JPH10298157A - オルト置換されたベンゾイルグアニジン、その製造法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含む医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 梗塞の予防および梗塞の治療並びに狭心症の
治療のための心臓保護成分を有する新規な抗不整脈性医
薬を提供すること。 【解決手段】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ(１)はＣＦ₃であり、置換基Ｒ(２)およびＲ
(３)のうちの一つは水素であり、そして各場合における
もう一方の置換基Ｒ(２)またはＲ(３)は、−Ｃ(ＯＨ)
(ＣＨ₃)−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂ＯＨまたは
−Ｃ(ＯＨ)(ＣＨ₃) ₂であり、Ｒ(４)はメチル、メトキ
シ、ＣｌまたはＣＦ₃である〕のベンゾイルグアニジン
は、梗塞の予防および梗塞の治療並びに狭心症の治療の
ための心臓保護成分を有する抗不整脈性医薬として適当
である。これは、予防的に、虚血により誘発された損
傷、特に虚血によって誘発された心臓の不整脈の顕在化
における病態生理学的プロセスを阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式Ｉ

【化３】 〔式中、Ｒ(１)はＣＦ₃であり、置換基Ｒ(２)およびＲ
(３)のうちの一つは水素であり、そして各場合における
もう一方の置換基Ｒ(２)またはＲ(３)は、−Ｃ(ＯＨ)
(ＣＨ₃)−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂ＯＨまたは
−Ｃ(ＯＨ)(ＣＨ₃) ₂であり、Ｒ(４)はメチル、メトキ
シ、ＣｌまたはＣＦ₃である〕のベンゾイルグアニジン
およびその医薬上許容しうる塩に関する。

【０００２】好ましい式Ｉの化合物は、式中、Ｒ(１)が
ＣＦ₃であり、置換基Ｒ(２)およびＲ(３)のうちの一つ
が水素であり、そして各場合におけるもう一方の置換基
Ｒ(２)またはＲ(３)が、−Ｃ(ＯＨ)(ＣＨ₃)−ＣＨ₂Ｏ
Ｈ、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂ＯＨまたは−Ｃ(ＯＨ)(Ｃ
Ｈ₃)₂であり、Ｒ(４)がメチルであるものおよびその医
薬上許容しうる塩である。特に好ましい式Ｉの化合物
は、式中、Ｒ(１)がＣＦ₃であり、置換基Ｒ(２)および
Ｒ(３)のうちの一つが水素であり、そして各場合におけ
るもう一方の置換基Ｒ(２)またはＲ(３)が、−ＣＨ(Ｃ
Ｈ₃)−ＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ(４)がメチルであるものお
よびその医薬上許容しうる塩である。特に大変好ましい
式Ｉの化合物は、式中、Ｒ(１)がＣＦ₃であり、Ｒ(２)
が−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ(３)が水素であ
り、Ｒ(４)がメチルであるものおよびその医薬上許容し
うる塩である。置換基Ｒ(２)またはＲ(３)の一方が不斉
中心を含む場合は、ＳまたはＲの配置をとることができ
る。化合物は、光学異性体として、ジアステレオマーと
して、ラセミ体として、またはそれらの混合物として存
在することができる。

【０００３】さらに、本発明は、式II

【化４】 〔式中、Ｒ(１)〜Ｒ(４)は上記意味を有し、Ｌは容易に
求核置換できる残基である〕の化合物をグアニジンと反
応させることからなる、式Ｉの化合物の製造方法に関す
る。

【０００４】式II（式中、Ｌはアルコキシ基、好ましく
はメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチル
チオ基または２−ピリジルチオ基、窒素複素環、好まし
くは１−イミダゾリルである）の活性化された酸誘導体
は、ベースとなるカルボン酸塩化物（式II、Ｌ＝Ｃｌ）
からそれ自体知られている方法で都合よく得られ、この
塩化物は、ベースとなるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）
から、順にそれ自体知られている方法で、例えばチオニ
ルクロリドを使用して得られる。

