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五、發明説明（1) 條正 補充 A6 B 6 本發明偽關於含有α -苯基-α -啪啶烷酸衍生物或其 鹽之排尿困難治療劑。 本發明目的為提供含有如下式〔I〕所示α-苯基-α 啪啶烷酸衍生物或其鹽之排尿困難治療劑：

CONH 2

.R 2 [I] CT、3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 經濟部中央標準局員工消#合作社印製 式中R 1 . R 2及R 3各為低烷基。 於歐洲專利申請公報號碼105458中己知本發明化合物 〔I〕具有抗携港及抗痙攣之活性。因此，可使用本發 明化合物以治療胃濟瘍的痙莩，痛若及/或蟠動過度. 十二指腸潰瘍，罱酸過多，食管痙攣，莆炎，賎炎，刺 激性腸炎症狀，腸绞痛，结雎管炎，胺管炎，幽門痙攀 ,胰腺炎，雎汁分泌困難，逋曩切割術的後患，尿石症 ，卵戴性痛經，多汗症.尿道痙擊等。 然而，未知此化合物可有效治療小便困難，如小便緊 急，尿失禁等=> 下列將對說明窨中所提及各種定義及其較佳例子作更 詳細的說明。 本說明窨中所使用之"低"除非特別説明•一般意指 Cl -6之基，持別是Cl - 4。 Γ •線· 甲 4(2!11X297公货）80. 5. 20,000張（H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 :; 〆 < 合適的•’低烷基”可為直鐽或分枝，如甲基，乙基，丙 基，異丙基，丁基，第三丁基，戊基，己基等，以甲基 最佳。 化合物〔I〕的適當鹽可為一般無毒性製藥容許鹽， 含有機或無機酸加成發〔如甲酸鹽，乙酸鹽，反丁稀二 酸留，檸檬酸鹽，三氟乙酸發，順丁烯二酸留·酒石酸 鹽，甲磺酸發，苯磺酸盏.甲苯磺酸鹽.鹽酸鹽，氳溴 酸鹽，硫酸發，磷酸铥等〕，等。 須知化合物[I]可因其不對稱破原子而含有1値或1 掴以上立體異構物，且所有的異構物及其混合物皆包含 於本發明範園中。 由下列藥理試驗結果可顯示出使用化合物〔I〕或其 鹽之组成物以治療小便困難的有效性。 試驗化合物 (± )-(2R* )-4-二甲胺基-2 -苯基- 2- (2-¾ 啶基 )戊m胺 試驗1 E之壓力負荷膀胱亢進模式下對膀胱收縮的抑制作 用 〔I〕方法 將重量240-450g雄S.D.鼠以胺甲酸酯（l.〇s/kg)皮下 注射，麻醉。將膀胱於腹部中線切割處暴露且計錄膀胱 内之壓力。即將末端連接有氣球之不銹銷管（外徑1.2Β1Π (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· •線. Γ 甲 4 (2j!iX297公¢) 80_ 5. 20,000張（H) 釘45C本气〒β - — --- B6 五、發明説明（3) ，長度5cm)由膀胱圖頂的小切割處插入膀胱，而管子另 一端則連至E力傳動器。將输尿管結紮切割，並將聚乙 烯導管由近端捅入以使尿液流出。 將勝胱充谋水以引發膀胱亢進（迫尿肌反射亢進），將 膀胱中的氣球加以约1 0 πκ H g之水匿。 當膀胱對水壓負荷的收缩反應為穩定時，將試驗化合 物以靜脈投予。 〔I I〕結果 ED3〇 = 0.09 mg/kg 在显之壓力負荷膀肤亢進棋式中膀胱收縮之抑制 100 1- (請先聞面之注再Ϊ表頁) ·—裝· 抑制率(%) 46.6 ±7.6 31.7

n=3 ED^q^ 0.09 mg/kg 訂_ ( 線丨 鳗濟部中央標準局Λ工消费合作社印製 °·01 °·1 I·0 投與置（Bg/kg) 試驗 2 對具有输尿管結紮老E的膀胱排尿反射收縮作用 « 〔 1〕方法 將雄S · D E (齷重2 5 0 - 3 5 (^ )以胺甲酸酯（].0 s / k f； i . P . )麻酔後，於腹之中線切割。於膀胱圓頂切一小段並插 -5- 本紙張尺度適用t«國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 214546 M A6 '_^_ _B6_ 五、發明説明（4 ) 入一聚乙烯管後：結紮t於聚乙烯管的另一端連接三路活 栓。將一輸送馬逹連接於其中一値連结點並將傳動器連 至另一艏連結點以測置膀胱内壓力。持績注射生理食鹽 水至膀胱中。當確定達到穩定地排尿反射後，於下次排 尿之前立即將輸尿管结紮且停止注入生理食鹽水。當所 得規律收縮達穩定後，將試驗化合物投予至頸靜脈以估 計其作用。 [I I〕结果 ED5〇 = 0.56 mg / kg 輪尿管结紮老鼠中對排尿反射膀胱收綰之作用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 抑制率(% 34.7 ±14.1

