TW574192B - Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them - Google Patents
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Description
574192 A7 _____B7五、發明説明（1 ) 本發明為有關式I之苯甲醯胍類 R⑴
R(4) nh2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中，、 R⑴為CF3 ; 取代基R⑵及R⑶中之一基 為氫； 及另一取代基R⑵或R⑶ 各為~C(OH)(CH3)-CIM)H、-CH(CH3)-OfcOH 或-C(OH)(CH3)2 R(4)為甲基、曱氧基、ci或CFs ; 及其醫藥上可容許之鹽。 較佳之式I化合物，係式中 R⑴為CF3 ; 取代基R⑵及R⑶中之一基 為氫； 及另一取代基R⑵及1^3) 各為一 C(OH)(CH3)-CH2〇H、-CH(CH3)-CH2〇H 或-C(0H)(CH3)2 R(4)為T基； 及其醫藥上可容許之鹽。 特佳之式I化合物，係式中： 89726hw(9hoeag) ---------------IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 574192 A7 B7 五、發明説明（2 ) R(l)為 CF3 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R⑵及R (3)中之一基 為氫； 及另一取代基R⑵或R (3) 各為-CH(CH3)-CH2〇H ; ’ R(4)為甲基； 及其醫藥上可容許之鹽。 極特佳之式I化合物，係式中： R⑴為CF“ R ⑵為-CH(CH3)-CH2〇H ; R⑶為氬； R(4)為甲基； 及其醫藥上可容許之鹽。 若取代基R⑵或R⑶中之一基含有不對稱中心，則可 具有S或R組態。化合物可以光學異構物，非鏡像異構 物、消旋物或其混合物存在。 本發明又有關一種式I化合物之製法，包括：使下式 Π化合物與脈相反應， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
L 89726hw(9hoeag) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 574192 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 式中’ R⑴至R⑷之定義悉如上述，及L為容易親核性取 代之脫離基。 式Π活性酸衍生物（式中，l為烷氧基，較佳為甲氧 基、苯氧基、苯硫基、甲硫基或2 一吡啶硫基；含氮雜 環’較佳為1〜咪唑基），依本身已知之方式，自其基本 之羧醯氯（式Π，L=C1)順利獲得，而依此序，羧醯氯之部 分’依本身已知之方式，自其基本之羧酸（式Π，L=OH)， 例如用硫醯氯，製備獲得。 除了式Π羧醯氣（L=C1)以外，式π之其他活性酸衍生 物亦可依本身已知之方式，自其基本之苯甲酸衍生物製 備’例如式Π甲醋（L=OCH3)以氣體HC1於甲醇中處理，式 Π米°坐燒以幾基二口米坐處理【1 一 口米σ坐基，staab
Angew.著 Chem· Int. Ed.Engl· 1 期，351-367 頁（1962 年）】，混合酐Π以（n-COOGH5或甲苯磺醯氯，於三乙胺存 在之惰性溶劑中處理，及苯甲酸以二環己羰二醯亞胺（DCC) 或以〇 —【（氰基（乙氧羰基）亞甲基）胺基】-1，1，3,3-四甲基優洛鈮（uronium)-四氟硼酸鹽（“T0TU”）活化【第21 次歐洲胜肽研討會會報（pr〇cee(jingS 〇f廿^ 21st
European Peptide Symposium)，胜肽（peptides)1990 年， Ε· Giralt 及 D. Andreu 編輯，Escom，Leiden, 1991 年】。製 備式Π活性羧酸衍生物之許多合宜方法，詳見文獻 J· March 者’局級有機化學（Advanced Organic Chemistry)，第3版（約輪威利父子出版，1985年），350 頁。 