的雜環烴基、取代或未取代的烴氧基、取代或未取代的煙硫基、 取代或未取代的域基、取代或未取代的絲、取代或未取代的雜芳基； 和 Χ27 獨立選自下組：〇〇、W、C(X)、cs〇、CH2C)CO COCH2OCO' CH2-0-CH(CH20R4)2 ^ CH2-0-CH(CH2OCOR4)2 &gt; S〇2 ^ PO(OR). N02、NO、0、s、NR5、和無； Rl、R2、Rj、R5、仏、R7、馬、r9、Ri。、R21、r22、r 3R ^ 〜
    '結構式336、結 、結構式341、結 和R27獨立選自下組：H、0、N〇2、取代或未取代的烴基、取代或未取代 的環烴基、取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的烴氧基、取代或未 取代的烴魏、取代絲取代的烴氨基、取代或未取代的碱、取代或未 取代的块基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜芳基； At選自下組：笨基、2’-萘基、冬蛾苯基、取代或未取代的芳基、和取 代或未取代的雜芳基；以及 HA選自下組：無、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、亞硫酸、碘 酸、亞碟酸、磷酸、異煙酸、醋酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸、酒石酸，泛 酸’酸式/酉石酸’抗壞血酸，琥ίό酸，馬來酸，龍膽根素酸（gentisinic acid), 127 201106975 99年9月10曰修正替換 延胡索酸，葡萄糖酸，葡萄糖醒·酸（glucaronicacid)，糖酸，曱酸，安息香 酸，谷氨酸，曱基石黃酸，乙基磺酸，苯續酸，對曱苯績酸以及雙羥萘酸。 12.如申請專利範圍第9項所述之高穿透組合物包括選自於下組的結構 式：結構式la、結構式lb、結構式lc、結構式Id、結構式le、結構式If、 結構式lg和結構式lh:
    〇
    結構式la ❹
    s' Η Μ. ,ch3 ,0、 /CH3 0 ο ch3 結構式lb 128 201106975
    99年9月10日修正替換
    γ^^〇Η 結構式Id
    ο ο
    ch3
    結構式le ο ch3
    ch3 ο ch3 129 201106975 A〇〇\^\ 99年9月10日修正替換
    ch3 結構式If
    ch3 結構式lg 130 201106975
    99年9月1G日修正替換
    OH
    結構式lh 包括其立體異構體及其藥學可接受的鹽，其中： ha如t請專利範圍 iUXAH、r5、仏r7〜〜以及 第11令前述定義。 13. 一種藥物組合物，其包括如中請專利範圍第9項中所述之高穿透組合 物和藥學可接受的栽體。 14. 如申請專娜圍第U顿賴藥物組合物，其巾藥學可接受的栽體 為極性。 如申請專利範圍第13項所述的藥物組合物，其中藥學可接受的載體 選自下組：乙醇、丙嗣、酯、水以及水性溶液。 16. -種用於穿透生物屏障的方法’包括向生物屏障給藥以中請專利範圍 第13項所述的藥物組合物。 17. —種為所需特性而篩選多肽或多肽相關化合物的Hpp的方法，包括 以下步驟： D將包含多肽或多肽相關化合物的功能性單元通過連接物共價連接 至轉運單元’以形成測試組合物； 131 201106975 ____ 99年9月ι〇日修正替換 2) 將該測試組合物給藥於生物系統或生物屏障；以及 3) 測定該測試組合物是否具有所需特性。 18. 如申請專利範圍第π項所述的方法，其中所需特性選自下組： 1) 測試組合物的穿透能力； 2) 測試功能性組合物轉化為母藥或者活性作用劑的能力； 3) 測試組合物的穿透速率； _ 4)測試組合物的效率；以及 ❹ 5)測試組合物的效能。 19. 一種用於診斷生物系統的症狀的方法，該方法包括以下步驟： 1) 將申請專利範圍第9項所述的組合物給藥於生物對象； 2) 檢測生物系統中該組合物的存在、位置或含量；以及 3) 確定在該生物對象中的症狀。 20. 如申請專利範圍第19項所述的方法，該組合物可被標記。 21. —種用於珍斷生物系統的症狀的方法，該方法包括以下步驟. 1) 將申請專利範圍第13項所述的組合物給藥於生物對象； 2) 檢測生物系統中該組合物的存在、位置或含量；以及 3) 確定在該生物對象中的症狀。 22. 如申請專利範圍第21項所述的方法，該組合物是被標記的。 