JPH059118A - 排尿障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式〔Ｉ〕で示される化合物またはその塩
を有効成分として含有することを特徴とする排尿障害治
療剤。 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ低級アルキル基を
意味する］ 【効果】 化合物〔Ｉ〕は膀胱収縮モデルにおいて収縮
抑制効果を示すことから、例えば神経性頻尿、神経因性
膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎、慢
性前立腺炎などの疾患における頻尿、尿意切迫感、尿失
禁などの排尿障害の治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、排尿障害治療剤に関
するものであり、医薬の分野において有用である。

【０００２】

【従来の技術】この発明の排尿障害治療剤の有効成分で
ある後記の一般式［Ｉ］で示される化合物は、特開昭５
９−８０６６４号公報に記載されている公知化合物であ
り、同公報に記載された方法で製造することができる。
また同公報の記載によって該化合物が抗潰瘍作用を有す
ることも知られている。更に該化合物は、特開昭６０−
６９０１７号公報の記載によって、鎮痙作用を有するこ
とが知られていることから、例えば胃潰瘍、十二指腸潰
瘍、胃酸過多症、食道痙攣、胃炎、腸炎、過敏性腸症候
群、腸疝痛、胆のう炎、胆管炎、幽門痙攣、膵炎、胆道
ジスキネジー、胆のう切除後の後遺症、尿路結石症、月
経困難症、多汗症、尿路痙攣などにおける痙攣、疼痛お
よび／または運動機能亢進の治療、改善に有用であるこ
とが期待されている。

【０００３】しかしながら、該化合物が頻尿、尿意切迫
感、尿失禁などの排尿障害の治療に有効であることは、
知られていない。

【０００４】

【発明の構成】この発明の排尿障害治療剤は一般式 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ低級アルキル基を
意味する］で示される化合物またはその塩類を有効成分
とするものである。

【０００５】この明細書で使用する「低級」とは、特に
断りのない限り、炭素原子１〜６個を有する基、より好
ましくは炭素原子１〜４個を有する基を意味するものと
する。

【０００６】好適な「低級アルキル基」の例としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げ
られ、この中でも最も好ましいものはメチルである。

【０００７】化合物［Ｉ］の好適な塩としては、例えば
蟻酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸との塩等が挙げられる。

【０００８】化合物［Ｉ］は不斉炭素原子にもとづく一
つ以上の立体異性体を含むことがあるが、それらのすべ
ての異性体およびそれらの混合物はこの発明の範囲に含
まれる。

【０００９】この発明の排尿障害治療剤は、ヒトを含む
哺乳動物に、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、
顆粒剤、粉末、トローチ剤、丸剤、軟膏剤、坐剤、注射
剤、懸濁剤、シロップ剤等の慣用の医薬製剤の形で、経
口または非経口投与することができる。

【００１０】この発明の排尿障害治療剤は、例えばスク
ロース、でん粉、マンニット、ソルビット、ラクトー
ス、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウ
ム、炭酸カルシウム等の賦形剤、例えばセルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプ
ロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチ
レングリコール、スクロース、でん粉等の結合剤、例え
ばでん粉、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルでん粉、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウ
ム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステアリン
酸マグネシウム、エアロシル、タルク、ラウリル硫酸ナ
トリウム等の滑沢剤、例えばクエン酸、メントール、グ
リシン、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息香酸ナトリ
ウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピル
パラベン等の保存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリ
ウム、酢酸等の安定化剤、例えばメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸
濁化剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等
の分散剤、例えば水等の希釈剤、例えばカカオバター、

【００１１】白色ワセリン、ポリエチレングリコール等
の基材ワックスのような製剤化に慣用の有機または無機
の各種担体を用いる常法によって製造することができ
る。医薬組成物中の有効成分の量は、所望の治療効果を
生じるに足りる量であればよく、例えば経口または非経
口単位投与量に対し約０．２ｍｇないし約５００ｍｇで
ある。

