TW454005B - 4-indolylpiperazinyl derivatives - Google Patents

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TW454005B
TW454005B TW084113142A TW84113142A TW454005B TW 454005 B TW454005 B TW 454005B TW 084113142 A TW084113142 A TW 084113142A TW 84113142 A TW84113142 A TW 84113142A TW 454005 B TW454005 B TW 454005B
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John Patrick Yardley
Horace Fletcher Iii
Michael Gerard Kelly
Alan Chapman White
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American Home Prod
John Wyeth & Amp Brother Ltd
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Description

經濟部中央標準局貝工消费合阼社印" 454005 A7 B7 五、發明説明（1 修x£雨[86. 5 .12
Jt__B__a 發明背景 美國專利4 , 9 8 8 , δ 1 4揭示一組其中出現第三烷基羧酸 醯基部份之化合物。GB 2230781揭示一組含有雜芳基哌 哄部份之5-ΗΤ|Α拮抗劑。 發明概述 根據本發明提供一組具有血清素（s e r 〇 t ο η ί η) 5 Η 活 性之新穎化合物，其特徵為可調節各種生理功能及行為 包含焦慮不安及情感狀態之化合物。此外，仿5 - Η Τ -拮抗劑，例如本文顯示者可用於抑制某些癌症如人類前 列腺癌之生長。因此本發明化合物可用於治療癌症。本 發明化合物具有如下结構式： r'co-n Π
R3 J CH?· N
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 其中 1為1至6個碳原子之烷基，5至7個碳原子之 環烷基，6至10個碳原子之芳基或7至12個碳 原子之芳基烷基； 2為氫或1至6個碳原子之烷基； 3為苯基，苄基，經取代之苯基，或經取代之苄 基其中各取代基為羥基，鹵基，1至6画碳原 子之烷氧基.三氟甲基，硝基，氟基，2至7 個碳原子之烷氧羰基，其中各個烷基含1至6個 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 454 00 5 A7 B7 年月曰 ΙΈ充 五、發明説明（2 86. 5. 12 磺原子之胺基或二烷胺基；或其醫藥上可接受鹽。 前述鹵素取代基可為氯，溴，氟或碘，Μ氟為佳。醫 藥上可接受鹽係衍生自已知無機酸或有機酸如氫氯酸， 氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，羥乙磺 酸，甲苯磺酸，策磺酸，甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丁 二酸，乙醇酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞 血酸，順丁烯二酸，羥順丁烯二酸，丙酮酸，苯乙酸， 苯甲酸，對胺基苯甲酸，對羥基甲酸，柳酸，碌瞭酸等 〇 本發明化合物含有一個對掌中心，提供化合物之各種 立體異構型如外消旋混合物及各別光學異構物，該等異 構物可藉非對稱性或立體特異性合成直接製備或由外消 旋混合物藉習知對映體或光學異構物之分離方法分離製 備。 •較佳化合物為（R)組態其中R1為苯基或環己基，R2 為氫及R3為苯基或苄基，或其醫藥上可接受鹽。 本發明化合物（G )係由下述反應順序製備，始於4-吲 晬基-哌畊（Β)與Ν-保護胺基酸（Α),於偶合劑例如1,1' -羰基二眯唑，異丁基氣甲酸酯，二乙基氰基膝酸酯或 碳醯亞胺存在下反應，Κ獲得Ν -保護胺基酸醯胺（C)。 胺基酸之保護基R4屬於胺甲酸酯類型，特刖有用者為 其中R4為第三丁氧羰基（可藉酸去除）或苄氧羰基（可藉 氫化反應或利用Η B r去除）。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 54 0 0 5 A7 B7 五、發明説明（3 )
R\/R3 r4nh co2h hn、 A N-
B VR3 — ./c\ / \ r4nh CO—n n— \ / c
R3 NH^、C〇-N,
D (c)脫去保護後，胺基酸醯胺可使用乙硼烷或LiAlH4 還原成（E )。 I . 訂 n I ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
E 以羧酸（F )進行醯化反應獲得本發明化合物（G ) -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '454005 A7 B7
五、發明説明（4 ) R1C02H + E -卜
F 醯化劑實例包含酸鹵化物（例如酸氯化物），疊氮化物 ,酸酐類，咪唑烷化物（例如由羰基二眯唑獲得）或鄰釀 P類（例如由碳藤亞胺獲得）。 本發明化合物對血清素5-HT,A受體具有髙度親和力， 因此可用作用於治療多種中樞神經系統病症例如抑鬱， 焦慮不安，睡眠障礙，性功能障礙，酒癮及古柯鹼癮， 知翠促進及相闢問題之抗抑鬱劑及解焦慮劑。此外，本發 明化合物相對於αΐ受體，顯示對5-HTp受體具明顯選 擇性。 對血清素5-HT,A受體之高度親和力係由下述實驗確立 ，遵照 B. S. Alexander及 M. D. Wood, J. Pharm. Pharmacol. 1 9 8 8，40, 888-89 1之程序試驗所請化合物 於大鼠下視五膜均化物由5-HTIA血清素受體置換[3 H]8 -0HDPAT(二丙胺基四氫萘）之能力。實例1化合物具有 1(：5〇為2以；實例2化合物具有1(：«)结合強度為35.51^; 實例3產物具有IC 5Q為5nM及實例4產物具有1C 為8.3 nM。此等化合物比較其對其它受體如ctl, «2, D1等受 體之親和力顯示對5-HTIA受體具高度選擇性。 基於此種受體結合資料，本發明化合物之特徵為可用 於治療抑鬱及媛和焦慮不安之解焦慮劑及/或抗抑鬱劑 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n-n It n n - n. .士I I ! —丁 I __ I 水 ，、条 、\吞 · /ί V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 54 Ο Ο 5 A7 B7 iBir5rtr~ 年 H t! 五、發明説明（5 經濟部中央標準局員工消费合阼fi.;p仗 。如此， 投予需要 可用的 味劑，潤 縮肋劑， 中，載劑 活性成分 壓縮成形 活性成分 滑石，糖 纖維素， ,及離子 疲體載 漿劑及酏 可接受液 藥上可接 例如增溶 劑，懸浮 透壓調節 含水（特 基纖維素 類例如二 及花生油 酯及肉豆 藥或連同 藥載劑可 一種或多 ，懸浮劑 劑崩散劑 與细分活 縮性質的 寸。散劑 劑包含例 精，澱粉 鈉，聚乙 醫藥上可接受載劑一起 為固體或液體。 種物質（其也可用作矯 ，填充劑*滑動劑1壓 ，或包膠物質）。散劑 性成分混合。錠劑中， 載劑以適當比例混合並 及錠劑較佳含至多9 9 % 如磷酸鈣，硬脂酸镁， ，明膠，纖維素，甲基 烯基吡咯啶，低熔點蠘 化合物 其的病 固體載 滑劑| 黏结劑 為细分 與具有 所需形 。適當 類，乳 羧甲基 交換樹 劑可用 劑。本 體載劑 受油或 劑，乳 劑，增 劑。口 別含前 納溶疲 醇類） )。供 蔻酸異 可淨投 人。醫 劑包含 增溶劑 ，或筵 固體其 所需壓 狀％尺 固體載 糖，糊 纖維素 脂。 於製備 發明之 例如水 脂肪。 化劑， 稠劑， 服投藥 述添加 )，醇 及其衍 腸外投 丙酯。 