23. —種用於治療生物對象的症狀的方法，包括將申請專利範圍第9項 所述的高穿透性組合物或申請專利範圍第13項所述的藥物組合物給 藥於生物對象》 132 201106975 __ 99年9月l〇日修正替換 24.如申請專利範圍第23項所述的方法，其中所述的症狀選自下組：疼 ♦ 痛、文傷、炎症相關症狀、微生物相關的症狀、神經肽相關的症狀、 激素相關的症狀、腫瘤、血壓異常、肥胖、腦損傷、過敏、男性和女 性性功能障礙、腫瘤轉移、和其他與下列相關的症狀：促吞噬肽、產 月’!產後、抗阿爾4海默症作用、抗利尿作用、飼動態平衡、黑素細 胞、激素釋放、血小板聚集、中樞神經作用和嗤菌作用。 〇 25.如申請專利範圍第24項所述的方法，其中激素相關的症狀選自下組： 停經 '骨病、生長激素缺乏、甲亢或甲狀腺機能減退 '新陳代謝紊亂、 異常血壓、皮膚症狀、自身免疫病、眼病、高危女性的子癇前毒血症、 男性與女性性別機能障礙、過敏症、哮喘、失眠、憂鬱症與相關症狀、 心血管疾病和腫瘤。 26.如申請專利範圍第25項所述的方法，其中所述的骨病選自下組：骨 質酥鬆，Paget病和骨轉移。 0 27.如申請專利範圍帛25項所述的方法’其中所述的新陳代謝素亂選自 下組.肥胖症、血糖水準異常、血脂水準異常、糖尿病卩型和/或π 型）與糖尿病引起的併發症，包括糖尿病性視網膜病、漸進性壞死潰 瘍、與糖尿病蛋白尿。 28. 如申請專利範圍第25項所述的方法，其中所述的異常血壓選自下組： 向血壓與低血壓。 29. 如申請專利範圍第25項所述的方法，其情述的皮膚症狀選自下組： 銀屑癬與牛皮癬症狀，粉刺，囊性痤瘡，膿填充或者微紅腫塊，黑頭 133 201106975 - 99年9月10日修正替換 粉刺’疣’膿皰’結節，類表皮囊腫，毛髮角化病，異常脈管皮膚損 . 害’胎記’痣（nevi)，皮垂’硬皮症，白癜風與相關疾病，或者老 年斑（肝斑）。 30. 如申請專利範圍第25項所述的方法，其中所述的自身免疫病選自下 組：盤狀紅斑狼瘡，系統性紅斑狼瘡(SLE)，自身免疫肝炎，硬皮病， Sjogren综合症，類風濕性關節炎，多肌炎，硬皮症，Hashim〇t〇甲狀 〇 腺炎’幼年型糖尿病，Addison病，白癜風，惡性貧企，血管球性腎 炎，肺纖維化，多發性硬化(MS)與Crohn病。 31. 如申請專利範圍第25項所述的方法，其中所述的眼病選自下組：青 光眼，高眼壓’眼科手術後視力損失，由黃斑囊樣水腫和白内障的溫 血動物視力削弱。 32. 如申請專利範圍第25項所述的方法，其中所述的心血管疾病選自下 組：心臟病、不穩定心絞痛，周圍閉塞性動脈疾病與中風。 〇 33.申凊專利範圍第μ項所述的方法，其中所述的腫瘤選自下組：良性 腫瘤’乳房癌’結腸-直腸癌’ 口腔癌，肺或者其它呼吸系統癌，皮 膚癌’子宮癌’姨腺癌，前列腺癌，生殖器癌，泌尿器官癌，白血病 或者其它血與淋巴組織癌。 34.如申請專利範圍第24項所述的方法，其中微生物相關症狀選自下組： 疼痛、損傷和炎症相關症狀。 35_如申請專利範圍第34項所述的方法，其中炎症相關症狀選自下組 前列腺炎症（别列腺炎），前列腺膀脱炎，前列腺擴大纖維化，痒瘡， 134 201106975 ^_ 99年9月l〇曰修正替換 Kawasaki综合症，腸胃炎，1型膜性增生性血管球性腎炎，时 综&amp;症陵性葡萄膜炎，強直性脊柱炎，血友病性關節病，發炎性痒 瘡，後輻射（人工性）直腸炎，慢性潰瘍性結腸炎，炎症性腸病，隱 窩炎，福夏爾氏病，關節炎’以及選自下列器官組的炎症性症狀，肺， 胃’腦’腎’心，耳，眼’鼻，口，舌，結腸，胰腺，膽囊，十二指 腸，直腸胃’結直腸，腸’靜脈，呼吸系統，脈管，肛門直腸和肛門 Q 瘙療症。 36.如申請專利範圍第24項所述的方法，其中神經肽相關症狀選自下組： 阿爾茨海默病與帕金森病。 37’如申请專利範圍第23項所述的方法，其中所述的將組合物給藥於生 物對象的途徑選自下組：口服’腸道’頰，鼻，局部，直腸’陰道， 氣霧劑，經粘膜，表皮，透皮，真皮，眼，肺’皮下，和/或腸胃外 給藥。 0 38·如申請專利範圍第23項所述的方法，其中該多肽選自下組：血管緊 張素’血管緊張素II拮抗劑，血管緊張素H AT2受體，抗微生物多 肽，抗催產素，激素，抗利尿激素，促腎上腺皮質激素，抗微生物多 肽，抗炎症多肽’緩激肽，緩激肽拮抗劑，内皮肽，内皮肽拮抗劑， 胃泌素’降金_素’黑素瘤相關抗原多肽，層粘連多肽，纖維蛋白原 多肽，EAE誘導多肽，生長因數，生長激素釋放多肽，生長激素抑 制素’激素釋放激素，黃體激素釋放激素，神經肽，黑素細胞，黑素 細胞刺激激素，睡眠誘導多肽，澱粉多肽，促吞噬素，逆反_促吞噬 135 201106975 - 99年9月10日修正替換 素’腸抑素，黑素皮質素II，和阿片肽及模擬物。 