ES2845612T3

ES2845612T3 - Composiciones de profármaco de alta penetración de péptidos y compuestos relacionados con péptidos

Info

Publication number: ES2845612T3
Application number: ES10772043T
Authority: ES
Inventors: Lina Xu; Yuhua Chen; Binbing Yan; Shiqian Tu; Chongxi Yu
Original assignee: Techfields Biochem Co Ltd
Current assignee: Techfields Biochem Co Ltd
Priority date: 2009-05-08
Filing date: 2010-05-10
Publication date: 2021-07-27
Anticipated expiration: 2030-05-10
Also published as: JP2025039570A; EP2427475A1; EP2660247A2; RU2016139056A3; CN108084246A; EP2660247A3; AU2010244857A1; EP2427475B1; CA2761489A1; BRPI1011439A2; MX2011011876A; CN102459313A; BRPI1011439B1; TW201106975A; JP2017036325A; KR20170116186A; KR101784528B1; CN109232716A; KR101903768B1; PL2427475T3

Abstract

Compuesto que tiene la siguiente estructura química: **(Ver fórmula)** , un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: F comprende un resto de (i) un péptido seleccionado del grupo que consiste en enterostatinas, melanocortina II y péptidos opioides, o (ii) un compuesto relacionado con péptidos seleccionado del grupo que consiste en la estructura 9, la estructura 10, la estructura 11, la estructura 12, la estructura 13, la estructura 14, la estructura 15, la estructura 16, la estructura 17, la estructura 18, la estructura 19, la estructura 20, la estructura 21, la estructura 22, la estructura 23, la estructura 24, la estructura 25, la estructura 26, la estructura 27, la estructura 28, la estructura 29, la estructura 30, la estructura 31, la estructura 32, la estructura 33, la estructura 34, la estructura 35, la estructura 36, la estructura 37, la estructura 38, la estructura 39, la estructura 40, la estructura 41, la estructura 42, la estructura 43, la estructura 44, la estructura 45, la estructura 46, la estructura 47, la estructura 48, la estructura 49, la estructura 50, la estructura 51, la estructura 52, la estructura 53, la estructura 54, la estructura 55, la estructura 56, la estructura 57, la estructura 58, la estructura 59, la estructura 60, la estructura 61, la estructura 62, la estructura 63, la estructura 64, la estructura 65, la estructura 66, la estructura 67, la estructura 68, la estructura 69, la estructura 70, la estructura 71, la estructura 72, la estructura 73, la estructura 74, la estructura 75, la estructura 76, la estructura 77, la estructura 78, la estructura 79, la estructura 80, la estructura 81, la estructura 82, la estructura 83, la estructura 84, la estructura 85, la estructura 86, la estructura 87, la estructura 88, la estructura 89, la estructura 90, la estructura 91, la estructura 92, la estructura 93, la estructura 94, la estructura 95, la estructura 96, la estructura 97, la estructura 98, la estructura 99, la estructura 100, la estructura 101, la estructura 102, la estructura 103, la estructura 104, la estructura 105, la estructura 106, la estructura 107, la estructura 1089, la estructura 109, la estructura 110, la estructura 111, la estructura 112, la estructura 113, la estructura 114, la estructura 115, la estructura 116, la estructura 117, la estructura 118, la estructura 119, la estructura 120, la estructura 121, la estructura 122, la estructura 123, la estructura 124, la estructura 125, la estructura 126, la estructura 127, la estructura 128, la estructura 129, la estructura 130, la estructura 131, la estructura 132, la estructura 133, la estructura 134, la estructura 135, la estructura 136, la estructura 137, la estructura 138, la estructura 139, la estructura 140, la estructura 141, la estructura 142, la estructura 143, la estructura 144, la estructura 145, la estructura 146, la estructura 147, la estructura 148, la estructura 149, la estructura 150, la estructura 151, la estructura 152, la estructura 153, la estructura 154, la estructura 155, la estructura 156, la estructura 157, la estructura 158, la estructura 159, la estructura 160, la estructura 161, la estructura 162, la estructura 163, la estructura 164, la estructura 165, la estructura 166, la estructura 167, la estructura 168, la estructura 169, la estructura 170, la estructura 171, la estructura 172, la estructura 173, la estructura 174, la estructura 175, la estructura 176, la estructura 177, la estructura 178, la estructura 179, la estructura 180, la estructura 181, la estructura 182, la estructura 183, la estructura 184, la estructura 185, la estructura 186, la estructura 187, la estructura 188, la estructura 189, la estructura 190, la estructura 191, la estructura 192, la estructura 193, la estructura 194, la estructura 195, la estructura 196, la estructura 197, la estructura 198, la estructura 199, la estructura 200, la estructura 201, la estructura 202, la estructura 203, la estructura 204, la estructura 205, la estructura 206, la estructura 207, la estructura 208, la estructura 209, la estructura 210, la estructura 211, la estructura 212, la estructura 213, la estructura 214, la estructura 215, la estructura 216, la estructura 217, la estructura 218, la estructura 219, la estructura 220, la estructura 221, la estructura 222, la estructura 223, la estructura 224, la estructura 225, la estructura 226, la estructura 227, la estructura 228, la estructura 229, la estructura 230, la estructura 231, la estructura 232, la estructura 233, la estructura 234, la estructura 235, la estructura 236, la estructura 237, la estructura 238, la estructura 239, la estructura 240, la estructura 241, la estructura 242, la estructura 243, la estructura 244, la estructura 245, la estructura 246, la estructura 247, la estructura 248, la estructura 249, la estructura 250, la estructura 251, la estructura 252, la estructura 253, la estructura 254, la estructura 255, la estructura 256, la estructura 257, la estructura 258, la estructura 259, la estructura 260, la estructura 261, la estructura 262, la estructura 263, la estructura 264, la estructura 265, la estructura 266, la estructura 267, la estructura 268, la estructura 269, la estructura 270, la estructura 271, la estructura 272, la estructura 273, la estructura 274, la estructura 275, la estructura 276, la estructura 277, la estructura 278, la estructura 279, la estructura 280, la estructura 281, la estructura 282, la estructura 283, la estructura 284, la estructura 285, la estructura 286, la estructura 287, la estructura 288, la estructura 289, la estructura 290, la estructura 291, la estructura 292, la estructura 293, la estructura 294, la estructura 295, la estructura 296, la estructura 297, la estructura 298, la estructura 299, la estructura 300, la estructura 301, la estructura 302, la estructura 303, la estructura 304, la estructura 305, la estructura 306, la estructura 307, la estructura 308, la estructura 309, la estructura 310, la estructura 311, la estructura 312, la estructura 313, la estructura 314, la estructura 315, la estructura 316, la estructura 317, la estructura 318, la estructura 319, la estructura 320, la estructura 321, la estructura 322, la estructura 323, la estructura 324, la estructura 325, la estructura 326, la estructura 327, la estructura 328, la estructura 329, la estructura 330, la estructura 331, la estructura 332, la estructura 333, la estructura 334, la estructura 335, la estructura 336, la estructura 337, la estructura 338, la estructura 339, la estructura 340, la estructura 341, la estructura 342, la estructura 343, la estructura 5 344 y la estructura 345 tal como se muestra en la figura 1, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R se selecciona del grupo que consiste en H, residuos de alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido; X, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X21, X22, X23, X24, X25, X26 y X27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C=O, C=S, CSO, COO, CH2OCO, COOCH2OCO, COCH2OCO, CH2-O-CH(CH2OR4)2, CH2- OCH(CH2OCOR4)2, SO2, PO(OR), NO, O, S, NR5 y nada; R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, O, NO2, residuos de alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido; Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2'-naftilo, 4-yodofenilo, residuos de arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido; y HA se selecciona del grupo que consiste en nada, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido bisulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido fosfónico, ácido isonicotínico, ácido acético, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido pantoténico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido gentísico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido pamoico; TC y TN se seleccionan independientemente del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** cada R11 - R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en nada, H, CH2COOR11, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido; L1C y L1N se seleccionan del grupo que consiste en nada, O, S, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -OCH2- O-, -O-CH(L3)-O, -S-CH(L3)-O-; L2C y L2N se seleccionan del grupo que consiste en nada, O, S, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -OCH2- O-, -O-CH(L3)-O, -S-CH(L3)-O-, -O-L3-, -N-L3-, -S-L3- y -N(L3)-L5-; L4C y L4N se seleccionan del grupo que consiste en nada, C=O, C=S, **(Ver fórmula)** para cada L1C, L1N, L2C, L2N, L4C y L4N, L3 y L5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en nada, H, CH2COOL6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido; L6 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido; L7 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de profármaco de alta penetración de péptidos y compuestos relacionados con péptidos

La presente solicitud es una solicitud de continuación en parte de y reivindica la prioridad de la solicitud de patente estadounidense n.° 12/463,374, presentada el 8 de mayo de 2009, que se incorpora al presente documento como referencia. La presente solicitud también reivindica la prioridad de la solicitud de patente china n.° 200910135997.0, presentada el 8 de mayo de 2009.

Campo de la invención

Esta invención se refiere al campo de las composiciones farmacéuticas que pueden penetrar en una o más barreras biológicas y métodos de uso de las composiciones farmacéuticas para prevenir, diagnosticar y/o tratar un estado o una enfermedad en seres humanos y animales que pueden tratarse mediante péptidos o compuestos relacionados con péptidos. Se proporcionan en el presente documento métodos de uso de las composiciones farmacéuticas para examinar nuevos candidatos a fármaco y métodos de uso de las composiciones farmacéuticas para diagnosticar un estado en un sujeto biológico. Se ha desarrollado un método para la síntesis de HPP/HPC de péptidos desde el extremo N-terminal hasta el extremo C-terminal.

Antecedentes de la invención

Los péptidos son polímeros formados mediante la unión aminoácidos con enlaces amida. Los péptidos pueden desempeñar diversos papeles en un sistema biológico. Por ejemplo, las hormonas peptídicas es el mayor grupo de hormonas que modulan diversos procesos biológicos en sujetos biológicos. Un nanogramo de hormona liberadora de hirotropina inyectado en un ratón aumenta la captación de yodo desde la sangre en la tiroides (R. L. Kisliuk, Principles of Medicinal Chemistry, 4a ed., W.O. Foye, et al. Eds., Williams & Wilkins, 4a ed. 1995, pág. 606). La tuftsina (Thr-Lys-Pro-Arg) estimula la fagocitosis y fomenta la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (V.A. Najjar, Mol. Cell. Biochem. 41, 1, 1981). La Met-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) aislada de cerebro e intestino delgado, actúa como lo hace la morfina, ya que se une al mismo receptor y tiene actividad analgésica (J. R. Jaffe y W. R. Martin, en Pharmacological Basis of Therapeutics, A. G. Gilman et al., New York, Pergamon Press, 1990, pág.

481).

Otro grupo de péptidos son péptidos antimicrobianos que se ha encontrado que participan en la inmunidad innata en una amplia variedad de organismos (Reddy et al.2004). Estos péptidos y otros han atraído un gran interés debido a su utilidad potencial en el tratamiento de infecciones, especialmente porque a menudo son eficaces frente a cepas bacterianas que se han vuelto resistentes a antibióticos convencionales. Una clase bien conocida de péptidos antimicrobianos son las taquiplesinas. Otro clase de péptidos antimicrobianos son los péptidos de histatina y los derivados. Otra clase de péptido antimicrobiano es la hepcidina, que también se denomina LEAP-1, para péptido antimicrobiano expresado en hígado.

Otro grupo de péptidos son los péptidos de unión a calcio que se unen específicamente a superficies calcificadas. Un ejemplo de un péptido de unión a calcio comprende tres secuencias de repetición de aminoácidos (X-Y-Z)n, en las que X es ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, alanina o glutamina, y Z son alanina, serina, treonina, fosfoserina o fosfotreonina, y n es un número desde 1 hasta 40.

Desafortunadamente, los péptidos y compuestos relacionados con péptidos se proteolizan rápidamente por enzimas proteolíticas. Cuando los péptidos y compuestos relacionados con péptidos se ingieren por vía oral, se proteolizarán en unos pocos minutos. Otras administraciones sistemáticas de péptidos y compuestos relacionados con péptidos son dolorosas y, en muchos casos, requieren visitas a la consulta frecuentes y costosas para tratar estados crónicos.

Por tanto, existe la necesidad en la técnica de composiciones novedosas que puedan suministrarse eficiente y eficazmente en el sitio de acción de un estado (por ejemplo, una enfermedad) para prevenir, reducir o tratar estados así como minimizar efectos secundarios adversos. El documento WO2010065936 da a conocer compuestos de alta penetración. El documento WO2008072032 da a conocer profármacos cargados positivamente de antibióticos de beta-lactama. El documento WO2008056207 da a conocer profármacos cargados positivamente de péptidos y compuestos relacionados administrados por vía transdérmica. US2006058219 da a conocer compuestos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica en el tratamiento de trastornos neuronales. M0ss et al. (1990) Int. J. Pharm. 66, páginas 183-191 dan a conocer profármacos de hormona liberadora de tirotropina. Bundgaard et al. (1992) Adv. Drug Del. Rev. 8(1), páginas 275-286 analizan profármacos en la administración de fármacos peptídicos. Oliyai et al. (1996) Adv. Drug Del. Rev. 19(1), páginas 275-286 analizan profármacos de péptidos y peptidomiméticos para su administración. Oliyai et al. (1993) Ann. Rev. Pharm. Tox. 32, páginas 521-544 también analizan profármacos de péptidos y proteínas.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto que tiene la siguiente estructura química:

estructura L-1

, un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

F comprende un resto de (i) un péptido seleccionado del grupo que consiste en enterostatinas, melanocortina II y péptidos opioides, o (ii) un compuesto relacionado con péptidos seleccionado del grupo que consiste en la estructura 9, la estructura 10, la estructura 11, la estructura 12, la estructura 13, la estructura 14, la estructura 15, la estructura 16, la estructura 17, la estructura 18, la estructura 19, la estructura 20, la estructura 21, la estructura 22, la estructura 23, la estructura 24, la estructura 25, la estructura 26, la estructura 27, la estructura 28, la estructura 29, la estructura 30, la estructura 31, la estructura 32, la estructura 33, la estructura 34, la estructura 35, la estructura 36, la estructura 37, la estructura 38, la estructura 39, la estructura 40, la estructura 41, la estructura 42, la estructura 43, la estructura 44, la estructura 45, la estructura 46, la estructura 47, la estructura 48, la estructura 49, la estructura 50, la estructura 51, la estructura 52, la estructura 53, la estructura 54, la estructura 55, la estructura 56, la estructura 57, la estructura 58, la estructura 59, la estructura 60, la estructura 61, la estructura 62, la estructura 63, la estructura 64, la estructura 65, la estructura 66, la estructura 67, la estructura 68, la estructura 69, la estructura 70, la estructura 71, la estructura 72, la estructura 73, la estructura 74, la estructura 75, la estructura 76, la estructura 77, la estructura 78, la estructura 79, la estructura 80, la estructura 81, la estructura 82, la estructura 83, la estructura 84, la estructura 85, la estructura 86, la estructura 87, la estructura 88, la estructura 89, la estructura 90, la estructura 91, la estructura 92, la estructura 93, la estructura 94, la estructura 95, la estructura 96, la estructura 97, la estructura 98, la estructura 99, la estructura 100, la estructura 101, la estructura 102, la estructura 103, la estructura 104, la estructura 105, la estructura 106, la estructura 107, la estructura 1089, la estructura 109 la estructura 110 la estructura 111, la estructura 112, la estructura 113, la estructura 114, la estructura 115, la estructura 116, la estructura 117, la estructura 118, la estructura 119, la estructura 120, la estructura 121, la estructura 122, la estructura 123, la estructura 124, la estructura 125, la estructura 126, la estructura 127, la estructura 128, la estructura 129, la estructura 130, la estructura 131, la estructura 132, la estructura 133, la estructura 134, la estructura 135, la estructura 136, la estructura 137, la estructura 138, la estructura 139, la estructura 140, la estructura 141, la estructura 142, la estructura 143, la estructura 144, la estructura 145, la estructura 146, la estructura 147, la estructura 148, la estructura 149, la estructura 150, la estructura 151, la estructura 152, la estructura 153, la estructura 154, la estructura 155, la estructura 156, la estructura 157, la estructura 158, la estructura 159, la estructura 160, la estructura 161, la estructura 162, la estructura 163, la estructura 164, la estructura 165, la estructura 166, la estructura 167, la estructura 168, la estructura 169, la estructura 170, la estructura 171, la estructura 172, la estructura 173, la estructura 174, la estructura 175, la estructura 176, la estructura 177, la estructura 178, la estructura 179, la estructura 180, la estructura 181, la estructura 182, la estructura 183, la estructura 184, la estructura 185, la estructura 186, la estructura 187, la estructura 188, la estructura 189, la estructura 190, la estructura 191, la estructura 192, la estructura 193, la estructura 194, la estructura 195, la estructura 196, la estructura 197, la estructura 198, la estructura 199, la estructura 200, la estructura 201, la estructura 202, la estructura 203, la estructura 204, la estructura 205, la estructura 206, la estructura 207, la estructura 208, la estructura 209, la estructura 210, la estructura 211, la estructura 212, la estructura 213, la estructura 214, la estructura 215, la estructura 216, la estructura 217, la estructura 218, la estructura 219, la estructura 220, la estructura 221, la estructura 222, la estructura 223, la estructura 224, la estructura 225, la estructura 226, la estructura 227, la estructura 228, la estructura 229, la estructura 230, la estructura 231, la estructura 232, la estructura 233, la estructura 234, la estructura 235, la estructura 236, la estructura 237, la estructura 238, la estructura 239, la estructura 240, la estructura 241, la estructura 242, la estructura 243, la estructura 244, la estructura 245, la estructura 246, la estructura 247, la estructura 248, la estructura 249, la estructura 250, la estructura 251, la estructura 252, la estructura 253, la estructura 254, la estructura 255, la estructura 256, la estructura 257, la estructura 258, la estructura 259, la estructura 260, la estructura 261, la estructura 262, la estructura 263, la estructura 264, la estructura 265, la estructura 266, la estructura 267, la estructura 268, la estructura 269, la estructura 270, la estructura 271, la estructura 272, la estructura 273, la estructura 274, la estructura 275, la estructura 276, la estructura 277, la estructura 278, la estructura 279, la estructura 280, la estructura 281, la estructura 282, la estructura 283, la estructura 284, la estructura 285, la estructura 286, la estructura 287, la estructura 288, la estructura 289, la estructura 290, la estructura 291, la estructura 292, la estructura 293, la estructura 294, la estructura 295, la estructura 296, la estructura 297, la estructura 298, la estructura 299, la estructura 300, la estructura 301, la estructura 302, la estructura 303, la estructura 304, la estructura 305, la estructura 306, la estructura 307, la estructura 308, la estructura 309, la estructura 310, la estructura 311, la estructura 312, la estructura 313, la estructura 314, la estructura 315, la estructura 316, la estructura 317, la estructura 318, la estructura 319, la estructura 320, la estructura 321, la estructura 322, la estructura 323, la estructura 324, la estructura 325, la estructura 326, la estructura 327, la estructura 328, la estructura 329, la estructura 330, la estructura 331, la estructura 332, la estructura 333, la estructura 334, la estructura 335, la estructura 336, la estructura 337, la estructura 338, la estructura 339, la estructura 340, la estructura 341, la estructura 342, la estructura 343, la estructura 344 y la estructura 345 tal como se muestra en la figura 1, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R se selecciona del grupo que consiste en H, residuos de alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido; X, X4, X5, X⁶, X7, X⁸, Xg, X10, X21, X22, X23, X24, X25, X26 y X27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C=O, C=S, CSO, COO, CH2OCO, COOCH2OCO, COCH2OCO, CH2-O-CH(CH2OR4)2, CH2-OCH(CH²OCOR⁴)², SO2, PO(OR), NO, O, S, NR5 y nada;

R1, R2, R4, R5, R⁶, R7, R⁸, R3, R10, R21, R22, R23, R24, R25, R26y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, O, NO2, residuos de alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido;

Ar se selecciona del grupo que consiste en residuos de fenilo, 2'-naftilo, 4-yodofenilo, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido; y

HA se selecciona del grupo que consiste en nada, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido bisulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido fosfónico, ácido isonicotínico, ácido acético, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido pantoténico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido gentísico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico y ácido pamoico;

Tc y Tn se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

estructura Na

cada R11 - R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en nada, H, CH2COOR11, residuos de alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido;

L1C y L1N se seleccionan del grupo que consiste en nada, O, S, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -OCH2-O-, -O-CH(L³)-O, -S-CH(L³)-O-;

L2C y L2N se seleccionan del grupo que consiste en nada, O, S, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -OCH2-O-, -O-CH(L3)-O, -S-CH(L3)-O-, -O-L3-, -N-L3-, -S-L3- y -N(L³)-L⁵-;

L4C y L4N se seleccionan del grupo que consiste en nada, C=O, C=S,

para cada L1C, L1N, L2C, L2N, L4C y L4N, L3 y L5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en nada, H, CH2COOL6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido;

L6 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido;

L7 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido.

estructura L-1

, un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar un estado en un sujeto biológico, que comprende administrar al sujeto biológico dicho compuesto, en el que:

F comprende un resto de (i) un péptido seleccionado del grupo que consiste en angiotentensina, antagonistas de angiotensina II, receptor AT2 de angiotentensina II, péptidos antimicrobianos, anti-oxitocina, hormonas, hormonas antidiuréticas, hormonas adrenocorticotróficas, péptido antimicrobiano, péptido antiinflamatorio, bradicinina, antagonista de bradicinina, péptidos de endotelina, antagonista de péptido de endotelina, gastrina, calcitonina, péptido de antígeno asociado a melanoma, péptido de laminina, péptido de fibrinógeno, péptido de inducción de EAE, factores de crecimiento, péptidos liberadores de hormona de crecimiento, somatostatina, hormonas liberadoras de hormonas, hormona liberadora de hormona luteinizante, neuropéptido, hormonas estimuladoras de melanocitos, péptido inductor de sueño, péptido amiloide, tuftsina, retro inverso-tuftsina, enterostatinas, melanocortina II y péptidos opioides y miméticos de los mismos, o (ii) un compuesto relacionado con péptidos seleccionado del grupo que consiste en la estructura 9, la estructura 10, la estructura 11, la estructura 12, la estructura 13, la estructura 14, la estructura 15, a estructura 16, la estructura 17, la estructura 18, la estructura 19, la estructura 20, la estructura 21, la estructura 22, a estructura 23, la estructura 24, la estructura 25, la estructura 26, la estructura 27, la estructura 28, la estructura 29, a estructura 30, la estructura 31, la estructura 32, la estructura 33, la estructura 34, la estructura 35, la estructura 36, a estructura 37, la estructura 38, la estructura 39, la estructura 40, la estructura 41, la estructura 42, la estructura 43, a estructura 44, la estructura 45, la estructura 46, la estructura 47, la estructura 48, la estructura 49, la estructura 50, a estructura 51, la estructura 52, la estructura 53, la estructura 54, la estructura 55, la estructura 56, la estructura 57, a estructura 58, la estructura 59, la estructura 60, la estructura 61, la estructura 62, la estructura 63, la estructura 64, a estructura 65, la estructura 66, la estructura 67, la estructura 68, la estructura 69, la estructura 70, la estructura 71, a estructura 72, la estructura 73, la estructura 74, la estructura 75, la estructura 76, la estructura 77, la estructura 78, a estructura 79, la estructura 80, la estructura 81, la estructura 82, la estructura 83, la estructura 84, la estructura 85, a estructura 86, la estructura 87, la estructura 88, la estructura 89, la estructura 90, la estructura 91, la estructura 92, a estructura 93, la estructura 94, la estructura 95, la estructura 96, la estructura 97, la estructura 98, a estructura 99, la estructura 100 la estructura 101, la estructura 102 la estructura 103, la estructura 104, la estructura 105, la estructura 106, la estructura 107, la estructura 1089, la estructura 109, la estructura 110, la estructura 111, la estructura 112, la estructura 113, la estructura 114, la estructura 115, la estructura 116, la estructura 117, la estructura 118, la estructura 119, la estructura 120, la estructura 121, la estructura 122, la estructura 123, la estructura 124, la estructura 125, la estructura 126, la estructura 127, la estructura 128, la estructura 129, la estructura 130, la estructura 131, la estructura 132, la estructura 133, la estructura 134, la estructura 135, la estructura 136, la estructura 137, la estructura 138, la estructura 139, la estructura 140, la estructura 141, la estructura 142, la estructura 143, la estructura 144, la estructura 145, la estructura 146, la estructura 147, la estructura 148, la estructura 149, la estructura 150, la estructura 151, la estructura 152, la estructura 153, la estructura 154, la estructura 155, la estructura 156, la estructura 157, la estructura 158, la estructura 159, la estructura 160, la estructura 161, la estructura 162, la estructura 163, la estructura 164, la estructura 165, la estructura 166, la estructura 167, la estructura 168, la estructura 169, la estructura 170, la estructura 171, la estructura 172, la estructura 173, la estructura 174, la estructura 175, la estructura 176, la estructura 177, la estructura 178, la estructura 179, la estructura 180, la estructura 181, la estructura 182, la estructura 183, la estructura 184, la estructura 185, la estructura 186, la estructura 187, la estructura 188, la estructura 189, la estructura 190, la estructura 191, la estructura 192, la estructura 193, la estructura 194, la estructura 195, la estructura 196, la estructura 197, la estructura 198, la estructura 199, la estructura 200, la estructura 201, la estructura 202, la estructura 203, la estructura 204, la estructura 205, la estructura 206, la estructura 207, la estructura 208, la estructura 209, la estructura 210, la estructura 211, la estructura 212, la estructura 213, la estructura 214, la estructura 215, la estructura 216, la estructura 217, la estructura 218, la estructura 219, la estructura 220, la estructura 221, la estructura 222, la estructura 223, la estructura 224, la estructura 225, la estructura 226, la estructura 227, la estructura 228, la estructura 229, la estructura 230, la estructura 231, la estructura 232, la estructura 233, la estructura 234, la estructura 235, la estructura 236, la estructura 237, la estructura 238, la estructura 239, la estructura 240, la estructura 241, la estructura 242, la estructura 243, la estructura 244, la estructura 245, la estructura 246, la estructura 247, la estructura 248, la estructura 249, la estructura 250, la estructura 251, la estructura 252, la estructura 253, la estructura 254, la estructura 255, la estructura 256, la estructura 257, la estructura 258, la estructura 259, la estructura 260, la estructura 261, la estructura 262, la estructura 263, la estructura 264, la estructura 265, la estructura 266, la estructura 267, la estructura 268, la estructura 269, la estructura 270, la estructura 271, la estructura 272, la estructura 273, la estructura 274, la estructura 275, la estructura 276, la estructura 277, la estructura 278, la estructura 279, la estructura 280, la estructura 281, la estructura 282, la estructura 283, la estructura 284, la estructura 285, la estructura 286, la estructura 287, la estructura 288, la estructura 289, la estructura 290, la estructura 291, la estructura 292, la estructura 293, la estructura 294, la estructura 295, la estructura 296, la estructura 297, la estructura 298, la estructura 299, la estructura 300, la estructura 301, la estructura 302, la estructura 303, la estructura 304, la estructura 305, la estructura 306, la estructura 307, la estructura 308, la estructura 309, la estructura 310, la estructura 311, la estructura 312, la estructura 313, la estructura 314, la estructura 315, la estructura 316, la estructura 317, la estructura 318, la estructura 319, la estructura 320, la estructura 321, la estructura 322, la estructura 323, la estructura 324, la estructura 325, la estructura 326, la estructura 327, la estructura 328, la estructura 329, la estructura 330, la estructura 331, la estructura 332, la estructura 333, la estructura 334, la estructura 335, la estructura 336, la estructura 337, la estructura 338, la estructura 339, la estructura 340, la estructura 341, la estructura 342, la estructura 343, la estructura 344 y la estructura 345 tal como se muestra en la figura 1, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido;