【００１２】有効成分は通常、単位投与量０．１ｍｇ／
個体〜５００ｍｇ／個体を１日当り１〜４回投与するこ
とができる。しかしながら、上記の投与量は患者の年
齢、体重、症状または投与法によって適宜増減してもよ
い。

【００１３】

【発明の効果】この発明の排尿障害治療剤の有効成分で
ある化合物［Ｉ］の代表例について、その薬理試験結果
を以下に示す。

【００１４】試験化合物 （±）−（２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−４−ジメチルアミノ−２
−フェニル−２−（２−ピリジル）バレルアミド

【００１５】試験１（ラット圧負荷頻尿モデルにおける
膀胱収縮の抑制に関する試験） 試験方法 体重２４０−４５０ｇの雄性Ｓ．Ｄ．ラットをウレタン
（１．０ｇ／ｋｇ）皮下注射で麻酔した。膀胱を腹部正
中切開によって露出し、膀胱内圧を次のように記録し
た。ステンレス管（外径１．２ｍｍ、長さ５ｃｍ）の一
端につけたバルーンを膀胱頭頂部の小切開を通して膀胱
内に挿入した。管のもう一端は圧トランスデューサーに
連結した。尿管を結紮して切断し、膀胱側の切断端にポ
リエチレン管カニューレを挿入し、尿を外に導いた。過
剰膀胱運動（利尿筋の収縮運動過剰）を膀胱に水を満た
すことによって惹起した。膀胱内のバルーンは約１０ｍ
ｍＨｇの水圧をかけた。水による圧負荷に対する膀胱の
収縮反応が一定になった時試験化合物を静脈内投与し
た。

【００１６】試験結果 ＥＤ_３０＝０．０９ｍｇ／ｋｇ

【００１７】試験２（ラット尿道結紮下の排尿反射膀胱
収縮に対する作用） 試験方法 体重２５０〜３５０ｇの雄性Ｓ．Ｄ．ラットをウレタン
（１．０ｇ／ｋｇ、腹腔内投与）麻酔下に腹部を正中切
開した。膀胱頭頂部に小孔を開け、ポリエチレンチュー
ブの一端を挿入して結紮した。ポリエチレンチューブの
他端には三方活栓を連結し、さらにその一方にはインフ
ュージョンポンプを、他の一方には膀胱内圧を測定する
ためにトランスデューサーを接続した。膀胱内には生理
食塩水を持続注入した。安定した排尿反射を確認した
後、次の排尿直前に尿道を結紮し、生理食塩水の注入を
停止した。こうして生じた律動的収縮が安定した後、試
験化合物を頸静脈より投与し、試験化合物の作用を検討
した。

【００１８】試験結果 ＥＤ_５０＝０．５６ｍｇ／ｋｇ

【００１９】試験３（摘出モルモット膀胱標本に対する
抗コリン作用）

【００２０】試験方法 体重４００−７００ｇの雄性モルモットの後頭に一撃を
与えて気絶させ、屠殺した。膀胱利尿筋標本（長さ１５
−２０ｍｍ×厚さ５ｍｍ）を縦に切除し、クレブス液を
入れ９５％酸素：５％炭酸ガスを通気し、マグヌス槽に
懸垂した。張力トランスデューサーによって等張性収縮
を記録した。１５分間隔で緩衝液を５回交換して１０分
間平衡にさせた。１０μＭカルバミルコリンで収縮を起
こさせた。収縮が一定になった後、試験化合物をマグヌ
ス槽に加え、抗コリン作用を検討した。

【００２１】試験結果 ＩＣ_５０＝６．０×１０^−７ｇ／ｍｌ

【００２２】試験４（急性毒性試験） 試験方法 ５匹の雄ラットおよび５匹の雌ラット（Ｃｒｊ：ＣＤ
（ＳＤ）系）を一群とした。試験化合物を下記の方法に
より各濃度に調整し、ラットに静脈内投与または皮下投
与した後、１４日間観察した。プロビット（Ｐｒｏｂｉ
ｔ）法によりＬＤ_５０値を算出した。 （試験化合物の調整）試験化合物は塩酸に溶解し、炭酸
水素ナトリウムでｐＨ６〜７に調整した後、生理食塩水
で各濃度に希釈して用いた。

