BRPI1011439B1 - composlção de alta penetração, composição farmacêutica, sistemas de aplicação terapêutico transdérmico e uso de referida composição - Google Patents

composlção de alta penetração, composição farmacêutica, sistemas de aplicação terapêutico transdérmico e uso de referida composição Download PDF

Info

Publication number
BRPI1011439B1
BRPI1011439B1 BRPI1011439-4A BRPI1011439A BRPI1011439B1 BR PI1011439 B1 BRPI1011439 B1 BR PI1011439B1 BR PI1011439 A BRPI1011439 A BR PI1011439A BR PI1011439 B1 BRPI1011439 B1 BR PI1011439B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
substituted
pro
peptide
unsubstituted
hpc
Prior art date
Application number
BRPI1011439-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Chongxi Yu
Lina Xu
Yuhua Chen
Binbing Yan
Shiqian Tu
Original Assignee
Techfields Biochem Co., Ltd.
Chongxi Yu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US12/463,374 external-priority patent/US9376381B2/en
Application filed by Techfields Biochem Co., Ltd., Chongxi Yu filed Critical Techfields Biochem Co., Ltd.
Publication of BRPI1011439A2 publication Critical patent/BRPI1011439A2/pt
Publication of BRPI1011439B1 publication Critical patent/BRPI1011439B1/pt
Publication of BRPI1011439B8 publication Critical patent/BRPI1011439B8/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005—Enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/03—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

composição de alta penetração, composição farmacêutica, sistema de aplicação terapêutico transdérmico e uso da referida composição. a presente invenção refere-se a uma composição de alta penetração ou profármacos de alta penetração do peptídeo ou composto relacionado ao peptídeo compreendendo uma unidade funcional, ligante e unidade de transporte. a unidade funcional é ligada covalentemente à unidade de transporte através do ligante e compreende uma fração de peptídeo ou o composto relacionado ao peptídeo. a unidade de transporte compreende grupo amida protonável. o ligante compreende ligação química que é capaz de ser clivada após a composição penetrar através da barreira biológica.

Description

DECLARAÇÃO DE PRIORIDADE
O presente pedido é uma continuação em parte do pedido de e reivindicações de prioridade para o pedido de patente US No. 12/463.374, depositado em 8 de maio de 2009, que está incorporado aqui por referência. O presente pedido também reivindica a prioridade para o pedido de patente da China No. 200910135997.0, depositado em 08 de maio de 2009, que está incorporado aqui por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se ao campo das composições farmacêuticas capazes de penetrar uma ou mais barreiras biológicas e métodos de uso das composições farmacêuticas para a prevenção, diagnóstico e/ou condição de tratamento ou doença em humanos e animais que são tratáveis por peptídeos ou compostos relacionados ao peptídeo. A invenção também se refere aos métodos para uso das composições farmacêuticas para a seleção dos novos candidatos de fármacos e métodos de uso das composições farmacêuticas para o diagnóstico de uma condição em um sujeito biológico. Um método para a síntese de HPPs/HPCs dos peptídeos de terminação N a terminação C foi desenvolvido.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Peptídeos são polímeros formados pela ligação de aminoácidos com ligações amida. Peptídeos desempenham vários papéis em um sistema biológico. Por exemplo, o hormônio peptídeo é o maior grupo de hormônios que modula vários processos biológicos em sujeitos biológicos. Um nano- grama de hormônio liberador de hirotropina injetado em um camundongo aumenta a absorção de iodo do sangue para a glândula tireoide (RL Kisliuk, Principles of Medicinal Chemistry, 4 a ed., WO Foye, et al. Eds., Williams &Wilkins, 4a ed. 1995, p. 606). Tuftsina (Thr-Lys-Pro-Arg) estimula a fagocitose e promove a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (VA Najjar, Mol. Cell. Biochem. 41, 1, 1981). Met-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) iso- lada do cérebro e do intestino delgado, atua como a morfina o faz, na medida em que se liga ao mesmo receptor e tem atividade analgésica (JRJaffe e WR Martin, em Bases Pharmacological Basis of Therapeutics, A.G. Gilman et al., Eds., Nova Iorque, Pergamon Press, 1990, p. 481). Outros exemplos de hormônios peptídeos incluem, sem limitação, a oxitocina (Pierce et al., J. Biol. Chem. 199, 929, 1952), vasopressina (Kamm et al., J. Am. Chem. Soc. 50, 573, 1928 ), angiotensina (J.C. Garrison e M.J. Peach, em Pharmacological Basis of Therapeutics, A.G. Gilman, et al., Eds., Nova Iorque, Pergamon Press, 1990, p. 749), gastrina (P.C. Emson and B.E.B. Sandberg, Annu, Rep. Med. Chem., 18, 31, 1983), somatostatina (A.V. Schally, et al., Annu. Rev. Biochem., 47, 89, 1978), dinorfina (M.G. Weisskopf, et al., Nature, 362, 423, 1993), endotelina (A.M. Doherty, J. Med. Chem., 35, 1493, 1992), secretina (E. Jorper, Gastroenterology, 55, 157, 1968), calcitonina (M.V.L. Ray, et al., Biotechnology, 11, 64, 1993), insulina (F. Sanger, Br. Med. Bull., 16, 183, 1960) e peptídeo estimulante de competência (CSP).
Outro grupo de peptídeos são peptídeos antimicrobiais que foram encontrados para participar na imunidade inata em uma ampla variedade de organismos (Reddy et al. 2004). Esses peptídeos e outros têm atraído muito interesse devido às suas potenciais utilidades no tratamento de infecções, especialmente porque eles são freqüentemente eficazes contra cepas de bactérias que se tornaram resistentes aos antibióticos convencionais. Uma classe bem conhecida de peptídeos antimicrobiais é a de tachiplesinas. Outra classe de peptídeos antimicrobiais é peptídeos histatina e os derivados. Outra classe de peptídeos antimicrobiais é hepcidina, que também é referido como LEAP-1, para peptídeo antimicrobial expresso no fígado.
Outro grupo de peptídeos são peptídeos de ligação de cálcio que se ligam especificamente às superfícies calcificadas. Um exemplo de um peptídeo de ligação ao cálcio compreende três sequências de repetição de aminoácidos (XYZ)n, em que X é o ácido aspártico, ácido glutâmico, as- paragina, alanina ou glutamina, Y e Z são alanina, serina, treonina, fosfose- rina ou fosfotreonina e n é um número de 1 a 40.
Infelizmente, peptídeos e compostos relacionados ao peptídeo são rapidamente proteolisados por enzimas proteolíticas. Quando peptídeos e compostos relacionados ao peptídeo são tomados por via oral, serão proteolisados em poucos minutos. Outras administrações sistemáticas de peptídeos e compostos relacionados ao peptídeo são dolorosas e, em muitos casos, requerem frequentes e custosas visitas ao consultório para tratar doenças crônicas.
Portanto, existe uma necessidade na técnica por novas composições que sejam capazes de ser entregues de forma eficiente e eficaz para o local de ação de uma condição (por exemplo, uma doença) para prevenir, reduzir ou tratar condições, bem como minimizar efeitos colaterais adversos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspecto da invenção é direcionado a um pró-fármaco de alta penetração (HPP) ou composição de alta penetração (HPC), compreendendo uma unidade funcional covalentemente ligada a uma unidade de transporte através de um ligante. Os termos "HPP" e "HPC" são usados aqui isoladamente ou em conjunto e são intercambiáveis, a menos que especificamente indicado.
Em certas modalidades, uma unidade funcional de uma HPP ou HPC compreende uma fração de um agente, em que a entrega eficiente e eficaz do agente a um sujeito biológico e/ou transporte do agente através de uma ou mais barreiras biológicas são/é desejada.
Em certas modalidades, uma unidade funcional pode ser hidrofí- lica, lipofílica ou anfifílica (ou seja, tanto hidrofílica quanto lipofílica). Por e- xemplo, a natureza lipofílica de uma unidade de função pode ser inerente ou alcançada pela conversão das frações hidrofílicas de uma unidade funcional para frações lipofílicas.
Em certas modalidades, uma unidade funcional de uma HPP ou HPC compreende uma fração de um peptídeo ou composto relacionado ao peptídeo. Um composto relacionado ao peptídeo é um composto compreendendo uma estrutura de peptídeo, um metabólito de peptídeo ou de um a- gente que pode ser metabolizado em um peptídeo ou metabólito de peptídeo após uma HPP ou HPC penetrar uma ou mais barreiras biológicas. Um composto relacionado ao peptídeo inclui ainda um composto que é um análogo ou imitação de um peptídeo ou um metabólito de peptídeo, ou um agente que pode ser metabolizado em um análogo ou imitação de um peptídeo ou um metabólito de peptídeo, depois de uma HPP ou HPC penetrar uma ou mais barreiras biológicas. Exemplos de peptídeos incluem, mas não estão limitados aos hormônios peptídeo (ex. hormônio liberador de hirotropina, tuftsina (Thr-Lys-Pro-Arg), met-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), oxitocina, angiotensina, gastrina, somatostatina, dinorfina, endotelina, secretina, calcitonina e insulina), enterostatins (por exemplo, Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPD- PR), Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR) e Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR)), Mela- nocortina II (ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH), peptídeos opi- oides (por exemplo, Met-encefalina (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH), Leu- encefalina (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)- OL e H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH), neuropeptídeos, alcaloides, peptídeos anti-inflamatórios, peptídeos antimicrobiais (por exemplo, peptídeos estimulantes de competência, tachiplesinas, peptídeos de histatina e os derivados), peptídeos de ligação de cálcio, peptídeos de regulação, vacinas de peptídeos e imitação de peptídeo (por exemplo, imitação de a-hélice e imitação de β- folhas).
Em certas modalidades, uma unidade de transporte de uma HPP ou HPC compreende um grupo amina protonável que é capaz de facilitar ou melhorar o transporte ou travessia da HPP ou HPC através de uma ou mais barreiras biológicas. Em certas modalidades, o grupo amina protonável é substancialmente protonado no pH das barreiras biológicas através do qual um HPP ou HPC penetra. Em certas modalidades, o grupo amina pode ser reversivelmente protonado ou desprotonado.
Em certas modalidades, um ligante liga covalentemente a unidade funcional à unidade de transporte de uma HPP ou HPC, e compreende uma ligação que é capaz de ser clivada após o HPP ou HPC penetrar em uma ou mais barreiras biológicas. A ligação clivável compreende, por exemplo, uma ligação covalente, um éter, um tioéter, uma amida, um éster, um tioéster, um carbonato, um carbamato, um fosfato ou uma ligação oxima.
Outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos uma HPP ou HPC de um peptídeo ou composto relacionado ao peptídeo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção refere-se a um método para a penetração de uma barreira biológica usando uma HPP ou HPC de um peptídeo ou composto relacionado ao peptídeo.
Outro aspecto da invenção refere-se a um método para diagnosticar o início, desenvolvimento ou remissão de uma condição em um sujeito biológico, usando uma HPP ou HPC de um peptídeo ou composto relacionado ao peptídeo. Em certas modalidades, a HPP (ou HPC) ou a unidade funcional da mesma é detectável. Em certas modalidades, a HPP/HPC ou a unidade funcional da HPP/HPC é detectável inerentemente, rotulada com, ou conjugado com um marcador detectável.
Outro aspecto da invenção refere-se a um método para seleção de unidades funcionais, ligantes ou unidades de transporte para características desejadas.
Outro aspecto da invenção refere-se a um método para prevenir, amenizar ou tratar uma condição em um sujeito biológico através da administração ao sujeito uma composição de acordo com a invenção. Em certas modalidades, o método refere-se ao tratamento de uma condição em um sujeito tratável por peptídeos ou compostos relacionados ao peptídeo pela administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma HPP/HPC de peptídeo, ou uma composição farmacêutica sua. Em certas modalidades, as condições tratáveis pelo método incluem, sem limitação, dor, lesões, condições relacionadas à inflamação, condições relacionadas aos mocro-organismo s, condições relacionadas ao neuropeptídeo, condições relacionadas ao hormônio, tumor, pressão arterial anormal, obesidade, lesões cerebrais, alergia, disfunção sexual masculina e feminina, metástase e outras condições relacionadas a: tuftsina. anteparto, pós-parto, atividades anti-AD, atividades antidiuréticas, homeostase do cálcio, melanócito, liberação de hormônio, agregação plaquetária, atividades de CNS e fagocitose.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica de um HPP/HPC é administrada a um sujeito biológico através de várias vias, incluindo, mas não limitado à oral, enteral, bucal, nasal, tópica, retal, vaginal, aerossol, transmucosal, epidérmica, transdérmica, oftálmica, pulmonar, subcutânea e/ou rotas parenterais. Em certas modalidades preferenciais, uma composição farmacêutica de HPP é administrada por via oral, transdérmica, via tópica, por via subcutânea e/ou parenteral.
De acordo com as vantagens da invenção, sem a intenção de ser limitada por qualquer mecanismo particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma HPP ou HPC pode ser administrada localmente a um local de condição com uma dosagem menor em maior concentração. As vantagens da invenção também incluem, por exemplo, evitar a administração sistemática, redução de efeitos adversos (por exemplo, a dor da injeção, efeitos gastrointestinais/renais e outro efeito colateral), e novos tratamentos possíveis devido à alta concentração local de uma HPP, HPC ou agente ativo. As vantagens incluem ainda, por exemplo, a administração sistemática de um HPP ou HPC a um sujeito biológico para alcançar biodisponibilidade mais rápida e mais eficiente, penetração de barreiras biológicas (por exemplo, a barreira hemato-encefálica) as quais têm sido difíceis de atravessar, e novas indicações como um resultado de passar por barreiras biológicas.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1:: Estruturas da Estrutura 2, Estrutura 3, Estrutura 4, Estrutura 5, Estrutura 6, Estrutura 7, Estrutura 8, Estrutura 9, Estrutura 10, Estrutura 11, Estrutura 12, Estrutura 13, Estrutura 14, Estrutura 15, Estrutura 16, Estrutura 17, Estrutura 18, Estrutura 19, Estrutura 20, Estrutura 21, Estrutura 22, Estrutura 23, Estrutura 24, Estrutura 25, Estrutura 26, Estrutura 27, Estrutura 28, Estrutura 29, Estrutura 30, Estrutura 31, Estrutura 32, Estrutura 33, Estrutura 34, Estrutura 35, Estrutura 36, Estrutura 37, Estrutura 38, Estrutura 39, Estrutura 40, Estrutura 41, Estrutura 42, Estrutura 43, Estrutura 44, Estrutura 45, Estrutura 46, Estrutura 47, Estrutura 48, Estrutura 49, Estrutura 50, Estrutura 51, Estrutura 52, Estrutura 53, Estrutura 54, Estrutura 55, Estrutura 56, Estrutura 57, Estrutura 58, Estrutura 59, Estrutura 60, Estrutura 61, Estrutura 62, Estrutura 63, Estrutura 64, Estrutura 65, Estrutura 66, Estrutura 67, Estrutura 68, Estrutura 69, Estrutura 70, Estrutura 71, Estrutura 72, Estrutura 73, Estrutura 74, Estrutura 75, Estrutura 76, Estrutura 77, Estrutura 78, Estrutura 79, Estrutura 80, Estrutura 81, Estrutura 82, Estrutura 83, Estrutura 84, Estrutura 85, Estrutura 86, Estrutura 87, Es trutura 88, Estrutura 89, Estrutura 90, Estrutura 91, Estrutura 92, Estrutura 93, Estrutura 94, Estrutura 95, Estrutura 96, Estrutura 97, Estrutura 98, Estrutura 99, Estrutura 100, Estrutura 101, Estrutura 102, Estrutura 103, Estrutura 104, Estrutura 105, Estrutura 106, Estrutura 107, Estrutura 108, Estrutu- ra 109, Estrutura 110, Estrutura 111, Estrutura 112, Estrutura 113, Estrutura 114, Estrutura 115, Estrutura 116, Estrutura 117, Estrutura 118, Estrutura 119, Estrutura 120, Estrutura 121, Estrutura 122, Estrutura 123, Estrutura 124, Estrutura 125, Estrutura 126, Estrutura 127, Estrutura 128, Estrutura 129, Estrutura 130, Estrutura 131, Estrutura 132, Estrutura 133, Estrutura 134, Estrutura 135, Estrutura 136, Estrutura 137, Estrutura 138, Estrutura 139, Estrutura 140, Estrutura 141, Estrutura 142, Estrutura 143, Estrutura 144, Estrutura 145, Estrutura 146, Estrutura 147, Estrutura 148, Estrutura 149, Estrutura 150, Estrutura 151, Estrutura 152, Estrutura 153, Estrutura 154, Estrutura 155, Estrutura 156, Estrutura 157, Estrutura 158, Estrutura 159, Estrutura 160, Estrutura 161, Estrutura 162, Estrutura 163, Estrutura 164, Estrutura 165, Estrutura 166, Estrutura 167, Estrutura 168, Estrutura 169, Estrutura 170, Estrutura 171, Estrutura 172, Estrutura 173, Estrutura 174, Estrutura 175, Estrutura 176, Estrutura 177, Estrutura 178, Estrutura 179, Estrutura 180, Estrutura 181, Estrutura 182, Estrutura 183, Estrutura 184, Estrutura 185, Estrutura 186, Estrutura 187, Estrutura 188, Estrutura 189, Estrutura 190, Estrutura 191, Estrutura 192, Estrutura 193, Estrutura 194, Estrutura 195, Estrutura 196, Estrutura 197, Estrutura 198, Estrutura 199, Estrutura 200, Estrutura 201, Estrutura 202, Estrutura 203, Estrutura 204, Estrutura 205, Estrutura 206, Estrutura 207, Estrutura 208, Estrutura 209, Estrutura 210, Estrutura 211, Estrutura 212, Estrutura 213, Estrutura 214, Estrutura 215, Estrutura 216, Estrutura 217, Estrutura 218, Estrutura 219, Estrutura 220, Estrutura 221, Estrutura 222, Estrutura 223, Estrutura 224, Estrutura 225, Estrutura 226, Estrutura 227, Estrutura 228, Estrutura Estrutura 232, Estrutura 233, Estrutura Estrutura 237, Estrutura 238, Estrutura 229, 234, 239, Estrutura 230, Estrutura 231, Estrutura 235, Estrutura 236, 241, Estrutura 240, Estrutura Estrutura 242, Estrutura 243, Estrutura 244, Estrutura 245, Estrutura 246, Estrutura 247, Estrutura 248, Estrutura 249, Estrutura 250, Estrutura 251, Estrutura 252, Estrutura 253, Estrutura 254, Estrutura 255, Estrutura 256, Estrutura 257, Estrutura 258, Estrutura 259, Estrutura 260, Estrutura 261, Estrutura 262, Estrutura 263, Estrutura 264, Estrutura 265, Estrutura 266, Estrutura 267, Estrutura 268, Estrutura 269, Estrutura 270, Estrutura 271, Estrutura 272, Estrutura 273, Estrutura 274, Estrutura 275, Estrutura 276, Estrutura 277, Estrutura 278, Estrutura 279, Estrutura 280, Estrutura 281, Estrutura 282, Estrutura 283, Estrutura 284, Estrutura 285, Estrutura 286, Estrutura 287, Estrutura 288, Estrutura 289, Estrutura 290, Estrutura 291, Estrutura 292, Estrutura 293, Estrutura 294, Estrutura 295, Estrutura 296, Estrutura 297, Estrutura 298, Estrutura 299, Estrutura 300, Estrutura 301, Estrutura 302, Estrutura 303, Estrutura 304, Estrutura 305, Estrutura 306, Estrutura 307, Estrutura 308, Estrutura 309, Estrutura 310, Estrutura 311, Estrutura 312, Estrutura 313, Estrutura 314, Estrutura 315, Estrutura 316, Estrutura 317, Estrutura 318, Estrutura 319, Estrutura 320, Estrutura 321, Estrutura 322, Estrutura 323, Estrutura 324, Estrutura 325, Estrutura 326, Estrutura 327, Estrutura 328, Estrutura 329, Estrutura 330, Estrutura 331, Estrutura 332, Estrutura 333, Estrutura 334, Estrutura 335, Estrutura 336, Estrutura 337, Estrutura 338, Estrutura 339, Estrutura 340, Estrutura 341, Estrutura 342, Estrutura 343, Estrutura 344 e Estrutura 345. Figura 2: Quantidades cumulativas de Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-
Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2’HCI, HCI»(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly- Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3, ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)- Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2*HCI, ciclo(1,6)-H-Nle-Asp-His-D-Phe(4-l)- 30 Arg(Ac)-Trp-Lys-NH2»HCI, ciclo(1,6)-H-Nle-Asp-His-D-Ala(2-naftil)-Arg(NO2)-
Trp-Lys-NH2*HCI, Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2*HCI, Ac-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH, cyclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-T rp-Lys- OH, cyclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-D-Phe(4-l)-Arg-Trp-Lys-NH2 e H-Val-Pro-Gly- Pro-Arg-OH, atravessando tecido isolado da pele humana em células Franz (n = 5). Em cada caso, o carreador foi tampão fosfato de pH 7,4 (0,2 M).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Estruturas de um profármaco de alta penetração (HPP) ou composição de alta penetração (HPC) de um composto de peptídeo ou rela-cionado ao peptídeo.
Um aspecto da invenção é dirigido a um profármaco de alta pe-netração (HPP) ou uma composição de alta penetração (HPC). O termo "pró-fármaco de alta penetração" ou "HPP" ou "composição de alta penetração" ou "HPC" como usado aqui refere-se a uma composição compreendendo uma unidade funcional covalentemente ligada a uma unidade de transporte através de um lingante.
Uma unidade funcional de um HPP/HPC que compreende uma fração de um fármaco parental possui as propriedades de: 1) entrega do fármaco parental ou da HPP/HPC em um sujeito biológico e/ou o transporte do fármaco parental através de uma barreira biológica são/é desejado, 2) uma HPP/HPC é capaz de penetrar ou atravessar uma barreira biológica e 3) a HPP/HPC é capaz de ser clivada de modo a transformar a fração de um fármaco parental no fármaco parental ou um metabólito do fármaco parental.
Em certas modalidades, uma unidade funcional pode ser hidrofí- lica, lipofílica ou anfifílica (hidrofílica e lipofílica). Da fração lipofílica da unidade funcional pode ser inerente ou alcançada pela conversão de uma ou mais frações hidrofílicas da unidade funcional em frações lipofílicas. Por e- xemplo, uma fração lipofílica de uma unidade funcional é produzida pela conversão de um ou mais grupos hidrofílicos da unidade funcional em grupos lipofílicos por meio de síntese orgânica. Exemplos de grupos hidrofílicos incluem, sem limitação, grupos carboxílicos, hidroxila, tiol, amina, fosfa- to/fosfonato e carbonila. Frações lipofílicas produzidas através da modificação destes grupos hidrofílicos incluem, sem limitação, éteres, tioéteres, ésteres, tioésteres, carbonatos, carbamatos, amidas, fosfatos e oximas. Em certas modalidades, uma unidade funcional é lipofilisada por acetilação. Em certas modalidades, uma unidade funcional é lipofilisada por esterificação.