X, X4, X5, X⁶, X7, X⁸, Xg, X10, X21, X22, X23, X24, X25, X26 y X27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C=O, C=S, CSO, COO, CH2OCO, COOCH2OCO, COCH2OCO, CH2-O-CH(CH2OR4)2, CH2-OCH(CH²OCOR⁴)², SO2, PO(OR), NO, O, S, NR5 y nada;

Ri , R2, R4, R5, R⁶, R7, R⁸, R3, R10, R21, R22, R23, R24, R25, R26y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, O, NO2, residuos de alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido;

T^cy Tⁿse seleccionan independientemente del grupo que consiste en

estructura Na

cada R11 - R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en nada, H, CH2COOR11, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido;

L4C y L4N se seleccionan del grupo que consiste en nada, C=O, C=S,

.0 1 , , .0 1. ,

w i\r

------c ----- l5----- , -------c ------ y

para cada Lie, Lⁱⁿ, L2C, L2N, L4C y L4N, L3 y L5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en nada, H, CH2COOL6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido;

Un aspecto de la invención se refiere a un profármaco de alta penetración (HPP) o una composición de alta penetración (HPC) que comprende una unidad funcional unida de manera covalente a una unidad de transporte a través de un conector. Los términos “HPP” y “HPC” se usan solos o juntos en el presente documento y son intercambiables a menos que se indique específicamente.

En determinadas realizaciones, una unidad funcional de un HPP o una HPC comprende un resto de un agente, en el que se desea(n) la administración eficiente y eficaz del agente a un sujeto biológico y/o el transporte del agente a través de una o más barreras biológicas.

En determinadas realizaciones, una unidad funcional puede ser hidrófila, lipófila o anfífila (es decir, tanto hidrófila como lipófila). Por ejemplo, la naturaleza lipófila de una unidad funcional puede ser inherente o lograrse convirtiendo los restos hidrófilos de una unidad funcional en restos lipófilos.

En determinadas realizaciones, una unidad funcional de un HPP o una HPC comprende un resto de un péptido o compuesto relacionado con péptidos. Un compuesto relacionado con péptidos es un compuesto que comprende una estructura peptídica, un metabolito peptídico o un agente que puede metabolizarse para dar un péptido o metabolito peptídico después de que un HPP o una HPC penetre en una o más barreras biológicas. Un compuesto relacionado con péptidos incluye además un compuesto que es un análogo o mimético de un péptido o un metabolito peptídico, o un agente que puede metabolizarse para dar un análogo o mimético de un péptido o un metabolito peptídico, después de que un HPP o una HPC penetre en una o más barreras biológicas. Los ejemplos de péptidos incluyen, pero no se limitan a, las hormonas peptídicas (por ejemplo, hormona liberadora de hirotropina, tuftsina (Thr-Lys-Pro-Arg), Met-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), oxitocina, angiotensina, gastrina, somatostatina, dinorfina, endotelina, secretina, calcitonina e insulina), enterostatinas (por ejemplo, Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR), Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR) y Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR)), melanocortina II (ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH), péptidos opioides (por ejemplo, Met-encefalina (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH), Leu-encefalina (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL y H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH), neuropéptidos, alcaloides, péptidos antiinflamatorios, péptidos antimicrobianos (por ejemplo, péptidos estimuladores de competencia, taquiplesinas, péptidos de histatina y los derivados), péptidos de unión a calcio, péptidos de regulación, vacunas peptídicas y peptidomiméticos (por ejemplo, miméticos de hélice a y miméticos de lámina p).

En determinadas realizaciones, una unidad de transporte de un HPP o una HPC comprende un grupo de amina protonable que puede facilitar o potenciar el transporte o cruce del HPP o HPC a través de una o más barreras biológicas. En determinadas realizaciones, el grupo de amina protonable se protona sustancialmente al pH de las barreras biológicas a través de las que penetra un HPP o una HPC. En determinadas realizaciones, el grupo deamina puede protonarse o desprotonarse de manera reversible.

En determinadas realizaciones, un conector une de manera covalente la unidad funcional a la unidad de transporte de un HPP o una HPC y comprende un enlace que puede escindirse después de que e1HPP o la HPC penetra a través de una o más barreras biológicas. El enlace escindible comprende, por ejemplo, un enlace covalente, un enlace éter, tioéter, amida, éster, tioéster, carbonato, carbamato, fosfato u oxima.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un HPP o una HPC de un péptido o compuesto relacionado con péptidos y un portador farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método para penetrar en una barrera biológica usando un HPP o una HPC de un péptido o compuesto relacionado con péptidos.

También se proporciona en el presente documento un método para diagnosticar la aparición, el desarrollo o la remisión de un estado en un sujeto biológico usando un HPP o una HPC de un péptido o compuesto relacionado con péptidos. En determinadas realizaciones, el HPP (o la HPC) o la unidad funcional de los mismos es detectable. En determinadas realizaciones, el HPP/la HPC o la unidad funcional del HPP/la HPC puede detectarse inherentemente, marcarse con, o conjugarse a, un marcador detectable.

También se proporciona en el presente documento un método para examinar unidades funcionales, conectores o unidades de transporte para determinar características deseadas.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método para prevenir, mejorar o tratar un estado en un sujeto biológico administrando al sujeto una composición según la invención. En determinadas realizaciones, el método se refiere a tratar un estado en un sujeto que puede tratarse mediante péptidos o compuestos relacionados con péptidos administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un HPP/una HPC de péptido, o una composición farmacéutica de los mismos. En determinadas realizaciones, los estados que pueden tratarse mediante el método incluyen, sin limitación, dolor, lesiones, estados relacionados con inflamación, estados relacionados con microorganismos, estados relacionados con neuropéptidos, estados relacionados con hormonas, tumor, anomalías en la tensión arterial, obesidad, lesiones cerebrales, alergia, disfunción sexual masculina y femenina, metástasis, y otros estados relacionados con: tuftsina, actividades preparto, posparto, anti-EA, actividades antidiuréticas, homeostasis del calcio, melanocitos, liberación de hormonas, agregación plaquetaria, actividades del SNC y fagocitosis.

En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica de un HPP/una HPC se administra a un sujeto biológico por diversas vías incluyendo, pero sin limitarse a, las vías oral, enteral, bucal, nasal, tópica, rectal, vaginal, aerosol, transmucosa, epidérmica, transdérmica, dérmica, oftálmica, pulmonar, subcutánea y/o parenteral. En determinadas realizaciones preferidas, una composición farmacéutica de HPP se administra por vía oral, transdérmica, de manera tópica, por vía subcutánea y/o por vía parenteral.

Según las ventajas de la invención, sin pretender limitarse a ningún mecanismo particular, una cantidad terapéuticamente eficaz de un HPP o una HPC puede administrarse localmente a un sitio afectado con una menor dosificación a una mayor concentración. Las ventajas de la invención también incluyen, por ejemplo, evitar la administración sistemática, reducir los efectos adversos (por ejemplo, dolor de inyección, efectos gastrointestinales/renales y otros efectos secundarios), y posibles tratamientos novedosos debidos a una alta concentración local de un HPP, una HPC o un agente activo. Las ventajas incluyen además, por ejemplo, administración sistemática de un HPP o una HPC a un sujeto biológico para lograr una biodisponibilidad más rápida y más eficiente, penetración de barreras biológicas (por ejemplo, la barrera hematoencefálica) que han sido difíciles de atravesar y nuevas indicaciones como resultado del paso a través de barreras biológicas (por ejemplo, la barrera hematoencefálica) que han sido difíciles de atravesar y nuevas indicaciones como resultado del paso a través de barreras biológicas.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Estructuras de la estructura 2, la estructura 3, la estructura 4, la estructura 5, la estructura 6, la estructura 7, la estructura 8, la estructura 9, la estructura 10, la estructura 11, la estructura 12, la estructura 13, la estructura 14, la estructura 15, la estructura 16, la estructura 17, la estructura 18, la estructura 19, la estructura 20, la estructura 21, la estructura 22, la estructura 23, la estructura 24, la estructura 25, la estructura 26, la estructura 27, la estructura 28, la estructura 29, la estructura 30, la estructura 31, la estructura 32, la estructura 33, la estructura 34, la estructura 35, la estructura 36, la estructura 37, la estructura 38, la estructura 39, la estructura 40, la estructura 41, la estructura 42, la estructura 43, la estructura 44, la estructura 45, la estructura 46, la estructura 47, la estructura 48, la estructura 49, la estructura 50, la estructura 51, la estructura 52, la estructura 53, la estructura 54, la estructura 55, la estructura 56, la estructura 57, la estructura 58, la estructura 59, la estructura 60, la estructura 61, la estructura 62, la estructura 63, la estructura 64, la estructura 65, la estructura 66, la estructura 67, la estructura 68, la estructura 69, la estructura 70, la estructura 71, la estructura 72, la estructura 73, la estructura 74, la estructura 75, la estructura 76, la estructura 77, la estructura 78, la estructura 79, la estructura 80, la estructura 81, la estructura 82, la estructura 83, la estructura 84, la estructura 85, la estructura 86, la estructura 87, la estructura 88, la estructura 89, la estructura 90, la estructura 91, la estructura 92, la estructura 93, la estructura 94, la estructura 95, la estructura 96, la estructura 97, la estructura 98, la estructura 99, la estructura 100, la estructura 101, la estructura 102, la estructura 103, la estructura 104, la estructura 105, la estructura 106, la estructura 107, la estructura 108, la estructura 109, la estructura 110, la estructura 111, la estructura 112, la estructura 113, la estructura 114, la estructura 115, la estructura 116, la estructura 117, la estructura 118, la estructura 119, la estructura 120, la estructura 121, la estructura 122, la estructura 123, la estructura 124, la estructura 125, la estructura 126, la estructura 127, la estructura 128, la estructura 129, la estructura 130, la estructura 131, la estructura 132, la estructura 133, la estructura 134, la estructura 135, la estructura 136, la estructura 137, la estructura 138, la estructura 139, la estructura 140, la estructura 141, la estructura 142, la estructura 143, la estructura 144, la estructura 145, la estructura 146, la estructura 147, la estructura 148, la estructura 149, la estructura 150, la estructura 151, la estructura 152, la estructura 153, la estructura 154, la estructura 155, la estructura 156, la estructura 157 la estructura 158, la estructura 159, la estructura 160, la estructura 161, la estructura 162, la estructura 163 la estructura 164, la estructura 165, la estructura 166, la estructura 167, la estructura 168, la estructura 169 la estructura 170, la estructura 171, la estructura 172, la estructura 173, la estructura 174, la estructura 175 la estructura 176, la estructura 177, la estructura 178, la estructura 179, la estructura 180, la estructura 181 la estructura 182, la estructura 183, la estructura 184, la estructura 185, la estructura 186, la estructura 187 la estructura 188, la estructura 189, la estructura 190, la estructura 191, la estructura 192, la estructura 193 la estructura 194, la estructura 195, la estructura 196, la estructura 197, la estructura 198, la estructura 199 la estructura 200, la estructura 201, la estructura 202, la estructura 203, la estructura 204, la estructura 205, la estructura 206, la estructura 207, la estructura 208, la estructura 209, la estructura 210, la estructura 211 la estructura 212, la estructura 213, la estructura 214, la estructura 215, la estructura 216, la estructura 217 la estructura 218, la estructura 219, la estructura 220, la estructura 221, la estructura 222, la estructura 223, la estructura 224, la estructura 225, la estructura 226, la estructura 227, la estructura 228, la estructura 229, la estructura 230, la estructura 231, la estructura 232, la estructura 233, la estructura 234, la estructura 235, la estructura 236, la estructura 237, la estructura 238, la estructura 239, la estructura 240, la estructura 241 la estructura 242, la estructura 243, la estructura 244, la estructura 245, la estructura 246, la estructura 247, la estructura 248, la estructura 249, la estructura 250, la estructura 251, la estructura 252, la estructura 253, la estructura 254, la estructura 255, la estructura 256, la estructura 257, la estructura 258, la estructura 259, la estructura 260, la estructura 261, la estructura 262, la estructura 263, la estructura 264, la estructura 265, la estructura 266, la estructura 267, la estructura 268, la estructura 269, la estructura 270, la estructura 271 la estructura 272, la estructura 273, la estructura 274, la estructura 275, la estructura 276, la estructura 277, la estructura 278, la estructura 279, la estructura 280, la estructura 281, la estructura 282, la estructura 283, la estructura 284, la estructura 285, la estructura 286, la estructura 287, la estructura 288, la estructura 289, la estructura 290, la estructura 291, la estructura 292, la estructura 293, la estructura 294, la estructura 295, la estructura 296, la estructura 297, la estructura 298, la estructura 299, la estructura 300, la estructura 301 la estructura 302, la estructura 303, la estructura 304, la estructura 305, la estructura 306, la estructura 307, la estructura 308, la estructura 309, la estructura 310, la estructura 311, la estructura 312, la estructura 313 la estructura 314, la estructura 315, la estructura 316, la estructura 317, la estructura 318, la estructura 319 la estructura 320, la estructura 321, la estructura 322, la estructura 323, la estructura 324, la estructura 325, la estructura 326, la estructura 327, la estructura 328, la estructura 329, la estructura 330, la estructura 331 la estructura 332, la estructura 333, la estructura 334, la estructura 335, la estructura 336, la estructura 337, la estructura 338, la estructura 339, la estructura 340, la estructura 341, la estructura 342, la estructura 343, la estructura 344 y la estructura 345.

Figura 2: Cantidades acumuladas de Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CHa)2^HCl, HCKCHa)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3, ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3^H C l, ciclo(1,6)-H-Nle-Asp-His-D-Phe(4-I)-Arg(Ac)-Trp-Lys-NH²^HCl, ciclo(1,6)-H-Nle-Asp-His-D-Ala(2-naftil)-Arg(NO²)-Trp-Lys-NH²^HCl, Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(di-Ac)-OCH2CH2N(CH2CH3^H C l, Ac-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH, ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH, ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-D-Phe(4-1)-Arg-Trp-Lys-NH2 y H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg-OH, que atraviesan tejido de piel humana aislado en celdas de Franz (n=5). En cada caso, el vehículo era tampón fosfato pH 7,4 (0,2 M).

Descripción detallada de la invención

I. Estructuras de un profármaco de alta penetración (HPP) o una composición de alta penetración (HPC) de un péptido o compuesto relacionado con péptidos.

Un aspecto de la invención se refiere a un profármaco de alta penetración (HPP) o una composición de alta penetración (HPC). El término “profármaco de alta penetración” o “HPP” o “composición de alta penetración” o “HPC” tal como se usa en el presente documento se refiere a una composición que comprende una unidad funcional unida de manera covalente a una unidad de transporte a través de un conector.

Una unidad funcional de un HPP/una HPC que comprende un resto de un fármaco parental tiene las propiedades de: 1) se desea(n) la administración del fármaco parental o el HPP/la HPC a un sujeto biológico y/o el transporte del fárma

En determinadas realizaciones, una unidad funcional puede ser hidrófila, lipófila, o anfífila (hidrófila y lipófila). El resto lipófilo de la unidad funcional puede ser inherente o lograrse mediante la conversión de uno o más restos hidrófilos de la unidad funcional en restos lipófilos. Por ejemplo, un resto lipófilo de una unidad funcional se produce mediante la conversión de uno o más grupos hidrófilos de la unidad funcional en grupos lipófilos mediante síntesis orgánica. Los ejemplos de grupos hidrófilos incluyen, sin limitación, grupos carboxílico, hidroxilo, tiol, amina, fosfato/fosfonato y carbonilo. Los restos lipófilos producidos mediante la modificación de estos grupos hidrófilos incluyen, sin limitación, éteres, tioéteres, ésteres, tioésteres, carbonatos, carbamatos, amidas, fosfatos y oximas. En determinadas realizaciones, una unidad funcional se lipofiliza mediante acetilación. En determinadas realizaciones, una unidad funcional se lipofiliza mediante esterificación.

En determinadas realizaciones, un fármaco parental de un HPP o una HPC se selecciona del grupo que consiste en un péptido y un compuesto relacionado con péptidos. El resto de un péptido o compuesto relacionado con péptidos puede convertirse además en un resto lipófilo tal como se describió anteriormente. Tal como se usa en el presente documento, el término “HPP/HPC de péptido” se refiere a un HPP o una HPC de un péptido o compuesto relacionado con péptidos. Tal como se usa en el presente documento, el término “los HPP/las HPC de péptido” se refiere a los HPP o las HPC de péptidos o compuestos relacionados con péptidos.

Los péptidos se conocen bien en la técnica y se usan en relación con diversos estados. Tal como se usa en el presente documento, un péptido se refiere a una secuencia de aminoácidos, en el que la longitud de secuencia es de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 aminoácidos. Por ejemplo, un péptido puede comprender 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o más aminoácidos. Un péptido puede comprender tanto D-aminoácidos y/o como L-aminoácidos.

Un aminoácido es un compuesto que comprende grupos funcionales tanto de amina como carboxilo. El átomo de carbono junto al grupo carbonilo de un grupo funcional carboxilo se denomina el carbono alfa. Los aminoácidos con una cadena lateral unida a un carbono alfa se denominan alfa-aminoácidos. En aminoácidos que tienen un grupo amino y una cadena carbonada unida al carbono alfa, los carbonos se marcan en orden como alfa, beta, gamma, etcétera desde el carbono de carbonilo. Un aminoácido que tiene el grupo amino unido al carbono beta o gamma se denomina beta o gamma-aminoácido, respectivamente, etcétera.

Un alfa-aminoácido es un aminoácido que tiene grupos amino y carboxilato unidos al mismo carbono (el carbono alfa). El carbono alfa es un átomo alejado del carboxilato. Un alfa-aminoácido tiene una estructura de la estructura 1:

H2NCHR'COOH

estructura 1

incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

R' se selecciona del grupo que consiste en grupos imidazolilo sustituido y no sustituido, guanidino sustituido y no sustituido, carboxilo sustituido y no sustituido, carboxamida sustituida y no sustituida, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, alquilcarbonilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido.

En determinadas realizaciones, un aminoácido tiene la estructura 1, incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

R' se selecciona del grupo que consiste en H-, CH3, HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-, H2N-CO-CH2-, HOOC-CH2-, HS-CH2-,

, fenil-

aspártico (Asp), cisteína (Cys), ácido glutámico (Glu), glutamina (Gin), glicina (Gly), histidina (His), homocisteina (Hcy), homoserina (Hse), isoleucina (Ile), leucina (Leu), lisina (Lys), metionina (Met), norleucina (Nle), norvalina (Nva), ornitina (Orn), penicilamina (Pen), fenilalanina (Phe), prolina (Pro), serina (Ser), tirosina (Thr), treonina (Trp), triptófano (Tyr), valina (Val), ácido piroglutámico (pGLU), lisina dinitrobencilada (dnp-LYS), treonina fosforilada (pTHR), serina fosforilada (pSER), tirosina fosforilada (pTyr), citrulina (CIT), alanina N-metilada (nme-ALA), isoleucina N-metilada (nme-ILE), leucina N-metilada (nme-LEU), fenilalanina N-metilada (nme-PHE), valina N-metilada (nme-VAL), serina N-metilada (nme-SER), treonina N-metilada (nme-THR), tirosina N-metilada (nme-Tyr), ácido alfa-amino-butírico (alfa-ABA), ácido iso-aspártico (iso-ASP), lisina acetilada (Ac-LYS), 2-metilalanina (2-Me-ALA) y ácido oxámico (OXA).

Un beta-aminoácido es un aminoácido que tiene un grupo amino unido al carbono beta que es el segundo carbono alejado del grupo carboxilato. Los ejemplos de beta-aminoácido incluyen, sin limitación, beta-alanina (P-Ala), betaarginina (P-Arg), beta-asparagina (P-Asn), ácido beta-aspártico (P-Asp), beta-cisteína (P-Cys), ácido beta-glutámico (P-Glu), beta-glutamina (P-Gln), beta-histidina (P-His), beta-isoleucina (P-Ile), beta-leucina (P-Leu), beta-lisina (P-Lys), beta-metionina (P-Met), beta-fenilalanina (P-Phe), beta-prolina (P-Pro), beta-serina (P-Ser), beta-tirosina (P-Thr), beta-treonina (P-Trp), beta-triptófano (P-Tyr) y beta-valina (P-Val).

Un gamma-aminoácido es un aminoácido que tiene un grupo amino unido al carbono gamma que es el tercer carbono alejado del grupo carboxilato. Los ejemplos de gamma-aminoácido incluyen, sin limitación, ácido gammaglutámico (y-GLU).

Un compuesto relacionado con péptidos es un compuesto que comprende una estructura peptídica, un metabolito peptídico o un agente que puede metabolizarse para dar un péptido o metabolito peptídico después de un HPP/una HPC de péptido penetre en una o más barreras biológicas. Un compuesto relacionado con péptidos incluye además un compuesto que es un análogo o mimético de un péptido o un metabolito peptídico, o un agente que puede metabolizarse para dar un análogo o mimético de un péptido o un metabolito peptídico, después de un HPP/una HPC de péptido penetre en una o más barreras biológicas.

Los ejemplos de péptidos y compuestos relacionados con péptidos incluyen, pero no se limitan a, las hormonas peptídicas, neuropéptidos, alcaloides, péptidos antimicrobianos, péptidos antiinflamatorios, toxinas peptídicas, péptidos de regulación, péptidos de unión a calcio, vacunas peptídicas y peptidomiméticos.

