TW425290B - Antithrombotic medical material - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 5 2 3 u Λ7 B7 五、發明説明（，） 技術領」或_ 本發明傜關於具有優異抗血栓性之醫療材料，尤指一 種在醫療用具之内外面與血液或體液組織直接接觸所用 之抗血柃件醫療材料者。 技...術._ϋ_ 如將血液接觸在醫療材料時即在其表面引起血液凝固 ，而形成血拴，，由此血栓之影饗，於使用醫療用具進行 治療或潮定時，無法形成藥劑之輸液因而降低测定感度。 又，栓為導致停止血流，或與血液一起移動形成肺血 栓症.腦血栓症以及心肌梗塞等合併症之原因。 因此.窨際上在使用此等睜療用材科時，B需投與肝 素，絲炭，香豆素等抗凝固割，防止形成血栓。但如全 身投駔以阡素等抗凝固劑時，其最大之缺點為有高度顯 箸出血之危險性。 其中，將翳療用材料表面以肝素化材料形成抗血拴性 化時，即可進行安全之治療或診斷。 此種肝素化抗血栓性材料刖大致可分成為三大類別。 第一類別為，在材料中單純混合以肝素（一般為肝素 鈉）所形成之材料。此種材料如與血液接觸時，肝素則 流出於血液中，而有在短時間内損失抗血栓性能之缺點。 第二類別為，使甩肝素化之羥基，羧基或胺基與材料 共結含而成，、例如，已知有使肝素與抗凝血酶物共存而 在載體固定化之方法，或在絲缴朊使用偶合劑而加以 固定之方法。惟此種材料，即有材料本身之合成以複雜及肝 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T 線 Λ7 425290 B7 五、發明説明（> ) 素本體之杭血栓性會有降低之問題，， 第三類別之材料為，使肝素之離子性殘基與材料之陽 離子性殘基形成離子結合而成者。例如，在特公平6-24592 號公報及恃公平6-24593號公報揭示具有季銨鹽之聚合 性飴性化合物與肝素之離子結合複合體。此種材料，其 缺點為，頗難以設定離子結合複合體之聚合條件，容易 引起材料之變色，很難以獲得具有一定品質之抗血栓性 醫療材料。又，特開昭5 7 - 1 4 3 5 8號公報則掲載在聚氣乙 烯表而具有由含有季銨基單體及接枝有親水性單體之接 枝共聚體所形成之被膜的醫療用材料，，此種材料雖有優 異之抗血栓性，然並不很充分，故需要有比較高度之抗 血栓性.. 本發明旨在於解除既有技術之缺失，其目的在於提供 一種具有餍異抗血栓性，維持一定品質尤其不引起被膜 變色之抗血拴性醫療材料者。 發H掲i 本發明之抗血栓性醫療材料偽由以下之構成所形成 亦即，醫療材料之基材表面，在疏水性聚體含有季銨 基之單體及接枝以親水性單體之接枝共聚體之被膜，從 該被膜表面起至4 5 %以上深度為止固定以抗凝固劑，而 所固定抗凝固劑之膜厚在m以上為待歡之抗血拴性g 療材料者。 在本發明中包括有以下最佳之實施樣態。 (1)上述之抗凝固劑為肝素。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----：-----锋------1T------^ 一 - * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ^252 ^ Λ7 B7 (2 )上述之疏水性聚體為聚氛乙烯。 (3 )含有以上季銨基之單體為乙烯化合物。 (4 )上述之親水性單體為乙烯化合物。 (5)含有以上季銨基之單體，乃為由一般式〔I]所代 表之丙烯酸衍生物。

Ri I R； CH2 = CCOO (CHi)nN-R3 ㊉ Χθ Π (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、 R< ,ίτ (R5 為 H或 CH3 ； R 2 , R a , R4 為 H 或 Ci 〜C3 烷基； !(為氨氮與鹽所形成而獲得之陰性原子群，n=2〜6> (6)上述之親水性單體，乃為由一般式〔II〕所代表 之丙烯酸衍生物。 〔II〕 CH2 = CCOO (C H*C HiO)nR： 螋 1 〜90 ) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 (R 1 為 Η 或 C Η 3 ; R 2 為 Η , C Η 3 或 C 2 Η 5 ； s 1L面—.之_簡,—單.._説.里„ 第1圖傜表示由實施例8〜實施例1 0及比較例7所獲 得肝素溶出速度之結果。 實施發明所需慕住ίΤ;舫 關於本發明之抗血栓性翳療材料，主要者偽從含有季 銨基輩體之疏水性聚體及接枝有親水性單體之接枝共聚 5 - 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 4252 90 A7 B7 五、發明説明（+ ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 體被膜表面起至45%以上之深度止固定以抗凝固劑，且 所固定之該抗凝固劑之膜厚為3# it以上。