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A 6 B 6 五、發明説明（1) 本發明乃有關化合物I:

X

I I r3 r4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中A係直接鍵或- (CH2 )n,其中η為1,2或3; X係 -C( = Y)-HR6 R? ； NR 8 , Ο 或 S; Ζ 像 NR9 , 0 或 S;

Ri及1?2各自獨立偽氫，或一種或多種非氫之取代基； R3 ,R4 ,R6 及R9各自獨立.係氫或低级烷基； 及1?7各自獨立，偽氫，低级烷基，羥基，醚化或酯化 羥基，或未被取代或單-或雙-取代之胺基者，及其互變 異構物和鹽；其製程.其藥劑，以其治療人類或動物之 應用，及此等藥劑組成物之製法。 若Z傜NR9 ,R3及/或fU及/或1^5偽氫時，則有互 變異構物。 經濟部中央標準而㈡工消费合作社印製 式I中對應之咪基〔-N(R3 )-C(=Z)-NR4 Rs 〕亦 可呈互變異構型：-N=C(-ZH)-NR4 R5，-N(R3 )-C(-ZH) =N R 5 或- H(R3 ) -C (-ZH) = NR 4 〇 其他的互變異構物例有：若Y像HRS及RS及/或 像氫，則式I中對應之眯結構〔X=-c(=y)-nr6r?〕 亦可呈互變異構型- C(-YH)=NR?或- C(-YH)=NR6。其 甲 4 ⑵丨）X297公¢) 80. 5. 20,000張出） A 6 Β 6 ς〇2428 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 與類似互變異構物為行家所熟知。所有的此等互變異構 物均包含於通式I中。 若A偽-(CH2)n-，R2不是氫，則對應R2之取代基亦 可連接-（CH2)n-之碩原子。 1?2例如是氫，或選自非氫之一至4個取代基，尤指氫 或選自非氳之一或2館取代基，最好是氳或非氫之取代 基。

Rt例如是氫或選自非氳之一至3值取代基，尤指氫 或選自一至2個非氫之取代基。 本申諳書中一般術語之定義如下： 以”低级”形容基時，表示含至（：？，尤指至C4。 低级烷基例如是正丙基，異丙基，正丁基，異丁基， 另丁基，第三丁基，正戊基，新戊基，正己基或正庚基 ，較佳為乙基，尤指甲基。 經濟部中央標準历讨工消费合作社印製 非氫之取代基例如是低级烷基，三氰甲基，琛烷基， 芳低级烷基，羥基，低级烷氣基，芳低级烷氣基，芳氣 基，匿氣基，例如是低级烷酵氧基；豳素，胺基，N -低 级烷胺基，Ν,Ν -二低级烷胺基；醯胺基，例如低级烷醯 胺基；硝基，低级烷匿，芳羰基，羧基，低级烷氣玻基 ，胺基甲醯（-CONHz), 低级烷基胺基甲匿，Ν,Ν-二 低级烷基胺基甲S, 芳胺基甲醯，氰基，颈基，低级 烷硫基，低级烷磺酵，胺磺K(-S02O2), Ν -低级烷 胺磺醛或Ν,Ν -二低级烷胺磺醛。 — Λ — 肀 4 (2川><297公砬）80. 5. 20,000張（Η) ^024SH A6 ___ B 6 五、發明説明（3 ) 基佳 萃較 或基 基芳 苯。 0 然 基基 蓁苯 2 之 或述 1-下 如如 ，指 基尤 蓁’ 或代 基取 苯被 是或 如， 例代 基取 芳被 未 兩，基 或硝 傾 , 一 基 指氧 尤醯 ，烷 個级 多低 或 ， 傾基 一 羥 被 ， 或基 ，氣 代烷 取级 被低 未 ， 其基 ，烷 基级 苯低 為個 基氰 胺， ，匿 基甲 羰基 氣胺 烷烷 级级 低低 ,二 基N-羧N, 基酵 甲甲 氟基 三胺 ，烷 素级 鹵低 1 , N 基 ， 胺匿 , 甲 0 烷 级 低 基 及基 •烷 匿级 磺低 胺被 烷或 级代 低取 H-被 ，未 酸指 磺尤或 胺基素 , 芳鹵 0 0 , 磺醯基 烷磺羥 级胺， 低烷基 ，鈒氣 基低烷 羰二级 芳H-低 基 甲0 三 基 氣 烷 级 低 基 。烷 基级 苯低 之被 代或 取代 是被 別未 特是 ，如 基例 苯基 之羰 代芳 取 身 本 匿 。 苯基 指苄 尤指 ，尤 0 , 苯基 之烷 代级 取低 基苯 甲是 氟如 三例 ，基 素烷 鹵级 ，低 基芳 羥 0 戊 三 疼 或 。匿 碘丙 或 ，0 0 為乙 可 ， 亦醯 , 甲 溴是 及如 氯例 指醛 尤烷 素级 鹵低 含 為 佳 - 較 5 基 C 烷指 琛尤 及 6 烷 環 至基 3 及 但 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之 子 原 磺 琛 個 代 取 基 烷 级 低 如 例 被 為 或可 -y 亦 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 是 如二 例 〇 基基 羥胺 化烷 酯级 。低 基是 氣如 烷例 级基 低胺 是之 如代 例取 基單 羥 0 化基 醚氣 0 基基基 胺胺啉 烷»嗎 级烷如 低-- 5 二 -基 IW4-S 如 cif 例指烷 基尤级 胺及低 如 基 胺 撐 烷 级 低 烷 级 低 之 代 取 - 级 吖低 或4--或 基 嗪 噁掀 基基 啶啉 哌嗎 如硫 5 甲4(2!()乂297公兌）80.5.20,000張（}4) 咖428 A 6 B 6 經濟部中央標苹局S工消#合作社印製 五、發明説明（4 ) 烷基峤嗪基。 本發明化合物之鹽尤指-藥理許可無毒鹽。具齡基之化 合物I可形成加酸鹽，例如和無機酸，如氫氛酸，硫酸 或礤酸，或合適有機羧酸或磺酸，如醋酸，反丁烯二k 或甲磺酸，或胺基酸，如精氨酸或賴氨酸形成加酸鹽。 若有數值鹼基，則可形成單鹽或複鹽。具酸基如羧基， 及鹼基如胺基之化合物I可形成内鹽，亦即呈兩性離子 之形式，或部分之分子呈内鹽，而另部分呈正常鹽之形 式。 為分離或純製造的目的，亦可先合成藥理不許可鹽， 如苦味酸鹽或高氯酸鹽。但較佳之最後産物是藥剤許可 之無毒鹽。 端賴於結構之形態而定，本發明化合物亦可呈異構物 混合物或純異構物之形式。例如若係非氫之取代基， 則對應之化合物I可呈消旋物或鈍對映體之形式。 本發明化合物具有價值的，尤其是藥理許可的活性。 詳而言之，其對於S -腺苷甲硫氛酸脱酸_ ( S A H D C )具有 待殊強力之抑制作用。SMDC為關鍵酶，對於發生於哺乳 動物，包含人類之實體上所有的细胞中之多胺合成扮潢重 要角色，在细胞中之多胺濃度可用SAMDC調節。SAHDC之抑 制可使得多胺濃度下降。因為多胺濃度下降可抑制細胞 之成長，故可服用SAMDC抑制劑以抑制宾核细胞及前核 細胞之成長，甚至殺滅細胞，或防止细胞開始分化。 一 6 - (請先閲讀背&.之注意^項再填寫本頁) •裝· 訂. 線· 甲 4(2 ⑴X297公贷）80. 5. 20,000¾ (Η) A 6 B 6 ^024^8 五、發明説明（5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) SAMDC酶之抑制可利用 H.G. Willians-Ashnann 及 A. Schenone氏，”生物化學生物物理摘要通訊”，46期 ,288頁，1972年，所述之方法確認之，本發明化合物之 50%有效抑制濃度ICso最少為約0.005徹莫耳湊度。、 本發明化合物之其他優點在於和對SAMDC之強烈抑制 作用比較起來，其對於二胺氣化瞄之抑制是輕徹的而且 可以忍受的。按J.Jaenne及D.R.Morris氏，”生物化學 期刊”，218期，974頁，1984年，二胺氣化酶之抑制是 不好的，因為會導致腐胺的累積及間接SAMDC之活化。 因此，化合物I可用來例如製造良性及惡性腫瘤。其 可導致腫廇消退及防止腫瘤細胞擴散和抑制撤轉移酶 。此外，本化合物可例如用來治療原蟲類的感染，如錐 蟲病，瘧疾，或隆凸肺囊蟲引起之肺炎。 做為選擇性SAHDC-抑制劑之化合物I可單獨使用或配 用其他藥理活性物質。可能的組合例如是配用（a)其他 多胺生物合成酶抑制劑，如鳥胺酸脱羧酶抑制劑，（b) 蛋白質激酶C抑制劑，（c)酶氛酸蛋白質激酶抑制劑，（d ) 细胞激動素，（e)負生長調節劑，（f)芳酶抑制劑.（s) 抗雌激素，或（h)傳统的細胞抑制劑。 經濟部中央標半局讨工消"合作社印製 本發明較佳為有關式中A傜直接鍵或_(CH2 )n，其中 η 為 1 或 2; X 偽- C(=Y)-NRSR? ; Υ俗 NR8 , 0 或 S; Z像NR9, 0或$;1?1及1?2各自獨立，俗氫或為一或兩 鲴取代基選自低级烷基，三氟甲基，琛烷基，芳低级烷 -7 - 甲4(2!丨）\2〔)7公兌）80.5.20,000張（>1) A 6 B 6