Las hormonas peptídicas son una clase de péptidos que tienen funciones endocrinas en animales vivos. Las hormonas peptídicas también se identifican en plantas con importantes papeles en comunicación intercelular y defensa vegetal. Las hormonas peptídicas se producen por diversos órganos y tejidos, por ejemplo corazón (péptido natriurético auricular (ANP), factor natriurético auricular (ANF)), páncreas (por ejemplo, insulina, enterostatina, somatostatina), el tubo digestivo (colecistocinina, gastrina (por ejemplo, gastrina-34, gastrina-17 y gastrina-14), péptidos opioides (por ejemplo, Met-encefalina, Leu-encefalina, H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL y H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH), colecistocinina, secretina, motilina, péptido intestinal vasoactivo y enteroglucagón), reservas de tejido adiposo (por ejemplo, leptina), hipófisis (por ejemplo, hormona luteinizante, hormona estimulante del folículo, prolactina, hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona del crecimiento, hormona antidiurética, oxitocina, melanocortina (por ejemplo, melanocortina II)), tiroides (por ejemplo, calcitonina), bazo (por ejemplo, tuftsina), cerebro (por ejemplo, oxitocina, dinorfina), hígado (por ejemplo, angiotensina, angiotensina I y angiotensina II), endotelio (por ejemplo, endotelina). Otros ejemplos de hormona peptídica incluyen, sin limitación, hormona liberadora de tirotropina (TRH) y bradicinina.

Los neuropéptidos son péptidos que se hallan en tejidos neurales que están implicados en procesos reguladores y de señalización. Los ejemplos de neuropéptidos incluyen, sin limitación, neurotransmisores (por ejemplo, ácido N-acetilaspartil-glutámico, gastrina, colecicstocinina, neuropéptido Y, vasopresina, oxitocina, secretina, sustancia P, somatostatina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), opioides (por ejemplo, encefalina, dinorfina, endorfina), galanina, neurotensina, TRH, péptido natriurético auricular.

Los alcaloides son péptidos habitualmente de plantas, hongos y algunos animales tales como moluscos. Los alcaloides implicados en la defensa de un organismo frente al consumo por otros organismos. Los ejemplos de alcaloides incluyen, sin limitación, ergotamina, pandamina, dinorfina A-(1-8)-octapéptido, N-beta-(D-Leu-D-Arg-D-Arg-D-Leu-D-Phe)-naltrexamina.

Los péptidos antimicrobianos son péptidos que inhiben el crecimiento de microorganismos, tales como células bacterianas, hongos y protozoos. Los ejemplos de péptidos antimicrobianos incluyen, sin limitación, bacitracina, gramicidina, valinomicina, péptidos estimuladores de competencia, taquiplesinas, péptidos de histatina y los derivados de los mismos.

Los ejemplos de péptidos antiinflamatorios son péptidos que tiene secuencias de Seq ID: 47, Seq ID: 48, y Seq ID: 49. (tabla A)

Las toxinas peptídicas son péptidos que son venenosos. Ejemplos de toxinas peptídicas son palutoxinas, agatoxinas y curtatoxinas.

Péptidos de regulación son péptidos que regulan uno o más procesos en un sujeto biológico. Los ejemplos de péptidos de regulación incluyen, sin limitación, anserina y carnosina.

Otros ejemplos de péptidos y compuestos relacionados con péptidos incluyen péptidos de unión a calcio, vacunas peptídicas [por ejemplo p45 (IEIGLEGKGFEPTLE ALFGK) y p210 (KTTKQSFDLS VKAQY KKNKH)] y peptidomiméticos (por ejemplo, miméticos de hélice a y miméticos de lámina P).

En determinadas realizaciones, una unidad funcional de un HPP/una HPC de péptido comprende un resto que tiene una estructura de la estructura F-1:

cada A-i-Am se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2-naftilalanina, residuos de alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido y la estructura A:

p de cada Ai -Am es un número entero seleccionado independientemente;

Z^a-ⁱen cada carbono de cada Ai -Am, Z^a-2 para cada Ai -Am, Z^nt, Z^{c t}-ⁱy Z^ct-2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CH3, C2H5, C3H7, CF3, C2F5, C3F7, alquilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido;

R^aen cada carbono de cada Ai -Am, R^nty R^ctse seleccionan del grupo que consiste en H, grupos imidazolilo sustituido y no sustituido, guanidino sustituido y no sustituido, carboxilo sustituido y no sustituido, carboxamida sustituida y no sustituida, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, alquilcarbonilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido;

cuando un p de un A i -Am es un número entero no menor de 2, R^aen cada carbono pueden ser iguales o diferentes, Z^a-ⁱen cada carbono pueden ser iguales o diferentes;

un grupo funcional amino y uno carboxilo en una cadena peptídica pueden formar además puentes de lactama; y un grupo tiol puede formar además puentes de disulfuro.

En determinadas realizaciones, una unidad funcional de un HPP/una HPC de péptido comprende un resto que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en la estructura F-i tal como se definió anteriormente, incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que un R^ade un Ai -Am puede lipofilizarse además mediante acetilación o esterificación.

En determinadas realizaciones, una unidad funcional de un HPP/una HPC de péptido comprende un resto que tiene una estructura de la estructura F-i tal como se definió anteriormente, incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que m se selecciona del grupo que consiste en 0, i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, i0, i i , i2 ... y i00.

En determinadas realizaciones, la unidad funcional de un HPP/una HPC de péptido comprende un resto que tiene una estructura de la estructura F-i tal como se definió anteriormente, incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que p es i, 2 ó 3.

En determinadas realizaciones, la unidad funcional de un HPP/una HPC de péptido comprende un resto que tiene una estructura de la estructura F-i tal como se definió anteriormente, incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

i2

p es 1,2 ó 3;

Z^a-1 en cada carbono de cada Ai -Am, Z^a-2 para cada Ai -Am, Z^nt, Z^{c t}-ⁱy Z^ct-2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CH3, C2H5, C3H7, CF3, C2F5, C3F7, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido;

R^a, en cada carbono de cada Ai -Am, R^nty R^ctse seleccionan del grupo que consiste en H, grupos imidazolilo sustituido y no sustituido, guanidino sustituido y no sustituido, carboxilo sustituido y no sustituido, carboxamida sustituida y no sustituida, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalcoxilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, alquilcarbonilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido;

Tal como se usa en el presente documento, el término “sal farmacéuticamente aceptable” significa aquellas sales de compuestos de la invención que son seguras para la aplicación en un sujeto. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de grupos ácidos o básicos presentes en compuestos de la invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,11-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Determinados compuestos de la invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos. Las sales de base adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanolamina. Para una revisión sobre sales farmacéuticamente aceptables véase BERGE ETA L., 66 J. PHARM. SCI. i -19 (i 977), incorporado en el presente documento como referencia.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo, el término “alquilo” un grupo hidrocarbonado ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, monovalente o multivalente, incluyendo grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo saturados. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, etenilo, propenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, undecinilo, dodecinilo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno, decileno, undecileno y dodecileno. En determinadas realizaciones, el grupo hidrocarbonado contiene de i a 30 carbonos. En determinadas realizaciones, el grupo hidrocarbonado contiene de i a 20 carbonos. En determinadas realizaciones, el grupo hidrocarbonado contiene de i a i2 carbonos.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo, el término “cicloalquilo” significa un alquilo que contiene al menos un anillo y anillos no aromáticos. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo. En determinadas realizaciones, la cadena hidrocarbonada contiene de i a 30 carbonos. En determinadas realizaciones, el grupo hidrocarbonado contiene de i a 20 carbonos. En determinadas realizaciones, el grupo hidrocarbonado contiene de i a i2 carbonos.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo, el término “heterocicloalquilo” significa un cicloalquilo en el que al menos un átomo de anillo es un átomo distinto de carbono. Los ejemplos del átomo de anillo distinto de carbono incluyen, pero no se limitan a, S, O y N.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo, el término “alcoxilo” significa un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, que contiene uno o más átomos de oxígeno. Los ejemplos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2-OH, -OCH3, -O-alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquil-, en el que los dos alquilos pueden ser iguales o diferentes.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo, el término “haluro de alquilo” significa un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, que contiene uno o más átomos de halógeno, en el que los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. El término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los ejemplos de haluro de alquilo incluyen, pero no se limitan a, -alquil-F, -alquil-Cl, -alquil-Br, -alquil-I, -alquil(F)-, -alquil(CI)-, -alquil(Br)- y - alquil(I)-.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo, el término “alquiltio” significa

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un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, que contiene uno o más átomos de azufre. Los ejemplos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, -CH2-SH, -SCH3, -S-alquilo, -alquil-SH, -alquil-S-alquil-, en el que los dos alquilos pueden ser iguales o diferentes.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo, el término “alquilamino” significa un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, que contiene uno o más átomos de nitrógeno. Los ejemplos de alquilamino incluyen, pero no se limitan a, -CH2-NH, -NCH3, -N(alquil)-alquilo,-N-alquilo, -alquil-NH2, -alquil-N-alquilo y -alquil-N(alquil)-alquilo en el que los alquilos pueden ser iguales o diferentes.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo, el término “alquilcarbonilo” significa un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, que contiene uno o más grupos carbonilo. Los ejemplos de grupo alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, grupo aldehído (-R-C(O)-H), grupo cetona (-R-C(O)-R'), grupo ácido carboxílico (R-COOH), grupo éster (-R-COO-R'), carboxamida, (-R-C^oO-N(R')R”), grupo enona (-R-C(O)-C(R')=C(R”)R”'), grupo haluro de acilo (-R-C(O)-X) y grupo anhídrido de ácido (-R-C(O)-O-C(O)-R'), en los que R, R', R” y R'” son alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo iguales o diferentes.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo, el término “perfluoroalquilo” significa un grupo alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, que contiene uno o más fluoro, incluyendo, sin limitación, perfluorometilo, perfluoroetilo, perfluoropropilo.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo, el término “arilo” significa una estructura química que comprende uno o más anillos aromáticos. En determinadas realizaciones, los átomos de anillo son todos carbono. En determinadas realizaciones, uno o más átomos de anillo son distintos de carbono, por ejemplo oxígeno, nitrógeno o azufre (“heteroarilo”). Los ejemplos de arilo incluyen, sin limitación, fenilo, bencilo, naftalenilo, antracenilo, piridilo, quinoílo, isoquinoílo, pirazinilo, quinoxalinilo, acridinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, piridazinilo, cinolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, purinilo, indolilo, furanilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, tiaxolilo, guanidino y benzotiazolilo.

En determinadas realizaciones, una unidad de transporte de un HPP/una HPC comprende un grupo de amina protonable que puede facilitar el transporte o cruce del HPP/la HPC a través de una o más barreras biológicas (por ejemplo, > aproximadamente 10 veces, > aproximadamente 50 veces, > aproximadamente 100 veces, > aproximadamente 300 veces, > aproximadamente 500 veces, > aproximadamente 1.000 veces más rápido que el fármaco parental). En determinadas realizaciones, el grupo de amina protonable se protona sustancialmente a un pH fisiológico. En determinadas realizaciones, el grupo de amina puede protonarse de manera reversible. En determinadas realizaciones, la unidad de transporte puede escindirse o no de la unidad funcional después de la penetración del HPP/la HPC a través de una o más barreras biológicas. En determinadas realizaciones, la unidad de transporte puede proceder de la unidad funcional, especialmente para péptidos o compuestos relacionados con péptidos que tienen al menos un grupo amino libre. En determinadas realizaciones, cuando hay más de un grupo protonable en un péptido o compuesto relacionado con péptidos, el péptido o compuesto relacionado con péptidos se modifica de modo que sólo quedan uno o dos grupos de amina protonables, y se protegen todos los demás grupos protonables.

En determinadas realizaciones, el grupo de amina protonable se selecciona del grupo que consiste en grupos de amina primaria sustituida y no sustituida farmacéuticamente aceptables, grupos de amina secundaria sustituida y no sustituida farmacéuticamente aceptables y grupos de amina terciaria sustituida y no sustituida farmacéuticamente aceptables.

En determinadas realizaciones, el grupo de amina protonable se selecciona del grupo que consiste en la estructura Na, la estructura Nb, la estructura Nc, la estructura Nd, la estructura Ne, la estructura Nf, la estructura Ng, la estructura Nh, la estructura Ni, la estructura Nj, la estructura Nk, la estructura NI, la estructura Nm, la estructura Nn, la estructura No, la estructura Np, la estructura Nq y la estructura Nr:

estructura Nc estructura Nd

estructura Ne estructura Ni

estructura Ng estructura Nh

estructura Ni estructura Nj

estructura Nk estructura NI

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo, cada R11-R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en nada, H, CH2COOR11, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, en los que cualquier carbono o hidrógeno puede reemplazarse además independientemente por O, S, P, NR11, o cualquier otro grupo farmacéuticamente aceptable.

En determinadas realizaciones, un conector que une de manera covalente una unidad funcional y una unidad de transporte de un HPP/una HPC comprende un enlace que puede escindirse después de que e1HPP/la HPC penetra a través de una o más BHE. El enlace escindible comprende, por ejemplo, un enlace covalente, un enlace éter, tioeter, amida, éster, tioéster, carbonato, carbamato, fosfato u oxima.

En determinadas realizaciones, un HPP/una HPC de péptido tiene la siguiente estructura L-1:

estructura L-1

F es una unidad funcional de un HPP/una HPC de péptido. Los ejemplos de F incluyen la estructura F-1 tal como se definió anteriormente;

T^cy Tⁿse seleccionan independientemente del grupo que consiste en nada, H, grupos alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, la estructura Na, la estructura Nb, la estructura Nc, la estructura Nd, la estructura Ne, la estructura Nf, la estructura Ng, la estructura Nh, la estructura Ni, la estructura Nj, la estructura Nk, la estructura NI, la estructura Nm, la estructura Nn, la estructura No, la estructura Np, la estructura Nq y la estructura Nr tal como se definió anteriormente;

L1C y L1N se seleccionan independientemente del grupo que consiste en nada, O, S, N(L3), -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(Ls)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O y -S-CH(L3)-O-;

L2C y L2N se seleccionan independientemente del grupo que consiste en nada, O, S, N(L3), -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2 N(La)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L^b)-O, -S-CH(L^b)-O-, -O-L3-, -N-L3-, -S-L3-, -N(L^b)-L5- y L3;

L4C y L4N se seleccionan independientemente del grupo que consiste en nada, C=O, C=S,

para cada L ^ic, L1N, L2C, L2N, L4C y L4N, L3 y L5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en nada, H, CH2COOL6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, en los que cualquier carbono o hidrógeno puede reemplazarse además independientemente por O, S, P, NL3, o cualquier otro grupo farmacéuticamente aceptable;

L⁶se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH, CI, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, en los que cualquier carbono o hidrógeno puede reemplazarse además independientemente por O, S, N, P(O)OL⁶, CH=CH, C=C, CHL⁶, CL6L7, grupos arilo, heteroarilo o cíclico; y

L7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, en los que cualquier carbono o hidrógeno puede reemplazarse además independientemente por O, S, N, P(O)OL⁶, CH=CH, C=C, CHL⁶, CL6L7, grupos arilo, heteroarilo o cíclico.

En determinadas realizaciones, un HPP o una HPC de un péptido o compuesto relacionado con péptidos comprende la estructura de la estructura L-1, incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

F, L ^ic, L ⁱⁿ, L2C, L2N, Te y Tⁿse definen como anteriormente; y L4C y/o L4N son/es C=O.

F, L ^ic, L ⁱⁿ, L2C, L2N, L4c y L4N se definen como anteriormente;

Te es una unidad de transporte de un HPP/una HPC de péptido. Por ejemplo, Te se selecciona del grupo que consiste en la estructura Na, la estructura Nb, la estructura Nc, la estructura Nd, la estructura Ne, la estructura Nf, la estructura Ng, la estructura Nh, la estructura Ni, la estructura Nj, la estructura Nk, la estructura NI, la estructura Nm, la estructura Nn, la estructura No, la estructura Np, la estructura Nq y la estructura Nr tal como se definió anteriormente; y

Tⁿse selecciona del grupo que consiste en nada, H, grupos alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido. En determinadas realizaciones, un HPP o una HPC de un péptido o compuesto relacionado con péptidos comprende la estructura de la estructura L-1, incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

F, L ^ic, L ⁱⁿ, L2C, L2N, L4C y L4N se definen como anteriormente;

Tⁿes una unidad de transporte de un HPP/una HPC de péptido. Por ejemplo, Tⁿse selecciona del grupo que consiste en la estructura Na, la estructura Nb, la estructura Nc, la estructura Nd, la estructura Ne, la estructura Nf, la estructura Ng, la estructura Nh, la estructura Ni, la estructura Nj, la estructura Nk, la estructura NI, la estructura Nm, la estructura Nn, la estructura No, la estructura Np, la estructura Nq y la estructura Nr tal como se definió anteriormente; y

Te se selecciona del grupo que consiste en nada, H, grupos alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido. En determinadas realizaciones, un HPP/una HPC de péptido tiene la siguiente estructura L-2:

cada Ai-Am se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2-naftilalanina, residuos de alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, la estructura A y la estructura B:

p de cada Ai -Am es un número entero seleccionado independientemente;

T^bde cada Ai -Am, Te y Tⁿse seleccionan independientemente del grupo que consiste en nada, H, grupos alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, la estructura Na, la estructura Nb, la estructura Nc, la estructura Nd, la estructura Ne, la estructura Nf, la estructura Ng, la estructura Nh, la estructura Ni, la estructura Nj, la estructura Nk, la estructura Nl, la estructura Nm, la estructura Nn, la estructura No, la estructura Np, la estructura Nq y la estructura Nr tal como se definió anteriormente;

L^ibde cada Ai -Am, Lie y Lⁱⁿse seleccionan independientemente del grupo que consiste en nada, O, S, -N(L3)-, -N(L³)-CH²-O, -N(L³)-CH²-N(L⁵)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L³)-O y -S-CH(L³)-O-;

L2B de cada Ai -Am, L2C y L2N se seleccionan independientemente del grupo que consiste en nada, O, S, -N(L3)-, -N(L³)-CH²-O, -N(L³)-CH²-N(L⁵)-, -O-CH2-O-, -O-CH(La)-O, -S -C H ^-O -, -O-L3-, -N-L3-, -S-L3-, -N(L³)-L⁵- y L3; L4B de cada Ai -Am, L4C y L4N se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C=O, C=S,

L3 y L5 se definen igual que anteriormente;

Z^a-ⁱen cada carbono de cada Ai -Am, Z^a-2 para cada Ai -Am, Z^nt, Z^{c t}-ⁱy Z^ct-2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CH3, C2H5, C3H7, CF3, C2F5, C3F7, alquilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo

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sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido;

R^aen cada carbono de cada Ai -Am, R^ben cada carbono de cada Ai -Am, R^nty R^ctse seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos imidazolilo sustituido y no sustituido, guanidino sustituido y no sustituido, carboxilo sustituido y no sustituido, carboxamida sustituida y no sustituida, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, alquilcarbonilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido;

cuando un p de un A1-Am es un número entero no menor de 2, R^ao R^ben cada carbono pueden ser iguales o diferentes, Za-1 en cada carbono pueden ser iguales o diferentes;

un grupo funcional amino y uno carboxilo en una cadena peptídica pueden formar además puentes de lactama; y

un grupo tiol puede formar además puentes de disulfuro.

Ejemplos de H PP /H PC de péptido.

En determinadas realizaciones, un HPP/una HPC de péptido incluye un compuesto que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en la estructura 2, la estructura 3, la estructura 4, la estructura 5, la estructura 6, la estructura 7, la estructura 8, la estructura 9, la estructura 10, la estructura 11, la estructura 12, la estructura 13, la estructura 14, a estructura 15, la estructura 16, la estructura 17, la estructura 18, la estructura 19, la estructura 20, la estructura 21, a estructura 22, la estructura 23, la estructura 24, la estructura 25, la estructura 26, la estructura 27, la estructura 28, a estructura 29, la estructura 30, la estructura 31, la estructura 32, la estructura 33, la estructura 34, la estructura 35, a estructura 36, la estructura 37, la estructura 38, la estructura 39, la estructura 40, la estructura 41, la estructura 42, a estructura 43, la estructura 44, la estructura 45, la estructura 46, la estructura 47, la estructura 48, la estructura 49, a estructura 50, la estructura 51, la estructura 52, la estructura 53, la estructura 54, la estructura 55, la estructura 56, a estructura 57, la estructura 58, la estructura 59, la estructura 60, la estructura 61, la estructura 62, la estructura 63, a estructura 64, la estructura 65, la estructura 66, la estructura 67, la estructura 68, la estructura 69, la estructura 70, a estructura 71, la estructura 72, la estructura 73, la estructura 74, la estructura 75, la estructura 76, la estructura 77 a estructura 78, la estructura 79, la estructura 80, la estructura 81, la estructura 82, la estructura 83, la estructura 84 a estructura 85, la estructura 86, la estructura 87, la estructura 88, la estructura 89, la estructura 90, la estructura 91 a estructura 92, la estructura 93, la estructura 94, la estructura 95, la estructura 96, la estructura 97, la estructura 98, la estructura 99, la estructura 100, la estructura 101, la estructura 102, la estructura 103, la estructura 104, la estructura 105, la estructura 106, la estructura 107, la estructura 108, la estructura 109, la estructura 110, la estructura 111, la estructura 112, la estructura 113, la estructura 114, la estructura 115, la estructura 116, la estructura 117, la estructura 118, la estructura 119, la estructura 120, la estructura 121, la estructura 122, la estructura 123, la estructura 124, la estructura 125, la estructura 126, la estructura 127, la estructura 128, la estructura 129, la estructura 130, la estructura 131, la estructura 132, la estructura 133, la estructura 134, la estructura 135, la estructura 136, la estructura 137, la estructura 138, la estructura 139, la estructura 140, la estructura 141, la estructura 142, la estructura 143, la estructura 144, la estructura 145, la estructura 146, la estructura 147, la estructura 148, la estructura 149, la estructura 150, la estructura 151, la estructura 152, la estructura 153, la estructura 154, la estructura 155, la estructura 156, la estructura 157, la estructura 158, la estructura 159, la estructura 160, la estructura 161, la estructura 162, la estructura 163, la estructura 164, la estructura 165, la estructura 166, la estructura 167, la estructura 168, la estructura 169, la estructura 170, la estructura 171, la estructura 172, la estructura 173, la estructura 174, la estructura 175, la estructura 176, la estructura 177, la estructura 178, la estructura 179, la estructura 180, la estructura 181, la estructura 182, la estructura 183, la estructura 184, la estructura 185, la estructura 186, la estructura 187, la estructura 188, la estructura 189, la estructura 190, la estructura 191, la estructura 192, la estructura 193, la estructura 194, la estructura 195, la estructura 196, la estructura 197, la estructura 198, la estructura 199, la estructura 200, la estructura 201, la estructura 202, la estructura 203, la estructura 204, la estructura 205, la estructura 206, la estructura 207, la estructura 208, la estructura 209, la estructura 210, la estructura 211, la estructura 212, la estructura 213, la estructura 214, la estructura 215, la estructura 216, la estructura 217, la estructura 218, la estructura 219, la estructura 220, la estructura 221, la estructura 222, la estructura 223, la estructura 224, la estructura 225, la estructura 226, la estructura 227, la estructura 228, la estructura 229, la estructura 230, la estructura 231, la estructura 232, la estructura 233, la estructura 234, la estructura 235, la estructura 236, la estructura 237, la estructura 238, la estructura 239, la estructura 240, la estructura 241, la estructura 242, la estructura 243, la estructura 244, la estructura 245, la estructura 246, la estructura 247, la estructura 248, la estructura 249, la estructura 250, la estructura 251, la estructura 252, la estructura 253, la estructura 254, la estructura 255, la estructura 256, la estructura 257, la estructura 258, la estructura 259, la estructura 260, la estructura 261, la estructura 262, la estructura 263, la estructura 264, la estructura 265, la estructura 266, la estructura 267, la estructura 268, la estructura 269, la estructura 270, la estructura 271, la estructura 272, la estructura 273, la estructura 274, la estructura 275, la estructura 276, la estructura 277, la estructura 278, la estructura 279, la estructura 280, la estructura 281, la estructura 282, la estructura 283, la estructura 284, la estructura 285, la estructura 286, la estructura 287, la estructura 288, la estructura 289, la estructura 290, la estructura 291, la estructura 292, la estructura 293, la estructura 294, la estructura 295, la estructura 296, la estructura 297, la estructura 298, la estructura 299, la estructura 300, la estructura 301, la estructura 302, la estructura 303, la estructura 304, la estructura 305, la estructura 306, la estructura 307, la estructura 308, la estructura 309, la estructura 310, la estructura 311, la estructura 312, la estructura 313, la estructura 314, la estructura 315, la estructura 316, la estructura 317, la estructura 318, la estructura 319, la estructura 320, la estructura 321, la estructura 322, la estructura 323, la estructura 324, la estructura 325, la estructura 326, la estructura 327, la estructura 328, la estructura 329, la estructura 330, la estructura 331, la estructura 332, la estructura 333, la estructura 334, la estructura 335, la estructura 336, la estructura 337, la estructura 338, la estructura 339, la estructura 340, la estructura 341, la estructura 342, la estructura 343, la estructura 344 y la estructura 345 tal como se muestra en la figura 1, incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

R se selecciona del grupo que consiste en H, residuos de alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido;

X, X4, X5, X⁶, X7, X⁸, Xg, X101 X21, X22, X23, X24, X25, X26 y X27 consiste en C=O,C=S, COO, CSO, CH2OCO, COOCH2OCO, COCH2OCO, CH2-O-CH(CH2OR4)2, CH2-OCH(CH²OCOR⁴)², SO2, PO(OR), NO2, NO, O, S, NR5 y nada;

Ri , R2, R4, R5, R⁶, R7, R⁸, Rg, R16, R21, R22, R23, R24, R25, R26y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, O, NO2, residuos de alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido;

tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo, el término “HA” es nada o un ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido bisulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido fosfónico, ácido isonicotínico, ácido acético, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido pantoténico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido gentísico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico o ácido pamoico; y

Ar se selecciona del grupo que consiste en residuos de fenilo, 2'-naftilo, 4-yodofenilo, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido.