溶液劑 活性成 ，有機 掖體載 媛衝劑 色料， 及腸外 劑例如 類（包 生物‘， 藥用載 無菌液 ，懸浮 分可溶 溶劑， 劑可含 ，保藏 黏度調 投藥之 纖維素 含一羥 及油類 劑也可 體載劑 液劑，乳液 解或懸浮於 二者之混合 其它適當醫 劑，甜味劑 節劑，安定 液體載劑之 衍生物•較 基醇類及多 (例如分餾 為油性酯如 可呈無菌液 劑，糖 翳藥上 物或醫 藥添加劑 ，矯味 劑或滲 適例包 佳羧甲 羥基醇 椰子油 油酸乙 體形式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 54 0 0 5 A7 B7 90: 6 : $月Ρ 五、發明説明（6 _ni I _ 如 例 物 合 組 藥 齒 體 液 之 劑 液 浮 〇 懸 用或 藥劑 投液 外溶 腸菌 供無 物於 合 圖 组 靜醫 涇佳 可較 也 -劑式 液形 溶物 當 合 適組 〇 體 用固 射 或 注體 下液 皮為 或可 ’ 藥 内投 腹腋 , P 肉。 肌藥 供投 可脈 中型預 型劑， 劑位劑 種單瓯 此；安 ο 量 - 劑劑劑 囊位瓶 膠單小 或之， 劑分劑 錠成散 如性裝 例活包. , 量如 型適例 劑含 ， 位成物 單分合 為.再-組 物物裝 合合包 組組為 藥，可 囊 膠 為。 可物 如合 例組 型之 劑目 位數 單當 。 適 包之 藥型 之包 劑呈 液為 含 可 或或 劑身 射本 注劑 充錠 填或 須狀 必鬱 量抑 劑或 的安 用不 使慮 人焦 病定 定特 特括 .之包 安數 不變 慮。 焦定 或決 %觀 抑主 有師 患醫 療床 治臨 由 備 製 性 表 弋 /1 之 " 合 化 。 明 型發 類本 應明 反說 及例 龄擧 年供 ’ 侈 材實 身列 人下 病出 ’ 提 態 圍 範 之 明 發 本 之 y 專 請 申 之 後 於 艮 Rui 囿 Ή-7 1 但例 , 實 酸 羧 烷 己 環 基- 1X I 畊 脈 I 基 基 苯 (.請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 訂 基 乙 苄甲 酸 ο 胺ο 甘 ， 基克 苯84 一 . D ο - ( 胺基啉 醯羰嗎 氧基 克 ΛΖ 方 S)· 耳 莫 甲 ) 氣 耳二 冥升 83毫 及 烷 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 於克
酯咚 酸吲 甲基. 氯哄 基哌 丁4- 異入 入加 加 ， 時後 同鐘 拌分 i J 5 搜 1 下。 氛 氣 氮 於 V w 至 拌 报 物 合 混 及 圼 θί物 "J(2X自 克 間滌 時洗δ tr 3 肖03下 w. c T3 ο Η 留 a _. N© 和溶 飽除 ,去 X)發 (2蒸 滌。 洗燥 水乾 耳以 4 莫液so 75溶 2 o a ο η- Η 止水 ,為無 克溫 Μ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2丨()';<21)7公浼） 454005 Α7 Β7 . ，络 年月Η ? ~ 經濟部中央標华局員工消費合作fi印災 五 '發明説明（7 ) --------二 膠狀物，其於30% HBr(於乙酸中，100毫升）在室溫攪拌30 分鐘。加入乙醚（3 0 0毫升）及過裢氫溴酸鹽，以乙醚洗 滌，及真空中乾燥隔夜。該鹽於1 N N a Ο Η中振搖及該胺Μ 二氯甲烷萃取（3 X )。萃取物Κ水洗滌，Μ無水N a 2 S 0 4 乾燥，且蒸發成膠狀物，獲得1.6克（57.6¾得自cbz-D-苯基甘胺酸）。 (R)U-苯基甘胺酸）-4-(4-吲哚基）哌哄（1.6克，4.92 毫莫耳）及氫化鋁鋰（0.81克，21.7毫莫耳）於THF (500 的 毫升），氮氣下回流隔夜。冷卻後的溶液以lNNaOH(4.92 raL)淬熄，攪拌30分鐘，過濾及蒸發濾液。殘餘物溶解於 乙酸乙酯，以水洗滌，然後以鹽水洗滌及乾燥（N a 2 SO 4 )。蒸發去除溶劑留下U) - 2- (4-吲蝾基）瞰畊-卜基-卜苯 乙胺（1.3^克_)。産率88% 。IR光譜不含羰基峰。質譜， Elf、H"7H—3 20。 (R)-2-[4-(lH-B引II荣-4 -基）-哌哄-1-基]-1-苯基-乙胺 (1.8克，5. 5毫莫耳），環己烷羰基氯（〇.δ克，5.5 毫莫耳）及二異丙基乙胺（1毫升，5.5毫莫'耳）於THF (5 0毫升.）在冰浴授拌且任其達到室溫隔夜。蒸發去除溶 劑矣殘餘物Κ乙酸乙酯及水振搖。有機層Κ飽和N a H C 0 3 洗滌，然後Μ監水洗滌及乾燥（N a 2 S 0 4 )。去除溶劑後 產物以氧化矽乾柱（4 0 0毫升）纯（b及以1 ·· 1乙酸乙_ / 己烷溶離。產率1 . 4克（5 9 % )。產物溶解於含1 0 %乙 醇之乙酸乙§旨中，Μ 3 . 5 Η於乙酸乙酯中之H C 1酸化，以 兩倍體積乙艇稀釋及過濾。該13[以乙醚洗滌及於室溫真 空中乾燥隔夜獲得標題化合物圼盩酸鹽，2 . 5水合物， ~ 9 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) A4规格（210X 297公煃） 4 54 0 0 5 9α .年.cj Jr] Α7 Β7 η·;姻尤 五、發明説明（8 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產 率 1 . 3 克（46.2%)。 MP2 10 -2 15 V ；IR1650 cm·1 0 質 口曰 Ε ΙΜ Η -430 。 π-ΗΜΚ(DMS0- d e 1 ) ：C J 1 .2-1.4 (Π1 ,6H) f 1 . 58 -1 .6 2(d, 1H) ,1.62-1.8 (ηι 4H ), 1.8-1 .8 8 (d , 1 Η) * 2 . 28 -2 .38 ( hi , 1Η), 3.65 -3 .7 5 (t , 2H ), 3 . 8 5-4 • 0 5 ( s， 1 Η ), 6 .45 (s , 1H) , 6.55 -6 .58( d , 1H), 6 . 95-7 .0 (t > 1 Η ), 7 .05-7. 14(d, 1 Η ), 7 .25- 7 . 3 (t , 2 H) ,6 . 35 -7 .24 (m > 5H )0 [ α ]较 _28.8c: 1 . OOEt 0H Ο 元 素 分析： C 27 Η 34 Ν 4 0 • HC 1 · 2 .5Η 2 0 計 算 值：C, 6 3.5 3； Η，7 .87 ； N ,1 0.94 實 测 值：C， 63.46； Η , 7 .43 ； N ,1 0.87 實 例 2 (R)- 乙 酸-G -[ 4_11引11朵§_ 1- 哌 阱 -1 -基]-1 -苯基- 乙 基 醯 胺 (R )- 2 - [ 4 -( 1 Η - Ρ?[ - 4 - 基 )- 哌 阱 -1-基] -1 -苯基- 乙 胺 (0 .5 克，1 . 5 毫莫耳）， 乙 酐 (0 .2 37克， 2 . 35毫 莫 耳 ) 及 三 乙 胺（0.24克，2.35毫莫耳）於 甲醇（5 0毫升） m 拌 隔 夜 〇 蒸 發去除 甲醇及殘餘 物 以 二 氯 甲烷及 水 振榣 » 然 後 以 飽 和 NaHCO 3 ^振搖。有機溶劑經乾 丨燥（N a 2 S0 4 )及蒸 發 0 產 率0 . 5 克（92¾)。 該 胺 溶 解 於二氯 甲 烷（1 5毫升） 以 3 . 6N於乙 酸乙酯中之 H C 1 酸 化 ,過濾 » 及真 空 乾 燥 隔 夜 獲 得標題 化合物圼鹽 酸 鹽 » 倍 半水合 物 。產 率 0 . 42 克 (7 2¾) ° MP1 8 8 - 1 9 0 C ; I R 1650 cm ―1。質 譜 Ε I Μ + 362 0 -N MR (DMS0- d 6 ) ·· δ 1 . 9 7 ( s , 3H) ,3.2-3. 8 ( m , 1 0 Η ), 5 . 38 -5 .4 2 ( m f 1 Η ) , 6. 45 (S ♦ 1H), 6.55- 6 . 7 (d , 1 Η ) * — 10" (請先閱讀背面之注意事^-再填寫本頁) -裝. 訂 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 4 54 Ο Ο 5 ........................ —-·· ...90. 6. 12 正