Em certas modalidades, uma fármaco parental de uma HPP ou HPC é selecionada do grupo consistindo em um peptídeo e um composto relacionado ao peptídeo. A fração de um peptídeo ou composto relacionado ao peptídeo pode ser convertida ainda em uma fração lipofílica como descri-to supra. Como usado aqui, o termo "HPP/HPC de peptídeo"refere-se a uma HPP ou HPC de um peptídeo ou composto relacionado ao peptídeo. Como usado aqui, o termo "HPPs/HPCs de peptídeo"refere-se a HPPs ou HPCs de peptídeos ou compostos relacionados ao peptídeo.
Peptídeos são bem conhecidos na técnica e são usados em co-nexão com várias condições. Como usado aqui, um peptídeo se refere a uma seqüência de aminoácidos, em que o comprimento da seqüência é de cerca de 2 a cerca de 50 aminoácidos. Por exemplo, um peptídeo pode in-cluir 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ou mais aminoácidos. Um peptídeo pode compre-ender D-aminoácidos e/ou L-aminoácidos.
Um aminoácido é um composto que compreende tanto grupos funcionais amina quanto carboxila. O átomo de carbono ao lado do grupo carbonila de um grupo funcional carboxila é chamado de alfa-carbono. Ami-noácidos com uma cadeia lateral ligada a um alfa-carbono são referidos co-mo os aminoácidos alfa. Em aminoácidos que têm um grupo amino e uma cadeia de carbono acoplada ao alfa-carbono, os carbonos são rotulados em ordem como alfa, beta, gama e assim por diante a partir do carbono carboni-la. Um aminoácido que possui o grupo amino acoplado ao carbono beta ou gama é referido como aminoácido beta ou gama, respectivamente, e assim por diante.
Um aminoácido alfa é um aminoácido que possui grupos amino e carboxilato ligados ao mesmo carbono (o carbono alfa). O carbono alfa é um átomo de longe do grupo carboxilato. Um aminoácido alfa possui uma estrutura da Estrutura 1: H2NCHR'COOH Estrutura 1 incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente acei-táveis, em que:
R' é selecionado do grupo consistindo em imidazolil substituído e insubstituído, quanidino substituído e insubstituído, carboxila substituída e insubstituída, carboxamida substituída e insubstituída, alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída, heterocicloalquila substituída e insubstituída, alcoxila substituída e insubstituída, alquiltio substituído e insubstituído, alquilamino substituído e insubstituído, alquilcarbonila substituída e insubstituída, perfluoralquila substituída e insubstituída, haleto de alquila substituído e insubstituído, arila substituída e insubstituída e grupos heteroarila substituídos e insubstituídos.
Em certas modalidades, um aminoácido possui uma Estrutura 1, incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que:
R 'é selecionado do grupo consistindo em H-, CH3, HN=C(NH2)- NH-(CH2)3-, H2N-CO-CH2-, HOOC-CH2-, HS-CH2-, H2N-CO-(CH2)2-, HS- (CH2)2-, HOOC-(CH2)2-, CH3-CH2-CH(CH3)-, (CH3)2CH-CH2-, H2N-(CH2)4-, CH3-S-(CH2)2-, Fenil-CH2-, HO-CH2-, CH3-CH(OH)-, 4-OH-Fenil-CH2-, CH3- CH(CH3)-,
Figure img0001
Exemplos de aminoácidos alfa incluem, sem limitação, alanina (Ala), arginina (Arg), asparagina (Asn), ácido aspártico (Asp), cisteína (Cys), ácido glutâmico (Glu), glutamina (Gin), glicina (Gly), histidina (His), homocis- teína (Hcy), homoserina (Hse), isoleucina (He), leucina (Leu), lisina (Lys), metionina (Met), norleucina (Nle), Norvalina (Nva), ornitina (Orn), peniciíami- na (Pen), fenilalanina (Phe), prolina (Pro), serina (Ser), tirosina (Thr), treoni- na (Trp), triptofano (Tyr), valina (Vai), ácido piroglutâmico (pGLU), lisina dini- trobenzilada (dnp-LYS), treonina fosforilada (pTHR}, serina fosforilada (pSER), tirosina fosforilada (pTYR), citrulina (CIT), alanina N-metilada (nme- ALA), isoleucina N-metilada (nme-ILE), leucina N-metilada (nme-LEU), fenilalanina N-metilada (nme-PHE), valina N-metilada (nme-VAL), serina N- metilada (nme-SER), treonina N-metilada (nme-THR), tirosina N-metilada (nme-TYR), ácido alfa-amino-butírico (alfa-ABA), ácido iso-aspártico (isoASP), lisina acetilada (Ac-LYS), 2-metil alanina (2-Me-ALA) e ácido oxâmico (OXA).
Um aminoácido beta é um aminoácido que possui um grupo a- mino ligado ao carbono beta o qual é o segundo carbono longe do grupo carboxilato. Exemplos de aminoácidos beta incluem, sem limitação, beta- alanina (β-Ala), beta-arginina (β-Arg), beta-asparagina (β-Asn), ácido beta- aspártico (β-Asp), beta-cisteína (β-Cys), ácido beta-glutâmico (β-Glu), beta- glutamina (β-GIn), beta- histidina (β-His), beta-isoleucina (lle-β), beta-leucina (β-Leu), beta-lisina (β-Lys), beta-metionina (β-Met), beta-fenilalanina (β- Phe), beta-prolina (β-Pro), beta-serina (β-Ser), beta-tirosina (β-Thr), beta- treonina (β-Trp), beta-triptofano (β-Tyr) e beta-valina (β-Val).
Um aminoácido gama é um aminoácido que possui um grupo amino ligado ao carbono gama que é o terceiro carbono longe do grupo car-boxilato. Exemplos de aminoácido gama incluem, sem limitação o ácido ga- ma-glutâmico (y-GLU).
Um composto relacionado ao peptídeo é um composto compre-endendo uma estrutura de peptídeo, um metabólito de peptídeo ou um agente que pode ser metabolizado em um peptídeo ou metabólito de peptídeo após uma HPP/HPC de peptídeo penetrar uma ou mais barreiras biológicas. Um composto relacionado ao peptídeo inclui, ainda, um composto que é um análogo ou imitação de um peptídeo ou um metabólito de peptídeo ou um agente que pode ser metabolizado em um análogo ou imitação de um peptídeo ou um metabólito de peptídeo, depois de uma HPP/HPC de peptídeo penetrar uma ou mais barreiras biológicas.
Exemplos de peptídeos e compostos relacionados ao peptídeo incluem, mas não são limitados aos hormônios peptídicos, neuropeptídeos, alcaloides, peptídeos antimicrobials, peptídeos anti-inflamação, toxinas pep- tídicas, peptídeos de regulamentação, peptídeos de ligação do cálcio, vaci-nas de peptídeo e imitação de peptídeo.
Hormônios peptídicos são de uma classe de peptídeos que pos-sui funções endócrinas em animais vivos. Hormônios peptídicos são identificados também em plantas com papéis importantes na comunicação célula a célula e de defesa da planta. Hormônios peptídicos são produzidos por vários órgãos e tecidos, por exemplo, coração (peptídeo atrial-natriurético (ANP), fator atrial natriurético (ANF)), pâncreas (por exemplo, insulina, ente- rostatina, somatostatina), o trato gastrointestinal (colecistoquinina, gastrina (por exemplo, gastrina-34, gastrina-17 e gastrina-14), peptídeos opioides (por exemplo, Met-encefalina, Leu-encefalina, H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe- Met(O)-OL e H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH), colecistocinina, secretina, moti- lina, peptídeo intestinal vasoativo e enteroglucagon), estoques de tecido adi-poso (leptina, por exemplo), pituitário (por exemplo, hormônio luteinizante, hormônio folículo-estimulante, prolactina, hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), hormônio do crescimento, hormônio antidiurético, oxitocina, Mela- nocortina (por exemplo, Melanocortina II)), tireoide (por exemplo, calcitoni- na), baço (por exemplo, tuftsina), cérebro (por exemplo, oxitocina, dinorfina), fígado (por exemplo, angiotensina, angiotensina I e angiotensina II), endoté- lio (endotelina, por exemplo). Outros exemplos de hormônio de peptídeo in-cluem, sem limitação, hormônio liberador de tireotrofina (TRH) e bradiquini- na.
Os neuropeptídeos são peptídeos que são encontrados em teci-dos neurais que estão envolvidos em processos regulatórios e de sinaliza-ção. Exemplos de neuropeptídeos incluem, sem limitação, neurotransmisso- res (por exemplo, ácido N-Acetilaspartilglutâmico, gastrina, colecicstoquini- na, neuropeptídeo Y, vasopressina, oxitocina, secretina, Substância P, so-matostatina, peptídeo intestinal vasoativo (VIP), opioides (por exemplo, en- cefalina, dinorfina, endorfina), galanina, neurotensina, TRH, peptídeo atrial- natriurético.
Alcaloides geralmente são peptídeos de plantas, fungos e alguns animais como o marisco. Alcaloides envolvidos em na defesa de um organismo do consumo por outros organismos. Exemplos de alcaloides incluem, sem limitação ergotamina, pandamina, dinorfina A-(1 -8)-octapeptídeo, N be- ta-(D-Leu-Arg-D-D-Arg-D-Leu-D-Phe)-naltrexamina.
Peptídeos antimicrobiais são peptídeos que inibem o crescimen-to de micro-organismos, tais como células bacterianas, fungos e protozoá-rios. Exemplos de peptídeos antimicrobiais incluem, sem limitação, bacitraci- na, gramicidina, valinomicina, peptídeos estimulantes de competência, tachi- plesinas, peptídeos de histatina e os seus derivados,
Exemplos de peptídeos anti-inflamação são peptídeos com se- qüências de Seq ID: 47, Seq ID: 48 e Seq ID: 49. (Tabela A)
Toxinas de peptídeo são peptídeos que são venenosos. Exem-plos de toxinas peptídicas são palutoxinas, agatoxinas e curtatoxinas.
Peptídeos de regulação são peptídeos que regulam um ou mais processos em um sujeito biológico. Exemplos de peptídeos de regulação incluem, sem limitação anserina e carnosina.
Outros exemplos de peptídeos e compostos relacionados ao peptídeo incluem peptídeos de ligação de cálcio, vacinas de peptídeos [por exemplo, p45(IEIGLEGKGFEPTLE ALFGK) e p210 (KTTKQSFDLS VKAQY KKNKH)] e imitações de peptídeo (por exemplo, imitação de a-hélice e β- folhas).
Em certas modalidades, uma unidade funcional de uma
HPP/HPC de peptídeo compreende uma fração com uma estrutura da Estru-tura F-1:
Figure img0002
incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente acei- táveis, em que: cada Ai-Am é independentemente selecionado do grupo consis-tindo em 2-naftilalanina, alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída, heterocicloalquila substituída e insubstituída, alcoxila substituída e insubstituída, alquenila substituída e insubstituída, alquinila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída, resíduos de heteroarila substituída e insubstituída e Estrutura A:
Figure img0003
p de cada A-i-Am é um inteiro independentemente selecionado;
ZA-I em cada carbono de cada Ai-Am, ZA-2 para cada Ai-Am, ZNT> ZcT-1 θ ZcT-2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, CH3, C2H5, C3H7, CF3, C2F5, C3F7, alquila substituída e insubstituída, per- fluoralquila substituída e insubstituída e haleto de alquila substituída e insubstituída;
RA em cada carbono de cada ArAm, RNT e RCT são selecionados do grupo consistindo em H, imidazolil substituído e insubstituído, quanidino substituído e insubstituído, carboxila substituída e insubstituída, carboxamida substituída e insubstituída, alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída, heterocicloalquila substituída e insubstituída, alcoxila substituída e insubstituída, alquiltio substituído e insubstituído, alquilamino substituído e insubstituído, alquilcarbonila substituída e insubstituída, perfluoralquila substituída e insubstituída, haleto de alquila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída e grupos heteroarila substituído e insubstituído; quando um p de um A-i-Am é um inteiro não menor do que 2, RA em cada carbono pode ser igua ou diferente, ZA-i em cada carbono pode ser igual ou diferente; um amino e um grupo funcional carboxila em uma cadeia peptí- dica pode ainda formar pontes lactâmicas, e um grupo tiol pode ainda formar pontes dissulfeto.
Em certas modalidades, uma unidade funcional de uma HPP/HPC de peptídeo compreende uma fração com uma estrutura selecio-nada do grupo constituído pela Estrutura F-1, tal como definida supra, inclu-indo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que um RA de um ArAm pode ser adicionalmente lipofilisado por acetilação ou esteri- ficação.
Em certas modalidades, uma unidade funcional de um HPP/HPC de peptídeo compreende uma fração com uma estrutura da Estrutura F-1 como supra definida, incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que m é selecionado do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ... e 100.
Em certas modalidades, a unidade funcional de uma HPP / HPC de peptídeo compreende uma fração com uma estrutura da Estrutura F-1 como supra definida, incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis, em que p é 1, 2 ou 3.
Em certas modalidades, a unidade funcional de uma HPP/HPC de peptídeo compreende uma fração com uma estrutura da Estrutura F-1 como supra definido, incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis, em que: p é 1, 2 ou 3;
ZA-I em cada carbono de cada Ai-Am, ZA.2 para cada A-|-Am, ZNT, ZCT-1θ ZcT-2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, CH3, C2H5, C3H7, CF3, C2F5, C3F7, alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída, heterocicloalquila substituída e insubstituída, perfluoralquila substituída e insubstituída e haleto de alquila substituída e insubstituída;
RA, em cada carbono de cada Ai-Am, RNTθ RCT são selecionado do grupo consistindo em H, imidazolil substituído e insubstituído, quanidino substituído e insubstituído, carboxila substituída e insubstituída, carboxamida substituída e insubstituída, alquila substituída e insubstituída, cicloalcoxila substituída e insubstituída, heterocicloalquila substituída e insubstituída, al- coxila substituída e insubstituída, alquiltio substituído e insubstituído, alquilamino substituído e insubstituído, alquilcarbonila substituída e insubstituída, perfluoralquila substituída e insubstituída, haleto de alquila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída e grupos heteroarila substituída e insubstituída; quando um p de um Ai-Am é um inteiro nâo menor do que 2, RA em cada carbono pode ser igual ou diferente, ZA-i em cada carbono pode ser igual ou diferente; um amino e um grupo funcional carboxila em uma cadeia peptí- dica pode ainda formar pontes lactâmicas, e um grupo tiol pode formar ainda pontes dissulfeto.
Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável", significa aqueles sais dos compostos da invenção que são seguros para a- plicação em um sujeito. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de grupos ácidos ou básicos presentes em compostos da invenção. Sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limita-dos ao cloridrato, bromidrato, iodato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, pantotenato de bi- tartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, eta- nosulfonato, benzonsulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (ou seja, sais de 1,11-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)). Certos compostos da invenção podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos. Sais de base adequados incluem, mas não estão limitados ao alumínio, cál-cio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e sais de dietanolamina. Para um comentário sobre os sais farmaceuticamente aceitáveis ver BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1 977), incorporado aqui por referência.
Como usado aqui, salvo indicação em contrário, o termo "alquila" significa um grupo hidrocarboneto ramificado ou não ramificado, saturado ou insaturado, monovalente ou polivalente, incluindo grupos alquila saturados, grupos alquenila e alquinila. Exemplos de alquila incluem, mas não são limi- tados à metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pent a, hexi- la, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila, etenila, propenila, buteni- la, isobutenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, undecenila, dodecenila, etinila, propinila, butinila, isobutinila, pentinila, hexini- la, heptinila, octinila, noninila, decinila, undecinila, dodecinila, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno isobutileno, t-butileno, pentileno, hexile- no, heptileno, octileno, nonileno, decileno, undecileno e dodecileno. Em certas modalidades, o grupo de hidrocarboneto contém 1-30 carbonos. Em certas modalidades, o grupo de hidrocarboneto contém 1 a 20 carbonos. Em certas modalidades, o grupo de hidrocarbonetos contém 1 a 12 carbonos.
Como usado aqui, salvo indicação em contrário, o termo "ciclo-alquila" significa uma alquila que contém pelo menos um anel e não anéis aromáticos. Exemplos de cicloalquila incluem, mas não são limitados a ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclono- nila, ciclodecila, cicloundecil e ciclododecil. Em certas modalidades, a cadeia de hidrocarbonetos contém 1 a 30 carbonos. Em certas modalidades, o gru-po de hidrocarboneto contém 1 a 20 carbonos. Em certas modalidades, o grupo de hidrocarboneto contém 1 a 12 carbonos.
Como usado aqui, salvo indicação em contrário, o termo "hete-rocicloalquila" significa uma cicloalquila em que pelo menos um átomo de anel é um átomo de não carbono. Exemplos de átomos de anel de não car-bono incluem, mas não estão limitados a, S, O e N.
Como usado aqui, salvo indicação em contrário, o termo "alcoxi- la" significa uma alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila, que contém um ou mais átomos de oxigênio. Exemplos de alcoxila incluem, mas não estão limitados ao -CH2-OH,-OCH3,-O-alquila,-alquil-OH,-alquila-O-alquila-, em que as duas alquilas podem ser as mesmas ou diferentes.
Como usado aqui, salvo indicação em contrário, o termo "haleto de alquila" significa uma alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila, que con-tém um ou mais átomos de halogênio, em que os átomos de halogênio po-dem ser os mesmos ou diferentes. O "halógeno" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Exemplos de haleto de alquila incluem, mas não são limitados a - alquila-F, -alquila-CI, -alquila-Br, -alquila-l, -alquila(F)-, -alquila(CI)-, - alquila(Br)- e -alquil(l)-.
Como usado aqui, salvo indicação em contrário, o termo "alquil- tio" significa uma alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila, que contém um ou mais átomos de enxofre. Exemplos de alquiltio incluem, mas não estão limitados a -CH2-SH, -SCH3, -S-alquila, -alquila-SH, -alquila-S-alquila, em que as duas alquilas podem ser as mesmas ou diferentes.
Como usado aqui, salvo indicação em contrário, o termo "alqui- lamina" significa uma alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila, que contém um ou mais átomos de nitrogênio. Exemplos de alquilamino incluem, mas não estão limitados a, -CH2-NH, -NCH3, -N(alquila)-alquila, -N-alquila, - alquila-NH2, -alquila-N-alquila e -alquil-N(alquila)-alquila em que as alquilas podem ser as mesmas ou diferentes.
Como usado aqui, salvo indicação em contrário, o "alquilcarbo- nil" significa uma alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila, que contém um ou mais grupos carbonila. Exemplos de grupo alquilcarbonil incluem, mas não estão limitados ao grupo aldeído (-R-C(O)-H), grupo cetona (-R-C(O)-R '), grupo ácido carboxílico (R-COOH), grupo éster (-R-COO-R'), carboxami- da, (-R-COO-N(R')R"), grupo enona (-R-CÍOJ-CÍR^CÍR")^"), grupo de haleto de acila (-RC-(O)-X) e grupo ácido anidrido (-R-C(O)-O-C(O)-R'), em que R, R', R" e R"' são alquilas iguais ou diferentes, cicloalquilas ou heterociclo- alquilas.
Como usado aqui, salvo indicação em contrário, o termo "perflu- oralquila" significa uma alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila que contém um ou mais grupos de flúor, incluindo, sem limitação, perfluorometila, perflu- oroetila, perfluoropropila.
Como usado aqui, salvo indicação em contrário, o termo "arila", significa uma estrutura química compreendendo um ou mais anéis aromáti-cos. Em certas modalidades, os átomos de anel são todos carbonos. Em certas modalidades, um ou mais átomos de carbono do anel são não carbo-nos, por exemplo, oxigênio, nitrogênio ou enxofre ("heteroarila"). Exemplos de arila incluem, sem limitação, fenila, benzila, naftalenila, antracenila, piridi- la, quinoila, isoquinoila, pirazinila, quinoxalinila, acridinila, pirimidinila, quina- zolinila, piridazinila, cinnolinila, imidazolila, benzimidazolila, purinila, indolila, furanila, benzofuranila, isobenzofuranila, pirrolila, indolila, isoindolila, tiofenila, benzotiofenila, pirazolila, indazolila, oxazolila, benzoxazolila, isoxazolila, benzisoxazolila, tiaxolila, quanidino e benzotiazolil.
Em certas modalidades, uma unidade de transporte de uma HPP/HPC compreende um grupo amina protonável que é capaz de facilitar o transporte ou travessia da HPP/HPC através de uma ou mais barreiras bio-lógicas (por exemplo, > cerca de 10 vezes, > cerca de 50 vezes, > cerca de 100 vezes, > cerca de 300 vezes, > cerca de 500 vezes, > cerca de 1.000 vezes mais rápido do que a fármaco parental). Em certas modalidades, o grupo amina protonável é substancialmente protonado em pH fisiológico. Em certas modalidades, o grupo amina pode ser reversivelmente protonado. Em certas modalidades, a unidade de transporte pode ou não pode ser clivada da unidade funcional após a penetração da HPP/HPC através de uma ou mais barreiras biológicas. Em certas modalidades, a unidade de transporte pode ser da unidade funcional, especialmente para os peptídeos ou compostos relacionados ao peptídeo que possuem pelo menos um grupo de amino livre. Em certas modalidades, quando há mais do que um grupo protonável em um peptídeo ou composto relacionado ao peptídeo, o peptídeo ou composto relacionado ao peptídeo é modificado de modo que apenas um ou dois grupos de amina protonável são deixados e todos os outros grupos protoná- veis são protegidos.
Em certas modalidades, o grupo amina protonável é selecionado do grupo consistindo em grupos de amina primária substituída e insubstituí-da farmaceuticamente aceitáveis, grupos de aminas secundárias substituí-das e insubstituídas farmaceuticamente aceitáveis e grupos de amina terciá-ria substituída e insubstituída farmaceuticamente aceitáveis.
Em certas modalidades, o grupo de amina protonável é selecio-nado do grupo consistindo em Estrutura Na, Estrutura Nb, Estrutura Nc, Es-trutura Nd, Estrutura Ne, Estrutura Nf, Estrutura Ng, Estrutura Nh, Estrutura Ni, Estrutura Nj, Estrutura Nk , Estrutura NI, Estrutura Nm, Estrutura Nn, Es- trutura No, Estrutura Estrutura Np, Estrutura Nq e Estrutura Nr:
Figure img0004
Figure img0005
Figure img0006
incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente acei-táveis.
Como usado aqui, salvo indicação em contrário, cada Rn-Riβ θ independentemente selecionado do grupo consistindo em nada, H, CH2COOR11, alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída, heterocicloalquila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída, heteroarila substituída e insubstituída, alcoxila substituída e insubstituída, alquiltio substituído e insubstituído, alquilamino substituído e insubstituído, perfluoralquila substituída e insubstituída e haleto de alquila substituída e insubstituída em que qualquer carbono ou hidrogênio pode ser adicionalmente independente substituído por O, S, P, NRn ou quaisquer outros grupos farmaceuticamente aceitáveis.