Los péptidos parentales correspondientes de HPP/HPC de péptido que tiene la estructura de las estructuras 2-343 se enumeran a continuación en las tablas A (I) y (II):

Tabla A. Péptido parental de HPP/HPC de péptido que tiene la estructura de las estructuras 2-345

(I)

(ii)

Las estructuras de los aminoácidos poco habituales (Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa7, Xaa9, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa17, Xaa19, Xaa21, Xaa22, Xaa23, Xaa24, Xaa25 y Xaa26) que aparecen en SEQ ID NO. 1-172 se enumeran en la tabla B:

Tabla B. Aminoácidos poco habituales que aparecen en SEQ ID NO. 1-172

En determinadas realizaciones, un HPP/una HPC de péptido incluye un compuesto que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en las estructuras 2-345 tal como se definió anteriormente, incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

a R se selecciona del grupo que consiste en H, residuos de alquilo de 1-20 carbonos sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo de 1-20 carbonos sustituido y no sustituido, alquiltio de 1-20 carbonos sustituido y no sustituido, alquilamino de 1-20 carbonos sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido;

R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, Rg, R10, R21, R22, R23, R24, R25, R26y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, O, residuos de alquilo de 1-20 carbonos sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo de 1-20 carbonos sustituido y no sustituido, alquiltio de 1-20 carbonos sustituido y no sustituido, alquilamino de 1-20 carbonos sustituido y no sustituido, alquenilo de 1

20 carbonos sustituido y no sustituido, alquinilo de 1-20 carbonos sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido;

En determinadas realizaciones, un HPP/una HPC de péptido comprende una estructura seleccionada del grupo que consiste en la estructura 1a, la estructura 1b, la estructura 1c, la estructura 1d, la estructura 1e, la estructura 1f, la estructura 1g y la estructura 1h:

HA se definen igual que anteriormente. Síntesis en fase sólida de H PP/H PC de péptido

Pueden sintetizarse péptidos más cortos (<10 aminoácidos) mediante síntesis en fase de disolución, pero es muy difícil para la síntesis de péptidos largos mediante fase de disolución. Los HPP/las HPC de péptidos en la presente divulgación son péptidos modificados y no pueden sintetizarse mediante el método de síntesis peptídica en fase sólida convencional (desde el extremo C-terminal hasta el extremo N-terminal).

Tal como se proporciona en el presente documento, se sintetiza un HPP/una HPC de péptido desde el extremo N-terminal hasta el extremo C-terminal, en el que el método de síntesis comprende las siguientes etapas:

Un método de preparación de una HPC de péptido usando síntesis en fase sólida que comprende:

a) proporcionar una resina modificada químicamente (por ejemplo, resina de cloruro de tritilo y resina de éster de carbonato);

b) proteger el grupo carboxílico de todos los residuos de aminoácido naturales o modificados según se desee, según la HPC de péptido con un grupo protector (por ejemplo, el grupo 2-(4-nitrofenilsulfonil)etilo y el grupo 9-fluorenilmetilo) para proporcionar un residuo de aminoácido con COOH protegido;

c) acoplar el residuo de aminoácido con COOH protegido en el extremo N-terminal de la HPC de péptido a la resina modificada químicamente para proporcionar un precursor de HPC de péptido con COOH protegido inmovilizado que tiene un residuo de aminoácido;

d) desproteger el grupo carboxílico protegido del precursor de HPC de péptido con COOH protegido inmovilizado usando reactivos de desprotección (por ejemplo, el 1% de DBU/el 20% de piperidina/el 79% de DMF, u otros reactivos que pueden desproteger el grupo carboxílico protegido); para proporcionar un precursor de HPC de péptido con COOH desprotegido inmovilizado que tiene un residuo de aminoácido;

e) repetir las etapas c) y d) usando el residuo de aminoácido con COOH protegido de la HPC de péptido hasta que se proporciona un precursor de HPC de péptido con C desprotegido inmovilizado que tiene todos los residuos de aminoácido excepto por el residuo de aminoácido C-terminal;

f) unir un residuo de aminoácido C-terminal con la unión de un residuo de aminoácido C-terminal con Rt mediante enlace covalente para proporcionar un aminoácido C-terminal modificado en el que Rt se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, y la unidad de transporte seleccionada del grupo que consiste en la estructura Na, la estructura Nb, la estructura Nc, la estructura Nd, la estructura Ne, la estructura Nf, la estructura Ng, la estructura Nh, la estructura Ni, la estructura Nj, la estructura Nk, la estructura NI, la estructura Nm, la estructura Nn, la estructura No, la estructura Np, la estructura Nq y la estructura Nr tal como se definió anteriormente;

g) acoplar el aminoácido C-terminal modificado al precursor de HPC de péptido con C desprotegido inmovilizado obtenido de la etapa e) para proporcionar una HPC de péptido inmovilizada; y

h) liberar la HPC de péptido inmovilizada de la resina para proporcionar la HPC de péptido.

En determinadas realizaciones, una resina modificada químicamente puede acoplarse directamente con el aminoácido protegido, o una resina modificada químicamente puede modificarse adicionalmente en primer lugar y luego acoplarse con el aminoácido con COOH protegido;

En determinadas realizaciones, se prepara un HPP/una HPC de péptido que comprende una unidad de transporte en el aminoácido C-terminal mediante el acoplamiento a la cadena peptídica del aminoácido C-terminal en el que el grupo carboxílico se une a una unidad de transporte tal como se describió anteriormente. Por ejemplo, la unidad de transporte se selecciona del grupo que consiste en la estructura Na, la estructura Nb, la estructura Nc, la estructura Nd, la estructura Ne, la estructura Nf, la estructura Ng, la estructura Nh, la estructura Ni, la estructura Nj, la estructura Nk, la estructura NI, la estructura Nm, la estructura Nn, la estructura No, la estructura Np, la estructura Nq y la estructura Nr tal como se definió anteriormente.

En determinadas realizaciones, se prepara un HP/una HPC de péptido que comprende una unidad de transporte en el aminoácido C-terminal mediante el acoplamiento a la cadena peptídica del aminoácido C-terminal en el que el grupo carboxílico está protegido, la desprotección del grupo carboxílico, y finalmente el acoplamiento a una unidad de transporte. Por ejemplo, la unidad de transporte se selecciona del grupo que consiste en la estructura Na, la estructura Nb, la estructura Nc, la estructura Nd, la estructura Ne, la estructura Nf, la estructura Ng, la estructura Nh, la estructura Ni, la estructura Nj, la estructura Nk, la estructura NI, la estructura Nm, la estructura Nn, la estructura No, la estructura Np, la estructura Nq y la estructura Nr tal como se definió anteriormente.

En determinadas realizaciones, se logra la liberación del HPP/la HPC de péptido con alto rendimiento. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la resina es una resina de cloruro de tritilo en la que la etapa de liberación puede lograrse haciendo reaccionar con TFA/DCM (por ejemplo, al 5%). En determinadas realizaciones, la resina es una resina de éster de carbonato, y la etapa de liberación puede lograrse haciendo reaccionar con Pd-C (por ejemplo, al 10% en metanol) y H2.

En determinadas realizaciones, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de los reactivos de acoplamiento. Los ejemplos de los reactivos de acoplamiento incluyen, sin limitación, HBTU/DIPEA/HOBt, TBTU/DIPEA/HOBt, BOP/DIPEA/HOBt, HATU/DIPEA/HOBt y DIC/HOB, y combinaciones de los mismos.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se defina de otro modo:

“DBU” significa 1,8-diazabicido[5,4,0]undec-7-eno;

“DMF” significa dimetilformamida;

“DIPEA” significa N,N-diisopropiletilamina;

“HBTU” significa hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio;

“HOBt” significa 1-hidroxibenzotriazol;

“TBTU” significa tetrafluoroborato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio;

“BOP” significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-N-oxi-tris(pirrolidino)fosfonio;

“HATU” significa N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridino-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio;

“DIC” significa diisopropilcarbodiimida; y

“TFA” significa ácido trifluroacético.

II. Composiciones farmacéuticas que comprenden los HPP/las HPC

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un HPP/una HPC de péptido y un portador farmacéuticamente aceptable.

El término “portador farmacéuticamente aceptable” tal como se usa en el presente documento significa un material, una composición o un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación líquido o sólido, implicado en portar o transportar un HPP/una HPC desde una ubicación, un líquido corporal, tejido, órgano (interior o exterior), o parte del cuerpo a otra ubicación, líquido corporal, tejido, órgano o parte del cuerpo.

Cada portador es “farmacéuticamente aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros componentes, por ejemplo, un HPP/una HPC, de la formulación y adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de un sistema biológico sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, de manera acorde a una relación riesgo/beneficio razonable.

Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) goma tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua apirógena; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol, tal como alcohol etílico y alcohol propílico; (20) disoluciones de tampón fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas tales como acetona.

Las composiciones farmacéuticas pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas tales como agentes de ajuste del pH y tamponantes, agentes de ajuste de la toxicidad, y similares, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio, y similares.

En una realización, el portador farmacéuticamente aceptable es un portador acuoso, por ejemplo solución salina tamponada, y similares. En determinadas realizaciones, el portador farmacéuticamente aceptable es un disolvente polar, por ejemplo agua, acetona y alcohol.

La concentración de HPP/HPC en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionará basándose principalmente en volúmenes de fluido, viscosidades, peso corporal, y similares según el modo de administración particular seleccionado y las necesidades del sistema biológico. Por ejemplo, la concentración puede ser del 0,0001% al 100%, del 0,001% al 50%, del 0,01% al 30%, del 0,1% al 10% en peso.

Las composiciones de la invención pueden administrarse para uso profiláctico, terapéutico, y/o higiénico. Tal administración puede ser tópica, mucosa, por ejemplo, oral, nasal, vaginal, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, mediante inhalación, oftálmica y otras vías convenientes. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en una variedad de formas de dosificación unitaria dependiendo del método de administración. Por ejemplo, las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral incluyen polvo, comprimidos, píldoras, cápsulas y pastillas para chupar.

Por tanto, una composición farmacéutica típica para administración intravenosa tendrá de aproximadamente 10-10g a aproximadamente 100 g, de aproximadamente 10-10g a aproximadamente 10-3g, de aproximadamente 10-9g a aproximadamente 10-6g, de aproximadamente 10-6g a aproximadamente 100 g, de aproximadamente 0,001 g a aproximadamente 100 g, de aproximadamente 0,01 g a aproximadamente 10 g, o de aproximadamente 0,01 g a aproximadamente 1 g por sujeto al día. Pueden usarse dosificaciones de desde aproximadamente 0,01 mg, hasta aproximadamente 50 g, por sujeto al día. Los métodos reales para la preparación de composiciones administrables por vía parenteral los conocerán o resultarán evidentes para los expertos en la técnica y se describen con más detalle en publicaciones tales como Remington's Pharmaceutical Science, 15a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980).

III. Aplicaciones de los HPP/las HPC

i) Métodos para penetrar en una barrera biológica.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método de uso de una composición de la invención en la penetración en una o más barreras biológicas en un sujeto biológico. El método comprende una etapa de administrar a un sujeto biológico un HPP/una HPC o un péptido o compuesto relacionado con péptidos, o una composición farmacéutica de los mismos. En determinadas realizaciones, un HPP/una HPC presenta una tasa de penetración de más de aproximadamente 10 veces o mayor, 50 veces o mayor, > aproximadamente 100 veces o mayor, > aproximadamente 200 veces mayor, >aproximadamente 300 veces o mayor, >aproximadamente 500 veces o mayor, aproximadamente 1.000 veces o mayor a través de una o más barreras biológicas que su fármaco parental.

El término “barrera biológica” tal como se usa en el presente documento se refiere a una capa biológica que separa un entorno en diferentes áreas espaciales o compartimentos, esa separación puede modular (por ejemplo, restringir, limitar, potenciar o no participar en) el paso a través de, la penetración o translocación de sustancia o materia de un compartimento/área a otro. Las diferentes áreas espaciales o los compartimentos a los que se hace referencia en el presente documento puede tener los mismos o diferentes entorno(s) químico(s) o biológico(s). La capa biológica a la que se hace referencia en el presente documento incluye, pero no se limita a, una membrana biológica, una capa de células, una estructura biológica, una superficie interior de objetos, organismos, órganos o cavidades corporales, una superficie externa de objetos, organismos, órganos o cavidades corporales, o cualquier combinación o pluralidad de los mismos.

Los ejemplos de una biológica membrana incluyen una estructura de bicapa lipídica, membrana de célula eucariota, membrana de célula procariota y membrana intracelular (por ejemplo, membrana nuclear o de orgánulo, tal como membrana o envuelta del aparato de Golgi, retículo endoplásmico (RE) liso y rugoso, ribosomas, vacuolas, vesículas, liposomas, mitocondrias, lisosoma, núcleo, cloroplastos, plastidios, peroxisomas o microcuerpos).

La bicapa lipídica a la que se hace referencia en el presente documento es una doble capa de moléculas de la clase de lípidos, incluyendo, pero sin limitarse a, fosfolípidos y colesterol. En una realización particular, lípidos para la bicapa son moléculas anfífilas que consisten en grupos de cabeza polares y colas de ácidos grasos apolares. La bicapa se compone de dos capas de lípidos dispuestas de modo que sus colas hidrocarbonadas estén enfrentadas entre sí para formar un núcleo oleoso mantenido junto mediante el efecto hidrófobo, mientras que sus cabezas cargadas están enfrentadas a las disoluciones acuosas a ambos lados de la membrana. En otra realización particular, la bicapa lipídica puede contener una o más molécula(s) de proteína y/o de azúcar incrustada(s).

Los ejemplos de una capa de células incluyen un revestimiento de células eucariotas (por ejemplo, epitelio, lámina propia y músculo liso o mucosa muscular (en el tubo digestivo)), un revestimiento de células procariotas (por ejemplo, capa superficial o capa S que se refiere a una capa monomolecular de estructura bidimensional que se compone de proteínas o glicoproteínas idénticas, específicamente, una capa S se refiere a una parte de una envuelta celular que se encuentra habitualmente en bacterias y arqueas), una biopelícula (una comunidad estructurada de microorganismos encapsulados dentro de una matriz polimérica autodesarrollada y adherente a una superficie viva o inerte) y una capa de células vegetales (por ejemplo, empidermis). Las células pueden ser células normales o células patológicas (por ejemplo, células de enfermedad, células cancerosas).

Los ejemplos de estructuras biológicas incluyen estructuras selladas mediante uniones herméticas u oclusivas que proporcionan una barrera a la entrada de toxinas, bacterias y virus, por ejemplo la barrera hematoláctea y la barrera hematoencefálica (BHE). En particular, la BHE se compone de una clase impermeable de endotelio, que presenta tanto una barrera física a través de uniones herméticas colindantes a células endoteliales vecinas como una barrera al transporte que se compone de transportadores de flujo de salida. La estructura biológica también puede incluir una mezcla de células, proteínas y azúcares (por ejemplo, coágulos sanguíneos).

Los ejemplos de la superficie interior de objetos, organismos, órganos o cavidades corporales incluyen mucosa bucal, mucosa esofágica, mucosa gástrica, mucosa intestinal, mucosa olfativa, mucosa oral, mucosa bronquial, mucosa uterina y endometrio (la mucosa del útero, capa interior de la pared de un grano de polen o capa de pared interior de una espora), o una combinación o pluralidad de los mismos.

Los ejemplos de la superficie externa de objetos, organismos, órganos o cavidades corporales incluyen capilares (por ejemplo, capilares en el tejido cardiaco), membranas mucosas que son continuas con la piel (por ejemplo, tal como en los orificios nasales, los labios, los oídos, la zona genital y el ano), la superficie exterior de un órgano (por ejemplo, hígado, pulmón, estómago, cerebro, riñón, corazón, oído, ojo, nariz, boca, lengua, colon, páncreas, vesícula biliar, duodeno, recto-estómago, zona colorrectal, intestino, vena, sistema respiratorio, vascular, zona anorrectal y ano prurítico), piel, cutícula (por ejemplo, capas muertas de células epidérmicas o queratinocitos o capa superficial de células solapantes que cubren el tallo del pelo de un animal, una estructura de múltiples capas en el exterior de la epidermis de muchos invertebrados, cutículas o polímeros vegetales cutina y/o cutano), capa externa de la pared de un grano de polen o la capa de pared externa de una espora) y una combinación o pluralidad de los mismos.

Además, una barrera biológica incluye además una capa de azúcar, una capa de proteína o cualquier otra capa biológica, o una combinación o pluralidad de los mismos. Por ejemplo, piel es una barrera biológica que tiene una pluralidad de capa biológicas. La piel comprende una capa de epidermis (superficie exterior), una capa de dermis y una capa subcutánea. La capa de epidermis contiene varias capas incluyendo una capa de células basales, una capa de células espinosas, una capa de células granulares y un estrato córneo. Las células en la epidermis se denominan queratinocitos. El estrato córneo (“capa córnea”) es la capa más exterior de la epidermis, en la que las células en este caso son planas y de forma de tipo escama (“escamosas”). Estas células contienen una gran cantidad de queratina y se disponen en capas solapantes que confieren un carácter tenaz e impermeable al aceite y al agua a la superficie de la piel.

ii) Métodos para diagnosticar un estado en un sistema biológico.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método de uso de una composición de la invención en el diagnóstico de un estado en un sistema biológico. El método comprende las siguientes etapas:

1) administrar una composición que comprende un HPP/una HPC de péptido al sujeto biológico;

2) detectar la presencia, ubicación o cantidad del HPP/la HPC, la unidad funcional de1HPP/la HPC o un metabolito de los mismos en el sujeto biológico; y

3) determinar un estado en el sistema biológico.

En determinadas realizaciones, el HPP/la HPC (o el agente escindido del HPP/la HPC) se agrega en el sitio de acción en el que se produce un estado. En determinadas realizaciones, también se detecta la presencia, ubicación o cantidad de la unidad funcional del HPP/la HPC. En determinadas realizaciones, también se determina la aparición, el desarrollo, progreso o la remisión de un estado (por ejemplo, cáncer) asociado.

En determinadas realizaciones, el HPP/la HPC se marca con o se conjuga a un agente detectable. Alternativamente, se prepara el HPP/la HPC para que incluya radioisótopos para la detección. Están disponibles numerosos agentes detectables que pueden agruparse generalmente en las siguientes categorías:

(a) Radioisótopos, tales como 35S, 14C, 13C, 15N, 125I, 3H y 131I. El agente de diagnóstico puede marcarse con el radioisótopo usando las técnicas conocidas en la técnica y puede medirse radiactividad usando recuento de centelleo; además, el agente de diagnóstico puede marcarse en el espín para resonancia paramagnética electrónica para marcaje de carbono y nitrógeno.

(b) Agentes fluorescentes tales como BODIPY, análogos de BODIPY, quelatos de tierras raras (quelatos de europio), fluoresceína y sus derivados, FITC, 5,6-carboxifluoresceína, rodamina y sus derivados, dansilo, Lissamine, ficoeritrina, proteína fluorescente verde, proteína fluorescente amarilla, proteína fluorescente roja y Texas Red. Puede cuantificarse la fluorescencia usando un fluorímetro.

(c) Diversos agentes de enzima-sustrato, tales luciferasas (por ejemplo, luciferasa de luciérnaga y luciferasa bacteriana), luciferina, 2,3-dihidroftalazindionas, malato deshidrogenasa, ureasa, peroxidasa tal como peroxidasa del rábano (HRPO), fosfatasa alcalina, p-galactosa oxidasa y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa), oxidasas heterocíclicas (tales como uricasa y xantina oxidasa), lactoperoxidasa, microperoxidasa, y similares. Los ejemplos de combinaciones de enzima-sustrato incluyen, por ejemplo: (i) peroxidasa del rábano (HRPO) con hidrógeno peroxidasa como sustrato, en la que la hidrógeno peroxidasa oxida un precursor de colorante (por ejemplo, ortofenilendiamina (OPD) o clorhidrato de 3,3',5,5'-tetrametilbencidina (TMB)); (ii) fosfatasa alcalina (AP) con fosfato de para-nitrofenilo como sustrato cromogénico; y (iii) p-D-galactosidasa (P-D-Gal) con un sustrato cromogénico (por ejemplo, p-nitrofenil-p-D-galactosidasa) o el sustrato fluorogénico 4-metilumbeliferil-p-D-galactosidasa.

En determinadas realizaciones, el agente detectable no se conjuga necesariamente al agente de diagnóstico pero puede reconocer la presencia del agente de diagnóstico y puede detectarse el agente de diagnóstico.

En determinadas realizaciones, puede proporcionarse un HPP/una HPC de péptido en un kit, es decir, una combinación envasada de reactivos en cantidades predeterminadas con instrucciones para realizar el ensayo de diagnóstico. Cuando el HPP/la HPC se marca con una enzima, el kit incluirá sustratos y cofactores requeridos por la enzima (por ejemplo, un precursor de sustrato que proporciona el cromóforo o fluoróforo detectable). Además, pueden incluirse otros aditivos tales como estabilizadores, tampones (por ejemplo, un tampón de bloqueo o un tampón de lisis), y similares. Las cantidades relativas de los diversos reactivos pueden variarse ampliamente para proporcionar concentraciones en disolución de los reactivos que optimicen sustancialmente la sensibilidad del ensayo. Particularmente, los reactivos pueden proporcionarse como polvos secos, habitualmente liofilizados, incluyendo excipientes que en disolución proporcionarán una disolución de reactivos que tiene la concentración apropiada.

iii) Métodos para examinar una sustancia para determinar un carácter deseado

También se proporciona en el presente documento un método de examen de un HPP/una HPC para determinar un carácter deseado.

En determinadas realizaciones, el método comprende:

1) unir de manera covalente una unidad funcional de prueba a una unidad de transporte a través de un conector para formar una composición de prueba (o unir de manera covalente una unidad funcional a una unidad de transporte de prueba a través de un conector, o unir de manera covalente una unidad funcional a una unidad de transporte a través de un conector de prueba)

2) administrar la composición de prueba a un sistema biológico; y

3) determinar si la composición de prueba tiene la naturaleza o el carácter deseado.

En una realización, un carácter deseado puede incluir, por ejemplo, 1) la capacidad de una unidad funcional de prueba para formar una composición de alta penetración o retroconvertirse en un fármaco parental, 2) la capacidad y/o tasa de penetración de una composición de prueba, 3) la eficiencia y/o eficacia de una composición de prueba, 4) la capacidad de transporte de una unidad de transporte de prueba, y 5) la capacidad de escisión de un conector de prueba.

iv) Métodos para tratar un estado en un sujeto biológico

Otro aspecto de la invención se refiere a un método de uso de una composición de la invención en el tratamiento de un estado en un sistema biológico. El método comprende administrar la composición farmacéutica al sistema biológico.

El término “que trata” tal como se usa en el presente documento significa que cura, que alivia, que inhibe o que previene. El término “tratar” tal como se usa en el presente documento significa curar, aliviar, inhibir o prevenir. El término “tratamiento” tal como se usa en el presente documento significa cura, alivio, inhibición o prevención.

El término “sistema biológico”, “sujeto biológico” o “sujeto” tal como se usa en el presente documento significa un órgano, un grupo de órganos que actúan juntos para realizar una tarea determinada, un organismo o un grupo de organismos. El término “organismo” tal como se usa en el presente documento significa un conjunto de moléculas que funcionan como un todo más o menos estable y tiene las propiedades de vida, tal como animal, planta, hongo o microorganismo.

El término “animal” tal como se usa en el presente documento significa un organismo eucariota caracterizado por movimiento voluntario. Los ejemplos de animal incluyen, sin limitación, vertebrados (por ejemplo, seres humanos, mamíferos, aves, reptiles, anfibios, peces, marsupiobranquios y leptocardios), tunicados (por ejemplo, taliáceos, apendicularios, sorberáceos y ascidioides), articulados (por ejemplo, insectos, miriápodos, malacapodos, arácnidos, picnogónidos, merostomados, crustáceos y anélidos), Gehyrea (anartrópodos) y helmintos (por ejemplo, rotíferos). El término “planta/vegetal” tal como se usa en el presente documento significa organismos pertenecientes al reino Plantae. Los ejemplos de plantas incluyen, sin limitación, fanerógamas, briófitas, helechos y plantas afines a helechos. Los ejemplos de fanerógamas incluyen, sin limitación, cícadas, ginkgo, coníferas, gnetofitas, angiospermas. Los ejemplos de briófitas incluyen, sin limitación, hepáticas, antoceros y musgos. Los ejemplos de helechos incluyen, sin limitación, ofioglosales (por ejemplo, lenguas de serpiente, botrichios y helechos de uva), maratiáceas y helechos leptosporangiados. Los ejemplos de plantas afines a helechos incluyen, sin limitación, Lycopsida (por ejemplo, licopodios, musgos de espiga y algodoncillos de los pantanos), psilotáceas (por ejemplo, licopodiofitas y helechos fornidos) y equisetáceas (por ejemplo, colas de caballo).