經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 _B7------------— 五、發明説明（9 ) 6.97-7.02U, 1H)， 7.1-7.13(d, 1H), 7.18-7.25U, 2H), 7.35-7.42(6, 2H), 7.43-7.4.6 (d, 2H), 8.78- 8.90(d, 1H), 10.56-10.67(s, 1H), 11.17(s, 1H), [a]较 36.8，c = 1.01 乙醇。 元素分析：CnHzetUO· HC1· 1.5H20 計算值：C , 5 7 . 1 5 ; H , 6 . 7 6 ; N，1 2 . 1 1 實測值：C , 5 7 . 4 4 ; H , 6 . 7 7 ; N , 1 1 . 8 2 實例3 (R) -苯甲酸- (2-[4-B3!B朵基一 1-哌哄-1-基]-卜苯基-乙基） -醯胺. (R)-2-[4-(lH -吲 11$ - 4-基）-哌阱-1-基]-1-苯基-乙胺 (0.5克，1.5毫莫耳），二異丙基乙胺（0.22克，1.7毫 莫耳）及苯甲醯氯（0.239克，1.7毫莫耳$於二氯甲烷（50 毫升）在室溫攪拌隔夜。溶液以水，飽和N a H C 0 3洗滌， 乾燥（Na2 S〇4 )及蒸發。.產率0.625克（98.2¾)。鹽酸 鹽係於乙酸乙酿使用3 . 6N於乙酸乙酯中之H C 1製備及以 乙醚稀釋。產物經$滤，Μ乙醚洗淨及真空乾燥隔夜。 產率 0 · 2 6 克（3 4 . 3 % ) ; Μ Ρ 1 7 8 - 1 8 0 t ; I R 1 6 5 0 c m —1 。質譜 EIM+ 424 〇 1H-NMR(DMS0-ds ): 0' 3 . 1 4-3.25 (in, 2H), 3.4-3.58(ra, 2Η), 3.59-3.65(t, 2Η), 3. 65-3. 85 (in , 4H) ,5.62-5.7 (t, 1H), 6.45(s, 1H), 6.5-6.55(d, 1H), 6.95-7.0(t, 1H), 7.06-7.T0(d, 1H), 7.26-7.3(t, 1H), 7.3-7.35 (d, 1H), 7.35-7.4(t, 2H), 7.45-7.6 U , 5 H ) , 8 . 0 - 8 . 0 6 ( d , 2 H ) , 9 . 3 - 9 . 3 8 ( d , 1 H ) , 1 0 . 4 8-11- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4现格（210X 297公廣） 454005 r...—_一86,5,28 Λ 7 I /iy 1ί舍. B7_I年月曰 五、發明説明 ( 10 ) ..............................— -1 0 . 6 ( S , 1 H) f 11.1 2- 11.16( s , 1H ) ,[α ] -19 . 99 , C = 1 . 00 乙 醇 0 元 素 分 析 ·· C 27 Η 28 N 4 0 · HC 1-0.5 Η 2 0 計 算 值 C， 64 .02 ； Η ,6.17； Ν , 1 1 . 06 實 測 值 C , 63 .99 ； Η ,6.37； Η , 1 0 . 63 實 例 4 ⑴- 環 己 焼 羧 酸 1-(苯 甲 基)-2 -[卜[4 - U-吲 基 )哌哄基]] .乙 藤 胺 H- t~ Bo c - D- Ph e (4 . 9 克）之四氫呋哺溶液（40 毫升 )於 氬 氣 下 攪 拌 且 >λ 羰基 二 咪唑（CD I) (1 . 1當量， 3 .3克 )分 成 數 份 處 理 〇 於 室溫 授 拌15分 鐘後， 加入 吲 η 基哌 阱 (3 .7 克， 1 當量）及 反 應混合 物攪拌 16小 時 0 真空 去除 溶 劑 ( 加 水 (100 毫升） 及產物 萃取入 乙酸 乙 酯 (3x100毫 升 )( 有機物經乾燥（N a 2 S 0 4 )及真空濃縮獲得8 . 9 克 (R)- 4 - [4 - (1H -8引 ϋ朵基）]_-1- [2- Ν-(第三丁氧羰基）胺 基-3 -苯基]丙 藤 基 哌 阱。 該 產物藉 於中性 氧化 鋁 層 析纯 化獲 得 白 色 固 體 〇 (5 .2克， 6 3%產率）mp = 102 c 0 元 素 分 析 : C 26 Η 32 Ν 4 0 3 · 0.25Η 2 0 計 算 值 ‘· C , 68 .93 ； Η ,7.23； Η , 12 . 37 實 測 值 *· C , 69 .01; Η ,7.39； Ν . 12 . 18 -1-Λ- 月(J 段 生 產 之 醯 胺（3 .4·克）之 二氯甲 烷溶 疲 (20毫升）於 氬 氣 下 以 三 氟 乙 酸（10奄升）處 理。搜 拌1 小 時 後， 真空 去 除 溶 劑 〇 加 水 (100 毫升）及 溶液Μ NaHCO 3水溶液中 和 至 pH7 0 產 物 萃取 入 乙酸乙 酯（3x100毫 升 )。有機物 -12- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表甙伕尺度通用中国國家標华（CNS ) A4規格（210X 297公趁） 4 54 Ο Ο 5 Α7 Β7 86.5. 2¾ 修丄匕補充 五、發明説明（11 經乾燥（N a 2 S 0 4 )及濃縮獲得 2 , 5 6 克（R ) - 4 - [4- ( 1 Η -B51 呤基）]-1-[2 -胺基-3 -苯基]丙醯基哌哄圼三氟乙酸鹽。 (97¾ 產率）rap = 91C。 元素分析：CziHwfU 0· CF3 C02 Η 計算值：C,59.73; Η,5.45; Η,12. 11 實測值：C,60.53; Η,5.95; Ν, 11.63 . /. 於室溫將氫化'錯鋰（0 . 7 δ克）分成數份加至醯胺（2 . 4克） 於四氫呋喃（3 0毫升）之授妥的溶液內。混合物回流1 5分 鐘而完成反應。冷卻至室溫時，小心加人飽和氯化銨溶 液破壞過’量氫化物。產物萃取入乙酸乙酯（3x100毫升）， 从硫酸納乾燥及真空濃縮獲得2.13克粗（1〇-4-[4-(111-吲呤基）]-1- [2-胺基-3-苯基]丙基哌哄，其直接用於次 一步驟。 > 將三乙胺（1.29克，2當量）於0¾氬氣下加至粗胺 (2.13克，1當量）之二氯甲烷溶液（20毫升）中，授妥的 溶液Μ環己醯氯（1.03克，1.1當量）處理。3小時锋， 真空去除溶劑，加水（ί.00毫升）及pHMlMNaOH水溶液調整 為鹼性。產物萃取入乙酸乙酯（3x100毫升），Μ硫酸納 乾燥及湄縮獲得3克粗產物。粗產物Μ氧化矽凝膠藉層 析純化獲得純（R).-環己烷羧酸-1-(苯甲基）-2-[1-[4-[4_ Ϊ引呤基）哌阱基]乙醯胺圼白色固體。獲得一鹽酸鹽圼乳 路色固體。109 = 142¾0 元素分析：C28H36N4〇*HCl.H20 計算值·· C,67.38; H.7.88; Ν,ΙΙ.23 茛測值：C,67.67; Η,7.71; Η.11.09 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公总） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. -訂 —線
4 54 Ο Ο 5 A7 B7 補充！ 五、發明説明（卩） 實例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 環己烷羧酸1-(4 -甲氣苄基）-2-[1-[4-(4-吲嵘基）S飛畊基 ]]乙醯胺 N-t-Boc-4 -甲氧基-DL-Phe-0H(2.9克）之四氫呋喃 溶液（40毫升）於氬氣下攪拌且以羰基二眯唑（CDI) (.1. 1 當量，1 . 7 6克）分成數份處理。於室温摄拌1 5分鐘後， 加入吲哚-4-基哌畊（2.0克）及反應混合物攪拌16小時 。真空去除溶劑，加水（100毫升）及産物萃取入乙酸 乙酯（3x10 0毫升）。有機物經乾燥（Na2 SO Λ)及真空濃 縮獲得4 - [ 4 - (1 H -吲唉基）〕-：1 - [ 2 - N -(第三丁氣羰基）胺 基-3 - (4 -甲氣苯基）]丙基哌畊。 '' 前段生産之醯胺（3. 2克）之二氣甲烷溶液（20毫升）於 氬氣下以三氟乙酸（10毫升）處理。攪拌1小時後，真空 去除溶劑。加水（1 0 0毫，）及溶液以N a H C 0 3水溶液中 和至ΡΗ7。産物萃取入乙酸乙酯（3x100毫升）。有機物經 乾燥（Na2 SCU )及濃縮獲得4-[4-(1Η-π引唉基）]-1-〔2-胺基- 3- (- 4-甲氧苯基）]丙醯基哌畊。