TW201747B

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Publication number: TW201747B
Application number: TW081104823A
Authority: TW
Original assignee: Daiichi Co Ltd
Priority date: 1991-06-20
Filing date: 1992-06-19
Publication date: 1993-03-11
Also published as: EP0641795B1; AU659172B2; KR100189667B1; DK0641795T3; DE69232791D1; EP0641795B9; NO934670L; AU2000292A; ATE224897T1; NO303636B1; WO1993000344A1; US5559224A; ES2184731T3; FI101537B1; RU2091381C1; DE69232791T2; FI935698A7; JP3048196B2; NO934670D0; EP0641795A1

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經濟部中央標準局CX工消#合作杜印製 1：〇1747_ 五、發明説明（ι) [産業上之利用領域] 本發明係有鼷一種具有磺配尼姆結構之新穎抗生物質。 [習用技術之說明] 按，1976年所發現之具有硪配尼姆結構的硫酸卡那徽素 ,由於對可耐至該時為止之抗生物質的菌類有效，而且具有優異之抗菌活性，因此被視為一種有潛力的抗生物質。 [發明之解決問題] 碩酸卡那徽素以及隨後廣泛報告之磺配尼姆衍生物，具有：物理化學性質不安定，而且會因腎臓之去氫胜諫酵素 (DHP)等等的酵素輕易地分解之缺點，同時還會帶來腎毒性等之副作用，因此必須與DHP阻礙劑形成合劑使用。又，日本待開昭6 0 -2 3 307 6號公報中，曾掲示一種對於 /3-内醛胺酵素産生菌具有安定性，而且物理化學性質安定，同g又具有強抗薗活性之甲基磺配尼姆化合物。然而，此等化合物之對於DHP的安定性或是抗菌活性仍然不能令人滿意。發明人等，為了發現更為良好之磺配尼姆衍生物，一再鋭意研究的結果，终而發現一種對於包含緣膜菌之各種菌株有效，而且安全性佳，同時對於DHP等之水解酵素亦屬安定的化合物，於是完成本發明。 [問題之解決手段] 本發明像有關一種以下列——般式（I )所表示之磺配尼姆衍生物以及其鹽類： Λ () Η () (請先閲讀背而之注意卞項再塡寫本頁) 裝· 訂線· 本紙張尺度边用中a «家《準（CNS) T4規格（210x297公；《：) 81. 2. 20,000 3 經濟部中央標準局KX工消佾合作杜印製 ^01747

(式中，R1係指低级烷基或可具有保護基之羥基低级烷基； R2係指氫原子或低级烷基； R3傺指可被酯化之羧基； Μ傷指胺基之保護基、氫原子或低级烷基； R 5及R6可為相同或相異，分別代表氫原子、羥基、低级烷基、羥基低级烷基或鹵素原子，該R5及R6也可一起結合形成硝數目為2〜6之亞烴基； R7僳指氫原子、低级烷基、羧基、胺基甲醛基、可具有保護基之羧基、或是部份構造-CON R71 R72 ; R71及R72可為相同或相異，分別代表氫原子或低级烷基； R 8係指氫原子、低级烷基或羥基低级烷基；該R7及R8也可一起結合形成碩數目為2〜6之亞烴基； R9及R 1Q可為相同或相異，分別代表胺基之保護基、氫原子或低级烷基； 11 12 Z偽指單鍵、氣原子、硫原子或部份構造-CR11 R 、 -NR13C0-、-C0MR14-或- NR15 ;此處之 R11 及 R12 可為相同或相異，分別代表氫原子、羥基、低级烷基、羥基低级烷基或鹵素原子，該R11及R12也可一起結合形成碩數目為2 〜6之亞烴基；R13及R14可為相同或相異，分別代表氩原子或低级烷基；R15僳指胺基之保護基、氫原子或低级烷 (請先閲讀背而之注意事項存填寫本頁) 裝. 訂線. 本紙張尺度逍用中國B家樣準（CNS)甲4規格（210x297公*) S1. 2. 20,000 4 201747

Λ 6 Π G 五、發明説明（3) t- 基； ΠΙ及η分別偽指0〜6之整數）。於本說明書中，碩配尼姆像指具有以下結構之化合物，本發明係有關在此結構上具有各種取代基之碩配尼姆衍生物。 6

(請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央準局貝. 工消合杜印3i 以下，Η就前述一般式（I)中之取代基說明如下。又，所諝之低级烷基，係指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等之碩數目為1〜6個（以下，將硝數目1〜6個表示成 C1〜C6,若數目有所不同時，準此方式表示）的烷基。有關R1,其實例為低级烷基，或是在烷基上取代有羥基之低级烷基，亦即羥基烷基，又；此一羥基也可具有保護基。此等實例中，較佳的是1-羥乙基，待別是1-羥乙基以 S配置結合於碩配尼姆結構之6-位置碩原子，而其羥基以R 配置結合於該乙基之1-位置（一般稱為磺配尼姆之8-位置）之狀態，尤為適當例。 R 2儀指氫原子或低级烷基，較好的是甲基、乙基、丙基等之Cl〜C4直鏈狀或支鍵狀低级烷基，特別好的是甲基。此時，有關硪配尼姆結構之卜位置碳原子的立鱺配置，以R 配置較為適當。 R 3偽指可被酯化之羧基。有鼷酯殘基之實例為：諸如甲裝. 訂_ 線. 本紙張尺度遑用中a國家楳準（CNS)肀4規格（210x297公釐） 5 81. 2. 20,000 201747 Λ ()η ο 經濟部屮央標準局CX工消费合作社印製五、發明説明（4) 基、乙基、異丁基、第三丁基等之直鏈狀或支鐽狀Cl〜C6 院基；諸如甲氣基甲基、甲氣基乙基等之 Cl〜C6烷氣基Cl 〜C6烷基；諸如待戊醛氣基甲基等之C2〜C7脂肪族醛氧基甲基；fii基等等。又，有關在溫和之條件下可容易地除去且可兼作為羧基之保護基的酯殘基，其實例為：諸如對-硝基苄基、鄰-硝基苄基、二苯甲基及2-萘甲基等之芳烷基，或是2,2,2-三氯乙基，烯丙基（(：[]2=(：}1-(：}12-)，及諸如三甲矽烷基等之C1〜C 6烷基取代甲矽烷基等等。在合成時，作為羧基之保護基，適當之酯殘基傜對-硝基苄基、烯丙基等等。此外，也可為可代謝之酯殘基，其較佳實例為：待戊醛氧基甲基、鈦基、乙醛氣基羰氧基甲基等等。羧基因其他取代基、鹽等之閧係，也可形成為羧酸鹽陰離子。有關R4,其實例為：氫原子，諸如甲基、乙基、丙基等之C1〜C6直鐽狀或支鏈狀低鈒烷基，或是内醛胺糸抗生物質中常用之胺基的保護基，例如對-硝基苄氧基羰基、第三丁氣基羰基、烯丙基氧羰基等等。 R5及為相同或不同，分別代表氫原子、羥基、低级烷基、羥基低级烷基或是鹵素原子。又，R5及R 6也可一起結合形成硪數目為2〜6之聚亞烴基鍵，也可與取代之磺原子一起形成環狀構造。 R 7偽指氫原子、低级烷基、羧基、胺基甲醛基、可具有保護基之羧基、或是以下列之部份構造式所表示的取代胺基甲醛基類 (請先閲-背而之注意事項再填芮本页) 裝- -5 ' 線- 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)T4規格（210X297公;¢) 81. 2. 20,000 6 Λ (i Η () 經濟部中央標準而Α工消赀合作杜印製五、發明説明（5)R71 R72 式中，R71及R72分別係指氫原子或低级烷基，也可一起結合形成碩數目為2〜6之聚亞烴基鏈；又，該R71及R72也可與結合之氮原子一起形成環狀構造。 R8像指氫原子、低级烷基或羥基低级烷基。此等R7及R 8也可一起結合形成碩數目為2〜6之聚亞烴基鍵，該R7及R 8也可與結合之磺原子一起形成環狀構造。 R9及R1Q分別係指胺基之保護基、氫原子、或低级烷基。有關胺基之保護基，偽/3-内醛胺条抗生物質中常用之保護基，例如對-硝基苄氣基羰基、第三丁氧基羰基、烯丙基氧羰基等等，可稱適當。 Z係指單鐽或氣原子（-0-)、硫原子（-S-)或下列之部份構造： —CRUR12 -、 -NR13C0 —、 -C0NR14-.或—NR15- 於此，R11及R 12可為相同或相異，分別代表氫原子，羥基，低级烷基，諸如羥甲基、羥乙基等之羥基低级烷基，或是鹵素原子；又，該R11及R12也可一起结合形成碩數目為 2〜6之聚亞烴基鍵，另外，該R11及R12 ft可與結合之磺原子一起形成環狀構造。 R 13及R 14分別代表氣原子或低级烷基。 - C〇N〈 (請先閲請背而之注意-^項洱堝窍本頁) 裝- 本紙張尺度遑用中B W家標準（CNS)fM規格（210x297公;¢) S1. 2. 20,000 7 20174?_Jj_ 五、發明説明（6 ) ΐ ，又，R15偽指胺基之保護基、氫原子或是低级烷基。有關胺基之保護基，適當的有内醯胺条抗生物質中常用之例如對-硝基苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、烯丙基氧羰基等等。 m及η分別係指0〜6之整數。有關硕配尼姆結構之2 -位置取代基，亦即取代吡咯烷基硫代基之立醴配置，最好與2 -位置之羰基的部份呈S配置，與4 -位置之硫代基的部份呈S配置。又，本發明化合物及其製造中間物之某些種類可能具有互變異構體。在本說明書中，僳將這些種類以單一種類之構造式表示，但並不受此溝造式之限制。本發明之化合物，也可以藥理學上容許之鹽的形態使用 ,有關其實例像如下所示。具體言之，包括：羧酸之無毒 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 線- 經濟部中央搮準局β工消#合作社印製乙胞鹽之，，之本之沙三芽的基鹽酸等，物、與頭好性成機酸又合菌及、別鹼加無磺。水擇以類特有酸之烷鹽以白鹽林。因之等甲酸可雷錢西鹽中許酸、硫，克，尼之物容硫酸及如、鹽盤成生被、血鹽例菌屬在形衍可酸壊酸，形金與所姆上磷抗鹽物變之及類尼藥、、是化、等以胺配醫酸酸類劑菌錢-他磺為溴¾鹽溶^ 、鹽其之成氫琥的之大紹之的明形、、好種於、胺用發其酸酸別各對鉀苄所本將鹽檬待為，、、中。可與檸，可物鈉因成鹽也為、類也 △口如可形鉀此成酸鹽物。化例魯鹽、因形醋的合用明 , 普之鹽，可與酸化使發鹽、類納在如是機明態本性胺素是存例或有發狀本紙張尺度边用中围Η家《準(CNS)T4規格（210x297公;¢) 81. 2. 20,000 8 20174' 經濟部中央標準局β工消"合作社印製五、發明説明（7 ) ε 門桿菌、鋸桿菌、鏈球菌、葡萄球菌，以及對於緣膜菌，均可呈現優異之抗菌力，此外，對於 ' 各種感染症，例如呼吸器感染症，因外傷、燙傷、手術創傷所引發之二次感染症，化膿性疾病之治療有效。本發明化合物係可使用慣用之製剤用載體、安定化劑、溶劑輔助劑、賦形劑，以一般之方法製劑。有關投與，偽可採用諸如錠劑、九劑、膠囊劑、顆粒劑等之經口投與法，或是採用諸如靜脈注射劑、肌肉注射劑、坐劑等之非經口投與法等等的各種方法。通常較為適當的是靜脈注射法。有蘭投舆量，通常成人1日俱100呢〜3g之程度，可一次投與或分成數次投與。然而，此一投與量像可依病患之年龄、性別、症狀適當地增減。本發明化合物偽可依下列反應式所示之方法製造。 R2 R2

II III 藉箸利用習知之方法（D.H. Shih et al. Heterocycles ,29U984))及以此為準之方法，使二苯磷酵氛與化合物I (式中，R1、R 2及R3之定義同於前述者）作用，依此也可獲得活性之中間物皿。此一反應，宜在諸如三乙胺、二異丙乙胺等之烷基胺類，諸如1 , 8 -重氮雙環[5 . 4 . 0 ] - 7 -十一碩烯（D B U )、Ν -甲基嗎唞等之脂琛族胺類，諸如奎寧琛、3-奎寧琛二醇等之有本紙張尺度逍用中《國家«準（CNS)甲4規格（210x297公;《：) Θ S1. 2. 20,000 (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 201747 經濟部中央標準局C5工消Λ1合作杜印製五、發明説明（8 ) 機鹼性化合物，諸如氫氣化鈉、氫氣化鉀、磺酸鉀、磺酸納等之無機鹼性化合物，諸如第三丁氧化鉀、甲氣化納等之金厲醇化物類，胺基化鈉等之存在下進行；其中最好的是二異丙乙胺、DBU。又，反應通常宜在對於原料及生成物没有不良影饗之溶劑中進行，溶劑之實例可為：諸如丙酮、丁酮等之酮類，乙牖，二甲替甲醛胺（DMF)、二甲替乙醛胺、二甲亞璀（DMSO)、四氫呋喃（THF)、二氛甲烷、三氣甲烷等等，此等溶劑可適當組合，也可以混合溶劑之狀態使用。反應溫度係自-50t〜室溫，特別好的是-40Ό〜0t：。反應時間僳1 5分〜1日，特別好的是8小時。活性之中間物]Π,偽可在單離後或未單離之狀態下，與硫赶化合物I V行取代反應而生成化合物I。