【０００５】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボン酸塩化物の他
に、式IIの別の活性化された酸誘導体も、ベースとなる
安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から、それ自体知ら
れている方法で、例えばＬ＝ＯＣＨ₃の式IIのメチルエ
ステルをメタノール中でガス状のＨＣｌで処理して、式
IIのイミダゾリドをカルボニルジイミダゾール〔Ｌ＝１
−イミダゾリル、Staab，Angew．Chem．Int．Ed．Engl.
１，351−367(1962)〕で処理して、混合された無水物II
を不活性溶剤中トリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯ
ＯＣ₂Ｈ₅またはトシルクロリドを用いて、並びにジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いてまたはＯ
−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミ
ノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム−テトラ
フルオロボレート（“TOTU”）（Proceedings of the 2
1st European Peptide Symposium，Peptides 1990，Edi
tors E.Giralt and D.Andreu，Escom，Leiden，1991）
を用いて安息香酸を活性化させて製造することができ
る。式IIの活性化されたカルボン酸誘導体を製造する適
切な方法の多くは、J．March，Advanced Organic Chemi
stry、第三版（John Wiley & Sons，1985）第350頁の出
典文献に詳細に記載されている。

【０００６】式IIの活性化されたカルボン酸誘導体とグ
アニジンとの反応は、プロトン性または非プロトン性の
極性であるが不活性の有機溶剤中で、それ自体知られて
いる方法で実施する。安息香酸メチル（式II、Ｌ＝ＯＭ
ｅ）とグアニジンとの反応において、メタノール、イソ
プロパノールまたはＴＨＦで、２０℃からこれらの溶剤
の沸点までの温度が適切であることがわかっている。化
合物IIと塩を含まないグアニジンとのほとんどの反応
は、非プロトン性の不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメト
キシエタンまたはジオキサン中で実施するのが都合がよ
い。しかしながら、例えばＮａＯＨのような塩基を使用
する時は、水を式II化合物とグアニジンとの反応におけ
る溶剤として使用できる。

【０００７】Ｌ＝Ｃｌの時、ハロゲン化水素酸を捕捉す
るために、例えば過剰のグアニジンの形態で、酸スカベ
ンジャーを添加して反応を実施するのが都合が良い。以
下にある式IIの安息香酸誘導体のいくつかは知られてお
り、文献に記載されている。式IIの知られていない化合
物は、文献で知られている方法によって製造することが
できる。得られた安息香酸は、上記の様々な方法の一つ
により反応させて、本発明の式Iの化合物を得る。

【０００８】２−、３−、４−および５−位に置換基を
入れるのは、パラジウムを媒介として、アリールハライ
ドまたはアリールトリフレートを例えば有機スズ、有機
硼酸もしくは有機ボラン、または有機銅もしくは有機亜
鉛化合物と交叉カップリングさせる、文献で知られてい
る方法によって実施する。一般に、ベンゾイルグアニジ
ンＩは弱塩基であり、酸と結合して塩を形成することが
できる。可能な酸付加塩は、医薬上許容しうるすべての
酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メチル
スルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
式Iの化合物は置換されたアシルグアニジンである。

【０００９】本発明の式Ｉの化合物に類似の化合物は、
欧州公開明細書６４０ ５８８中に開示されており、こ
の式のもとで本発明の化合物は得られる。しかしなが
ら、本化合物は、知られている化合物と比べて、優れた
水溶性に関して、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換の阻害に並はずれた驚
くべき高活性であることを特徴としている。

【００１０】知られている化合物のように、本化合物は
望ましくないおよび不都合な利尿性がなく、非常に良好
な抗不整脈性を有しており、これは、例えば酸素欠乏症
の場合に生じる病気の治療に重要である。本化合物は、
その薬理学的性質のため、梗塞の予防および梗塞の治療
並びに狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不
整脈薬剤として著しく適しており、この場合、虚血によ
って誘発される損傷の形成、特に虚血により誘発される
心臓の不整脈の顕現における病態生理学的なプロセス
を、予防的に阻害または著しく低下させる。病理学上の
低酸素および虚血状態に対して保護作用があるため、本
発明の式Ｉの化合物は、細胞のＮａ⁺／Ｈ⁺交換機構を阻
害するので、虚血またはそれによって一次的もしくは二
次的に誘発される病気によって引き起こされるすべての
急性または慢性の損傷の治療のための薬剤として使用す
ることができる。これは、外科的な介入、例えば臓器移
植の薬剤としての使用に関連し、この場合、本化合物
は、除去前および除去中のドナーの臓器の保護、並び
に、例えば生理学的浴の流体を用いた処理またはその中
での臓器の保存の間および受容者への体に移す間の、除
去された臓器の保護の両方に使用できる。本化合物は、
例えば心臓または末梢の血管における、血管形成の外科
的な介入を実施する時にも同様に、有用な保護薬剤であ
る。虚血により誘発される損傷に対する保護作用のた
め、本化合物は、神経系、特に中枢神経系の虚血の治療
用の薬剤としても適当であり、例えば発作または大脳浮
腫の治療に適当である。さらに、本発明の式Ｉの化合物
は、ショック、例えばアレルギー性、心臓の、血液量減
少のおよび細菌性のショックの状態の治療にも同様に適
当である。