0. 64.1 ±3.5

.0 ED5 〇= 0.5 6 mg/Jcg 投與量（ag/kg) 訂· .線. «濟部中央標準45R工消费合作社印製 試.驗 3 於分離之天竺m腠胱的抗胺驗檄性效應 〔I〕方法 將龉重400-70CU之雄天竺E以敲駐枕骨部位擊昏並殺 死。以縱向切割製備迫尿肌樣本（15-20ia«長X 5mm厚>, —6— 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297名釐） 2i4546 A6 _ .__B6_ 五、發明説明（4A ) 並將其愁浮於含克氏溶液並通以9 5 % Ο 2 - 5 % C 0 2的 M a g π u s水浴中。由張力傳動器記錄等張收縮。以]5分的 間隔變換緩衝溶液5次。平衡時間為1 0分。使用1 0 ^ Μ胺 甲藍膣龄引發收縮，當牧縮逹穩定後，將試驗化合物加 至M a s n u s水浴中並觀察其抗腔鹼激性之效應 [II〕结果

C I C 5〇 = 6 , Ο X 7 ε/ml 對分離天兰鼠勝胱的抗胆鐮榭性反醮 經濟部中央镖準场貝工消费合作社印製

IxlO-7 3.2x10 lxl〇"*6 lxlO*-5 灌度.（S/b1) I裝· 訂- •線_ 試驗 4 急性毒性試.驗 〔I〕方法 以雌雄不拘的老鼠5隻（C r j : C D ( S D丨株）為一群，砍下 法製備試驗化合物的溶液並以靜脈或皮下投予至老鼠 觀察老鼠14天，使用probit法以計算L D =值。 (試驗溶骹的製備） 將試驗化合物溶於H U中，以磺酸氫鈉調整至p Η 6 - 7 , 並以生理食鹽水稀釋至欲得的痪度c -6A- 本紙張尺度遘用中國國家#準(CNS)甲4现格（210 X 297公釐） " " _ 214546 五、發明説明（5 ) A 6 B 6 〔I I ]結果 動物 投予途徑 性別 L D 5〇 ( m ε / k ε ) 老鼠 f C r j ： C D ( S D )) 1 . V . 雄性 雌性 47.2 it Ο <Ί ^ Ζ * ό S . C . 雄性 雌性 922 9 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

由上述結果可得知化合物〔I〕具有抗腔驗擻性之活 性且對膀胱收縮具有抑制效用。亦即此化合物可作為排 尿困難，如頻尿，小便緊急，尿失禁等，或是神經性頻 尿神經性勝胱，夜尿症，膀胱不穩定，膀胱痙擊，慢性 膀胱炎，慢性前列腺炎等的治療劑C 由於本發明化合物具有抗膽齡激性活性，預期亦可作 為氣喘，必絞痛等的治療劑。