CON NCO(CR5R6)mZ(CH2)n(CR7R8)N(R19〇 NR4 λ~f R

IV 硫赶化合物ιν偽可依參考例中所例示之方法製造。此一化合物IV若與鹼性化合物共存時，將會變得富有反應性而良好地進行反應，但是，沒有鹼性化合物，反慮也仍然會進行。有關可使用之鹼性化合物，可為前階段反應中所示之鹺性化合物，待別好的是二異丙乙胺、DBU。此一鹺性化合物最好以硫赶化合物之當量使用，但在硫赶化合物為酸加成鹽時，藉著進一步添加用以中和加成之酸的必要量本紙张尺度遑用中國國家《準(CNS)肀4規格（210X297公¢) 81. 2. 20,000 (請先閱讀背而之注意事項Λ填寫本頁) 裝- 線· 10 £ 31747 Λ (i Π (i 五、發明説明（9) 經濟部屮央標準局β工消讣合作社印製驗性化合物，可獲得良好之結果。此一反應一般也是在對於原科及生成物沒有不良影逛之溶劑中進行，可使用前階段反應中例示之溶媒。在未單離中間物m時，最好在相同之溶劑中纽續反應。式IV化合物，相對式Μ化合物，宜以1〜3當量，最好以 1〜2當量反應。反應溫度係-50t：〜室溫，最好是- 40υ〜 0它。反應時間傜3 0分鐘〜1日，特別好的是1小時〜6小時。取代生成物係藉一般之後處理單離，也可因應必要，將其置入矽膠層析柱，使用三氛甲烷、醋酸乙酯、二氣甲烷、甲醇、或此等溶劑之混合溶劑予以精製。上述取代反應生成物中若具有保護基時，可依期望將其除去。關於除去法，可使用之實際方法包括：加氫之還原分解法，化學還原法，或是使用酸、絵或酵素之水解法。一般式I之化合物中，取代基R3被酯化，例如，具有對 -硝基苄基、苄基、二苯甲基或是2-萘基甲基時，可藉著使用把載持磺、氧化鉑、或是其他之習知金屬觸媒進行接觸還原而脱保護，而形成在一般式I中R3為羧基或羧酸鹽陰離子之碩配尼姆衍生物。更具體言之，在反應時，可使用二噁烷、THF、水、缓衝液或是其混合溶劑作為反應溶劑，最好是使用含水二噁烷、磷酸缓衝液與THF之混合溶劑等，在1〜5氣壓之氫氣壓力下，在0t：〜501之溫度，宜在10〜30 =之溫度下進行30分鐘〜16小時之反應，通常進行1 0分鐘〜1小時之反應。又，酋化合物I之R3為對-硝基苄氧基羰基時，藉著在 (請先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線· 本紙張尺度遑用中國國家«準（CNS) Τ 4規格（210x297公龙） S1. 2. 20,000 11 01747 Λ () \\(; 經濟部中央櫺準局员工消坨合作杜印製五、發明説明（10) C THF、二噁烷等之水溶性有機溶劑中，使其與氛化较水溶液及鐵粉反應，或是在R 3為烯丙基氣羰基時，在THF、二氣甲烷等之非質子性溶劑中，以四（三苯基膦）耙（〇)、三苯基膝及2 -乙基己酸予以處理，而«得R3為羧基或羧酸鹽陰離子之目的化合物。 —般式I化合物中，在取代基R4、R 9、R1()或R15中使用 /3-内酵胺抗生物質合成時常使用之保護基，例如使用對-硝基苄氣基羰基等時，藉著使用耙載持磺、氣化鉑或其他之習知金屬觸媒進行接觸還原，可為之脫保護，而形成在一般式I中，R4、R 9、i?10或R15為氫原子之碩配尼姆衍生物。接觸還原之反應，藉著使用二噁烷、THF、水、缓衝液或此等溶劑之混合溶劑，最好是使用含水二噁烷、磷酸缓衝液與THF之混合溶劑作為溶劑，在1〜5氣壓之氫氣鼷力下，於0T〜50C,宜於10〜30C之溫度中，進行30分鐘〜16小時，通常進10分鐘〜1小時之處理，而可獲得磺配尼姆衍生物I。又，在R4、R9、R1Q或R15上使用在/3-内醛胺抗生物質合成中常用之其他保護基，例如使用烯丙基氧羰基等時，可在THF、二氛甲烷等之非質子性溶媒中，以四（三苯基膝 )耙（0)、三苯基膝及2 -乙基己酸進行處理脱去保護，而據以獲得在一般式I中，R4、R 9、R1Q或R15為氫原子之磺配尼姆衍生物。在一般式I化合物中，R3、 R4、 R9、 R10及R15中.同時存在有數値上述保護基時，藉著以上述條件處理，可一舉 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) 裝. 訂* 線- 本紙张尺度遠用中B國家楳準（CNS) T4規格（210x297公；《：) 81. 2. 20,000 12 20Π47 Λ 6 Η (5 經濟部屮央榀準而CX工消t合作社印¾ 五、發明説明αι) 生成脱去保護之磺配尼姆衍生物。目的化合物，可藉著一般之單離手段，亦即，可藉箸在萃出後予以濃縮，然後再因應必要以再結晶、再沈濺、層析柱等予以精製。又，化合物I可藉著結晶化而高純度化，為了達成此一目的，若將其形成為鹽，更可獲得良好的結果。此時，有關上述鹽，不一定非得為無毒性酸加成鹽 ,也可將上述化合物以具有毒性之鹽的形態結晶化，在精製後，將其中之酸除去，或是將該鹽變換成藥理學上可被容許的鹽類，也可據以獲得高纯度之目的化合物。為了製造可在體內代謝之酯類，可根據用於盤尼西林類或頭芽孢素類之方法（例如，請參照J · M e d · C h e m H 6 0 7 (1970)),將其作為一般式I化合物之取代基R3預先導入，或是將羧基或羧酸蘧陰雜子之化合物酯化。 [實施例] 以下，E以實施例及比較例，將本發明化合物之製法具體說明之。又，以下之說明中有時會採用如下之縮寫。 PZN :對-硝基苄氣基羰基 P N B :對-硝基苄基 PMZ:對-甲氣基苄氣基羰基 PMB:對-甲氣基苄基 Boc :第三丁氣基羰基 Ts :對-甲苯磺醯基 Ph :苯基在下式所示之取代基部份，在其立鱧配位並無特定時， (請先閲讀背而之注意卞項孙填窍本頁) 裝，訂線- 本紙張尺度逍用中國國家楳準（CNS)T4規格（210X297公龙） 81. 2. 20,000 13 0174'ί Λ β Π 6 經濟部4-央SI準局貝工消t合作社印製五、發明説明（12) 意味著R體與S體之混合物。 [式7] □ 9-CO(CR5R6)mZ(CH2)n(CR7R8)N( 1〇 R [參考例1 ] (2S, 4S)-4-氫硫基-1-(對-硝基苄氣基羰基）-2-((1-(2 -對-硝基苄氣基羰基）胺基乙醯基）昵瓌-4-基）羰基）吡咯烷 (1) 首先，將甘胺酸3.75g溶解於2N氳氧化鈉水溶液25mjl 中，然後，在冰冷下，將對-硝基苄氣基羰基氯10.77g之醚溶液及4N氳氧化銷水溶液12.5inil同時滴入其中。其次，在同溫度下，予以攪拌反應2小時後，以乙醚將反應液洗淨，而後再以灌鹽酸將水層酸性化，並濾取析出之固體 ,將該固體水洗後乾燥，獲得白色固體之N-(對-硝基苄氧基羰基）甘胺酸11 · 98g。 NMR(DMS〇-d6) δ ： 3·69(2Η, d)、 5.20(2H,s)、 7·60(2Η' d)、 8.23(2H,d) (2) 首先，N -對-(硝基苄氧基羰基）甘胺酸2.67g,懸浮於二氮甲烷30mil中，然後再將乙二醯氛2.67g及二甲替甲醯胺1滴添加於其中，在室溫下使其反應1小時。而後，將溶劑減壓蹓去後，再將其溶解於二氛甲烷25 b文中，並在-3 0它下將1 -(對-甲氧基苄氧基羰基）岍01 (請先閲請背而之注意事項再填窍本頁) 裝. 訂' 線，本紙張尺度逍用中Η Η家標準（CNS) Τ4規格（210x297公址） 81. 2. 20,000 14 經濟部屮央標準局员工消fv·合作杜印製 201747_πβ_ 五、發明説明（13) 2.63g及三乙i^2.13g添加於其中，並在室溫下使其反應2 小時。而後，再將三氯甲烷添加於其中，並以食鹽水將其水洗後，以硫酸納予以乾燥，並接著減壓除去溶劑，再將正己烷添加於其中，並濾取生成之固體，播得4. 13g之1-( 對-甲氧基苄氣基羰基）-4-(2-對硝基苄氣基羰基）_琏。 NMR(CDC1S) δ ： 3.2〜3.7(8H，m)、3.80(3H，s)、4.00(2H，d)、5.06(2H，s) 5.18(2H，s)、6· 90 (2H，d)、7.30 (2H，d)、7.48 (2H，d)、8.20 (2H，d) (請先閲請背而之注意事項#填窍本頁) 於加添文 m 7 4 醚甲苯將先首基羰基羰基氣苄基硝 - 對 $ 8 氧74 ίτ3 基瓌氧脈甲 } - 基對醯 /•V L-乙 t基胺於 D 力添义 m 0 2 酸醋 0 三將下冷冰在應並反 -其中使時小去蹓壓減酸醋氣三將在下納溫化室氣在氫，以中，其後其，洗劑水溶在之，中取其萃去其餾將壓烷減甲並氮，三燥以乾並其，將性鈉鹸酸成硫變以其 ’ 使後液層溶機水有然後再將正己烷添加於殘渣中，並濾取形成之固體，獲得 2 . 45g之-1-(2-(對-硝基苄氧基羰基）胺基乙醯基）哌谏 NMR(CDC13 ) (5 ： 2.7〜3.0(4H,m)、3.3〜3.5(2H，m)、3.5~3.7(2H，ro)4.02(2H，d)、 5.20(2H,s)、7.50 (2H,d)、8.22 (2H,d) (4)首先，將（2s, 4s)-4-苯醯基硫代-1-(對-硝基苄氧^ 羰基）脯胺酸1.29g懸浮於二氛甲烷10m儿中，並在室溫下將乙二醛氯0.76g及二甲替甲醛胺1滴添加於其中，然後再攪拌1小時。而後，將溶劑減壓皤去，並將殘渣溶解於二氱甲烷10mJl中，然後再於冰冷下，將1-(2-(對-硝基苄氣基羰基）胺基乙酵基）岍捶1.02g及三乙胺0.61g添加於其中本紙Λ尺度遑用中a國家標準（CNS) TM規格（210x297公;《：) S1. 2. 20,000 裝- 訂- 線. 15 經濟部中央樣準局貝工消"合作社印製 201747 _nt__ 五、發明説明（Μ) ，並在室溫下使其反應二夜。其次，將三氣甲烷添加於反 C' 應物中，並以擰檬酸水溶液、磺酸氫納水溶液及食鹽水予以洗淨後，再以硫酸鈉將之乾燥，並減壓餾去溶劑，然後，又以矽膠層析柱將其精製，定量地獲得白色漿狀之（2S ,4S)-4 -苯醯基硫代-1-Γ對-硝基苄氧基羰基）-2-((1-(2- (對-硝基苄氣基羰基）胺基乙截基）昵壞-4-基）羰基）吡咯烷。 NMR(CDC13 ) 5:1.8〜2.2(lH,m)、2.5〜3.0(lH，n〇、3.1〜4.4(13H，m)、4.6〜4.9(lH’m)' 5.20(4H，s)、7.3〜7.7(7H，m)、7.90(2H，d)、8.22(4H,d) (5)首先，約（2S, 4S) -4-苯醯基硫代-1-(對-硝基苄氣基羰基）-2-((1-(2 -對-硝基苄氣基羰基）胺基乙醯基）昵遠—4 -基）羰基）吡咯烷1 . 4 7 g ,溶解於甲醇9 π文及四氫呋喃6rail中，並在冰冷下，在氬氣流中，將甲氧化納 0 . 2 2 g添加於其中，令其反應1小時。然後，在冰冷下以檸櫬酸水溶液將其中和，並在將溶劑予以 '濃縮後以三氛甲烷萃取，並將所得之三氛甲烷層水洗，而後，再以硫酸鈉將其乾燥，並將溶劑減壓餾去，最後再以矽膠層析柱將殘渣精製之，獲得白色泡狀之檫題化合物1.10s。 NMR(CDC13 ) (5：1.8~2.1(lH，ra)、2.5〜3.0(lH,n0、3.0~4.3(13H,m) 4.5~4.8(1H,td), 5.20(4H,s)s 7.50(4H,d)s 8.22(4H,d) [參考例2 ] (2S, 4S)-4 -氫硫基-1-(對-硝基苄氣基羰基）-2-((1-(2 ,Ν,Ν-二甲胺基乙醛基）眤膝-4-基）羰基）吡咯烷 (1)首先，將（2S, 4R)-l-(對-硝基苄氧基羰基）-4-羥基脯胺酸14.9g、二環己基碩化二亞胺12.4g及N -羥基苯並三唑6.75g添加於四氫呋喃100m儿中，並在室溫下使其反應1 小時，獲得脯胺酸活性酯體。而後，再將1 -(對-甲氣基苄氧基羰基）_谏16.5g添加於此反應物中，進而在室溫下將 (請先閲請背而之注意事項再塡窝本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度遑用中國11家《毕(CN5)甲4規格(210X297公釐) 81. 7. 20.000¾ (11) 16 201747 Λ (ί Η (i 五、發明説明（15) 其攬拌反應2小時。反應終了後，將析出之二環己脲濾去，並減壓皤去濾液，將殘渣溶解於三氣甲烷中，以10¾檸樣酸水溶液將其分液，並將所得之有機層水洗，然後再以硫酸納將其乾燥，並減壓餾去溶劑，獲得油狀殘渣。最後，將其置入矽膠層析柱内，以三氯甲烷及三氛甲烷-甲醇混合液予以展開之，播得目的物之（2S, 4R)-l-(對-硝基苄氧基羰基）-2-((1-(對-甲氧基苄氣基羰基）师瓌-4-基）羰基）-4 -羥基ttt咯烷1 6 · 5 g。腿(cdci3 ) 5 : 〇.90〜1.40(2H，m)、3.00~3.90(llH，m)、3.80(3H，s)、 4.40〜4.70(lH，m)、4.90〜5.44(4H，m)、6.75〜7.02(2H,m)、 7. 20〜7_ 60 (4H，m)、8. 08〜8. 30 (2H, m) (2)首先，將三苯基瞵ll.Sg溶解於200mJl四氫呋喃中，並將偶氮甲酸二乙酯7.06uiiL,在冷卻於-201C之狀態下予以滴入該四氫呋喃溶液中。40分鐘後，再將（2S, 4R)-1- (請先閲讀背而之注意事項洱塡寫本頁) 裝· 訂線. 經濟部屮央櫺準而{0:工消赀合作社印製拌於有所}, ΪΠΙΑ攪解洗將基烷基？下溶水。羰啶玻^5溫渣再媒基吡基?|室殘，溶氧氧在將後去苄t ί下 Θ ，並淨餾基 } 基Μ之，洗壓硝基。氣 U 繼去以減 ί4 用及 ί ，一對 - in、甲。腺予並^使卜 9 中壓液，卜㈣應 Ϊ15其減溶燥反 (1-院人喃水乾 J 基之 ((咯滴呋納以Μ羰次 2-tft地 Μ 氫予S1基其 )-基慢四酸納氣供基羥缓將碩酸/ 苄下羰4-, 再以硫-4基態基)-液後在以S)氣狀氧基溶然，再 4 甲之苄羰喃，中後S.1 製基I)呋夜酯然(2(i=精硝-I氫過乙，之 1 予肖-4四應酸靥得((未 ΪΙΙΙ之反醋機獲2-在本紙張尺度遑用中B國家標準（CNS)T4規格（2丨0x297公;¢) S1. 2. 20,000 17