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 於室溫將氫化鋁鋰（0 . 9 8克）分成數份加至醯胺（2 . 4克〕 於四氫呋喃（30毫升）之搜；妥的溶液内。混合物回流15分 鐘而完成反應。冷卻至室溫時，小心加入飽和氣化銨溶 液破眾過量氫化物。産物萃取入乙酸乙酯（3x100毫升 )，以硫酸鈉乾燥及真空濃縮獲得粗4 - [ 4 - (1 Η -吲咬基）] -1-[2 -胺基-3-(4 -甲氣苯基）]丙基派哄，其直接用於次 -14- 本紙浪尺展通$中因®家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 4 54005 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（θ) 一步驟。 將三乙胺（1.29克）於0¾氬氣下加至粗胺之二氮甲烷 溶液（20毫升）中，攪妥的溶液以環己醯氯（0.98克）處理 。3小時後，真空去除溶劑，加水（10 0毫升）及p Η以 lMNaOH水溶液調整為鹼性。産物萃取入乙酸乙酯（3x100 毫升），以硫酸鈉乾燥及濃縮獲得粗産物。粗産物以矽 凝膠藉層析純化獲得純環己烷羧酸1 - (4 -甲氧苄基）-2 -[ 卜[4 - [ 4 -吲蝾基）脈畊基]]乙醯胺 實例6 (R)-環己烷羧酸1-U-氛苄基）了2-[1-[_4-(4-吲嗓基）峨 畊基]J乙醯胺 " N_t_Boc_4_氣_DL_Phe_0H(2.99克）之四氣B夫喃溶液 (40毫升）於氬氣下攪拌且以羰.基二眯唑（CDI)(1.1當量 ,1 . 6克）分成數份處理。於室溫攪拌1 0分鐘後，加入 吲嗦-4-基派畊（2 . 01克）及反腠混合物攪拌18小時。真 空去除溶劑，加水（100毫升）及産物萃取入乙酸乙酯 (3 X 1 0 0毫升）。有機物經乾燥（N a 2 S 0 4 )及真空濃縮獲 得 4 · 8 ·克（R ) - 4 - [ 4 - (1 Η -吲晬基）〕-：L - [ 2 - Η -(第三丁氯 数基）胺基- 3- (4 -氯苯基）]丙醯基哌畊。該産物藉於中 性氧化鋁層析純化。 前段生産之醯胺之二氯甲烷溶液（50毫升）於氬氣下 以三氟乙酸（15毫升）處理。攪拌1小時後，真空去除溶 劑。加水（1 0 0毫升）及溶液以H a H C 0 3水溶液中和至 -1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） n · ^ϋ· I nn In t— n nn 一 «. nn In —^n ^^^1 I'r '条 i /'k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
4 54〇〇5 A7 __^_ B7 五、發明説明（/4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). PH7。産物萃取人乙酸乙酯（3x100毫升）。有機物經乾 燥（Na2 S0+ )及濃縮獲得（R)-4-[4-(lH-吲嵘基）]-1-[2-胺基-3-(-4-氯苯基）]丙醯基派畊。 於室溫將氫化鋁鋰（0.98克）分成數份加至醛胺於四 氫呋喃（50毫升）之攪妥的溶液内。混合物回流10分鐘 而完成反應。冷卻至室溫時，小心加入飽和氮化銨溶 疲破痰過量氫化物。産物萃取入乙酸乙酯（3x100毫升 ),以硫酸鈉乾燥及真空濃縮獲得粗U ) - 4 - [ 4 - (1 Η -吲 蝾基）]-1-[2-胺基-3-(4-氮苯基）]丙基派哄，其直接 用於次一步驟。 將三乙肢（1.5克）於0°C氬氣下加至'粗胺之二氯甲烷 溶液（25毫升）中，攬妥的溶液以環己醯氯（0.9克）處理 。15小時後，真空去除溶劑，加水（100毫升.）及Μ以 iNNaOH水溶液調整為鹼性。産物萃取入乙酸乙酯（3x100 毫升），以硫酸鈉乾燥及濃縮獲得粗産物。粗産物以矽 凝膠藉層析純化獲得純（R Hi己烷羧酸1 - (4 -氯苄基）-2 -U - [ 4 - (4 -吲哚基）哌畊基]]乙醯胺 實例7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (S)-環己烷羧酸1-U-氯-苄基）-2-[1-[4-(4-b引晚基）派 畊基]]乙醯胺 K-t-Boc-4 -氣- DL-Phe-0H(2.99克）之四氫块喃溶液. (4 0毫升）於氬氣下Μ拌且以羰基二眯唑（C D I .) (1 . 1當量 ,1 . 6克）分成數份處理。於室溫攪拌1 5分鐘後，加入 本紙張尺度適用中國國家標孳（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 454 00 5 A7 B7 五、發明説明（/() 吲哚-4 -基哌畊（2 . 0 1克）及反應混合物攪拌1 8小時。真 空去除溶劑，加水（100毫升）及産物萃取入乙酸乙酯 (3x100毫升）。有機物經乾燥（Ha2 S〇4 )及真空濃縮獲 得（S)-4-[4-(lH -吲 0¾ 基）]-1-[2-Ν-(第三丁氧羰基） 胺基- 3-(4-氣苯基）]丙醯基哌畊。該産物藉於中性氧 化鋁層析純化。 前段生産之醯胺之二氣甲烷溶液（50毫升）於氬氣下 以三氣乙酸（15毫升）處理。攪拌1小時後，真空去除 溶劑。加水（100毫升）及溶液以HaHC〇3水溶液中和至 PH7 。産物萃取入乙酸乙酯（3x100毫升）。有機物經乾 燥（Na2 S〇4 )及濃縮獲得（S)-4-[4-(iH-吲唉基H-1-[2-胺基-3-(-4-氮-苯基）]丙醯基哌哄。 於室溫將氫化鋁鋰（0.98克）分成數份加至醛胺於四 氫呋喃（50毫升）之攪妥的溶液内。混合物回.流10分鐘 而完成反應。冷卻至室溫時，小心加入飽和氣化銨溶 液破瓌過量氫化物。産物萃取入乙酸乙酯（3x1 00毫升 )，以硫酸鈉乾燥及真空濃縮獲得粗（S)-4-[4-(lH-〇?l 哚基胺基-3-(4-氯-苯基）]丙基哌畊，其直 接用於次一步驟。 將三乙胺（1.5克）於0t：氬氣下加至粗胺之二氯甲烷 溶液（20毫升）中，攪妥的溶液以環己醯氯（0.90克）處 理。12小時後，真空去除溶劑，加水（100毫升）及 pH以INHaOH水溶液調整為鹼性。産物萃取人乙酸乙酯 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ./ν' ./ ,,.. "^1T-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 54 00 5 6； 12 kl B7 五、發明説明（（έ ) (3x100毫升），以硫酸鈉乾燥及濃締獲得粗産物。粗産 物以矽凝膠藉層析純化獲得純（S>·環己烷羧酸1-(4 -氯千 基 胺 醯 乙 TJ TJ 基 畊 m )/ 基 嗦 吲 ----------…二裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 44 54 〇〇 5 A8 I B8 T:5 g Π^Γ-β7ΤΤ 年月曰 修正'補充 六、申請專利範圍 第841 1 3 142號「4-吲哚基哌哄基衍生物」專利案 (90年6月修正） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ申請專利範圍 1.—種下式化合物： Rto·