89726hw(9hoeag) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------«批衣------、玎------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 574192 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 式Π活性緩酸衍生物與胍之反應，依太直 牙已知之方 法，於質子性或非質子性極性但惰性之有機溶劑中進行。 於苯甲酸甲酯（Π，L=Ome)與胍之反應，用甲龄 丁 卜 τ知、異丙醇 或四虱呋喃，20C至此等溶劑之沸點溫度，經證實人宜 化合物Π與無鹽之脈間的大部分反應，於非質^惰二二劑 例如四氫呋喃、二曱氧乙烧或二n号烧中順利進行。然而 若用鹼例如氫氧化鈉，則於Π與胍之反應，水可用作、、容 劑。 若L=C1，此反應於加酸清除劑下順利進行，例如過多 胍形式時，會結合氫齒酸。 某些式Π根本苯甲酸衍生物為已知且記述於文獻。未 知之式Π化合物可由文獻已知之方法製備。獲得之苯甲酸 依上述不同之一方法進行反應，獲得根據本發明之化合物 I ° 取代基引入至2 -、3 -、4 -及5 -位上，係依芳基鹵 或芳基三氟甲磺酸酯與例如有機錫、有機硼酸或有機硼烧 或有機銅或一鋅化合物之鈀一居間之交聯反應，乃文獻已 知之方法進行。 一般而言’苯甲醯脈I為弱鹼，能與酸結合形成鹽。 可能之酸加成鹽為所有藥理學上可容許酸之鹽，例如鹵化 物，特別是鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸 鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽及對-甲苯磺酸鹽。 化合物I為經取代之醯基胍。 歐洲 offenlegungsschrift640 588 (H0E93/F254)揭示 -6- 89726hw(9hoeag) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 574192 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 與根據本發明之式I化合物類似之化合物，由其式含根據 本發明之化合物。然而，此等化合物與已知化合物比較炯 然有別，對Na+/H+交換之抑制，意外地具更高活性，連 帶具有優異之水中溶解度。 如同已知之化合物，此等化合物未具不理想及不利之 水揚類利尿性質，但具極佳之抗心律不整性質，此對例如 缺氧症候群發生之病症治療極重要。因其藥理性質，化合 物具有梗塞預防及梗塞治療以及治療心絞痛之保護心臟成 分，顯現合宜作抗心律不整醫藥，而且能以預防方式抑制 或大為降低由局部缺血誘導之傷_成，㈣是由局部缺 血誘導之 <轉不整引出’所現之病理生理學過程。因其對 病理缺氧及局部缺血情況具保護作用，根據本發明之式j 化合物可因能抑制細胞性m換機制，而作所有由 局部缺血症或其原發或續發性料録所引起練或慢性 傷害之治療醫藥。此與其作外科處理醫藥有關，例如於器 二移植時’化合物於移除之前及期間，用以保護捐贈者器 例如處理期間或貯存於生理浴液時及轉移至接受者 t期間，用以保護經移除之器官。若於讀及周圍血管 :打血= 成之外科處理時，化合物亦值得作保護性醫 局部缺血誘導傷害之保護作用，化合物亦合 別是中樞神經系統)局部缺血症之治療醫 u I化=\=水腫之治療醫藥。制，根據本發明 式71化δ物亦合宜治療休克形式，例如過敏性、心臟 性、循環血量減少性或細菌性休克。 本紙張尺度適财_家標準（CNS ) Α4規格（21G>^^ 89726hw(9hoeag) I--------费衣------IT------φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 574192 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（ 又則’根據本發明之式I化合物，對細胞增殖例如纖 維組織母細胞增殖及血管平滑肌細胞增殖，特別具強力抑 制作用。因此，式I化合物值得合宜治療原發或續發性起 因細胞增殖病症，於是可用作抗動脈粥樣硬化劑，糖尿病 晚期併發症、癌性障礙、纖維變性障礙例如肺纖維變性、 肝纖維變性或腎變性，器官肥大及增生，特別是前列腺增 生或前列腺肥大之治療劑。 根據本發明之化合物值得作細胞鈉一質子反向運輸者 (Na+/H+交換者）之抑制劑，此細胞鈉一質子反向運輸者 會引起許多障礙（主要為高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病 專）’即使於彼等細胞例如紅血球、血小板或白血球，仍 容易測得。