0174' Λ ί; 15 G 經濟部中央榀準局β工消f合作杜印製五、發明説明（16) (3) 將上述粗生成物，在冰冷下添加於三氟醋酸200niiL 及苯甲醚50πι文中，在室溫下令其反應1小時。在將三氟醋酸減壓餾去後，將殘渣溶解於醋酸乙酯中，並以碩酸氫鈉水溶液將其中和，洗淨後，再予水洗，並接著以硫酸納乾燥之，再減壓蹓去溶劑。而後，將所獲得之殘渣置入矽謬層析柱中，由三氣甲烷-甲醇混合液之部份，獲得（2S, 4S )-4 -苯醯基硫代-1-(對-硝基苄氧基羰基）-2-((昵嗪-1-基 )羰基）ttt咯烷1 2 s。 NMR(CDC13) δ : 1.8〜2.3(lH，m)、2.6〜3.3(5H，m)、3.3〜4.0(5H，ni)、4.0〜4_4(2H，m)、 4.6〜5.0(lH,m)、5.23(2H,s)、7.3〜7.7(5H，m)、7.8~8.0(2H，m)、 8. 23 (2H, d) (4) 首先，將N,N -二甲基甘胺酸0.29g懸浮於二氛甲烷10 rail中，並將乙二醯氣0.53g及二甲替甲醯胺1滴添加於其中，在室溫下令其反應1小時。然後，在冰冷下，將（2 S , 2S)-4 -苯醛基硫代-1-(對-硝基苄氣基羰基）-2-((脈璩-1-基）羰基）吡咯烷1.0g及三乙胺0.63g添加於反應物中，令其反應2小時。而後，將三氛甲烷添加於反應物中，在予以水洗後，以硫酸鈉將其乾燥，並將溶劑減壓脯去，然後再以矽膠層析柱將其精製，獲得泡狀之（2S, 4S)-4 -苯酵基硫代-1-(對-硝基苄氣基羰基）-2-((1-(2-Ν,Η -二甲胺基乙酵基）哌捶-4-基）羰基）tft咯烷0.49g。 nmr(cdci3) ： 1.9〜2.2(lH，m)、2_22(6H,s)、2.5~3_0(lH,ni)、3.；l0(2H，s)、 3.3〜3.9(8H,m)'3.9〜4.4(3H,m)、4.6〜5.0(lfl，m)、5. 22 (2H, m)s (請先閲背而之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂- 線

It紙張尺度遑用中SH家«準（CNS)<P4規格（210X297公；tt) 81. 2. 20,000 18 20174? Λ 6 Η β 經濟部中央梂準局β工消"合作社印製五、發明説明（17) 7. 3〜7.7(5H,m)、7·90(2Μ)、8·20(2Μ) (5)首先，將（2S, 4S)-4-苯醛基硫代-1-(對-硝基苄氣基羰基）-2-((1-(2-Η,Ν-二甲胺基乙醯基）昵瓌-4-基）吡咯院0.49g,溶解於甲醇10raJl及四氫呋喃5mil中，然後再於冰冷下，在氬氣流下將甲氣化銷0.069g添加於其中，令其反應60分鐘。而後，再於冰冷下以醋酸0.076g予以中和之，在將其溶劑濃縮後，將三氛甲烷添加於其中，並接著予以水洗，其次再以硫酸納將其乾燥，在減壓餾去溶媒後，以矽膠層析柱將其精製，獲得白色泡狀之標題化合物0.31 So NMR(CDC13) 5 ： 1.8〜2.1(lH，n〇、2.20(6H，m)、2.5〜3.0(lH，m)、3.12(2H，s)、3.2〜3.9(10H,ra)、3.9~4.2(lH，m)、4.5〜4.9(lH,m)、5.20(2H，s)、 7. 50(2H, d), 8.20(2H,d) [參考例3] (2S，4S)-4 -氫硫基-1-(對-硝基苄氣基羰基）-2-((1-(4 -(對-硝基苄氣基羰基）胺基丁醯基）哌瓌-4-基）羰基）lft咯烷 (1)首先，將4-胺基丁酸3. 10g溶解於2N氳氣化鈉水溶液 15nJl中，然後再於冰冷下，將對-硝基苄氣基羰基氡6.48 g之乙醚溶液及4N氫氣·化鈉水溶液7 . 5π义同時滴入其中。在同溫度下予以攪拌2小時後，以乙醚將其洗淨，並分離出水層以濃鹽酸將其酸性化，然後，濾取析出之固體，予以水洗乾燥，獲得7.64s之4-(對-硝基苄氣基羰基）胺基丁 (請先閲讀背而之注意氺項洱填寫本頁) 裝· 線_ 本紙张尺度边用中《國家《準(CNS) Τ4規格（210X297公龙) 19 81. 2. 20,000 Λ fi Π 6 cQl 741·.'_ 五、發明説明（IS) 酸。 NMR(DMSO-dg) 5 : 1.5~1.9(2H，n〇、2.28(2H，t)、3.04(2H，q)、5.18(2H，s)、7.62(2H，d)、 8. 25 (2H, d) (2)首先，將4-(對-硝基苄氣基羰基）胺基丁酸1.13g溶解於四氬坱喃中，然後，再將N -羥基琥珀酸亞胺0.48g及二環己基磺化二亞胺0.87g,於冰冷下添加於其中，攪拌反應一晚。逛之，將1-(對-甲氧基苄氣基羰基）哌壊1.0S 、三乙胺0.41g添加於其中，再令其反應2小時。而後，濾去不溶物，在將濾液濃縮後，將醋酸乙酯添加於殘渣中，並依序以磺酸氫鈉水溶液、檸樣酸水溶液、食鹽水予以洗淨，在予以乾燥後，減壓餾去溶劑。而後，將殘渣置於矽膠層析柱内精製，獲得1.49g之1-(對-甲氣基〒氧基羰基）-4 -(4-(對-硝基苄氧基羰基）胺基丁醯基）脈膝。 NMR(CDC13) <5： 1.5~2.1(2H，m)、2.40(2H，t)、3.1~3.7(10H，m)、3.80(3H，s)、5.08(2H，s) 5.20(2H，s)、6.90 (2H,d)、7.30 (2H，d)、7.50 (2H,d)、8.20 (2H,d) (請先間請背而之注意事項洱填寫本頁) 裝· 訂- 線- 經濟部中央標準局κχ工消伢合作杜印製將先首基氣應羰醯反基二其脯小基胺代硫基 0 苯氧苄基硝 - 對下胺冷醯冰甲在替， 86甲後 0 二之酸及。胺 U 時基醯反酸其硪令以下並溫，基室中羰在物哌 Α 納 η應氬

JI 中其 10於烷加甲添氯滴 ^ 二於浮懸乙將再後然時小將對令基下氧溫苄室基在硝以中 ί 予反其:J5水鹽加U食添 ϋ·71 液溶水酸櫬檸應反於加添烷 1 4 甲 0 氛胺三乙將三，及後 8 4 之液溶水本紙張尺度边用中S国家楳準(CNS) Τ4規格（210x297公址) 20 81. 2. 20,000 Λ 6 η 6 經濟部中央櫺準趵员工消f合作社印製 201^2- 五、發明説明（19) 洗淨，然後再以硫酸鈉將其乾燥，並減壓餾去溶劑。然後，將殘渣置於矽瘳層析柱内精製.獲得泡狀之（2、S, 4S)-4 -苯醯基硫代-1-(對-硝基苄氧基羰基）-2-((1-(4-(對-硝基苄氣基羰基）胺基丁醛基）岍礞-4-基）羰基）吡咯烷1.64g。 NMR(CDC13) <5 : 1.5〜2.1(3H,m)、2.2~2.5(2H,m)、2-5〜4.4(14H，n〇、4.5~4.9(lH,m)、 5.20(2H,s)、5.25(2H,s)、7.3~7.7(7H,m)、7.90(2H,d)、8.20(4H,d) (4)首先，將（2S, 4S)-4 -苯醛基硫代-1-(對-硝基苄氧基羰基）-2-( (1-(4-(對-硝基苄氣基羰基）胺基丁醛基）哌醸-4-基）羰基）Ift咯烷1.53g,溶解於甲醇20niiL及四氫呋喃10πι儿，並在冰冷下將甲氣化鈉0.16g添加於其中，令其反應1小時。而後，在冰冷下以檸搛酸水溶液將反應物中和，並再予以灌縮，漉縮後，將其溶解於三氣甲烷中，然後，予以水洗之。水洗後，以硫酸納將其乾燥，並將溶劑減®餾去，最後，將殘渣置於矽膠層析柱中精製，定量地獲得標題化合物。 NMR(CDC13) (5 : 1.5~2.U3H，in)、2.2〜2.5(2H，m)、2.5^3.0(lH，in)、3.0〜4.2(13H,m)、 4.5〜4.8(lH,m)、5.20(2H,s)、5.22(2H,s)、7.50(4H,d)、8.20(4H,d) [參考例4] (2S, 3S)-4-氫硫基-1-(對-硝基苄氧基羰基）-2-((2S)- 4-(對-硝基苄氣基羰基）胺基-2-羥基丁醛基）脈磉-4-基）羰基）吡咯烷 (1)首先，將（2S)-4 -胺基-2 -羥基丁酸2.82g,溶解於2H 本紙a尺度逍用中a B家《準(CNS) T4規格（210x297公¢) S1. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項洱塡寫木頁) 21 201^^ 經濟部中央榀準局A工消伢合作杜印製五、發明説明（2〇) 氫氧化鈉水溶液15nil中，然後，在冰冷下將對-硝基苄氣基羰基氛6. 13g之醚溶液及4H氫氣化鈉水溶液7.5m儿同時滴入其中。於同溫度下將其攪拌2小時後，以乙醚將其洗淨，並分離出水層，以濃鹽酸將該水層酸性化，並濾取析出之固體，將該固體水洗、乾烽，獲得（2S)-4-(對-硝基苄氧基羰基）胺基-2-羥基丁酸4 . 48g。 NMR(DMS0dg) δ : 1.5〜2.1(2H，m)、2.9〜3.4(2H，m)、3.99(lH，dd)、5.1p(2H，s)、 7.59(2H,d)、8.23(2H,d) (2)首先，將（2S)-4-(對-硝基苄氣基羰基）胺基-2 -羥基丁酸0.9s溶解於四氫呋喃中，然後，再於冰冷下將N -羥基琥珀酸亞胺0.36g及二環己基磺化二亞胺0.65s添加於其中，予以攪拌反應一夜。而後，將1-(對-甲氧基苄氣基羰基 )哌矇0.75g及三乙胺0.31g添加於其中，令其反應2小時。之後，將不溶物濾去，在將濾液濃縮後，取醋酸乙酯添加於殘渣中，並依序以碩酸氫鈉水溶液、檸樣酸水溶液、鹽水將其洗淨，然後再予乾燥，乾燥後，減壓餾去溶劑。最後，將殘渣置於矽膠層析柱中精製，獲得1_(對-甲氧基苄基羰基）-4-((2S)-4-(對-硝基苄氧基羰基）胺基-2-羥基丁醛基）哌埵1.33g。臓(CDC13) <5: 1.5〜2.1(2H,m)、3.2〜3.8(4H,m)、3.80(3H，s)、4.3〜4.5(lH,m)、 5.06(2H，s)、5.18 (2H,s)、6.90 (2H,d)、Ϋ. 30 (2H,d)、7.48 (2H,d)、 8. 20 (2H, d) (請先閲讀背而之注意事項洱堝窍本頁) 裝· 訂_ 線. 本紙張尺度遑用中β B家楳準(CNS) T4規格（210x297公*) si. 2. 20,000 22 01747 A 6π a 經濟部中央榀準^工消"合作社印製五、發明説明（21) (3) 首先，將1-(對-甲氣基苄氣基羰塞）-4-(2S)-4-(對-硝基苄氧基羰基）胺基-2-羥基丁醯基）昵睬1.32g,添加於三氟醋酸15mjl及苯甲醚1.35m义中，在室溫下反應1小時。趙之，將三氟醋酸減壓餾去，並以氫氣化鈉將所得之殘渣鹼性化，然後，再以三氛甲烷萃取之，並水洗所獲得之有機層，而後.以硫酸鈉將其乾燥，並將溶劑減壓除去。最後，將所獲得之殘渣以矽膠層析柱精製之，獲得軟糖狀之l-((2S)-4-(對-硝基苄氧基羰基）胺基-2-羥基丁醯基） _ 膝 0 . 9 1 g 〇 NMR(CDC13) 〇1.5〜2.3(2H,m)、2_4~3.1(4H，m)、3.2〜3.8(6H，m)、4.42(lH，dd)、 5.20(2H,s)、7.50 (2H，d)、8.22 (2H，d) (4) 首先，將（2S, 4S)-4 -苯醛基硫代-1-(對-硝基苄氧基羰基）脯胺酸1.04g,溶解於四氫呋喃20πι；1中，然後再於冰冷下將Ν -羥基苯並三唑0.55g及二己基磺化二亞胺 1 . 4 9 g添加於其中，在室溫下將其樓拌反應1小時。繼之，將l-((2S)-4-(對-硝基苄氣基羰基.）胺基-2-羥基丁醯基） _l^0.88g及三乙胺0.49g添加於其中，在室溫下令其反應 1小時。在將溶劑獯縮後，將醋酸乙酯添加於其中，除去不溶物，並以磺酸氫鈉水溶液、檸檬酸水溶液及食鹽水予以水洗之，然後再以硫酸鈉予以乾燥，並減壓除去溶劑。最後，將所播得之殘渣以矽瞟層析柱精製，獲得（2S, 4S) -4 -苄氣基硫代-1-(對-硝基苄氣基玻基）-2-((l-((2S)-4-(對-硝基苄氧基羰基）胺基-2-羥基丁醛基）昵嗪-4-基）羰 (請先間讀背而之注意事項#填寫木頁) 本紙張尺度遑用中國國家«準(CNS) T4規格（210X297公;《：) 81. 2. 20,000 23