El término “hongo” tal como se usa en el presente documento significa un organismo eucariota que es un miembro del reino Fungi. Los ejemplos de hongos incluyen, sin limitación, crítridos, Blastocladiomycota, Neocallimastigomycota, Zygomycota, Glomeromycota, Ascomycota y Basidiomycota.

El término “microorganismo” tal como se usa en el presente documento significa un organismo que es microscópico (por ejemplo, con escala de longitud de micrómetros). Los ejemplos de microorganismo incluyen, sin limitación, bacterias, hongos, arqueas, protistas y plantas microscópicas (por ejemplo, algas verdes) y animales microscópicos (por ejemplo, plancton, planáridos y amebas).

Algunos ejemplos de los estados que puede tratar el método incluyen estados que pueden tratarse mediante el fármaco parental del HPP/la HPC.

v). Métodos de uso de H PP/H PC de péptido y composiciones farmacéuticas de los mismos en tratamientos.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método de uso de HPP/HPC de péptido, o composiciones farmacéuticas de los mismos en el tratamiento de un estado en un sistema o sujeto biológico administrando un HPP/una HPC de péptido, o una composición farmacéutica de los mismos al sistema biológico o sujeto.

Los péptidos y compuestos relacionados con péptidos pueden usarse para regular una amplia gama de procesos biológicos en un sistema biológico. Pueden tratarse estados que están relacionados con tales procesos biológicos mediante los péptidos o compuestos relacionados con péptidos correspondientes y, por tanto, pueden tratarse mediante HPP/HPC de péptido, y una composición farmacéutica de los mismos.

Tales estados incluyen, pero no se limitan a, envejecimiento, angina, deficiencia de antitrombina, arritmia, aterosclerosis, fibrilación auricular, aleteo auricular, coágulos sanguíneos, isquemia cardiaca, cirugía cardiaca, cardiomiopatía, anomalías cardiovasculares, enfermedad de la arteria carótida, dolor torácico, trastornos de la circulación, claudicación, enfermedades vasculares del colágeno, enfermedades cardiacas congénitas, insuficiencia cardiaca congestiva, arteriopatía coronaria, diabetes, diabetes e hipertensión, dislipidemia, disritmia, niveles elevados de triglicéridos, defecto cardiaco, cardiopatía, insuficiencia cardiaca, valvulopatía cardiaca, hemangioma, nivel alto de colesterol, hipertrigliceridemia, claudicación intermitente, hipertensión, enfermedad de Kawasaki, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, hipotensión ortostática, arteriopatía periférica, arteriopatía oclusiva periférica, vasculopatía periférica, enfermedad de Raynaud, dejar de fumar, taquicardia (frecuencia cardiaca rápida), trombosis, venas varicosas, enfermedades vasculares, úlceras venosas en las piernas, gingivitis, enfermedades de las encías, halitosis, cáncer de la boca, enfermedad periodontal, trastornos temporomandibulares, síndrome de articulación temporomandibular, quemadura solar, acné, envejecimiento de la piel, alopecia, anestesia, tiña del pie, dermatitis atópica, úlceras de presión (escaras de decúbito), juanetes, quemaduras, infecciones de quemaduras, calenturas (infecciones por herpes labial), enfermedades congénitas de la piel, dermatitis de contacto, lupus eritematoso cutáneo, úlceras de pie diabético, eccema, sudoración excesiva, enfermedad de Fabry, infecciones fúngicas, herpes genitales, verrugas genitales, caída del cabello, depilación, dermatitis en las manos, piojos, hemangioma, angioedema hereditario, infecciones por herpes simple, infecciones por herpes zóster, neuralgia herpética, urticaria, ictiosis, úlceras isquémicas en el pie, queratosis, lupus, calvicie de patrón masculino, melanoma maligno, prótesis médicas, melanoma, molusco contagioso, micosis fungoide, onicomicosis, pénfigo vulgar, neuralgia posherpética, escaras de presión, psoriasis y trastornos psoriásicos, artritis psoriásica, irritación tras el afeitado, rosácea, sarcoidosis, trastornos del cuero cabelludo, tejido cicatricial, esclerodermia, seborrea, dermatitis seborreica, zóster, cáncer de piel, infecciones de la piel, lipomas en la piel, heridas en la piel, léntigos solares, esporotricosis, infecciones estafilocócicas de la piel, dermatitis de estasis, estrías, infecciones fúngicas sistémicas, alergia solar, dermatofitosis, tiña de la cabeza, pitiriasis versicolor, urticaria, vitíligo, verrugas, heridas, acromegalia, cáncer suprarrenal, hiperplasia suprarrenal congénita, diabetes mellitus (tipo I y tipo II), diabetes mellitus (tipo I), diabetes mellitus (tipo II), gastroparesia diabética, enfermedad renal diabética, edema macular diabético, neuropatía diabética, diabética retinopatía, hemorragia vítrea diabética, dislipidemia, deficiencias/anomalías hormonales femeninas, hiperlipoproteinemia tipo III de Fredrickson, deficiencias/anomalías de hormona del crecimiento, ginecomastia, depilación, hiperlipidemia, deficiencias hormonales, sofocos, hiperparatiroidismo, talla baja idiopática, indicación: diabetes tipo II, deficiencias/anomalías hormonales masculinas, síndrome de McCune-Albright, trastornos menopáusicos, síndrome metabólico, obesidad, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, trastornos pancreáticos, pancreatitis, cáncer de paratiroides, enfermedad paratiroidea, trastornos paratiroideos, perimenopausia, trastornos hipofisarios, síndrome de ovario poliquístico, trastornos posmenopáusicos, osteopenia posmenopáusico, pubertad precoz, hipersecreción primaria de insulina, talla baja severa, disfunción sexual, enfermedad tiroidea, trastornos tiroideos, síndrome de Turner, tumor de Wilms, enfermedad de Wilson, cáncer abdominal, acalasia, deficiencia de alfa-1-antitripsina, fisuras anales, apendicitis, esófago de Barrett, cáncer de las vías biliares, disfunción intestinal, celiaquía, diarrea crónica, diarrea asociada a Clostridium difficile, cáncer de colon, pólipos en el colon, cáncer colorrectal, estreñimiento, enfermedad de Crohn, gastroparesia diabética, neoplasias del aparato digestivo, úlceras duodenales, enfermedad de Fabry, incontinencia fecal, dispepsia funcional, trastornos de la vesícula biliar, cáncer gástrico, úlceras gástricas, gastroenteritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad y trastornos gastrointestinales, gastroparesia, pirosis, Helicobacter pylori, hemorroides, encefalopatía hepática, hepatitis, íleo, colitis infecciosa, enfermedad inflamatoria del intestino, infecciones intraabdominales, síndrome del intestino irritable, enfermedad hepática, trastornos hepáticos, enfermedad por reflujo no erosiva, dispepsia no ulcerosa, rechazo de órgano tras trasplante de órgano, náuseas y vómitos posoperatorios, vómitos, cáncer rectal, trastornos rectales, diarrea recurrente, cáncer de estómago, molestias estomacales, colitis ulcerosa, vasos sanguíneos anómalos, leucemia mielógena aguda, anemia, anemia (linfoma no Hodgking), cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer anémico, aneurisma, síndrome antifosfolípido, deficiencia de antitrombina, anemia aplásica, coágulos sanguíneos, candidemia/candidiasis, anemia renal crónica, enfermedad de Gaucher, cáncer hematológico, trastornos hematológicos, hemoglobinuria paroxística, hemorragias, hipercalcemia, hipogammaglobulinemia, hiponatremia, púrpura trombocitopénica idiopática, cáncer de células de los islotes, leucemia, linfoma de células B, linfomas, mielomas múltiples, síndromes mielodisplásicos, isquemia miocárdica, oclusiones, deficiencias plaquetarias, trastornos plaquetarios, trastornos de los glóbulos rojos, anemia renal, síndrome de Sezary, drepanocitosis, linfoma de células T, talasemia, trombocitopenia, enfermedad de von Willebrand, trastornos de los glóbulos blancos, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), infecciones relacionadas con el SIDA, rinitis aguda, alergias, asma, displasia anal, infecciones bacterianas, aftas bucales, celiaquía, displasia cervical, varicela, síndrome de fatiga crónica, resfriado común, inmunodeficiencia común variable, conjuntivitis bacteriana, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, candidiasis cutánea, linfoma cutáneo de células T, infecciones por citomegalovirus, dermatomiositis, fiebre, enfermedad de injerto contra huésped, hepatitis, hepatitis B, hepatitis C, infecciones por VIH, VIH/SIDA, infecciones por el virus del papiloma humano, hipogammaglobulinemia, miopatías inflamatorias idiopáticas, gripe, infecciones intraabdominales, sarcoma de Kaposi, lupus, enfermedad de Lyme por garrapatas, infección por Mycobacterium avium complex, meningitis, onicomicosis, candidiasis bucal, neumonía, polimiositis (enfermedad muscular inflamatoria), neuralgia postherpética, trastornos de inmunodeficiencia primaria, infección por virus respiratorio sincitial, fiebre reumática, rinitis alérgica, infección por rotavirus, sarcoidosis, sepsis y septicemia, enfermedades de transmisión sexual, zóster, síndrome de Sjogren, viruela, infecciones de tejidos blandos, infecciones estafilocócicas, infecciones estafilocócicas de la piel, faringitis estreptocócica, candidiasis sistémica, lupus eritematoso sistémico, infecciones de garganta y amígdalas, urticaria, enterococos resistentes a vancomicina, infecciones por el virus del Nilo occidental, acromegalia, espondilitis anquilosante, disminución de masa ósea, lesiones deportivas, enfermedades óseas, metástasis ósea, dolor de las mamas, juanetes, bursitis, síndrome del túnel carpiano, lesiones condrales, dolor torácico, dolor de espalda crónico, dolor de piernas crónico, dolor crónico, dolor de hombros crónico, claudicación, acidosis láctica congénita, enfermedades del tejido conjuntivo, dermatomiositis, enfermedad de Dupurtren, fibromialgia, hombro rígido, capsulitis adhesiva, gota (hiperuricemia), miopatías inflamatorias idiopáticas, claudicación intermitente, lesiones articulares, lesiones de rodilla, esclerosis múltiple, dolor muscular, distrofia muscular, enfermedades musculoesqueléticas, miastenia grave (debilidad crónica), miastenia grave generalizada, ortopedia, osteoartritis, osteomielitis, osteoporosis, osteosarcoma, enfermedad de Paget, meniscectomía parcial interna, enfermedad paratiroidea, osteopenia posmenopáusica, osteoporosis posmenopáusica, síndrome de distrofia simpática refleja, artritis reumatoide, ciática, trastornos de la médula espinal, tumor maligno de la médula espinal, atroplastia vertebral, esguinces, lesiones de tendones, codo de tenistas, trastornos de tic, displasia anal, hiperplasia prostática benigna, cáncer de vejiga, trastornos vesicales, cánceres hematológicos, complicaciones con catéteres, dolor pélvico crónico, enfermedad renal diabética, enuresis, disfunción eréctil, enfermedad de Fabry, nicturia, prolapso genitourinario, glomerulonefritis, glomerulosclerosis, nefropatía membranosa idiopática, impotencia, cistitis intersticial, cáncer de riñón, enfermedad renal, insuficiencia renal, cálculos renales, cáncer de hígado, nivel bajo de testosterona, mastectomía, prótesis médicas, nefropatía, enfermedad de Peyronie, eyaculación precoz, cáncer de próstata, trastornos de próstata, neoplasia intraepitelial prostática, proteinuria, síndrome de Reiter, enfermedad de arteria renal, carcinoma de células renales, fallo renal, cáncer de testículo, tirosinemia, estenosis uretrales, incontinencia urinaria, infecciones de las vías urinarias, cáncer del tracto urotelial, disfunción eréctil masculina y disfunción sexual femenina, tensión arterial sistémica, aborto provocado, control hipotensivo, inhibición de la agregación plaquetaria, enfermedades pulmonares, enfermedad gastrointestinal, inflamación, choque, reproducción, fecundidad, obesidad.

Los estados relacionados con la agregación plaquetaria incluyen, por ejemplo, tromboembolia después de cirugía, endarterectomía carotídea, la recurrencia de estenosis después de angioplastia coronaria, complicaciones tromboembólicas en fibrilación arterial crónica, oclusión de revascularización aortocononaria, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, demencia multiinfarto, demencia, trombosis en comunicación arteriovenosa para hemodiálisis y complicaciones embólicas arteriales en prótesis valvulares de pacientes.

Algunos ejemplos de los estados que pueden tratarse mediante un método que comprende el uso de un HPP/una HPC de péptido, o una composición farmacéutica de los mismos incluyen, sin limitación, estados relacionados con hormonas peptídicas, inflamación y estados relacionados, estados relacionados con la agregación plaquetaria, estados relacionados con neuropéptidos, estados relacionados con microorganismos y otros estados regulados por péptidos o compuestos relacionados con péptidos.

En determinadas realizaciones, un método de tratamiento de un estado que puede tratarse con péptidos comprende administrar a un sistema biológico un HPP/una HPC de péptido de un péptido o un compuesto relacionado con péptidos tal como angiotentensina, antagonistas de angiotensina II, receptor AT2 de angiotentensina II, péptidos antimicrobianos, anti-oxitocina, hormonas, hormonas antidiuréticas, hormonas adrenocorticotróficas, péptido antimicrobiano, péptido antiinflamatorio, bradicinina, antagonista de bradicinina, péptidos de endotelina, antagonista de péptido de endotelina, gastrina, calcitonina, péptido de antígeno asociado a melanoma, péptido de laminina, péptido de fibrinógeno, péptido de inducción de EAE, factores de crecimiento, péotidos liberadores de hormona del crecimiento, somatostatina, hormonas liberadoras de hormonas, hormona liberadora de hormona luteinizante, neuropéptido, hormonas estimuladoras de melanocitos, péptido inductor de sueño, péptido amiloide, tuftsina, retroinverso-tuftsina, enterostatinas, melanocortina II y péptidos opioides y miméticos.

En determinadas realizaciones, un método de tratamiento de un estado relacionado con hormonas peptídicas comprende administrar a un sistema biológico un HPP/una HPC de una hormona peptídica o un compuesto relacionado con hormonas peptídicas, o una composición farmacéutica de los mismos. En un sistema biológico, las hormonas regulan una amplia gama de procesos tales como niveles de energía, reproducción, crecimiento y desarrollo, homeostasis, y reacciones a los alrededores, estrés y lesión. Los ejemplos de estados relacionados con hormonas peptídicas incluyen, sin limitación:

a) menopausia;

b) enfermedades óseas, por ejemplo osteoporosis, enfermedad de Paget y metástasis óseas;

c) deficiencia de hormona del crecimiento;

d) hipertiroidismo o hipotiroidismo;

e) trastorno del metabolismo, por ejemplo obesidad, nivel anómalo de glucemia, nivel anómalo de lípidos en sangre, diabetes mellitus (tipo I o/y tipo II) y complicaciones inducidas por diabetes, incluyendo retinopatía diabética, úlceras necrobióticas y proteinuria diabética;

f) anomalías en la tensión arterial, por ejemplo hipertensión e hipotensión;

g) estado cutáneo, por ejemplo psoriasis y trastornos psoriásicos, acné, acné quístico, bultos rojizos o llenos de pus, comedones, pápulas, pústulas, nódulos, quistes epidermoides, queratosis pilar, lesiones vasculares anómalas de la piel, marcas de nacimientos, lunares (nevos), papilomas cutáneos, esclerodermia, vitíligo y enfermedades relacionadas, o manchas de envejecimiento (manchas cutáneas pardas);

h) enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso sistémico (LES), hepatitis autoinmunitaria, clerodermia, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide, polimiositis, esclerodermia, tiroiditis de Hashimoto, diabetes mellitus juvenil, enfermedad de Addison, vitíligo, anemia perniciosa, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de Crohn;

i) enfermedad ocular, por ejemplo glaucoma, hipertensión ocular, pérdida de visión después de cirugía oftálmica, visión de un animal de sangre caliente afectada por edema macular quistoide y cataratas;

j) toxemia preeclámptica en mujeres de alto riesgo;

k) disfunción sexual masculina y femenina;

j) alergia y asma;

k) insomnio;

l) depresión y estados relacionados;

m) enfermedades cardiovasculares, por ejemplo infarto de miocardio, angina inestable, arteriopatía oclusiva periférica y accidente cerebrovascular;

n) tumor, por ejemplo tumor benigno, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de boca, cánceres de pulmón u otros del aparato respiratorio, cánceres de piel, cáncer de útero, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer genital, cánceres de órganos urinarios, leucemia u otro cáncer de tejidos hematológicos y linfáticos; y

o) metástasis.

En determinadas realizaciones, un método de tratamiento de un estado relacionado con microorganismos comprende administrar a un sistema biológico un HPP/una HPC de un péptido antimicrobiano o un compuesto relacionado con péptidos antimicrobianos, o una composición farmacéutica de los mismos. Los ejemplos de estados relacionados con microorganismos incluyen, sin limitación, inflamación y estados relacionados:

a) dolor;

b) lesiones;

c) estados relacionados con microorganismos;

d) estados relacionados con inflamación, por ejemplo inflamación de próstata (prostatitis), prostatocistitis, fibrosis por hipertrofia prostática, hemorroides, síndrome de Kawasaki, gastroenteritis, glomerulonefritis membranoproliferativa de tipo 1, síndrome de Bartter, uveítis crónica, espondilitis anquilosante, artropatía hemofílica, hemorroides inflamadas, proctitis postirradiación (facticia), colitis ulcerosa crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, criptitis, periodontitis, artritis, y un estado inflamatorio en un órgano seleccionado del grupo que consiste en hígado, pulmón, estómago, cerebro, riñón, corazón, oído, ojo, nariz, boca, lengua, colon, páncreas, vesícula biliar, duodeno, rectoestómago, zona colorrectal, intestino, vena, sistema respiratorio, vascular, la zona anorrectal y ano prurítico.

En determinadas realizaciones, un método de tratamiento de un estado relacionado con neuropéptidos comprende administrar a un sistema biológico un HPP/una HPC de un neuropéptido o un compuesto relacionado con neuropéptidos, o una composición farmacéutica de los mismos. Los ejemplos de estados relacionados con neuropéptidos incluyen, sin limitación, dolor y enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.

Otros estados que pueden tratarse mediante un HPP/una HPC o una composición farmacéutica de los mismos incluyen, sin limitación, estados relacionados con: estados relacionados con agregación plaquetaria, por ejemplo tromboembolia después de cirugía, endarterectomía carotídea, la recurrencia de estenosis después de angioplastia coronaria, complicaciones tromboembólicas en fibrilación arterial crónica, oclusión de revascularización aortocononaria, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, demencia multiinfarto, demencia, trombosis en comunicación arteriovenosa para hemodiálisis y complicaciones embólicas arteriales en prótesis valvulares de pacientes; actividades preparto, posparto, anti-EA, actividades antidiuréticas, lesión cerebral, homeostasis del calcio, melanocitos, actividades del SNC y fagocitosis,

En determinadas realizaciones, un método de tratar un estado en un sujeto que puede mejorar o puede tratarse con péptidos o compuestos relacionados con péptidos comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un HPP/una HPC de péptido, o una composición farmacéutica de los mismos al sujeto.

Un HPP/una HPC o una composición farmacéutica de los mismos puede administrarse a un sistema biológico por cualquier vía de administración conocida en la técnica, incluyendo sin limitación, administración oral, enteral, bucal, nasal, tópica, rectal, vaginal, aerosol, transmucosa, epidérmica, transdérmica, dérmica, oftálmica, pulmonar, subcutánea, y/o parenteral. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en una variedad de formas de dosificación unitaria dependiendo del método de administración.

Una administración parenteral se refiere a una vía de administración que se refiere normalmente a inyección que incluye pero no se limita a inyección y/o infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbitaria, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal y/o inyección intraesternal y/o infusión.

Un HPP/una HPC o una composición farmacéutica de los mismos puede administrarse a un sujeto en forma de formulaciones o preparaciones adecuadas para cada vía de administración. Las formulaciones útiles en los métodos de la invención incluyen uno o más HPP/HPC, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para los mismos, y opcionalmente otros componentes terapéuticos. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del sujeto que se trate y el modo de administración particular. La cantidad de un HPP/una HPC que puede combinarse con un material portador para producir una dosis farmacéuticamente eficaz será generalmente aquella cantidad de un HPP/una HPC que produce un efecto terapéutico. Generalmente, de un cien por cien, esta cantidad oscilará desde aproximadamente el 1 por ciento hasta aproximadamente el noventa y nueve por ciento del HPP/la HPC, preferiblemente desde aproximadamente el 20 por ciento hasta aproximadamente el 70 por ciento.

Los métodos de preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en asociación un HPP/una HPC con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más componentes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan mediante poniendo en asociación de manera uniforme e íntima un HPP/una HPC con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario darle forma al producto.

Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, sellos, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (usando una base saborizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o goma tragacanto), polvos, gránulos, o como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como colutorios, y similares, que contienen cada uno una cantidad predeterminada de un HPP/una HPC como principio activo. Un compuesto también puede administrarse como bolo, electuario o pasta.

En formas de dosificación sólida para administración oral (por ejemplo, cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos, y similares), el HPP/la HPC se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los siguientes: (1) rellenos o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, (5) agentes de retardo de la disolución, tales como parafina, (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes de mojado, tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales un talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina llenas duras y blandas usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Un comprimido puede producirse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Pueden prepararse comprimidos sometidos a compresión usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Pueden producirse comprimidos moldeados mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del péptido o peptidomimético en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos, y otras formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden ranurarse opcionalmente o prepararse con recubrimientos y vainas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También pueden formularse para proporcionar la liberación sostenida o controlada de un HPP/una HPC en los mismos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices de polímero, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes calmantes y pueden ser de una composición que liberan el/los HPP/la(s) HPC sólo, o preferentemente, en una determinada parte del tubo digestivo, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El HPP/la HPC también puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del HPP/la HPC, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes de mojado, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.

Las suspensiones, además del HPP/la HPC, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y goma tragacanto, y mezclas de los mismos.

Las formulaciones para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mediante mezclado de uno o más HPP/HPC con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura corporal y, por tanto, se fundirá en el recto o la cavidad vaginal y liberará el agente activo. Las formulaciones que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen portadores de este tipo tales como los que se conocen en la técnica que son apropiados.

Las formulaciones para la administración tópica o transdérmica o epidérmica o dérmica de una composición de HPP incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. El componente activo puede mezclarse en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como agua, etanol y disolución etanólica, y con cualquier conservante, tampón o propelente que pueda requerirse. Las pomadas, pastas, cremas y los geles pueden contener, además de la composición de h Pp , excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, goma tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y las pulverizaciones pueden contener, además de la composición de HPP, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarbonos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano.

Un HPP/una HPC o una composición farmacéutica de los mismos puede administrarse alternativamente mediante un aerosol. Esto puede lograrse preparando un aerosol acuoso, una preparación liposomal o partículas sólidas que contienen los HPP/las HPC. Podría usarse una suspensión no acuosa (por ejemplo, propelente de fluorocarbono). También pueden usarse nebulizadores sónicos. Se prepara un aerosol acuoso formulando una disolución o suspensión acuosa del agente junto con estabilizadores y portadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Los portadores y estabilizadores varían con los requisitos del compuesto particular, pero incluyen normalmente surfactantes no iónicos (Tween, Pluronic o polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina sérica, ésteres de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles se preparan generalmente a partir de disoluciones isotónicas.

También pueden usarse parches transdérmicos para suministrar composiciones de HPP en un sitio tumoral. Tales formulaciones pueden producirse disolviendo o dispersando el agente en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del peptidomimético a través de la piel. La velocidad de tal flujo puede controlarse o bien proporcionando una membrana de control de velocidad o bien dispersando el peptidomimético en un gel o una matriz de polímero.

En determinadas realizaciones, un sistema de aplicación terapéutica transdérmica comprende un HPP/una HPC de péptido como principio activo para tratar estados que pueden tratarse mediante un compuesto parental de los mismos, en el que el sistema es una disolución de pulverización o frote que comprende además un disolvente que puede disolver el HPP/la HPC de péptido. Los ejemplos de disolvente incluyen, sin limitación, disolventes orgánicos y disolventes inorgánicos tales como agua, etanol, isopropanol, acetona, DMSO, DMF, y combinaciones de los mismos.