尤以抗凝固劑 固定在7 5 %以上之深度為!h者最佳，而所被固定之抗凝 固劑膜厚則宜為6/ί ηι〜65# ra以上。如抗凝固劑之固定 深度未逹4 5 %時，則被膜容易變色，無法保持一定品質 。又，如所固定抗凝固劑之膜厚未滿3 v B1時，則抗血栓 性性能不充分，而超過i G E) A <n時刖難以控制膜厚。做為 抗血栓性翳療材料用之膜厚，實用者偽在1 0 0 A以下， 最好為6 5 #以下。 本發明所用疏水性聚體，則包括有氮乙烯，甲基丙烯 酸甲醋，苯乙烯，丙烯腈，醋酸乙烯縮水甘油等之聚體 及以其為主要成分之共聚體，其中，如以具有各種硬度 而需有匮異之機械性強度者，則最好偽使用聚氯乙烯β 又，本發明所用含有季銨基之單體，則包括有乙烯吡 啶及其衍生物之季銨鹽，二甲基二烯丙基较水合物及二 乙基二烯丙基銨水合物等，其中，以具有季銨基之乙烯 化合物最宜適用。 關於具有季銨基之乙烯化合物，特別適用者乃為由一 般式〔I ]所代表之丙烯酸衍生物〇 ’ Rt Rs 1 ㊉ 1 I Χθ CH2 = CCOO (CHa)nN-R3 〔I〕 I. R* 本紙張尺度適用中囡國家標準（CNS) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐） 4252 9 Λ7 B7 五、發明説明（ί 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (h為Η或CHg ； R 2 . R 3 , R4為H或Cl〜C3烷基； X為羁氛與鹽所形成而獲得之陰性原子群，n=2〜6) 由一般式[I]所代表丙烯酸衍生物之具體例，有甲基丙烯 酸二乙胺乙酯，甲基丙烯酸二甲胺乙酯以及甲基丙烯酸二 乙胺丙酯之四級鹽等，如以經濟性或取得方便之因素考 量，則以甲基丙烯酸二甲胺乙酯之四級鹽最爲適用。 再者，本發明所使用之親水性單體，則包括具有親水 件基之乙烯化合物，二乙烯化合物，環狀醚化合物以及 環狀亞胺化合物等，其中，以具有親水性基之乙烯化合 物最苜適用。 具有親水性基之乙烯化合物，最宜使用者乃為由一般’ 式〔I I〕所代表之丙烯酸衍生物。R, 1 C ΙΠ CH2 = CCO〇 (CH2CH2〇)aRJ (Ri 為 Η 或 CH3 為1 CH3 或 C2H5 ;πι=1〜90) 由一般式[Π]所代表丙烯酸衍生物之具體例 > 則有甲基 丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯，丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯以及 甲基丙烯酸聚乙二醇酯等，而特別適用者爲甲基丙烯酸甲 氧基聚乙二醇酯。此等化合物除其親水性外，尙持有共聚 能力大等特徵》 含有季銨基之單體，則爲由一般式[I]所代表之丙烯 酸衍生物，至於親水性單體最好使用以一般式[II] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ. 訂 本紙張尺度適用中國國家標導（CNS ) Α4规格（210X297公t ) 4252 9 0 at B7 五、發明説明（h ) 所代表之丙烯酸衍生物。 如將一般式〔I]之丙烯酸衍生物與一般式〔II〕之 丙烯酸衍生物同時接枝聚合時，則可促進一般式〔I〕 之接枝聚合，並能改善所得接枝聚體之親水性，同時由 於肝素等杭凝固劑容易滞留在聚體鐽中而可彰現增大抗 血栓性之效果。增加聚體之柔軟性> 使之容易成型，並 日猙久使用而有不損傷血管内部或組織之擾異待性。 關於在聚體中以一般式〔I ]及〔11〕所代表丙烯酸 衍生物之含鼉將兩者併計宜為整聚體之1〜60重量％ , 最好為10〜50重量％。更且，以一般式〔I〕所代表之 丙烯酸衍生物輿由一般式〔II〕所代表丙烯酸衍生物之 含暈，宜各別介於0.5〜40重量％之範圍為佳，尤其前 者輿後者之比例最好使用1 : 2。 持有此種接率及以接枝中之一般式〔I ]與一般式 「m所代表之丙烯酸衍生物比率之接枝聚體，因強度或 可撓性等，而可雒持疏水性聚體之力學待性，並併合持 有醫療用材料所應具備之各種待性效果。 經濟部中央標準局員工消費合作社印11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 關於本發明，設成接枝共聚體所需之方法並無持別之 限制，例如，得由疏水性聚體施予接枝活性化處理，添 加親水件單體以適當之聚合方法予以聚合而獲得。 接枝活性化處理法，例如宜使弨氛乙烯做為疏水性聚 體時，使氛原子以光照射等在易給根基之二硫代氨基甲 酹酯基加以取代之方法等。