Λ (i Π (J 經濟部+央榀準局A工消"合作杜印製五、發明説明（22) 基）ttt咯烷1 · 80g。 NMR(CDC13) <5:1.5~2.2(3H，m)、2.5〜4.6(15H，m)、4.7〜5.0(lH，m)、5.18(2H，s)、 5.24(2H，s)、7.48(7H,d)、7,92(2H，d)、8.20(4H，d) (5)首先，將（2S, 4S)-4-苯醯基硫代-1-(對-硝基苄氧基羰基）-2-((l-((2S)-4-(對-硝基苄氧基羰基）胺基-2-羥基丁 Μ基）师曄-4 -基）羰基）吡咯烷1.56g,溶解於甲醇10 mil及四氫呋喃101〇文中，然後，於冰冷下，於氬氣流下，將甲氧化納0 . 3 2 g添加於其中，令其反應1小時。繼之，於冰冷下，以擰檬酸水溶液將反應物中和，在將溶劑濃縮後，將殘渣溶解於醋酸乙酯中，在予以水洗後，以硫酸鈉將其乾燥，並減壓餾去溶劑。最後，以矽膠層析柱將所得之殘渣精製，獲得淡黃色之標題化合物。 NMR(CDC13) 〇：L5〜2.1(2H，m)、2.2〜2.9(2H，m)、3.0~4.3(13H，m)、4.3〜4.6(lH，m)、 4.6〜4.9(lH,m)、5.20(4H，s)、7.52(4H，d)、8.24(4H,d) 以上參考例所獲得之化合物IV的以式7所示構造部份之取代基，以及以相同方式所獲得之化合物I V的以式7所示，構造部份之取代基及NMR資料係如下所示。％除了待別表示的化合物以外，均為對-硝基苄氧基羰基。 (請先間-背而之注意求項#堝寫本頁) 本紙張尺度边用中a Η家«準（CNS) T 4規格（210X297公；¢) 81. 2. 20,000 24 經濟部屮央捣準杓Π工消件合作f-L印¾ 五、發明説明（23) 化合物IV-1、Z=黾鍵、m=n=0、R7=R8=H、R9=PNZ、R10=H、化合物IV-2、Z=單鍵、πρη=〇、R7=R8=H、R9=R10=CH3、化合物IV-3、Z=單鍵、m=〇、n=2、R7=R8=H、R9=PNZ、R10=H、化合物IV-4、Z=單鍵、R5=H、R6=OH、m=n=l、R7=R8=H、R9=PNZ、R10=H、2S、化合物IV-5、Z=單鍵、ni=n=〇、R7=CH3、R8=H、R9=PNZ、R10=H、2R、 1.36(3H，d)、2.4〜2.9(lH,m)、3.1~4.2(llH，m)、4.5~4.9(2H，ra)、 -5.20(4H，s)、7.50 (4H，d)、8.22 (4H，d) 化合物IV-6、Z=單鍵、m=n=0、R7=CH3、E8=H、R9=PNZ、K10=H、2S、 1.36(3H，d)、2.4〜3.0(lH，m)、3.0〜4.3(llH，n〇、4.5~4.9(2H，in)、 5. 20(4H，s)、7. 50(4H,d)、8. 22(4H, d) 化合物IV-7、2=單鍵、m=n=0、R7=R8=H、R9=—CH3、R10=PNZ、 1.8-2.1(1^11^2.5-3.0(111,11^3.05(311,5:^3.2^3.9(11^1^) 4.06(2H,s)、4.70(lH，t)、5.20(2H,s)、5_24(2H，s)、7_50(4H,d)、 8. 20 (4H, d) 化合物IV-8、Z=單鍵、m=n=0、R7=R8=CH3、R9=PNZ、R10=H、 1.59(6H，s)、1.80~2.00(lH，m)、2.4〜2.9(lH，ra)、3.0〜3.9(10H，m)、 4.0〜4.2(lH，ra)、4.5〜4.8(lH,m)、5.18(2H,s)、5.22(2H，s)、 7.51(4H，d)、8. 22(4H，d) 化合物IV-9、Z=單鍵、ni=n=0、R7+E8=-(CH2)2-、R9=PNZ、R10=H、 0.95〜l_40(4H，m)、LT5~2.13(lH,m)、2.5〇〜3.00(lH,m)、 3. 10〜3. 9〇(9H,ra)、4. 00〜4. 20(2H,m)、4.50〜4.90(lH,m)、 5.00~5.30(4H，m)、7.50(4H,d)、8.20(4H,d) 化合物IV-10、Z=單鍵、ra=0、n=l、R7=R8=H、R9=PNZ、R10=H、 C:7〜2. l(lH，m)、2.4〜3. 0(3H，m)、3. 0〜4. 2(13H，m)、4. 65(lH，t)、 5.20(2H，s)、5.25 (2H，s)、7.50 (4H，d)、8.20 (4H,d) (請先IVJ讀背而之注意事項存堝筠本頁) 裝< 訂_ 線· 本紙ft尺度遑用中a II家«準(CNS)甲4規格(210x297公Λ) 25 81. 6. 10,000張（H) Λ 6 Π 6 經濟部屮央樣準局cx工消伢合作社印31 五、發明説叫（24) 化合物IV-11、Z=單鍵、m=n=0、K7=H、R8=CH20H、R9=PNZ、R10=H、2R、 2.4〜2.9(lH,m)、3.0〜4.2(13H,m)、4.5〜4.9(2H,in)、5.2：l(4H,s)、 7.50(4H, d)、8.22(4H,d) 化合物IV-12、Z=單鍵、m=n=0、R7=H、R8=CH20H、R9=PNZ、R10=H、2S、 2.65〜2.80(lH,m)、3.0〜4,2(13H,m)、4.6〜4.75(2H,ra)、 5.15〜5.25(4H,ra)、7.50(2H，d)、7.51(2H,d)、8.22(2H,d)、8.23(2H,d) 化合物IV-13、Z=單鍵、R5=H、R6=0H、m=l、n=0、R7=R8=H、R9=PNZ、R10=H、2S、 1.6〜3.0(2H,ra)、3.0〜4.3(13H,m)、4.3~4.9(2H,m)、5.20(4H,s)、 7.50(4H, d), 8.20(4H,d) 化合物IV-14、Z=單鍵、R5=H、R6=F、m=l、n=0、R7=R8=H、R9=PNZ、R10=H、2R、 1.90〜2.30(1Η，π〇、2.50〜3.05(1Η,ιη)、3·05〜4·0〇αΐΗ,π〇、 4.00〜4.45(2H,ra)、4.60〜5.70(6H,m)、7.50(4H,d)、8.22(4H,d) 化合物IV-15、Z=單鍵、πρΟ、n=2、R7=H、R8=CH20H、R9=PNZ、R10=H、4S、 1.40~2.20〈3H,m)、2.20〜2.60(2H,m)、2.60~3.10(lH,m)、 3.10〜3. 90(13H, m)、3. 90〜5. 30(7H, m)、7. 50(4H, d)、 8.10 〜8.33(4H，m) 化合物IV-16、ZzCR11]?12、R0=R6=h、m=2、n=0、K7=R8=H、R9=PNZ、R10=H、1¾1¼ 、r12=ch3 1·21(3Η，(〇、1.60〜2·53(5Η，ιη)、2·53〜3.96(11Η，ιπ)、3.96〜5.00(3Η,ιπ)、 5.1S(2H，n〇、5.23 (2H，ni)' 7. 30〜7. 8(K4H，m)、8. 05-8.24(411,110 化合物IV-17、Z，11#、r5=r6=h、m=1、㈣、r7=s8=h、R9=pNZ、r1〇=h' r11=h 、r12=oh 2.3〜2.5(2H，m)、2.5~2.9(lH，m)、3.0〜3.9(12H,m)、 3.9〜4.25(2H，m)、4.5〜4.8(lH,ni)、5.21(4H，s)、7.51(4H，d)、 8. 22 (4H, d) (請先IVJ1?背而之注意事項#项窩本頁) 裝. 訂_ 線- *·紙ft疋度遑用中國家樣筚(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 6. 10,000張（H) 26

Oil 47 Λ 6 Ιί 6 五、發明説明（25) c 化合物IV-18、Z=.單鍵、R5=H、R6=〇H、m=l、n=2、R7=R8=H、R9=PNZ、K10=H、2S、 1. 2〜2. 3(5H, m)、2.5〜4. 5(15H，m)、4. 5〜4. 8(1H, m)、5.20(2H，ra)、 7.50(4H，d)、8.20(4H，d) 化合物IV-19、Z=單鍵、m=0、n=3、R7=R8=H、R9=PNZ、R10=H、 1.3〜2.0(5H，m)、2.1〜2_5(2H，ra)、2.5~3.0(lH，m)、 3. 0〜4.3(13H,m)、4. 5〜4. 8(lH,n〇、5.20(4H, s)、7.50(4H, d)、 8. 20 (4H, d) 化合物IV-20、Z=單鍵、m=0、n=4、R7=R8=H、R9=PNZ、R10=H、 1.0~2.1(7H，m)、2.1〜2_4(2H,m)、2.5〜4.2(14H,m)、 4.5〜4.9(lH，m)、5.20(2H,s)、5.23(2H，s)、7.50(4H,d)、8.20(4H,d) (請先閲1?背而之注意事項#硝寫本頁) 裝· 訂_ 線. 經濟部屮央櫺準而β工消仲合作社印製本紙51尺度遑用中a «家櫺準(CNS)甲4規怙(210x297公*) 27 81. 10,000張（H) A (i H 6 經濟部中央樣準局员工消仲合作社印製五、發明説明（26) 在上述化合物：^-4、：^-5、17-6、；^-11、17-12、17-13、 IV-14、 IV-15、 IV-18中，式7之部份構造内的立體配置，係與數字一起表示；此一數字在示7部份構造中，偽代表以羰基之磺原子（羰基碩）為1時的原子之位置编號。 [實施例1] (1R, 5S, 6S， 8R, 2’S, 4’S)-2-((2-((l-(2-胺基乙醯基）脈瓌-4-基）羰基）吡咯烷-4-基）硫代）-6-(卜羥乙基）-1 -甲基磺配尼姆-3-羧酸 (1)首先，將對-硝基苄基（1R, 5S, 6S, 8R)-6-(l-羥乙基）-1-甲基-2-氣代碩配尼姆-3-羧酸酯0.2g溶解於乙睛中，並在S氣流下，將二異丙乙胺83ing在下添加，然後，將二苯磷醯基氯173呢添加於其中，在同溫度下反應1小時後，予以冷卻至-35笱，依序將二異丙乙胺8 0呢及（2S, 4S)-4-氫硫基-1-(對-硝基苄氧基羰基）-2-((卜（2-(對-硝基苄氧基羰基）胺基乙醯基）哌矇-4-基）羰基）吡咯烷390mg 添加於其中，並進而在同溫度下反應2小時。繼之，在將反應液濃縮後，將三氛甲烷添加於其中，並以硝酸氫鈉水溶液及檸檬酸水溶液將其洗淨後，再予以水洗，然後再以硫酸納將其乾燥，並減魘餾去溶媒。最後，以矽膠層析柱將殘渣精製，獲得黃色泡狀之對-硝基苄基（R，5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-((l-(對-硝基苄氣基羰基）-2-((-對-硝基苄氣基羰基）胺基乙醛基）哌琏-4-基）羰基）吡咯烷-4-基 )硫代）-6-(1-羥乙基）-1-甲基硪配尼姆-3-羧酸酯416呢。 (請先閲請背而之注意苹項#塡窍本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙張尺度遑用中國家«华(CHS)f 4規格210x297公*) S1. 2. 20,000 28