^〇24SB 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基，羥基，低级烷氣基，芳低级烷氣基，芳氧基.低级 烷醯氧基，鹵素，胺基，-N -低级烷胺基，Ν,Η -二低级烷 胺基，低级烷醯胺基，硝基，低级烷匿，芳羧基，羧基 ，低级烷幾基，胺基甲醛，Ν -低级烷基胺基甲醛，νΛ-二低级烷胺基甲醒，Ν -芳胺基甲醒，氰基，魏基，低级 烷硫基，低级烷磺匿，胺磺醇，Ν-低级烷胺磺醛及Ν,Ν-二低级烷胺磺醯，其中芳基乃未被取代或被低级烷基， 低级烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基取代之苯基；r3, R4,Re,Rs及Rg各自獨立，係氳，低级烷基，羥基， 低级烷氣基，低级烷酵氣基，胺基，低级烷胺基，低级 烷撐胺基或噁噻-，或I丫-低级烷撐胺基之化合物I, 其互變異構物及其鹽。 尤佳為式中A偽直接鍵或-（CH2)n,其中η為1,2 ;-C ( = Y) -NR 6 R 7 ； Y 偽 NH, 0 或 S; Z 偽 NH, 0 或 S; 1^及1?2各自獨立，俗氫，或 一或兩傾取代基選自低 级烷基，三氟甲基，苯-低级烷基•羥基，低级烷氧基 及鹵素；R3,R4及R6偽氫；R5及R7各自獨立.俱氳 ，低级烷基.羥基或胺基之化合物I,其互變異構物及 其馥。 經濟部+央標平ΓΙΗ工消赀合作社印製 持佳為式中A係直接鍵，或-CH2 - ; X傜- C(=Y)-〇6 R? ;Y惧NH或S; Z係NH, 偽«或一或兩倨取代基，選自 低级烷基，羥基，低级烷《基及豳素；Rz偽氫或低级 烷基；1^3,(?4及1?6偽氫；R5及各自播立.僳氫. 甲4(2丨丨丨乂297公兌）80. 5. 20,000張（出 ^02428 A6 _ B 6__ 五、發明説明（7 ) 低级烷基或羥基之化合物I,其互變異構物及其藥理許 可鹽。

最好的是式中A傜直接鍵；X偽-C(=HH)-NH2 ; Z係HH ,Ri係氫，或一或兩值取代基選自低级烷基，羥基及 低级烷氧基；R2 ,1?3及1?4係氫；Rs傜氫或羥基之化 合物I,其互變異構物及其蕖理許可鹽。 值得一提的是下列化合物I之子群： (a)式中A係直接鍵之化合物I; (b)式中X傜-C( = NH)-〇z 之化合物I; (c)式中Z偽NH, R4僳氳及R5像氫或羥基 之化合物I;及（d)式中Rt及1^2係氫之化合物I。

本發明最有關實施例中所述之特定化合物及其鹽。 化合物I可依已知方法製備，例如 (a )使化合物E (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂·

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.線. 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 (式中CWiWz偽羰基，官能改質之羰基或被保護之羰基 ,如式I中所述）和胺·

Z H2N、Nj、N/R5 (111)

I I R3 R4 -9 一 肀4(2丨丨以297公兑）80.5.20,000張出）

L024S8 A6 ._B_6_ 五、發明説明（8 ) (式中Z,R3 ,R4及Rs如式I中所述）進行缩合，或 (b )在化合物IV式中 w3 (其中Ϊ3傜可轉變成式I中之X之基，而A.Z.Ri.RzRs ,R4及R5如式I中所述）使W3轉變成X;必要時，使所 得之化合物I轉變成不同之化合物I及/或必要時，使 所得鹽轉變成自由化合物或不同的鹽，及/或必要時， 使具鹽形成性質之自由化合物轉變成鹽。 以下詳述裂程a )及b ),若無另外註明，則符號Α,Χ,Υ,Ζ 及Ri -Rg如式I中所述。 mm )： 值得一提的官能改質或被保護之羰基CWi w2例如是 二低级烷氣甲基，Ci _ 2烷撐二氣甲基，二齒甲基， 二低级烷硫甲基或Ci - 2烷撐二硫甲基。 式Π中CVi v2較佳為呈自由羰基之形式。 裂程（a)之縮合反應可依形成腙之已知條件進行。較 佳為利用酸催化。在化合物ϋ中，合適的被保護之羰基 CWi W2乃在縮合條件下可轉變成自由玻基者。 -10- 甲 4 (2inx297公；¢) 80. 5. 20,000張（Η) ....................................x 裝...........................，ΤΓ.................ί 蜂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標芈局Η工消赍合作社印製 2024S3 A 6 B 6 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 為製得式中R5偽胺基之化合物I,較佳為採用過量的 化合物is 。

式中基X中之Y偽NH之中間體例如由化合物V CN

以硫化氮處理而得對齬之硫代羧睡胺〔-c(=s)-nh2〕 。後者亦可依不同的方法，由類似的羧酵胺 〔-C(=0)-NH2 〕例如和勞森試劑（Lawesson reagent) 〔2,4-雙- (4 -甲氣苯）-2,4-二硫代-1,3,2,4 -二噻二磷 丹〕反應得之。硫代羧醛胺可例如被低级烷基碘或四氟 硼酸之低级烷氣銻所S -烷化，而分別轉變成亞胺-低级 烷碎酯氳碘化物[-C(=NH)-S -烷基· HI〕或四《硼酸 鹽，其後和氨或胺NHR6R7反應可容易地轉變成所欲之 羧匿亞胺酵胺I (參閲S.Patai氏所编之”眯及醛亞胺化 物"，倫敦等之VMley書局印，1975年，303-304頁）。 經濟部中央橒芈A Μ工消疗合作社印製 氰基化合物V製谄羧醛胺E可仿照下面將述之製程（b)· 由氰基化合物IV裂造羧醛胺丨之方法進行。 在其他可能之化合物Π之製法中，係使式中CWiWz 如式IT中所定義之化合物V在例如氰仿或二乙醚中以乙 酵及氫氮酸處理而形成對_之亞胺乙酯·氳氰酸鹽，後 -1 1 - 平4(2!丨）\2〔)7公兌）80.5.20,000張（}·])

i,0242S A 6 B 6 經濟部中央標準局Μ工消"合作社印製 五、發明説明（10〉 者例如和氛或伯或伸胺H H R s R ?及例如甲酵反應，可得 所欲之羧匿亞胺Π。但在某些場合中，由於基A及1^之 位阻作用，此製法是不蚕的。 開始化合物V為已知，或可依類似己知化合物製法製 備之。 化合物V可例如由W -苯低级烷酸VI或其酸衍生，如匿 氣或酸酐進行分子内”弗瑞迪克來福特”（Friedel-Crafts )醛化而得：