此方法，偽將二甲基甲醯胺 或二甲基亞踽等適當之有機溶劑溶解氯乙烯聚體，在30 -8 - 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 4252 90 ΑΊ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 7 ) 1 I 7 0 T： 下 m 鹼 金 屬 二 硫 代 氨 基 甲 酸 酯 反 應 > 使 1 10% 1 1 I 之 氣 原 子 以 二 硫 代 氨 基 甲 酸 酯 基 予 以 取 代 而 達 成 〇 1 1 聚 合 方 法 則 可 使 用 光 聚 合 法 熱 聚 合 法 及 放 射 線 請 先 1 m 合 法 等 其 中 以 光 聚 合 法 最 宜 適 用 以 高 壓 汞 燈 做 為 閱 讀 1 背 1 光 源 已 足 夠 用 溶 劑 則 可 適 宜 使 用 前 述 一 般 之 有 機 溶 劑 之 [ 1*1 氯 乙 烯 及 乙 烯 化 合 物 之 m 度 f 各 S 宜 為 2〜20重量％ 意 拳 1 . 而 較 好 者 則 以 5〜] 〇重量％者為適當， 聚合 S度為C 〜 項 1 填 1 40 - 而 最 好 為 1 C 〜 3C 0 窍 本 ί 本 發 明 中 * 於 製 造 含 有 二 级 胺 基 之 四 级 鹽 共 聚 體 時 頁 、- 1 1 不 拘 於 以 四 级 化 成 分 做 為 共 聚 合 成 分 使 用 將 相 當 之 1 [ 含 有 二 m 胺 基 之 里 體 聚 合 後 可 使 用 在 其 聚 體 溶 液 或 1 1 將 三 級 m 基 直 接 成 形 後 於 其 表 面 作 用 以 四 級 化 劑 等 之 方 1 訂 法 Λ 持 別 在 成 形 後 施 予 四 级 化 方 法 S 由 於 聚 體 溶 液 可 簡 1 便 處 理 為 最 桂 之 方 法 〇 玆 針 對 成 形 後 四 级 化 方 法 詳 述 如 1 :k 1-1 Ί 關 於 本 發 明 之 V 施 如 上 述 般 之 接 枝 聚 體 t 在 與 導 1 線 管 等 之 ifil 液 或 m 液 組 織 直 接 接 觸 之 各 種 基 材 * 最 好 使 1 用 該 基 材 與 共 聚 體 之 共 同 溶 割 而 施 予 塗 覆 者 為 佳 〇 其 中 1 I * 基 材 m 共 聚 體 之 共 同 溶 劑 例 如 可 用 二 甲 基 甲 m 胺 y I | 二 甲 基 乙 醯 胺 二 甲 基 亞 m 環 己 酮 甲 基 異 丁 酮 1 四 I 1 氣 Ρ夫 喃 1 氣 仿 等 以 及 彼 等 之 η 合 溶 劑 等 以 成 形 之 難 易 1 1 度 等 而 —1_ 沸 點 宜 為 30 80 > 例 如 四 氫 呋 喃 為 佳 0 至 1 於 基 材 r m 可 使 用 m 氣 基 甲 酸 乙 酯 或 聚 氛 乙 烯 等 之 高 分 1 1 子 材 料 - 9 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 425290 好浐部中决打4,-而负工消贽合作妇卬$ί 五、發明説明 ( ) 1 1 依 本 發 明 而 言 由 共 聚 體 所 形 成 被 膜 之 厚 度 則 與 塗 1 1 I 覆 i容 液 中 之 共 聚 體 濃 度 (以 〜 50重 量 % 者 為 佳 )以及塗 1 1 覆 次 數 而 有 所 差 異 為 能 使 之 長 期 在 體 内 發 揮 有 效 之 抗 讀 1 先 血 栓 性 > 宜 使 用 3 u J η以 上 > 而 取 好 為 5 # ID 以 上 厚 度 之 被 閱 讀 1 I 膜 〇 被 糢 厚 度 之 上 限 雖 無 待 別 限 制 1 但 通 常 為 約 1 [ ί〇 > U B1 〇 背 ft I 之 1 依 此 所 塗 覆 之 基 材 > 隨 即 予 以 乾 燥 0 乾 燥 方 法 曰 取 好 俗 注 意 1 I 在 空 氣 y 氛 或 愚 等 惰 性 氣 an· m 氛 圍 下 進 行 > 乾 燥 溫 度 即 與 事 項 再 1 1 所 用 溶 劑 之 種 類 而 有 差 異 y 適 當 者 介 於 室 溫 1 0 o°c 填 寫 1 本 之 範 圍 〇 頁 1 I 其 :k 隨 即 予 以 四 元 化 反 應 * 此 四 元 化 反 應 將 四 元 化 1 1 劑 溶 解 在 甲 醇 > 丙 酮 等 有 機 溶 劑 加 水 而 形 成 為 混 合 溶 劑 1 1 中 y 放 入 以 上 塗 覆 後 已 乾 燥 之 醫 療 用 成 形 物 等 基 材 而 進 1 訂 行 反 應 0 四 元 化 劑 可 使 用 溴 化 乙 基 等 之 鹵 化 i*±> 基 t 或 溴 1 化 氫 * — 氨 乙 酸 等 習 知 之 四 元 化 劑 〇 其 中 * 對 水 之 有 機 1 1 溶 劑 宜 為 5 - -9 0% , 而以2 0 λ -5 0 %者為桂。 