En determinadas realizaciones, un sistema de aplicación terapéutica transdérmica comprende un HPP/una HPC de péptido como principio activo para tratar estados que pueden tratarse mediante un compuesto parental de los mismos, en el que el sistema comprende además un objeto que comprende una capa de matriz que contiene principio activo y una capa de refuerzo impermeable. En determinadas realizaciones, tal objeto es un parche o un vendaje. En determinadas realizaciones, tal objeto es un depósito de principio activo que comprende un fondo permeable enfrentado a la piel, en el que controlando la tasa de liberación, el sistema permite que el principio activo o un metabolito del principio activo alcance niveles en sangre terapéuticos óptimos de manera constante para aumentar la eficacia y reducir los efectos secundarios del principio activo o un metabolito del principio activo.

También se contempla que las formulaciones oftálmicas, pomadas, polvos, disoluciones oculares, y similares, están dentro del alcance de esta invención.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral comprenden un HPP/una HPC en combinación con una o más disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse para dar disoluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido o agentes espesantes o de suspensión.

Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen agua, etanol, polioles (por ejemplo, tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de surfactantes.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes de mojado, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. Puede garantizarse que se impide la acción de los microorganismos mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares en las composiciones. Además, puede provocarse la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

Se producen formas de depósito inyectables formando matrices de microencapsulación de un HPP/una HPC o en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la razón de1HPP/la HPC con respecto a polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la tasa de liberación de fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el HPP/la HPC en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.

En determinadas realizaciones, un HPP/una HPC de péptido, o una composición farmacéutica de los mismos se suministra a un sitio tumoral o de enfermedad en una dosis terapéuticamente eficaz. Tal como se conoce en la técnica de la farmacología, la cantidad precisa de la dosis farmacéuticamente eficaz de un HPP/una HPC que producirá los resultados más eficaces en cuanto a eficacia del tratamiento en un paciente dado dependerá, por ejemplo, de la actividad, la naturaleza, farmacocinética, farmacodinamia y biodisponibilidad particulares de un HPP/una HPC particular, el estado fisiológico del sujeto (incluyendo raza, edad, sexo, peso, dieta, tipo y estadio de la enfermedad, estado físico general, capacidad de respuesta a una dosificación y tipo de medicamento dados), la naturaleza de los portadores farmacéuticamente aceptables en una formulación, la vía y frecuencia de administración que se usen, y la gravedad o propensión de una enfermedad provocada por organismos microbianos objetivo patógenos, por nombrar algunos. Sin embargo, pueden usarse las directrices anteriores como la base para el ajuste con precisión del tratamiento, por ejemplo, determinar la dosis óptima de administración, lo que sólo requerirá experimentación de rutina que consiste en monitorizar al sujeto y ajustar la dosificación. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20a edición, Williams & Wilkins PA, USA) (2000).

IV. VENTAJAS

Los péptidos y compuestos relacionados son hidrófilos y tienen una capacidad limitada para penetrar en la barrera de membrana de la piel. Cuando se ingieren péptidos por vía oral, los péptidos y compuestos relacionados pueden proteolizarse rápidamente por enzimas proteolíticas en el tubo digestivo en unos pocos minutos. En el caso de inyección, la administración de péptidos es dolorosa y en muchos casos requiere visitas a la consulta frecuentes y costosas para tratar estados crónicos.

En determinadas realizaciones, puesto que un HPP/una HPC de péptido puede atravesar una o más barreras biológicas con mayor eficiencia que su compuesto parental, el HPP/la HPC puede administrarse localmente (por ejemplo, de manera tópica o por vía transdérmica) para llegar a una ubicación en la que se produce un estado sin la necesidad de una administración sistemática (por ejemplo, administración oral o parenteral). Una penetración y administración local de un HPP/una HPC permite que el HPP/la HPC alcance el mismo nivel de concentración local de un agente o fármaco con una cantidad o dosificación mucho menor del HPP/la HPC en comparación con una administración sistemática del agente o fárma

que no puede proporcionarse en la administración sistemática, o si es posible, requiere una dosificación significativamente mayor del agente en la administración sistemática. La alta concentración local de1HPP/la HPC o su agente parental si se escinde permite el tratamiento de un estado más eficazmente o mucho más rápido que un agente parental administrado de manera sistemática y el tratamiento de nuevos estados que puede no ser posible o haberse observado antes. La administración local del HPP/la HPC puede permitir que un sujeto biológico reduzca los padecimientos potenciales de una administración sistémica, por ejemplo, reacciones adversas asociadas con la exposición sistemática al agente, efectos gastrointestinales/renales. Adicionalmente, la administración local puede permitir que el HPP/la HPC atraviese una pluralidad de barreras biológicas y llegue de manera sistemática a través de, por ejemplo, la circulación general y, por tanto, se eviten las necesidades de administración sistemática (por ejemplo, inyección) y se obvie el dolor asociado con la inyección parenteral.

En determinadas realizaciones, un HPP/una HPC o una composición farmacéutica según la invención puede administrarse de manera sistemática (por ejemplo, por vía transdérmica, por vía oral o por vía parenteral). E1HPP/la HPC o el agente activo (por ejemplo, fármaco o metabolito) del HPP/la HPC puede entrar en la circulación general con una velocidad más rápida que el agente parental y obtener un acceso más rápido al sitio de acción de un estado. Adicionalmente, el HPP/la HPC puede atravesar una barrera biológica (por ejemplo, la barrera hematoencefálica) que no se ha penetrado si se administra solo un agente parental y, por tanto, ofrecer un tratamiento novedoso de estados que puede no ser posible o no haberse observado antes.

Por ejemplo, HPP/HPC de péptido pueden demostrar una alta tasa de penetración a través de una barrera biológica (por ejemplo, > aproximadamente 10 veces, > aproximadamente 50 veces, > aproximadamente 100 veces, > aproximadamente 200 veces, > aproximadamente 300 veces, > aproximadamente 1000 veces mayor que si se administran solos los péptidos o compuestos relacionados con péptidos). No se observan o se observan pocos efectos secundarios adversos de los sujetos que tomaron HPP/HPC de péptido, mientras que se observan efectos secundarios (tales como náuseas, caída del cabello y aumento de la susceptibilidad a infección) de los sujetos que tomaron los péptidos parentales a una dosificación similar.

V. Ejemplos

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor la invención reivindicada y no ha de interpretarse en modo alguno como que limita el alcance de la invención. Todas las composiciones, los materiales y métodos específicos descritos a continuación, en su totalidad o en parte, se encuentran dentro del alcance de la invención. Estas composiciones, materiales y métodos específicos no pretenden limitar la invención, sino meramente ilustrar realizaciones específicas que se encuentran dentro del alcance de la invención. Un experto en la técnica puede desarrollar composiciones, materiales y métodos equivalentes sin ejercer la capacidad inventiva y sin apartarse del alcance de la invención. Se entenderá que pueden realizarse muchas variaciones en los procedimientos descritos en el presente documento mientras permanecen todavía dentro de los límites de la invención. Es la intención de los inventores que tales variaciones se incluyan dentro del alcance de la invención.

Ejemplo 1. Preparación de un HPP/una H P C a partir de un fármaco parental.

Preparación de un HPP/una H P C a partir de un fármaco parental que contiene al menos un grupo carboxílico.

En determinadas realizaciones, un compuesto parental que tiene la siguiente estructura F-C:

estructura F-C

se convierte en un HPP/una HPC que tiene la estructura L-1:

estructura L-1

F, Lic, L-in, L2C, L2N, L4c y L4N se definen como anteriormente;

Tc es una unidad de transporte de un HPP/una HPC de péptido. Por ejemplo, Te se selecciona del grupo que consiste en la estructura Na, la estructura Nb, la estructura Nc, la estructura Nd, la estructura Ne, la estructura Nf, la estructura Ng, la estructura Nh, la estructura Ni, la estructura Nj, la estructura Nk, la estructura NI, la estructura Nm, la estructura Nn, la estructura No, la estructura Np, la estructura Nq y la estructura Nr tal como se definió anteriormente; y

Tn se selecciona del grupo que consiste en nada, H, grupos alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido. En determinadas realizaciones de la invención, se prepara un HPP/una HPC que tiene la estructura L-1 según síntesis orgánica haciendo reaccionar los compuestos parentales o derivados de los compuestos parentales que tienen la estructura D (por ejemplo, haluros de ácido, anhídridos mixtos de los compuestos parentales, etc.):

estructura D

con compuestos de la estructura E (Esquema 1):

T^c-L^2c-H

estructura E

en el que We se selecciona del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxicarbonilo y ariloxicarboniloxilo sustituido; y

F, L ^ic, L ⁱⁿ, L2C, L2N, L4C, L4N, Te y Tⁿse definen como anteriormente.

Esquema 1. Preparación de un HPP/una HPC a partir de un compuesto parental (1) En determinadas realizaciones, se prepara un HPP/una HPC que tiene la estructura L-1 siguiendo el Esquema 1 tal como se describió anteriormente, en el que L4C es C=O.

En determinadas realizaciones, un compuesto parental que tiene la siguiente estructura F:

estructura F-N

reacciona con un compuesto que tiene la siguiente estructura W:

estructura W

para obtener un HPP/una HPC de la estructura L:

estructura L-1

F, Lic, L in, L2C, L2N, L4c y L4N se definen como anteriormente;

Tn es una unidad de transporte de un HPP/una HPC de péptido. Por ejemplo, Tn se selecciona del grupo que consiste en la estructura Na, la estructura Nb, la estructura Nc, la estructura Nd, la estructura Ne, la estructura Nf, la estructura Ng, la estructura Nh, la estructura Ni, la estructura Nj, la estructura Nk, la estructura NI, la estructura Nm, la estructura Nn, la estructura No, la estructura Np, la estructura Nq y la estructura Nr tal como se definió anteriormente; y

Te se selecciona del grupo que consiste en nada, H, grupos alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido.

Wn se selecciona del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxicarbonilo y ariloxicarboniloxilo sustituido. (Esquema 2)

Esquema 2. Preparación de un HPP/una HPC a partir de un compuesto parental (II).

En determinadas realizaciones, se prepara un HPP/una HPC que tiene una estructura de la estructura L-2 mediante síntesis orgánica en la que los sitios reactivos no deseados tales como -COOH, -NH2, -OH, o -SH se protegen antes de unir una unidad de transporte con una unidad funcional según una de las rutas de síntesis tal como se describió anteriormente. En determinadas realizaciones, el HPP/la HPC protegido/protegida obtenido/obtenida puede desprotegerse además parcial o completamente para producir un HPP/una HPC parcialmente protegido/protegida o un HPP/una HPC sin proteger, respectivamente.

Preparación de Ac- Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2'HCl

Preparación de H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2: Se disolvieron 30,8 g de Z-Arg-OH en 500 ml de acetona. Se añadieron 200 ml de NaOH al 20% a la mezcla de reacción. Se añadieron gota a gota 40 g de anhídrido acético a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 2 h a temperatura ambiente (T.A.). Se eliminó por evaporación el disolvente. Se extrajo el residuo con 500 ml de acetato de etilo. Se lavó la disolución en acetato de etilo con agua (3 x 100 ml). Se secó la fase de acetato de etilo sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución en acetato de etilo hasta sequedad. Se disolvió el residuo (Z-Arg(diAc)-OH, 30 g) en 300 ml de acetonitrilo. Se enfrió la mezcla hasta 0°C con un baño de hielo-agua. Se añadieron 12 g de N,N-dietilaminoetanol, 2 g de 4-dimetilaminopiridina y 22 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0°C y durante la noche a T.A. Se retiró el sólido mediante filtración y se evaporó la disolución hasta sequedad. Se extrajo el residuo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Se lavó la disolución en acetato de etilo con bicarbonato de sodio al 5% (1 x 500 ml) y agua (3 x 100 ml). Se secó la disolución en acetato de etilo sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución hasta sequedad. Se disolvió el residuo [Z-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2, 28 g] en 300 ml de metanol. Se añadieron 2 g de Pd/C al 10% a la disolución. Se agitó la mezcla durante 10 h bajo hidrógeno a T.A. Se retiró el Pd/C mediante filtración. Se evaporó la disolución hasta sequedad para obtener 22 g de H-Arg(diAc)-OCH²CH²N(CH²CH³)².

Preparación de Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu: Se disolvieron 15 g de L-prolina en 300 ml de bicarbonato de sodio al 10%. Se añadieron 150 ml de acetona y 36 g de Boc-Asp(OEt)-OSu a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 5 h a T.A. Se lavó la mezcla con éter (1 x 300 ml). Se añadieron 500 ml de acetato de etilo a la fase acuosa. Se ajustó el pH de la mezcla a 2,4-2,5 con HCl 3 N enfriado con hielo. Se recogió la fase de acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 300 ml). Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución hasta sequedad. Se disolvieron 25 g del residuo (Boc-Asp(OEt)-Pro-OH) y 11 g de N-hidroxisuccinimida en 300 ml de diclorometleno. Se enfrió la mezcla hasta 0°C. Se añadieron 16 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 1 hora a 0°C. Se retiró el sólido mediante filtración. Se lavó la disolución en diclorometleno con bicarbonato de sodio al 5% (1 x 200 ml) y agua (3 x 200 ml). Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución hasta sequedad para obtener 28 g de Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu.

Preparación de H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH²CH²N(CH²CH³)².2TFA: Se disolvieron 22 g de H-Arg(di-Ac)-OCH2CH2N(CH2CH3)2 en 300 ml de NaHCo3 al 5%. Se añadieron 24 g de Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu en 150 ml de acetona a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 5 h a T.A. Se añadieron 500 ml de acetato de etilo a la mezcla. Se lavó la disolución en acetato de etilo con agua (3 x 100 ml). Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución hasta sequedad. Se disolvió el residuo en 250 ml de diclorometleno. Se añadieron 200 ml de ácido trifluoroacético a la mezcla y se agitó la mezcla durante 30 min. Se evaporó la mezcla hasta sequedad para producir 32 g de H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH²CH²N(CH²CH³)².2TFA.

Preparación de Ac-Val-Pro-OSu: Se disolvieron 15 g de L-prolina en 300 ml de bicarbonato de sodio al 10%. Se añadieron 150 ml de acetona y 26 g de Ac-Val-OSu a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 5 h a T.A. Se lavó la mezcla con éter (1 x 300 ml). Se añadieron 500 ml de acetato de etilo a la fase acuosa. Se ajustó el pH de la mezcla a 2,4-2,5 con HCl 3 N enfriado con hielo. Se recogió la fase de acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 300 ml). Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución hasta sequedad. Se disolvieron 20 g del residuo (Ac-Val-Pro-OH) y 11 g de N-hidroxisuccinimida en 300 ml de diclorometleno. Se enfrió la mezcla hasta 0°C. Se añadieron 16 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 1 hora a 0°C. Se retiró el sólido mediante filtración. Se lavó la disolución en diclorometleno con bicarbonato de sodio al 5% (1 x 200 ml) y agua (3 x 200 ml). Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución hasta sequedad para producir 20 g de Ac-Val-Pro-OSu.

Preparación de Ac-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2^ HCl: Se disolvieron 31 g de H-Asp(OEt)-Pro-Arg(d¡Ac)-OCH2CH2N(CH2CH3)2^2TFA en 300 ml de bicarbonato de sodio al 10%. Se añadieron 150 ml de acetona y 15 g de Ac-Val-Pro-OSu a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 5 h a T.A. Se añadieron 500 ml de acetato de etilo a la mezcla. Se lavó la fase orgánica con agua (3 x 100 ml). Se secó la fase de acetato de etilo sobre sulfato de sodio. Se retiró el sulfato de sodio mediante filtración. Se añadieron 15 g de gas de HCI en dioxano (200 ml) a la disolución. Se recogió el sólido y se lavó con éter (3 x 50 ml). Después del secado, se obtuvieron 20 g del producto deseado (producto higroscópico). Análisis elemental: CagHaaClNgOn; PM: 872,45. Calculado % C: 53,69; H: 7,62; Cl: 4,06; N: 14,45; O: 20,17; hallado % C: 53,61; H: 7,67; Cl: 4,10; N: 14,40, O: 20,22. MS: m/e: 836,4; m/e+1: 836,4.

Preparación de Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2’HCl.

Preparación de H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3^ TFA: Se disolvieron 25 g de Boc-Met-OH en 300 ml de diclorometleno. Se enfrió la mezcla a 0°C con un baño de hielo-agua. Se añadieron 12 g de N,N-dietilaminoetanol, 2 g de 4-dimetilaminopiridina y 22 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0°C y durante la noche a T.A. Se retiró el sólido mediante filtración y se lavó la disolución en diclorometleno con bicarbonato de sodio al 5% (1 x 500 ml) y agua (3 x 100 ml). Se secó la disolución en acetato de etilo disolución sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución hasta sequedad. Se disolvió el residuo [Boc-Met-OCH2CH2N(CH2CHa)2, 30 g] en 250 ml de diclorometleno. Se añadieron 250 ml de ácido trifluoroacético a la mezcla y se agitó la mezcla durante 30 min. Se evaporó la disolución hasta sequedad para producir 26 g de H-Met-OCH2CH2N(CH2CHa)2^TFA.

Preparación de Boc-Gly-Phe-OSu: Se disolvieron 20 g de L-fenilalanina en 300 ml de bicarbonato de sodio al 10%. Se añadieron 150 ml de acetona y 28 g de Boc-Gly-OSu a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 5 h a T.A. Se lavó la mezcla con éter (1 x 300 ml). Se añadieron 500 ml de acetato de etilo a la fase acuosa. Se ajustó el pH de la mezcla a 2,4-2,5 con HCl 3 N enfriado con hielo. Se recogió la fase de acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 300 ml). Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución hasta sequedad. Se disolvieron 22 g del residuo (Boc-Gly-Phe-OH) y 10 g de N-hidroxisuccinimida en 300 ml de diclorometleno. Se enfrió la mezcla hasta 0°C. Se añadieron 15 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 1 hora a 0°C. Se retiró el sólido mediante filtración. Se lavó la disolución en diclorometleno con bicarbonato de sodio al 5% (1 x 200 ml) y agua (3 x 200 ml). Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución hasta sequedad para producir 25 g de Boc-Gly-Phe-OSu.

Preparación de H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3^ TFA: Se disolvieron 25 g de H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3^ TFA en 300 ml de NaHCO3 al 5%. Se añadieron 22 g de Boc-Gly-Phe-OSu en 150 ml de acetona a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 5 h a T.A. Se añadieron 500 ml de acetato de etilo a la mezcla. Se lavó la disolución en acetato de etilo con agua (3 x 100 ml). Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución hasta sequedad. Se disolvió el residuo en 250 ml de diclorometleno. Se añadieron 200 ml de ácido trifluoroacético a la mezcla y se agitó la mezcla durante 30 min. Se evaporó la mezcla hasta sequedad para producir 25 g de H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3^ TFA.

Preparación de Ac-Tyr(Ac)-Gly-OSu: Se disolvieron 11 g de L-glicina en 300 ml de bicarbonato de sodio al 10%. Se añadieron 150 ml de acetona y 36 g de Ac-Tyr(Ac)-OSu a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 5 h a T.A. Se lavó la mezcla con éter (1 x 300 ml). Se añadieron 500 ml de acetato de etilo a la fase acuosa. Se ajustó el pH de la mezcla a 2,4-2,5 con HCl 3 N enfriado con hielo. Se recogió la fase de acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 300 ml). Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución hasta sequedad. Se disolvieron 28 g del residuo (Ac-Tyr(Ac)-Gly-OH) y 13 g de N-hidroxisuccinimida en 300 ml de diclorometleno. Se enfrió la mezcla hasta 0°C. Se añadieron 18 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 1 hora a 0°C. Se retiró el sólido mediante filtración. Se lavó la disolución en diclorometleno con bicarbonato de sodio al 5% (1 x 200 ml) y agua (3 x 200 ml). Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución hasta sequedad para producir 20 g de Ac-Tyr(Ac)-Gly-OSu.

Preparación de Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2^ HCl: Se disolvieron 24 g de H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2^ TFA en 300 ml de bicarbonato de sodio al 10%. Se añadieron 150 ml de acetona y 15 g de Ac-Tyr(Ac)-Gly-OSu a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 5 h a T.A. Se añadieron 500 ml de acetato de etilo a la mezcla. Se lavó la fase orgánica con agua (3 x 100 ml). Se secó la fase de acetato de etilo sobre sulfato de sodio. Se retiró el sulfato de sodio mediante filtración. Se añadieron 15 g de gas de HCI en dioxano (200 ml) a la disolución. Se recogió el sólido y se lavó con éter (3 x 50 ml). Después del secado, se obtuvieron 18 g del producto deseado (producto higroscópico). Análisis elemental: C37H53ClN6OgS; PM: 793,37. Calculado % C: 56,01; H: 6,73; Cl: 4,47; N: 10,59; O: 18,15; S: 4,04. hallado % C: 55,96; H: 6,76; Cl: 4,52; N: 10,54, O: 18,19; S: 4,03. MS: m/e: 757,4; m/e+1: 758,4.

Preparación de Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2'HCl

Preparación de Boc-Gly-Pro-OSu: Se disolvieron 15 g de L-prolina en 300 ml de bicarbonato de sodio al 10%. Se añadieron 150 ml de acetona y 27,2 g de Boc-Gly-OSu ron a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 5 h a T.A. Se lavó la mezcla con éter (1 x 300 ml). Se añadieron 500 ml de acetato de etilo a la fase acuosa. Se ajustó el pH de la mezcla a 2,4-2,5 con HCl 3 N enfriado con hielo. Se recogió la fase de acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 300 ml). Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución hasta sequedad. Se disolvieron 21 g del residuo (Boc-Gly-Pro-OH) y 11 g de N-hidroxisuccinimida en 300 ml de diclorometleno. Se enfrió la mezcla hasta 0°C. Se añadieron 17 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 1 hora a 0°C. Se retiró el sólido mediante filtración. Se lavó la disolución en diclorometleno con bicarbonato de sodio al 5% (1 x 200 ml) y agua (3 x 200 ml). Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución hasta sequedad para producir 23 g de Boc-Gly-Pro-OSu.

Preparación de H-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH²CH²N(CH²CH³)²^2TFA: Se disolvieron 22 g de H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2 en 300 ml de NaHCO3 al 5%. Se añadieron 20 g de Boc-Gly-Pro-OSu en 150 ml de acetona a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 5 h a T.A. Se añadieron 500 ml de acetato de etilo a la mezcla. Se lavó la disolución en acetato de etilo con agua (3 x 100 ml). Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución hasta sequedad. Se disolvió el residuo en 250 ml de diclorometleno. Se añadieron 200 ml de ácido trifluoroacético a la mezcla y se agitó la mezcla durante 30 min. Se evaporó la mezcla hasta sequedad para producir 28 g de H-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3^ 2TFA.

Preparación de Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2^HCl: Se disolvieron 26 g de H-Gly-Pro-Arg(di-Ac)-OCH²CH²N(CH²CH³)²^2TFA en 300 ml de bicarbonato de sodio al 10%. Se añadieron 150 ml de acetona y 15 g de Ac-Val-Pro-OSu a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 5 h a T.A. Se añadieron 500 ml de acetato de etilo a la mezcla. Se lavó la fase orgánica con agua (3 x 100 ml). Se secó la fase de acetato de etilo sobre sulfato de sodio. Se retiró el sulfato de sodio mediante filtración. Se añadieron 15 g de gas de HCI en dioxano (200 ml) a la disolución. Se recogió el sólido, se lavó con éter (3 x 50 ml) y se secó para obtener 18 g producidos del producto deseado (producto higroscópico). Análisis elemental: C35H60ClN9O9; PM: 786,36. Calculado % C: 53,46; H: 7,69; Cl: 4,51; N: 16,03; O: 18,31; hallado % C: 53,43; H: 7,73; Cl: 4,55; N: 16,01, O: 18,29. MS: m/e: 750,4; m/e+1: 751,4. Preparación de cido(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2'HCl.

Preparación de Ac-Nle-Asp(OFm)-OH: Se suspendieron 43 g de H-Asp(OFm)-OH^TFA y 27 g de Ac-Nle-OSu en 300 ml de acetona. Se añadieron 300 ml de NaHCO3 al 5% a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante la noche a T.A. Se lavó la mezcla con éter (1 x 300 ml). Se añadieron 500 ml de acetato de etilo a la fase acuosa. Se ajustó el pH de la mezcla a 2,4-2,5 con HCl 3 N enfriado con hielo. Se recogió la fase de acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 300 ml). Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución hasta sequedad para producir 42 g de Ac-Nle-Asp(OFm)-OH.

Preparación de Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH: Se preparó H-Lys(4-Pyoc)-OH según la bibliografía (H. Kunz y S. Birnbach, Tetrahedron Lett., 25, 3567, 1984; H. Kunz y R. Bartels, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 22, 783, 1983). Se suspendieron 33 g de H-Lys(4-Pyoc)-OH en 300 ml de NaHCO3 al 5%. Se añadieron 300 ml de acetona y 52 g de Fmoc-Trp-OSu a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante la noche a T.A. Se lavó la mezcla con éter (1 x 500 ml). Se añadieron 500 ml de acetato de etilo a la mezcla y se ajustó el pH de la mezcla a 2,2-2,3 con HCI 3 N. Se recogió la fase de acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó la disolución orgánica hasta sequedad para producir 55 g de Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH.