【００１１】さらに、本発明の式Ｉの化合物は、細胞の
増殖、例えば繊維芽細胞の増殖および血管の平滑筋細胞
の増殖における強力な阻害作用を特徴としている。した
がって、式Ｉの化合物は、細胞の増殖が一次的または二
次的原因である病気の有用な治療薬として適当であり、
このため抗アテローム性動脈硬化剤として、あるいは糖
尿病末期の合併症、癌腫症疾患、繊維症疾患、例えば肺
繊維症、肝臓繊維症または腎臓繊維症、臓器の肥大およ
び過形成、特に前立腺の過形成および前立腺の肥大に対
する薬剤として使用することができる。

【００１２】本発明の化合物は、多くの疾患（本態性高
血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）で上昇す
る、細胞のナトリウム−水素交互輸送機構（Ｎａ⁺／Ｈ⁺
交換）の有用な阻害剤であり、これは、これらの細胞
中、例えば赤血球、血小板または白血球中で容易に測定
することができる。したがって、本発明の化合物は、例
えば高血圧、またアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増
殖性の疾患等の、ある種の形態の確定および区別のため
の診断剤としての使用における、優れた、簡単な科学的
道具として適当である。さらに、式Ｉの化合物は、高血
圧、例えば本態性高血圧の発症を予防するための予防治
療に適している。

【００１３】さらに、式Ｉの化合物は、血清のリポ蛋白
質において良好な効果を有することがわかった。一般
に、動脈硬化症の血管の変化、特に冠状動脈の心臓疾患
の形成では、非常に高い血中脂質値、いわゆる低リポ蛋
白血症は著しく危険な因子であると考えられている。従
って、上昇した血清のリポ蛋白質を下げることは、アテ
ローム性動脈硬化症の変化の予防および緩和にとって極
めて重要である。血清の総コレステロールを減少させる
ほかに、この総コレステロールのうちの特定のアテロー
ム発生性の脂肪画分、特に低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）
および非常に低密度のリポ蛋白質（ＶＬＤＬ）の割合を
低下させることは特に重要であり、これはこれらの脂肪
画分がアテローム発生の危険因子であるからである。一
方、高密度リポ蛋白質は、冠状動脈の心臓疾患に対し
て、保護機能を有する。従って、低脂質症では、総コレ
ステロールだけでなく、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬ血清
コレステロール画分を低下させることができなければな
らない。式Ｉの化合物は、血清の脂質のレベルに影響を
与えることに関して、治療に利用できる有用な性質を有
することがわかった。つまり、本化合物は、上昇した血
清のＬＤＬおよびＶＬＤＬの濃度を著しく低下させるも
のであり、このことは、例えばコレステロールおよび脂
質の豊富な食餌の摂取量を高めることによって、または
病理学的代謝の変化、例えば遺伝に関連した低脂質症の
場合に観察される。このため、本化合物は、その原因と
なる危険因子を停止させることによってアテローム性動
脈硬化症の変化の予防および症候の緩解に使用すること
ができる。これらには、一次的な低脂質症だけでなく、
例えば糖尿病で生じるようなある種の二次的な低脂質症
も含まれる。さらに、式Ｉの化合物は、代謝異常によっ
て引き起こされた梗塞をはっきりと低減させ、特に引き
起こされた梗塞のサイズおよびその重篤度を著しく低減
する。さらに、式Ｉの化合物は、代謝異常によって引き
起こされた内皮の損傷に対して効果的に保護する。内皮
の機能不全症候群に対する血管の保護では、式Ｉの化合
物は、冠状動脈の血管痙攣、アテローム発生およびアテ
ローム性動脈硬化症、左心室肥大および拡張型心筋症、
および血栓症の疾患の予防並びに治療のための有用な薬
剤である。