又， 反應温 •1 ! 度 宜 為 10 7 0 V 而 較 佳 者 為 40 〜 6 0 °。 〇 1 1 對 於 由 此 方 式 所 獲 得 被 覆 共 聚 體 層 被 膜 的 抗 凝 固 劑 之 厶忐 1 固 定 » m 可 將 被 覆 共 聚 am Is 之 被 膜 接 m 於 抗 凝 固 劑 的 水 1 I 溶 液 而 達 成 ΰ 本 發 明 所 用 之 抗 凝 固 劑 ， 適 當 者 為 舆 四 级 ! 1 m 結 合 而 持 有 負 離 子 之 化 合 物 » 具 體 上 係 包 括 有 肝 素 3 1 | 粘 蛋 白 等 或 為 彼 等 之 鹽 等 1 而 最 適 宜 適 用 者 為 肝 素 或 其 1 r 鹽 〇 1 其 中 所 使 用 之 肝 素 或 其 鹽 雖 無 特 別 之 限 制 y 惟 —* 般 1 I 所 用 者 乃 為 肝 素 m 及 院 銨 肝 素 等 〇 1 1 -1 0 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） △25290 Λ7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 對 於 肝 素 等 抗 凝 固 劑 所 固 定 之 共 聚 體 被 膜 宜 為 0 5 1 I 1 重 景 % 以 上 而 較 好 者 傜 在 70〜 8 0 r 之 0 5- 、5重 量 % 之 1 1 杭 凝 固 劑 水 溶 液 中 將 共 聚 體 被 膜 浸 漬 數 小 時 5天f R5達 請 £ [ 1 成 m m ? m度之升尚而顯不f 干素固定率ί 固 定 層 之 厚 度） 閱 ii 1 背 1 有 大 之 傾 向 以 往 由 於 観 忌 ① 局 im 化 而 導 致 肝 素 之 失 之 注 [ 活 ② 被 m 之 龜 裂 ， ③ 基 材 之 劣 化 t 尺 寸 ±M± •受 化 等 > 而 無 意 事 1 詳 加 檢 討 肝 素 固 定 化 溫 度 之 上 升 所 引 起 之 缺 失 〇 如 使 用 項 再 1 填 1 肝 素 做 為 杭 凝 固 劑 時 * 最 好 在 肝 素 水 溶 液 中 含 有 0〜（ .3N 寫 本 V 之 氣 化 納 者 為 佳 Λ - 頁 、- 1 1 抗 凝 固 劑 之 固 定 化 终 止 後 以 常 vt£7 (mi 將 基 材 施 予 真 空 乾 1 1 燥 由 環 氣 乙 烯 氣 體 (E0G氣體 )等加以滅菌， 並在60 C 1 1 橾 作 脫 E 0 G氣體- -晝夜。 1 訂 由 以 上 方 法 所 製 造 成 之 醫 療 材 料 表 面 被 膜 之 抗 凝 固 劑 1 I 固 定 銮 ， 將 作 成 材 料 斷 m 之 切 片 而 以 甲 苯 胺 藍 等 喀 嗪 1 % 色 棄 予 以 染 色 1 從 染 色 部 分 之 膜 厚 (肝素固定化膜， 丨 略 稱 做 A )與 接 枝 共 聚 體 之 膜 厚 (略稱做Β)之比求出固定 1 線 率 又 ' 由 目 視 方 式 觀 察 被 膜 之 出 色 〇 使 用 新 鮮 兔 血 以 1 生 體 外 評 估 及 從 旰 素 固 定 化 管 所 測 定 之 肝 素 溶 出 速 度 進 1 | 行 抗 ίύι 栓 性 評 估 〇 1 I 評 估 所 得 之 結 果 t 證 明 本 發 明 之 醫 療 材 料 有 極 具 優 越 1 1 之 杭 iftl 栓 件 * 同 時 被 膜 全 無 變 色 Q 1 1 依 此 所 獲 得 之 抗 血 栓 性 醫 療 材 料 * 可 適 宜 做 為 直 接 與 1 tfrt 液 接 觸 之 醫 療 用 具 内 外 面 層 之 用 0 做 用 翳 療 用 具 之 實 1 1 包 活 有 導 管 ) 多 人 用 導 管 * 體 外 循 環 用 血 液 间路 之 排 水 I -1 1 - 1 1 1 ! 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 425290 五、發明説明（ 窣禕布網目，導管鞘，插管，導線，旁通管，人工心臓 .人Τ心臟閥，補肋循環装置用體外循環回路，人工腎 藏用AV安管人工血管，人工腎藏用薄膜或中空狀透析膜 .人Τ肺用之薄膜或中空絲狀之氣氣交換膜，接Μ管件 用之連接器等*特別是，導管如多人用導管，導管鞘， 體外循環用血液回路之排水室濾布網等内外面之被覆最 為適用，、 奮...I例. 玆由奮施例詳細説明本發明如下„ 窨施例1 將1 2 0克聚合度1 , 1 0 0之聚氣乙烯溶解於2公升二甲基 甲醯胺，添加2.704克二乙基二硫代氨基甲酸鈉鹽，在 5 0 TC下使之反應3小時，再沈殿於甲醇後，經由乾燥， 得光接枝活性化聚氯乙烯（以下簡稱為D T C化聚氛乙烯）。 将8 0克I) T C化聚氣乙烯溶解於1 2 5 0 m 1四氫呋喃，添加 200克聚乙二醇甲基丙烯酸甲氣酯（聚乙二醇部分之聚合 麼20〜23)輿80克二甲胺基甲基丙烯酸乙酯，在光源内 部浸清窀光反應装置中以高壓汞燈（潮電機公司之U Η - 1 0 鹿品）在3 0°C下照射9 . 5小時，進行光接枝聚合。 此接枝共聚體之紐成，以重量比計含5 4 %氛乙烯， 30%聚乙二醇甲基丙烯酸甲氣酯，16%二甲胺基甲基丙 熥酸乙_。 其次，將該接枝共聚體做成四氫呋喃之11重量％溶液 .被覆在聚氨基甲酸乙酯管（長70craT外徑1.6必）的外面。 -1 2 - 本紙悵尺度適州中國囤家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