    其中 R1爲1至6個碳原子之烷基，環己基或苯基； R2爲氫； R3爲苯基，苯基（(^-匕烷基），或經取代之苄基其中各 取代基爲鹵基，1至6個碳原子之烷氧基； 或其醫藥上可接受鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2_如申請專利範圍第1項之化合物，其係爲（R)組態，其 中R1爲苯基或環己基，R2爲氫及R3爲苯基或；基， 或其醫藥上可接受鹽。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其係爲環己院羧酸_ (2-[4-吲哚基-1-哌哄-卜基]-1-苯基乙基）_酿胺或其醫 藥上可接受鹽。 4.如申請專利範圍第1項之化合物’其係爲（r)_環己院 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 454 〇0 5 A8 B8 C8 ~ _ D8 ______ 、申請專利範園： 竣酸-U-[4-吲陳基-1-哌畊-1-基]-1-苯基-乙基）酿胺或 其醫藥上可接受鹽。 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲乙酸呵 陳基·1-哌哄-1-基]-1-苯基-乙基）-醯胺或其醫藥上可接 受鹽。 6·如申請專利第丄化合物’其爲（R)_乙酸_(2 [4吗丨陳基-卜 哌哄-1-基]-1-苯基-乙基）-醯胺或其醫藥上可接受鹽。 7. 如申請專利範圍第χ項之化合物，其爲苯甲酸_(2_[4_ 吲哚基-1-哌畊-1-基]-1-苯基-乙基）_醯胺或其醫藥上可 接受鹽。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R)_苯甲酸_(2_ [4-吲哚基-1-哌哄-卜基]_ι_苯基-乙基）_醯胺或其醫藥上 可接受鹽。 9. 如申請專利範圍第i項之化合物，其爲環己烷竣酸卜 苯甲基_2-[l-[4-(4-吲哚基）哌畊基]]乙醯胺或其醫藥上 可接受鹽。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲(R)環己羧酸^ 苯甲基-2-[l-[4-(4-吲哚基）哌畊基]]乙醯胺或其醫藥上 可接受鹽。 11·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲環己烷羧酸1-(4-甲氧苄基）·2-[1-[4-(4-吲哚基）哌畊基]]乙醯胺或其 醫藥上可接受鹽。 12·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（R)-環己烷羧 酸-1-(4-氯苄基）-2-[1-[4-(4-吲哚基）哌畊基]]乙醯胺或 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------CM---------訂---------------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 54 〇〇 5 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 其醫藥上可接受鹽。 ia如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（s)-環己烷羧酸 1-(4-氯苄基）-2-[1-[4-(4-吲哚基）哌畊基]]乙醯胺或其醫 藥上可接受鹽。 — II I III— — — !— ^ — — — ·ΙΒΙ91ΙΒ — ' I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合阼社印" 454005 A7 B7 五、發明説明（1 修x£雨[86. 5 .12 Jt__B__a 發明背景 美國專利4 , 9 8 8 , δ 1 4揭示一組其中出現第三烷基羧酸 醯基部份之化合物。GB 2230781揭示一組含有雜芳基哌 哄部份之5-ΗΤ|Α拮抗劑。 發明概述 根據本發明提供一組具有血清素（s e r 〇 t ο η ί η) 5 Η 活 性之新穎化合物，其特徵為可調節各種生理功能及行為 包含焦慮不安及情感狀態之化合物。此外，仿5 - Η Τ -拮抗劑，例如本文顯示者可用於抑制某些癌症如人類前 列腺癌之生長。因此本發明化合物可用於治療癌症。本 發明化合物具有如下结構式： r'co-n Π R3 J CH?· N
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 其中 1為1至6個碳原子之烷基，5至7個碳原子之 環烷基，6至10個碳原子之芳基或7至12個碳 原子之芳基烷基； 2為氫或1至6個碳原子之烷基； 3為苯基，苄基，經取代之苯基，或經取代之苄 基其中各取代基為羥基，鹵基，1至6画碳原 子之烷氧基.三氟甲基，硝基，氟基，2至7 個碳原子之烷氧羰基，其中各個烷基含1至6個 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 454 00 5 A7 B7 年月曰 ΙΈ充 五、發明説明（2 86. 5. 12 磺原子之胺基或二烷胺基；或其醫藥上可接受鹽。 前述鹵素取代基可為氯，溴，氟或碘，Μ氟為佳。醫 藥上可接受鹽係衍生自已知無機酸或有機酸如氫氯酸， 氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，羥乙磺 酸，甲苯磺酸，策磺酸，甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丁 二酸，乙醇酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞 血酸，順丁烯二酸，羥順丁烯二酸，丙酮酸，苯乙酸， 苯甲酸，對胺基苯甲酸，對羥基甲酸，柳酸，碌瞭酸等 〇 本發明化合物含有一個對掌中心，提供化合物之各種 立體異構型如外消旋混合物及各別光學異構物，該等異 構物可藉非對稱性或立體特異性合成直接製備或由外消 旋混合物藉習知對映體或光學異構物之分離方法分離製 備。 •較佳化合物為（R)組態其中R1為苯基或環己基，R2 為氫及R3為苯基或苄基，或其醫藥上可接受鹽。 本發明化合物（G )係由下述反應順序製備，始於4-吲 晬基-哌畊（Β)與Ν-保護胺基酸（Α),於偶合劑例如1,1' -羰基二眯唑，異丁基氣甲酸酯，二乙基氰基膝酸酯或 碳醯亞胺存在下反應，Κ獲得Ν -保護胺基酸醯胺（C)。 胺基酸之保護基R4屬於胺甲酸酯類型，特刖有用者為 其中R4為第三丁氧羰基（可藉酸去除）或苄氧羰基（可藉 氫化反應或利用Η B r去除）。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 54 Ο Ο 5 A7 B7 iBir5rtr~ 年 H t! 五、發明説明（5 經濟部中央標準局員工消费合阼fi.;p仗 。如此， 投予需要 可用的 味劑，潤 縮肋劑， 中，載劑 活性成分 壓縮成形 活性成分 滑石，糖 纖維素， ,及離子 疲體載 漿劑及酏 可接受液 藥上可接 例如增溶 劑，懸浮 透壓調節 含水（特 基纖維素 類例如二 及花生油 酯及肉豆 藥或連同 藥載劑可 一種或多 ，懸浮劑 劑崩散劑 與细分活 縮性質的 寸。散劑 劑包含例 精，澱粉 鈉，聚乙 醫藥上可接受載劑一起 為固體或液體。 種物質（其也可用作矯 ，填充劑*滑動劑1壓 ，或包膠物質）。散劑 性成分混合。錠劑中， 載劑以適當比例混合並 及錠劑較佳含至多9 9 % 如磷酸鈣，硬脂酸镁， ，明膠，纖維素，甲基 烯基吡咯啶，低熔點蠘 化合物 其的病 固體載 滑劑| 黏结劑 為细分 與具有 所需形 。適當 類，乳 羧甲基 交換樹 劑可用 劑。本 體載劑 受油或 劑，乳 劑，增 劑。口 別含前 納溶疲 醇類） )。供 蔻酸異 可淨投 人。醫 劑包含 增溶劑 ，或筵 固體其 所需壓 狀％尺 固體載 糖，糊 纖維素 脂。 於製備 發明之 例如水 脂肪。 化劑， 稠劑， 服投藥 述添加 )，醇 及其衍 腸外投 丙酯。 溶液劑 活性成 ，有機 掖體載 媛衝劑 色料， 及腸外 劑例如 類（包 生物‘， 藥用載 無菌液 ，懸浮 分可溶 溶劑， 劑可含 ，保藏 黏度調 投藥之 纖維素 含一羥 及油類 劑也可 體載劑 液劑，乳液 解或懸浮於 二者之混合 其它適當醫 劑，甜味劑 節劑，安定 液體載劑之 衍生物•較 基醇類及多 (例如分餾 為油性酯如 可呈無菌液 劑，糖 翳藥上 物或醫 藥添加劑 ，矯味 劑或滲 適例包 佳羧甲 羥基醇 椰子油 油酸乙 體形式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 54 0 0 5 A7 B7 90: 6 : $月Ρ 五、發明説明（6 _ni I _ 如 例 物 合 組 藥 齒 體 液 之 劑 液 浮 〇 懸 用或 藥劑 投液 外溶 腸菌 供無 物於 合 圖 组 靜醫 涇佳 可較 也 -劑式 液形 溶物 當 合 適組 〇 體 用固 射 或 注體 下液 皮為 或可 ’ 藥 内投 腹腋 , P 肉。 肌藥 供投 可脈 中型預 型劑， 劑位劑 種單瓯 此；安 ο 量 - 劑劑劑 囊位瓶 膠單小 或之， 劑分劑 錠成散 如性裝 例活包. , 量如 型適例 劑含 ， 位成物 單分合 為.再-組 物物裝 合合包 組組為 藥，可 囊 膠 為。 可物 如合 例組 型之 劑目 位數 單當 。 適 包之 藥型 之包 劑呈 液為 含 可 或或 劑身 射本 注劑 充錠 填或 須狀 必鬱 量抑 劑或 的安 用不 使慮 人焦 病定 定特 特括 .