Em certas modalidades, um ligante ligando covalentemente uma unidade funcional e uma unidade de transporte de uma HPP/HPC compre-ende uma ligação que é capaz de ser clivada após a HPP / HPC penetrar através de uma ou mais BBs. A ligação clivável compreende, por exemplo, uma ligação covalente, um éter, tioéter, amida, éster, tioéster, carbonato, carbamato, fosfato ou ligação de oxima.
Em certas modalidades, uma HPP/HPC de peptídeo tem a se-guinte Estrutura L-1:
Figure img0007
incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente acei-táveis, em que:
F é uma unidade funcional de um HPP/HPC de peptídeo. Exem- pios de F incluem a Estrutura F-1 como supra definida;
Tc e TN são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em nada, H, alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída, heterocicloalquila substituída e insubstituída, alquenila substituída e insubstituída, alquiloxila substituída e insubstituída, alquinila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída, grupos de heteroarila substituídas e insubstituídas, Estrutura Na, Estrutura Nb, Estrutura Nc, Estrutura Nd, Estrutura Ne, Estrutura Nf, Estrutura Ng, Estrutura Nh, Estrutura Ni, Estrutura Nj, Estrutura Nk, Estrutura Nl, Estrutura Nm, Estrutura Nn, Estrutura No, Estrutura Np, Estrutura Nq e Estrutura Nr como supra definida;
L1Cθ LINsão independentemente selecionados do grupo consis-tindo em nada, O, S, N(U), -N (L3)-CH2-O, -N (l_3)-CH2-N (U)-, -O-CH2-O-, - O-CH(L3)-O e -S-CH(U)-O-;
L2C e I-2N são independentemente selecionados do grupo consistindo em nada, O, S, N(U), -N(I_3)-CH2-O, -N(I_3)-CH2~N(I_5)-, -O-CH2-O-, -O- CH(L3)-O, -S-CH(L3)-O-, -O-L3-, -N-L3-, -S-L3-, -N(L3)-L5- e l_3; l_4c θ MNsão independentemente selecionados do grupo consistindo em nada, C=O, C=S,
Figure img0008
para cada L1c, MN, I-2C>MN, MCθ MN, Me Lssão independente- mente selecionados do grupo consistindo em nada, H, CH2COOM, elquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída, heteroci-cloalquila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída, heteroarila substituída e insubstituída, alcoxila substituída e insubstituída, alquiltio substituído e insubstituído, alquilamino substituído e insubstituído, perfluo- ralquila substituída e insubstituída e haleto de alquila substituída e insubstituída, em que qualquer carbono ou hidrogênio pode ser adicionalmente independentemente substituído por O, S, P, NU ou quaisquer outros grupos farmaceuticamente aceitáveis;
U é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, OH, Cl, F, Br, I, alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída e heterocicloalquila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída, heteroarila substituída e insubstituída, alcoxila substituída e insubstituída, alquiltio substituído e insubstituído, alquilamino substituído e insubstituído, perfluoralquila substituída e insubstituída e haleto de alquila substituída e insubstituída, em que qualquer carbono ou hidrogênio pode ser adicionalmente independentemente substituído por O, S, N, P(O)OI_6, CH=CH , C=C, CHL6, CL6L7, grupos de arila, heteroarila, ou cíclicos; e
L7é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, OH, Cl, F, Br, I, alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída, e heterocicloalquila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída, heteroarila substituída e insubstituída, alcoxila substituída e insubstituída, alquiltio substituído e insubstituído, alquilamino substituído e insubstituído, perfluoralquila substituída e insubstituída e haleto de alquila substituída e insubstituída, em que qualquer carbono ou hidrogênio pode ser adicionalmente independentemente substituído por O, S, N, P(O)OI_6, CH=CH , C=C, CHL6, CL6L7, grupos de arila, heteroarila ou cíclico.
Em certas modalidades, uma HPP ou HPC de um peptídeo ou composto relacionado ao peptídeo compreende a estrutura da Estrutura L-1, incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que:
F L-ic, LIN,L.2C, L2N, Tc θ TN são definidos como acima; e |_4C θ/θu I-4N são/é C=O.
Em certas modalidades, uma HPP ou HPC de um peptídeo ou composto relacionado ao peptídeo compreende a estrutura da Estrutura L-1, incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que:
F, Lie, MN, L2C, L2N, UC e UN são definidos como acima;
Tc é uma unidade de transporte de uma HPP/HPC.de peptídeo. Por exemplo, Tc é selecionado do grupo constituído pela Estrutura Na, Es-trutura Nb, Estrutura Nc, Estrutura Nd, Estrutura Ne, Estrutura Nf, Estrutura Ng, Estrutura Nh, Estrutura Ni, Estrutura Nj, Estrutura Nk, Estrutura NI, Es- trutura Nm, Estrutura Nn, Estrutura No, Estrutura Np, Estrutura Nq e Estrutu-ra Nr; tal como definido supra, e
TN é selecionado do grupo consistindo em nada, H, alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída e heterocicloalquila substituída e insubstituída, alquenila substituída e insubstituída, alqui- loxila substituída e insubstituída, alquinila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída e grupos de heteroarila substituída e insubstituída.
Em certas modalidades, uma HPP ou HPC de um peptídeo ou composto relacionado ao peptídeo compreende a estrutura da Estrutura L-1, incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que:
F, Lie, LIN, L2C, L2N, UC e UN são definidos como acima;
TN θ uma unidade de transporte de uma HPP/HPC de peptídeo. Por exemplo, TN é selecionado do grupo constituído pela Estrutura Na, Es-trutura Nb, Estrutura Nc, Estrutura Nd, Estrutura Ne, Estrutura Nf, Estrutura Ng, Estrutura Nh, Estrutura Ni, Estrutura Nj, Estrutura Nk, Estrutura NI, Es-trutura Nm, Estrutura Nn, Estrutura No, Estrutura Np, Estrutura Nq e Estrutu-ra Nr, tal como definido acima, e
Tc θ selecionado do grupo consistindo em nada, H, alquila subs-tituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída e heterocicloalquila substituída e insubstituída, alquenila substituída e insubstituída, alqui- loxila substituída e insubstituída, alquinila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída e grupos de heteroarila substituída e insubstituída.
Em certas modalidades, uma HPP/HPC de peptídeo possui a seguinte Estrutura L-2:
Figure img0009
incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente acei-táveis, em que: cada A-i-Am é independentemente selecionado do grupo consistindo em 2-naftilalanina, alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída e heterocicloalquila substituída e insubstituída, alcoxila substituída e insubstituída, alquenila substituída e insubstituída, alquinila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída, resíduos de heteroarila substituída e insubstituída, Estrutura A e Estrutura B:
Figure img0010
p de cada ArAm é um inteiro independentemente selecionado;
TB de cada A-i-Am, Tce TN são independentemente selecionados do grupo consistindo em nada, H alquila substituída e insubstituída, cicloal-quila substituída e insubstituída e heterocicloalquila substituída e insubstituída, alquiloxila substituída e insubstituída, alquenila substituída e insubstituída, , alquinila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída, grupos de heteroarila substituídas e insubstituídas, Estrutura Na, Estrutura Nb, Estrutura Nc, Estrutura Nd, Estrutura Ne, Estrutura Nf, Estrutura Ng, Estrutura Nh, Estrutura Ni, Estrutura Nj, Estrutura Nk, Estrutura NI, Estrutura Nm, Estrutura Nn, Estrutura No, Estrutura Np, Estrutura Nq and Estrutura Nr como supra definido;
L1B de cada ArAm. θ he θ MN são independentemente selecio- Lg- e L3;
UB de cada ArAm, e l_4C e UNsão independentemente selecionados do grupo consistindo em C_O, C-S,
Figure img0011
L3 e L5 são definidos iguais ao acima;
ZA-I em cada carbono de cada A-i-Am, ZA-2pera cada Ai-Am, ZNT>ZCTe zCT_2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, CH3I C2H5, C3H7, CF3, C2F5, C3F7, alquila substituída e insubstituída, per- fluoralquila substituída e insubstituída e haleto de alquila substituída e insubstituída;
RA em cada carbono de cada Ai-Am, RB em cada carbono de cada Ai-Am, RNT e RCT são independentemente selecionados do grupo consistindo em imidazolil substituído e insubstituído, quanidino substituído e insubstituído, carboxila substituída e insubstituída, carboxamida substituída e insubstituída, alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída e heterocicloalquila substituída e insubstituída, alcoxila substituída e insubstituída, alquiltio substituído e insubstituído, alquilamino substituído e insubstituído, alquilcarbonil substituído e insubstituído, perfluoralquila substituída e insubstituída, haleto de alquila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída e grupos de heteroarila substituída e insubstituída; quando um p de um Ai-Am é um inteiro não menor do que 2, RA ou RB em cada carbono podem ser iguais ou diferentes, ZA-I em cada carbono podem ser iguais ou diferentes; um amino e um grupo carboxila funcional em uma cadeia peptí- dica pode formar, ainda, pontes lactâmicas, e um grupo tiol pode formar adicionalmente pontes dissulfeto. Exemplos de HPPs/HPCs de peptídeo
Em certas modalidades, uma HPP/HPC de peptídeo inclui um composto com uma estrutura selecionada do grupo constituído pela Estrutura 2, Estrutura 3, Estrutura 4, Estrutura 5, Estrutura 6, Estrutura 7, Estrutura 8, Estrutura 9, Estrutura 10, Estrutura 11, Estrutura 12, Estrutura 13, Estrutura 14, Estrutura 15, Estrutura 16, Estrutura 17, Estrutura 18, Estrutura 19, Estrutura 20, Estrutura 21, Estrutura 22, Estrutura 23, Estrutura 24, Estrutura 25, Estrutura 26, Estrutura 27, Estrutura 28, Estrutura 29, Estrutura 30, Estrutura 31, Estrutura 32, Estrutura 33, Estrutura 34, Estrutura 35, Estrutura 36, Estrutura 37, Estrutura 38, Estrutura 39, Estrutura 40, Estrutura 41, Estrutura 42, Estrutura 43, Estrutura 44, Estrutura 45, Estrutura 46, Estrutura 47, Estrutura 48, Estrutura 49, Estrutura 50, Estrutura 51, Estrutura 52, Estrutura 53, Estrutura 54, Estrutura 55, Estrutura 56, Estrutura 57, Estrutura 58, Estrutura 59, Estrutura 60, Estrutura 61, Estrutura 62, Estrutura 63, Estrutura 64, Estrutura 65, Estrutura 66, Estrutura 67, Estrutura 68, Estrutura 69, Estrutura 70, Estrutura 71, Estrutura 72, Estrutura 73, Estrutura 74, Estrutura 75, Estrutura 76, Estrutura 77, Estrutura 78, Estrutura 79, Estrutura 80, Estrutura 81, Estrutura 82, Estrutura 83, Estrutura 84, Estrutura 85, Estrutura 86, Estrutura 87, Estrutura 88, Estrutura 89, Estrutura 90, Estrutura 91, Estrutura 92, Estrutura 93, Estrutura 94, Estrutura 95, Estrutura 96, Estrutura 97, Estrutura 98, Estrutura 99, Estrutura 100, Estrutura 101, Estrutura 102, Estrutura 103, Estrutura 104, Estrutura 105, Estrutura 106, Estrutura 107, Estrutura 108, Estrutura 109, Estrutura 110, Estrutura 111, Estrutura 112, Estrutura 113, Estrutura 114, Estrutura 115, Estrutura 116, Estrutura 117, Estrutura 118, Estrutura 119, Estrutura 120, Estrutura 121, Estrutura 122, Estrutura 123, Estrutura 124, Estrutura 125, Estrutura 126, Estrutura 127, Estrutura 128, Estrutura 129, Estrutura 130, Estrutura 131, Estrutura 132, Estrutura 133, Estrutura 134, Estrutura 135, Estrutura 136, Estrutura 137, Estrutura 138, Estrutura 139, Estrutura 140, Estrutura 141, Estrutura 142, Estrutura 143, Estrutura 144, Estrutura 145, Estrutura 146, Estrutura 147, Estrutura 148, Estrutura 149, Estrutura 150, Estrutura 151, Estrutura 152, Estrutura 153, Estrutura 154, Estrutura 155, Estrutura 156, Estrutura 157, Estrutura 158, Estrutura 159, Estrutura 160, Estrutura 161, Estrutura 162, Estrutura 163, Estrutura 164, Estrutura 165, Estrutura 166, Estrutura 167, Estrutura 168, Estrutura 169, Estrutura 170, Estrutura 171, Estrutura 172, Estrutura 173, Estrutura 174, Estrutura 175, Estrutura 176, Estrutura   177, Estrutura 178, Estrutura 179, Estrutura 180, Estrutura 181, Estrutura 182, Estrutura 183, Estrutura 184, Estrutura 185, Estrutura 186, Estrutura 187, Estrutura 188, Estrutura 189, Estrutura 190, Estrutura 191, Estrutura 192, Estrutura 193, Estrutura 194, Estrutura 195, Estrutura 196, Estrutura 197, Estrutura 198, Estrutura 199, Estrutura 200, Estrutura 201, Estrutura 202, Estrutura 203, Estrutura 204, Estrutura 205, Estrutura 206, Estrutura 207, Estrutura 208, Estrutura 209, Estrutura 210, Estrutura 211, Estrutura 212, Estrutura 213, Estrutura 214, Estrutura 215, Estrutura 216, Estrutura 217, Estrutura 218, Estrutura 219, Estrutura 220, Estrutura 221, Estrutura 222, Estrutura 223, Estrutura 224, Estrutura 225, Estrutura 226, Estrutura 227, Estrutura 228, Estrutura 229, Estrutura 230, Estrutura 231, Estrutura 232, Estrutura 233, Estrutura 234, Estrutura 235, Estrutura 236, Estrutura 237, Estrutura 238, Estrutura 239, Estrutura 240, Estrutura 241, Estrutura 242, Estrutura 243, Estrutura 244, Estrutura 245, Estrutura 246, Estrutura 247, Estrutura 248, Estrutura 249, Estrutura 250, Estrutura 251, Estrutura 252, Estrutura 253, Estrutura 254, Estrutura 255, Estrutura 256, Estrutura 257, Estrutura 262, Estrutura 267, Estrutura 258, Estrutura 259, Estrutura 260, Estrutura 261, Estrutura 263, Estrutura 264, Estrutura 265, Estrutura 266, Estrutura 268, Estrutura 269, Estrutura 270, Estrutura 271, Estrutura 272, Estrutura 273, Estrutura 274, Estrutura 275, Estrutura 276, Estrutura 277, Estrutura 278, Estrutura 279, Estrutura 280, Estrutura 281, Estrutura 282, Estrutura 283, Estrutura 284, Estrutura 285, Estrutura 286, Estrutura 287, Estrutura 288, Estrutura 289, Estrutura 290, Estrutura 291, Estrutura 292, Estrutura 293, Estrutura 294, Estrutura 295, Estrutura 296, Estrutura 297, Estrutura 298, Estrutura 299, Estrutura 300, Estrutura 301, Estrutura 302, Estrutura 303, Estrutura 304, Estrutura 305, Estrutura 306, Estrutura 307, Estrutura 308, Estrutura 309, Estrutura 310, Estrutura 311, Estrutura 312, Estrutura 313, Estrutura 314, Estrutura 315, Estrutura 316, Estrutura 317, Estrutura 318, Estrutura 319, Estrutura 320, Estrutura 321, Estrutura 322, Estrutura 323, Estrutura 324, Estrutura 325, Estrutura 326, Estrutura 327, Estrutura 328, Estrutura 329, Estrutura 330, Estrutura 331, Estrutura 332, Estrutura 333, Estrutura 334, Estrutura 335, Estrutura 336, Estrutura 337, Estrutura 338, Estrutura 339, Estrutura 340, Estrutura 341, Estrutura 342, Estrutura 343, Estrutura 344 e Estrutura 345 conforme mostrado na Fi-gura 1, incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que:
R é selecionado do grupo consistindo em H, alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída e heterocicloalquila substituída e insubstituída, alcoxila substituída e insubstituída, alquiltio subs-tituído e insubstituído, alquilamino substituído e insubstituído, arila substituí-da e insubstituída e resíduos de heteroarila substituída e insubstituída,
X, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X21, X22, X23, X24, X25, X26 e X27 são independentemente selecionados do grupo consistindo em C-O.C-S, COO, CSO, CH2OCO, COOCH2OCO, COCH2OCO, CH2-O-CH(CH2OR4)2, CH2-O- CH(CH2OCOR4)2, SO2, PO(OR), NO2, NO, O, S, NR5 e nada;
RT, R2, R4, R5, RΘ,R7, Re, Rg, R10. R21, R22, R23, R24, R25, R26θ R27 e são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, O, NO2, alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída e heterocicloalquila substituída e insubstituída, alcoxila substituída e insubstituída, alquiltio substituído e insubstituído, alquilamino substituído e insubstituído, alquenila substituída e insubstituída, alquinila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída e resíduos de heteroarila substituída e insubstituída; como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, o termo "HA" não é nada ou um ácido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, cloridra-to, bromidrato iodato, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido bisúlfico, ácido fos-fórico, ácido fosforoso, ácido fosfônico, ácido Isonicotínicos, ácido acético, ácido lático, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido pantotênico, ácido bitartárico, ácido ascórbico , ácido succínico, ácido maleico, ácido gen- tisínico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glucarônico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutâmico, ácido metanossulfônico, áci-do etanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p-toluenosulfônico ou ácido pamóico; e
Ar é selecionado do grupo que consiste emfenila, 2'-naftila, 4- iodofenila, arila substituída e insubstituída e resíduos de heteroarila substituída e insubstituída.
Os peptídeos parentais correspondentes das HPPs/HPCs de peptídeo com estrutura das Estruturas 2-343 estão listados abaixo nas Tabe- las A (I) e (II): Tabela A Peptídeo parental das HPPs/HPCs de peptídeo com estrutura das Estruturas 2-345
Figure img0012
Figure img0013
Figure img0014
Figure img0015
Figure img0016
Figure img0017
Figure img0018
Figure img0019
Figure img0020
Figure img0021
Figure img0022
Figure img0023
Figure img0024
Figure img0025
Figure img0026
Figure img0027
Figure img0028
Figure img0029
Figure img0030
Figure img0031
Figure img0032
Figure img0033
Figure img0034
Figure img0035
Figure img0036
A estrutura dos aminoácidos não usuais (Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xa- a4, Xaa5, Xaa7, Xaa9, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa17, Xaa19, Xaa21, Xaa22, Xaa23, Xaa24, Xaa25 e Xaa26) aparecidas na SEQ ID NO. 1-172 são lista-das na Tabela B:
Tabela B. Aminoácidos não usuais aparecidos na SEQ ID NO. 1- 172
Figure img0037
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
Em certas modalidades, uma HPP/HPC de peptídeo inclui um composto com uma estrutura selecionada do grupo constituído pelas Estru turas 2-345, tal como supra definido, incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que:
HA, Ar, X, X4, X5, X6, X7, Xe, X9, X10, X21, X22, X23, X24, X25, X2e θ X27 são definidos igual acima;
R é selecionado do grupo consistindo em H, de 1-20 alquila de carbonos substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída e heterocicloalquila substituída e insubstituída, de 1-20 alcoxil de carbonos substituído e insubstituído, de 1-20 alquiltio de carbonos substituído e in substituído, de 1-20 alquilamino de carbonos substituído e insubstituído, arila substituída e insubstituída e resíduos de heteroarila substituída e insubstituí da;
Ri, R2, R4, Rs, Re, R7, Rs, R9, R10, R21, R22, R23, R24, R25, R26 θ R27 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, O, 1-20 alquila de carbono substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e in-substituída e heterocicloalquila substituída e insubstituída, 1-20 alcoxila de carbono substituído e insubstituído, 1-20 alquitio de carbono substituído e insubstituído, 1-20 alquilamino de carbono substituído e insubstituído, 1-20 alquenila de carbono substituída e insubstituída, 1-20 alquinila de carbono substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída e resíduos de he-teroarila substituída e insubstituída;
Em certas modalidades, uma HPP/HPC de peptídeo compreende uma forma estrutura selecionada do grupo constituído pela Estrutura 1a, Estrutura 1b, Estrutura 1c, Estrutura 1d, Estrutura 1e, Estrutura 1f, Estrutura
Figure img0042
Figure img0043
Figure img0044
incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente acei táveis, em que: X4, X5, Xθ, X7, Xe, X9, R4, R5, R6 R7 Rs Rθ e HA são definidos iguais o acima.
Síntese de fase sólida da HPP/HPC de peptídeo
Peptídeos mais curtos (<10 aminoácidos) podem ser sintetizados por síntese de fase de solução, mas é muito difícil a síntese de peptídeos longos por fase de solução. HPPs/HPCs dos peptídeos na presente revelação são peptídeos modificados e não podem ser sintetizados pelo método padrão de síntese de peptídeo em fase sólida (da terminação C para a terminação N).
Em certas modalidades, uma HPP/HPC de peptídeo é sintetizada a partir da terminação N até a terminação C, em que o método de síntese compreende as etapas seguintes:
Um método de preparação de uma HPC de peptídeo usando síntese de fase sólida compreendendo: a) prover uma resina quimicamente modificada (por exemplo, resina de cloreto de tritila e resina éster carbonato); b) proteger o grupo carboxilico de todos os resíduos de aminoácido naturais ou modificados conforme desejado de acordo com a HPC de peptídeo com um grupo de proteção (por exemplo, grupo 2-(4- nitrofenilsulfonil)etila e grupo 9-fluorenilmetila) para prover um resíduos de aminoácido protegido por COOH; c) acoplar o resíduo de aminoácido protegido por COOH na terminação N da HPC do peptídeo à resina quimicamente modificada para prover um precursor de HPC de peptídeo protegido por COOH com um resíduo de aminoácido; d) desproteger o grupo protegido carboxilico protegido do precursor de HPC de peptídeo protegido por COOH usando reagentes de desproteção (por exemplo, 1% de DBU/20% de piperidina/79% de DMF, ou outros reagentes que podem desproteger o grupo carboxilico protegido); para prover um precursor de HPC de peptídeo desprotegido por COOH imobilizado com um resíduo de aminoácido; e) repetir as etapas c) e d) usando o resíduo de aminoácido protegido por COOH da HPC de peptídeo até que um precursor de HPC de peptídeo não protegido por C imobilizado com todos os resíduos de aminoácidos, exceto o resíduo de aminoácido de terminação C seja provido; f) ligar um resíduo de aminoácido de terminação C com ligação a um resíduo de aminoácido de terminação C a temperatura ambiente através de ligação covalente para prover um aminoácido de terminação C modificado em que a temperatura ambiente é selecionado do grupo consistindo em alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída, heterocicloalquila substituída e insubstituída, alquiloxila substituída e insubstituída, alquenila substituída e insubstituída, alquinila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída, heteroarila substituída e insubstituída e unidade de transporte selecionada do grupo constituído pela Estrutura Na, Estrutura Nb, Estrutura Nc, Estrutura Nd, Estrutura Ne, Estrutura Nf, Estrutura Ng, Estrutura Nh, Estrutura Ni, Estrutura Nj, Estrutura Nk, Estrutura NI, Estrutura Nm, Estrutura Nn, Estrutura No, Estrutura Np, Estrutura Nq e Estrutura Nr como supra definido; g) acoplar o aminoácido de terminação C modificado ao precursor da HPC de peptídeo desprotegido de C imobilizado obtido da etapa e) para prover uma HPC de peptídeo imobilizada; e h) liberar a HPC de peptídeo imobilizado da resina para prover a HPC de peptídeo.