因此，根據本發明之化合物合宜作優異簡單之 科學工具，例如用於測定及鑑別某些型高血壓，及動脈粥 樣硬化、糖尿病、增殖障礙等之診斷上。再則，式I化合 物合宜作預防高血壓（例如特發性高血壓）發生之預防性治 療。 又發現式I化合物對血清脂蛋白具良好效果。咸認形 成動脈硬化血管變化，特別是冠狀心臟疾病，過高之高血 脂值，所謂血脂蛋白過少症，均為顯著危險因子。因此， 高血清脂蛋白之降低，對動脈粥樣硬化變化之預防及退化 極重要。除了降低血清總膽固醇以外，降低此總膽固醇之 比致粥瘤性脂質部分（特別是低密度脂蛋白（LDL)及極低密 度脂蛋白（VLDL)之比例，乃特別重要，係因此等脂質部分 為致粥瘤性危險因子。另一方面，高密度脂蛋白咸認對冠 -8- 89726hw(9hoeag) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） I--------费衣------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 574192 發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 狀心臟疾病具保護 θ固醇，亦特v\m 脂劑不僅能降低總膽已發現式I化合既血清膽固醇部分。目前 性。因# 4 清脂f水平之影響，深具治療利用 度，例如降低LDL及皿之高血清濃 9加攝食畐含膽固醇及脂質膳食或於病理代 谢性變化如遺僂^ h ,T y 有關之血脂肪過少症上所見者。因此， 》匕物可經由消除所引致之危險因子而用以預防及退 脈粥樣硬化變化。此等變化不僅包含原發性血脂肪過 >、疒亦L έ某些例如於糖尿病所見之續發性血脂肪過少 症。再則’式I化合物導致明賴少由代謝性異常誘導之 梗塞，尤其㈣降低·導之梗塞大小及其嚴重程度。又 則，式I化合物對由代謝性異常誘導之内皮性傷害能有效 保護。由於對内皮性機能障礙症候群具血管保護作用，式1 化合物值得作醫藥以預防及治療冠狀血管痙攣、致粥瘤 症、動脈粥瘤硬化症、左心室肥大及擴張性心肌症，以及 血栓症。 因此’所述化合物有用於製造藥物以治療血膽固醇過 多症；製造藥物以預防致粥瘤症；製造藥物以預防及治療 動脈粥瘤硬化症，製造藥物以預防及治療由高膽固醇水平 引起之病症，製造藥物以及預防治療由内皮性機能障礙引 起之病症，製造藥物以預防及治療由高血壓引起之動脈粥 瘤硬化症，製造藥物以預防及治療動脈粥瘤硬化症一引起 之血栓症，製造藥物以預防及治療血膽固醇過多症一及内 皮性機能障礙一見中文第8頁引起之心肥大及心肌症，製 -9- 89726hw(9hoeag) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) j. tr t Γ i— 574192 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 造藥物以預防及治療血膽固醇過多症〜及内皮性機能障礙 —引起之冠狀血管痙攣及心肌梗塞，製造藥物以治療二述 病況，藥物可與降血壓物質併合，較佳與血管緊縮素一轉 化酶（ACE)抑制劑及血管緊縮素受體拮抗劑併合，式'丨之 NHE抑制劑與降血脂水平乏活性化合物併合，較佳與腿 CoA還原酶抑制劑（如洛大丁（1〇vastatin)或雷大丁 (pravastatin))併合，後者產生之降血脂作用，會增加式 I之臓抑制劑之降血脂性質，證實良好併合能使^純 合物增加作用及減少使用。 所投予之式I鈉-質子交換抑制劑申請為降低高血脂 水平之新穎醫藥’以及併合投予之鈉1子交換抑制劑亦 是降血壓及/或降血脂醫藥。 含化合物I之醫藥可經口、非經腸、經靜脈内、經直 ，或吸人方式好，較佳之财方式依病症個別型式而 定。化合物I可單獨使用，或與人獸醫學所用之醫藥佐劑 一齊使用。 熟習此項技藝者能就其專業知識選用合宜所要醫藥調 配劑之佐劑。除了溶劑、成膠劑、拾劑基料、錠劑佐劑及 其他活性化合物載劑以外，可使用例如抗氧化劑、分散 =、乳化劑、时劑、料劑、保存#卜溶解助劑及著色 劑。 經口投予之劑型，乃活性化合物與其合宜添加劑（例 如’賦形劑、安定劑或㈣⑽合，依習知方法製 -10- 89726hw(9hoeag) 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇Χ297公釐 ---------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -、1Τ 液 膠 574192 五、發明説明（9 成合宜之投予劑型，例如錠劑、包衣錠劑、硬 〜、醇性，油性溶液。