之包 安數 不變 慮。 焦定 或決 %觀 抑主 有師 患醫 療床 治臨 由 備 製 性 表 弋 /1 之 " 合 化 。 明 型發 類本 應明 反說 及例 龄擧 年供 ’ 侈 材實 身列 人下 病出 ’ 提 態 圍 範 之 明 發 本 之 y 專 請 申 之 後 於 艮 Rui 囿 Ή-7 1 但例 , 實 酸 羧 烷 己 環 基- 1X I 畊 脈 I 基 基 苯 (.請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 訂 基 乙 苄甲 酸 ο 胺ο 甘 ， 基克 苯84 一 . D ο - ( 胺基啉 醯羰嗎 氧基 克 ΛΖ 方 S)· 耳 莫 甲 ) 氣 耳二 冥升 83毫 及 烷 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 於克 酯咚 酸吲 甲基. 氯哄 基哌 丁4- 異入 入加 加 ， 時後 同鐘 拌分 i J 5 搜 1 下。 氛 氣 氮 於 V w 至 拌 报 物 合 混 及 圼 θί物 "J(2X自 克 間滌 時洗δ tr 3 肖03下 w. c T3 ο Η 留 a _. N© 和溶 飽除 ,去 X)發 (2蒸 滌。 洗燥 水乾 耳以 4 莫液so 75溶 2 o a ο η- Η 止水 ,為無 克溫 Μ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2丨()';<21)7公浼） 454005 Α7 Β7 . ，络 年月Η ? ~ 經濟部中央標华局員工消費合作fi印災 五 '發明説明（7 ) --------二 膠狀物，其於30% HBr(於乙酸中，100毫升）在室溫攪拌30 分鐘。加入乙醚（3 0 0毫升）及過裢氫溴酸鹽，以乙醚洗 滌，及真空中乾燥隔夜。該鹽於1 N N a Ο Η中振搖及該胺Μ 二氯甲烷萃取（3 X )。萃取物Κ水洗滌，Μ無水N a 2 S 0 4 乾燥，且蒸發成膠狀物，獲得1.6克（57.6¾得自cbz-D-苯基甘胺酸）。 (R)U-苯基甘胺酸）-4-(4-吲哚基）哌哄（1.6克，4.92 毫莫耳）及氫化鋁鋰（0.81克，21.7毫莫耳）於THF (500 的 毫升），氮氣下回流隔夜。冷卻後的溶液以lNNaOH(4.92 raL)淬熄，攪拌30分鐘，過濾及蒸發濾液。殘餘物溶解於 乙酸乙酯，以水洗滌，然後以鹽水洗滌及乾燥（N a 2 SO 4 )。蒸發去除溶劑留下U) - 2- (4-吲蝾基）瞰畊-卜基-卜苯 乙胺（1.3^克_)。産率88% 。IR光譜不含羰基峰。質譜， Elf、H"7H—3 20。 (R)-2-[4-(lH-B引II荣-4 -基）-哌哄-1-基]-1-苯基-乙胺 (1.8克，5. 5毫莫耳），環己烷羰基氯（〇.δ克，5.5 毫莫耳）及二異丙基乙胺（1毫升，5.5毫莫'耳）於THF (5 0毫升.）在冰浴授拌且任其達到室溫隔夜。蒸發去除溶 劑矣殘餘物Κ乙酸乙酯及水振搖。有機層Κ飽和N a H C 0 3 洗滌，然後Μ監水洗滌及乾燥（N a 2 S 0 4 )。去除溶劑後 產物以氧化矽乾柱（4 0 0毫升）纯（b及以1 ·· 1乙酸乙_ / 己烷溶離。產率1 . 4克（5 9 % )。產物溶解於含1 0 %乙 醇之乙酸乙§旨中，Μ 3 . 5 Η於乙酸乙酯中之H C 1酸化，以 兩倍體積乙艇稀釋及過濾。該13[以乙醚洗滌及於室溫真 空中乾燥隔夜獲得標題化合物圼盩酸鹽，2 . 5水合物， ~ 9 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) A4规格（210X 297公煃） 4 54 0 0 5 9α .年.cj Jr] Α7 Β7 η·;姻尤 五、發明説明（8 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產 率 1 . 3 克（46.2%)。 MP2 10 -2 15 V ；IR1650 cm·1 0 質 口曰 Ε ΙΜ Η -430 。 π-ΗΜΚ(DMS0- d e 1 ) ：C J 1 .2-1.4 (Π1 ,6H) f 1 . 58 -1 .6 2(d, 1H) ,1.62-1.8 (ηι 4H ), 1.8-1 .8 8 (d , 1 Η) * 2 . 28 -2 .38 ( hi , 1Η), 3.65 -3 .7 5 (t , 2H ), 3 . 8 5-4 • 0 5 ( s， 1 Η ), 6 .45 (s , 1H) , 6.55 -6 .58( d , 1H), 6 . 95-7 .0 (t > 1 Η ), 7 .05-7. 14(d, 1 Η ), 7 .25- 7 . 3 (t , 2 H) ,6 . 35 -7 .24 (m > 5H )0 [ α ]较 _28.8c: 1 . OOEt 0H Ο 元 素 分析： C 27 Η 34 Ν 4 0 • HC 1 · 2 .5Η 2 0 計 算 值：C, 6 3.5 3； Η，7 .87 ； N ,1 0.94 實 测 值：C， 63.46； Η , 7 .43 ； N ,1 0.87 實 例 2 (R)- 乙 酸-G -[ 4_11引11朵§_ 1- 哌 阱 -1 -基]-1 -苯基- 乙 基 醯 胺 (R )- 2 - [ 4 -( 1 Η - Ρ?[ - 4 - 基 )- 哌 阱 -1-基] -1 -苯基- 乙 胺 (0 .5 克，1 . 5 毫莫耳）， 乙 酐 (0 .2 37克， 2 . 35毫 莫 耳 ) 及 三 乙 胺（0.24克，2.35毫莫耳）於 甲醇（5 0毫升） m 拌 隔 夜 〇 蒸 發去除 甲醇及殘餘 物 以 二 氯 甲烷及 水 振榣 » 然 後 以 飽 和 NaHCO 3 ^振搖。有機溶劑經乾 丨燥（N a 2 S0 4 )及蒸 發 0 產 率0 . 5 克（92¾)。 該 胺 溶 解 於二氯 甲 烷（1 5毫升） 以 3 . 6N於乙 酸乙酯中之 H C 1 酸 化 ,過濾 » 及真 空 乾 燥 隔 夜 獲 得標題 化合物圼鹽 酸 鹽 » 倍 半水合 物 。產 率 0 . 42 克 (7 2¾) ° MP1 8 8 - 1 9 0 C ; I R 1650 cm ―1。質 譜 Ε I Μ + 362 0 -N MR (DMS0- d 6 ) ·· δ 1 . 9 7 ( s , 3H) ,3.2-3. 8 ( m , 1 0 Η ), 5 . 38 -5 .4 2 ( m f 1 Η ) , 6. 45 (S ♦ 1H), 6.55- 6 . 7 (d , 1 Η ) * — 10" (請先閱讀背面之注意事^-再填寫本頁) -裝. 訂 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 4 54 Ο Ο 5 ........................ —-·· ...90. 6. 12 正
    經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 _B7------------— 五、發明説明（9 ) 6.97-7.02U, 1H)， 7.1-7.13(d, 1H), 7.18-7.25U, 2H), 7.35-7.42(6, 2H), 7.43-7.4.6 (d, 2H), 8.78- 8.90(d, 1H), 10.56-10.67(s, 1H), 11.17(s, 1H), [a]较 36.8，c = 1.01 乙醇。 元素分析：CnHzetUO· HC1· 1.5H20 計算值：C , 5 7 . 1 5 ; H , 6 . 7 6 ; N，1 2 . 1 1 實測值：C , 5 7 . 4 4 ; H , 6 . 7 7 ; N , 1 1 . 8 2 實例3 (R) -苯甲酸- (2-[4-B3!B朵基一 1-哌哄-1-基]-卜苯基-乙基） -醯胺. (R)-2-[4-(lH -吲 11$ - 4-基）-哌阱-1-基]-1-苯基-乙胺 (0.5克，1.5毫莫耳），二異丙基乙胺（0.22克，1.7毫 莫耳）及苯甲醯氯（0.239克，1.7毫莫耳$於二氯甲烷（50 毫升）在室溫攪拌隔夜。溶液以水，飽和N a H C 0 3洗滌， 乾燥（Na2 S〇4 )及蒸發。.產率0.625克（98.2¾)。鹽酸 鹽係於乙酸乙酿使用3 . 6N於乙酸乙酯中之H C 1製備及以 乙醚稀釋。產物經$滤，Μ乙醚洗淨及真空乾燥隔夜。 