Em certas modalidades, uma resina quimicamente modificada pode ser acoplada diretamente com o aminoácido protegido, ou uma resina quimicamente modificada pode ser primeiro adicionalmente modificada e depois acoplar com o aminoácido protegido por COOH;
Em certas modalidades, uma HPP/HPC de peptídeo compreendendo uma unidade de transporte sobre o aminoácido de terminação C é preparada pelo acoplamento à cadeia peptídica do aminoácido de terminação C em que o grupo carboxílico está ligado a uma unidade de transporte conforme descrito acima. Por exemplo, a unidade de transporte é selecionada do grupo constituído pela Estrutura Na, Estrutura Nb, Estrutura Nc, Estrutura Nd, Estrutura Ne, Estrutura Nf, Estrutura Ng, Estrutura Nh, Estrutura Ni, Estrutura Nj, Estrutura Nk, Estrutura NI, Estrutura Nm, Estrutura Nn, Estrutura No, Estrutura Np, Estrutura Nq e Estrutura Nr tal como definido acima.
Em certas modalidades, uma HPP/HPC de peptídeo compreendendo uma unidade de transporte sobre o aminoácido de terminação C é preparado por acoplamento à cadeia peptídica do aminoácido de terminação C em que o grupo carboxílico está protegido, desproteger o grupo carboxílico e finalmente acoplar a uma unidade de transporte. Por exemplo, a unidade de transporte é selecionada do grupo constituído pela Estrutura Na, Estrutura Nb, Estrutura Nc, Estrutura Nd, Estrutura Ne, Estrutura Nf, Estrutura Ng, Estrutura Nh, Estrutura Ni, Estrutura Nj, Estrutura Nk, Estrutura Nl, Estrutura Nm, Estrutura Nn, Estrutura No, Estrutura Np, Estrutura Nq e Estrutura Nr, tal como definido acima.
Em certas modalidades, a liberação da HPP/HPC de peptídeo é realizada com alto rendimento. Por exemplo, em certas modalidades, a resina é uma resina de cloreto de tritila em que a etapa de liberação pode ser realizada pela reação com TFA/DCM (por exemplo, 5%). Em certas modalidades, a resina é uma resina éster de carbonato e a etapa de liberação pode ser realizada reagindo com Pd-C (por exemplo, 10% em metanol) e H2.
Em certas modalidades, a reação de acoplamento é realizada na presença de reagentes de acoplamento. Exemplos de reagentes de acoplamento incluem, sem limitação, HBTU/DIPEA/HOBt, TBTU/DIPEA/HOBt, BOP/DIPEA/HOBt, HATU/DIPEA/HOBt e DIC/HOB, e suas combinações.
Como usado aqui, a menos que definido de outra forma: "DBU" significa 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; "DMF" significa dimetilformamida; "DIPEA" significa N,N-diisopropiletilamina; "HBTU" significa O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronium- hexafluoro-fosfato; "HObT" significa 1-hidroxilbenzotriazol; "TBTU" significa O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronium- tetrafluorborato; "BOP" significa benzotriazol-1-il-N-oxi- tris(pirrolidino)fosfôniohexafluorofosfato; "HATU" significa N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]pyridino-1 -ilmetileno]-N-metilmetanaminio hexafluorofosfato N-óxido "DIC" significa diisopropilcarbodiimida e "TFA" significa ácido trifluroacético. II. Composições farmacêuticas compreendendo HPPs/HPCs
Outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos uma HPP/HPC de peptídeo e um carre- ador farmaceuticamente aceitável.
O termo "carreador farmaceuticamente aceitável" como usado aqui significa um material farmaceuticamente aceitável, composição ou veículo, tal como um agente de enchimento líquido ou sólido, diluente, excipien- te, solvente ou material encapsulante, envolvido no carregamento ou transporte de uma HPP/HPC a partir de um local, fluido corporal, tecido, órgão (interno ou externo), ou parte do corpo, para outro local, fluido corporal, tecido, órgão ou parte do corpo.
Cada carreador é "farmaceuticamente aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes, por exemplo, uma HPP/HPC, da formulação e adequado para uso em contato com o tecido ou órgão de um sistema biológico sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, i- munogenicidade ou outros problemas ou complicações, compatíveis com uma razão de risco/benefício razoável.
Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreado- res farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, como a lactose, glucose e sacarose, (2) amidos, como o amido de milho e fécula de batata; (3), celulose e seus derivados, tais como sódio carboximetil celulose, etil celulose e acetato celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina (7); talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como propileno glicol, (11) polióis, como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) agar; (14) agentes de tamponamento, como o hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água apirogênica; (17 ) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool, como o álcool etílico e álcool propano (20); soluções tampão fosfato; e (21) outras substâncias atóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas, tais como acetona.
As composições farmacêuticas podem conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, conforme exigido para aproximar as condições fisiológicas, tais como agentes de ajuste de pH e de tampona- mento, agentes ajustadores de toxicidade e outros, por exemplo, acetato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio e outros.
Em uma modalidade, o carreador farmaceuticamente aceitável é um carreador aquoso, por exemplo, solução salina tamponada e outros. Em certas modalidades, o carreador farmaceuticamente aceitável é um solvente polar, por exemplo, água, acetona e álcool.
A concentração de HPP/HPC nessas formulações pode variar muito e será selecionada principalmente com base em volumes de fluido, viscosidades, peso corporal e outros, de acordo com o modo particular de administração selecionado e as necessidades do sistema biológico. Por e- xemplo, a concentração pode ser 0,0001% a 100%, 0,001% a 50%, 0,01% a 30%, 0,1% a 10% em peso.
As composições da invenção podem ser administradas para o uso profilático, terapêutico e/ou higiênico. Essa administração pode ser tópica, mucosal, por exemplo, oral, nasal, vaginal, retal, parenteral, transdérmi- ca, subcutânea, intramuscular, intravenosa, por inalação, oftálmica e outras rotas convenientes. As composições farmacêuticas podem ser administradas em uma variedade de formas de dose unitária dependendo do método de administração. Por exemplo, formas de dosagem unitária adequadas para administração oral incluem o pó, comprimidos, pílulas, cápsulas e pastilhas.
Assim, uma típica composição farmacêutica para administração intravenosa seria de cerca de 10’10 g a cerca de 100 g, cerca de 10'10 g a cerca de 10’3 g, cerca de 10’9 g a cerca de 10"6 g, cerca de 10-6 g a cerca de 100 g, cerca de 0,001 g a cerca de 100 g, cerca de 0.01 g a cerca de 10 g ou cerca de 0.01 g a cerca de 1 g, por sujeito ao dia. Dosagens de cerca de 0,01 mg a cerca de 50 g, por sujeito ao dia podem ser utilizadas. Métodos efetivos para preparar composições administráveis parenteralmente serão conhecidos ou aparentes para aqueles versados na técnica e são descritos mais detalhadamente em publicações como Remington's Pharmaceutical Science, 15a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980). III. Aplicações de HPPs/HPCs i) Métodos para a penetração de uma barreira biológica.
Outro aspecto da invenção refere-se a um método de uso de uma composição da invenção em penetrar uma ou mais barreiras biológicas em um sujeito biológico. O método compreende uma etapa de administração a um sujeito biológico de uma HPP/HPC ou um peptídeo ou composto relacionado ao peptídeo, ou uma composição farmacêutica sua. Em certas modalidades, uma HPP/HPC exibe mais do que cerca de 10 vezes ou maior, 50 vezes ou maior, > cerca de 100 vezes ou maior, > cerca de 200 vezes maior, > cerca de 300 vezes ou maior, > cerca de 500 vezes ou maior, > cerca de 1.000 vezes ou maior taxa de penetração através de uma ou mais barreiras biológicas do que a sua fármaco parental.
O termo "barreira biológica", como usado aqui refere-se a uma camada biológica que separa um ambiente em diferentes áreas espaciais ou compartimentos, cuja separação é capaz de modular (por exemplo, restringir, limitar, melhorar ou não agir em) a passagem através, penetração ou translocação de substância ou matéria de um compartimento/área para outra. As diferentes áreas espaciais ou compartimentos referidos neste documento podem ter o mesmo ou diferente(s) ambiente(s) químico ou biológico. A camada biológica, como referida aqui inclui, mas não está limitada a, uma membrana biológica, uma camada celular, uma estrutura biológica, uma superfície interna dos sujeitos, organismos, órgãos ou cavidades do corpo, uma superfície externa dos sujeitos, organismos, órgãos ou cavidades cor-porais, ou qualquer combinação ou suas pluralidades.
Exemplos de uma membrana biológica incluem uma estrutura de bicamada lipídica, membrana de células eucarióticas, membrana de células procariotas e membrana intracelular (por exemplo, o núcleo ou membrana organela, tal como membrana ou envelope do aparelho de Golgi, retículo endoplasmático rugoso e suave (ER), ribossomas, vacúolos, vesículas, li- possomos, mitocôndrias, lisossomos, núcleo, cloroplastos, plastídeos, pero- xissomos ou microcorpos).
A bicamada lipídica aqui referida é uma camada dupla de moléculas da classe de lipídios, incluindo, mas não limitada aos fosfolipídios e colesterol. Em uma modalidade particular, lipídios para bicamada são molé- cuias anfifílicas constituídas por grupos de cabeça polar e caudas de ácidos graxos apoiares. A bicamada é composta de duas camadas de lipídios dispostas de modo que suas caudas de hidrocarbonetos se enfrentem entre si para formar um núcleo oleoso mantido em conjunto pelo efeito hidrofóbico, enquanto suas cabeças carregadas enfrentam as soluções aquosas de ambos os lados da membrana. Em outra modalidade particular, a bicamada lipídica pode conter uma ou mais proteínas incorporadas e/ou molécula(s) de açúcar.
Exemplos de uma camada celular incluem um revestimento de células eucarióticas (por exemplo, epitélio, lâmina própria e músculo liso ou mucosa muscular (no trato gastrointestinal)), um revestimento de células procarióticas (por exemplo, camada de superfície ou camada S que se refere a uma camada monomolecular de estrutura bidimensional composta de proteínas idênticas ou glicoproteínas, especificamente, uma camada S refere-se a uma parte de um envelope de células comumente encontrado em bactérias e archaea), um biofilme (uma comunidade estruturada de microorganismos encapsulados dentro de uma matriz polimérica autodesenvolvida e aderente a uma superfície viva ou inerte), e uma camada de células vegetais (por exemplo, empiderme). As células podem ser células normais ou células patológicas (por exemplo, células de doença, células cancerosas).
Exemplos de estruturas biológicas incluem estruturas selada por junções apertadas ou de oclusão que provêm uma barreira para a entrada de toxinas, bactérias e vírus, por exemplo, a barreira de leite sanguíneo e a barreira hematoencefálica (BBB). Em particular, BBB é composta de uma classe impermeável de endotélio, que apresenta tanto uma barreira física através de junções adjacentes que juntam células endoteliais da vizinhança quanto uma barreira de transporte compreendida por transportadores de e- fluxo. A estrutura biológica também pode incluir uma mistura de células, proteínas e açúcares (por exemplo, coágulos de sangue).
Exemplos da superfície interna dos sujeitos, organismos, órgãos ou cavidades corporais incluem mucosa bucal, mucosa do esôfago, mucosa gástrica, mucosa intestinal, mucosa olfativa, mucosa oral, mucosa brônqui- ca, mucosa uterina e endométrio (a mucosa do útero, camada interna da parede de um grão de pólen ou a camada de parede interna de um esporo), ou uma combinação ou pluralidade desses.
Exemplos da superfície externa dos sujeitos, organismos, órgãos ou cavidades corporais incluem capilares (por exemplo, capilares no tecido do coração), membranas mucosas que são contínuas com a pele (por e- xemplo, como nas narinas, os lábios, as orelhas, a área genital e o ânus), superfície externa de um órgão (por exemplo, fígado, pulmão, estômago, cérebro, rim, coração, ouvidos, olhos, nariz, boca, língua, cólon, pâncreas, vesícula biliar, duodeno, estômago e reto, cólon e reto, intestino, veia, sistema respiratório, vascular, o anoreto e prurido anal), pele, cutícula (por exemplo, camadas de células epidérmicas mortas ou queratinócitos ou camada superficial de células sobrepostas cobrindo o eixo do cabelo de um animal, uma estrutura multi-camadas fora da epiderme de muitos invertebrados, cutículas vegetais ou cutina de polímeros e/ou cutano), camada externa da parede de um grão de pólen ou a camada de parede externa de um esporo) e uma combinação ou pluralidade dos mesmos.
Além disso, uma barreira biológica inclui adicionalmente uma camada de açúcar, uma camada de proteína ou qualquer outra camada biológica, ou uma combinação ou pluralidade das mesmas. Por exemplo, a pele é uma barreira biológica que tem uma pluralidade de camadas biológicas. A pele compreende uma camada da epiderme (superfície externa), uma camada de demis e uma camada subcutânea. A camada da epiderme contém várias camadas incluindo uma camada de células basais, uma camada de células espinhosas, uma camada de células granulares e um estrato córneo. As células na epiderme são chamadas queratinócitas. O estrato córneo ("camada córnea/externa") é a camada mais externa da epiderme, em que as células aqui são planas e do tipo escala ("escamosa/espinocelular") em formato. Essas células contêm uma grande quantidade de queratina e estão dispostas em camadas sobrepostas que dão um caráter resistente e a prova de oleosidade e de água para a superfície da pele. ii) Métodos para o diagnóstico de uma condição em um sistema biológico.
Outro aspecto da invenção refere-se a um método de uso de uma composição da invenção no diagnóstico de uma condição em um sistema biológico. O método compreende as seguintes etapas: 1) administrar uma composição que compreende uma HPP/HPC de peptídeo ao sujeito biológico; 2) detectar a presença, localização ou quantidade da HPP/HPC, a unidade funcional da HPP/HPC ou um metabólito seu no sujeito biológico, e 3) determinar uma condição no sistema biológico.
Em certas modalidades, a HPP/HPC (ou o agente clivado da HPP / HPC) agrega no local de ação em que uma condição ocorre. Em certas modalidades, a presença, localização ou quantidade da unidade funcional da HPP/HPC também é detectada. Em certas modalidades, o aparecimento, desenvolvimento, progresso ou remissão de uma condição (por e- xemplo, o câncer) associada também é determinado.
Em certas modalidades, a HPP/HPC é rotulada com ou conjugada a um agente detectável. Alternativamente, a HPP/HPC está preparada para incluir radioisótopos para a detecção. Numerosos agentes detectáveis estão disponíveis, que geralmente podem ser agrupados nas seguintes categorias: (a) Radioisótopos, tal como 35S, 14C, 13C, 15N, 125l, 3H e 1311. O agente de diagnóstico pode ser rotulado com o radioisótopo usando as técnicas conhecidas na técnica e a radioatividade pode ser medida usando contagem de cintilação, além disso, o agente de diagnóstico pode ser rotulado giratoriamente por ressonância paramagnética de elétron para rotulação de carbono e nitrogênio. (b) Agentes fluorescentes, como BODIPY, análogos de BODIPY, quelatos terrosos raros (quelatos de európio), fluoresceína e seus derivados, FITC, 5,6 carboxifluoresceína, rodamina e seus derivados, dansila, Lissami- na, ficoeritrina, proteína fluorescente verde, proteína fluorescente amarela, proteína fluorescente vermelha e Vermelho Texas. Fluorescência pode ser quantificada utilizando um fluorímetro. (c) Vários agentes de substrato de enzima, tais luciferases (por exemplo, luciferase do vagalume e luciferase bacteriana), luciferina, 2,3- dihidroftalazinadionas, malato desidrogenase, urease, peroxidase tal como peroxidase de raiz forte (HRPO), fosfatase alcalina, β-galactosidase, glicoa- milase, lisozima, oxidases de sacarideo (por exemplo, glicose oxidase, galactose oxidase e glicose-6-fosfato desidrogenase), oxidases de heterocíclicos (como uricase e xantina oxidase), lactoperoxidase, microperoxidase e outros. Exemplos de combinações de substrato de enzima incluem, por e- xemplo: (i) peroxidase de raiz forte (HRPO) com peróxido de hidrogênio como um substrato, em que o peróxido de hidrogênio oxida um precursor de corante (por exemplo, ortofenileno diamina (OPD) ou cloridrato de 3,3',5,5'- tetrametil benzidina (TMB)), (ii) fosfatase alcalina (AP), com para-nitrofenil fosfato como substrato cromogênico, e (iii) β-D- galactosidase (β-D-Gal), com um substrato cromogênico (por exemplo, , p-nitrofenil- β- D- galactosidase) ou substrato fluorogênico 4-metilumbelliferil- β- D- galactosidase.
Em certas modalidades, o agente detectável não é necessariamente conjugado com o agente de diagnóstico, mas é capaz de reconhecer a presença do agente de diagnóstico e o agente de diagnóstico pode ser detectado.
Em certas modalidades, uma HPP/HPC de peptídeo pode ser provida em um kit, ou seja, uma combinação empacotada de reagentes em quantidades pré-determinadas com instruções para a realização do teste de diagnóstico. Onde a HPP/HPC é rotulada com uma enzima, o kit vai incluir substratos e co-fatores exigidos pela enzima (por exemplo, um precursor de substrato que provê o cromóforo ou fluoróforo detectável). Além disso, outros aditivos podem ser incluídos, tais como estabilizadores, tampões (por exemplo, um tampão de bloco ou tampão de lise) e outros. As quantidades relativas dos vários reagentes podem ser variadas amplamente para prover concentrações em solução dos reagentes que otimizam substancialmente a sensibilidade do ensaio. Particularmente, os reagentes podem ser providos como pós secos, geralmente liofilizados, incluindo excipientes que em caso de dissolução fornecerão uma solução de reagente com a concentração a- dequada. iii) Métodos para seleção de uma substância para um caractere desejado
Outro aspecto da invenção refere-se a um método para selecionar uma HPP/HPC para um caractere desejado.
Em certas modalidades o método compreende: 1) ligar covalentemente uma unidade de teste funcional a uma unidade de transporte através de um ligante para formar uma composição de teste (ou ligar covalentemente uma unidade funcional a uma unidade de teste de transporte através de um ligante ou ligar covalentemente uma unidade funcional de uma unidade de transporte através de um ligante de teste) 2) administrar a composição de teste para um sistema biológico, e 3) determinar se a composição de teste tem a natureza ou caractere desejado.
Em uma modalidade, um caractere desejado pode incluir, por exemplo, 1) a habilidade de uma unidade de teste funcional para formar uma composição de alta penetração ou converter de volta para uma fármaco parental, 2) a habilidade de penetração e/ou taxa de uma composição de teste, 3) a eficiência e/ou eficácia de uma composição de teste, 4) a habilidade de transporte de uma unidade de teste de transporte, e 5) a clivabilidade de um ligante de teste. iv) Métodos para o tratamento de uma condição em um sujeito biológico
Outro aspecto da invenção refere-se a um método de uso de uma composição da invenção no tratamento de uma condição em um sistema biológico. O método compreende a administração da composição farmacêutica para o sistema biológico.
O termo "tratamento" como usado aqui significa cura, alívio, inibição ou impedimento. O termo "tratar" como usado aqui significa curar, aliviar, inibir, ou impedir. O termo "tratamento" como usado aqui significa cura, alívio, inibição ou impedimento.
O termo "sistema biológico,""sujeito biológico" ou "sujeito" como usado aqui significa um órgão, um grupo de órgãos que trabalham juntos para executar uma certa tarefa, um organismo ou um grupo de organismos. O termo "organismo" como usado aqui significa um conjunto de moléculas que funcionam como um todo mais ou menos estável e tem as propriedades da vida, tais como plantas, animais, fungos ou micro-organismo.
O termo "animal", tal como usado aqui significa um organismo eucariótico caracterizado pelo movimentos voluntário. Exemplos de animais incluem, sem limitação, vertebrados (por exemplo, humanos, mamíferos, aves, répteis, anfíbios, peixes, marsipobranchiata e leptocardios), tunicata (por exemplo, Thaliacea, apendiculária, sorberácea e ascidioidea), articulata (por exemplo, insetos, miriápodes, malacapoda, aracnídeos, picnogonídeos, merostomata, crustáceos e anelídeos), gehyrea (anartropoda) e helmintos (rotíferos, por exemplo).
O termo "planta" usado aqui como significa organismos pertencentes ao reino Plantae. Exemplos de plantas incluem, sem limitação plantas com sementes, briófitas e samambaias. Exemplos de plantas com sementes incluem, sem limitação, cicas, ginkgo, coníferas, gnetófitos, angiospermas. Exemplos de briófitas incluem, sem limitação, hepáticas, antóceros e musgos. Exemplos de samambaias incluem, sem limitação, ofioglossales (por exemplo, somadores-línguas, moonworts, e uva-samambaias), marattiaceae e samambaias leptosporangiatas. Exemplos de samambaias incluem, sem limitação, licopsideos (por exemplo, musgos, spikemosses e quillworts), psi- lotaceos (por exemplo, Licopodiófita e samambaias whisk) e equisetáceas (por exemplo, cavalinhas).
O termo "fungo", tal como usado aqui significa um organismo eucariótico, ou seja, um membro do reino Fungi. Exemplos de fungos incluem, sem limitação, chytrids, blastocladiomicota, neocallimastigomicota, zi- gomicota, glomeromicota, ascomicota e basidiomicota.
O termo "micro-organismo" como usado aqui significa um orga- nismo que é microscópico (por exemplo, com escala de comprimento de mi- crômetro). Exemplos de micro-organismos incluem, sem limitação, bactérias, fungos, archaea, protistas e plantas microscópicas (algas verdes, por exemplo) e animais microscópicos (por exemplo, plâncton, planária e ameba).
Alguns exemplos das condições que o método pode tratar incluem condições que podem ser tratadas pela fármaco parental da HPP/HPC. v) . Métodos de uso de HPPs/HPCs de peptídeo e suas composições farmacêuticas em tratamentos.
Outro aspecto da invenção refere-se a um método de uso de HPPs/HPCs de peptídeo, ou composições farmacêuticas suas no tratamento de uma condição em um sistema biológico ou sujeito pela administração de uma HPP/HPC de peptídeo, ou uma composição farmacêutica da mesma ao sistema biológico ou sujeito.
Peptídeos e compostos relacionados ao peptídeos podem ser usados para regular uma ampla variedade de processos biológicos em um sistema biológico. Condições que estejam relacionadas com tais processos biológicos são tratáveis pelos peptídeos correspondentes ou compostos relacionados ao peptídeo e, portanto, tratáveis por HPPs/HPCs de peptídeo e uma composição farmacêutica sua.