可使用之惰性載劑，例如阿= 、鎂、石反酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱 玉米澱粉。製射餘性及祕顆粒。合宜^性=是 :溶劑，例如植物油或動物油’諸如向曰葵油或鱈 經皮下或靜脈内投予之劑型，.需要的話，乃 物與其習知物質，例如溶解_、乳化劑或其他佐劑，^ 成溶液、料液或乳液。可狀_，例如水、生理_ 液或醇類（如，乙醇、丙醇、甘油），以及糖類溶液（如: 萄糖或甘露糖醇溶液），或者所述各種溶劑之混合液。， 合且投予之醫藥調配劑配成霧滴劑或噴霧劑，例如式 I反應性化合物於醫藥上可接受之溶劑（特別例如乙醇或 或此等溶劑之混合液）配成溶液、懸浮液或乳液。 ’ 需要的話，調配劑亦可含其他醫藥佐劑，例如表面活 性劑、乳化劑及安定劑，以及推進劑。此製劑含活性化合 物，濃度通常約0.1至10，特別約0·3至3重量％。 式I活性化合物之投予劑量及投予次數，依所用化合 物之作用效力及時效，又依所要治療病症之本質及嚴重 性，及所要治療之哺乳類之性別、年齡、重量及個別反應 而定。 一般而言，式I化合物之日劑量，若病患重約75公 斤’則至少0· 001宅克/公斤體重，較佳〇· 毫克/公 斤體重，至多10毫克/公斤體重，較佳1毫克/公斤體 11- 89726hw(9hoeag) ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 574192 A7 B7 五、發明説明（1G) · 重。遇急性病症發作時，例如剛罹患心肌梗塞時，日劑量 可更高，亦可更多次劑量，例如每天多達4次個別劑量。 特別於靜脈（i.v.)投予時，例如於加護病房之梗塞病患， 每天需要多達200毫克。 簡寫列舉如下：
MeOH 甲醇 DMF N，N-二曱基甲醯胺 RT 室溫 EA 乙酸乙酯（EtOAc) El 電子衝擊 ES 電喷離子化 mp 熔點 THF 四氫呋喃 eq 當量 實驗部分 製備苯甲醯胍（I)之一般程序 變法A :製自苯甲酸（Π，L=OH) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10當量式Π苯甲酸衍生物溶於或懸浮於無水四氫呋喃 (5毫升/毫莫耳），然後以1. 1當量羰基二咪唑處理。於 室溫攪拌2小時後，5.0當量胍引至反應溶液中。攪拌過 夜後，四氫呋喃經減壓蒸餾移除（旋轉式蒸發器），殘物以 水處理，混合物用2N鹽酸調至pH6到7，對應之苯曱醯脈 (式1)經過濾移除。所得之苯甲醯胍，可由水性、曱醇性 或乙醇性之鹽酸或其他藥理學上可容許之酸處理，而轉化 -12- 89726hw(9hoeag) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 574192 A7 B7 五、發明説明（11 ) 成對應之鹽。 製備苯曱醯胍之一般程序 變法B :製自苯甲酸烷酯（Π，L=0-烷基） 1.0當量式Π苯甲酸烷酯及5.0當量胍（自由鹼）溶於 異丙醇或懸浮於四氳呋喃；加熱至沸騰（典型反應時間1 至5小時），直至轉化完成（由薄層分析核定）。溶劑經減 壓蒸餾移除（旋轉式蒸發器），殘物以乙酸乙脂處理，混合 物以複酸氫納（NaHd)溶液洗滌3次。經硫酸納（Na2S〇4)使 之乾燥，溶劑經真空蒸餾移除，殘物用合宜之溶離劑 (如，乙酸乙酯（EA)/甲醇（MeOH)5:l)進行石夕膠層析。（鹽 之形成參照變法A) 實例：4-(Γ-羥基-2’-丙基）-2-甲基-5-三氟乙基苯甲醯胍 鹽酸鹽 無色結晶，於100QC分解，MS(ES) : M++H404
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成途徑： (a)4-羥基-2-氯基-5-碘苯曱酸曱酯 依歐拉（Olah)碘化反應，使4-羥基-2氯苯甲酸甲酯與 1當量N-碘丁二醯亞胺，於5當量三氟甲磺酸中，室溫下 -13- 89726hw(9hoeag) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 574192 五、發明説明（U ) 進行反應24小時 無色結晶， 熔點 188-89QC， MS(EI) : M+=312 A7 B7 (b) 4-苯甲氧基—2一氯基一5-碘苯曱酸甲酯 使la)與1當量苯甲基溴，於15當量碳酸鉀存在之 無水二甲基甲醯胺中，室溫下進行反應。