Λ 6 l\G 經濟部中央標準局A工消#合作杜印製 - 五、發明説明（27) NMR(CDC13) 5 : 1.0〜1.4(6H，m)、1.6〜2.1(lH，m)、2_5〜3.0(lH，ni)、4.5〜4.8(lH，m)、 5.0〜5.6(6H,m)、7.3〜7.8(6H，m)、8.22(6H,d) (2)首先，將（1)所播得之化合物416呢，懸浮於四氫呋喃8m儿及磷酸缓衝液8mil中，然後將氣化鉑150呢添加於其中，並在5氣壓之氫氣氛圍下，加氫3小時。而後，將觸媒過濂除去，並接著將四氫呋喃減®餾去，然後.以利用 Diaion HP-20之矽膠層析柱將殘渣之水溶液精製，其次，再以HPLC將其精製，獲得標題化合物21·1π«〇 NMR(D20) 5 : 1. 23(3H,d)、1.32(3H,d)、1.6〜1.7(lH,m)、2.65~2.85(lH，m)、 3.0~3.1(lH,m)、3.1〜3.2(lH，m)、3.3〜3_4(2H，m)、3.5~3.9(llH，m)、 4. 05〜4.15(lH，m)、4.15〜4.30(2H,m) [實施例2 ] (1 R , 5 S , 6 S , 8 ϋ , 2 ’ S , 4 · S ) - 2 - ( ( 2 - ( U - ( ( 2 - Η , N -二甲胺基乙酵基）哌睡-4-基）羧基）Ift咯烷-4-基）硫代）-6-(1 -羥乙基）-1-甲基碩配尼姆-3 -羧酸 (1)首先，將對-硝基苄基（1R, 5S, 6S, 8R)-6-(卜羥乙基）-1-甲基-2 -氣代磺配尼姆-3-羧酸酯199呢溶解於乙腈中，然後再於氬之氛圍氣下，將二異丙乙胺85呢在冰冷下添加於其中，之後，再於同溫度下將二苯磔醛氛177呢添加於其中，令其反應1小時。而後，將其冷卻至- 35t：,並依序將二異丙乙胺82呢及（2S, 4S)-4-氫硫基-1-(對-硝基苄氣基羰基）-2-((1-(Ν,Ν-二甲基胺基乙醛基）师醸-4-基） (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 線. 本紙張尺度遑用中BB家樣準（CNS)T4規格（210X297公*) S1. 2. 20,000 29 A G n g 經濟部中央標準扃CX工消伢合作社印3i 五、發明説明（28) 羰基）吡咯烷30 3πκ添加於其中，在同溫度下使其反應2小時。繼之，在將溶劑濃縮後，將所得之殘渣溶解於三氣甲烷中，並予水洗，水洗後，以硫酸鈉將其乾燥之，並將溶媒減壓餾去。最後，將殘渣以矽膠層析柱精製，獲得泡狀之對-硝基苄基（1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 2 ' S , 4 ’ S ) - 2 - ( (1 -(對- 硝基苄氣基羰基）-2-((2-Ν,Ν-二甲胺基乙醛基）_暎-4-基 )吡咯烷-4-基）-6-(1-羥乙基）-1-甲基硪配尼姆-3-羧酸酯 4 2 9 mg 〇 NMR(CDC13) 5： 1.0〜1.4(6H，m)、1.7〜2·3(7Η，ιη)、2.5〜4.4(14H,ra)、4.5 〜4.8(lH，m)、 5.0~5.6(4H，m)、7.4〜7.7(4H,m)、8.20(4H，d) (2)首先，將（1)所獲得之對-硝基苄基（1R, 5S, 6S, 8R ，2’S, 4’S)-2-((l-(對-硝基苄氧基羰基）-2-((2-N，H-二甲胺基乙醛基）啲應-4-基）吡咯院-4-基）-6-(1-羥乙基）-1 -甲基磺配尼姆-3 -羧酸酯429mg懸浮於四氫呋喃10miL及磷酸缓衝液中，然後將氣化鉑150呢添加於其中，並在. 5氣壓之氫氣氛圍下，加氫2小時。繼之，將解媒濾去，並將減壓餾去四氳呋喃所得之殘渣，以利用Diaion HP-20之矽屦層析柱精製，然後再以HPLC將其目部物部份精製，獲得標題化合物1 8 . 3 mg。 NMR(D20) 〇 : L22(3H,d)、1.30(3H,d)、l_65〜1.75(lH，m)、2.75〜2.85(lH，m)、 2. 87(6H, s)、3.10〜3.20(lH,m)、3.27(lH,dd)、3.35〜3.55(2H，m)、 3.50〜3.60(2H,m)、3.60〜3.75(6H,m)、3.80〜3.90(lH，m)、 4. 15 〜4.30(5H，m) (請先閱請背而之注意卞項#填寫本頁) 裝· 訂' 線. 冬紙張尺度遑用中曲國家《準（CNS)甲4規格（210X297公；¢) 30 31. 2. 20,000 經濟部屮央標準局β工消"合作社印製五、發明説明（29) [實施例3] ? (1R, 5S， 6S, 8R, 2’S, 4，S)-2-((2-((l-(4-胺基丁醯基）岍膝-4-基）羰基）吡咯烷-4-基）硫代）-6-(1-羥乙基）1-甲基磺配尼姆-3-羧酸 (1)首先，將對-硝基苄基（1R, 5S, 6S, 8R)-6-(l-羥乙基）-1-甲基-2 -氧代碩配尼姆-3-羧酸酯199呢溶解於乙睛中，然後，於氬氣氣流下，將二異丙乙胺85n«在0"Ό下添加之，而後再將二苯磷醯氣177呢滴入其中，並在同溫度下反應1小時。繼之，將反應物冷卻至- 35t：,並將二異丙乙胺82呢及（2S, 4S)-4-氫硫基-1-(對-硝基苄氧基羰基）- 2-((1-(4-(對-硝基苄氣基羰基）胺基丁酷基）昵谏-4-基）羰基）¾咯烷416呢添加於其中，在同溫度下反應2小時。逛之，將溶劑濃縮，並接著將三氛甲烷添加於所得之殘渣中，然後再依序以硪酸氫鈉水溶液、檸樣酸水溶液、食鹽水予以洗淨後，洗淨後，以碕酸鈉乾燥之，並減壓餾去溶劑。最後，將所得之殘渣以矽膠層析柱精製之，獲得489 呢之對-硝基苄基 U R , 5 S，6 S，8 R , 2 ’ S , 4 ' S ) - 2 - ( (1 -( 對-硝基苄氣基羰基）-2-((1-(4-對-硝基苄氣基羰基）胺基丁醯基）哌瓌-4-基）羰基）ttt咯烷-4-基）碕代）-6-(1-羥乙基）-1-甲基碩配尼姆-3-羧酸酯。NMR(CDC13) (5:1.0〜1.4(6H，m)、1.5~2.1(3H，m)、2.1〜3.0(3H，m)、3.0~4.4(17H,n〇、 4.5〜4.9(lH，m)、5.0~5.6(6H，m)、7.3~7_8(6H,m)、8.20(6H,d) (請先閲讀背而之注意事項孙塡寫本頁) 本紙張尺度遑用中β國家《準(CNS) Τ4規格（210X297公釐） 31 81. 2. 20,000 Λ Ο Π (ί 經濟部屮央標準局员Η消tv合作社印ai 01747_ 五、發明説明（30) (2)首先，將前段所獲得之化合物477b«懸浮於四氫块喃 10mil及磷酸缓衝液10mil中，然後再將氣化鉑150mg添加於其中，並在5氣壓之氫氣氛圍下，加氫2小時。逝之，將觸媒濾去，並將減壓餾去四氫坱喃之殘渣，以使用Diaion HP-20之矽膠層析柱精裂之，然後再進而以HPLC精製目的物之部份，獲得標題化合物50. 7呢。 MR(D20) 0 : 1.21(3H,d)、1.30(3H,d)、1.6 〜1.7(lH,ra)、1.8〜1.9(2H,m)、 2.5〜2.6(2H,m)、2.6〜2.8(lH,m)、2.9〜3.0(3H,m)、3.0〜3.1(lH，ni)、 3.3〜3.4(2H,m)、3.5〜3_7(6H,m)、3.7〜3_8(lH,ni)、4.1〜4.3(3H，ra) [實施例4] (1R, 5S, 6S, 8R, 2，S, 4’S)-2-((2-((l-((2S)-4-胺基-2-羥基丁醛基）眤睬-4-基）羰基）吡咯烷-4-基）硫代）-6 -(1-羥乙基）-卜甲基碩配尼姆-3-羧酸 (1)首先，將對-硝基苄基（1R, 5S, 6S, 8R)-6-(l-羥乙基）-1-甲基-2 -氧代硪配尼姆-3-羧酸酯204呢溶解於乙睛中，然後，在氬氣氣流下，依序將二異丙乙胺80mg及二苯磷醯氣166mg在0t：下添加於其中，並在同溫度下使其反應 1小時。而後，將反應物冷卻至-35¾，並將二異丙乙胺80 mg及（2S, 4S)-4-氫硫基-1-(對-硝基苄氣基羰基）-2-((1- ((2S)-4-(對-硝基苄氧基羰基）胺基-2 -羥基丁醛基）哌琏-4-基）羰基）吡咯烷41 8flg添加於其中，並在同溫度下反應5 小時。繼之，將溶劑濃縮後，將其形成三氛甲烷溶液，並予以水洗，而後，以硫酸納將其乾燥，並減壓除去溶劑。 (請先間讀背而之注意事項洱填寫本頁) 裝* - 線. 本紙張尺度遑用中《國家«準（CHS)肀4規格（210X297公¢) S1. 2. 20,000 32 經濟部中央橾準局员工消佾合作社印製 _ hg_ 五、發明説明（31·) 最後，以矽膠層析柱精製所播得之殘渣，獲得468呢之對| 硝·基苄基（1R, 5S, 6S, 8R, 2，S, 4，S)-2-((l-(對-硝基苄氣基羰基）-2-(l-((2S)-4-(對-硝基苄氣基羰基）胺基-2 -羥基丁醛基）昵谏-4-基）羰基）吡略烷-4-基）硫代）-6-(1-羥乙基）-1-甲基碩配尼姆-3-羧酸酯。 NMR(CDC13)5: 1.0〜1.4(6H，m)、1.4〜2.2(3H，ra)、2.4〜2.9(lH，ra)、3.0〜4.5(18H，m)、 4.5~4.9(lH，m)、5.20(4H，s)、5.38(2H，q)、7.50(4H，d)、7.63(2H，d)、 8. 20 (6H, d) (2)首先，將前段所獲得之化合物4 68呢，憨浮於四氫呋喃7 ra文及磷酸缓衝液7 π文中，然後，將1 0 !«钯-碩3 0 0 mg添加於其中，並再於4氣壓之氫氣氛圍中，加氫4小時。繼之，濾去其中之觸媒，並將減壓皤去四氫呋喃所得之殘渣，以使用Diaion HP-20之矽膠層析柱精製之，並再以HPLC將所得之目的物部份精製，獲得標題化合物11呢。臟(020)谷： 1.24(3H«d)、L33(3H，d)、；L6~；L7aH，m)、1.90~2.05aH,m)、 2.05〜2.15(1Η,π〇、2.70~2.85(1Η，ιη)'3.05~3·15(1Η,π〇、 3.15〜3.25(3H，m)、3.40~3.50(2H，ra)、3.6〜3.9(9H,ra)、 4· 15〜4. 30 (3H, m)、4. 75〜4· 85 (1H, m) 以上之實施例所獲得之化合物I的以式7所示之取代基，以及以同樣方式獲得之化合物I的以式7所示之取代基及 NMR資料，係如下所示。/均是1-羥乙基（6S, 8R), /均是甲基（1R)。 (請先閲讀背而之注意事項朴堝寫木頁) 裝· 訂· 線· 本紙張尺度逍用中B國家楳準(CN5)甲4規怙（210x297公；¢) 81. 2. 20,000 33 Λ 6 Π 6 經濟部中央樣準局员工消费合作社印1i 五、發明説明（32) e 化合物I-1、Z=單鍵、ra=n=0、R7=R8=R9=R1Q=H、化合物I-2、Z=單鍵、πι=η=0、R7=R8=H、R9=R10=CH3、化合物I-3、Z=單鍵、m=0、n=2、R7=R8=R9=R10=H、化合物I-4、Z=單鍵、R5=H、R6=0H、m=n=l、R7=R8=R9=R10=H、2S、化合物I-5、Z=單鍵、m=n=0、R7=CH3、E8=R9=R10=H、2R、 1. 22 (3H,d)、1.30 (3H,d)、1.44 (3H，dd)、1.63〜1.69 (lH，m)、 2.75〜2:82(lH，m)、3.11(lH，m)、3.21(fH，dd)、3.37〜3.45(2H，m)、 3.61〜3.75(8H，m)、3.81〜3.88(lH，m)、4.17〜4.29(3H，m)、4. 35〜4. 44 (1H, m)化合物卜6、Z=單鍵、m=n=〇、r7=cH3、r8=r9=r1〇=h、2S、 1.22(3H,d)、1.30(3H，d)、l_47(3H，dd)、1.68〜1.72(lH,m)、 2.76〜2_85(lH，ffl)、3.15(lH，m)、3.28aH，dd)、3.35~3.45(2H，ra)、 3.60〜3.78(8H,ra)、3.83〜3.91(lH,m)、4_21〜4.31(3H，m)、4‘45(lH，m) 化合物 I-7、Z=串·鍵、m=n=0、r7=r8=H、r9=CH3、r1〇=H、 1.21(3H,d)、1.30(3H,d)、1.6〜l_7(lH，m)、2.7〜2.8(4H，m)、 3.10(lH,d)、3.21(lH，dd)、3.4~3.5(2H，n〇、3.5~3.6(2H，m)、 3.6~3.7(6H,m)、3.8〜3.9(lH，m)、4.10(2H，d)、4.1〜4.3(3H,n〇化合物I-8、Z=單鍵、m=n=0、R?=r8=ch3、r9=r1〇=h、 1.22(3H，d)、1.30 (3H,d)、1.63〜1.74 (lH，m)、1.70 (6H，s)、 2.73〜2.80(lH，m)、3.12(lH,dd)、3.22(lH，dd)、3.36〜3.45(2H，m)、 3. 63〜3. 88 (9H，m)、4.18〜4. 28 (3H, m) 化合物I-9、Z=單鍵、m=n=〇、r7+r8=_(CH2)2_、r9=r10=h、 0.87〜1.07(4H,m)、1.22(3H,d)、1.30(3H，d)、1.59〜1.66(lH，m)、 2.70〜2.79(1Η,πι)、3·04〜3.08(1Η，π〇、3.12〜3·17(1Η,ιπ)、 3. 36〜3.45 (2H, m)、3· 47〜3. 87 (9H, m)、4.10〜4.15 (1H, m)、本紙張尺度遑用中钃國家«準(CHS)f 4規格(210X297公*) ^ 81. 6. 10,000張（H) (請先閲請背而之注意苹項#填寫本頁) 裝. 訂線· 經濟部屮夬標準而只工消伢合作社印31 Λ 6 η β__ 五、發明説明（33) I 化合物Ι-1〇、Ζ=單鍵、m=0、n=l、R7=R8=H、：R9=R10=H、 1.21(3H，d)、1.30(3H，d)、1.6〜1.7(lH,in)、2_7〜2.8(lH，m)、.2.8~2.9(2H，m)、3.09(lH，d)、3.19(lH，dd)、3.2〜3.3(2H,m)、3.3〜3.4(2H，m)、3.5〜3.7(8H,m)、3.8〜3.9(lH，m)、4.1〜4.3(3H，ra) 化合物I-11、Z=單鍵、m=n=0、R7=H、R8=CH20H、R9=R10=H、2R、 1.22(3H, d)、i. 30(3H，d)、i.75〜1. 84(lH,m)、2.83~2.94(lH,m)、 3.25(lH,dt)、3.36~3.44(2H,in)、3.46(lH,dd)、3.63~3.80(8H，m)、 3.80〜3_95(3H，ra)、4.21〜4.29(2H,m)、4.40〜4.47(2H，ffl) 化合物I-12、Z=單鍵、m=n=0、R7=H、R8=CH2_0H、R9=R10=H、2S、 1.22(3H,d)、1.30(3H, d)、1.75〜1.84(lH,m)、2. 83〜2. 93(IH,n])、 3.25(lH,m)、3.36〜3.44(2H，ra)、3.45(lH,dd)、3.63〜3.78(8H,m)、 3.78〜3.95(3H，m)、4.21〜4.29(2H,m)、4.40~4.47(2H,ra) 化合物I-13、Z=單鍵、R5=H、R6=OH、m=l、n=0、R7=R8=R9=R10=H、2S、 1.23(3H,d)、1.32(3H,d)、1.6〜1.7(lH,m)、2.65~2.85(lH,m)、 3.05〜4.90(15H，m)、4.15~4.30(3H，m)、4.75〜4-85(lH，m) 化合物I-14、Z=單鍵、r5=H、r3=F、m=l、n=0、r7=r8=r9=r1〇=h、2R、 1.22(3H，d)、1.31(3H，d)、1.72~1.90(lH，m)、2.81〜2.89(lH，n〇、 3.19〜3.22(lH，m)、3.32〜3.48(5H,m)、3_60〜3.82(8H，ra)、 3. 85〜3.92 (lH，m)、4. 21 〜4.29 (2H，m)、4. 32〜4. 40 (lii.m)、 5. 63〜5. 68 (0· 5H, m)、5_ 75〜5· 80 (0. 5H, m) 化合物I-15、Z=單鍵、m=0、n=2' R7=H、R8=CH20H、R9=R10=H、4S、 1.22(3H,d)、1.30 (3H，d)、1.58〜1.64 1.77 〜1.92 (2H，ra)、 2.56〜2_77(3H，m)、3.02〜3.07(lH，ra)、3.07〜3.27(lH，m)、 3.37〜3.45(2H，m)、3.45〜3.82(12H，m)、4.03〜4.14(lH，m)、 4.20〜4.30(2H,m) (請先閲讀背而之注意市項外塡寫本頁) 裝. 訂- 本紙張尺度边用中國國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 6. 10,〇〇〇張（H) fm 017 4'ί A 6 Η 6 五、發明説明（34) 經濟部屮央準 A 工消 il' A. 杜印 51 化合物 1-16、Z=CRUR12、R5=R6=H、m=2、n=0、R7=R8=R9=R10=RU=H、R12=CH3 1.20(3H, d)、1.29 (3H,d)、1.31 (3H,d)、1.59〜1.66 (lH,m)、 1·78〜1·88(1Η,πι)、1·93〜2.02(1Η,ιη)、2·53〜2·68(2Η,ιη)、 2.69〜2.79(lH,in)、3.04〜3.09(lH,m)、3.14〜3.19(lH,ra)、 3·37〜3·47(3Η,πι)、3·60〜3·71(8Η,πι)、3.78〜3·82(1Η，πι)、 4.12 〜4.28(3H,m) 化合物IV -17、Z=CRUR12、R5=R6=H、ra=l、n=0、Κ'Ι?8#9#10:]?11#、R12=〇H 1.22(3H，d)、1.31(3H,d)、1.64〜1. 74(lH,m)、2. 64〜2.71(lH,m)、 2.71〜2.85(2H，ni)、3.02(lH,dd)、3.14(lH,in)、3,22(lH,dd)、 3.26(lH，dd)、3.40(lH，n〇、3.45(lH,dd)、3.57〜3.82(8H，m)、 3.86αΗ,ιπ)、4.20〜4.36(4H，m) 化合物 1-18、Z=單鍵、R5=H、R6=0H、m=l、n:2、R7=R8=R9=R10=H、2S、 1.21(3H,d)、1.30(3H,d)、1.5〜1.8(5H,n〇、2.5〜2.6(2H,m)、 2.7〜2.8(lH，m)、3.01(2H，t)、3.0~3，l(lHTra)、3,16(lH,dd)、 3.5〜3.7(8H,m)、3.8〜3.9(lH,m)、4.1〜4.3(3H,m) 化合物I-19、Z=單鍵、ni=〇、n=3、R7=R8=R9=R10=H、 1.21(3H,d)、1.30(3H，d)、1.5〜1.8(5H,m)、2.5〜2.6(2H,m)、 2.7~2.8(lH,m)、3.01(2H，t)、3.0〜3.1(lH，m)、3.16(lH，dd)、 3.5〜3.7(8H，m)、3.8〜3.9(lH，n〇、4.1〜4.3(3H，m) 化合物I-20、Z=單鍵、m=0、n=4、R7=R8=K9=R10=H、 1.20(3H,d)、1.29 (3H，d)、1.35〜1.45 (2H，m)、1.55 〜1.75 (5H，m)、 2.50(2H，t)、2.65~2.80(lH，m)、2_99(2H，t)、3_00〜3_10(lH,ra)、 3.16(lH，dd)、3.35~3.45(2H，m)、3.55〜3.75(8H,m)、3.75〜3.85(lH,m)、 4. 10〜4. 30(3H,ra) (請先間請背而之注意事項#蜞寫本頁) 本紙張尺度遑用中β函家«準(CNS)T4規格(210X297公#) 36 81. 6. 10,000張（Η) 10¾明説明(35) 上述化合物 1-4、 1-5、 1-6、 1-11、1-12、 1-13、 1-14 、1-15、 1-18中，式7之部份構造内的立體配置，係與數字一起表示，此一數字在式7之部份構造中，係代表羰基碩為1時之原子的位置编號。 [實施例5 ] (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(4-(2-(2-胺基乙氧基）乙醯基）昵瓌-1-基）羰基ttt咯烷-4-基）碕代-6-(1-翔乙基）-1-甲基磺配尼姆-3 -羧酸