Preparación de ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OH: Se suspendieron 100 g de resina de Wang en 700 ml de disolución en DMF que contenía 50 g de Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH, 13 g de 1-hidroxibenzotriazol, 2 g de 4-dimetilaminopiridina y 12 g de N,N'-diisopropilcarbodiimida. Se agitó la mezcla durante la noche a T.A. Se recogió la resina mediante filtración y se lavó con DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml) y diclorometleno (3 x 400 ml). Se añadieron 700 ml de piperidina al 20% a la resina. Se agitó la mezcla durante 30 min. Se recogió la resina mediante filtración y se lavó con DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml) y diclorometleno (3 x 400 ml). Se añadieron 700 ml de DMF, 48 g de Fmoc-Arg(diAc)-OH, 13 g de 1-hidroxibenzotriazol, 35 ml de trietilamina y 38 g de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio a la resina. Se agitó la mezcla durante 2 horas a T.A. Se recogió la resina mediante filtración y se lavó con DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml) y diclorometleno (3 x 400 ml). Se añadieron 700 ml de piperidina al 20% a la resina. Se agitó la mezcla durante 30 min. Se recogió la resina mediante filtración y se lavó con DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml) y diclorometleno (3 x 400 ml). Se añadieron 700 ml de DMF, 39 g de Fmoc-Phe-OH, 13 g de 1-hidroxibenzotriazol, 35 ml de trietilamina y 38 g de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio a la resina. Se agitó la mezcla durante 2 horas a T.A. Se recogió la resina mediante filtración y se lavó con DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml) y diclorometleno (3 x 400 ml). Se añadieron 700 ml de piperidina al 20% a la resina. Se agitó la mezcla durante 30 min. Se recogió la resina mediante filtración y se lavó con DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml) y diclorometleno (3 x 400 ml). Se añadieron 700 ml de DMF, 60 g de Fmoc-His(Fmoc)-OH, 13 g de 1-hidroxibenzotriazol, 35 ml de trietilamina y 38 g de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio a la resina. Se agitó la mezcla 2 horas a T.A. Se recogió la resina mediante filtración y se lavó con DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml) y diclorometleno (3 x 400 ml). Se añadieron 700 ml de piperidina al 20% a la resina. Se agitó la mezcla durante 30 min. Se recogió la resina mediante filtración y se lavó con DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml) y diclorometleno (3 x 400 ml). Se añadieron 700 ml de Dm F, 60 g de Ac-Nle-Asp(OFm)-OH, 13 g de 1-hidroxibenzotriazol, 35 ml de trietilamina y 38 g de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio a la resina. Se agitó la mezcla 2 horas a T.A. Se recogió la resina mediante filtración y se lavó con DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml) y diclorometleno (3 x 400 ml). Se suspendió la resina con péptido en 700 ml de DMF. Se añadieron 50 g de Mel a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 1 h a T.A. y 1 h a 50°C. Se recogió la resina mediante filtración y se lavó con DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml) y diclorometleno (3 x 400 ml). Se añadieron 700 ml de piperidina al 30% a la resina. Se agitó la mezcla durante 60 min. Se recogió la resina mediante filtración y se lavó con DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml) y diclorometleno (3 x 400 ml). Se añadieron 700 ml de DMF, 13 g de 1 hidroxibenzotriazol, 35 ml de trietilamina y 38 g de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio a la resina. Se agitó la mezcla 10 horas a T.A. Se recogió la resina mediante filtración y se lavó con DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml) y diclorometleno (3 x 400 ml). Se añadieron 500 ml de ácido trifluoroacético a la resina y se agitó la mezcla durante 1 hora a T.A. Se retiró la resina mediante filtración y se evaporó la disolución hasta sequedad. Se lavó el residuo con éter (3 x 100 ml).

Preparación de ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH²CH²N(CH²CH³)^HCl: Se disolvieron 10 g de ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OH en 300 ml de DMF. Se enfrió la mezcla a 0°C con un baño de hielo-agua. Se añadieron 12 g de N,N-dietilaminoetanol, 2 g de 4-dimetilaminopiridina y 22 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0°C y durante la noche a T.A. Se retiró el sólido mediante filtración y se lavó la disolución en diclorometleno con bicarbonato de sodio al 5% (1 x 500 ml) y agua (3 x 100 ml). Se secó la disolución en acetato de etilo sobre sulfato de sodio. Se añadieron 2 g de HCI en dioxano (20 ml) a la disolución. Se recogió el sólido y se lavó con éter (3 x 30 ml). El rendimiento fue de 8 g del producto final.

Síntesis en fase sólida de HPP/HPC de péptido

Se prepara un HPP/una HPC de péptido de un péptido usando resina de cloruro de tritilo y el grupo 2-(4-nitrofenilsulfonil)etilo como el grupo protector de grupo carboxílico (Esquema 3), en el que:

resina;

X1 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, metilo y metoxilo;

R1, R2, .. Rn son cadenas laterales de aminoácidos del HPP/la HPC de péptido numerado como 1, 2, .. n, respectivamente desde el extremo N-terminal hasta el extremo C-terminal;

agentes de acoplamiento se seleccionan del grupo que consiste en HBTU/DIPEA/HOBt, TBTU/DIPEA/HOBt, BOP/DIPEA/HoBt, haTU/DIPEA/HOBt, DIC/HOB, y combinaciones de los mismos; y

R^tse selecciona del grupo que consiste en los grupos alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, y una unidad de transporte seleccionado del grupo que consiste en la estructura Na, la estructura Nb, la estructura Nc, la estructura Nd, la estructura Ne, la estructura Nf, la estructura Ng, la estructura Nh, la estructura Ni, la estructura Nj, la estructura Nk, la estructura NI, la estructura Nm, la estructura Nn, la estructura No, la estructura Np, la estructura Nq y la estructura Nr tal como se definió anteriormente.

se lava con DCM ³veces)

HPP/HCC de péptido

Esquema 3: Síntesis de HPP/HPC de péptido usando resina de cloruro de tritilo y el grupo 2-(4-nitrofenilsulfonil)etilo como el grupo protector de grupo carboxílico.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se defina de otro modo “DCM” significa diclorometano. En determinadas realizaciones, se prepara un HPP/una HPC de péptido usando resina de cloruro de tritilo y el grupo 9-fluorenilmetilo como el grupo protector de grupo carboxílico (Esquema 4), en el que

X1, R1, R2, .. Rn, R^t, y los reactivos de acoplamiento se definen igual que anteriormente.

se lava con dcm ⁽³veces)

HPP/HPC de péptido

Esquema 4: Síntesis de HPP/HPC de péptido usando resina de cloruro de tritilo y el grupo 9-fluorenilmetilo como el grupo protector de grupo carboxílico.

En determinadas realizaciones, se prepara un HPP/una HPC de péptido usando resina de áster de carbonato y el grupo 9-fluorenilmetilo como el grupo protector de grupo carboxílico (Esquema 5), en el que R1, R2, .. Rn, R ^t, y los reactivos de acoplamiento se definen igual que anteriormente.

_{se ava con veces}.

se lava con DCM (3 veces)

.

se lava con DMF (3 veces)

se lava con DCM ⁽³veces)

Esquema 5: Síntesis de HPP/HPC de péptido usando resina de éster de carbonato y el grupo 9-fluorenilmetilo como el grupo protector de grupo carboxílico.

En determinadas realizaciones, se prepara un HPP/una HPC de péptido usando resina de éster de carbonato y el grupo 2-(4-nitrofenilsulfonil)etilo como el grupo protector de grupo carboxílico (Esquema 6), en el que - ® R1 R2, .. Rn, R^t, y los reactivos de acoplamiento se definen igual que anteriormente.

^no—

se lava con dcm ⁽³veces)

Reactivos de desproteccion (por ej

% ae dbu/20% ae piperiaina/79% ae dmf)

agitación ³⁰min

fin Kk >r

se lava con AcOH al ⁵%/DMF ⁽³veces)

se lava con dmf ⁽³veces)

se lava con DCM ⁽³veces)

Agentes ae acopiamiento (por ej HBTU/uircAmOBt)

agitación ³⁰mm

filiación

se lava con dmf ⁽³veces)

se lava con DCM ⁽³veces)

Reactivos de desprotección (por ei

de dbu/20% de piperiama/⁷⁹% de dmf)

agitación ³⁰min

f itrac orí

se lava con AcOH al ⁵%/DMF ⁽³veces)

se lava con dmf ⁽³veces)

se lava con DCM ⁽³veces

H;N-----¹-----COOR

elongación de cadena peptídica Agentes de acopiamiento (por ej HBTU/DiDEA/HOBt)

agitación ³⁰min

«ración

se lava con DMF ⁽³veces)

se lava con dcm ⁽³veces)

HPP/HPC de péptido

Esquema 6: Síntesis de un HPP/una HPC de péptido usando resina de éster de carbonato y el grupo 2-(4-nitrofenilsulfonil)etilo como el grupo protector de grupo carboxílico

Ejemplo 2. Los HPP/las H P C de péptido mostraron mayores tasas de penetración in vitro a través de piel humana en comparación con sus fármacos parentales.

Se midieron in vitro las tasas de penetración de los HPP/las HPC y sus fármacos parentales a través de piel humana mediante celdas de Franz modificadas. Las celdas de Franz tenían dos cámaras, la cámara de muestra superior y la cámara de recepción inferior. El tejido de piel humana (360-400 |im de grosor) que separaron las cámaras superior y de recepción se aisló de las áreas del muslo anterior o posterior.

Se añadió un compuesto sometido a prueba (2 ml, al 20% en tampón fosfato 0,2 M, pH 7,4) a la cámara de muestra de una celda de Franz. La cámara de recepción contiene 10 ml de tampón fosfato pH 7,4 (0,2 M) que se agitó a 600 rpm. Se determinó la cantidad del compuesto sometido a prueba que penetró en la piel mediante un método de cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC). Se mostraron los resultados en las figuras 2. Se calcularon los valores de flujo aparente de los compuestos sometidos a prueba a partir de las pendientes en la figura 2 y se resumieron en la tabla 1, respectivamente.

Dado que los menores valores de flujo aparente detectables en este método fueron de 1 |ig/cm2/h, se consideró que los fármacos parentales que mostraron un valor de flujo aparente igual a o menor de 1 |ig/cm2/h no eran detectables para la penetración a través del tejido de la piel. Los HPP/las HPC de estos fármacos parentales (por ejemplo, enterostatinas, Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR), melanocortina II (ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH), péptidos opioides (por ejemplo, Met-encefalina (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH) fueron de 1 |ig/cm2/h, por tanto no fueron detectables para la penetración a través del tejido de la piel. Sin embargo, sus HPP/HPC tenían un valor de flujo aparente detectable. Por tanto, los HPP/las HPC de péptido mostraron una mayor tasa de penetración (340-600 veces mayor) a través del tejido de la piel en comparación con sus compuestos parentales.

Tabla 1. Tasa de penetración in vitro de HPP/HPC y sus compuestos parentales (I)

Ejemplo 3 Conversión de H PP/H PC en sus fármacos parentales.

Los HPP/las HPC de péptido se convirtieron en los péptidos parentales o compuestos relacionados con péptidos rápidamente con buen rendimiento en plasma humano.

Se incubó un HPP/una HPC de péptido (20 mg) con sangre completa (1 ml) durante 30 min a 37°C y se analizó mediante HPLC. Los resultados mostraron que la mayor parte de los HPP/las HPC de péptido se retroconvirtieron en los péptidos parentales o compuestos relacionados con péptidos (tabla 2).

Tabla 2. Análisis de productos de hidrólisis de HPP/HPC de péptido en plasma

A) hidrólisis de Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3^H C l

Productos de hidrólisis Cantidad

HPP/HPC de péptido 3%

Ac-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCHsCHsNfCHjCHs^HCL 2%

Ac-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH 8%

Fármaco parental 60%

otros productos secundarios (aminoácidos, dipéptidos tripéptidos, t

27%

B) hidrólisis de HCKCH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-O C H 2C H 2C H 2C H 3

C) hidrólisis de ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH²CH²N(CH²CH³)²^HCl

ProductosdehidrólisisH Cantidadn

otros-p roductos-secundarios-(aminoácidos,-dipéptidos,-tripéptid os,-tetrapéptidos)a 33%n

Ejemplo 4. Tratamiento de obesidad usando los HPP/las H P C de péptido.

Las enterostatinas [Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR), Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR) y Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR)] son pentapéptidos derivados del extremo NH2-terminal de procolipasa después de escisión tríptica y pertenecen a la familia de péptidos de intestino-cerebro. Regulan la ingesta de grasas y pueden usarse para el tratamiento de obesidad (Erlanson-Albertsson C, York D, Obes. Rev. Julio de 1997; 5(4): 360-72 y Sorhede M, Mei J, Erlanson-Albertsson C., J Physiol. 87:273-275,1993). H-Val-Pro-Asp-Pro-Arg-OH produjo una reducción dependiente de la dosis de la ingesta de alimentos cuando se inyectó por vía intraperitoneal a ratas Osborne-Mendel que habían estado en ayunas durante la noche. Se observó esta inhibición de la alimentación cuando se alimentaron las ratas con una dieta rica en grasas pero no en ratas alimentadas con una dieta rica en hidratos de carbono y pobre en grasas (Okada S. et al. Physiol Behav., junio de 1991; 49(6): 1185-9).

Actividad contra la obesidad de H-Val-Pro-Glv-Pro-ArgíNO?)-OCHÍCH³)⁷,HCl en ratas Sprague Dawley y ratones DB/DB.

H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2^HCl (administrado por vía transdérmica, tan sólo 0,3 mg/kg en ratas) redujo las ingestas de alimentos y los pesos corporales en ratas Sprague Dawley (ratas SD) y ratones DB/DB. Se mostraron los resultados en las tablas 3, 4 y 5.

En un primer experimento, se dividieron 40 ratas Sprague Dawley hembra (15 semanas de edad, 318-346 g) en 4 grupos. En el grupo A, se administraron 0,2 ml de agua al lomo de las ratas (n=10) dos veces al día durante 30 días. En los grupos B, C y D, se administraron 10 mg/kg, 1 mg/kg o 0,3 mg/kg de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2^HCl en 0,2 ml de agua por vía transdérmica al lomo de las ratas (n=10) dos veces al día durante 30 días, respectivamente. Los resultados mostraron que H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2.HCl redujo los pesos corporales de rats eficazmente (tabla 3).

Tabla 3. Actividad contra la obesidad de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH (CH3)2^HCl en ratas Sprague Dawley.

Grupo Peso (g) esta de alime Peso (g)

(dosificación) (día 1) l día y por rat (día 30)

D (0,3 mg/kg)

335,4±5,2

22,1 ±2,5

322,1 ±4,3

En un segundo experimento, se dividieron 40 ratas Sprague Dawley (SD) hembra jóvenes (180-225 g) en 4 grupos. En el grupo A, se administraron 0,2 ml de agua al lomo de las ratas (n=10) dos veces al día durante 30 días. En los grupos B, C y D, se administraron 10mg/kg, 1 mg/kg o 0,3 mg/kg de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2^HCl en 0,2 ml de agua por vía transdérmica a los lomos de las ratas (n=10) dos veces al día durante 30 días, respectivamente. Los resultados mostraron que H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2^HCl controló el sobrepeso de ratas jóvenes eficazmente (tabla 4).

Tabla 4. Actividad contra la obesidad de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH (CH3^H C l en ratas Sprague Dawley.

En un tercer experimento, se dividieron 40 ratones hembra obesos DB/DB (SLAC/ratones DB/DB, 16 semanas de edad, 55-60 g) en 4 grupos. En el grupo A, se administraron 0,1 ml de agua al lomo de los ratones (n=10) dos veces al día durante 30 días. En los grupos B, C y D, se administraron 15 mg/kg, 1,5 mg/kg y 0,5 mg/kg de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2^HCl en 0,1 ml de agua por vía transdérmica al lomo de los ratones (n=10) dos veces al día durante 30 días, respectivamente. Los resultados mostraron que H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2^HCl redujo los pesos corporales y los niveles de glucosa en sangre de ratones obesos eficazmente (tabla 5).

Tabla 5. Actividad contra la obesidad de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH (CH3^H C l en ratones obesos

(SLAC/DB/DB).

Actividad contra la obesidad de H-Val-Pro-Glv-Pro-Arg(d¡Ac)-OCH²CH²CH²CH³,HCl en ratas Sprague Dawley. H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3^HCl (administrado por vía transdérmica, tan sólo 0,3 mg/kg en ratas) redujo las ingestas de alimentos y los pesos corporales en ratas S^dy ratones DB/DB. Se mostraron los resultados en las tablas 6, 7 y 8.

En un primer experimento, se dividieron 40 ratas Sprague Dawley (SD) hembra (15 semanas de edad, 315-340 g) en 4 grupos. En el grupo A, se administraron 0,2 ml de agua al lomo de las ratas (n=10) dos veces al día durante 30 días. En los grupos B, C y D, se administraron 10 mg/kg, 1 mg/kg o 0,3 mg/kg de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en 0,2 ml de agua por vía transdérmica al lomo de las ratas (n=10) dos veces al día durante 30 días, respectivamente. Los resultados mostraron que H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3^HCl redujo los pesos corporales de rats eficazmente (tabla 6).

Tabla 6. Actividad contra la obesidad de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en ratas Sprague

Dawley.

En un segundo experimento, 40 ratas Sprague Dawley (SD) hembra jóvenes (180-230 g) se dividieron en 4 grupos. En el grupo A, se administraron 0,2 ml de agua al lomo de las ratas (n=10) dos veces al día durante 30 días. En los grupos B, C y D, 10 mg/kg, 1 mg/kg o 0,3 mg/kg de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en 0,2 ml de agua se administraron por vía transdérmica a los lomos de las ratas (n=10) dos veces al día durante 30 días. Los resultados mostraron que H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3^HCl controló el sobrepeso de ratas jóvenes eficazmente (tabla 7).

Tabla 7. Actividad contra la obesidad de H H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en ratas Sprague

Dawley.

En un tercer experimento, 40 ratones hembra obesos DB/DB (SLAC/ratonesDB/DB) (16 semanas de edad, 55-60 g) se dividieron en 4 grupos. En el grupo A, se administraron 0,1 ml de agua al lomo de los ratones (n=10) dos veces al día durante 30 días. En los grupos B, C y D, se administraron 15 mg/kg, 1,5 mg/kg y 0,5 mg/kg de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en 0,1 ml de agua por vía transdérmica al lomo de los ratones (n=10) dos veces al día durante 30 días, respectivamente. Los resultados mostraron que H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3^HCl redujo los pesos corporales y los niveles de glucosa en sangre de ratones obesos eficazmente (tabla 8).

Tabla 8. Actividad contra la obesidad de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en ratones obesos

(SLAC/DB/DB).

Actividad contra la obesidad de H-Ala-Pro-Glv-Pro-ArgíNO7)-OCH7CH7CH?CH3,HCl en ratas Sprague Dawley.

H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl (administrado por vía transdérmica, tan sólo 0,3 mg/kg en ratas) redujo las ingestas de alimentos y los pesos corporales en ratas SD y ratones DB/DB. Se muestran los resultados en las tablas 9, 10 y 11.

En un primer experimento, se dividieron 40 ratas Sprague Dawley (SD) hembra (15 semanas de edad, 320-345 g) en 4 grupos. En el grupo A, se administraron 0,2 ml de agua al lomo de las ratas (n=10) dos veces al día durante 30 días. En los grupos B, C y D, se administraron 10 mg/kg, 1 mg/kg o 0,3 mg/kg de H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en 0,2 ml de agua por vía transdérmica al lomo de las ratas (n=10) dos veces al día durante 30 días, respectivamente. Los resultados mostraron que H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl redujo los pesos corporales de las ratas eficazmente (tabla 9).

Tabla 9. Actividad contra la obesidad de H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en ratas Sprague

Dawley.

En un segundo experimento, se dividieron 40 ratas Sprague Dawley (SD) hembra jóvenes (182-223 g) en 4 grupos. En el grupo A, se administraron 0,2 ml de agua al lomo de las ratas (n=10) dos veces al día durante 30 días. En los grupos B, C y D, se administraron 10mg/kg, 1 mg/kg o 0,3 mg/kg de H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en 0,2 ml de agua por vía transdérmica a los lomos de las ratas (n=10) dos veces al día durante 30 días, respectivamente. Los resultados mostraron que H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl controló el sobrepeso de las ratas eficazmente (tabla 10).

Tabla 10. Actividad contra la obesidad de H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en ratas Sprague

Dawley.

En un tercer experimento, se dividieron 40 ratones hembra obesos DB/DB (SLAC/ratones DB/DB) (16 semanas de edad, 53-61 g) en 4 grupos. En el grupo A, se administraron 0,1 ml de agua al lomo de los ratones (n=10) dos veces al día durante 30 días. En los grupos B, C y D, se administraron 15 mg/kg, 1,5 mg/kg y 0,5 mg/kg de H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en 0,1 ml de agua por vía transdérmica al lomo de los ratones (n=10) dos veces al día durante 30 días, respectivamente. Los resultados mostraron que H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl redujo los pesos corporales y los niveles de glucosa en sangre de ratones obesos eficazmente (tabla 11).

Tabla 11. Actividad contra la obesidad de H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en ratones obesos

(SLAC/DB/DB).

Actividad contra la obesidad de H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO²)-OCH²CH²CH²CH³,HCl en ratas Sprague Dawley.

H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl (administrado por vía transdérmica, tan sólo 0,3 mg/kg en ratas) redujo la ingesta de alimentos y los pesos corporales en ratas SD y ratones DB/DB. Se mostraron los resultados en las tablas 12, 13 y 14.

En un primer experimento, se dividieron 40 ratas Sprague Dawley (SD) hembra (15 semanas de edad, 320-350 g) en 4 grupos. En el grupo A, se administraron 0,2 ml de agua al lomo de las ratas (n=10) dos veces al día durante 30 días. En los grupos B, C y D, se administraron 10 mg/kg, 1 mg/kg o 0,3 mg/kg de H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en 0,2 ml de agua por vía transdérmica al lomo de las ratas (n=10) dos veces al día durante 30 días, respectivamente. Los resultados mostraron que H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl redujo los pesos corporales de las ratas eficazmente (tabla 12).

Tabla 12. Actividad contra la obesidad de H-Val-Pro-Asp (OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en ratas Sprague Dawley.

En un segundo experimento, se dividieron 40 ratas Sprague Dawley (SD) hembra jóvenes (185-220 g) en 4 grupos. En el grupo A, se administraron 0,2 ml de agua al lomo de las ratas (n=10) dos veces al día durante 30 días. En los grupos B, C y D, se administraron 10mg/kg, 1 mg/kg o 0,3 mg/kg de H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en 0,2 ml de agua por vía transdérmica a los lomos de las ratas (n=10) dos veces al día durante 30 días. Los resultados mostraron que H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl controló el sobrepeso de las ratas eficazmente (tabla 13).

Tabla 13. Actividad contra la obesidad de H-Val-Pro-Asp (OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en ratas Sprague Dawley.

En un tercer experimento, se dividieron 40 ratones hembra obesos DB/DB (SLAC/ratones DB/DB) (16 semanas de edad, 53-61 g) en 4 grupos. En el grupo A, se administraron 0,1 ml de agua al lomo de los ratones (n=10) dos veces al día durante 30 días. En los grupos B, C y D, se administraron 15 mg/kg, 1,5 mg/kg y 0,5 mg/kg de H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl en 0,1 ml de agua por vía transdérmica al lomo de los ratones (n=10) dos veces al día durante 30 días, respectivamente. Los resultados mostraron que H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3^HCl redujo los pesos corporales y los niveles de glucosa en sangre de ratones obesos eficazmente (tabla 14).

Tabla 14. Actividad contra la obesidad de H-Val-Pro-Asp (OEt)-Pro-Arg(NO2)-en ratones obesos (SLAC/DB/DB).

Ejemplo 5 Tratamiento de disfunción eréctil (DE) y disfunción sexual femenina con los HPP/las H P C de péptido

La melanocortina II es un péptido de lactama cíclica ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH. Es el candidato a fármaco novedoso de Palatin (AMEX:PTN) para el tratamiento de la disfunción sexual masculina y femenina. El primero en una nueva clase de terapias denominadas agonistas de melanocortina, la melanocortina II ha mostrado ser prometedora en el tratamiento de manera eficaz de la disfunción eréctil (DE) y la disfunción sexual femenina sin los efectos cardiovasculares hallados en fármacos para DE disponibles actualmente. La melanocortina II actúa a través de un mecanismo que implica el sistema nervioso central más que directamente sobre el sistema vascular. Como resultado, puede ofrecer beneficios de seguridad y eficacia significativos con respecto a los productos disponibles actualmente.