【００１４】従って、記載した化合物は、高コレステロ
ール血症の治療用の医薬の製造、アテローム発生を予防
するための医薬の製造、アテローム性動脈硬化症の予防
および治療のための医薬の製造、コレステロールレベル
の上昇によって生じる病気の予防および治療のための医
薬の製造、内皮の機能不全によって生じる病気の予防お
よび治療のための医薬の製造、アテローム性動脈硬化症
に誘発された高血圧の予防および治療のための医薬の製
造、アテローム性動脈硬化症に誘発された血栓症の予防
および治療のための医薬の製造、高コレステロール血症
および内皮の機能不全に誘発された虚血性損傷および虚
血後の再灌流による損傷の予防および治療のための医薬
の製造、高コレステロール血症および内皮の機能不全に
誘発された心臓の肥大および心筋疾患の予防および治療
のための医薬の製造、高コレステロール血症および内皮
の機能不全に誘発された冠状動脈の血管痙攣および心筋
梗塞の予防および治療のための医薬の製造、降圧物質、
好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤
およびアンギオテンシンレセプター拮抗薬と組み合わせ
て、式ＩのＮＨＥ阻害剤を血中脂質レベルを低下させる
活性化合物と組み合わせて、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害剤（例えばロバスタチンまたはプラバスタ
チン）と組み合わせて記載した症状を治療するための医
薬の製造に使用するのが都合よく、この場合、後者は脂
質低下作用があるので、式ＩのＮＨＥ阻害剤の脂質低下
性を高め、活性化合物の作用を高め、使用を低減させる
望ましい組み合わせであることがわかった。

【００１５】式Ｉのナトリウム−水素交換阻害剤の投与
は、上昇した血中脂質レベルを低下させるための新規な
医薬として、並びにナトリウム−水素交換阻害剤と血圧
降下性および／または脂質低下性の医薬との組み合わせ
として特許請求の範囲に請求している。式Ｉの化合物を
含む医薬は、経口、腸管外、静脈内、直腸からまたは吸
入によって投与することができ、好ましい投与法は、疾
患の特定の形態による。化合物Ｉは、それ自体で、また
は医薬補助剤と一緒に、すなわち獣医学およびヒトの医
薬の両方で使用できる。

【００１６】当業者は、その専門的な知識に基づいて、
所望の医薬処方物に適した補助剤についてよく知ってい
る。溶剤、ゲル形成剤、坐剤ベース、錠剤補助剤、およ
び他の活性化合物キャリヤーの他に、例えば酸化防止
剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味剤、防腐剤、可溶化
剤または着色剤を使用することが可能である。

【００１７】経口投与の形態では、活性化合物をそれに
適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈
剤と混合して、慣用の方法で適当な投与形態、例えば錠
剤、コーティングされた錠剤、硬いカプセル剤、水性、
アルコール性または油性の溶液にする。使用できる不活
性キャリヤーは、例えばアラビアガム、マグネシウム、
炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコ
ースまたは澱粉、特にトウモロコシの澱粉である。調製
は、乾いたおよび湿った顆粒の両方として実施できる。
適当な油性の賦形剤または溶剤は、例えば植物性油また
は動物性油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。

【００１８】皮下または静脈内投与では、活性化合物
は、所望により慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤ま
たは他の補助剤を用いて、溶液、懸濁液またはエマルジ
ョンにする。可能な溶剤は、例えば水、生理食塩水溶液
またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、
グリセロールであり、そしてさらに、糖溶液、例えばグ
ルコースもしくはマンニトール溶液、または記載した種
々の溶剤の混合物である。

【００１９】エアゾールまたはスプレーの形態での投与
に適した医薬処方物は、例えば、医薬上許容しうる溶
剤、特にエタノールもしくは水、またはこのような溶剤
の混合物中の反応性の式Ｉの化合物の溶液、懸濁液また
はエマルジョンである。必要に応じて、処方物には、別
の医薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤
並びに噴射剤を含ませることができる。このような調製
物には、活性化合物が慣用的には約０.１〜１０重量
％、特に約０.３〜３重量％の濃度で含まれる。