Tais condições incluem, mas não estão limitadas ao envelhecimento, angina, deficiência de antitrombina, arritmia, ateroscierose, fibrilação auricular, agitação atrial/flutter atrial, coágulos sanguíneos, cardiacisquemia, cirurgia cardíaca, cardiomiopatia, anomalias cardiovasculares, doença da artéria carótida, dor no peito, desordens da circulação, claudicação, doenças vasculares de colágeno, cardiopatias congênitas, insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronariana, diabetes, diabetes e hipertensão, disli- pidemia, disritmia, triglicéridos elevados, cardiopatias, doenças cardíacas, insuficiência cardíaca, doença valvular cardíaca, hemangioma, colesterol alto, hipertrigliceridemia, claudicação intermitente, hipertensão, doença de Kawasaki, ataque cardíaco, isquemia miocárdica, hipotensão ortostática, doença arterial periférica, doença arterial oclusiva periférica, doença vascular periférica, doença de Raynaud, cessação do tabagismo, taquicardia (ace- leração do ritmo cardíaco), trombose, veias varicosas, doenças vasculares, úlceras de perna venosa, gengivite, doenças de gengiva, halitose, câncer oral, doença periodontal, desordens temporomandibulares, síndrome da articulação temporomandibular, queimaduras solares, acne, envelhecimento da pele, alopecia, anestesia, pé de atleta, dermatite atópica, escaras (úlceras de decúbito), joanetes, queimaduras, infecções por queimadura, herpes (infecções labial de herpes), doenças de pele congênitas, dermatite de contato, lúpus eritematoso cutâneo, úlceras do pé diabético, eczema, sudorese excessiva, doença de Fabry, infecções fúngicas, herpes genital, verrugas genitais, perda de cabelo, depilação, dermatite de mão, piolhos, hemangioma, angioedema hereditário, infecções de herpes simplex, infecção de herpes de Zoster, neuralgia herpética, urticária, ictiose, úlceras do pé isquêmico, quera- toses, lúpus, calvície de padrão masculino, melanoma maligno, próteses médicas, melanoma, pele contagiosa por molusco, micose fungoide, onico- micose, pênfigo vulgar, neuralgia pós-herpética, úlceras de pressão, psoría- se e desordens psoriáticas, artrite psoriática, erupções cutâneas, rosácea, sarcoidose, doenças do couro cabeludo, cicatrizes, esclerodermia, seborréia, dermatite seborréica, herpes zóster, câncer de pele, infecções de pele, lipomas de pele, feridas na pele, sardas, esporotricose, infecções de pele staph- ylococcai, dermatite de estase, estrias, infecções sistêmicas Fungais, envenenamento pelo sol, dermatofitose, tinea capitis, tinea versicolor, urticária, vitiligo, verrugas, feridas, acromegalia, câncer adrenal, hiperplasia adrenal congênita, diabetes mellitus (tipo I e tipo II), diabetes mellitus (tipo I), diabetes mellitus (tipo II), gastroparesia diabética, nefropatia diabética, edema macular diabético, neuropatia diabética, retinopatia diabética, hemorragia vítrea diabética, dislipidemia, deficiência/anormalidades hormonais feminina, Fredrickson tipo III. hiperlipoproteinemia, deficiências/anormalidades do hormônio do crescimento, ginecomastia, remoção de pêlos, hiperlipidemia, deficiências hormonais, flash quentes, hiperparatireoidismo, baixa estatura idiopática, indicação: diabetes tipo II, deficiências/anormalidades hormonais do sexo masculino, síndrome de McCune-Albright, desordens da menopausa, síndrome metabólica, obesidade, câncer de ovário, câncer de pâncreas, distúrbios do pâncreas, pancreatite, câncer de paratireoide, doenças da pa- ratiroide, desordens da paratireoide, perimenopausa, desordens pituitárias, síndrome dos ovários policísticos, distúrbios pós-menopausa, osteopenia pós-menopausa, puberdade precoce, hipersecreção de insulina primária, baixa estatura grave, disfunção sexual, doenças da tireoide, distúrbios da tireoide, síndrome de Turner, tumor de Wilms, doença de Wilson, câncer abdominal, acalasia, deficiência de alfa 1 antitripsina, fissuras anais, apendicite, esôfago de Barrett, câncer do trato biliar, disfunção intestinal, doença celíaca, diarréia crônica, diarreia associada com Clostridium difficile, câncer de cólon, pólipos do cólon, câncer colo-retal, constipação, doença de Crohn, gastroparesia diabética, neoplasias do sistema digestivo, úlceras duodenais, doença de Fabry, incontinência fecal, dispepsia funcional, doenças da vesícula biliar, câncer gástrico, úlceras gástricas, gastroenterite, doença do refluxo gastroesofágico, doença e desordem gastrointestinal, gastroparesia, azia, helicobacteria pylori, hemorroidas, encefalopatia hepática, hepatite, íleo, colite infecciosa, doença inflamatória do intestino, infecções intra-abdominais, síndrome do intestino irritável, doença hepática, doença do fígado, doença do refluxo não erosiva, dispepsia não ulcerativa, rejeição de órgãos após transplante de órgãos, náuseas e vômitos pós-operatórios, vômitos, câncer retal, desordens do reto, diarréia recorrente, câncer de estômago, desconforto no estômago, colite ulcerativa, vasos sanguíneos anormais, leucemia mie- loide aguda, anemia, anemia (linfoma de não-Hodgking), câncer de pulmão de células não pequenas, câncer anêmica, aneurisma, síndrome antifosfolí- pide, deficiência de antitrombina, anemia aplástica, coágulos sanguíneos, candidemia/candidíase, anemia renal crônica, doença de Gaucher, câncer hematológico, desordens hematológicas, hemoglobinúria paroxística, hemorragias, hipercalcemia, hipogamaglobulinemia, hiponatremia, púrpura trombo- citopênica idiopática, câncer de células da ilhota, leucemia, linfoma de células B, linfomas, mielomas múltiplos, síndromes mielodisplásicas, isquemia miocárdica, oclusões, deficiências de plaquetas, desdordens de plaquetas, desordens de células vermelhas, anemia renal, síndrome de Sézary, doença falciforme, linfoma de células T, talassemia, trombocitopenia, doença de von
Willebrand, desordens de células brancas, síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), infecções relacionadas à AIDS, rinite aguda, asma, alergias, displasia anal, infecções bacterianas, aftas, doença celíaca, displasia cervical, varicela, síndrome de fadiga crônica, resfriado comum, imunodeficiência variável comum, conjuntivite bacteriana, doença pulmonar obstrutiva crônica, candidíase cutânea, linfoma cutâneo de células T, infecções por citomegalovírus, dermatomiosite, febre, doença de enxerto versus hospedeiro, hepatite, hepatite B, hepatite C, infecções por HIV, HIV/AIDS, infecções por vírus papiloma humano, hipogamaglobulinemia, miopatias inflamatórias idiopáticas, influenza, infecções intra-abdominais, sarcoma de Kaposi, lúpus, doença de carrapato Lyme, infecção complexa por avio micobacteria, me-ningite, onicomicose, candidíase oral, pneumonia, polimiosite (doença muscular inflamatória), neuralgia pós-herpética, desordens de imunodeficiências primárias, infecção pelo vírus sincicial respiratório, febre reumática, rinite alérgica, infecção por rotavirus, sarcoidose, sepse e septicemia, doenças sexualmente transmissíveis, herpes zoster, síndrome de Sjogren, varíola, infecções dos tecidos moles, infecções estafilocócicas, infecções cutâneas estafilocócicas, garganta inflamada, candidíase sistêmica, lúpus eritematoso sistêmico, infecções de garganta e amígdalas, urticária, enterococos resistentes à vancomicina, infecções por vírus do Nilo Ocidental, a acromegalia, espondilite anquilosante, perda óssea, lesões atléticas, doenças ósseas, metástases ósseas, dor mamária, joanetes, bursite, síndrome do túnel do carpo, lesões de cartilagem, dor torácica, dor lombar crônica, dor crônica na perna, dor crônica, dores crônicas no ombro, claudicação, acidose láctica congênita, doenças do tecido conjuntivo, dermatomiosite, doença de dupur- tren, fibromialgia, ombro congelado, capsulites adesiva, gota (hiperuricemia), miopatias inflamatórias idiopáticas, claudicação intermitente, lesões articulares, lesões no joelho, esclerose múltipla, dor muscular, distrofia muscular, doenças músculo-esqueléticas, miastenia grave (fraqueza crônica), miaste- nia grave generalizada, ortopedia, osteoartrite, osteomielite, osteoporose, osteosarcoma, doença de Paget, meniscectomia medial parcial, doenças da paratiroide, osteopenia pós-menopausa, osteoporose pós-menopausa, sín- drome de distrofia simpático-reflexa, artrite reumatoide, ciático, desordens da medula espinhal, neoplasia da medula espinhal, atroplastia de coluna, entorses, lesões do tendão, cotovelo de tenista, desordens de tiques, displasia anal, hiperplasia benigna da próstata, câncer de bexiga, desordens da bexiga, cânceres no sangue, complicações do cateter, dor pélvica crônica, doença renal diabética, enurese, disfunção erétila, doença de Fabry, noctúria, prolapso genito-urinário, glomerulonefrite, glomeruloesclerose, nefropatia membranosa idiopática, impotência, cistite intersticial, câncer de rim, doença renal, insuficiência renal, pedras nos rins, câncer de fígado, testosterona baixa, mastectomia, próteses médicas, nefropatia, doença de Peyronie, ejaculação precoce, câncer de próstata, desordens da próstata, neoplasia intra- epitelial prostática, proteinúria, síndrome de Reiter, doença da artéria renal, carcinoma de células renais, insuficiência renal, câncer testicular, tirosinemi- a, estreitamento uretral, incontinência urinária, infecções do trato urinário, câncer do trato urotelial, disfunção erétil masculina e disfunção sexual feminina, pressão arterial sistêmica, aborto, controle de hipotensão, inibição da agregação plaquetária, doenças pulmonares, doença gastrointestinal, inflamação, choque, reprodução, fertilidade, obesidade.
Condições relacionadas com a agregação plaquetária incluem, por exemplo, tromboembolia após cirurgia, endarterectomia carotídea, recorrência de estenose após angioplastia coronária, complicações tromboembó- licas em fibrilação arterial crônica, oclusão por enxerto de revascularização aortocorononária, ataque cardíaco, derrame, demência multi-infract, demência, trombose de shunt de hemodiálise e complicações embólicas arteriais em válvulas do coração artificiais de pacientes.
Alguns exemplos de condições que são tratáveis através de um método que compreende usar uma HPP/HPC de peptídeo, ou uma composição farmacêutica sua, incluem, sem limitação, condições relacionadas ao hormônio peptídeo, inflamação e condições relacionadas, condições relacionadas com a agregação plaquetária, condições relacionadas ao neuropeptí- deo, condições relacionadas ao micro-organismo e outras condições reguladas por peptídeos ou compostos relacionados aos peptídeos.
Em certas modalidades, um método de tratamento de uma condição tratável por peptídeo compreende administrar a um sistema biológico uma HPP/HPC de peptídeo de um peptídeo ou um composto relacionado ao peptídeo como angiotentensina, antagonistas da angiotensina II, receptor de angiotentensina II AT2, peptídeos antimicrobiais, antiocitocina, hormônios, hormônios antidiuréticos, hormônios adrenocorticotróficos, peptídeos antimicrobiais, peptídeo anti-inflamatório, bradicinina, antagonista de bradicinina, peptídeos da endotelina, antagonista da peptídeo endotelina, gastrina, calci- tonina, peptídeo de antígeno associado ao melanoma, peptídeo de laminina, peptídeo de fibrinogênio, peptídeos de indução de EAE, fatores de crescimento, peotídeos liberadores de hormônio de crescimento, somatostatina, hormônio liberadores de hormônio, hormônio liberador hormônio de luteinização, neuropeptídeo, hormônios estimulantes dos melanócitos, peptídeo indutor do sono, peptídeo amiloide, tuftsina, tuftsina retro-inversa, enterosta- tinas, Melanocortina II e peptídeos opioides e imitações.
Em certas modalidades, um método de tratamento de uma condição relacionada ao homônio peptídeo compreende administrar a um sistema biológico da HPP/HPC de um hormônio peptídeo ou um composto relacionado ao hormônio peptídeo, ou uma composição farmacêutica sua. Em um sistema biológico, os hormônios regulam uma ampla variedade de processos tais como os níveis de energia, reprodução, crescimento e desenvolvimento, homeostase e reações ao ambiente, estresse e lesões. Exemplos de condições relacionadas ao hormônio peptídeo incluem, sem limitação: a) menopausa; b) doenças ósseas, por exemplo, osteoporose, doença de Paget e metástases ósseas; c) deficiência de hormônio do crescimento; d) hipertireoidismo ou hipotireoidismo; e) desordem do metabolismo, por exemplo, obesidade, nível de glicose no sangue anormal, nível anormal de lipídios no sangue, diabetes mellitus (tipo I e/ou tipo II) e complicações induzidas pela diabetes, incluindo a retinopatia diabética, úlceras necróbiótica, e proteinuria diabética; f) pressão arterial anormal, por exemplo, hipertensão e hipotensão; g) condição da pele, por exemplo, desordens de psoriase e psoriática, acne, acne cística, erupções avermelhadas ou cheias de pus, come- dões, pápulas, pústulas, nodulos, cistos epidermoides, queratose pilar, lesões vasculares de pele anormal, sinais de nascença, pintas (nevos), marcas de pele, escleroderma, vitiligo e doenças relacionadas ou manchas de envelhecimento (manchas de fígado). h) doença autoimune, por exemplo, lúpus eritematoso discoide, lúpus eritematoso sistêmico (LES), hepatite autoimune, cleroderma, síndrome de Sjogren, artrite reumatoide, polimiosite, esclerodermia, tireoidite de Hashimoto, diabetes mellitus juvenil, doença de Addison, vitiligo, anemia perniciosa, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, esclerose múltipla (MS) e doença de Crohn; i) doença ocular, por exemplo, glaucoma, hipertensão ocular, perda da visão após a cirurgia oftalmológica, visão de um animal de sangue quente prejudicada por edema macular cistoide e catarata; j) toxemia pré-eclâmpsia em mulheres de alto risco; k) disfunção sexual masculina e feminina; j) alergia e asma; k) insônia; l) depressão e condições relacionadas; m) doenças cardiovasculares, por exemplo, ataque cardíaco, angina instável, doença arterial obstrutiva periférica e derrame; n) tumor, por exemplo, tumor benigno, câncer de mama, câncer de cólon e reto, câncer oral, cânceres do sistema respiratório do pulmão ou outros, cânceres de pele, câncer de útero, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer genital, cânceres de órgãos urinários, leucemia e outros cânceres de tecidos linfáticos e do sangue, e o) metástase.
Em certas modalidades, um método de tratamento de uma condição relacionada ao mocro-organismo compreende administrar a um siste- ma biológico uma HPP/HPC de um peptídeo antimicrobiano ou um composto relacionado ao peptídeo antimicrobial, ou uma composição farmacêutica su- a. Exemplos de condições relacionadas aos micro-organismos incluem, sem limitações, condições de inflamação e condições relacionadas a) dor; b) lesões; c) condições relacionadas aos micro-organismos; d) condições relacionadas com a inflamação, por exemplo, inflamação da glândula próstata (prostatite), prostatocistite, fibrose de ampliação da próstata, hemorroidas, síndrome de Kawasaki, gastroenterite, glomerulonefrite membranoproliferativa tipo-1, síndrome de Bartter, uveíte crônica, espondilite anquilosante, artropatia hemofílica, hemorroidas inflamadas, proctite pós-irradiação (factícia), colite ulcerativa crônica, doença inflamatória intestinal, criptite, periodontite, artrite e uma condição inflamatória em um órgão selecionado do grupo consistindo em fígado, pulmão, estômago, cérebro, rins, coração, ouvidos, olhos, nariz, boca, língua, cólon, pâncreas, vesícula biliar, duodeno, estômago, cólon e reto, intestino, veia, sistema respiratório, vascular, anoreto e prurido anal
Em certas modalidades, um método de tratamento de uma condição relacionada ao neuropeptídeo compreende administrar a um sistema biológico uma HPP/HPC de um neuropeptídeo ou um composto relacionado ao neuropeptídeo ou uma composição farmacêutica sua. Exemplos de condições relacionadas ao neuropeptídeo incluem, sem limitação, dor e doenças neurodegenerativas, por exemplo, doenças de Alzheimer e doença de Parkinson.
Outras condições que são tratáveis por uma HPP/HPC ou uma composição farmacêutica da mesma incluem, sem limitação, as condições relacionadas às: condições relacionadas com a agregação plaquetária, por exemplo, tromboembolia após cirurgia, endarterectomia carotídea, a recorrência de estenose após angioplastia coronária, complicações de tromboembolia em fibrilação arterial crônica, oclusão de enxerto por revasculariza- ção arterial de aortocornonária, ataque cardíaco, derrame, demência multiinfract, demência, trombose de shunt arterial e complicações embólicas de hemodiálise nas válvulas cardíacas prostéticas dos pacientes; anteparto, pós-parto, atividades anti-AD, atividades antidiuréticas, lesão cerebral, ho- meostase do cálcio, melanócito, atividades do CNS e fagocitose.
Em certas modalidades, um método de tratamento de uma condição em um sujeito amelioratável ou tratável com peptídeos ou compostos relacionados ao peptídeo compreende administrar uma quantidade terapêutica eficaz de uma HPP/HPC de peptídeo ou uma composição farmacêutica da mesma ao sujeito.
Uma HPP/HPC ou uma composição farmacêutica da mesma pode ser administrada a um sistema biológico, por qualquer via de administração conhecida na técnica, incluindo, sem limitação, administração oral, enteral, bucal, nasal, tópica, retal, vaginal, aerossol, transmucosal epidérmica, transdérmica, dermal, oftálmica, pulmonar, subcutânea e/ou parenteral. As composições farmacêuticas podem ser administradas em uma variedade de formas de dosagem unitária, dependendo do método de administração.
Uma administração parenteral refere-se a uma via de administração que normalmente se refere à injeção que inclui, mas não está limitada a intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, infraorbital, intra cardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intra-espinhal e/ou injeção intrasternal e/ou infusão.
Uma HPP/HPC ou uma composição farmacêutica da mesma pode ser dada a um sujeito na forma de formulações ou preparações adequadas para cada via de administração. As formulações úteis nos métodos da invenção incluem uma ou mais HPPs/HPCs, um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis para os mesmos e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos. As formulações podem ser apresentadas convenientemente em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma forma de dosagem unitária vai variar dependendo do sujeito a ser tratado e o modo particular de administração. A quatidade de uma HPP/HPC que pode ser combinada com um material de transporte para produzir uma dose farmaceuticamente eficaz geralmente será aquela quantidade de uma HPP/HPC que produz um efeito terapêutico. Geralmente, fora do cem por cento, esta quantidade variará de cerca de 1 por cento a cerca de noventa e nove por cento da HPP/HPC, de preferência de cerca de 20 por cento a cerca de 70 por cento.
Métodos de preparação destas formulações ou composições incluem a etapa de trazer para uma associação uma HPP/HPC com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas trazendo de modo uniforme e íntimo em uma associação uma HPP/HPC com carreadores líquidos ou carreadores sólidos divididos finamente, ou ambos, e então, se necessário, formatando o produto.
Formulações adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas (usando uma base com sabor, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia ) e/ou como gargarejos e outros, cada um contendo uma quantidade predeterminada de uma HPP/HPC como um ingrediente ativo. Um composto também pode ser administrado como um bolus, eleituário ou pasta.
Em formas de dosagens sólidas para administração oral (por e- xemplo, cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), a HPP/HPC é misturada com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como o citrato de sódio ou fosfato bicálcico e/ou qualquer um dos seguintes: (1) agentes de enchimento ou extensores, como amido, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico, (2) ligantes, como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, como o glicerol, (4) agentes de desinte- gração, como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicates e carbonato de sódio, (5) agentes de retardo de solução, como parafina, (6) aceleradores de absorção, tais como com-postos de amónio quaternário; (7) agentes umidificantes, como, por exemplo, o álcool acetil e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila bentonítica; (9) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, glicóis de polietileno sólido, lauril sulfato de sódio e suas misturas, e (10) agentes para colorir. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tamponados. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como agente de enchimento nas cápsulas gelatinosas preenchidas rígidas ou moles usando tais excipientes como a lactose ou leite de açúcares, bem como polietileno glicol de alto peso molecular e outros.
Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos compridos podem ser preparado usando ligante (por exemplo, gelatina ou hidro- xipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetilcelulose de sódio ligada atravessada), agente de superfície-ativa ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura de peptídeos em pó ou peptidomimético umedecido com um diluente inerte líquido. Comprimidos e outras formas de dosagens sólidas, como drágeas, cápsulas, pílulas e granulados, podem ser opcionalmente marcadas ou preparadas com revestimentos e conchas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles também podem ser formulados de modo a proporcionar liberação lenta ou controlada de uma HPP/HPC usando nela, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para prover o perfil de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou mediante a incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio estéril injetável imediatamente antes do uso. Estas composições também podem conter, opcionalmente, agentes de pacificação e podem ser de uma composição que eles liberam a HPP(s)/HPC(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de incorporação de composições que podem ser usados incluem substân-cias poliméricas e ceras. A HPP/HPC também pode estar na forma microen- capsulada, se apropriada, com um ou mais dos excipientes acima descritos.
Formas de dosagens líquidas para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além da HPP/HPC, as formas de dosagem de líquidos podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsifi- cantes, tais como o álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3- butileno glicol, óleos (em particular, de sementes de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, óleos de mamona e gergelim), glicerol, álcool tetrahi- drofurila, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e suas misturas. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes, corantes, aromatizantes e conservantes.
Suspensões, além da HPP/HPC, podem conter agentes de suspensão, como, por exemplo, alcoóis etoxilados isoestearílicos, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e suas misturas.
Formulações para a administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que podem ser preparados através da mistura de uma ou mais HPPs/HPCs com um ou mais excipientes adequados não irritantes ou carreadores compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, um supositório de cera ou um salicilato, e que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura do corpo e, portanto, vai derreter no reto ou na cavidade vaginal e liberar o agente ativo. Formulações que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo tais carreadores, na medida em que são conhecidos na técnica por serem adequados.
Formulações para a administração tópica ou transdérmica ou e- pidérmica ou dérmica de uma composição de HPP incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. O componente ativo pode ser misturado em condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como água, etanol e solução de etanol, e com quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que podem ser exigidos. As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além da composição de HPP, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou suas misturas. Pós e sprays podem conter, além da composição de HPP, excipientes como a lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Sprays podem adicionalmente conter propelentes habituais, tais como hidrocarbonetos de cloro e flúor e hidrocarbonetos insubstituídos voláteis, tais como butano e propano.