Un HPP/una HPC de melanocortina II difundió a través de piel humana en una tasa muy alta (~0,3-0,5 mg/h/cm²) y proporcionó métodos casi libres de efectos secundarios de tratamiento de disfunción eréctil o potenciación de la excitación sexual femenina.

Se aplicaron 2 mg/kg de ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH²CH²N(CH²CH³)²^HCl (péptido A) en 0,2 ml de tampón fosfato pH 7,0 (0,1 M) al lomo de ratas macho (grupo A-1, 30 ratas) una vez al día durante 5 días. Se aplicó la misma dosificación de ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(NO²)-Trp-Lys-OCH²CH²N(CH²CH³)²^HCl (péptido B) al lomo de otro grupo de ratas macho (grupo B-1, 30 ratas). Las ratas de un grupo de control no se trataron con ningún fármaco. Los resultados mostraron un aumento de 5 veces de la solicitación y un aumento de 3 veces de la cópula para el grupo A-1 en comparación con el grupo de control negativo. Se observaron un aumento de 6 veces de la solicitación y un aumento de 3 veces de la cópula para el grupo B-1 en ratas en comparación con el grupo de control (tabla 15).

Se aplicaron 2 mg/kg de péptido A y péptido B en 0,2 ml de tampón fosfato de pH 7,0 (0,1 M) al lomo tanto de ratas macho (30 ratas) como de ratas hembra (30 ratas) una vez al día durante 5 días. Las ratas de un grupo de control no se trataron con ningún fármaco. Los resultados mostraron un aumento de 6 veces en la solicitación y un aumento de 5 veces en la cópula tanto para el grupo A-2 como para el grupo B2 en comparación con el grupo de control (tabla 15).

Tabla 15. Solicitación y cópula aumentadas para ratas tratadas con HPP/HPC de melanocortina II

X: tratado con HPP/HPC (2 mg/kg en 0,2 ml de tampón fosfato de pH 7,0 (0,1 M)) en el lomo una vez al día durante 5 días.

Ejemplo 6. Inhibición de contorsión mediante H PP/H PC de encefalina y compuestos relacionados.

Los péptidos opioides (por ejemplo, Met-encefalina (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH), Leu-encefalina (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL y H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH) ejercen una acciona analgésica similar a la de la morfina. Se contó el número de contorsiones que se produjeron cuando se les administró a los ratones una disolución de ácido acético por vía intraperitoneal, y se calculó la tasa de inhibición basándose en el grupo de control. Se administraron HChH-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH2(CH2)4CH3 (10 mg/kg, B), Ac-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH2CH2N(CH2CHa)^HCl (10 mg/kg, C) y HChHTyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Met(O)-OL (10 mg/kg, D) por vía transdérmica al cuello de ratones. Se administró la disolución de ácido acético 30 minutos después. El grupo A fue el grupo de control. Se mostraron los resultados en la tabla 16.

Tabla 16. Tasa de inhibición de las contorsiones por HPP/HPC de encefalina y compuestos relacionados.

Los péptidos opioides son péptidos naturales que se producen por animales y no son estables en sistemas biológicos. No son adictivos y no son sólo para el tratamiento de cualquier dolor desde un dolor de muelas, dolor de cabeza, artritis, cualquier otro inflamatorio, fiebre, cáncer, dismenorrea y jaqueca aguda, sino también para el tratamiento de la drogadicción. Los péptidos parentales correspondientes de HPP/HPC que aparecieron en los ejemplos se enumeran a continuación en la tabla D.

Tabla D. El péptido parental de HPP/HPC que apareció en los ejemplos

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto que tiene la siguiente estructura química:

estructura L-1

, un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

F comprende un resto de (i) un péptido seleccionado del grupo que consiste en enterostatinas, melanocortina II y péptidos opioides, o (ii) un compuesto relacionado con péptidos seleccionado del grupo que consiste en la estructura 9, la estructura 10, la estructura 11, la estructura 12, la estructura 13, la estructura 14, la estructura 15, la estructura 16, la estructura 17, la estructura 18, la estructura 19, la estructura 20, la estructura 21, la estructura 22, la estructura 23, la estructura 24, la estructura 25, la estructura 26, la estructura 27, la estructura 28, la estructura 29, la estructura 30, la estructura 31, la estructura 32, la estructura 33, la estructura 34, la estructura 35, la estructura 36, la estructura 37, la estructura 38, la estructura 39, la estructura 40, la estructura 41, la estructura 42, la estructura 43, la estructura 44, la estructura 45, la estructura 46, la estructura 47, la estructura 48, la estructura 49, la estructura 50, la estructura 51, la estructura 52, la estructura 53, la estructura 54, la estructura 55, la estructura 56, la estructura 57, la estructura 58, la estructura 59, la estructura 60, la estructura 61, la estructura 62, la estructura 63, la estructura 64, la estructura 65, la estructura 66, la estructura 67, la estructura 68, la estructura 69, la estructura 70, la estructura 71, la estructura 72, la estructura 73, la estructura 74, la estructura 75, la estructura 76, la estructura 77, la estructura 78, la estructura 79, la estructura 80, la estructura 81, la estructura 82, la estructura 83, la estructura 84, la estructura 85, la estructura 86, la estructura 87, la estructura 88, la estructura 89, la estructura 90, la estructura 91, la estructura 92, la estructura 93, la estructura 94, la estructura 95, la estructura 96, la estructura 97, la estructura 98, la estructura 99, la estructura 100, la estructura 101, la estructura 102, la estructura 103, la estructura 104, la estructura 105, la estructura 106, la estructura 107, la estructura 1089, la estructura 109, la estructura 110, la estructura 111, la estructura 112, la estructura 113, la estructura 114, la estructura 115 la estructura 116, la estructura 117, la estructura 118, la estructura 119, la estructura 120, la estructura 121 la estructura 122, la estructura 123, la estructura 124, la estructura 125, la estructura 126, la estructura 127 la estructura 128, la estructura 129, la estructura 130, la estructura 131, la estructura 132, la estructura 133 la estructura 134, la estructura 135, la estructura 136, la estructura 137, la estructura 138, la estructura 139 la estructura 140, la estructura 141, la estructura 142, la estructura 143, la estructura 144, la estructura 145 la estructura 146, la estructura 147, la estructura 148, la estructura 149, la estructura 150, la estructura 151 la estructura 152, la estructura 153, la estructura 154, la estructura 155, la estructura 156, la estructura 157 la estructura 158, la estructura 159, la estructura 160, la estructura 161, la estructura 162, la estructura 163 la estructura 164, la estructura 165, la estructura 166, la estructura 167, la estructura 168, la estructura 169 la estructura 170, la estructura 171, la estructura 172, la estructura 173, la estructura 174, la estructura 175 la estructura 176, la estructura 177, la estructura 178, la estructura 179, la estructura 180, la estructura 181 la estructura 182, la estructura 183, la estructura 184, la estructura 185, la estructura 186, la estructura 187 la estructura 188, la estructura 189, la estructura 190, la estructura 191, la estructura 192, la estructura 193 la estructura 194, la estructura 195, la estructura 196, la estructura 197, la estructura 198, la estructura 199 la estructura 200, la estructura 201, la estructura 202, la estructura 203, la estructura 204, la estructura 205 la estructura 206, la estructura 207, la estructura 208, la estructura 209, la estructura 210, la estructura 211 la estructura 212, la estructura 213, la estructura 214, la estructura 215, la estructura 216, la estructura 217 la estructura 218, la estructura 219, la estructura 220, la estructura 221, la estructura 222, la estructura 223 la estructura 224, la estructura 225, la estructura 226, la estructura 227, la estructura 228, la estructura 229 la estructura 230, la estructura 231, la estructura 232, la estructura 233, la estructura 234, la estructura 235 la estructura 236, la estructura 237, la estructura 238, la estructura 239, la estructura 240, la estructura 241 la estructura 242, la estructura 243, la estructura 244, la estructura 245, la estructura 246, la estructura 247 la estructura 248, la estructura 249, la estructura 250, la estructura 251, la estructura 252, la estructura 253 la estructura 254, la estructura 255, la estructura 256, la estructura 257, la estructura 258, la estructura 259 la estructura 260, la estructura 261, la estructura 262, la estructura 263, la estructura 264, la estructura 265 la estructura 266, la estructura 267, la estructura 268, la estructura 269, la estructura 270, la estructura 271 la estructura 272, la estructura 273, la estructura 274, la estructura 275, la estructura 276, la estructura 277 la estructura 278, la estructura 279, la estructura 280, la estructura 281, la estructura 282, la estructura 283 la estructura 284, la estructura 285, la estructura 286, la estructura 287, la estructura 288, la estructura 289 la estructura 290, la estructura 291, la estructura 292, la estructura 293, la estructura 294, la estructura 295 la estructura 296, la estructura 297, la estructura 298, la estructura 299, la estructura 300, la estructura 301 la estructura 302, la estructura 303, la estructura 304, la estructura 305, la estructura 306, la estructura 307 la estructura 308, la estructura 309, la estructura 310, la estructura 311, la estructura 312, la estructura 313 la estructura 314, la estructura 315, la estructura 316, la estructura 317, la estructura 318, la estructura 319 la estructura 320, la estructura 321, la estructura 322, la estructura 323, la estructura 324, la estructura 325, la estructura 326, la estructura 327, la estructura 328, la estructura 329, la estructura 330, la estructura 331, la estructura 332, la estructura 333, la estructura 334, la estructura 335, la estructura 336, la estructura 337, la estructura 338, la estructura 339, la estructura 340, la estructura 341, la estructura 342, la estructura 343, la estructura 344 y la estructura 345 tal como se muestra en la figura 1, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R se selecciona del grupo que consiste en H, residuos de alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido;

X, X4, X5, X⁶, X7, Xa, Xg, X10, X21, X22, X23, X24, X25, X26 y X27 se s que consiste en C=O, C=S, CSO, COO, CH2OCO, COOCH2OCO, COCH2OCO, CH2-O-CH(CH2OR4)2, CH2-OCH(CH²OCOR⁴)², SO2, PO(OR), NO, O, S, NRg y nada;

R1, R2, R4, R5, R⁶, R7, Ra, Rg, R10, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, O, NO2, residuos de alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido;

Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2'-naftilo, 4-yodofenilo, residuos de arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido; y

HA se selecciona del grupo que consiste en nada, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido bisulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido fosfónico, ácido isonicotínico, ácido acético, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido pantoténico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido gentísico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido pamoico;

Te y Tⁿse seleccionan independientemente del grupo que consiste en

estructura Na

cada R11 - R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en nada, H, CH2COOR11, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido;

L ie y L in se seleccionan del grupo que consiste en nada, O, S, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L³)-O, -S-CH(L³)-O-;

L2C y L2N se seleccionan del grupo que consiste en nada, O, S, -N(L³)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L³)-O, -S-CH(L³)-O-, -O-L3-, -N-L3-, -S-L3- y -N(L³)-La-;

L4C y L4N se seleccionan del grupo que consiste en nada, C=O, C=S,

para cada L1C, L1N, L2^c, L2N, L4^cy L4N, L3 y L5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en nada, H, CH2COOL6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no

sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido;

L6 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido;

L7 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que compuesto se elige de la estructura 1a, la estructura 1b, la estructura 1c, la estructura 1d, la estructura 1e, la estructura 1f, la estructura 1g y la estructura 1h:

, un estereoisómero , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

HA se selecciona del grupo que consiste en nada, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido bisulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido fosfónico, ácido isonicotínico, ácido acético, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido pantoténico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido gentísico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido pamoico.

Compuesto que tiene la siguiente estructura química:

estructura L-1

, un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar un estado en un sujeto biológico, que comprende administrar al sujeto biológico dicho compuesto, en el que:

F comprende un resto de (i) un péptido seleccionado del grupo que consiste en angiotentensina, antagonistas de angiotensina II, receptor AT2 de angiotentensina II, péptidos antimicrobianos, antioxitocina, hormonas, hormonas antidiuréticas, hormonas adrenocorticotróficas, péptido antimicrobiano, péptido antiinflamatorio, bradicinina, antagonista de bradicinina, péptidos de endotelina, antagonista de péptido de endotelina, gastrina, calcitonina, péptido de antígeno asociado a melanoma, péptido de laminina, péptido de fibrinógeno, péptido de inducción de EAE, factores de crecimiento, péptidos liberadores de hormona de crecimiento, somatostatina, hormonas liberadoras de hormonas, hormona liberadora de hormona luteinizante, neuropéptido, hormonas estimuladoras de melanocitos, péptido inductor de sueño, péptido amiloide, tuftsina, retro-inversotuftsina, enterostatinas, melanocortina II y péptidos opioides y miméticos de los mismos, o (ii) un compuesto relacionado con péptidos seleccionado del grupo que consiste en la estructura 9, la estructura 10, la estructura 11, la estructura 12, la estructura 13, la estructura 14, la estructura 15, la estructura 16, la estructura 17, la estructura 18, la estructura 19, la estructura 20, la estructura 21, la estructura 22, la estructura 23, la estructura 24, la estructura 25, la estructura 26, la estructura 27, la estructura 28, la estructura 29, la estructura 30, la estructura 31, la estructura 32, la estructura 33, la estructura 34, la estructura 35, la estructura 36, la estructura 37, la estructura 38, la estructura 39, la estructura 40, la estructura 41, la estructura 42, la estructura 43, la estructura 44, la estructura 45, la estructura 46, la estructura 47, la estructura 48, la estructura 49, la estructura 50, la estructura 51, la estructura 52, la estructura 53, la estructura 54, la estructura 55, la estructura 56, la estructura 57, la estructura 58, la estructura 59, la estructura 60, la estructura 61, la estructura 62, la estructura 63, la estructura 64, la estructura 65, la estructura 66, la estructura 67, la estructura 68, la estructura 69, la estructura 70, la estructura 71, la estructura 72, la estructura 73, la estructura 74, la estructura 75, la estructura 76, la estructura 77, la estructura 78, la estructura 79, la estructura 80, la estructura 81, la estructura 82, la estructura 83, la estructura 84, la estructura 85, la estructura 86, la estructura 87, la estructura 88, la estructura 89, la estructura 90, la estructura 91, la estructura 92, la estructura 93, la estructura 94, la estructura 95, la estructura 96, la estructura 97, la estructura 98, la estructura 99, la estructura 100, la estructura 101, la estructura 102, la estructura 103, la estructura 104, la estructura 105, la estructura 106, la estructura 107, la estructura 1089, la estructura 109, la estructura 110, la estructura 111, la estructura 112, la estructura 113, la estructura 114, la estructura 115, la estructura 116, la estructura 117, la estructura 118, la estructura 119, la estructura 120, la estructura 121, la estructura 122, la estructura 123, la estructura 124, la estructura 125, la estructura 126, la estructura 127, la estructura 128, la estructura 129, la estructura 130, la estructura 131, la estructura 132, la estructura 133, la estructura 134, la estructura 135, la estructura 136, la estructura 137, la estructura 138, la estructura 139, la estructura 140, la estructura 141, la estructura 142, la estructura 143, la estructura 144, la estructura 145, la estructura 146, la estructura 147, la estructura 148, la estructura 149, la estructura 150, la estructura 151, la estructura 152, la estructura 153, la estructura 154, la estructura 155, la estructura 156, la estructura 157, la estructura 158, la estructura 159, la estructura 160, la estructura 161, la estructura 162, la estructura 163, la estructura 164, la estructura 165, la estructura 166, la estructura 167, la estructura 168, la estructura 169, la estructura 170, la estructura 171, la estructura 172, la estructura 173, la estructura 174, la estructura 175, la estructura 176, la estructura 177, la estructura 178, la estructura 179, la estructura 180, la estructura 181, la estructura 182, la estructura 183, la estructura 184, la estructura 185, la estructura 186, la estructura 187, la estructura 188, la estructura 189, la estructura 190, la estructura 191, la estructura 192, la estructura 193, la estructura 194, la estructura 195, la estructura 196, la estructura 197, la estructura 198, la estructura 199, la estructura 200, la estructura 201, la estructura 202, la estructura 203, la estructura 204, la estructura 205, la estructura 206, la estructura 207, la estructura 208, la estructura 209, la estructura 210, la estructura 211, la estructura 212, la estructura 213, la estructura 214, la estructura 215, la estructura 216, la estructura 217, la estructura 218, la estructura 219, la estructura 220, la estructura 221, la estructura 222, la estructura 223, la estructura 224, la estructura 225, la estructura 226, la estructura 227, la estructura 228, la estructura 229, la estructura 230, la estructura 231, la estructura 232, la estructura 233, la estructura 234, la estructura 235, la estructura 236, la estructura 237, la estructura 238, la estructura 239, la estructura 240, la estructura 241, la estructura 242, la estructura 243, la estructura 244, la estructura 245, la estructura 246, la estructura 247, la estructura 248, la estructura 249, la estructura 250, la estructura 251, la estructura 252, la estructura 253, la estructura 254, la estructura 255, la estructura 256, la estructura 257, la estructura 258, la estructura 259, la estructura 260, la estructura 261, la estructura 262, la estructura 263, la estructura 264, la estructura 265, la estructura 266, la estructura 267, la estructura 268, la estructura 269, la estructura 270, la estructura 271, la estructura 272, la estructura 273, la estructura 274, la estructura 275, la estructura 276, la estructura 277, la estructura 278, la estructura 279, la estructura 280, la estructura 281, la estructura 282, la estructura 283, la estructura 284, la estructura 285, la estructura 286, la estructura 287, la estructura 288, la estructura 289, la estructura 290, la estructura 291, la estructura 292, la estructura 293, la estructura 294, la estructura 295, la estructura 296, la estructura 297, la estructura 298, la estructura 299, la estructura 300, la estructura 301, la estructura 302, la estructura 303, la estructura 304, la estructura 305, la estructura 306, la estructura 307, la estructura 308, la estructura 309, la estructura 310, la estructura 311, la estructura 312, la estructura 313, la estructura 314, la estructura 315, la estructura 316, la estructura 317, la estructura 318, la estructura 319, la estructura 320, la estructura 321, la estructura 322, la estructura 323, la estructura 324, la estructura 325, la estructura 326, la estructura 327, la estructura 328, la estructura 329, la estructura 330, la estructura 331, la estructura 332, la estructura 333, la estructura 334, la estructura 335, la estructura 336, la estructura 337, la estructura 338, la estructura 339, la estructura 340, la estructura 341 la estructura 342 la estructura 343 , la estructura 344

y la estructura 345 tal como se muestra en la figura 1, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R se selecciona del grupo que consiste en H, residuos de alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido;

X, X4, X5, X⁶, X7, Xa, Xg, X10, X21, X22, X23, X24, X25, X26 y X27 se selecci que consiste en C=O, C=S, CSO, COO, CH2OCO, COOCH2OCO, COCH2OCO, CH2-O-CH(CH2OR4)2, CH2-OCH(CH²OCOR⁴)², SO2, PO(OR), NO, O, S, NR5 y nada;

R1, R2, R4, R5, R⁶, R7, Ra, Rg, R10, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, O, NO2, residuos de alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido;

Ar se selecciona del grupo que consiste en residuos de fenilo, 2'-naftilo, 4-yodofenilo, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido; y

HA se selecciona del grupo que consiste en nada, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido bisulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido fosfónico, ácido isonicotínico, ácido acético, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido pantoténico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido gentísico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido pamoico;

Te y Tⁿse seleccionan independientemente del grupo que consiste en

estructura Na

cada R11 - R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en nada, H, CH2COOR11, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido;

L ic y L in se seleccionan del grupo que consiste en nada, O, S, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L³)-CH²-N(L⁵)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O, -S-CH(L3)-O-;

L2C y L2N se seleccionan del grupo que consiste en nada, O, S, -N(L³)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L³)-CH²-N(L⁵)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L³)-O, -S-CH(L³)-O-, -O-L3-, -N-L3-, -S-L3- y -N(L³)-L⁵-;

L4C y L4N se seleccionan del grupo que consiste en nada, C=O, C=S,

para cada L ^ic, L ⁱⁿ, L2C, L2N, L4C y L4N, L3 y L5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en nada, H, CH2COOL6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido;

L⁶se selecciona del grupo que consiste en H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido;

L7 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido.

Compuesto según la reivindicación 3, en el que el compuesto se elige de la estructura 1a, la estructura 1b, la estructura 1c, la estructura 1d, la estructura 1e, la estructura 1f, la estructura 1g y la estructura 1h:

HA se selecciona del grupo que consiste en nada, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido bisulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido fosfónico, ácido isonicotínico, ácido acético, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido pantoténico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido gentísico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido pamoico.

5. Compuesto para su uso según la reivindicación 3 ó 4, en el que el estado se selecciona del grupo que consiste en dolor, lesiones, estados relacionados con inflamación, estados relacionados con microorganismos, estados relacionados con neuropéptidos, estados relacionados con hormonas, tumor, anomalías en la tensión arterial, obesidad, lesiones cerebrales, alergia, disfunción sexual masculina y femenina, metástasis, neuropatía diabética y otros estados relacionados con: tuftsina, actividades preparto, posparto, anti-EA, actividades antidiuréticas, homeostasis del calcio, melanocitos, liberación de hormonas, agregación plaquetaria, actividades de eNS y fagocitosis.

6. Compuesto para su uso según la reivindicación 3 ó 4, en el que

(1) los estados relacionados con hormonas se eligen de menopausia, enfermedades óseas, deficiencia de hormona del crecimiento, hipertiroidismo, hipotiroidismo, estados de trastorno del metabolismo, anomalías en la tensión arterial, estado cutáneo, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad ocular, toxemia preeclámptica en mujeres de alto riesgo, disfunción sexual masculina y femenina, alergia, asma, insomnio, depresión y estados relacionados, enfermedades cardiovasculares y tumor;

(2) el estado relacionado con microorganismos se elige de dolor, lesiones y estados relacionados con inflamación;

(3) el estado relacionado con inflamación se elige de inflamación de próstata (prostatitis), prostatocistitis, fibrosis por hipertrofia prostática, hemorroides, síndrome de Kawasaki, gastroenteritis, glomerulonefritis membranoproliferativa de tipo 1, síndrome de Bartter, uveítis crónica, espondilitis anquilosante, artropatía hemofílica, hemorroides inflamadas, proctitis postirradiación (facticia), colitis ulcerosa crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, criptitis, periodontitis, artritis, y un estado inflamatorio en un órgano seleccionado del grupo que consiste en hígado, pulmón, estómago, cerebro, riñón, corazón, oído, ojo, nariz, boca, lengua, colon, páncreas, vesícula biliar, duodeno, recto-estómago, zona colorrectal, intestino, vena, sistema respiratorio, vascular, la zona anorrectal y ano prurítico; y

(4) el estado relacionado con neuropéptidos se elige de enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.

7. Compuesto para su uso según las reivindicaciones 3 ó 4, en el que el compuesto se administra al sujeto biológico a través de una vía seleccionada de administración oral, enteral, bucal, nasal, tópica, rectal, vaginal, en aerosol, transmucosa, epidérmica, transdérmica, dérmica, oftálmica, pulmonar, subcutánea y parenteral.

8. Compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que

(1) la enterostatina se selecciona del grupo que consiste en Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR), Val-Pro-Gly-Pro Arg (VPGPR) y Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR); o

(2) el péptido opioide se selecciona del grupo que consiste en Met-encefalina (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH), Leu-encefalina (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(0)-OL y H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH).

9. Sistema de aplicación terapéutica transdérmica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, como principio activo para tratar un estado que puede tratarse mediante un compuesto parental del mismo, en el que el sistema comprende una disolución de pulverización o frote que comprende además un disolvente seleccionado de agua, etanol, isopropanol, acetona, DMSO, DMF, y combinaciones de los mismos.

10. Sistema de aplicación terapéutica transdérmica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 como principio activo para tratar un estado que puede tratarse mediante un compuesto parental del mismo, en el que el sistema comprende además un objeto que comprende una capa de matriz que contiene principio activo y una capa de refuerzo impermeable.

11. Sistema de aplicación terapéutica transdérmica según la reivindicación 10, en el que el objeto es un parche o un vendaje.

12. Sistema de aplicación terapéutica transdérmica según la reivindicación 10, en el que el objeto es un depósito de principio activo que comprende un fondo permeable enfrentado a la piel, en el que controlando la tasa de liberación, el sistema permite que el principio activo o un metabolito del principio activo alcance niveles en sangre terapéuticos óptimos de manera constante para aumentar la eficacia y reducir los efectos secundarios del principio activo o un metabolito del principio activo.

13. Sistema de aplicación terapéutica transdérmica según la reivindicación 10, en el que el compuesto se elige de:

un estereoisómero , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

HA se selecciona del grupo que consiste en nada, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido bisulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido fosfónico, ácido isonicotínico, ácido acético, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido pantoténico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido gentísico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido pamoico.

14. Compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que el estado relacionado con hormonas se elige del grupo que consiste en enfermedades óseas, alergia, asma, insomnio y depresión.

15. Compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que el estado se selecciona del grupo que consiste en dolor, obesidad, disfunción sexual masculina y femenina y neuropatía diabética.