產率 0 · 2 6 克（3 4 . 3 % ) ; Μ Ρ 1 7 8 - 1 8 0 t ; I R 1 6 5 0 c m —1 。質譜 EIM+ 424 〇 1H-NMR(DMS0-ds ): 0' 3 . 1 4-3.25 (in, 2H), 3.4-3.58(ra, 2Η), 3.59-3.65(t, 2Η), 3. 65-3. 85 (in , 4H) ,5.62-5.7 (t, 1H), 6.45(s, 1H), 6.5-6.55(d, 1H), 6.95-7.0(t, 1H), 7.06-7.T0(d, 1H), 7.26-7.3(t, 1H), 7.3-7.35 (d, 1H), 7.35-7.4(t, 2H), 7.45-7.6 U , 5 H ) , 8 . 0 - 8 . 0 6 ( d , 2 H ) , 9 . 3 - 9 . 3 8 ( d , 1 H ) , 1 0 . 4 8-11- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4现格（210X 297公廣） 454005 r...—_一86,5,28 Λ 7 I /iy 1ί舍. B7_I年月曰 五、發明説明 ( 10 ) ..............................— -1 0 . 6 ( S , 1 H) f 11.1 2- 11.16( s , 1H ) ,[α ] -19 . 99 , C = 1 . 00 乙 醇 0 元 素 分 析 ·· C 27 Η 28 N 4 0 · HC 1-0.5 Η 2 0 計 算 值 C， 64 .02 ； Η ,6.17； Ν , 1 1 . 06 實 測 值 C , 63 .99 ； Η ,6.37； Η , 1 0 . 63 實 例 4 ⑴- 環 己 焼 羧 酸 1-(苯 甲 基)-2 -[卜[4 - U-吲 基 )哌哄基]] .乙 藤 胺 H- t~ Bo c - D- Ph e (4 . 9 克）之四氫呋哺溶液（40 毫升 )於 氬 氣 下 攪 拌 且 >λ 羰基 二 咪唑（CD I) (1 . 1當量， 3 .3克 )分 成 數 份 處 理 〇 於 室溫 授 拌15分 鐘後， 加入 吲 η 基哌 阱 (3 .7 克， 1 當量）及 反 應混合 物攪拌 16小 時 0 真空 去除 溶 劑 ( 加 水 (100 毫升） 及產物 萃取入 乙酸 乙 酯 (3x100毫 升 )( 有機物經乾燥（N a 2 S 0 4 )及真空濃縮獲得8 . 9 克 (R)- 4 - [4 - (1H -8引 ϋ朵基）]_-1- [2- Ν-(第三丁氧羰基）胺 基-3 -苯基]丙 藤 基 哌 阱。 該 產物藉 於中性 氧化 鋁 層 析纯 化獲 得 白 色 固 體 〇 (5 .2克， 6 3%產率）mp = 102 c 0 元 素 分 析 : C 26 Η 32 Ν 4 0 3 · 0.25Η 2 0 計 算 值 ‘· C , 68 .93 ； Η ,7.23； Η , 12 . 37 實 測 值 *· C , 69 .01; Η ,7.39； Ν . 12 . 18 -1-Λ- 月(J 段 生 產 之 醯 胺（3 .4·克）之 二氯甲 烷溶 疲 (20毫升）於 氬 氣 下 以 三 氟 乙 酸（10奄升）處 理。搜 拌1 小 時 後， 真空 去 除 溶 劑 〇 加 水 (100 毫升）及 溶液Μ NaHCO 3水溶液中 和 至 pH7 0 產 物 萃取 入 乙酸乙 酯（3x100毫 升 )。有機物 -12- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表甙伕尺度通用中国國家標华（CNS ) A4規格（210X 297公趁） 4 54 Ο Ο 5 Α7 Β7 86.5. 2¾ 修丄匕補充 五、發明説明（11 經乾燥（N a 2 S 0 4 )及濃縮獲得 2 , 5 6 克（R ) - 4 - [4- ( 1 Η -B51 呤基）]-1-[2 -胺基-3 -苯基]丙醯基哌哄圼三氟乙酸鹽。 (97¾ 產率）rap = 91C。 元素分析：CziHwfU 0· CF3 C02 Η 計算值：C,59.73; Η,5.45; Η,12. 11 實測值：C,60.53; Η,5.95; Ν, 11.63 . /. 於室溫將氫化'錯鋰（0 . 7 δ克）分成數份加至醯胺（2 . 4克） 於四氫呋喃（3 0毫升）之授妥的溶液內。混合物回流1 5分 鐘而完成反應。冷卻至室溫時，小心加人飽和氯化銨溶 液破壞過’量氫化物。產物萃取入乙酸乙酯（3x100毫升）， 从硫酸納乾燥及真空濃縮獲得2.13克粗（1〇-4-[4-(111-吲呤基）]-1- [2-胺基-3-苯基]丙基哌哄，其直接用於次 一步驟。 > 將三乙胺（1.29克，2當量）於0¾氬氣下加至粗胺 (2.13克，1當量）之二氯甲烷溶液（20毫升）中，授妥的 溶液Μ環己醯氯（1.03克，1.1當量）處理。3小時锋， 真空去除溶劑，加水（ί.00毫升）及pHMlMNaOH水溶液調整 為鹼性。產物萃取入乙酸乙酯（3x100毫升），Μ硫酸納 乾燥及湄縮獲得3克粗產物。粗產物Μ氧化矽凝膠藉層 析純化獲得純（R).-環己烷羧酸-1-(苯甲基）-2-[1-[4-[4_ Ϊ引呤基）哌阱基]乙醯胺圼白色固體。獲得一鹽酸鹽圼乳 路色固體。109 = 142¾0 元素分析：C28H36N4〇*HCl.H20 計算值·· C,67.38; H.7.88; Ν,ΙΙ.23 茛測值：C,67.67; Η,7.71; Η.11.09 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公总） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. -訂 —線
    4 54 Ο Ο 5 A7 B7 補充！ 五、發明説明（卩） 實例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 環己烷羧酸1-(4 -甲氣苄基）-2-[1-[4-(4-吲嵘基）S飛畊基 ]]乙醯胺 N-t-Boc-4 -甲氧基-DL-Phe-0H(2.9克）之四氫呋喃 溶液（40毫升）於氬氣下攪拌且以羰基二眯唑（CDI) (.1. 1 當量，1 . 7 6克）分成數份處理。於室温摄拌1 5分鐘後， 加入吲哚-4-基哌畊（2.0克）及反應混合物攪拌16小時 。真空去除溶劑，加水（100毫升）及産物萃取入乙酸 乙酯（3x10 0毫升）。有機物經乾燥（Na2 SO Λ)及真空濃 縮獲得4 - [ 4 - (1 H -吲唉基）〕-：1 - [ 2 - N -(第三丁氣羰基）胺 基-3 - (4 -甲氣苯基）]丙基哌畊。 '' 前段生産之醯胺（3. 2克）之二氣甲烷溶液（20毫升）於 氬氣下以三氟乙酸（10毫升）處理。攪拌1小時後，真空 去除溶劑。加水（1 0 0毫，）及溶液以N a H C 0 3水溶液中 和至ΡΗ7。産物萃取入乙酸乙酯（3x100毫升）。有機物經 乾燥（Na2 SCU )及濃縮獲得4-[4-(1Η-π引唉基）]-1-〔2-胺基- 3- (- 4-甲氧苯基）]丙醯基哌畊。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 於室溫將氫化鋁鋰（0 . 9 8克）分成數份加至醯胺（2 . 4克〕 於四氫呋喃（30毫升）之搜；妥的溶液内。混合物回流15分 鐘而完成反應。冷卻至室溫時，小心加入飽和氣化銨溶 液破眾過量氫化物。産物萃取入乙酸乙酯（3x100毫升 )，以硫酸鈉乾燥及真空濃縮獲得粗4 - [ 4 - (1 Η -吲咬基）] -1-[2 -胺基-3-(4 -甲氣苯基）]丙基派哄，其直接用於次 -14- 本紙浪尺展通$中因®家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 4 54005 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（θ) 一步驟。 將三乙胺（1.29克）於0¾氬氣下加至粗胺之二氮甲烷 溶液（20毫升）中，攪妥的溶液以環己醯氯（0.98克）處理 。3小時後，真空去除溶劑，加水（10 0毫升）及p Η以 lMNaOH水溶液調整為鹼性。産物萃取入乙酸乙酯（3x100 毫升），以硫酸鈉乾燥及濃縮獲得粗産物。