X 、-J 線ί 細部中央標準局負工消费合作社印策 425290 B7 ^尹·部中央打革而：只工消骨合作社印繁 五、發明説明 ( U ) 1 1 被 覆 管 在 室 溫 放 置 一 軎 夜 後 » 切 斷 成 7 c m長《 此時之被 1 ! 覆 層 厚 度 為 3「 Γ . 5 μ Itt c 1 1 乾 燥 後 » 在 直 徑 2 5 Φ » 長 度 2 C c ir 之 玻 璃 管 中， 加 入 被 讀 I 先 覆 管 與 5 C m 四 元 化 劑 (在： 0 0 田] 甲 醇 加 人 1 C w Π臭化 乙 基 閱 讀 ! I 同 時 加 入 7 C 〇 m 1水經攪ί 辛而成之溶液）， 在 5CTC 下 反 應 1 背 面 I 之 1 小 時 〇 以 甲 醇 1 對 水 3 之 洛 液 在 6 C °c 取 代 四 元化 劑 » 萃 注 意 古 1 | 取 未 反 應 之 溴 化 乙 基 等 2 次 0 水 洗 後 r 以 0 . ). N -食鹽水 Ψ 項 再 1 1 1 洗 淨 加 入 含 0 . 6 Ε 重 1 % 之 0 .1 N - 食 鹽 水 溶 液 之肝 素 y 在 填 % 1 本 1 8 0 °C 下 進 行 2 . 5小時肝素化反應。 此時， 以目視判斷波 頁 '—- 1 I 膜 之 fife m 裂 剝 離 結 果 如 第 1 表 末 越 俩 所 示 〇 1 1 反 應 終 止 後 1 用 60 °c 水 除 去 未 結 合 肝 素 及 殘留 鹽 ， 並 1 1 真 空 乾 燥 — 害 夜 1 將 此 管 試 樣 切 斷 成 二 支 一支 用 做 為 1 訂 測 定 被 膜 表 面 之 肝 素 固 定 化 率 試 料 t 而 另 一 支則 用 以 評 1 估 被 膜 變 色 之 試 料 1 由 以 下 方 式 進 行 測 定 肝 素 之 固 定 化 率 〇 亦 卽將 管 試 料 I 輪 切 成 0 . 5 m tn以下之薄狀切片並放置在滑動玻璃片， 在 1 f 試 料 上 而 添 加 0 . 0 2 % 甲 苯 胺 m 水 溶 液 並 放 置 10分 鐘 > 用 •今 ( m 紙 汲 取 甲 苯 胺 藍 水 溶 液 用 顯 撤 鏡 觀 察 斷 面， 並 測 定 1 | 膜 厚 〇 求 出 以 甲 苯 胺 Μ 所 染 色 之 膜 厚 (肝素固定膜厚， 1 1 簡 稱 為 A) 及接枝共聚體膜厚（ 簡 稱 為 B) » 計 算肝 素 固 定率 t I (A/ B X ] 0 0 )〇 結果女 ]第1 表3 ί示。 ! | 另 其 一 係 將 試 料 置 於 滅 m 袋 1 在 4 2 °c 下 進 行7 小 時 EQ G 1 氣 體 殺 後 9 再 於 6 0 °c 加 熱 14 小 時 並 調 査 其 變色 情 形 〇 1 I 有 -fin* Μ 變 色 其 结 果 如 表 1 所 示 〇 1 Ί j -1 3 - 1 I 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 425290 A7 經："部中"標涔局負工消费合作社印製 五、發明説明 ( > ) 1 1 I hh 較 例 1 1 1 | 除 將 肝 素 化 反 應 溫 度 設 定 為 在 60 T： 下 進 行 外 » 仿 實 施 I I 例 1 相 同 方 法 遂 加 啻 施 η 調 査 肝 素 固 定 率 被 膜 有 無 變 請 先 1 1 色 W 及 被 膜 之 龜 裂 Μ 離 1 結 果 如 第 1 表 所 示 0 閱 讀 背 ! 奮 旃 例 2 面 之 | 除 將 W 施 例 1 之 四 元 化 反 時 間 進 行 4 小 時 及 將 肝 素 意 事 1 化 反 應 在 70 下 進 行 1 5 小 時 外 仿 實 施 例 1 相 同 方 法 遂 項 再 f I 加 奮 施 Λ 測 定 肝 素 之 固 定 化 率 1 評 估 被 膜 有 無 ASA 色 及 被 Ψτ 寫 A 1 i. 