式中W4傜氰基或氣基前身。在自由酸之場合下，可用 的觸媒例如是多磷酸，在醛氛或酸酐之埸合下，觸媒例 如是A 1 C 1 3。 在此反應中，較佳為採用式中W4非氰基，而是氰基 之前身，如鹵素，尤指溴，或被保護之胺，如乙酵胺。 經環化後，氰基前身可依已知的方法轉變成氰基.例如 在溴之場合下，和氛化亞銅反應，在乙匿胺之場合下， 移除乙醛保護基，重氟化，和氰化亞銅反應。

式中CWi w2係羰基之化合物V亦可例如由對應之非 羰基化合物VI -12- V 4 (2!I丨X297公兌）80. 5. 20,000張（H) .....................................* ......^...........................，玎................._ 線- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k,024S8 A6 _B_6 五、發明説明（11) 經濟部中夬標準局Η工消f合作社印製

(VI 身 前 身基 前氡 基用 氰採 之若 述。 前得 或而 基化 氰氣 係行 4 進 UW \—/ 中 3 式Γ0 鉻 化 氣 三 如 例 以 須 必 後 化 氣 則 採 乃 法 製 的 能 可 他 其 之 V 物 合 io化 基之 氰 成基 ^ Μ 變係 轉 2 地 W 述 I 前 C 如中 如式 例 利 專 國 € 照 仿 如 例 E 物 合 化 之0 像 X 反 中之 式10 用例 化 硝 即 亦 序 順 應 基 胺 為 成 基 硝 原 邇 號氮 3 蠢 6 鋈 (請先閱讀背面之注意事項再構寫本頁) 裝. 應 反 銷 亞 化 氰 和 後 最 化 B d 之 得 1/ 應 反 氏 碕 -- 之 t 備 胼製 丨法 裂 胺之 ,肼 知丨 已 為單 法簡 製之 之應 E 對 脲照 硫仿 胺可 及3 肼肼 胺巴 ，卡 脈丨 胺 半 硫 硫 is] 酸 甲 II 氰 C 基 異 II 胺 S4N代 例R4硫 和酯或 3 酸C1 R I ο Η « C -Η代Ν~ Η硫5 z R Η 異 4 餅 > R 之 應 對 II 用Η 6 而 R ，或 胺ο II 用 C 不 如 4 5 例 R R 。酯或 II Ν - •訂·

C 氣0 甲 基 胺 Η 酸 -Ν以 Ν著 2 Η 接 胼 ， 使應 如反 例酯 可酸 亦氰 ，代 ΙΓ 夕碱 此異 0醯 應乙 反如 <-» nm C 0 CS酸 N-« 5 代 4RS R 異 氛is 醯和 俗 解 Z 水中 行式 進 胍 胺 之 述 所 中 I 式 如 9 R 及 酯鹽 烷鉼 酸肼 磺硫 苯異 甲基 以烷 如 S 例之 B 應 岍對 硫成 胺變 之轉 應而 對 . 由化 可烷 -Ί AM /11 -g-M , 進 知鹵 已基 為烷 D 或 甲 4 (2 111X297公«：) SO. 5. 20,000張（H) 線· A 6 B 6 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 024^5 五 '發明説明（12) ,最後和胺O R 4 R 5反應得之。 料稈m : . 在中間匾IV中，¥3例如是自由或官能改質之羧基， 尤指鹵羰基，氰基，亞按-低级烷氣羰基或亞胺低级€ 硫羰基。 為裂得昧I(Y$NR8),化合物IV式中之（<|3基例如是 亞胺低级烷酯（Θ亞胺低级烷醚），或亞胺低级烷硫酯2 加酸鹽，例如-C( = NH)-〇C2 H5 . HC1 或- C(=NH)· SC 2 H 5 ♦ Η I之基，或氰基。 亞胺低级烷酯IV (呈鹽之形式）和氛或伯或仲胺之反應 會形成未被取代或單-或雙-取代之味I。氰基化合物IV 可例如和鹺金颶胺化物，如反應，或和伯或仲（二 )低级烷銨化囱，如@^3(^3(：丨®反匾，而轉變成未 被取代或單-或雙-取代之眯I。 為製得胺基甲匿化合物Ι(γ$0),化合物IV式中w3基 可例如是羧基.鹵羰基（如-C0C1),低级烷氣羰基或氰 基。未被取代或單-或雙-取代之胺基甲酵化合物I可由 式中w3係羧基，囱羰基或低级烷氧羰基之對應中間體 和氛或伯或仲胺依已知方式得之。式中w3係氰基之中 間體可例如依”格拉夫-里特”（G「af-Ritter·)反應進行部 份水解，或經由羧酸醋醯亞胺a.而轉變成未被取代或 單-或雙-取代之胺基甲醯化合物[。氛基中間體水解條 件之選定乃使反應可中止於SS胺階段。待別適合此目的 -1 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂. 線_ 甲 4 (2丨丨 1X297公兌）80. 5. 20,000張（Η) ^024^b a6 _._ B 6 五、發明説明（13) 解 水 之 酸), 0 V 利50 是-1 解10 水(1 之酸 氫 化 溴 和 如 例 酸 0 冰 磷存 多之，酸 \1/ 甲 熱K 加扩 fv > 酸溫 ® 室 % 在 氣 氫 化 氮 或 應 反 硼 化 鹵 和 ),或 劑 ， 溶酸 他鹽 其或 用水 不入 或加 ，著 下接 在 ， 應. 反 液 溶 m 乙 可 亦 應 反 特 m 二 W3 酸 強 在 灌 使 夫， 拉的 格目 用此 利為 由 指 尤 胺磷 酵多 之或 代 ， 取酸 N-硫 得% 製90 IV5-0 { 之 酸離 易烯 路磺 他成 其形 或能 硼中 化質 氟介 三酸 ,，在 酸和 甲 ， ，下 酸在 鋁 化 氛 是 不 物 合 化 例 存烴 之烯 丨如 反 加 添 醇 之 化 催 酸 行 進 〇 中 應IV 反漪 醇在 乙如 如例 ，可 醇胺 或亞 ，醯 烯酯 丙酸 如羧 亞 依醯 胺酯 亞使 酵度 酯溫 由的 可上 胺以 0 V ο 0 8 得約 而在 應 ， 纳 賓 熱 行 進 胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 應 反 裂 分 得 而 解 物 合 化 和 V 物 合 化 由 3 如 3· 例中 IV式 物由 合 0 化得 之而 基慝 氰反 俱a) /|\ 3 W 程 中製 式依 可 IV 物 合 化 之 基 氰 由 自 係 化 他 其 之 3 W 基 中羧 式之 得質 製改 ，能 法官 方之 之作 述所 前式 如方 或他 ，其 法些 方某 的按 知或 已基 依羧 ο I 物 合 化 的 同 不 他 其 成 變 轉 可 H 。物 IV合 物化 合