粗産物以矽 凝膠藉層析純化獲得純環己烷羧酸1 - (4 -甲氧苄基）-2 -[ 卜[4 - [ 4 -吲蝾基）脈畊基]]乙醯胺 實例6 (R)-環己烷羧酸1-U-氛苄基）了2-[1-[_4-(4-吲嗓基）峨 畊基]J乙醯胺 " N_t_Boc_4_氣_DL_Phe_0H(2.99克）之四氣B夫喃溶液 (40毫升）於氬氣下攪拌且以羰.基二眯唑（CDI)(1.1當量 ,1 . 6克）分成數份處理。於室溫攪拌1 0分鐘後，加入 吲嗦-4-基派畊（2 . 01克）及反腠混合物攪拌18小時。真 空去除溶劑，加水（100毫升）及産物萃取入乙酸乙酯 (3 X 1 0 0毫升）。有機物經乾燥（N a 2 S 0 4 )及真空濃縮獲 得 4 · 8 ·克（R ) - 4 - [ 4 - (1 Η -吲晬基）〕-：L - [ 2 - Η -(第三丁氯 数基）胺基- 3- (4 -氯苯基）]丙醯基哌畊。該産物藉於中 性氧化鋁層析純化。 前段生産之醯胺之二氯甲烷溶液（50毫升）於氬氣下 以三氟乙酸（15毫升）處理。攪拌1小時後，真空去除溶 劑。加水（1 0 0毫升）及溶液以H a H C 0 3水溶液中和至 -1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） n · ^ϋ· I nn In t— n nn 一 «. nn In —^n ^^^1 I'r '条 i /'k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    4 54〇〇5 A7 __^_ B7 五、發明説明（/4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). PH7。産物萃取人乙酸乙酯（3x100毫升）。有機物經乾 燥（Na2 S0+ )及濃縮獲得（R)-4-[4-(lH-吲嵘基）]-1-[2-胺基-3-(-4-氯苯基）]丙醯基派畊。 於室溫將氫化鋁鋰（0.98克）分成數份加至醛胺於四 氫呋喃（50毫升）之攪妥的溶液内。混合物回流10分鐘 而完成反應。冷卻至室溫時，小心加入飽和氮化銨溶 疲破痰過量氫化物。産物萃取入乙酸乙酯（3x100毫升 ),以硫酸鈉乾燥及真空濃縮獲得粗U ) - 4 - [ 4 - (1 Η -吲 蝾基）]-1-[2-胺基-3-(4-氮苯基）]丙基派哄，其直接 用於次一步驟。 將三乙肢（1.5克）於0°C氬氣下加至'粗胺之二氯甲烷 溶液（25毫升）中，攬妥的溶液以環己醯氯（0.9克）處理 。15小時後，真空去除溶劑，加水（100毫升.）及Μ以 iNNaOH水溶液調整為鹼性。産物萃取入乙酸乙酯（3x100 毫升），以硫酸鈉乾燥及濃縮獲得粗産物。粗産物以矽 凝膠藉層析純化獲得純（R Hi己烷羧酸1 - (4 -氯苄基）-2 -U - [ 4 - (4 -吲哚基）哌畊基]]乙醯胺 實例7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (S)-環己烷羧酸1-U-氯-苄基）-2-[1-[4-(4-b引晚基）派 畊基]]乙醯胺 K-t-Boc-4 -氣- DL-Phe-0H(2.99克）之四氫块喃溶液. (4 0毫升）於氬氣下Μ拌且以羰基二眯唑（C D I .) (1 . 1當量 ,1 . 6克）分成數份處理。於室溫攪拌1 5分鐘後，加入 本紙張尺度適用中國國家標孳（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 454 00 5 A7 B7 五、發明説明（/() 吲哚-4 -基哌畊（2 . 0 1克）及反應混合物攪拌1 8小時。真 空去除溶劑，加水（100毫升）及産物萃取入乙酸乙酯 (3x100毫升）。有機物經乾燥（Ha2 S〇4 )及真空濃縮獲 得（S)-4-[4-(lH -吲 0¾ 基）]-1-[2-Ν-(第三丁氧羰基） 胺基- 3-(4-氣苯基）]丙醯基哌畊。該産物藉於中性氧 化鋁層析純化。 前段生産之醯胺之二氣甲烷溶液（50毫升）於氬氣下 以三氣乙酸（15毫升）處理。攪拌1小時後，真空去除 溶劑。加水（100毫升）及溶液以HaHC〇3水溶液中和至 PH7 。産物萃取入乙酸乙酯（3x100毫升）。有機物經乾 燥（Na2 S〇4 )及濃縮獲得（S)-4-[4-(iH-吲唉基H-1-[2-胺基-3-(-4-氮-苯基）]丙醯基哌哄。 於室溫將氫化鋁鋰（0.98克）分成數份加至醛胺於四 氫呋喃（50毫升）之攪妥的溶液内。混合物回.流10分鐘 而完成反應。冷卻至室溫時，小心加入飽和氣化銨溶 液破瓌過量氫化物。産物萃取入乙酸乙酯（3x1 00毫升 )，以硫酸鈉乾燥及真空濃縮獲得粗（S)-4-[4-(lH-〇?l 哚基胺基-3-(4-氯-苯基）]丙基哌畊，其直 接用於次一步驟。 將三乙胺（1.5克）於0t：氬氣下加至粗胺之二氯甲烷 溶液（20毫升）中，攪妥的溶液以環己醯氯（0.90克）處 理。12小時後，真空去除溶劑，加水（100毫升）及 pH以INHaOH水溶液調整為鹼性。産物萃取人乙酸乙酯 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ./ν' ./ ,,.. "^1T-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 54 00 5 6； 12 kl B7 五、發明説明（（έ ) (3x100毫升），以硫酸鈉乾燥及濃締獲得粗産物。粗産 物以矽凝膠藉層析純化獲得純（S>·環己烷羧酸1-(4 -氯千 基 胺 醯 乙 TJ TJ 基 畊 m )/ 基 嗦 吲 ----------…二裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 454 Ο u 6 Α5 Β5 四、中丈發明摘要（發明之名稱·· 4-吲基哌阱基衍生物 本發明提供下式之解焦慮/抗抑鬱劑： ~種下式化合物： 其中 Rbo- V N CH?
    R1爲1至6個碳原子之烷基，環己基或苯基； 爲氫： R3爲苯基，苯基（c^-c,烷基），或經取代之苄基其中各取 代基爲_基’1至6個碳原子之烷氧基： 或其醫藥上可接受鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 裝. 英文發明摘要（發明之名稱：4-TNnnT,YT,PTPF.RAZINYL DERTVATTVRS ) 訂 Rbo This invention provides anxiolytic/antidepressant agents of the formula: A compound of the formula:
    »· -:K'lif iwf in which is alkyl, cycloalkyl, aryl or arylalkyl; R2 is hydrogen; R3 is phenyl, pheuyHCi-Q ailc/l), or substituted benzyl in which the substituents are halo, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS )八4規格（210X29?公釐） 44 54 〇〇 5 A8 I B8 T:5 g Π^Γ-β7ΤΤ 年月曰 修正'補充 六、申請專利範圍 第841 1 3 142號「4-吲哚基哌哄基衍生物」專利案 (90年6月修正） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ申請專利範圍 1.—種下式化合物： Rto·
    其中 R1爲1至6個碳原子之烷基，環己基或苯基； R2爲氫； R3爲苯基，苯基（(^-匕烷基），或經取代之苄基其中各 取代基爲鹵基，1至6個碳原子之烷氧基； 或其醫藥上可接受鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2_如申請專利範圍第1項之化合物，其係爲（R)組態，其 中R1爲苯基或環己基，R2爲氫及R3爲苯基或；基， 或其醫藥上可接受鹽。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其係爲環己院羧酸_ (2-[4-吲哚基-1-哌哄-卜基]-1-苯基乙基）_酿胺或其醫 藥上可接受鹽。 4.如申請專利範圍第1項之化合物’其係爲（r)_環己院
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