(1)首先，將對-硝基苄基（1R, 5S, 6S, 8R)-6-U-羥乙基甲酯酸羧 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 1拌 0 0 胺下乙度 -3丙溫姆異同尼二在配將，碩，中代下其氣冷入 2-冰滴 .於义再5ΠΙ 後15 } 然 0 基，氛中醛睛磷乙基於苯解二溶及 Ingil. 將後而〇時小經濟部中央棵準局Μ工消1V-合作社印製基羰基氣苄基硝爾對基卻〇〇氧冷021在 Ξ ) 胺基Bg乙胺2n«丙基27異 Μ 烷二基咯將氣吡再苄基後劑溶去餾。壓時減小， 16後應而對反得基苄基硝 m )/ 基 0 乙

狀其之於 υ 加 35添 1.JL 基硝 I 對基羰硫之其氫，令 4 内下其度入溫加同基添在 1-下， _態中

獲 - ，對 /1\ 之 -製(1 精2-柱)-析S 層4 膠S, 砂 2 以，淹8R 殘，將6S 本紙張尺度边用中a國家楳準（CNS)肀4規格（210X297公龙) S1. 2. 20,000 37 Λ (i H 6 經濟部中央櫺準局A工消赀合作社印製五、發明説明（36) f 硝基苄氧基羰基）-2-(2-(4-(2-(2-對-硝基苄氧基羰基胺基）乙氣基）乙酸基）昵暖-1-基）羰基吡咯院-4-基）硫代- δα-羥乙基）-1-甲基碩配尼姆 -3-羧酸酯 546rag 〇 NMR(CDC13)<5; l.l〇-1.6〇U(6H，m)、1.70-2.20(lH，m)、2.50-2.90(lH，m)、 2.90-3.95(15H，m)、3. 95-4.40(6H,ra)、4.55-4. 90(lH，m)、 5.19(4H，s)、5.20(lH,d)、5.51(lH，d)、5.92-6.23(lH,m)、 7. 50(4H，d)、7.60(4H, d)、8.19(6H,d) (2 )首先，將對-硝基苄基（1 R , 2 S , 6 S , 8 I? , 2 ’ S，4 ’ S ) -2-(1-(對-硝基苄氣基羰基）-2-(2-( 4-( 2-( 2-硝基苄氧基羰基胺基）乙氧基）乙醯基）哌瓌-1-基）羰基吡咯烷-4-基）硫代-6-(1-羥乙基）-1-甲基碩配尼姆-3-羧酸酯546呢，溶解於四氳呋喃30mJl與磷酸缓衝液40m义之混合液中，而後，再將氣化鉑180mg添加於其中，並在4氣壓之氫氣壓力下，進行3小時之接觸邇原。而後，將觸媒濾去，在將濾液濃縮後，以利用Diaion HP-20之層析柱將其精製，並將溶出液進而以HPLC精製，獲得標題之目的物21mg。 NMR(D2〇) <5 ； 1. 21(3H,d) 1. 29 (3H, d) 1. 62-1. 69(1H, m) 2. 71-2. 81 (1H, m) 3. 08-3.12 (3H, m) 3.19-3. 26(3HTm) 3. 38-3. 44 (2H, ra) 3.50-3. 55 (2H, m) 3. 63-3. 73 (6H, m) 3.80-3.83 (3H, in) 4.18-4. 28(3H,m) 4. 29 (2H, d) [實施例6] (1R, 5S, 6S， 8R, 2’S, 4，S)-2-(2-(4-(2-((2S)-2-羧 (請先閲-背而之注意卞項孙塡寫本頁) 本紙51尺度遑用中國釅家《準(CNS)T4規格（210x297公*) 81. 2. 20,000 38 A (i Π 6 74'? 五、發明説明（37) 基-2 -胺基乙基硫代）乙醯基）昵眩-1-基）羧基吡咯烷-基 )硫代-6-(1-羥乙基）-1-甲基硪配尼姆-3-羧酸

(1) 首先，在對-硝基苄基（1R, 5S, 6S, 8R)-6-(l -羥乙基）-1-甲基-2-氣代碩配尼姆-3-羧酸酯272mg之乙睛溶液中，在0C下添加二苯基磷醯氯0.222raJl以及二異丙乙胺 0 . 1 9 4 m义，然後於同溫度下令其反應2小時。繼之，在將反應液冷卻至- 30f後，將（2S, 4S)-l-(對- 硝基苄氧基羰基）-2 - ( 4 - ( 2 - ( ( 2 S >·2-(對-硝基苄氧基羰基）_ 2-(對-硝基苄氧基羰基胺基）乙基硫代）乙醛基）哌應- I-基 )羰基-4 -氫硫基ttt咯烷680呢及二異丙乙胺0.196mil添加於其中，然後於同溫度下令其反應2.5小時。之後，以矽膠層析柱將其精製，獲得630mg之對-硝基苄基（1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-(l-對-硝基苄氧基羰基）-2-(4-(2- ((2 S)-2-(對-硝基苄氣基羰基）-2-(對-硝基苄氣基羰基胺基）乙基硫代）乙醯基）昵膝-1-基羰基）¾咯烷-4-基）硫代-6-U-羥乙基）-1-甲基磺配尼姆-3-羧酸酯。 NMR(CDC13) ο ；1. 1-1. 4 (6Η, m) 1. 6-2.1(1Η, m) 2.4-2. 9 (1Η, in) 2. 9-4.4(19Hf m) 4.5-4.9(2H,ra) 5.22(4H, s) 5. 29 (2H, s) 5. 1-5. 3 (1H, m) 5. 51(lH，d) 7.4-7. 7 (8H, m) 8.1-8. 3 (8H, m) (2) 首先，將對-硝基苄基（1R, 5S, 6S, 8R，2’S, 4’S) (請先閲讀背而之注恁事項洱项寫木頁) 本紙张尺度遑用中國國家楳準（CNS)甲4規格（210X297公;¢) S1. 2. 20,000 39 經濟部中央榀準局ex工消费合作社印31 20174? 五、發明説明（38) -2-(1-對-硝基苄氣基羰基-2-(4-((2S)-2-(對-硝基苄氧基羰基）-2-(對-硝基苄氧基羰基胺基）乙基硫代）乙醛基）脈膝-1-基羰基）lft咯烷-4-基）硫代- 6-U-羥乙基）-1_甲基磺配尼姆-3-羧酸酯630mg ,溶解於四氫呋喃與磷酸缓衝液之混合液中，然後再將氣化鉑270呢添加於其中，並接著在4.5氣壓之氫氣氣流下，進行2小時之接觸還原。反應终了後，濾去觸媒，在將濾液濃縮後，以利用Diaion HP_20 之層析柱將其精製，最後再以HPLC將含有目的物之部份精製，獲得標題化合物118.5mg。 NMR(D20) (5 ； 1.20(3H,d) 1.28(3H, d) 1. 75-1. 85(1H, m) 2.80-2. 95 (lH,m) 3. 05-3.15 (1H, m) 3.15-3. 20(1H, m) 3. 20-3. 30 (1H, m) 3. 35-3.50(3H,ra) 3. 60-3. 75(10H, m) 3. 90-3. 95 (2H, in) 4. 20-4. 30 (2H, m) 4.40-4. 50 (1H, m) 此外，又以同樣方式，獲得下述之化合物。 [實施例7 ] (1 R , 5 S , 6 S，8 R，2，S , 4 ' S ) - 2 - ( 2 - ( 4 - ( 2 - ( ( 2 R ) - 2 -羧 Λ (i Π 6 (請先閲讀背而之注意苹項孙填寫本頁) 裝· 訂- 線· 基-2-胺基乙基硫代）乙醯基）脈逋- I-基）羰基吡咯烷-4-基 )硫代-6 - (1-羥乙基）-1-甲基硪配尼姆-3-羧酸

Η NMR(D20) (5 ； 1.20(3H,d) 1. 28 (3H, d) 1. 75-1. 85(1H, m) 2. 85-2. 95 (1H, m) 3. 05-3.15 (1H, m) 3.15-3. 20 (1H, m) 3. 20-3. 30 (1H, m) 3.35-3. 50 (3H, m) 3. 60-3. 75 (10H, m) 3. 90-3. 9δ (2H, m) 4.20-4.30(2H,m) '4.47(lH,t) "_丨'' 川I丨 I ....... ........... 冬紙張尺度遑用中a B家楳毕(CHS) τ 4規格（210X297公¢) S1. 2. 20,000 40 〇rMri Λ 6 η 6 I ^ F 曰補充 81. ί2· i 1

五、發明説明（39) [實施例8 ] (1R,.5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-(2-(4-(2-(2-胺基乙基硫代）乙醯基）脈璩-1-基）羰基吡咯烷-4-基）硫代-6-(1 羥乙基）-1-甲基碳配尼姆-3-羧酸 OH

CON N

N1CR(D90) ο ; i. 22(3H, d) i.30(3H. a) I. 64-1. 70 (1H, m) 2. 74-2. 85 (1H, m) 2. S2-2.95(2H,m) 3. 13(1H, d) 3.17-3. 26(3H, ra) 3. 39-3.45 (2H,m) 3. 58-3. 72 (10H, m) 3. 84-3. 86 (1H, m) 4. 21-4. 31 (3H. m) 4. 75-4. 85 (1H, m) [實施例9 ] (1R, 5S，6S，8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(4-(2-(2-胺基乙醯基 )胺基乙醯基）昵读-1-基）羰基[ft咯烷-4-基）硫代-6-(1-羥乙基）-1-甲基碩配尼姆-3-羧酸 (請先間-背而之注意事項孙填寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製