頁 1 膜 有 無 龜 裂 1 結 果 如 第 1 表 所 〇 ·«—> 1 f：h 較 例 2 1 I 除 將 肝 素 化 反 應 溫 設 定 為 在 「)0 V 下 進 行 外 * 仿 實 施 例 f 1 2 相 同 方 法 遂 加 實 施 調 査 肝 素 之 固 定 化 率 f 被 膜 有 無 1 訂 # 色 及 龜 裂 » 結 果 如 /rfr 1 表 所 示 1 I 奮 施 例 3 j 將 掩 枝 共 聚 體 做 成 四 氫 呋 喃 之 9 重 量 % 溶 液 1 除 使 用 1 1 其 做 為 塗 料 外 > 其 他 m 仿 實 施 例 2 相 同 方 法 〇 測 定 肝 素 1 線 之 固 定 化 率 * 評 估 被 膜 有 Air Μ iat. 色 及 龜 裂 剝 離 結 果 如 第 1 1 表 所 示 Γι 1 1 比 較 例 1 I 除 將 肝 素 化 反 應 溫 度 設 定 在 60 t： 下 進 行 外 其 他 貝丨J 仿 實 1 1 施 例 2 相 同 之 方 法 1 調 査 肝 素 固 定 化 率 » 被 膜 有 無 變 色 ! 1 以 及 龜 裂 剝 離 結 果 如 第 1 表 所 示 〇 1 fcb 較 例 4 I i 除 不 進 行 肝 素 化 反 應 外 仿 實 施 例 1 相 同 方 法 * 測 定 肝 I -1 4 - 1 1 1 本紙ί長尺度適川中國囤家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 425290 μ B7 #f"•部屮泱標準扁貞工消妒合作社印- 五、發明説明 ( 1令 ) 1 1 I 素 之 固 定 化 率 評 估 被 膜 有 無 變 色 及 龜 裂 剝 離 結 果 如 1 1 1 第 1 表 所 示 〇 1 I 曹 施 例 4 請 先 1 1 將 奮 旃 例 1 之 接 枝 共 聚 體 做 成 四 氫 呋 喃 之 9 重 畺 % 溶 Μ ik 1 背 1 液 » 塗 m 在 T Y G 0 N管試料 NORTON 公 司 製 造 T 長 度 50 cm, 面 之 ί ! 内 掙 1 2 .5 φ )之裏而， 置於室i S - -晝夜令其乾燥。 乾燥 意 事 1 後 於 苜 徑 4C Φ « 長 度 1 π 之 玻 璃 管 中 加 入 塗 覆 管 試 料 及 項 再 1 填 1 幸 景 之 四 級 化 劑 (在 6 00 ml 甲 醇 加 入 20 ml 溴 化 乙 基 再 加 本 頁 ί 40 0 (τ I水經攪伴所形成之溶液） > 在 50 t： 下 使 之 反 暉 1 小 1 畤 r-v 以 四 级 化 劑 對 甲 醇 為 1 比 3 之 溶 液 取 代 t 在 60 下 1 1 m 取 未 反 應 之 溴 化 乙 基 2 次 〇 水 洗 後 » 用 0 . IN -食鹽水 1 1 洗 淨 ' 加 λ 0 . 75 重 量 % 肝 素 之 0 . 1 N -食鹽水溶液， 在8 0 V [ 訂 下 進 行 1 6小 時 之 肝 素 fb 反 應 〇 此 時 » 以 巨 視 判 斷 波 膜 之 1 I 龜 裂 剝 離 » 結 果 如 第 1 表 所 示 〇 1 1 反 應 終 ih 後 * 以 60 r 水 除 去 未 結 合 肝 素 及 殘 留 鹽 > 歷 J I 一 書 夜 真 空 乾 燥 t 測 定 肝 素 固 定 化 率 評 估 被 膜 有 無 1 色 將 其 fit， 做 為 杭 ffil 栓 性 試 驗 用 試 料 0 仿 啻 m 例 1 相 同 之 方 法 進 行 測 定 肝 素 固 定 化 率 評 估 i 1 被 膜 有 無 m 色 t 並 由 以 下 方 法 進 行 評 估 抗 血 拴 性 0 ί I 將 管 試 料 切 斷 成 8 . 6 c π長度， 用挾具繫止管試料之- 1 1 rrtt 其 中 裝 入 2 . 5 in 1殆子的鮮血（ 直 徑 從 兔 子 頸 動 脈 所 採 1 1 取 之 iftl 液 ), 另- -端貝 If J用塞子施蓋閉合。 此管試料在 i 19 r 下 緩 慢 振 盪 1 小 時 > 歴 1 小 時 後 拔 出 血 液 〇 用 生 理 1 1 食 m 水 洗 淨 後 » 依 装 入 子 鮮 血 之 相 同 方 法 將 3%戊二 I -1 5- 1 1 1 本紙張尺度述用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經步-部中央標準扃吳工消贽合作社印裝 42^2 9 0 a? Β7 五、發明説明（) 菸生理食鹽水溶液裝人管试料内，在冷藏庫（4 ΤΜ内保 存一書夜a然後水洗管試料，在室溫下真空乾燥一畫夜 ，.於管試料裏而將p t - P d蒸著2分鐘後，用掃瞄型電子 額撒鏡（S E Μ，日立S - 8 0 0 )觀察紅血球之附著情形，計算 在4 4 5 // sn X 5 1 5 w Hi面積中之附箸數目。測定肝素之固定 化率，而被膜有無宰色，被膜之龜裂剝離及紅血球附著 敦（測定2次）之結果如第1表所示。 