Uma HPP/HPC ou uma composição farmacêutica da mesma pode ser alternativamente administrada por aerossol. Isto pode ser conseguido através da preparação de um aerossol aquoso, preparação de lipos- somas ou partículas sólidas que contém as HPPs/HPCs. Uma suspensão (por exemplo, propulsor de fluorocarbono) não aquosa poderia ser usada. Nebulizadores sônicos também podem ser usados. Um aerossol aquoso é feito através da formulação de uma solução aquosa ou suspensão do agente, juntamente com carreadores farmaceuticamente aceitáveis convencionais e estabilizadores. Os carreadores e estabilizadores variam com as exigências do composto em particular, mas geralmente incluem surfactantes não- iônicos (Tweens, Pluronics, ou polietileno glicol), proteínas inócuas como soro de albumina, ésteres de sorbitano, ácido oléico, lecitina, aminoácidos tais como a glicina, tampões, sais, açúcares ou alcoóis de açúcar. Aerossóis em geral são preparados a partir de soluções isotônicas.
Os adesivos transdérmicos também podem ser usados para entregar composições de HPP para um local de tumor. Tais formulações podem ser feitas por dissolução ou dispersão do agente no meio adequado. Potenciadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do peptidomimético através da pele. A taxa desse fluxo pode ser controlada por qualquer prestação de uma taxa que controla membrana ou dispersão do peptidomimético em uma matriz de polímero ou gel.
Em certas modalidades, um sistema de aplicação transdermal terapêutico compreende uma HPP/HPC de peptídeo como substância ativa para tratar condições tratáveis por um composto parental seu, em que o sistema é um spray ou solução de esfreguar que compreende adicionalmente um solvente que pode dissolver a HPP/HPC de peptídeo. Exemplos de solvente incluem, sem limitação, solventes orgânicos e solventes inorgânicos, como água, etanol, isopropanol, acetona, DMSO, DMF e suas combinações.
Em certas modalidades, um sistema de aplicação transdérmico terapêutico compreende uma HPP/HPC de peptídeo como substância ativa para tratar condições tratáveis por um composto parental seu, em que o sistema compreende ainda um sujeito compreendendo uma camada de matriz contendo substância e uma camada de volta impermeável. Em certas modalidades, tal sujeito é um adesivo ou uma bandagem. Em certas modalidades, tal sujeito é um reservatório de substância ativa que compreende um fundo permeável voltado para a pele, em que controlando a taxa de liberação, o sistema permite que o ingrediente ativo ou um metabólito do ingrediente ativo alcançe níveis terapêuticos ótimos de sangue constantemente para aumentar a eficácia e reduzir os efeitos colaterais do ingrediente ativo ou um metabólito do ingrediente ativo.
Formulações oftálmicas, pomadas oculares, pós, soluções e similares, também estão contempladas como estando dentro do escopo desta invenção.
Formulações adequadas para administração parenteral compreendem uma HPP/ HPC, em combinação com um ou mais isotônicos estéreis farmaceuticamente aceitáveis ou soluções não aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões, ou pós estéreis, os quais podem ser reconstituídos em soluções injetáveis estéreis ou dispersões pouco antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacterostatos, solutos que rendem a formulação isotônica com o sangue do recipiente destinatário ou agentes de suspensão ou espessantes.
Exemplos de carreadores adequados aquosos e não aquosos que podem ser empregados nas formulações adequadas para administração parenteral incluem água, etanol, polióis (por exemplo, como o glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e outros), e suas misturas adequadas, óleos vegetais, como azeite de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. Fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões, e pelo uso de surfactantes.
Formulações adequadas para administração parenteral também podem conter adjuvantes, tais como conservantes, agentes umectantes, a- gentes emulsificantes e dispersantes. Prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada através da inclusão de vários agentes an- tibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sór- bico fenol e outros. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, como açúcares, sódio, cloro e outros nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma injetável farmacêutica pode ser provocada pela inclusão de agentes que atrasam a absorção, como monoestearato de alumínio e gelatina.
Formas de depósito injetável são feitas através da formação de matrizes microencapsuladas de uma HPP/HPC ou em polímeros biodegradáveis, tais como polilactida-polyglicoíídeo. Dependendo da razão entre a HPP/HPC para polímero, e a natureza do polímero especial empregado, a taxa de liberação da fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres) e poli (anidridos). Formulações de depósito injetáveis também são preparadas pelo resgate da HPP/HPC em lipossomas ou microemulsões, que são compatíveis com os tecidos do corpo.
Em certas modalidades, uma HPP/HPC de peptídeo, ou uma composição farmacêutica da mesma é entregue a um local de doença ou tumor em uma dose terapeuticamente eficaz. Como é sabido na técnica da farmacologia, a quantidade precisa da dose farmaceuticamente eficaz de uma HPP/HPC que renderá os resultados mais eficazes em termos de eficácia do tratamento em um determinado paciente dependerá, por exemplo, da atividade, da natureza particular, farmacocinética, farmacodinâmica e biodisponibilidade de uma HPP/HPC particular, condição fisiológica do sujeito (incluindo raça, idade, sexo, peso, dieta, tipo e estágio de doença, condição física geral, capacidade de resposta a uma dada dosagem e tipo de medicação), a natureza dos carreadores farmaceuticamente aceitáveis em uma formulação, a via e a frequência de administração a ser usada, e a gravidade ou propensão de uma doença causada por organismos patogênicos microbianos alvo, para citar alguns. No entanto, as orientações acima podem ser usadas como base para o ajuste fino do tratamento, por exemplo, determinar a dose ideal de administração, que não requerirá mais do que a experimentação de rotina que consiste em monitorar o sujeito e ajustar a dosagem. Remington: The science and practice of pharmacy (Gennaro ed 20.sup.th edição, Williams & Wilkins PA, EUA.) (2000).
IV. VANTAGENS
Peptídeos e compostos relacionados são hidrofílicos e têm habilidade limitada de penetrar a barreira de membrana de pele. Quando peptídeos são tomados por via oral, peptídeos e compostos relacionados podem ser rapidamente proteolisados por enzimas proteolíticas no trato Gl em poucos minutos. No caso da injeção, administração de peptídeos é dolorosa e em muitos casos requer visitas freqüentes e custosas ao consultório para tratar condições crônicas.
Em certas modalidades, desde que uma HPP/HPC de peptídeo seja capaz de atravessar uma ou mais barreiras biológicas com maior efici- ência do que o seu composto principal, a HPP/HPC pode ser administrada localmente (por exemplo, por via tópica ou transdérmica) para chegar a um local onde uma condição ocorre sem a necessidade de uma administração sistemática (administração, por exemplo, por via oral ou parenteral). A administração local e penetração de uma HPP/HPC permite que a HPP/HPC alcance o mesmo nível de concentração local de um agente ou fármaco com uma quantidade muito menor ou dosagem de HPP/HPC, em comparação com uma administração sistemática do agente parental ou fármaco; alternativamente, um maior nível de concentração local que não pode ser conferido na administração sistemática, ou se possível, exige dosagem significativamente maior do agente na administração sistemática. A alta concentração local da HPP/HPC ou o seu agente parental se sendo clivada permite o tratamento de uma condição mais eficiente ou muito mais rápida do que um agente parental entregue sistematicamente e o tratamento de novas condições que podem não ser possíveis ou observadas antes. A administração local da HPP/HPC pode permitir que um sujeito biológico reduza sofrimentos potenciais de uma administração sistêmica, por exemplo, reações adversas associadas com a exposição sistemática para o agente, efeitos gastrointesti- nais/renais. Além disso, a administração local pode permitir que a HPP/HPC atravesse uma pluralidade de barreiras biológicas e atinja sistematicamente através, por exemplo, da circulação geral e, assim, evite as necessidades por administração sistemática (por exemplo, injeção) e evite a dor associada com a injeção parenteral.
Em certas modalidades, uma HPP/HPC ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser administrada de forma sistemática (por exemplo, via transdérmica, por via oral ou parenteral). A HPP/HPC ou o agente ativo (por exemplo, fármacos ou metabólito) da HPP/HPC podem entrar na circulação geral com um ritmo mais rápido do que o agente parental e ganhar um acesso mais rápido ao local de ação de uma condição. Além disso, a HPP/HPC pode atravessar uma barreira biológica (por exemplo, a barreira hemato-encefálica), que não tenha sido penetrada, se um agente parental é administrado sozinho e, assim, oferece novo tratamento das condições que podem não ser possíveis ou observadas antes.
Por exemplo, HPPs/HPCs de peptídeo podem demonstrar elevada taxa de penetração através de uma barreira biológica (por exemplo,> cerca de 10 vezes,> cerca de 50 vezes,> cerca de 100 vezes,> cerca de 200 vezes,> cerca de 300 vezes,> cerca de 1000 vezes maior do que se os peptídeos ou compostos relacionados aos peptídeos forem administrados isoladamente). Pouco ou nenhum efeito colateral adverso é observado dos sujeitos que levaram HPPs/HPCs de peptídeo, enquanto que os efeitos colaterais (como náuseas, perda de cabelo e aumento da susceptibilidade à infecção) são observados a partir dos sujeitos que tomaram os peptídeos parentais na dose similar.
V. EXEMPLOS
Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar melhor a invenção reivindicada e não devem ser interpretados de forma alguma como uma limitação do escopo da invenção. Todas as composições específicas, materiais e métodos descritos a seguir, no todo ou em parte, são abrangidos pelo escopo da invenção. Estas composições específicas, materiais e métodos não são destinados a limitar a invenção, mas apenas para ilustrar modalidades específicas abrangidas pelo escopo da invenção. Um versado na técnica pode desenvolver composições equivalentes, materiais e métodos, sem o exercício da capacidade inventiva e sem se afastar do escopo da invenção. Será entendido que muitas variações podem ser feitas nos procedimentos aqui descritos, enquanto ainda permanecem dentro dos limites da invenção. É intenção dos inventores que essas variações sejam incluídas no escopo da invenção.
Exemplo 1. Preparação de uma HPP/HPC a partir de um fármaco parental.
Preparação de uma HPP/HPC a partir de um fármaco parental que contém pelo menos um grupo carboxilico.
Em certas modalidades, um composto parental com a seguinte Estrutura F-C:
Estrutura F-C
Figure img0045
incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que:
F, Lic, L1N, L2CI L2N, Uc θ UN são definidos como acima;
Tc é uma unidade de transporte de uma HPP/HPC de peptídeo. Por exemplo, Tc é selecionado do grupo constituído pela Estrutura Na, Estrutura Nb, Estrutura Nc, Estrutura Nd, Estrutura Ne, Estrutura Nf, Estrutura Ng, Estrutura Nh, Estrutura Ni, Estrutura Nj, Estrutura Nk, Estrutura Nl, Estrutura Nm, Estrutura Nn, Estrutura No, Estrutura Np, Estrutura Nq e Estrutura Nr tal como supradefinido, e
TN é selecionado do grupo consistindo em nada, H, alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída, heterocicloalquila substituída e insubstituída, alquenila substituída e insubstituída, alqui- loxila substituída e insubstituída, alquinila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída e grupos de heteroarila substituída e insubstituída.
Em certas modalidades da invenção, uma HPP/HPC com Estrutura L-1 é preparada de acordo com a síntese orgânica pela reação de compostos parentais ou derivados dos compostos parentais com Estrutura D (por exemplo, haletos ácidos, anidridos mistos dos compostos parentais, etc):
Figure img0046
com compostos da Estrutura E (Esquema 1): Tc-L2c-H
Estrutura E em que Wc é selecionado do grupo consistindo em OH, halogênio, alcoxicarbonila e ariloxicarbonilóxi substituído; e
Figure img0047
Esquema 1. Preparação de uma HPP/HPC a partir de um composto parental (I).
Em certas modalidades, uma HPP/HPC com Estrutura L-1 é preparada seguindo o Esquema 1 como descrito acima, em que Uc é C O.
Em certas modalidades, um composto parental com a seguinte Estrutura F:
Figure img0048
reage com um composto tendo a seguinte estrutura W:
Figure img0049
para obter uma HPP/HPC da Estrutura L:
Figure img0050
incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: F, Lie, LIN, L2C, L2N, UCθ UN são com supradefinidos;
TN é uma unidade de transporte de uma HPP/HPC de peptídeo. Por exemplo, TN é selecionado do grupo constituído pela Estrutura Na, Estrutura Nb, Estrutura Nc, Estrutura Nd, Estrutura Ne, Estrutura Nf, Estrutura Ng, Estrutura Nh, Estrutura Ni, Estrutura Nj, Estrutura Nk, Estrutura NI, Estrutura Nm, Estrutura Nn, Estrutura No, Estrutura Np, Estrutura Nq e Estrutura Nr, tal como supradefinido, e
Tc é selecionado do grupo consistindo em nada, H, alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída, heterocicloalquila substituída e insubstituída, alquenila substituída e insubstituída, alqui- loxila substituída e insubstituída, alquinila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída e grupos de heteroarila substituída e insubstituída.
WN é selecionado do grupo consistindo em OH, halogênio, alcoxicarbonila e ariloxicarboniloxi substituído. (Esquema 2)
Figure img0051
Esquema 2. Preparação de uma HPP/HPC a partir de um composto parental (II).
Em certas modalidades, uma HPP/HPC com uma estrutura da Estrutura L-2 é preparada por síntese orgânica em que os locais reativos indesejados, como -COOH, -NH2 ,-OH ou -SH são protegidos antes de ligarem uma unidade de transporte com uma unidade funcional de acordo com um das vias sintéticas, tal como descrito acima. Em certas modalidades, a HPP/HPC protegida obtida pode ser ainda parcial ou totalmente deprotegida para render uma HPP/HPC parcialmente protegida ou uma HPP/HPC desprotegida, respectivamente.
Preparação de Ac-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)~ OCH2CH2N(CH2CH3)2 •HCI
Preparação de H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2: 30,8 g de Z- Arg-OH foi dissolvido em 500 ml de acetona. 200 ml de NaOH 20% foi adicionado à mistura de reação. 40 g de anidrido acético foi adicionado na mistura de reação gota a gota. A mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente (temperatura ambiente). O solvente foi evaporado para fora. O resíduo foi extraído com 500 ml de acetato de etila. A solução de acetato de etila foi lavada com água (3 x 100 ml). A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio. A solução acetato de etila foi evaporada à secura. O resíduo (Z-Arg (diAc)-OH, 30 g) foi dissolvido em 300 ml de acetonitrila. A mistura foi resfriada a 0°C com água gelada do banho. 12 g de N,N- dietilaminoetanol, 2g de 4-dimetilaminopiridina, e 22g de 1,3- diciclohexilcarbodiimida foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e durante a noite em temperatura ambiente. O sólido foi removido por filtração e a solução foi evaporada à secura. O resíduo foi extraído com acetato de etila (2 x 250 ml). A solução de acetato de etila foi lavada com bicarbonato de sódio 5% (1 x 500 ml) e água (3 x 100 ml). A solução de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi evaporada à secura. O resíduo [Z-Arg (diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2, 28 g] foi dissolvido em 300 ml de metanol. 2 g de 10% de Pd/C foi adicionado na solução. A mistura foi agitada durante 10 h sob hidrogênio em temperatura ambiente. Pd/C foi removido por filtração. A solução foi evaporada à secura para obter 22g de H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.
Preparação de Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu: 15 g de L-prolina foi dissolvido em 300 ml de bicarbonato de sódio 10%. 150 ml de acetona e 36 g de Boc-Asp(OEt)-OSu foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 5 h em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com éter (1 x 300 ml). 500 ml de acetato de etila foi adicionado na camada aquosa. O pH da mistura foi ajustado para 2,4-2,5 com 3N de HCI resfriado em gelo. A camada de acetato de etila foi coletada e lavada com água (3 x 300 ml). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi evaporada à secura. 25 g do resíduo (Boc-Asp(OEt)-Pro-OH) e 11 g de N- hidroxisuccinimida foram dissolvidos em 300 ml de diclorometleno. A mistura foi resfriada a 0°C. 16 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C. O sólido foi removido por filtração. A solução de diclorometleno foi lavada com bicarbonato de sódio 5% (1 x 200 ml) e água (3 x 200 ml). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi evaporada à secura para obter 28g de Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu.
Preparação de H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-
OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA: 22g de H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2 foi dissolvido em 300 ml de NaHCOs 5%. 24 g de Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu em 150 ml de acetona foi adicionado na mistura de reação. A mistura foi agitada durante 5h em temperatura ambiente. 500 ml de acetato de etila foi adicionado na mistura. A solução de acetato de etila foi lavada com água (3 x 100ml). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi e- vaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em 250 ml de diclorometleno. 200 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado na mistura e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura foi evaporada à secura para produzir 32 g de H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA.
Preparação de Ac-Val-Pro-OSu: 15 g de L-prolina foi dissolvido em 300 ml de bicarbonato de sódio 10%. 150 ml de acetona e 26 g de Ac- Val-OSu foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 5h em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com éter (1 x 300 ml). 500 ml de acetato de etila foi adicionado na camada aquosa. O pH da mistura foi ajustado para 2,4-2,5 com 3N de HCI resfriado com gelo. A camada de acetato de etila foi coletada e lavada com água (3 x 300 ml). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi evaporada à secura. 20g do resíduo (Ac-Val-Pro-OH) e 11g de N-hidroxisuccinimida foram dissolvidos em 300 ml de diclorometleno. A mistura foi resfriada a 0°C. 16g de 1,3- diciclohexilcarbodiimida foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C. O sólido foi removido por filtragem. A solução de diclorometleno foi lavada com bicarbonato de sódio 5% (1 x 200 ml) e água (3 x 200 ml). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi evaporada à secura para produzir 20g de Ac-Val-Pro-OSu.
Preparação de Ac-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-
OCH2CH2N(CH2CH3)2’HCI: 31 g de H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)- OCH2CH2N(CH2CH3)2*2TFA foi dissolvido em 300 ml de bicarbonato de sódio 10%. 150 ml de acetona e 15g de Ac-Val-Pro-OSu foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 5h em temperatura ambiente. 500 ml de acetato de etila foi adicionado na mistura. A camada orgânica é lavada com água (3 x 100 ml). A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio. Sulfato de sódio foi removido por filtragem. 15 g de gás de HCI em dioxano (200 ml) foi adicionado na solução. O sólido foi coletado e lavado com éter (3 x 50 ml). Após a secagem, 20g do produto desejado (produto higroscópico) foi obtido. Análise elementar: C39H66CIN9O-11; MW: 872.45.. Calculado a % de C: 53,69; H: 7,62; Cl: 4,06; N: 14,45; O: 20,17; Encontrado % de C: 53,61; H: 7,67; Cl: 4,10; N: 14,40, O: 20,22. MS: m/e: 836,4; m/e+1: 836,4.
Preparação de Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-
OCH2CH2N(CH2CH3)2 •HCL
Preparação de H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2*TFA: 25g de Boc- Met-OH foi dissolvido em 300 ml de diclorometleno. A mistura foi resfriada em 0°C com água gelada do banho. 12 g de N,N-dietilaminoetanol, 2g de 4- dimetilaminopiridina e 22g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 0°C e durante a noite a temperatura ambiente. O sólido foi removido por filtragem e a solução de diclorometleno foi lavada com bicarbonato de sódio 5% (1 x 500 ml) e água (3 x 100 ml). A solução de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi evaporada à secura. O resíduo [Boc-Met- OCH2CH2N(CH2CH3)2, 30 g] foi dissolvido em 250 ml de diclorometleno. 250 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado na mistura e a mistura foi agitada durante 30 min. A solução foi evaporada à secura para produzir 26 g de H- Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2’TFA.
Preparação de Boc-Gly-Phe-OSu: 20g de L-fenilalanina foi dissolvido em 300 ml de bicarbonato de sódio 10%. 150 ml de acetona e 28 g de Boc-Gly-OSu foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 5h em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com éter (1 x 300 ml). 500 ml de acetato de etila foi adicionado na camada aquosa. O pH da mistura foi ajustado para 2,4-2,5 com 3N de HCI resfriado com gelo. A camada de acetato de etila foi coletada e lavada com água (3 x 300 ml). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi evaporada à secura. 22g de resíduo (Boc-Gly-Phe-OH) e 10g de N-hidroxisuccinimida foram dissolvidos em 300 ml de diclorometleno. A mistura foi resfriada a 0°C. 15 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C. O sólido foi removido por filtragem. A solução diclorometleno foi lavada com bicarbonato de sódio 5% (1 x 200 ml) e água (3 x 200 ml). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi evaporada à secura para produzir 25g de Boc-Gly-Phe-OSu.
Preparação de H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2*TFA: 25g de H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2*TFA foi dissolvido em 300 ml de NaHCOs 5%. 22 g de Boc-Gly-Phe-OSu em 150ml de acetona foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 5h em temperatura ambiente. 500 ml de acetato de etila foi adicionado na mistura. A solução de acetato de
etila foi lavada com água (3 x 100 ml). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi evaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em 250 ml de diclorometleno. 200 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado na mistura e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura foi evaporada à secura para produzir 25 g de H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3) *TFA.
Preparação de Ac-Tyr(Ac)-Gly-OSu: 11 g de L-glicina foi dissolvido em 300 ml de bicarbonato de sódio 10%. 150 ml de acetona e 36 g de Ac-Tyr(Ac)-OSu foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 5h em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com éter (1 x 300 ml). 500 ml de acetato de etila foi adicionado na camada aquosa. O pH da mistura foi ajustado para 2,4-2,5 com 3 N de HCI resfriado com gelo. A camada de acetato de etila foi coletada e lavada com água (3 x 300 ml). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi evaporada à secura. 28 g do resíduo (Ac-Tyr (Ac)-Gly-OH) e 13 g de N-hidroxisuccinimida foram dissolvidos em 300 ml de diclorometleno. A mistura foi resfriada a 0°C. 18g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C. O sólido foi removido por filtragem. A solução de diclorometleno foi lavada com bicarbonato de sódio 5% (1 x 200 ml) e água (3 x 200 ml). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi evaporada à secura para produzir 20g de Ac-Tyr(Ac)- Gly-OSu.
Preparação de Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-
OCH2CH2N(CH2CH3)2βHCI: 24g de H-Gly-Phe-Met-
OCH2CH2N(CH2CH3)2»TFA foi dissolvido em 300 ml de bicarbonato de sódio 10%. 150 ml de acetona e 15 g de Ac-Tyr(Ac)-Gly-OSu foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 5h em temperatura ambiente. 500 ml de acetato de etila foi adicionado na mistura. A camada orgânica foi lavada com água (3 x 100 ml). A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio. Sulfato de sódio foi removido por filtragem. 15 g de gás de HCI em dioxano (200 ml) foi adicionado na solução. O sólido foi coletado e lavado com éter (3 x 50 ml). Após a secagem, 18 g do produto desejado (produto higroscópico) foi obtido. Análise elementar: C37H53CIN6O9S; MW: 793.37. Calculado % de C: 56,01; H: 6,73; Cl: 4,47; N: 10,59; O: 18,15; S: 4.04. Encontrado % de C: 55,96; H: 6,76; Cl: 4,52; N: 10,54, O: 18,19; S: 4,03. MS: m / e: 757,4; m / e +1: 758,4.