(S) N Η 〇

Niffi(D2〇) d ； 1.23(31-1. d) L3K3H, d) L5T-1.55(1H, m) 2. 69-2. 78 (1H, m) 3. 02-3. 08(IH,m) 3. 11-3. 16(lH,m) 3. 38-3. 45(IK, m) 3.43C2H, s) 3. 54-3. 91(9H,ni) 4. 08-4. 14 (1H, ra) 4. 16-4. 30 (4H, m) 本紙尺度边用中a H家樣準（CNS) Ή規怙（21dx2(J7公放） 81. 7. 20.000张（Η) 41繆正頁五、發明説明（40) [參考例5 ] (2S, 4S)-l-(對-硝基苄氣基羰基）-2-(4-(2-(2-(對-硝基苄氧基羰基胺基）乙氣基）乙醯基）哌醸-1-基）羰基-4-氫硫基吡咯烷

OH

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：ON NH 表紙張尺度遑用中《國家«準(CNS) T4規格（210x297公¢) 81. 2. 20,000 42 經濟部屮央標準局β工消ΪΪ-合作杜印製 ' Λ () ^--- 五、發明説明（41) (1) 首先，將乙醇胺6.11g及無水鈦酸14.Slg在甲苯100 m义中加熱攪拌3小時。繼之，在將反應液濃縮後，以三氛甲烷將其結晶化，並將所得之結晶固體濾取、乾燥，獲得白色之2-鈦酸亞胺基乙醇17.2g。 NMR (CDC13) ^ ； 3. 84 (4H, s) 7. 6-8. Ο (4H, m) (2) 首先，將2-鈦蕗隹胺基乙醇9.65g溶解於四氫坱喃 200m义中，然後再將氫化納3.00g—點一點地添加於其中。之後，將其回流2小時，並將溴醋酸甲酯7.65g滴入反應物中，並恢愎至室溫，再將其攪拌1晚。而後，將不溶物除去，在將濾液濃縮後，加入三氣甲烷萃取，在將分出之有機層水洗後，以硫酸納將其乾燥，並減壓餾去溶劑；最後，以矽膠層析柱將所得之殘渣精製，獲得黃色油狀之2-(2-钛醛亞胺基乙氧基）醋酸乙酯4.81g。 NMR(CDC13) 5 ; 3.63(3H，s) 3. 7-4. Ο (4H, m) 4. 10 (2Η, s) 7. 6-8. 0(4H, m) (3) 首先，將2-(2-鈦醯亞胺基乙氡基）醋酸甲酯懸浮於 6N鹽酸50nijl中，將其加熱回流17小時。然後，將析出之結晶鴻去，以1 N鹽酸予以洗淨後，將母液濃縮之。繼之，將殘渣溶解於1N鹽酸中，並使其通過陽離子性離子交換樹脂I R - 1 2 0 ;在以水將其洗淨後，將以2 N氨水溶出之部份減颳濃縮，獲得2-(2 -胺基乙氧基）醋酸873rag。 NMR(D20) 5 ; 3. 20 (2H, t) 3· 76 (2H, t) 3. 97 (2Η, s) (:4)首先，將2-(2 -胺基乙氣基）醋酸596mg溶解於水10 m儿中，然後，在冰冷下將8 8 2mg之硪酸氫納、對-硝基苄氧基羰基氛1.29g之乙醚溶液滴入其中。而後，將反應液 (請先閲1?背而之注念事項#塡寫本頁) 裝- .^1* 線，本紙51尺度边用中Η Β家標準(CNS)肀4規格（210x297公； 81. 2. 20,000 43 Λ β η 6 經濟部屮央標準局貝工消伢合作杜印3i 五、發明説p (42) 恢復至室溫，在予以播拌17小時後，分取出其水層，以濃鹽酸將其酸性化，並以醋酸乙酯分液；在將所獲得之有機層水洗後，以硫酸鈉將其乾燥，並減壓皤去溶劑，獲得2 -(2-(對-硝基苄氣基羰基胺基）乙氣基）醋酸1.48g。 NMR(CDC13) (5 ; 3. 26-3, 80(4H,ra) 4. 12(2H, s) 5. 20 (2H, s) 5. 65-5. 93(1H, m) 7.50(2H, d) 8.18 (2H, d) (5) 首先，將（2S, 4R)-l-(對-硝基苄氣基羰基）-4-羥基脯胺酸14.9g、二環己基磺化二亞胺12.4g及N-羥基苯並三唑6.75g,添加於四氫呋喃100Π义中，在室溫下令其反應 1小時，獲得（2 S , 4 R ) - 1 -(對-硝基苄氣基羰基）-4 -羥基脯胺酸N -羥基苯並三唑酯。然後，將1-(對-甲氣基苄氧基羰基）师璩16.5g添加於該生成物中，再進而於室溫下令其反應2小時。反應终了後，將析出之二環己眺濾去，並將濾液減壓餾去。繼之，將殘渣溶解於三氛甲烷中，並以10¾ 檸様酸水溶液將其分液，在將所獲得之有機層水洗後，以硫酸鈉將其乾燥，並將溶劑減壓餾去，獲得油狀殘渣。最後，將該油狀殘渣以矽膠層析柱精製，以三氛甲烷及三氛甲烷-甲醇之混合液予以展開，獲得目的之（2S, 4R)-l-( 對-硝基苄氣基羰基）-2-(4-(對-甲氣基苄氧基羰基）昵睫-1-基）羰基-4-羥基ttt咯烷16.5g。 NMR(CDC13) <5； 0.90-1. 40 (2H,m) 3. 00-3. 90(11H, m) 3. 80 (3H, s) 4. 40-4. 70 (1H, m) 4. 90-5. 44 (4H, m) 6. 75-7. 02 (2H, m) 7. 20-7. 60 (4H, m) 8. 08-8. 30 (2H, m) (6) 首先，將三苯基膝11.3g溶解於四氫块喃200idJI中，裝. 線，本紙張尺度边用中8國家《準(以5)肀4規格(210x297公Λ) 81. 6. 10,000張（Η) 44 經濟部屮央標準局3工消伢合作社印!51 冗01你五、發明説明（43) 然後將偶氮甲酸二乙酯7.06niJL,在冷卻於-20Ό之狀況下滴入其中。 40分鐘後，將（2S, 4R)-l-(對-硝基苄氣基羰基）-2-(4- (對-甲氣基苄氣基羰基）昵睡-1-基）羰基-4-羥基吡咯烷 15.9g及苯甲酸5.2π义之四氫呋喃溶液200mil ,徐徐地滴入其中。在室溫下終夜攪拌反應後，將四氫呋喃減壓餾去，並將所得之殘渣溶解於醋酸乙酯500m义中，再以碩酸氫鈉水溶液將之洗淨，洗淨後，將有機層水洗，然後再以硫酸鈉將其乾燥，再減壓餾去溶劑。所獲得之（2S, 4S)-l-( 對-硝基苄氧基羰基）-2-(4-(對-甲氣基苄氣基羰基）脈瓌-1-基）羰基-4-苯醯基硫代吡咯烷，偽在未精製之狀態下供次一反應使用。 (7) 首先，將上述粗生成物在冰冷下添加於三氟醋酸200 mil及苯甲醚50mil中，在室溫下令其反應1小時。繼之，在將三氟醋酸減壓餾去後，將所得之殘渣溶解於醋酸乙酯中，再以磺酸氫鈉水溶液將之中和，並分取出醋酸乙酯層，在予以水洗後，以硫酸鈉將其乾燥之，並將溶劑減壓餾去。最後，將所獲得之殘渣以矽膠層析柱精製，由三氣甲烷-甲醇混合液之部份，獲得（2S, 4S)-l-(對-硝基苄氧基羰基）-2-(岬礞-1-基）羰基-4-苯酵基硫代吡咯烷12g。 Ni{R(CDCl3) 5 ; 1.8-2. 3 (1H, ra) 2. 6-3.3 (5H, m) 3. 3-4. 0 (5H, ra) 4. 0-4.4(2H,m) 4. 6-5. 0 (1H, m) 5. 23 (2H, s) 7. 3-7. 7 (5H, m) 17.8-8.0(2H,m) 8.23(2H,d) (8) 首先，將2-(2-(對-硝基苄氯基羰基胺基）乙氣基）醋 Λ β Ιϊ 6 (請先閱請背而之注*肀碩#填寫本頁) 裝· 訂本紙張尺度遑用中a a家樣準（CNS)甲4規格（210X297公;«:) 81. 6. 10,〇〇〇張（H) 45 -〇VV4^ 經濟部十央櫺準局只工消伢合作杜印驭五、發明説明<44) 酸209mg溶解於四氫呋喃10m义中，在冰冷下予以攪拌。而後，將1-羥基苯並三唑161mg及二環己基碩化二亞胺433mg 添加於其中，在同溫度下攪拌1小時後，將（2 S , 4 S ) - 1 -( 對-硝基苄氧基羰基）-2-(脈谏-1-基）羰基-4 -苯醯基硫代吡咯烷523mg及三乙胺0.146niil添加於其中，然後再攪拌1 小時。繼之，將不溶物予以濾去，並將濾液減壓餾去，然後再將所得之殘渣以矽膠層析柱精製，獲得目的之（2S, 4S)-l-(對-硝基苄氣基羰基）-2-(4-(2-(2-(對-硝基苄氣基羰基胺基）乙氧基）乙醯基）师瞭-1-基）羰基-4-苯醯基硫代吡咯烷4 0 2mg。 NMR(CDC13) <5 ; 1.80-2. 30 (1H, ra) 2. 60-3. 00 (1H, m) 3. 20-4. 00(13H, ra) 4. 00-4. 40 (4H, in) 4.60-5. 00 (1H, m) 5. 00-5. 35 (5H, m) 7.35-7. 65 (7H, m) 7. 83-8. 00 (2H, ra) 8. 00-8. 33 (4H, m) (9)首先，將（2S, 4S)-l-(對-硝基苄氣基羰基）-2-(4-( 2-(2-(對-硝基苄氧基羰基胺基）乙氣基）乙醯基）昵膝-1-基）羰基-4 -苯醯基硫代Ift咯烷402呢溶解於5πι义之四氫呋喃中，然後再添加5〇1文之甲醇，在冰冷下予以攪拌。繼之，將69呢之甲氣化鈉添加於其中，並再攪拌30分鐘。在以濃鹽酸將反應液中和之後，將溶劑減壓餾去，並將殘渣以矽膠層析柱精製，播得標題化合物272呢。 NMR(CDC13) ^ ； 1.70-2. 16 (ΙΗ,πι) 2. 50-2. 95 (1Η, m) 2. 95-3. 93 (13H, m) 3. 93-4. 30 (4H, m) 4. 50-4. 85 (1H, m) 5. 00-5. 32 (5H, m) 7.5K4H, d) 8.20(4H, d) [參考例6 ] (請先閲請背而之注*事項再碣窍本頁) 裝· 訂- 線本紙張尺度遑用中««家搮準(CNS)甲4規格(210x297公Λ) 46 81. 6. 1〇,〇〇〇張（Η) Ο ΓΗ1 Λ β 1\6 五、發明説明（45)(2S， 4S)-l-(對-硝基苄氣基羰基）-2-(4-(2-((2S)-2-(對-硝基苄氧基羰基）-2-(對-硝基苄氧基羰基胺基）乙基硫代）乙醯基）哌醸-1-基）羰基-4 -氫硫基吡咯烷 TsO—^-y PhCOS-；〇〇Et -*- C y-C〇〇Et -► 、>-COOEt