X 訂· 線· 經濟部中央標苹局Η工消费合作社印製 行 進 中翗 式氣 如烷 例级 低 三尤 酸或 硼 ， 0 7 J R 四 6 用 R 可HH I胺 或 和 著 接 化 烷 物 合 化 之 中 式 得 而 0 反 鹽 銨 N^ 。俗 應邇 X 對銨中 其應式 指對 基 咪 羥 甲 4(2!ήΧ2(·)7公；80. 5. 20,000張（則 之 如 例 可 T- 物 合 化 之 經濟部中央標準局Η工消·ίτ·合作社印製 A6 ___ B 6_ 五、發明説明（14) 和五羰基鐵〔Fe(C0)5〕反應，而得式中X偽同条味基 -C ( = N R 8 ) Η Η 2之化合物-I (參見例如"化學協會期刊”通 訊1 975年761頁）。 所得具馥形成性質之自由化合物I可依已知方法轉¥ 成其鹽；具齡性之化合物可例如用酸或其合適的衍生物 處理而變成鹽；而具酸性之化合物則例如用鹼或具合適 衍生處理，而轉變成鹽。 由於自由形式及馥形式之化合物I鼷僳密切，故在本 文中提到自由化合物或其鹽，若適當及方便時，亦包含 對應之鹽或自由化合物。 本化合物，包含其鹽，亦可呈水合物或含例如用於結 晶之溶爾所形成之結晶之形式。 依本發明所得的異構物混合物可依已知方法分_成個 別的異構物，例如消旋物可和光學純成鹽劑反應成鹽， 例如利用部分结晶分離所得非對映異構物混合物，而 離析之。 前述反應可依已知的反應條件，不在或通常在溶劑或 稀釋劑，較佳為對所用反應物呈惰性之稀釋劑或其溶劑 之存在下，不在或在觸媒，縮合劑或中和劑之存在下， 端10反應條件及/或反應物種類，於低溫，常溫或高溫 ,例如約- 70Ό至约190Ό,較佳為約- 20C至約150Ό, 例如在所用溶劑的沸點，於大氣Κ或密閉容器中.必要 時，在壓力及/或惰氣，如m氣下進行。 -1 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂. 線· 甲 4 (·」！丨 1X 297 公;¢) 80. 5. 20,000張（Η ) ,024^.8 A 6 B 6 五、發明説明（15) 開 之 物 産 佳 特 述 前 致 導 會 用採， 為 佳 較 程 製 之 明 發。 本質 依物 始 物： 始成 開形 為下 體件 間條 中應 之反 得在 所是 段質 階物 。 一 始式 任開形 以或之 接，鹽 直驟其 關步如 有餘 ， 亦其物 明行生 發進衍 本而呈 質或 成 性 活 為 用用 之配 外為 腸佳 及較 物服或 合口 ， 化指身 性尤本 活，分 理内成 藥腸性 種供活 一 為之 少佳獨 至尤單 含，含 關物可 有成物 亦组成 明劑組 發藥本 本之 。 分者 病定 疾而 之式 療方 治用 欲服 於及 賴以 端件 量條 劑別 之值 分及 成重 性體 活 ， 。齡 體年 攜 ， 之類 可種 許者 理患 β , 位型糖殳 3 3成 單劑如 而位型tt ，單劑S 分非位^ 成而單0¾ 性 〇 , 5 活分分約 %成成至 95性性克 約活活毫 至%% ο ο %9 2 .1約約 約¾%囊 含1 1 中約ο修 物含約或 成為含片 组佳為錠 劑較佳， 藥型較丸 劑則衣 约 含 常服 用口 利如 如例 例 〇 ，作 備操 製等 法乾 方凍 知或 已解 依溶 可 ， 物糖 成加 組 -劑粒 藥製 之 -明合 發混 本之 用 混頼 得或 所物 使 合 意混 任將0 0 攜形 態賦 固之 個用 多另 或入 種加 一 時 和要 分必 成及 性 ， 活化 由粒 可物 劑合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· 經濟部中央標半AM工消費合作社印製 糖 蔗 糖 乳 如 例 類 糖 如 o P 九充 衣 《 糖指 或尤 片體 錠攜 成的 Η 適 加合 粒 0 、 如米 -玉 鈣如 酸例 磷 ， 或粉 \ 澱 及如 劑 ， 製劑 衆合 維粘 繼及 〇 以 醇 ， 糖鈣 梨氫 山酸 或 8Ϊ 醇或 糖鈣 露三 甘酸 屮 4 (21丨丨X297公:肌 5. 20,000張（H) 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 024·^ a6 __B_6_ 五、發明説明（16) 小麥、稻米或馬鈐薯粉，甲基纖維素，羥丙基甲基繼雒 素、羧甲基纖維素銷及Λ或聚乙烯啪咯烷酮，及/或必 要時，分散劑，如前述之澱粉，以及羧甲基澱粉，交連 之聚乙烯啪咯烷酮，藻朊酸或其鹽，如藻朊酸納。 > S加入之賦形劑尤指流動調節劑及潤滑劑，如矽酸， 滑石，硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或鈣，及/或聚乙二 醇，或其衍生物。 耱衣丸之核心可塗以合適的任意的腸内甩塗層，尤指濃 縮溶液，其中含有阿拉伯樹脂，滑石，聚乙烯电咯烷酮 ，聚乙二醇及/或二氣化钛，或在合適有機溶劑或溶劑 混合物中之塗料溶液，或為製得腸内用之塗層，則添加 合適繼維素製劑，如乙匿繼維素酞酸酯或羥丙基甲基纖 雒素酞酸酯之溶液。可在錠片或糖衣九之塗層中加入著 色劑或顔料，以鑑別或表示不同活性成分劑量。 口服劑亦包含由明謬組成之乾式充《膠囊，及由明膠 及助塑剤，如甘油或山梨糖酵組成之柔軟密封膠囊。乾 式充填之瞟囊可含顆粒狀之活性成分，例如配用填充料 ，如玉米粉，粘合劑及/或滑劑，如滑石或硬脂酸鎂及 任意之安定劑。在柔软之謬囊中，活性成分較佳為溶解_ 於或懸浮於合劑的液態賦形劑，如脂油，石蟠油或液態 聚乙二酵中.其中亦可加入安定劑。 其他口服劑例如依常法所製之糖漿，其中含例如呈懸 浮狀之活性成分，濃度為约0.1%至约10%較佳為約1% -1 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂· 線· 甲 4(2111X297公Λί) 80. 5. 20,000張（幻 λ» 02428 A b _ B 6_ 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，或是可提供合適單位劑量（5或10毫升）之類似濃度。 亦可為呈粉狀或液狀的最體，以製備展盪水劑，如乳劑 。此等濃體亦可包裝成單元劑型。 合適的直腸劑例如活性成分和栓劑基體所組成之栓劑 。合適的栓劑基體例如是天然或合成的甘油三酸酯，石 蠟烴，聚乙二醇或高级醇。 腸外用劑尤指水溶性形式，如水溶性鹽形式之活性成 分之合適水溶液，或水性注射懸浮液，其中含有增加粘 度的物質，例如羧甲基纖維素納，山梨糖醇及/或葡聚 糖，及必要時之安定劑。活性成分及任意配用之賦形劑 亦可呈親液體之形式，在腸外用前，才加入合適的溶劑 而形成溶液。 腸外用之溶液亦可做為輸注溶液之用。 本發明亦有關前述病況之治療方法。本發明化合物較 佳為呈藥劑組成物之形式可做預防或治療之用。體重為 約70公斤之患者毎日之本發明化合物之口服劑量為約1 毫克至约1,000毫克，較佳為約25至100毫克，而賜外用 劑量為約2至50毫克。 經濟部中央標準AΗ工消费合作社印¾ Η以實施例說明，例中溫度以攝氏〇表示；簡號之意 義如下：DMF: Ν,Ν -二甲基甲醢胺；THF =四氳块喃；MS (FAB) =質譜（快速原子撞擊）。 例 1:4-眯-1-喆溢锢-；^-眯脘-二氩《酚皤 加熱3. 8克（27. 9¾其耳）胺脈硪酸氫髓/200«升水及 -1 9 - 甲 4(21丨）X297公佥）80. 5. 20,000張（出 A 6 B 6 ^02428 五、發明説明（18) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 14.7毫升2H氳氛酸至60它，攪拌，在30分鐘過程中加入 5. 85克（27. 8¾莫耳）4-眯--1-茚祺銅氫氯酸鹽/ 200毫升 甲醇。煮沸回流反應混合物24小時，冷卻後，蒸發濃縮 至乾固。使殘餘物憨浮於50毫升乙醇中，過濾，以乙b 及乙》洗，乾燥，得含1莫耳结晶水之標題化合物m.P. (熔點）> 33 0 10 ; M"B (FAB): (M+H)+ =231; 1 H-NMR(D 2 0): 8 = 8.08(d,lH)；7.75 (d’lH) ;7.58(t,lH) ;3.35(h,2H) ;2.96(b，2H)〇 開始物質之製法如下： (a ) 4 -碴代胺甚甲匿-1-茚湛锢 在40C以碕化氫飽和12.1克（77毫莫耳）4-氰-1-茚滿 酮〔”捷克化學協會期刊”43期，3227頁，1978年〕/ 220 牽升啪啶及10. 6毫升（77毫莫耳）三乙胺溶液3小時，然 後在室溫又攪拌16小時。冷卻後，蒸發《縮反應混合物 ,然後在殘餘物中加入300毫升水。抽吸過濾結晶析出 之黃色産物，以水洗，乾燥，由醋酸乙酯中再結晶，得 開始物質（a),熔點197C (分解）。 (b ) 4 -眯-1-¢5¾锢氫氣醏铀 經濟部中央標準局Η工消"合作社印製 在氬氣下.於9. 8克（51. 3¾其耳M -硫胺基甲酷-1-郎' 滿鋦/ 500¾升無水二氰甲烷溶液中，加入10.8克（54奄 M)四氣硼酸三乙氣銶。16小時後，在反應溶液中加入 4.2克硝酸鉀及4.2毫升水之混合物。略《I拌混合物.過 濾，以水洗濾液。以硫酸鎂乾燥有機相，遇濾，並蒸發 -2 0 - A 6 B 6 ^02428 五、發明説明（19) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 濃缩。在160毫升無水乙醇中溶解粗製乙硫亞胺醚；加 入3.3克（60毫莫耳）氮化銨，加熱回流混合物20小時。 冷卻後，蒸發濃缩反應混合物至乾固。使所得之開始化 合物（b)在1000毫升離子交換樹脂（Amberlite® ER-18 0) 層析，以水洗提，並由乙醇/乙醚中再結晶， 熔點 215-218Ό (分解）。 