奮旆例5 除將育施例1之接枝共聚體做為四氫呋喃之5重量％ 溶液塗覆在管試，料裏而外，仿實施Μ 4之相同方法予以 窨朐，.，測定肝素之固定化率，評估被膜有無變色，波膜 有無龜裂剠離以及.測定紅血球之附箸數，结果如第1表 所示 啻胞例β 除將實施例1之接枝共聚體做為四氫呋喃之2重量％ 溶液塗覆在管試料裏面外，仿實施例4相同方法予以實 施，、測定肝素之固定化率，評估被膜有無變色，被瞑有 無龜裂剝離以及红血球之附箸數，結果如第1表所示。 曹旆例7 除將實施例1之接枝共聚體做為四氫呋喃之1重量％ 溶液塗覆在管試料襄面外，仿實施例4相同方法予以實 施。潮定旰素之固定化率，評估被膜有無變色，波膜有 無龜裂剝離以及測定紅血球之附著數，結果如第1表所 不 I、 -16- 本紙ί長尺度诚川中國园家標41 ( CNS ) Λ4規格（210X297公釐） --.--^-----卜：-----—ίτ--r--,--^ , (諳先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 υ Λ252 Α7 Β7 好浐部中夹^^-Λ兵工消贽合作乜印製 五、發明説明 ( ) 1 1 bb 較 例 5 1 1 I 除 將 宵 施 例 1 之 接 枝 共 聚 體 做 為 四 氫 呋 喃 之 2 重 量 % 1 1 溶 液 塗 W 在 管 試 料 褢 而 外 » 使 用 此 試 樣 > 依 實 施 例 4 相 /·~·% 請 1 先 同 方 法 評 估 被 膜 有 無 變 色 1 被 膜 有 無 龜 裂 剝 離 以 及 測 定 閔 讀 1 \ 紅 ifll 球 之 附 箸 數 1 結 果 如 第 1 表 所 示 〇 背 面 I 之 1 tb 較 例 G 意 1 事 I 除 使 用 褢 面 不 塗 覆 之 管 試 料 外 仿 實 施 例 4 相 同 方 法 項 再 1 | 遂 予 實 施 〇 測 定 紅 血 球 之 附 着 數 結 果 如 第 1 表 所 示 0 填 % 1 本 - 實 施 例 8 -_- 1 | 實 施 例 1 之 肝 素 固 定 化 後 * 將 管 料 切 斷 成 6 支 長 度 I 1 為 6 . 7 c ΗΪ之試樣， 兩端予以熔箸（管 表 面 積 為 2 Q C «1 3 )。 1 1 在 1 5 m 1 遠 沈 管 (康寧公司製造） 於 •fitr Μ 菌 狀 態 下 分 注 以 10 ml I 訂 兔 血 清 (G i b e 〇 I a b 0 Γ at 0 Γ i e S公司製造）， 浸 潰 以 上 逑 管 1 試 料 〇 在 37 Ό 下 振 m ] 小 時 (7 G次/分鐘） 後 加 入 預 先 1 1 加 溫 至 3 7 °c 之 1 , 0 m I另外之鬼血清於管内， 再行振盪， 1 依 相 同 之 操 作 作 成 經 3， 5 > 8， 2 4， 1 20小 時 後 之 測 定 肝 1 1 素 溶 出 速 度 用 試 料 〇 / ·*» | 兔 血 清 中 之 肝 素 ， 使 用 白 動 測 定 裝 置 C 0 B AS F A R A (羅斯 1 I 公 司 製 造 ), 以 「肝素」 試驗組（ 第 一 化 學 藥 品 公 司 製 造） 1 1 予 以 定 量 (委由臨床檢査機關S RL公 司 進 行 )。 1 I 以 肝 素 之 m 出 速 度 為 m 軸 並 以 溶 出 時 間 為 横 軸 做 成 溶 1 | 出 曲 線 » 如 第 1 圖 所 示 i 肝 素 溶 出 持 鑛 時 間 即 如 第 1 表 1 J 所 示 〇 又 J 使 用 肝 素 固 定 化 後 試 料 依 實 施 例 1 相 同 之 1 I 方 法 潮 定 肝 素 固 定 化 率 及 評 估 被 膜 有 無 變 色 j 被 膜 有 m 1 1 -1 7 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用t囡國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） A7 425290 137 五、發明説明（4 ) 親裂剝離，結果如第1表所示。 蒈旆例9 以奮施例1之接枝共聚體做為四氫呋喃之7重量％溶 液，用其加以被覆後，依實施例1之相同方法進行肝素 之固定化。使用所得之肝素固定化管試料測定肝素溶出 涑度，、所測定結果刖如第1圖，而肝素溶出持續時間即 如第1表所示。又，使用肝素固定化後之試料，以實施 例1相同之方法潮定阡素固定化率及評估被膜有無變色 .掖膜有無龜裂剝離，結果如第1表所示，： 啻饰例1 0 以富旆例1之接枝共聚體做為四氫呋喃之5重量％溶 液，用其被覆後，嵌宵施例1相同方法進行肝素之固定 化。使用所得之肝素固定化管試料測定肝素溶出速度。 測定結果刖如第]圖，肝素溶出持譆時間即如第1圖 所示。又.使用肝素固定化後之試料，彷實施例1相同 方法測定肝素之固定化率及評估被膜有無變色.