Preparação de Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-
OCH2CH2N(CH2CH3)2'HCI
Preparação de Boc-Gly-Pro-OSu: 15 g de L-prolina foi dissolvido em 300 ml de bicarbonato de sódio 10%. 150 ml de acetona e 27,2g de Boc- Gly-OSu foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 5h em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com éter (1 x 300 ml). 500 ml de acetato de etila foi adicionado na camada aquosa. O pH da mistura foi ajustado para 2,4-2,5 com 3 N de HCI resfriados com gelo. A camada de acetato de etila foi coletada e lavada com água (3 x 300 ml). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi evaporada à secura. 21 g do resíduo (Boc-Gly-Pro-OH) e 11 g de N-hidroxisuccinimida foram dissolvidos em 300 ml de diclorometleno. A mistura foi resfriada a 0°C. 17 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C. O sólido foi removido por filtragem. A solução de diclorometleno foi lavada com bicarbonato de sódio 5% (1 x 200 ml) e água (3 x 200 ml). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A so-lução foi evaporada à secura para produzir 23g de Boc-Gly-Pro-OSu.
Preparação de H-Gly-Pro-Arg(diAc)-
OCH2CH2N(CH2CH3)2«2TFA: 22g de H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2 foi dissolvido em 300 ml de NaHCO3 5%. 20 g de Boc-Gly-Pro-OSu em 150 ml de acetona foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 5h em temperatura ambiente. 500 ml de acetato de etila foi adicionado na mistura. A solução de acetato de etila foi lavada com água (3 x 100 ml). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi evaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em 250 ml de diclorometleno. 200 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado na mistura e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura foi evaporada à secura para produzir 28 g de H-Gly-Pro- Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2«2TFA.
Preparação de Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-
OCH2CH2N(CH2CH3)2»HCI: 26g de H-Gly-Pro-Arg(diAc)-
OCH2CH2N(CH2CH3)2*2TFA foi dissolvido em 300 ml de bicarbonato de sódio 10%. 150 ml de acetona e 15 g de Ac-Val-Pro-OSu foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 5h em temperatura ambiente. 500 ml de acetato de etila foi adicionado na mistura. A camada orgânica foi lavada com água (3 x 100 ml). A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio. Sulfato de sódio foi removido por filtragem. 15 g de gás de HCI em dioxano (200 ml) foi adicionado na solução. O sólido foi coletado, lavado com éter (3 x 50 ml) e seco para obter 18 g rendidos do produto desejado (produto higroscópico). Análise elementar: C35H6oCINg09; MW: 786,36. Calculado % de C: 53,46; H: 7,69; Cl: 4,51; N: 16,03; O: 18,31; Encontrado % de C: 53,43; H: 7,73; Cl: 4,55; N: 16,01, O: 18,29. MS: m / e: 750,4; m/e+1: 751,4.
Preparação de Ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp- Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2 »HCl.
Preparação de Ac-Nle-Asp(OFm)-OH: 43 g H-Asp(OFm)- OH«TFA e 27g de Ac-Nle-OSu foram suspensas em 300 ml de acetona. 300 ml de NaHCO3 5% foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com éter (1 x 300 ml). 500 ml de acetato de etila foi adicionado na camada aquosa. O pH da mistura foi ajustado para 2,4-2,5 com 3 N de HCI resfriado com gelo. A camada de acetato de etila foi coletada e lavada com água (3 x 300 ml). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi evaporada à secura para produzir 42g de Ac-Nle-Asp(OFm)-OH.
Preparação de Fmoc-Trp-I_ys(4-Pyoc)-OH: H-Lys(4-Pyoc)-OH foi preparada de acordo com a referência ((H. Kunz and S. Bimbach, Tetrahedron Lett., 25, 3567, 1984; H. Kunz and R. Barthels, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 22, 783, 1983). 33 g de H-Lys(4-Pyoc)-OH foi suspenso em 300 ml de NaHCO35%. 300 ml de acetona e 52 g de Fmoc-Trp-OSu foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com éter (1 x 500 ml). 500 ml de acetato de etila foi adicionado na mistura e o pH da mistura foi ajustado para 2,2-2,3 com 3 N de HCI. A camada de acetato de etila foi coletada e lavada com á- gua. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução orgânica foi evaporada à secura para produzir 55 g de Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH.
Preparação de Ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp- Lys-OH: 100 g de resina de Wang foi suspensa em 700 ml de solução de DMF contendo 50 g de Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH, 13 g de 1- Hidroxibenzotriazol, 2g de 4-dimetilaminopiridina e 12 g de N,N'- diisopropilcarbodi-imida. A mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A resina foi coletada por filtragem e lavada com DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml), e diclorometleno (3 x 400 ml). 700 ml de piperidina 20% foi adicionado na resina. A mistura foi agitada durante 30 min. A resina foi coletada por filtragem e lavada com DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml), e diclorometleno (3 x 400 ml). 700 ml de DMF, 48 g de Fmoc-Arg(diAc)- OH, 13 g de 1-Hidroxibenzotriazol, 35 ml de trietilamina e 38 g de O- (Benzotriazol-1-il)-N,N,N', N'-tetrametiluronio foram adicionados na resina. A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A resina foi coletada por filtragem e lavada com DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml), e diclorometleno (3 x 400 ml). 700 ml de piperidina 20% foi adicionado na resina. A mistura foi agitada durante 30 min. A resina foi coletada por filtragem e lavada com DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml), e diclorometleno (3 x 400 ml). 700 ml de DMF, 39 g de Fmoc-Phe-OH, 13 g de 1- Hidroxibenzotriazol, 35 ml de trietilamina e 38 g de O-(Benzotriazol-l-il)- N,N,N', N'-tetrametiluronio foram adicionados na resina. A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A resina foi coletada por filtragem e lavada com DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml) e diclorometleno (3 x 400 ml). 700 ml de piperidina 20% foi adicionado na resina. A mistura foi agitada durante 30 min. A resina foi coletada por filtragem e lavado com DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml), e diclorometleno (3 x 400 ml). 700 ml de DMF, 60 g de Fmoc-His(Fmoc)-OH, 13 g de 1-Hidroxibenzotriazol, 35 ml de trietilamina e 38 g de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N, N',N'-tetrametiluronio foram adicionados na resina. A mistura foi agitada 2 horas em temperatura ambiente. A resina foi coletada por filtragem e lavada com DMF (3 x 400 ml), meta- nol (3 x 400 ml), e diclorometleno (3 x 400 ml). 700 ml de piperidina 20% foi adicionado na resina. A mistura foi agitada durante 30 min. A resina foi coletada por filtragem e lavada com DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml) e diclorometleno (3 x 400 ml). 700 ml de DMF, 60 g de Ac-Nle-Asp(OFm)-OH, 13 g de 1-Hidroxibenzotriazol, 35 ml de trietilamina e 38 g de O- (Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio foram adicionados na resina. A mistura foi agitada 2 horas em temperatura ambiente. A resina foi coletada por filtragem e lavada com DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml), e diclorometleno (3 x 400 ml). A resina peptidada foi suspensa em 700 ml de DMF. 50 g de Mel foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente e 1h a 50°C. A resina foi coletada por filtragem e lavada com DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml) e diclorometleno (3 x 400 ml). 700 ml de piperidina 30% foi adicionado na resina. A mistura foi agitada durante 60 min. A resina foi coletada por filtragem e lavada com DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml) e diclorometleno (3 x 400 ml). 700 ml de DMF, 13 g de 1-Hidroxibenzotriazol, 35 ml de trietilamina e 38 g de O- (Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N'-tetrametiluronio foram adicionados na resina. A mistura foi agitada 10 horas em temperatura ambiente. A resina foi coletada por filtragem e lavada com DMF (3 x 400 ml), metanol (3 x 400 ml), e diclorometleno (3 x 400 ml). 500 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado na resina e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A resina foi removida por filtragem e a solução foi evaporada à secura. O resíduo foi lavado com éter (3 x 100 ml).
Preparação de Ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp- Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)’HCI: 10 g de Ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe- Arg(diAc)-Trp-Lys-OH foi dissolvido em 300 ml de DMF. A mistura foi resfriada em 0°C com água gelada do banho. 12g de N,N-dietilaminoetanol, 2g de 4-dimetilaminopiridina e 22 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada durante uma hora a 0°C e durante a noite a temperatura ambiente. O sólido foi removido por filtragem e a solução de diclorometleno foi lavada com bicarbonato de sódio 5% (1 x 500 ml) e água (3 x 100 ml). A solução de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio. 2g de HCI em dioxano (20 ml) foi adicionado na solução. O sólido foi coletado e lavado com éter (3 x 30 ml). Rendimento foi de 8g do produto final.
Síntese de fase sólida da HPP/HPC de peptídeo
Uma HPP/HPC de peptídeo de um peptídeo é preparada usando resina de cloreto de tritila e grupo 2-(4-nitrofenilsulfonil)etila como o grupo de proteção do grupo carboxilico (Esquema 3), em que: —( R ) . O e resma; X1 é selecionado do grupo consistindo em H, Cl, metila e meto- xila; R1, R2, ... Rn são cadeias laterais de aminoácidos da HPP/HPC de peptídeo numeradas 1, 2, ... n, respectivamente, a partir da terminação N até a terminação C; reagentes de acoplamento são selecionados do grupo consistindo em HBTU/DIPEA/HOBt, TBTU/DIPEA/HOBt, BOP/DIPEA/HOBt, HA- TU/DIPEA/HOBt, DIC/HOB e suas combinações, e
A temperatura ambiente é selecionada do grupo consistindo em alquila substituída e insubstituída, cicloalquila substituída e insubstituída, heterocicloalquila substituída e insubstituída, alquenila substituída e insubstituída, alquiloxila substituída e insubstituída, alquinila substituída e insubstituída, arila substituída e insubstituída, grupos de heteroarila substituída e insubstituída e uma unidade de transporte selecionada do grupo constituído pela Estrutura Na, Estrutura Nb, Estrutura Nc, Estrutura Nd, Estrutura Ne, Estrutura Nf, Estrutura Ng, Estrutura Nh, Estrutura Ni, Estrutura Nj, Estrutura Nk, Estrutura NI, Estrutura Nm, Estrutura Nn, Estrutura No, Estrutura Np, Estrutura Nq e Estrutura Nr tal como supradefinido.
Figure img0052
Esquema 3: Síntese da HPP/HPC de peptídeo usando resina de cloreto de tritila e grupo 2-(4-nitrofenilsulfonil)etila como o grupo de proteção do grupo carboxilico.
Como usado aqui, a menos que definido de outra forma, "DCM" 5 significa diclorometano.
Em certas modalidades, uma HPP/HPC de peptídeo é preparada usando resina de cloreto e grupo de 9-fluorenilmetila como o grupo de proteção do grupo carboxílico (Esquema 4), em que, X1, R1, R2, ... Rn, tempera tura ambiente, e reagentes de acoplamento são definidos iguais o acima.
Figure img0053
Esquema 4: Síntese de uma HPP/HPC de peptídeo usando resi- 5 na de cloreto de tritila e grupo 9-fluorenilmetila como o grupo de proteção ao grupo carboxílico.
Em certas modalidades, uma HPP/HPC de peptídeo é preparada usando resina de éster de carbonato o grupo 9-fluorenilmetila como o grupo de proteção do grupo carboxílico (Esquema 5), em que R1, R2, ... Rn, temperatura ambiente e os reagentes de acoplamento são definidos iguais o acima.
Figure img0054
Esquema 5: Síntese de uma HPP/HPC de peptídeo usando resina de éster de carbonato e grupo 9-fluorenilmetil como o grupo de proteção ao grupo carboxilico.
Em certas modalidades, uma HPP/HPC de peptídeo é preparada 5 usando resina de éster de carbonato e grupo de 2-(4-nitrofenilsulfonil)etiía como o grupo de proteção ao grupo carboxilico (Esquema 6), em que CD, R1, R2, ... Rn, temperatura ambiente e reagentes de acoplamento são definidos iguais o acima.
Figure img0055
Esquema 6 Síntese de uma HPP/HPC de peptídeo usando resina de éster de carbonato e grupo 2-(4-nitrofenilsulfonil)etila como o grupo de proteção ao grupo carboxílico.
Exemplo 2. HPPs/HPCs de peptídeo apresentaram maiores taxas de penetração in vitro através da pele humana em comparação com suas fármacos parentais.
As taxas de penetração das HPPs/HPCs e seus fármacos parentais através da pele humana foram medidas in vitro por células Franz modificadas. As células Franz possuíam duas câmaras, a câmara de amostra superior e a câmara de recepção inferior. O tecido da pele humana (360-400 pm de espessura) que separava as câmaras superior e a de recepção foi isolado das áreas espessas anterior ou posterior.
Um composto testado (2 mL, 20% em 0,2 M de tampão fosfato, pH 7,4) foi adicionado à câmara de amostra de uma célula Franz. A câmara receptora contém 10 ml de tampão fosfato pH 7,4 (0,2 M), que foi agitado em 600 rpm. A quantidade do composto testado penetrando a pele foi determinada por cromatografia líquida (HPLC) de alto desempenho. Os resultados foram apresentados nas Figuras 2. Os valores de fluxo aparente dos compostos testados foram calculados a partir das vertentes na Figura 2 e resumidos na Tabela 1, respectivamente.
Devido ao fato dos valores mais baixos de fluxo aparentes de-tectados terem sido de 1 pg/cm2/h, fármacos parentais que mostraram um valor de aparente igual ou inferior a 1 pg/cm2/h foram considerados como não detectáveis para penetraem através do tecido da pele. As HPPs/HPCs desses fármacos parentais (por exemplo, enterostatinas, Val-Pro-Gly-Pro- Arg (VPGPR), Melanocortina II (ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys- OH), peptídeos opioides (por exemplo, Met-encefalina (H-Tyr-Gly-Gly-Phe- Met-OH) foram de 1 pg/cm2/h, portanto, eles não foram detectáveis para penetrarem através do tecido da pele. No entanto, suas HPPs/HPCs tiveram valor de fluxo aparente detectável. Portanto, as HPPs/HPCs de peptídeo mostraram uma maior taxa de penetração (340-600 vezes maior) através do tecido da pele em comparação com os compostos parentais. Tabela 1. Taxa de Penetração in vitrodas HPPs/HPCs e seus Compostos Parentais (I).
Figure img0056
Exemplo 3. Conversão das HPPs/HPCs em seus fármacos pa rentais HPPs/HPCs de peptídeo convertidas aos peptídeos parentais ou compostos relacionados ao peptídeo rapidamente com bom rendimento no plasma humano.
Uma HPP/HPC de peptídeo (20 mg) foi incubada com todo san-gue (1 mL) durante 30 min a 37°C e analisada por HPLC. Os resultados 10 mostraram que a maioria dos HPPs/HPCs de peptídeo converteram de volta em peptídeos parentais ou compostos relacionados ao peptídeo (Tabela 2). Tabela 2. Análise de produto de hidrólise das HPPs/HPCs de peptídeo no plasma
A) Hidrólise de Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-
15 OCH2CH2N(CH2CH3)2*HCI
Figure img0057
Figure img0058
B) Hidrólise de HCI«(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly-GlyPhe-Met-OCH2CH2CH2CH3,
Figure img0059
C) Hidrólise de ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-LysOCH2CH2N(CH2CH3)2«HCI
Figure img0060
Exemplo 4. Tratamento da obesidade usando HPPs/HPCs.de peptídeo
Enterostatinas [Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR), Val-Pro-Gly-Pro- Arg (VPGPR) e Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR)] são pentapeptides derivados da terminação NH2 da procolipase após clivagem tríptica e pertencem à fa- 10 mília dos peptídeos cérebro-intestinais. Eles regulam a entrada de gordura e podem ser usados para o tratamento da obesidade (Erlanson-Albertsson C, York D, Obes. Rev. 1997 Jul; 5(4): 360-72 and Sorhede M, Mei J, Erlanson- Albertsson C„ J Physiol. 87:273-275,1993). H-Val-Pro-Asp-Pro-Arg-OH produziu uma redução dependente de dose na entrada de alimentos, quando 15 injetada por via intraperitoneal em ratos de Osborne-Mendel que tinham sido esfomeados durante a noite. Esta inibição da alimentação foi observada quando os ratos foram alimentados com uma dieta rica em gordura, mas não em ratos alimentados com uma dieta rica em carboidratos e de baixa gordura (Okada S. etal. Physiol Behav., 1991 Jun; 49(6): 1185-9)
Atividade antiobesidade de H-Val-Pro-Gly-Pro-ArqfNO?)- OCH(CH3)?*HCI em ratos Spraqus Dawley e camundongos DB/DB.
H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2«HCI (administrado por via transdérmica, tão baixo quanto 0,3 mg/kg em ratos) reduziu a entrada de alimentos e peso corporal em ratos Sprague Dawley (ratos SD) e camun-dongos DB/DB. Resultados foram apresentados nas Tabelas 3, 4 e 5.
Em um primeiro experimento, 40 ratos fêmeas Sprague Dawley (15 semanas de idade, 318-346 g) foram divididos em 4 grupos. No grupo A, 0,2 ml de água foi administrado nas costas do rato (n=10) duas vezes por dia durante 30 dias. Nos Grupos B, C e D, 10 mg/kg, 1 mg/kg ou 0,3 mg/kg de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2*HCI em 0,2 ml de água foi administrado por via transdérmica nas costas do rato (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias, respectivamente. Os resultados mostraram que H-Val- Pro-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH(CH3)2.HCI reduziu o peso corporal dos ratos efetivamente (Tabela 3). Tabela 3. Atividade anti-obesidade de H-Val-Pro-Gly-Pro- Arg(NO2)-OCH(CH3)2* HCI em ratos Sprague Dawley.
Figure img0061
Em um segundo experimento, 40 ratos jovens do sexo feminino
Sprague Dawley (SD) (180-225 g) foram divididos em 4 grupos. No grupo A, 0,2 ml de água foi administrado nas costas do rato (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias. Nos Grupos B, C e D, 10 mg/kg, 1 mg/kg ou 0,3 mg/kg de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2*HCI em 0,2 ml de água foram administrados por via transdérmica nas costas dos ratos (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias, respectivamente. Os resultados mostraram que H- Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2,HCI controlou o sobrepeso dos ratos jovens de forma eficaz (Tabela 4). Tabela 4. Atividade antiobesidade de H-Val-Pro-Gly-Pro- Arg(NO2)-OCH(CH3)2,HCI em ratos Sprague Dawley.
Figure img0062
Em um terceiro experimento, 40 camundongos femininos obesos DB/DB (camundongos SLAC/DB/DB, 16 semanas de idade, 55-60 g) foram divididos em 4 grupos. No grupo A, 0,1 ml de água foi administrado nas costas do camundongo (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias. Nos Grupos B, C e D, 15 mg/kg, 1,5mg/kg, e 0,5 mg de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)- OCH(CH3)2*HCI em 0,1 ml de água foi administrado por via transdérmica nas costas do camundongo (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias, respectivamente. Os resultados mostraram que H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)- OCH(CH3)2*HCI reduziu pesos corporais e os níveis de glicose no sangue de camundongos obesos efetivamente (Tabela 5). Tabela 5. Atividade anti-obesidade de H-Val-Pro-Gly-Pro- Arg(NO2)-OCH(CH3)2*HCI em camundongos obesos (SI_AC/DB/DB).
Figure img0063
Antiobesidade de H-Val-Pro-Glv-Pro-Arq(diAc)-
OCI-bCHgCHgCH^HCI em ratos Spraqus Dawley. H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3*HCI (administra-do por via transdérmica, tão baixo quanto 0,3 mg/kg em rato) reduziu a entrada de alimento e pesos corporais em ratos SD e camundongos DB/DB. Resultados foram apresentados nas Tabelas 6, 7 e 8. Em um primeiro experimento, 40 ratos fêmeas Sprague Dawley (SD) (15 semanas de idade, 315-340 g) foram divididos em 4 grupos. No grupo A, 0,2 ml de água foi administrado nas costas do rato (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias. Nos Grupos B, C e D, 10 mg/kg, 1 mg/kg ou 0,3 mg/kg de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3*HCI em 0,2 ml de água foi administrado por via transdérmica nas costas do rato (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias, respectivamente. Os resultados mostraram que H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3*HCI reduziu os pesos corporais dos ratos efetivamente (Tabela 6). Tabela 6. Atividade antiobesidade de H-Val-Pro-Gly-Pro- Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3’HCI em ratos Sprague Dawley
Figure img0064
Em um segundo experimento, 40 ratos jovens do sexo feminino
Sprague Dawley (SD) (180-230 g) foram divididos em 4 grupos. No grupo A, 0,2 ml de água foi administrado nas costas do rato (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias. Nos Grupos B, C e D, 10 mg/kg, 1 mg/kg ou 0,3 mg/kg de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3*HCI em 0,2 ml de água foram administradas por via transdérmica nas costas dos ratos (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias. Os resultados mostraram que H-Val-Pro-Gly- Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3*HCI controlou sobrepeso de ratos jovens efetivamente (Tabela 7). Tabela 7. Atividade antiobesidade de H H-Val-Pro-Gly-Pro- Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3*HCI em ratos Sprague Dawley.
Figure img0065
Em um terceiro experimento, 40 camundongos fêmeas obesas DB/DB (SLAC/DB/DB) (16 semanas de idade, 55-60 g) foram divididos em 4 grupos. No grupo A, 0,1 ml de água foi administrado nas costas do camundongo (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias. Nos Grupos B, C e D, 15 5 mg/kg, 1.5mg/kg e 0,5 mg/kg de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)- OCH2CH2CH2CH3*HCI em 0,1 ml de água foi administrado por via transdérmica nas costas do camundongo (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias, respectivamente. Os resultados mostraram que H-Val-Pro-Gly-Pro- Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3*HCI reduziu os pesos corporais e os níveis de 10 glicose no sangue dos camundongos obesos efetivamente (Tabela 8). Tabela 8. Atividade antiobesidade de H-Val-Pro-Gly-Pro- Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3*HCI em camundongos obesos (SLAC/DB/DB).
Figure img0066
Antiobesidade de H-Ala-Pro-Gly-Pro-ArqfNO?)- OCH^CHgCHgCH^HCI em ratos Spraqus Dawley. H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3*HCI (administra do por via transdérmica, tão baixo quanto 0,3 mg/kg em rato) reduziu a entrada de alimento e pesos corporais em ratos SD e camundongos DB/DB. Resultados são mostrados nas Tabelas 9, 10 e 11.
Em um primeiro experimento, 40 ratos fêmeas Sprague Dawley (SD) (15 semanas de idade, 320-345 g) foram divididos em 4 grupos. No grupo A, 0,2 ml de água foi administrado nas costas do rato (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias. Nos Grupos B, C e D, 10 mg/kg, 1 mg/kg ou 0,3 mg/kg de H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3«HCI em 0,2 ml de água foi administrado por via transdérmica nas costas do rato (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias, respectivamente. Os resultados mostraram que H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3«HCI reduziu os pesos corporais dos ratos efetivamente (Tabela 9). Tabela 9. Atividade anti-obesidade de H-Ala-Pro-Gly-Pro- Arq(NO2)-OCH2CH2CH2CH3*HCI em ratos Sprague Dawley.