例2 : -眯-1-茚湓锢锊眯脘二氩氡酴嫌 在316毫克（1.5毫契耳）4 -眯-1-茚滿銅-氫氛（例lb)/ 7毫升甲醇溶液中，加入394毫克（1.5毫莫耳）4 -胺-3-羥 胍-4-甲苯磺酸酯/ 6毫升水溶液，加熱回流混合物2小 時，在室溫播拌16小時。蒸發濃缩反慝混合物，在矽膠 (0PTI-UPC12 層析（Pharmacia 圓柱 SR-28-100),以 5毫升 水洗提，流速為27.5毫升/小時。收集洗提份58-78, 蒸發滠縮，使殘餘物由乙醇中結晶，得標題化合物，為 蟠狀結晶。MS(FBA): (M+H)+ =247:1 H-NMR(D20): δ = 8.06(d,lH)；7.73(d,lH)；7.58(t,lH)；3.36(ni,2H)； 2 . 9 8 ( m , 2 Η ) 〇 線. 例 5-眯-1-苯湛錮- 2’-眯脘-二氫氛醅镝 經濟部中央標苹说技工消费合作社印製 在0.41(毫契耳）胺胍硪酸氫鹽/ 31.5¾升0.1Ν氫氛酸· 溶液中加入0.675(3¾契耳）5 -眯-1-芣谋銅-氫氛酸邇， 加熱回流混合物72小時。冷卻後，蒸發濃縮混合物至乾 固，由甲醇/乙醚中再結晶得標題化合物。βι.ρ.>25〇·〇 ；M S ( F A Β ) ： ( Η + Η ) + = 2 4 5：' Η - Ν Η R ( DMS 〇-d6)： 5=11.3 _ 2 1 - 甲4(’21丨丨\297公兌）肌 5.20,000張（^1〉 A 6 Β 6 ^〇24ΓΒ 五、發明説明（20; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (s,lH) ；9.5(m,4H) ；8.65(d,lH) ；7.92(b,3H) ；7.52(d,lH) ;7.46(t,lH) ;2.7-2.85(·.4Η) ;1.9(b，4H)。 開始物質之製法如下： (a ) 5-氫-1-苯湛錮 在1.0克（4. 4(毫其耳）5 -溴萃滿詷〔”有機化學期 刊”49期，4226頁，1984年〕/1.3毫升DMF溶液中，加 入0.41克（4.5毫莫耳）氰化亞銅，攪拌6小時。冷卻反應 混合物至8010,加入1.6克氰化鐵之水合物/ 2.5¾升水 溶液及0.44毫升濃氫氛酸。攆拌反應混合物45分鐘， 冷卻，以水稀釋，以甲苯萃取。以水洗有機相，以硫酸 镁乾燥，過濾，蒸發獯縮，得標題化合物（a),為黃橙 色結晶。IR(CH2 Cl2 ):2220,169(^11-1 :1 H-HMR(CDC13 ) ：δ = 8.26(q,lH)； 7.81(q,lH)；7.43(t,lH)；3.21(t,2H )；2.23(m,2H)〇 (b ) 5-磕代昤甚甲醅-l-苯湛酮 仿例la,以硫化氫處理10.6克（62(毫荚耳）5 -氛-1-萃 谋酮/ 200毫升啪啶及8.6毫升三乙胺，得開始化合物（b) ，為黃色結晶.熔點200-205t：。 (c ) 5-眯- l- 苯溢酮-氰氡酴Β» 經濟部中央標準^M工消"合作社印製 仿例lb,以8.8克（44«Μ耳）四«硼酸三乙S[銻及2. 6 克（49毫莫耳）氯化銨處理8. 6克（42奄其耳）5 -硫胺基甲 醛-卜蓁滿酮，得開始化合物U),為淡粉紅色結晶，HS (FAB):(M+H)+ =189。 -22 - 甲 4 (2! 11X297公;80. 5. 20,000張（H) 經濟部中央標苹^9工消费合作社印製 五、發明説明（21) m 4: 4 -碴代胺甚甲醣-1-莳湛铟- 2’-眯脘 _ Μ氣酸隳 在1.9克（10毫莫耳）例la之4 -硫代胺基甲醒-1-茚谋鋦 /50毫升乙醇溶液中，加入1.36克（10毫契耳）胺胍碩酸 氣鹽及10毫升2N氫氛酸，加熱回流24小時。冷卻後^ k 發濃縮反應混合物至乾固，得標題化合物。 例4 -眯-1-莳湓緬- 2' -眯脘-二氪親敌嫌 仿例1,使4 -硫胺基甲醯-1-茚滿銅-2' -眯腙-氫氛 酸鹽（例4)和四氟硼酸三乙氣銶及氰化较反醮，得標題 化合物，η.P.>330° ;MS(FAB):(M+H) +=231:1 H-NMR (Dz 0) ： δ = 8.08(d,lH)；7.75(d,lH)；7.58(t,lH)； 3.35(m,2H) ；2.96(β,2Η)〇 例6: 4 -眯-1-莳湛锢-2’ -眯脘-二Μ氡酴嫌 在0.26克（1牽莫耳）4 -氰-1-20谋銅-2’-眯腙-氫氣 酸鹽/ 5¾升無水甲醇溶液中加入1.2牽升1Ν甲醇納/甲 酵溶液，加熱回流混合物16小時。冷卻後，在反應混合 物中加入0.16克（3毫其耳）固態氰化銨，然後在60¾攪 拌1小時。蒸發濃缩反應混合物，使殘餘物由稀乙酵中 結晶，得標題化合物，B.P.(熔點）>330t；。 開始化合物之製法如下： (a ) 4-镢-1-15溢絪-厂-眯脘-氲氛醅鹽 仿例1,在20毫升甲酵中溶解314¾克（2¾契耳）4_氰 -1-茚滿鋦，加入272¾克（2毫吳瓦）胺胍-碘酸氫鹽/ 9 毫升水溶液，及1¾升2N氫氮酸，攪拌回流混合物 4天 -2 3 - A 6 B 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 線. 屮4(21丨丨/297公兌）80.5.20,000張（1^) A 6 B 6 五、發明説明（22) 。冷卻後，蒸發濃缩反應混合物至乾固，使殘餘物由水 中結晶，得開始化合物（a), B.pWSOCMH-MMMDMSO-ds /Dz 0) : δ = 8.16(d,lH)；7.9(t,lH)；7.55(t,lH)； 3. 28 U，2H); 2. 9 (m,2H);IR(Ni^〇l ):2190(^-1 (CN)。 例7: 4-(N -筠眯）-1-茚湛锢-2' -味腚-二氫氣酴嫌 在1毫升無水乙醇中懸浮著0.2克（3毫莫耳）羥胺-氫氱 酸鹽，加入2毫升1N乙酵納溶液/乙醇。攢拌混合物1 小時。過濾。在濾液中加入0.26克（1毫莫耳）例6a之4-氛-卜茚滿銅-2’-眯腙-二氫氱酸鹽，加熱回流混合物6 小時。冷卻後，蒸發濃縮反應混合物，由水中結晶析出 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) •袈. 標 題 化 合物， m .P . > 2 50 〇 J 1 Η - NHRI ：D HS 〇 - d 6 + D 2 0 ): δ = 8 . 1 2 ( π， 1 Η )；7 . 5 5 ( b , 2H )；3 .2 2 ( ：π,2H ) ;2,83(n,2H)〇 例 δ . 4-眯- ?,- 甲甚 -1 - Ip m 铜- ?t ' -眯脘 -二氫《酚皤 仿 例 1 ,由 4 - 氰-2 -甲 基 -1 -茚 谋 銅 (美 國 專利 3,956,363 號 )裂備標題 化 合物 〇 例 9 ： f) -眯- -甲氣- 1 - 23 堪 S3 - 2 ! _ 咪 腙- 二 ffi氣酚ϋ 仿 例 1 ,由 5 - 氰-6 -甲 氣 -1 -蓁 滿 銅 C " 化 學藥物簡訊” 3 1 期 » 2 3 2 9 頁， 198 3年 ] 〇 例 10 : 仿 例 3 ,由 4 - m -6 -甲 基 -1 -茚 棋 銅 (”法國化學協會簡 訊 " » 1 9 6 4年 ， 3 10 3 頁） 可 製得標題化 合 物。 例 11 ; 4 -眯- 一 甲ffi -7 - 甲 華 一 1 - 谋 m - 2 f -昧脘-二Μ «敌 仿例3.由4 -溴-6-甲氧-7-甲基-1-茚滿銅（”化學協會 -24- 訂· 線. 甲 4 (2|丨以297公兑）80. 5. 20,000張（H) A 6 ___B_6_ 五、發明説明（23) 期刊- Perkin報告，1期，1974年，1911頁）得之。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例12: 4 -眯- fi. 7 -二甲某-1-莳溢锢- 2’-眯脘-二氪氣敌薄 仿例3,由4 -溴-6, 7 -二甲基-1-茚滿鋦（”雜環化學期 刊” 2 4期，6 7 7頁，1 9 8 7年）得之。 · 例13: 4-眯-7-揮-3-甲某-1-15溢絪-V -眯脘-二氩氣酴皤 仿例3 ,由4 -溴-7 -羥-3 -甲基-1 -茚谋酮（”印度化學協會 期刊B ”，2 4 3期，1 0 6 1頁，1 9 8 5年）得之。 例14: 4-(甲眯）-1-鉬湓酗- 2' -眯脘-二氫氣酴锞 仿例16,使例4之4 -硫代胺基甲醯-1-茚滿銅- 2’-眯腙 -氫氛酸鹽和四氟硼酸三乙氣_和氛化甲銨反應得之。 例15: 4 -眯-1-鉬湛铜- 2’-眯腙-二氳氣酴嫌 在6. 12克（45毫莫耳）胺胍-硪酸氳鹽/100毫升水溶液 及46毫升1N氫氛酸中和加入9. 45克（44. 9毫莫耳）4-眯-1 -茚滿銅-氫氰酸鹽（例lb),在24C搜拌混合物24小時。 抽收過濾結晶析出之産物，以少量水洗，由300毫升水 中再結晶，得含1契耳結晶水之標題化合物；b.p. >330° ;MS(FAB):(M+H)+ =231:1 H-NMR(D2 0): δ =8.08(d，lH) ;7.75(d，lH) ;7.58(t,lH) ;3.35(ib,2H) ;2.96(m,2H)。 例 1fi: 4 -眯-2-申甚锢-2' -眛脘-二氫《：酚嫌 · 經濟部中央標丰局Μ工消"合作社印裝 在25¾ «拌1.0克（5.0¾其耳）4 -眯-2-甲基-1-茚谋 銅-氳氮酸锂及 0.68克（5. 0毫荚耳）胺胍-硪酸fi醱/10 毫升0.5N氫氯酸溶液120小時。抽吸過濾补结晶析出之産 物，以少置水洗，乾燥，得檫超化合物.m.P.>250° ; -2 5 - 甲 4 (.2丨丨1X297公贷）80. 5. 20,000張（Η) A 6 B 6