被膜有 無龜裂釗離，結果如第1表所示。 比較例7 以實施例1之接枝共聚體做為四氫呋喃之3重量％溶 液.用其加以被覆後，依啻施例1之相同方法進行肝素 之固定化使用所得之肝素固定化管試料測定肝素溶出 诔度。制定結果在第1圖中，肝素溶出持續時間即如第 1寿所示。又，使用肝素固定化後之試料，以實施例1 相同之方法測定肝素固定化率及評估被膜有無變色，被 膜有無龜裂剝離，結果如第1表所示。 -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X297公# ) (請先間讀背面之注意事項苏填寫本頁) :Λ- 經濟部中央標準局負工消費合作社印褽 經濟部中央標嗥局員工消贤合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（'7 ) 卜h較例8 在150m丨之反應容器中置入40克甲基丙烯酸甲酯，40克 聚乙二醇甲基丙烯酷甲氣酯，20克二甲胺基甲基丙烯酸 乙酯妝溶解於5 0克甲醇。於該溶液加入〇 . 1克V - 6 5 (聚合 起始劑）混合均勻後，用5分鏡時間吹送氮氣體，在5 0 °C 下谁行4小時無規共聚合反應.、反應终丨t後，將反應液 沈艄在甲醇中，過濾所生成之無規共聚體，無規共聚體 充分水洗後在4 0 t下真空乾燥二晝夜。 1比_規共聚體之組成，以重量比計，含有5 9 %甲基丙 烯酸甲酯，30%聚乙二醇甲基丙烯酸甲氣酯，11%二甲 胺基甲基丙烯酸乙酷，:. 其次.將2克無規共聚體溶解於9克四氫呋喃，並加 λ 2 . 2克淳化乙基及6克四氫呋喃之混合溶液在5 0 t進行 四元化反應3小時 將四元化反應液塗覆在聚氨基甲酸乙酯管（長度20cm, 外撺1 . 6 4丨之外而，在室溫下放置1畫夜，3乾燥後，將 塗覆之管試料與肝素2重量％之0 , 3 N -食鹽水溶液置人 於試驗管中.在6 0 t:下進行肝素化反應三畫夜。 终[h反應後，觀察管試料，發現在無規共聚體層有龜 裂並從管試料中剝離。其結果如第1表所示。 由以上比較例可知，本發明之抗血拴性醫療材料被膜 不會舉色，且不發生龜裂剝離，而有優異之抗血栓性。 産_業上之可利用__性_ 依照本發明，可以獲得具有優異之抗血拴性，可雒持 一定品皙，而目.不引起被膜變色之抗血栓性醫療材料。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4况抬（210X297公#.) (锖先間讀背面之注意事項再填寫本頁) *1Τ· 線—‘ 五、發明説明（^ 7 7 Λ Β

I 銀蔴*皲礙 s 0¾ ΟΖΙΝ 0¾ 0\0 y〇 8/ε 寸/寸 ίΐ 91/寸 Τ 〇〇 〇〇 0 能 崔 i-' 賭 Ιϋί Μ 0 ί J- (請先閱讀背而之注意事項异填寫本頁 00ΐ (％) 02 x v/m S寸 rs

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S.9I ,09 91 0.6 0寸 rie εε Γ9ΐ 0.Ζ ο 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 C4 1^ snmi ^000 Π (％) u π π u π STZ/O00 ί έ -«άΑ

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Claims (1)

1. 42529b AS B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 第87109642號「抗血栓性醫療材料」專利案 (89年10月5日修正） 六申請專利範圍： 1. 一種抗血栓性醫療材料，其特徵爲，在基材表面具有 由接枝共聚物所形成被膜之醫療用材料，該接枝共聚 物係在疏水性聚合物接枝有含季銨基之單體及親水性 單體之接枝共聚物，從該被膜表面起至45%以上之深 度爲止固定有抗凝固劑，而被固定之抗凝固劑膜厚爲 3 μ m以上者= 2. 如申請專利範圍第1項之抗血栓性醫療材料，其中抗 凝固劑爲肝素者。 3. 如申請專利範圍第1項之抗血栓性醫療材料，其中該 疏水性聚合物爲聚氯乙烯者。 4. 如申請專利範圍第1項之抗血栓性醫療材料，其中該 含有季銨基之單體爲甲基丙烯酸二乙胺乙酯、甲基丙 烯酸二甲胺乙酯或甲基丙烯酸二乙胺丙酯之四級鹽。 5. 如申請專利範圍第1項之抗血栓性醫療材料，其中該 親水性單體爲甲基丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、丙烯酸 甲氧基聚乙二醇酯或甲基丙烯酸聚乙二醇酯。 6. 如申請專利範圍第1項之抗血栓性醫療材料，其係爲 導管者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X2^7公.餐）