水溶液接著自異 丙醇中再結晶析出，獲得 無色結晶， 熔點 107-08T MS(ES) : M++H=403 (c) 4-苯曱氧基氯基一5一三氟曱基苯甲酸甲酯 使1b)與1當量三氟乙酸鉀及1· 1當量碘化銅（I)，於 一甲基甲醯胺中，回流下進行反應。經管柱層析處理，獲 得 無色固體 溶點 127-28°C MS(ES) ： M++H=345 (d) 4-苯甲氧基—2一甲基_5一三氟乙基苯曱酸甲酯 使lc)與5當量甲基氯化鋅，於四氫吱喃/二甲基甲 醯胺中’0· 1當量乙酸鈀（π)催化劑、0· 2當量三苯膦及 〇·11當量碘化銅（I)之存在下，於回流下進行交聯，處理 水溶液’以乙酸乙酯萃取，接著進行矽膠管柱層析，獲得 無色固體 熔點 105QC MS(ES) : Μ++Η=325 (e) 4-羥基-2-曱基-5-三氟甲基-苯曱酸甲酯 使Id)於鈀/碳（10%)存在之甲醇中，於室溫進行氫解 -14- 89726hw(9hoeag) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 衣 訂 IAW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 574192 A7 B7 獲得 無色油
五、發明説明（13 反應。加環己烷使之結晶，獲得 無色固體 溶點 162-63T MS(ES) : M++H&235 (f) 4—三氟甲磺醯氧基-2-甲基-5-三氟甲基苯甲峻甲酉旨 使le)與1·1當量三氟甲磺酸酐，於μ當量三曰& 存在之無水二氯甲烷中，OX下進行反應。經營杈屉己胺 獲得無定形固體 曰斤’ (g) 4-異丙烯基一2一甲基一5一三氟甲基苯甲酸甲酯 使If)與5當量異丙烯基氯化辞，於四氫南/ — 基甲醯胺中，〇· 1當量乙酸纪（Π )催化劑、0· 2當息—甲 膦及〇· 11當量碘化銅（I)之存在下，於回流下進行交^笨 處理水溶液，以乙酸乙酯萃取，接著進行石夕膠管枝屉析 MS(ES) : m++H=259 (h) 4-（Γ-羥基一2’_丙基）一2-曱基—5—三 酯 使lg)與1·05當量甲硼烧/四氫味喃複合物 化反應，接著進行氧化反應程序（鹼性過氧化氫）。奸虱 水溶液及以管柱層析進行純化，獲得 、差處理 無色油 ms(es):m++h==277 (i)4 -（Γ-羥基-2’-丙基）-2-甲基-5〜二龜甲 酸鹽 一鼠甲基笨甲醯胍鹽 使lh)進行如變法B之一般程序。 藥理數攄： 15- 89726hw(9hoeag) ----------衣------訂------ f請先鬩讀背面之注意事¾再填寫本頁」 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 574192 五、發明説明（14 ) 對兔子紅血球之Na+/H+交換者之抑制 使紐西蘭白兔（lvanovas)接受含2%膽固醇之標準膜食 計6週，以活化NaVlr交換者，因而由火焰光度儀測定 Na經Na/H父換者流入紅血球之量。自耳動脈取企，以 25IU卸-肝素使之不凝固。，各樣品之一部分予以離心，重 覆測定hUmat〇Crits。各取100微升等分測定紅血球之Na+ 初量。 為測定㈣K(amil〇ride)—敏感性納流入量，1〇〇微 升各血液樣品於各5毫升高料㈣ϋ培養液（毫莫耳 /升：★ 140氣化納（Nacl)、3氣化卸（kcl)、15〇嚴糖、〇·工 烏本苷（ouabain)、20參-羥甲胺基甲烷）中，於ρΗ7·4及 37C培育。然'後，紅血球以冰冷之氣化鎮（賴2)—烏本菩 溶液（毫莫耳/升：112氯⑽，G1烏本苷）洗滌3次， 於2.0毫升蒸餘水中使之溶血。由火焰光度儀測定細胞内 鈉含量 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由納初值及培育後紅血球納含量二者之差值計算 淨流入量。於有或無脎吡畊3χ1〇-4莫耳/升下培育後1 紅血球鈉含量差值獲得腩吡畊一抑制之鈉流入量。根據本 發明之化合物亦如此程序進行。
Na+ 由 ϋ I. ϋ 衣 ϋ I ϋ n ϋ 訂 I ϋ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 結果 Na+/H+交換者之抑制情形 樣品 IC50(莫耳/升） 1 〇· 〇〇12χ1〇-6 -16- 89726hw(9hoeag)
Claims (1)