L024i〇S 五、發明説明（24) HS(FAB)：(M+H)+ =245；» H-NHR(D2 0) ： δ =7.95(d,lH) ；7.66(d,lH) ；7.48(t,lH)；3.45{ni,2H) ；2.85(d,lH)； 1 . 1 2 (d , 3 H ) 〇 開始化合物之製法如下： * (a ) 4 -碴代昤某甲睦-2-甲某-1-茚錮 仿例la,以硫化氫處理11.1克（65毫莫耳）4 -氰-2 -甲 基-1-茚滿銅（美國專利3, 956, 363號）/ 200毫升啪啶及 9.7毫升三乙胺，得化合物（3>，為黃色結晶《11.(熔點） 195-1981 (分解）；1 2 H-NMR(DMS〇-d6 ) : 5 =9.61(s,lH) ；7.71(a,2H) ；7.48(b,1H) ；3.48(b,1H) ；2.81(b,2H)； 1.23 (s,3H) ；1.19(s,3H)〇 ......................................^ …裝...........................-ΤΓ..................产 ¥ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局N工消#合作社印製 1 (b ) 4 — -申 & 仿例lb,以11.0克（55¾契耳）四氟硼酸三乙氣銻及3. 2 克（60毫莫耳）氛化銨處理10.2克（50毫莫耳）開始化合物 (a),得開始化合物（b),為粉紅色晶體。立即進一步反 應。 例17: 4 -眯-6. 7 -二甲甚-1-喆谌锢-眯院-二氩氣齡锞 仿例1,由6 -眯-6, 7-二甲基-1-茚谋銅-氫氨酸鹽製備 標題化合物，〇i.P.>24Ot：;MS(FAB):(M + H)0=259; 2 H-NMR(DZ 〇)： δ =7.43(s,lH)；3.12(m,2H)；2.75(ni, 2H) ;2.43(s,3H) ;2.24(s,3H)〇 開始化合物之製法如下： (a ) 4 一氛- 二甲甚 一 1~?口 谋铜 -2 6 _ 甲4(2丨丨丨乂297公兌）80.5.20,000張出） A6 B 6 ^02428 五、發明説明（25) 在 170¾ m 拌 17. 8克（74.5¾ 莫耳）4-溴-6,7-二甲基-1 -茚谋銅〔”雜環化學期刊-”，2 4期，6 7 7頁，1 9 8 7年〕及 7.3克（82毫契耳）氰化亞銅/ 18毫升DMF混合物6小時。 然後冷卻反應混合物至1001,依序加入200毫升甲苯及 31.2克氣化鐵之水合物/ 47毫升水及8.2毫升濃氫氣酸 。在70*C攪拌反慝混合物20分鐘，冷卻，以甲苯及水稀 釋。分雛有機相，依序以水，半飽和碩酸氫納溶液及水 洗，乾燥，蒸發濃縮。使殘餘物由醏酸乙酯及乙謎中結 釀 晶，得開始化合物（a ),為黃棕色結晶，熔點1 6 0 - 1 6 3 Ό ；I R (C H 2 Cl 2 )2220, 1710cm-1 〇 (b ) 4 -硫代胺某甲睦i$-6.7-二甲甚-1-茚湛锢 仿例la,由硫代氫處理10克（54.1毫莫耳）開始化合物 (8)/200毫升啪啶及7.5毫升三乙胺，得開始化合物（1)) ，為黃色結晶，B.P. 207-208° 1H-NMR(DMS0-ds): δ = 10.03(s,lH)；9.49(s,lH)；7.49(s,lH)3.12(ni,2H)； 2.61(b,2H)2.54(s，3H);2,29(s,3H)〇 (c ) 4 -昧- ft.7 -二甲某-1-15¾¾ 锢-M «酚铺 仿例lb,以4.26克（21毫其耳）四氟硼酸三乙氣翗及1.2 克（24毫莫耳）氛化銨處理4. 4克（20¾莫耳）開始化合物 (b ),得開始化合物（c ),為黃棕色結晶。 例18: 4 -眯-fi. 7-二甲氧-1-茚湛锢- 2’-眯脘·二氣氛酚鹽 在0.4克（3¾契耳）胺胍-硕酸篦鹽/ 6«升0.5N氳氮酸 溶液中，加人0.73克（2.7¾契耳M -眯- 6,7-二甲氧-l- -27- 肀4(2丨丨丨\297公兌）80.5.20,000張（出 .....................................4 -----裝，...........................，可.................~ . 緣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準H工消赀合作社印製 A 6 B 6