39. 如申請專利範圍第38項所述的方法，其中腸抑素選自下組： Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR)、Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR)和 Ala-Pro-Gly-Pro-Aig (APGPR) 〇 40. 如申請專利範圍第38項所述的阿片肽選自下組：甲硫-腦啡肽 (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH)、亮氣酸-腦啡肽 ^ (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH) &gt; H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(0)-OL 和 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH) 〇 41. 一種多肽HPC的固相合成方法，包括： a) 提供化學改性的樹脂； b) 根據多肽HPC的需要，用保護基團保護所有天然或改性氨基酸殘基 的羧基，以提供受保護的氨基酸殘基； c) 將多肽HPC的N末端的羧基受保護的氨基酸殘基偶聯到化學改性的 樹脂上’以提供固定化的羧基受保護的多肽HPC前體，其具有一個 氨基酸殘基； d) 使用去保護反應劑將所述固定化的羧基受保護的多肽HpC前體的被 保護的羧基去保護’以提供固定化的羧基未保護的多肽HPC前體， 其具有一個氨基酸殘基； e) 使用所述多肽HPC的羧基被保護的氨基酸殘基，重複步驟c)和d)， 直到已提供含有除C末端氨基酸殘基以外的所有氨基酸殘基的固定 化的C未保護的多肽HPC前體； 136 201106975 θ 2過共價鍵連接C末端氨基酸與Rt，以提供改性的C末端氨基 ’其中Rt選自於下組:取代 烴基、A 佩轨基、取代或未取代的環 取代或未取代的雜環烴基、取代或未取代的烴氧基 =代的縣、取代或未取代的块基、取代或未取代的芳基、二 =取代的雜芳基、以及選自下組的轉運單元··如前述定義的㈣ Μ、結構式灿、結構式Nc、結構式Nd、結構式Ne'結構式· Ο 結構式％、結構式灿、結構式Ni、結構式Nj、結構式Nk、結構 式N1、結構式Nm、結構式Nn、結構式N。、結構式Np、結構式Nq、 和結構式Nr ; g) 將改性的c末端氨基酸與從步驟e)中得_固定化的c未保護的 多肽HPC前體偶聯，以提供固定化的多肽Hpc;以及 h) 從樹脂上釋放所述固定化的多肽HpC以提供所述多肽Hpc。 42. 如申凊專利範圍第41項所述的合成方法，其中所述的樹脂選自下組： 三苯甲基氣樹脂和碳酸酯樹脂。 43. 如申請專利範圍第41項所述的合成方法，其中所述的保護基團選自 下組：2- (4-確基苯基續醯基）乙基基團和9_芴曱基基團。 44·如申請專利範圍第41項所述的合成方法，其中所述的偶聯劑選自下 組：HBTU/DIPEA/HOBt、TBTU/DIPEA/HOBt、BOP/DIPEA/HOBt、 HATU/DIPEA/HOBt、和 DIC/HOB，以及其組合物。 45.—種透皮治療應用系統，其包括將如申請專利範圍第9、10、11、12 或13項所述的化合物或組合物作為活性物質，用於治療可以用其母 137 201106975 99年9月l〇曰修正替換 體化合物治療的症狀’其中該系統是喷霧或者塗擦溶液，其進一步包 括選自下組的溶劑：水、乙醇、異丙醇、丙酮、DMS〇、DMp及其 組合物。 46. —種透皮治療應用系統’其包括將申請專利範圍第9、1〇、u、12 或13項所述的化合物或組合物作為活性物質，用於治療可以用其母 體化合物治療的症狀，其中該系統是進一步包括一對象，所述對象含 0 有活性物質包含基質層和不可滲透的墊層。 47. 如申請專利範圍第46項所述的透皮治療應用系統，其中所述的對象 是貼片或繃帶。 如申請專利範圍第46項所述的透皮治療應用系統，其中所述的對象 是含有朝向皮膚的可透性底部的活性物質儲庫，其中通過控制釋放速 率，該系統能夠使該活性成分或者活性成分的代謝物達到恒定的理想 治療血水平，以增加該活性成分或者活性成分代謝物的效能，減少其 副作用。 138
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