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本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格（210X297公;¢) 81. 6. 10,000張（H) 47 經濟部屮央標準局A工消"合作杜印51 ^017 4'έ a 6一 ___|^6_ 五、發明説明（46) f (1) 首先，將D -半胱胺酸鹽酸鹽5.05g溶解於4N氫氣化納溶液中，再將對-甲氣基苄基氮9 . 3 9 m义在冰冷下滴入其中，然後再於室溫下將其攪拌2小時。在以乙醚將洗淨後，以濃鹽酸將其酸性化，並濾取析出之結晶，獲得S-對-甲氧基苄基-D-半胱胺酸之淡黃色結晶7.78g。繼之，將此S-對-甲氧基苄基髏7.025g溶解於水-乙腈混合液中，然後再於冰冷下將碩酸氫納1 2 . 7 5 g、對-硝基苄氧基氛7 . 0 9 g添加於其中，在室溫下予以携拌1.5小時。其次，在以乙醚將反應液洗淨後，以濃硫酸將其酸性化，然後再以醋酸乙酯將其萃取，在將所得之有機層水洗後，以硫酸鈉將其乾燥，再減壓餾去溶劑，獲得S -對-甲氧基苄基-N -對-硝基苄氣基羰基半胱胺酸之油狀物6.47g。其次，將三乙胺2.3 1 nil在冰冷下添加於該對-硝基苄氣基羰基體5.81g及對-硝基苄基溴3.28g之二甲替甲醯胺溶液中，並在同溫度下攪拌1小時，在室溫下予以遢拌3小時。然後，減壓餾去溶劑，並將殘渣溶解於醋酸乙酯中，在予以水洗後，以硫酸納將其乾燥，並將減魘餾去溶劑所得之殘留物以矽瘳層析柱精製，獲得S -對-甲氣基苄基-N-對 -硝基苄氣基羰基-D-半胱胺酸-對-硝基苄酯7.31g。 NMR(CDC13) 5 ; 2. 89 (2H, d) 3. 66 (2H, s) 3. 77 (3H, s) 4. 5-4. 6 (1H, m) -5. 21 (2H, s) 5.26(2H,s) 5. 5-5. 7 (1H, m) 6.80(2H, d) 7.16(2H, d) 7.4-7. 6 (4H,m) 8. 18 (4H, d) (2) 首先，將S-P -甲氧基苄基-H-對-硝基苄氣基羰基-D-半胱胺酸-對-硝基苄基酯766呢，溶解於三氟醋酸-苯甲醚本紙張尺度边用中B B家«準(CNS)甲4規格(210X297公龙） 48 81. 6. 10,000張（H) 經濟部中央楛準局A工消伢合作杜印¾ 五、發明説明（47) ί. 混合液中，然後再於冰冷下將三氟甲烷磺酸0.183m义添加於其中，在室溫下攪拌5小時。繼之，在減壓餾去溶劑後，將醋酸乙酯添加於其中，並以碩酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水將之洗淨，而後，以硫酸鈉將其乾燥，並將溶劑減壓餾去，獲得N -對-硝基苄氧基羰基-D -半胱胺酸-對-硝基苄醋 9 2 0 mg。其次，在此一生成物3 1 9 π®及1 -對-甲氧基苄氣基羰基-4 -(2 -氛乙截基）昵礞217呢之二氣甲烷溶液中，將三乙胺 0.186miL添加入，然後將其加熱回流2小時。而後，將減壓餾去其溶劑所得之殘渣以矽膠層析柱精製之，獲得淡黃色油狀物之1-對-甲氧基苄氧基羰基-4-(2-((2S)-(對-硝基苄氣基羰基）-2-(對-硝基苄氣基羰基胺基）乙基硫代）乙醯基）昵應4 5 3mg。 NMR(CDC13) <5 ； 3. ll(2H,d) 3. 3-3. 7 (10H，m) 3.80(3H，s) 4. 5-4. 9 (1H, m) 5.08(2H，s) 5. 22 (2H, s) 5. 28 (2H, s) 5. 5-5. 7 (1H, m) 6. 89 (2H, d) 7.29(2H, d) 7.52(4H, d) 8.17(2H, d) 8.19(2H, d) (3)首先，將（2S, 4R)-l-(第三丁氧基羰基）-2-乙氧基羧基-4-羥基吡略烷193g,溶解於tft啶500mil中，並在冰冷下將對-甲苯磺醛氛213g添加於其中，然後再恢復至室溫，將其攪拌2 0小時。而後，將反應混合物濃縮之，並將灌縮得之殘渣溶解於醋酸乙酯中，接箸，砍序以水、10% 檸樣酸水溶液、5%磺酸氫鈉水溶液及水將其洗淨，然後再減壓餾去溶媒，播得（2S, 4R)-l-(第三丁氧基羰基）-2 -乙 (請先閲讀背而之注意苹項孙蜞寫本頁) 裝- 訂線· 本紙張尺度边用中B «家糅準（CNS)甲4規格（2丨0X297公龙） 81. 6. 10,000張（H) 49 η 6 經濟部中央楳準局员工消费合作社印一4 五、發明説明（48) 氧基羰基- 4-(對-甲苯磺醛氣基吡咯烷289g。其次，將硫代苯甲酸36.4g溶解於二甲替甲醯胺300m Jl 中，並在冰冷下將氫化納1 0 · 5 g添加於其中。而後，將溶解於二甲替甲醯胺200ai义中之（2S, 4R)-l-(第三丁氧基羰基）-2-乙氣基羰基-4-(對-甲苯磺醛氧基）¾咯烷102s及碘化鈉37.5g添加於其中，並在80·)〇下將其加熱反應3小時。而後，將反應混合物濃縮之，並將所得之殘渣溶解於苯中，之後，再依序以5¾磺酸氫銷水溶液、10¾檸檬酸水溶液及水將所得之有機層洗淨，在予以乾燥後，將溶劑減壓餾去。最後，以矽膠層析柱精製所形成之殘渣，獲得（2S, 4S)-l-(第三丁氧基羰基）-2 -乙氣基羰基-4 -苯甲醯基硫代吡咯烷66g。其次，將所獲得之該生成物6 6 g ,在冰冷下添加於由乙醇300rajl及鈉4.4g調製成之乙氧化鈉中，令其反應30分鐘。之後，將對-甲氧基苄基氣2 7 . 4 g在冰冷下添加於反應液中，並在同溫度下將其攪拌2小時，以及在室溫下將其攪拌1 5小時令其反應。在將反應物濃縮後，將醋酸乙酯添加於其中，在將所得之有機層水洗後，以硫酸鈉將其乾燥，並將溶劑減壓餾去。最後，以矽瘳層析柱將所獲得之殘澄精製之，獲得（2S, 4S)-l-(第三丁氧基羰基）-2 -乙氣基幾 (請先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中a Β家«準(CNS)甲4規格（210X297公；《：) 81. 20.000¾ (11) 50 0174 7 B6 經濟部屮央櫺準局貝工.消合作杜印製五、發明説明（49) 基- 4- (對-甲氣基苄基）硫代吡咯烷56g。其次，將此一反應生成物3.95g溶解於三氣醋酸20πΑ_中，在室溫下令其反應1小時後，將溶劑減壓餾去，並以磺酸氫鈉水溶液將所得之殘渣中和後，以醋酸乙酯將反應混合物萃取之，在將所得之有機層水洗後，以碕酸鈉將其乾燥，並將溶劑減壓餾去，獲得（2S, 4S)-2 -乙氣基羰基- 4- (對-甲氧基苄基）硫代吡咯烷2.8g。繼之，將此一反應生成物溶解於四氫呋喃20mil中，並在冰冷下將三乙胺及對-硝基苄氣基氣2.2S添加於其中，令其反應3小時。而後，將溶劑減壓餾去，並將醋酸乙酯添加於所得之殘渣中，在將所得之有機層水洗後，以硫酸納將之乾燥，並將溶劑減壓餾去，獲得（2S, 4S)-1 -對-硝基苄氧基羰基-2 -乙氣基羰基- 4- (對-甲氣基苄基）硫代吡略烷4.5g。之後，將該反應生成物溶解於乙醇50 m儿中，並加入1 N氩氣化鈉水溶液2 4 m文，在予以攪拌1 5小時後，減壓餾去溶劑，並以水將濃縮液稀釋後，以醋酸乙酯將之洗淨。繼之，以檸樣酸水溶液將水層酸性化，並以醋酸乙酯萃取之，在將所得之有機層水洗後，以硫酸鈉將之乾燥，並減壓蹓去溶劑，獲得（2S, 4S)-l-(對-硝基苄氧基羰基）-4-(對-甲氧基苄基）硫代脯胺酸2.9g。 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙5J：尺度遑用中國國家樣毕（CNS)肀4規格(210x297公*) 81. 7. 20.000¾ (II) 51

4'V Λ 6 H6 經濟部中央櫺準工消价合作社印奴五、發明説明（50) NMR(CDC13) d ； 1.8-2. 8 (2H, m) 2. 9-3.6(3H,m) 3. 73(2H, s) 3.80(3H,s) 4. 34 (1H, t) 5.24(2H, s) 6.21(1H, s) 6.86(2H, d) 7.23(2H, d) 7.4-7.6(2H, in) 8. 1-8. 3 (2H, m) (4) 首先，將（2S, 4S)-l-(對-硝基苄氧基羰基）_4_(對_ 甲氧基乍基硫代）脯胺酸278rag溶解於二氛甲烷5[〇义中，然後將乙二醯氛0.109®义及二甲替甲醛胺1滴添加於其中，令其反應1 . 5小時，而後，將溶劑予以減壓餾去，獲得（2 s ，4S)-l-(對-硝基苄氧基羰基）-4_(對-甲氣基苄基）硫代脯胺酸氮。其次，將上述（2)所獲得之1-(對-甲氧基苄氧基羰基）_4 -(2-((2S)-2-(對-硝基苄氧基羰基）-2-(對-硝基苄氧基玻基按基）乙基硫代）乙黯基）脈遽453呢，與三氣醋酸3m文反應30分鐘，然後再减壓餾去溶劑。而後，將所得之殘渣溶解於二氣甲烷後，將三乙胺2.1 8呢添加於其中，使其進一步與早先之酸氮加熱反應，並將生成物以矽膠層析柱精製，獲得（2S, 4S)-l-(對-硝基苄氣基羰基）-2-(4-(2-((2S) -2-(對-硝基苄氧基羰基）-2-(對-硝基苄氧基羰基胺基）乙基硫代）乙醛基）_礞-1-基羰基）-4-(對-甲氣基苄基）硫代 Bt略院494呢。 NMR(CDC13) <5 ; 1.6-2. l(lH,m) 2. 3-2.7 (1H, m) 2. 8-3. 8(15H,m) 3.73(2H, s) 3.78(3H,s) 4. 4-4. 8 (2H, ra) 5.18 (2H, s) 5.23(2Hs) 5.29(2H,s) 6.85 (2H,d) 7.23 (2H，d) 7.4-7.6(6H,m) 8.1-8. 3(6H, ra) (5) 首先，將上述（4)所獲得之（2S, 4S)-l-(對-硝基苄 (請先間-背而之汶憑市項再碣"木頁) 表紙張尺度遑用中B國家楳毕(CNS)T4規格(210χ297&*) 52 81. 6. 10,000張（Η) 經濟部屮央標準局CX工消作合作杜印驭五、發明説明（61) 氧基羰基）-2-(4-(2-((2S)-2-(對-硝基苄氧基羰基）-2-( 對-硝基苄氧基羰基胺基）乙基硫代）乙醯基）啪瓌-1-基羰 )_4_ (對-甲氧基苄基）硫代吡咯烷774rag ,溶解於三氟醋酸-苯甲醚混合液中，然後，於室溫下將三氣甲烷磺酸 0 . 0 2 1 π义添加於其中，令其反應4小時。而後，減壓餾去溶劑，並將所得之殘渣以矽膠層析柱精製，獲得標題化合物。 NMR(CDC13) 0 ； 1.6-2. l(2H,m) 2. 5-2. 8(1H, m) 2. 8-4. 2 (15H，m) 4.4- 4.8(2H, m) 5.23(4H, s) 5.29(2H, s) 7. 4-7. 6 (6H, m) 8. 1-8. 3 (6H, m) [參考例7 ] (2S， 4S)-l-(對-硝基苄氣基羰基）-2-(4-(2-((2R)-2-( 對-硝基苄氣基羰基）-2-(對-硝基苄氣基羰基胺基）乙基硫代）乙醛基）昵瓌-1-基）羰基-4-氫硫基吡咯烷 NMR(CDC13) 5 ; 1.6-2. 2 (2H, m) 2. 5-2. 9 (1H, ra) 2· 9—4. 2 (15H, m) 4.5- 4. 8 (2H,m) 5. 23(4H,s) 5. 29 (2H, s) 7. 4-7. 6(6H, m) 8.1-8. 3 (6H, m) [參考例8 ] (2S, 4S)-l-(對-硝基苄氣基羰基）-2-(4-(2-(2-(對-硝基苄氧基羰基）胺基乙基硫代）乙醯基）昵琏-卜基）羰基-4_ 氫硫基吡咯烷 NMR(CDC1S) (5 ; 1.81-1. 92 (1H, in) 2. 45-2. 82 (4H, m) 3.13-3. 64(14H, ra) 4. 00-4. 20 (1H, in) 4. 59-4. 78 (1H, m) 5.19 (4H, s) 5. 31-5. 59 (1H, m) 7. 51(4H, d) 8.21(4H, d) Λ 6 η 6 本紙张尺度逍用中a S家樣準(CNS)甲4規格（210x297公；it) 81. 6. 10,000張（Η) 53 ^01 經濟部屮央榀準局A工消费合作社印¾ A 6 η 6_ 五、發明説明（52) [參考例9] (2S, 4S)-l-(對-硝基苄氣基羰基）-2-(4-(2-(2-對-硝基苄氧基羰基胺基乙醯基）昵瞟-1-基）羰基-4-氫硫基吡塔院。 NMR(CDC13)5; 1.70-2.13(lH,m) 2.50-2.95(lH，m) 3.1〇-4.3〇(15H，m) 4. 50-4. 90 (1H, m) 5. 00-5.40 (4H, in) 5. 64-5. 93 (1H, m) 6. 92-7. 25(1H, s) 7.50(4H, d) 8. 20(4H,d) (請先間讀背而之注意事項±填寫本頁) 裝. 訂線· 本紙張尺度边用中a B家《準(CNS)甲4規格（210X297公龙） 81. 6. 10,000張⑻ 54

Claims

m- A7 B7 C781. 12. 1 修正本六、申請專利範'圍 :補 .1 ί 1 . 一種碳配尼姆衍生物及其鹽類，該磺配尼姆衍生物具有下列之一般式： R 2

R' CON NCO(CR°R3)mZ(CH2)n(CR7R8)N'NRl〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，R1像指羥基低级烷基； R 2係指低级烷基； R3傜指可被酯化之羧基； R4偽指胺基之保護基或氫原子； R5及R6可為相同或相異，分別代表氫原子、烴基或鹵素原子； R7係指氫原子、低级烷基、羧基或可具有保護基之羧基； R8傜指氫原子、低级烷基或羥基低级烷基；該R7及R8也可一起結合形成磺數目為2〜6之亞烴基； R9及R 1Q可為相同或相異，分別代表胺基之保護基、氫原子或低级烷基；乙偽指單鍵、氧原子、硫原子或部份構造- CR11 R12、或 -N R 13 C 0 -；此處之R 11及R 12可為相同或相異，分別代表氫原子、羥基或低级烷基或鹵素原子；R13為氫原子； πι及η分別偽指0〜6之整數）。 2.如申請專利範圍第1項所述之磺配尼姆衍生物及其鹽類，其中該R1像1-羥乙基者。 3 .如申請專利範圍第1項或第2項所述之碩配尼姆衍生物 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· '11, 本纸張又度適用中® ϋ家標準（CNTS)甲4規格（210 X 297 W鏠） 81.9.10,000 A7 B7

六、申請專利範圍者物生衍姆尼配硝物碩生基衍甲姆1-尼)-. 配基磷乙之羥述1-基所-( 乙項-6 2 R 羥桌8 (1或 s’ 一 Ϊ 6 6 項 8R第5S ，圍， 6S範1R 偽利傜其專其 , 請，類申類鹽如鹽其 4 其及及物生衍姆尼配之述所項 2 第或項 ▼—Η 第圍〇範者利物專生請衍申姆如尼 5 配傜基其胺 - 丨 5 類)-鹽 2 其 ί 及 4 膝哌基醯戊基羥烷咯 LL· Λ 基羥基經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 (請先W讀背面之注意事項再塡寫本頁) 者酸羧物生行 ^/1 姆尼 -3配姆W 尼之配述硝所基項 2 甲 - 第 -1或 —/ 項基 1 乙第羥圍 1-範 -(利 -6專丨請 Ψ 如基 6 代硫偽其類鹽其及基 - 4 I 烷。咯者 att酸基羧玻3- \—/ I 基姆 1- 尼 - 配碩基基甲 ss1- 乙)- 基氧乙基(1 胺6- I 1 (2代 2- 硫基乙羥 -裝. 昵 .ΤΓ. 衣紙張又度適用中围S家橒準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297公兌） 81.9.10,000