^024^S 五、發明説明（26〉 茚谋銅-氫氮酸鹽，在50¾攪拌混合物24小時。冷卻後 ，抽吸過濾結晶析出之産.物，以少量水洗，乾燥，得標 題化合物，m.p.>220° ;MS(PAB):(M+H) +=291:1 H-HMR (Dz 0) ： δ = 7.45(s,lH)；3.97(S>6H)；3.27(i,2H)； 2 . 98 (β , 2Η ) 〇 開始化合物之製法如下： (a ) 4 -氩- fi.7-二申 S -1-g5 湛铜 在170C攪拌6.57克（24.2毫莫耳）4-溴-6 ,7-二甲氣-1-茚滿銷〔”加拿大化學期刊"，5 7期，1 6 0 3頁，1 9 7 9年〕 及2.5克（28毫其耳）氰化亞銅/ 7毫升DHF混合物5.75小 時。冷卻反應混合物至l〇〇t：,然後依序加入70毫升甲 苯及9.7克（36毫莫耳）氛化鐵下水合物/15.6毫升水及 3.5毫升濃氳氯酸。然後在80Ό攪拌反應混合物30分鐘 ，冷卻，以甲苯及水稀釋。分離有機相.依序以水，半 飽和碩酸氫納溶液及水洗，乾燥，蒸發《缩。使殘餘物 在150-1601/0.1«巴之球管蒸皤器中蒸皤，得開始化 合物（a), IR(CH2 Cl2 ):2220,1 7 10 (:10-1 ; 1 H-NMR (CDC13 ): δ =7.33(s,lH)；4.12(s,3H)；3.90(s,3H)； 3.19(b.2H) ；2.76(m,2H)〇 (b ) 4-8fe代胺甚申fig - ft.7-二申氮-淇綢 仿例la,以硫化氫處理3.7克Π7«莫耳）開始化合物 (3)/100毫升吡啶及2.4亳升三乙胺.得開始化合物（1>) ,為艷黃色結晶，m.P. 196-199° ; -2 8 - 甲 4 (210X297公兌）80. 5. 20,000張（Η) ......................................€ { i·裝...........................訂..................(Λ線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局肖工消f合作社印製 A 6 B 6 ^024Sb 五、發明説明（27) 1 H-NMR(DMSO-d6 ) : δ = 10.06(s，lH);9.50(s，lH); 7.41(s,lH) ;3.84(s,6H) ;3.13(m，2H) ;2·63(β,2Η)。 (c ) 4 -眯- ft.7-二g氩-1-In堪镅-氰氛酴嫌 仿例lb,以2. 8克（14毫莫耳）四氟硼酸三乙氧銶及（/.8 克（15毫莫耳）氮化较處理3.3克（13毫莫耳）開始化合物 (b ),得開始化合物（c ),為黃棕色結晶，b . p . 1 8 8 ° (分 解）；M-HMlUDMSO-cIs): 5=9.4(s,3H);7.63(s,lH) ;3,92(s，3H) ;3.89(s,3H) ;3.18(ra,2H) ;2.68U，2H)〇 例19: 4-昧-3-甲甚-1-茚溢錮-2’-眯脘-二氩氛酵鹽 在300毫克（1.3毫莫耳）4-眯-3-甲基-1-茚谋鋦-氫氣 酸鹽/ 6毫升水溶液中，加入300毫克（2.3毫莫耳）胺胍 -磺酸氫鹽/ 4毫升0.5H氫氮酸，在8〇υ攪拌混合物24小 時。冷卻反應混合物，蒸發濃缩，使殘餘物在180毫升 樹脂（Amberliee®ER-180)層析，以水洗提。使所得標 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 晶 结 再 中 醚 乙 \ 醇 甲 由 物 合 化 題 Ρ 15 . : 3 3 : ·* : \1/ \1/ 5 ο Η 氨 2,1 D β « (( / R 6 \ Μ 8 酵-Η3 Η ·# 甲 } \·1,1Η 烷45t, 2 ( 甲 -I 9 4 氛 + -1/ 7 二 Η ; + \J/ ; Μ Η 謬:(1’ / ) d 砂 B { 線. 經濟部中央標準局Η工消f合作社印製 銅 下掘 如s 法f 製 之某 物甲 合 匕 彳« 始1 開 在 刊 2 期 拌學 攪化 Ρ 機 ο , 7 有 克 期 基 甲 - 3 I 溴 ί 4 \)/ 耳 莫 毫 頁 及 J 年 滿克 Λμ 4 ί 1 甲 4 (2 丨丨）X297公坌）80. 5. 20,000張（H) 024關 經濟部中央標苹而技工消#合作社印製 五、發明説明（28) (12.7¾莫耳）氰化亞銅/2.5¾升DMF混合物6小時。冷 卻反應混合物至1〇〇它，依序加入50毫升甲苯及4.5克（ 16.5毫莫耳）氣化鐵-六水合物/ 7毫升水溶液及1.7毫升 濃氫氛酸。在70*0攪拌反應混合物20分鐘，冷卻，以甲 苯及水稀釋。分離有機相，依序以水，半飽和硪酸氫納 溶液及水洗，乾燥，蒸發湊縮。使殘餘物100-120° / 0.05毫巴之球管蒸皤器中蒸發，得開始化合物（a), m . p . 109-111° ; IR(CHZ Cl 2 ):2220,1710 cm-1 ; 1 H-NMR(CDC13 )： δ =7.92(B,2H)；7.52(t,lH)； 3.73(b,1H) ;3.03U，1H) ;2.40U,1H) ;1.55(d，3H)。 (b ) 4 -陆代昤某甲睦-3-甲某-1-茚湛酮 仿例la,以硫化氫處理1.45克（8.47毫莫耳）開始化合 物（a)/25毫升啪啶及/1.2毫升三乙胺，得開始化合物 (b),為淡黃色結晶，·,ρ. 198-200° ; 1 H-HMR(DMS〇-d6 ) ： δ = 9.78(s,lH)；7.65(n,2H)； 7.46(b,1H) ;3.98(·,1Η) ;2.95(q，lH) ;2.26U,1H); 1 . 25 (d , 3H ) 〇 (c ) 4-眯-3-甲甚-1-15 as锢-氫氛的播 仿例lb.以1.0克（4.93¾其耳）四《硼酸三乙氣銶處· 理0.96克（4.68«莫耳）開始化合物（b),得開始化合物 (c ),為黃棕色結晶，^Ή-ΝΜΗ (DMSO-d6 ) =9.59(s，4H); 7.65U.2H) ;7·46(β,1Η) ;3.98(π，1Η) ;2.95(q,lH) :2.26 (q,lH) ;1.25(d,3H)〇 -30 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂* 綵. 肀 4 (2丨丨丨X297公¢) 80. 5. 20,000張（H) A 6 B 6 五、發明説明（29) m 20 ： 4_眯_1— In缢額一2,—眯脘氣醵嫌 加熱回流0.32克（1毫莫-耳）4-(N -羥眯）-1-茚滿酮- 2’-咪腙-二氫氛酸鹽（例7), 0.36毫升（2毫莫耳）三乙胺及 0.2克（1毫莫耳）五羰基鐵/10毫升無水THF混合物16 ^ 時。蒸發濃縮反應混合物，使殘餘物由稀氫氣酸中結晶 ,得標題化合物，b . p . > 3 0 C。 例21 : 4 -眯-2 -π某-1-lfi溢緬- 2’-味脘-二氫氛酴锞 在髙溫，以多磷酸使3-(2 -溴苯）-2 -乙丙酸（德國專利 2,733, 868號）環化，而形成對應之1-茚祺酮，然後仿例 3轉變成標題化合物。 Μ 22 ： 4 -眯- 2- TF 丁甚-1-15溢锢- 2' -眯脘-二氩氛酵锞 高溫，以多磷酸使3-(2-溴苯）-2 -正丁基丙酸（德國專 利2, 733,868號）琛化，然後彷例3使所得對應之1-茚谋 酮轉變成標題化合物。 例23 : 含0 .25¾選自例1至22化合物為活性成分之謬囊製法如 下 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標^^H工消赍合作社印製 組_^_( 5 0 0 0粒醪囊）： 活 性 成 分 12 5 0 克 滑 石 18 0 克 小 麥 粉 12 0 克 r£ 硬 脂 酸 m 80 克 乳 糖 2 0 克 3 1- 平 4 (2 10X297公贷）80. 5. 20,000張（H) (〇2428 A 6 B 6 五、發明説明（30) 使粉 利用謬 物。 例24 : 狀物質擠經0.6毫米篩眼之篩子，混合在一起。 囊充镇機，在米_粒明騾膠囊中裝入0.33克混合 製備 之活性 紺成 活性 乳糖 玉米 聚乙 硬脂 純製 步思： 10,000粉錠片，毎粒含5毫克選自例1至22化合物 成分： 成分 粉 -m 6 0 0 0 酸镁 之水 50.00 克 2535.00 克 1 25 · 00 克 1 5 0 . 0 0 克 40·00 克 適量 請 先 閲ik 背 面- 之 注 意 事· 項 再 填 寫 本 頁 π 經分 擠成 分性 成活 末合 粉混 有中 所器 使合 混 子 篩 之 眼 篩 米 毫 及 s»\ II 酸 脂 硬 耱 的 適 合 在 米 玉 的 半 S 2 使 \ 〇 醇 粉二 乙 聚 之 牌 沸 在 中 水 升 亳 5 6 在 浮 懸 粉 米 玉 半 體 糊 得 所 將 〇 液 浮 懸 得 使 入 加 中 液 溶 水 升 毫 綵. 經濟部中央榇半局S工消費合作社印製 粒 1 製經 -擠 。 中 ，Η 物夜錠 合過之 混粒溝 末顆凹 粉燥用 入乾斷 加 Ρ 祈 在 0 水 的 多 入 加 時 要 必 有 成 裂 壓 子 篩 之 眼 篩 米 * 甲4(21丨丨\297公贷）80.5.20,000張（1^) 五、發明説明（） Λ 6PB6[ 例25 a )本發明有用化合物以抑制S -腺替甲硫氨酸脱羧 (A S M D C )可根據説明書第7頁所述的方法證實。使用這個 方法，下列實例掲示有I C 5 Q值（I C 5。是式ί抑制劑抑制 S^MDC 5 0%活性的濃度）： 實例號數 I C 5。（ ii nu) 1 / 1 ) 1,5,6,15,20 Θ.00472 0.22 3 087 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8,16 0.011 19 0-14 ’ b )本發明化合物可用以治療腫瘤之實用性可由下列霣驗 推證： 式I化合物為ODC抑制劑有抗Μ生性質，其可被證實 ，例如，以其抑制人類Τ24膀胱癌細胞的生長。這個作用 被證實以培育細胞於E a g 1 e ’ s最小必需介液，其中加入5 % (v / v )小牛血清，在一濕度化3 7 "C培養器及以5 % C Ο E的 體積。96孔撤升板培養癌細胞（1000-1500)及在所述條件 下過夜培養。在第一天所測試化合物被加入於一条列的稀 釋。那板在所述條件下培養5天。在那個時期，控制培養 進行至少4個細胞分化。在培養後.細胞以3 . 3 % (重量/ 體積）水性戊二酸薛溶液固定，以水洗及以0 . 0 5 % ( w 7 v ) -33- 裝· ’可- 線- 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) Λ 6 ϋ6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 亞甲基藍溶液染色。在洗後，染料以3 % ( w / v :)水性鹽酸沖 洗。每管光密度（0 D ),與細胞數成正比，然後光儀器（ Titertek multiskan)方法在 665 nm 之測量。IC5。值由下 列公式以電腦条統方法計算 0 D 6 6 5 (測試）一 〇 D 6 6 5 (剛始） ----—---X m 0D 6 6 5 (控制）—0D 665 (剛始） 1C 值被定義為活性成份濃度在每管細胞數目在培養的 5〇 終點是只有控制培養物的E0%細胞數， 使用這個測試条統，下列I C 5。值可得： 實例號數 IC5。" Μ ) 1,5,6,15,20 0.35 2 7 . 9 8,16 2.1 a )之0 D C抑制值很清楚表示所有本發明的化合物有潛力 發揮如述於說明書第7頁的抑制能力。除此，選用b )的化 合物其有能力抑制腫瘤細胞的成長，其因為它們結構關連 性及所有的化合物可預期為D0C抑制劑的事實，本發明的 所有化合物合理地被預期為有對抗腫瘤的治療的治療效果 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. -5 - 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*)