Figure img0067
Em um segundo experimento, 40 ratos jovens do sexo feminino
Sprague Dawley (SD) (182-223 g) foram divididos em 4 grupos. No grupo A, 0,2 ml de água foi administrado nas costas do rato (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias. Nos Grupos B, C e D, 10 mg/kg, 1 mg/kg, ou 0,3 mg/kg de H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(N02)-OCH2CH2CH2CH3“HCI em 0,2 ml de água foi administrado por via transdérmica nas costas dos ratos (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias, respectivamente. Os resultados mostraram que H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3«HCI controlou o sobrepeso dos ratos efetivamente (Tabela 10). Tabela 10. Atividade antiobesidade de H-Ala-Pro-Gly-Pro- Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3»HCI em ratos Sprague Dawley.
Figure img0068
Figure img0069
Em um terceiro experimento, 40 camundongos fêmeas obesas DB/DB camundongos (SLAC/DB/DB) (16 semanas de idade, 53-61 g) foram divididos em 4 grupos. No grupo A, 0,1 ml de água foi administrado nas costas do camundongo do mouse (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias. Nos Grupos B, C e D, 15 mg/kg, 1.5mg/kg e 0,5 mg de H-Ala-Pro-Gly-Pro- Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3*HCI em 0,1 ml de água foi administrado por via transdérmica nas costas do camundongo (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias, respectivamente. Os resultados mostraram que H-Ala-Pro-Gly- Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3*HCI reduziu os pesos corporais e os níveis de glicose no sangue de camundongos obesos efetivamente (Tabela 11). Tabela 11. Atividade anti-obesidade H-Ala-Pro-Gly-Pro- Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3*HCI em camundongos obesos (SLAC/DB/DB
Figure img0070
AntiobesidadedeH-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)- OCH2CH2CH?CH3*HCI em ratos Sprague Dawley. H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3’HCI (ad ministrado por via transdérmica, tão baixo quanto 0,3 mg/kg em rato) reduziu a entrada de alimento e pesos corporais em ratos SD e camundongos DB/DB. Resultados foram apresentados nas Tabelas 12, 13 e 14.
Em um primeiro experimento, 40 ratos fêmeas Sprague Dawley (SD) (15 semanas de idade, 320-350 g) foram divididos em 4 grupos. No grupo A, 0,2 ml de água foi administrado nas costas do rato (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias. Nos Grupos B, C e D, 10 mg/kg, 1 mg/kg ou 0,3 mg/kg de H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3,HCI em 0,2 ml de água foi administrado por via transdérmica nas costas rato (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias, respectivamente. Os resultados mostraram que H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3*HCI reduziu os pesos corporais dos ratos efetivamente (Tabela 12). Tabela 12. Atividade antiobesidade de H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro- Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3*HCI em ratos Sprague Dawley.
Figure img0071
Em um segundo experimento, 40 ratos jovens fêmeas Sprague Dawley (SD) (185-220 g) foram divididos em 4 grupos. No grupo A, 0,2 ml de água foi administrado nas costas do rato (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias. Nos Grupos B, C e D, 10 mg/kg, 1 mg/kg ou 0,3 mg/kg de H-Val- Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3eHCI em 0,2 ml de água foram administrados por via transdérmica nas costas dos ratos (n = 10) duas vezes por dia durante durante 30 dias. Os resultados mostraram que H-Val-Pro- Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3«HCI controlou o sobrepeso dos ratos efetivamente (Tabela 13). Tabela 13. Atividade antiobesidade H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro- Arg(NO2)-OCH2CH2CH 2CH3*HCI em ratos Sprague Dawley.
Figure img0072
Em um terceiro experimento, 40 camundongos obesos fêmeas DB/DB (SLAC/DB/DB) (16 semanas de idade, 53-61 g) foram divididos em 4 grupos. No grupo A, 0,1 ml de água foi administrado nas costas do camun-dongo (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias. Nos Grupos B, C e D, 15 mg/kg, 1,5 mg/kg e 0,5 mg de H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NC>2)- OCH2CH2CH2CH3«HCI em 0,1 ml de água foi administrado por via transdér-mica nas costas do camundongo (n = 10) duas vezes por dia durante 30 dias, respectivamente. Os resultados mostraram que H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro- Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3*HCI reduziu os pesos corporais e os niveis de glicose no sangue dos camundongos obesos efetivamente (Tabela 14). Tabela 14. Atividade antiobesidade de H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro- Arq(NO2)-OCH2CH2CH2CH3»HCI em camundongos obesos (SLAC/DB/DB).
Figure img0073
Exemplo 5. Tratamento de disfunção erétil (ED) e disfunção se-xual feminina com HPPs/HPCs de peptídeo
Melanocortina II é um peptídeo lactâmico cíclico Ciclo(1,6)-Ac- Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH. É o candidato a fármaco nova do Palatin (AMEX:PTN) para o tratamento de disfunção sexual em homens e mulheres. Primeiro em uma nova classe de terapias chamadas agonistas de melano-cortina, melanocortina II se mostrou uma promessa no tratamento efetivo de disfunção erétil (DE) e disfunção sexual feminina, sem os efeitos cardiovas-culares encontrados em fármacos ED atualmente disponíveis. Melanocortina II funciona através de um mecanismo que envolve o sistema nervoso central, em vez de diretamente no sistema vascular. Como resultado, pode oferecer segurança significante e benefícios eficazes em relação aos produtos atual-mente disponíveis.
Uma HPP/HPC de Melanocortina II difundiu através da pele hu-mana em taxa muito elevada (~ 0,3-0,5 mg/h/cm2), e providenciou métodos quase sem efeitos colaterais de tratamento de disfunção erétil ou melhora da excitação sexual feminina. 2 mg/kg ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys- OCH2CH2N(CH2CH3)2*HCI (peptídeo A) em 0,2 ml de tampão fosfato de pH 7,0 (0,1 M) foi aplicado nas costas de ratos machos (Grupo A-1, 30 ratos) uma vez por dia durante 5 dias. A mesma dosagem de ciclo(1,6)-Ac-Nle- Asp-His-Phe-Arg(NO2)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2*HCI (peptídeo B) foi aplicado nas costas de um outro grupo de ratos machos (Grupo B-1, 30 ratos). Ratos de um grupo controle não foram tratados com qualquer fármaco. Os resultados mostraram um aumento de 5 vezes na solicitação e um aumento de 3 vezes na cópula para o Grupo A-1 em relação ao grupo de controle negativo. 6 vezes de aumento na solicitação e aumento de 3 vezes na cópula para o Grupo B-1 em ratos foram observados em relação ao grupo controle (Tabela 15). 2 mg/kg de peptídeo A e peptídeo B em 0,2 ml de tampão fosfato de pH 7,0 (0,1 M) foram aplicados nas costas de ambos os ratos do sexo masculino (30 ratos) e ratos fêmeas (30 ratas) uma vez por dia durante 5 dias. Ratos de um grupo de controle não foram tratados com qualquer fármaco. Os resultados mostraram um aumento de 6 vezes na solicitação e aumento de 5 vezes na cópula tanto para o Grupo A-2 quanto para o Grupo B-2 em relação ao grupo controle (Tabela 15). Tabela 15. Solicitação e cópula aumentada de ratos tratados com HPPs/HPCs de Melanocortina II
Figure img0074
X: tratados com HPP/HPC (2 mg/kg em 0,2 ml de tampão fosfato de pH 7,0 (0,1 M)) nas costas uma vez por dia durante 5 dias. Exemplo 6. Inibição de contorção por HPPs/HPCs de encefalina e compostos relacionados.
Peptídeos opioides (por exemplo, Met-encefalina (H-Tyr-Gly-Gly- Phe-Met-OH), Leu-encefalina (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), H-Tyr-D-Ala-Gly- N-Me-Phe-Met (O)-OL e H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH) exercem ação anal-gésica como morfina. O número de contorções que ocorreu quando os ca-mundongos foram administrados intraperitonealmente de uma solução de ácido acético foram contadas, e a taxa de inibição com base no grupo controle foi calculada. HCI*H-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH2(CH2)4CH3 (10 mg/kg, B), Ac-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH2CH2N(CH2CH3)eHCI (10 mg/kg, C), and HCI*H-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Met(O)-OL (10 mg/kg, D) foram administrados por via transdérmica no pescoço dos camundongos. 30 minutos depois, a solução de ácido acético foi administrada. O grupo A foi o grupo controle. Os resultados foram apresentados na Tabela 16.
Tabela 16. A taxa de inibição de contorção pelas HPPs/HPCs de encefalina e compostos relacionados.
Figure img0075
Os peptídeos opioides são peptídeos naturais que são produzi dos por animais e não são estáveis em sistemas biológicos. Eles não são viciantes e eles não são apenas para o tratamento de qualquer dor de uma dor de dente, dor de cabeça, artrite, qualquer outra inflamatória, febre, câncer, dismenorréia, e enxaqueca aguda, mas também para o tratamento do abuso de fármacos.
Os peptídeos parentais correspondentes das HPPs/HPCs apa-recidos em exemplos são listados abaixo na Tabela D. Tabela D. Peptídeo parental das HPPs/HPCs aparecido em e- Xemplos
Figure img0076

Claims (11)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que a estrutura é selecionada do grupo que consiste em H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH(CH3)2 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2CH2CH3 H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3 H-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3 ciclo( 1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-T rp-Lys- OCH2CH2N(CH2CH3)2 ciclo( 1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(NO2)-T rp-Lys- OCH2CH2N(CH2CH3)2 H-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH2(CH2)4CH3 Ac-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH2CH2N(CH2CH3) H-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Met(O)-OL; ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composição farmacêutica de alta penetração, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o carreador farmaceuticamente aceitável é polar.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o carreador farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo de álcool, acetona, éster, água e solução aquosa.
5. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma condição em um sujeito biológico, em que a condição é selecionada de obesidade, níveis anormais de glicose no sangue, níveis anormais de lipídios no sangue, diabetes mellitus (tipo I e/ou tipo II) e complicações induzidas pelo diabetes, incluindo retinopatia diabética, úlceras necrobióticas e proteinúria diabética.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada ao sujeito biológico através de via transdérmica.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR) e Ala- Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR).
8. Composição transdérmica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1, como uma substância ativa para tratar condições tratáveis por um composto parental do mesmo, em que o sistema é solução de pulverização ou de esfregar compreendendo adicionalmente um solvente selecionado do grupo consistindo em água, etanol, isopropanol, acetona, DMSO, DMF e combinações dos mesmos.
9. Composição transdérmica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1, como uma substância ativa para tratar condições tratáveis por um composto parental do mesmo, em que o sistema compreende adicionalmente uma matéria compreendendo uma camada de matriz contendo a substância ativa e uma camada de suporte impermeável.
10. Composição transdérmica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a matéria é um adesivo ou uma bandagem.
11. Composição transdérmica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a matéria é um reservatório de substância ativa que compreende um fundo permeável que encontra a pele, em que, controlando a taxa de liberação, o sistema permite o ingrediente ativo ou um metabólito do ingrediente ativo alcançar constantemente ótimos níveis de sangue terapêutico para elevar a efetividade e reduzir os efeitos colaterais do ingrediente ativo ou um metabólito do ingrediente ativo.
BRPI1011439A 2009-05-08 2010-05-10 composição de alta penetração, composição farmacêutica, sistemas de aplicação terapêutico transdérmico e uso da referida composição BRPI1011439B8 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/463,374 US9376381B2 (en) 2006-11-08 2009-05-08 High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds
US12/463,374 2009-05-08
CN200910135997 2009-05-08
CN200910135997.0 2009-05-08
PCT/CN2010/072561 WO2010127640A1 (en) 2009-05-08 2010-05-10 High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI1011439A2 BRPI1011439A2 (pt) 2016-03-15
BRPI1011439B1 true BRPI1011439B1 (pt) 2020-10-20
BRPI1011439B8 BRPI1011439B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=43049997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI1011439A BRPI1011439B8 (pt) 2009-05-08 2010-05-10 composição de alta penetração, composição farmacêutica, sistemas de aplicação terapêutico transdérmico e uso da referida composição

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9248109B2 (pt)
EP (3) EP2427475B1 (pt)
JP (5) JP6352587B2 (pt)
KR (3) KR20180110187A (pt)
CN (3) CN108084246A (pt)
AU (2) AU2010244857A1 (pt)
BR (1) BRPI1011439B8 (pt)
CA (1) CA2761489C (pt)
DK (1) DK2427475T3 (pt)
ES (1) ES2845612T3 (pt)
MX (2) MX355995B (pt)
PL (1) PL2427475T3 (pt)
RU (2) RU2767051C2 (pt)
TW (1) TWI568447B (pt)
WO (1) WO2010127640A1 (pt)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1782819A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-09 Cognis IP Management GmbH Oligopeptides and their use
EP2427475B1 (en) * 2009-05-08 2020-11-04 Techfields Biochem Co., Ltd. High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds
SG187271A1 (en) * 2011-07-07 2013-02-28 Agency Science Tech & Res Anti-amyloidogenic, alpha-helix breaking ultra-small peptide therapeutic
CN116898848A (zh) * 2012-01-18 2023-10-20 苏州泰飞尔医药有限公司 治疗肺部疾病的高穿透力前药组合物和医药组合物
CA3212170A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Techfields Pharma Co., Ltd. Novel high penetration drugs and their compositions thereof for treatment of parkinson diseases
WO2016118014A2 (en) * 2015-01-23 2016-07-28 Erasmus University Medical Center Rotterdam Anti-senescence compounds and uses thereof
MX391259B (es) 2015-10-14 2025-03-21 X Therma Inc Composiciones y métodos para reducir la formación de cristales de hielo.
US11352391B2 (en) 2017-09-21 2022-06-07 Dignify Therapeutics, Llc Compositions for inducing urinary voiding and defecation
RU2674447C1 (ru) * 2017-12-19 2018-12-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России) Способ лечения синдрома избыточного бактериального роста в тонком кишечнике у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с гастродуоденальным хеликобактериозом
US20230406883A1 (en) * 2020-11-09 2023-12-21 Embark Biotech Aps Compounds and their use in treatment of tachykinin receptor mediated disorders
CN112843222B (zh) * 2021-01-21 2023-01-31 暨南大学 Ankrd22蛋白在制备治疗或延缓自身免疫性疾病的产品中的应用
US11806405B1 (en) 2021-07-19 2023-11-07 Zeno Management, Inc. Immunoconjugates and methods
TW202320858A (zh) 2021-07-19 2023-06-01 美商薩諾管理公司 免疫接合物及方法
CN115724908B (zh) * 2022-10-31 2025-12-19 合肥工业大学 一种预防非病毒性肝炎的组合物及其制备方法和应用
CN115920004B (zh) * 2022-11-11 2025-09-30 深圳市图微安创科技开发有限公司 药物组合物及其制备方法
KR102810956B1 (ko) * 2024-08-13 2025-05-23 주식회사 바이오에프디엔씨 트라이데카펩타이드와 바이오틴이 결합된 융합 펩타이드를 함유하는 멜라닌 합성 촉진용, 탈모 예방, 개선 또는 치료용, 또는 발모 또는 육모 촉진용 조성물
CN120078915B (zh) * 2025-03-06 2025-11-18 温州医科大学 一种脑靶向APP@Dextran-Fe3O4纳米颗粒及其制备方法和应用

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2542998B1 (fr) 1983-03-24 1986-01-31 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme transdermale du dinitrate d'isosorbide
US5556942A (en) 1991-04-29 1996-09-17 Terrapin Technologies, Inc. Glutathione S-transferase-activated compounds
CZ85994A3 (en) 1991-10-16 1994-12-15 Richardson Vicks Inc Pharmaceutical preparation for local use and exhibiting increased penetration through skin
EP0869937A4 (en) 1995-07-21 2004-07-21 Promega Biosciences Inc AMID BASED CATIONIC LIPIDS
EP0784984B1 (en) 1996-01-17 2003-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Transfection competent molecules
WO1997041824A2 (en) 1996-05-03 1997-11-13 Abbott Laboratories Antiangiogenic peptides derived from plasminogen
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US6703381B1 (en) * 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
CN1377259A (zh) 1999-04-30 2002-10-30 千年药品公司 抑制ace－2的化合物及其使用方法
US6417207B1 (en) 1999-05-12 2002-07-09 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
US7671029B2 (en) * 1999-08-06 2010-03-02 Immupharma Sa Compositions and methods for enhanced pharmacological activity of compositions comprising peptide drug substances
US6669951B2 (en) * 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US6693135B2 (en) 2000-01-10 2004-02-17 Nexmed (Holdings) Incorporated Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
WO2002010195A2 (en) * 2000-08-02 2002-02-07 Theratechnologies Inc. Modified peptides with increased potency
US20040121947A1 (en) 2000-12-28 2004-06-24 Oklahoma Medical Research Foundation Compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
CA2434831C (en) * 2001-01-17 2012-03-06 Robert H. Zimmer Polypeptide drug substances
WO2003022270A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of an enalapril ester
JP2003267996A (ja) * 2002-03-14 2003-09-25 Noguchi Inst Ｎ−アセチルグルコサミン結合型オピオイドペプチド誘導体
HRP20050585A2 (en) 2002-11-25 2006-02-28 Attenuon Peptides which inhibit angiogenesis, cell migration, cell invasion and cell proliferation, compositions and uses thereof
US7034052B2 (en) 2003-03-12 2006-04-25 Celgene Corporation 7-Amido-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
US7052715B2 (en) 2003-04-11 2006-05-30 All Natural Fmg, Inc. Alcohol-free transdermal analgesic composition and processes for manufacture and use thereof
TW200538149A (en) 2004-05-20 2005-12-01 Telik Inc Sensitization to another anticancer therapy and/or amelioration of a side effect of another anticancer therapy by treatment with a GST-activated anticancer compound
EP1605064A1 (en) 2004-06-07 2005-12-14 UMC Utrecht Holding B.V. HIV Variant showing a novel resistance mechanism against protease inhibitors, diagnostic assays for detecting the variant, and methods for identifying drugs effective against the resistant virus
US7074775B2 (en) * 2004-09-14 2006-07-11 Miller Landon C G Aminobutyramide conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
BRPI0606520A2 (pt) 2005-01-06 2009-06-30 Telik Inc tripeptìdeo e tetrapeptìdeo tioéteres
WO2007070562A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Harkness Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic compositions of enterostatin
WO2007070563A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Harkness Pharmaceuticals, Inc. Stable solid forms of enterostatin
CA2634016A1 (en) * 2005-12-16 2007-07-05 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating obesity and related metabolic disorders
RU2008147398A (ru) * 2006-05-02 2010-06-10 Актогеникс Н.В. (Be) Доставка пептидов, связанных с ожирением, через кишечник посредством микроорганизмов
WO2008020270A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate
WO2008012603A1 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of diflunisal and related compounds with very fast skin penetration rate
WO2008007171A1 (en) 2006-07-09 2008-01-17 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
EP2043744A2 (en) * 2006-07-13 2009-04-08 SmithKline Beecham Corporation Chemical compounds
HUE033687T2 (en) 2006-07-18 2017-12-28 Techfields Biochem Co Ltd Ibuprofen positively charged water soluble prodrugs with very fast skin penetration rates
PL2046727T3 (pl) 2006-07-25 2014-08-29 Techfields Biochem Co Ltd Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki diklofenaku o bardzo szybkim stopniu przenikania przez skórę
PL2049482T3 (pl) 2006-08-08 2016-04-29 Techfields Biochem Co Ltd Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki kwasów arylo- i heteroarylooctowych o bardzo dużej szybkości przenikania przez skórę
US8458932B2 (en) 2006-08-11 2013-06-11 Alameda Technology, Llc Optical illusion device
WO2008026776A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Nanocarrier Co., Ltd. Transdermal composition, transdermal pharmaceutical composition and transdermal cosmetic composition comprising polymer micelle encapsulating active ingredient
JP5466006B2 (ja) 2006-09-03 2014-04-09 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
CN101506168B (zh) 2006-09-03 2014-12-10 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基邻氨基苯甲酸的前药
CN101522692A (zh) 2006-10-11 2009-09-02 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药
WO2008056207A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Chongxi Yu Transdermal delivery systems of peptides and related compounds
CN101547898B (zh) * 2006-12-10 2014-09-24 于崇曦 β-内酰胺类抗生素的透皮给药系统
WO2008072023A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 Otis Elevator Company Portable emergency and inspection interface for elevators
CN113636966B (zh) * 2007-01-15 2024-01-12 于崇曦 维生素a酸类和类维生素a酸化合物的前药
ES2607901T3 (es) 2007-01-31 2017-04-04 Chongxi Yu Profármacos hidrosolubles cargados positivamente de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados con ratas de penetración de piel muy altas
WO2008149181A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Techfields Inc Pro-drugs of nsaias with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses
WO2010065936A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Chongxi Yu High penetration compositions and their applications
EP2427475B1 (en) * 2009-05-08 2020-11-04 Techfields Biochem Co., Ltd. High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2427475A1 (en) 2012-03-14
JP2017036325A (ja) 2017-02-16
KR20120034642A (ko) 2012-04-12
JP2020189847A (ja) 2020-11-26
RU2016139056A3 (pt) 2020-07-21
JP2025039570A (ja) 2025-03-21
CN109232716A (zh) 2019-01-18
US20120156279A1 (en) 2012-06-21
RU2627065C2 (ru) 2017-08-03
PL2427475T3 (pl) 2021-07-19
EP2427475B1 (en) 2020-11-04
BRPI1011439A2 (pt) 2016-03-15
KR20180110187A (ko) 2018-10-08
TWI568447B (zh) 2017-02-01
EP2660247A3 (en) 2014-09-03
JP6352587B2 (ja) 2018-07-11
ES2845612T3 (es) 2021-07-27
KR101784528B1 (ko) 2017-10-12
MX2018005737A (es) 2021-11-16
MX355995B (es) 2018-05-08
CN102459313A (zh) 2012-05-16
JP2012526055A (ja) 2012-10-25
EP2660247A2 (en) 2013-11-06
WO2010127640A1 (en) 2010-11-11
AU2010244857A1 (en) 2011-11-10
JP7194530B2 (ja) 2022-12-22
EP4067370A1 (en) 2022-10-05
CA2761489C (en) 2021-07-20
RU2767051C2 (ru) 2022-03-16
CA2761489A1 (en) 2010-11-11
TW201106975A (en) 2011-03-01
MX2011011876A (es) 2012-02-29
CN108084246A (zh) 2018-05-29
BRPI1011439B8 (pt) 2021-05-25
EP2427475A4 (en) 2012-12-05
US9248109B2 (en) 2016-02-02
KR101903768B1 (ko) 2018-10-04
AU2016247145A1 (en) 2016-11-10
JP2019001797A (ja) 2019-01-10
DK2427475T3 (da) 2021-02-01
KR20170116186A (ko) 2017-10-18
RU2016139056A (ru) 2018-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI1011439B1 (pt) composlção de alta penetração, composição farmacêutica, sistemas de aplicação terapêutico transdérmico e uso de referida composição
US9376381B2 (en) High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds
KR101513737B1 (ko) 합성 펩타이드 아마이드와 그의 다이머
TW200538096A (en) Inhibitors of dipeptidylpeptidase Ⅳ
HK40081672A (en) High penetration prodrug compositions of peptides and peptide related compounds
HK1191029A (en) High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds
HK1168602A (en) High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds
HK1256180A1 (en) High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds
HK40003080A (en) High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 20/10/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 10/05/2010 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 16A ANUIDADE.