【００２３】

【００２４】上記の試験結果から明らかなように、化合
物［Ｉ］は、抗コリン活性を有し、膀胱収縮モデルにお
いて抑制効果を示すことから、例えば神経性頻尿、神経
因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱
炎、慢性前立腺炎などの疾患における頻尿、尿意切迫
感、尿失禁などの排尿障害の治療剤として有用である。

【００２５】また抗コリン活性を有することから、喘
息、狭心症などの治療への有用性も期待される。

【００２６】

【実施例】以下、製造例および実施例によりこの発明を
より詳細に説明する。

【００２７】製造例 （１）４−ジメチルアミノ−２−フェニル−２−（２−
ピリジル）バレロニトリル（５０．０ｇ）、水（２．７
４ｇ）および硫酸（５０ｍｌ）の混合物を１００〜１０
５℃で２時間反応させる。反応混合物を冷却し、冷水
（１００ｍｌ）を加え、得られた混合物を塩化メチレン
（４００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）の混合物に注
ぎ、水層を２４％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２．
５に調整する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させる。イソプロピルアルコー
ル（７５ｍｌ）、アセトン（１７５ｍｌ）および濃塩酸
（１０．８７ｇ）をそこに加え１０分間攪拌後種晶
（０．０５ｇ）を加え、２５〜３０℃で１時間、次いで
−５〜−１０℃で１時間攪拌する。析出した結晶を濾取
し、塩化メチレンで洗浄し乾燥させて、（±）−（２Ｒ
^＊，４Ｒ^＊）−４−ジメチルアミノ−２−フェニル−２
−（２−ピリジル）バレルアミド塩酸塩（２６．９ｇ）
を得る。

【００２８】（２）（±）−（２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−４−
ジメチルアミノ−２−フェニル−２−（２−ピリジル）
バレルアミド塩酸塩（２０ｇ）の水（８０ｍｌ）溶液に
種晶（０．０２ｇ）を加え、水酸化ナトリウム（２．４
７ｇ）の水（８０ｍｌ）溶液を２０〜２５℃で３０分か
けて滴下し、同温で１時間攪拌する。析出した結晶を濾
取し水洗し乾燥させて、（±）−（２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−
４−ジメチルアミノ−２−フェニル−２−（２−ピリジ
ル）バレルアミド（１６．１ｇ）を得る。融点：１５６
〜１５７℃

【００２９】実施例１ （±）−（２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−４−ジメチルアミノ−２
−フェニル−２−（２−ピリジル）バレルアミド（１２
０ｇ）、乳糖（１０８０ｇ）および低置換ヒドロキシプ
ロピルセルロース（１１０ｇ）を混合する。これに、ヒ
ドロキシプロピルセルロースＬ型（２３ｇ）を水（２．
４ｋｇ）に溶解した溶液を滴下し、練合後、乾燥し２０
メッシュの篩にかけ整粒する。得られた粒状物にステア
リン酸マグネシウム（１１ｇ）を添加し、混合後、打錠
機により製錠し錠剤（１３５ｍｇ／錠）を得る。

【００３０】実施例２ 上記の実施例１における打錠前の粒状物をカプセルに充
填して、カプセル剤（８０ｍｇ／カプセル）を得る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ低級アルキル基を
   意味する］で示される化合物またはその塩類を有効成分
   として含有することを特徴とする排尿障害治療剤。
2. 【請求項２】 有効成分が（±）−（２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）
   −４−ジメチルアミノ−２−フェニル−２−（２−ピリ
   ジル）バレルアミドである請求項１に記載の排尿障害治
   療剤。