- 574192 A8 B8 C8D8 六、申請專利範圍 j修气4 θ 1 ® ^ 〶免―—一一一- 、.丨 專利申請案第87104592號 。> :， u ROC Patent Appln. No.87104592 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） 、 Amended Claims in Chinese - Encl.d) 5 ~~(民國92年5月 f 日送呈） (Submitted on May 1，2003) 1. 一種下式I之苯曱醯胍， R(1)經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中： 15 R(l)為 CF3 ; R(2)為-CH(CH3)-CH2OH ; R(3)為氫； R(4)為曱基、甲氧基或CF3 ; 或其醫藥上可容許之鹽。 20 2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R(l)為 CF3 ; R(2)為-CH(CH3)-CH2OH ; R(3)為氫； R(4)為曱基； 25 或其醫藥上可容許之鹽。 3. 一種根據申請專利範圍第1項之式I化合物之製法， 包括：於質子或非質子但惰性之有機溶劑中，且於 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 87013B 接 574192 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 20°C至溶劑沸點之溫度下，使下式Π化合物與胍相反 應， R(1)經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中，R⑴至R(4)係具有與申請專利範圍第1項相同 10 之定義，及L為做為容易親核性取代之脫離基的-OH 或Cw烷氧基。 4. 一種供抑制Na+/H+交換劑之醫藥組合物，其係包括有 效量之根據申請專利範圍第1項之式I化合物做為活 性成份。 15 5.根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係用於治 療或預防由局部缺血病況引起病症。 6. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係用於治 療或預防心梗塞。 7. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係用於治 20 療或預防心絞痛。 8. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係用於治 療或預防心臟局部缺血病況。 9. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係用於治 療或預防周圍及中樞神經系統之局部缺血病況及中 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 574192 as B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 風。 10. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係用於治 療或預防周圍器官及肢體之局部缺血病況。 11. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係用於治 5 療休克狀態。 12. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係用於外 科手術及器官移植。 13. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係用於保 存或貯存外科處置移植物。 10 14.根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係用於治 療原發性或續發性起因細胞增殖病症，因而用於治療 動脈粥樣硬化，糖尿病晚期併發症、癌性障礙、纖維 變性障礙例如肺纖維變性、肝纖維變性或腎變性，前 列腺增生。 15 15.根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係用於治 療或預防脂質代謝障礙。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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