Claims (1)

1. 經濟部中夹櫺準局8工消费合作杜印製 7ρ^ A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 第80103460號「腙類化合物，其製法及含彼之藥學組成物 」專利案 （82年2月修正） 1. 一種化合物（I ): X

   I I Η Η 式中Α偽直接鍵或-CH2 - ; X m-C( = Y)-NH R7基； Y偽NH或S ;Z傑NH ;Ri為氫或一値或二値獨立基選 自Ci -C7烷氣基，Ci -C7烷基及羥基，及R2偽氫或 Ci -C?烷基；及R5及R7各自》立為氳或羥基；其互變 異構物或其鹽類。 2.根據申讅專利範圍第1項之化合物（I >,式中A偽直接 鍵或-CH2 X 偽-C(=Y)-NH R7 基；Y 係NH 或S ; Z 係NH ; R沔偽氫或一或兩個取代基，灌自Ci -C4烷基， Ci -C4烷氣基及羥基；R2係氫或Ci -C4烷基；及R5 J: 理 藥 其 或 物 構 異 變 互 其 者 基 羥 或 氬 偽 立 獨 〇 自 類 各 — 鹽 R7可 及許 物 合 化 之 項 1X 0 0 園 範 利 専 誚 Φ 據 根3. 偽 白 0 >: 基 ; 代 鍵取 Z 係 1 R 接値 直兩 偽或 A 一 中或 式氫 , 係 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) L 裝- 訂. 及 基 羥 基 烷 偽 2 R 基 氣 烷 本紙張尺71適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公梦） L024SS b7 C7 _____D7_ 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 氫；及r5係氫或羥基者；其互變異構物或其藥理許可鹽 〇 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物（I ),其偽4 -脒-1-矸 滿酮-2’-脒）腙或其藥理許可鹽類。 5. 根據申請專利範園第1項之化合物（I),其偽一種4 -脒 -1-衧滿酮-2’-脒腙-二氫氮化物之鹽類。 6. 根據申_專利範圍第1項之化合物（I ),其偽4 -脒-1-衧 滿酮-2’- (N -羥脒）腙或其藥理許可鹽類。 7. 根據申誚專利範圍第1項之化合物（I ),其偽5-脒-卜# 滿酮-2’-脒腙或其藥理許可鹽類。 8. 根據申謓專利範圍第1項之化合物（I ),其偽4 -脒-2 -甲 基-1-矸滿酮-2 脒腙或其藥理許可鹽類。 9. 一種經由抑制S-腺苷甲硫氛酸脱羧（ASMDC)以治療腫瘤 之藥學組成物，其係根據申請專利範圍第1至8項任一 項之化合物（I ),其互變異構物或藥理許可鹽及至少一 種藥理活性攜醱。 10 —種製備依申請專利範圍第1項之化合物（I )之方法， 括 包 經濟部中央標率局ΜΓ工消費合作杜印製 使

   R2 本纸張尺度迷用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297么、梦） ^024' Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園 (式中Ch W2係羰基，官能改質之羰基或被保護之羰基 A,X,Ri及1?2如式（I)中所定義）和式（m)之胺

   (式中Z及R5如式（I)中所定義）進行縮合，或 (b )在化合物（W )式中 'W3

   Ν—Η Ν—Η β5 (其中ϊί3係可轉化成式（I )中之X ,及A,Z,Ri ,R2 ,R 及1?3如式（I )中所定義）使W3基轉化成X 。 -----------------------^------'玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再堝寫本頁) 經濟部中央襟準局R工消費合作杜印製 -3- ^ ；lMfl τίτ T3W W 1 >0 r〇tn v 00-7 Λ'η Ν