本發明所使用排尿困難的治療截可以口服，非經_或 外用（局部），以傳統製藥形式，如膠囊，擻膠囊，錠劑 ,粒劑，粉末，錠劑，九劑，軟音，栓劑，注射液，懸 浮液，糖漿等投予至晡乳動物（包含人）C 本發明所使用排便困難之治療劑可借一般步驟，使用 各種傳統製藥用的有機或無機載體而製得，如賦形劑〔 -7 - 甲 4 (21丨1X297公釐）80. 5. 20,000張（H) 訂· .線· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 214546 A 6 B 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6) 如蔗糖，澱粉，甘露糖，山梨糖，乳糖，葡萄糖，纖雒 素，滑石，磷酸鈣，磺酸鈣等],結合劑〔如繼維素， 甲基繼雒素，羥甲基餓維素，聚丙基毗咯烷嗣，明膠* 阿拉伯膠，聚乙二醇，蔗糖，澱粉等〕，崩散劑〔如澱 粉，羧甲基繼雒素，羥丙基澱粉，重磺酸鈉，磷酸鈣， 檸様酸鈣等〕，潤滑劑〔如硬脂酸鎂，a e「〇 s i ],滑石， 十二烷基硫酸鈉等〕，芳香劑〔如摔塚酸，甲醇，甘油 ，桔粉末等〕，防腐劑〔如苯甲酸納，重亞硫酸納，對 羥苯甲酸甲酯，對羥苯甲酸丙酯，等〕，穩定劑〔如， 檸樣酸，檸钹酸納，乙酸等〕，懸浮劑〔如甲基缒維素 ，聚乙烯毗咯烷酮，硬脂酸鋁等〕，分散劑〔如羥丙基 甲基纖雒素等〕，稀釋劑[如水等〕，基劑蠟〔如可可 脂，白色石蠟脂，聚乙二醇等〕 此製藥製劑之活性組成量為可産生欲得療效的最低量 。亦即當以口服或非經腸投予時，每單位劑量為〇 . 2 !D s 至 5 0 0 m g。 此活性組成可以單位劑量0.1ms /病人至500ing /病人 ，一天投予4次。須知上述劑量可依病人年齡及體重。 病情及投予方法而調整。 本發明將由下列製法及例子作更詳盡的說明。 製法 (1)將4 -二甲胺基-2-苯基- 2- (2-¾啶基）戊堪（50.0g) ，水（2 . 7 4 s )及硫酸（5 0 ® 1 )於1 0 0 - 1 0 5 反應2小時。將 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •訂· *線. 甲 4 (2H1X297公釐）80. 5. 20,000張（H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ^- 五、發明説明（7 ) 反應液冷卻，以冰水.（1〇〇®1)稀釋，並倒入二氨甲烷（ 4 0 0 B11 )及水（5 0 0 m 1 )中。將水層以2 4 % N a Ο Η調整至ρ Η 1 2 . 5 。收集有機靥，以飽和氣化鈉水洗，並於無水硫酸鎂下 乾燥。加入異丙酵（7 5 m 1 ),丙酮（1 7 5 ία 1 )及濃H C 1 (1 0 . 8 7 g )，並攪拌1 0分。加入種晶（〇 . 〇 5 s )並於2 5 - 3 0 t：下攪拌 1小時後再於-5〜-1 0 t下攪拌1小時。濾集所得結晶， 以二氛甲烷洗並乾燥可得（± )-(2R* ,4R* )-4-二甲胺 基-2-苯基- 2- (2-¾啶基）戊鞺胺鹽酸鹽（26.9g)。 (2)將含（± )_(2R* ,4R* )-4 -二甲胺基-2 -苯基- 2- (2 -啪啶基）戊屘胺鹽酸鹽（2 0 D之水溶掖（8 0 hi 1 )中加入種 晶（0.02g),並於20-25¾及30分内滴加人含NaOH(2.47 g )之水（8 0 si 1 )。於同溫下抿拌]小時。濾集結晶，水洗 並乾燥可得（± ) - ( 2 R * , 4 R * ) - 4 -二甲胺基-2 -苯基-2 -(2-毗啶基）戊醯胺（16 · lg)° 熔點：1 5 6 - 1 5 7 X： 例] 將（±)-(21?*，411米）-4-二甲胺基-2-苯基-2-(2-€啶 基）-戊藍胺（1 2 0 g ),乳糖（1 0 8 0 g )及低取代羥丙基織維素 (11 0 g ) —起混合。滴加入含羥丙基纖維素L ( 2 3 s〗之水（ 2 . 4 kg )。配合之後，將混合物乾燥並通以2 0孔的網子以 篩選。於所得粒劑中加入硬脂酸鎂Π 1 g )並混合。將所 得粒劑壓成錠劑（135ms /錠劑）。 甲 4 (2!丨 1X297公釐）80. 5. 20,000張 CH) ^...........................tr...........................線' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（8 A6 B 6 囊 瞟 得 可 .囊 顧 入 包 劑 粒 得 所 劑 錠 成 壓 未 1 例)o ?將囊 例 膠 (請先閲讀背面之注意事項再场寫本頁) •裝· 訂· •線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲4(21丨丨父297公釐）80.5_ 20,000張（出

Claims (1)

1. A7 B7 C7 D7 第80102768號「含有ct-苯基-α-毗啶烷酸衍生物之排 尿困難治療爾」専利案 (82年7月29日烙正） Λ申請専利範圈： 1.—種治療排尿困難的製蕖組成物，内含下式之化合物 或其鹽當作有效成分

   RJ 式中R1 ，Ra及R3各為低烷基， 配合以製麵容許無*性載鼸或賦形Μ。 2.如申誧専利範園第1項所示製藥组成物，内含（±)_( 2以，41^)-4-二甲胺基-2-苯基-2-(2-毗啶基）戊雄 胺為有效成分。 (請先閲讀背面之注意事項再填宵本頁) •裝· •訂· 經濟部中央揉準局印製 甲 4 (210X297公沒）