【００２０】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与回数は、使用する化合物の作用の効能および持続
時間、さらにまた治療する病気の性質および重篤度、並
びに治療する哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の
反応性による。平均的には、約７５kgの体重の患者の場
合、式Ｉの化合物の一日の投与量は、少なくとも０.０
０１mg／体重kg、好ましくは０.０１mg／体重kgであ
り、多くとも１０mg／体重kg、好ましくは１mg／体重kg
である。病気が急に発現した場合、例えば心筋梗塞にか
かった直後では、より多くの、そして特別に頻繁な投
与、例えば１日当たり４回までの個別投与が必要であ
る。特に静脈内投与の場合、例えば集中治療部の梗塞患
者の場合、２００mg／日まで必要である。

【００２１】略号のリスト ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＥＩ 電子衝撃 ＥＳ エレクトロスプレーイオン化 ｍｐ 融点 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ 当量

【００２２】〔実験部分〕 ベンゾイルグアニジン(Ｉ)を製造するための一般的方法 安息香酸からの方法Ａ（II、Ｌ＝ＯＨ） 式IIの安息香酸誘導体１.０当量を無水ＴＨＦ（５ml／
ミリモル）中に溶解または懸濁し、次いで、カルボニル
ジイミダゾール１.１当量で処理した。室温で２時間撹
拌した後、グアニジン５.０当量を反応溶液中に入れ
た。一夜にわたって撹拌した後、ＴＨＦを減圧下（ロー
タリーエバポレータ）で留去し、残留物を水で処理し、
２Ｎ ＨＣlを用いて、混合物をｐＨ６〜７に調節し、そ
して対応するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）をろ別し
た。このようにして得たベンゾイルグアニジンを、水
性、メタノール性もしくはエーテルを含んだ塩酸または
他の医薬上許容し得る酸で処理することによって対応す
る塩に変換することができる。

【００２３】ベンゾイルグアニジン(Ｉ)を製造するため
の一般的方法 安息香酸アルキルからの方法Ｂ（II、Ｌ＝Ｏ−アルキ
ル） 式IIの安息香酸アルキル１.０当量およびグアニジン
（遊離塩基）５.０当量をイソプロパノール中に溶解す
るか、またはＴＨＦ中に懸濁し、変換が完了（薄層でチ
ェック）するまで、沸点に加熱する（典型的な反応時間
２〜５時間）。減圧下（ロータリーエバポレータ）で溶
剤を留去し、残留物をＥＡ中にとり、混合物をＮａＨＣ
Ｏ₃溶液で３回洗浄した。これをＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、
溶剤を真空下で留去し、適当な溶離剤、例えばＥＡ／Ｍ
ｅＯＨ５：１を用いて、残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかける。（塩形成を方法Ａと比較）

【００２４】〔実施例〕４−（１′−ヒドロキシ−２′
−プロピル）−２−メチル−５−トリフルオロエチルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩、無色結晶、１００℃から分
解、ＭＳ(ＥＳ)：Ｍ⁺＋Ｈ＝３０４。

【化５】

【００２５】合成経路： ａ) ４−ヒドロキシ−２−クロロ−５−ヨード安息香
酸メチル ５当量のトリフルオロメタンスルホン酸中で、１当量の
Ｎ−ヨードスクシンイミドを用いて、室温で２４時間、
４−ヒドロキシ−２−クロロ安息香酸メチルをＯｌａｈ
ヨード化することによって得た。 無色結晶、ｍｐ.１８８〜８９℃、ＭＳ(ＥＩ)：Ｍ⁺＝３
１２。 ｂ) ４−ベンジルオキシ−２−クロロ−５−ヨード安
息香酸メチル 無水ＤＭＦ中１.５当量の炭酸カリウムの存在下、室温
で１ａ）を１当量のベンジルブロミドと反応させ、水性
処理に続いてｉ−プロパノールから再結晶して得た。 無色結晶、ｍｐ.１０７〜０８℃、ＭＳ(ＥＳ)：Ｍ⁺＋Ｈ
＝４０３。 ｃ) ４−ベンジルオキシ−２−クロロ−５−トリフル
オロメチル安息香酸メチル 還流下、ＤＭＦ中で１ｂ）を１当量のトリフルオロ酢酸
カリウムおよび１.１当量のヨウ化銅（Ｉ）と反応さ
せ、カラムクロマトグラフィー処理をして得られる。 無色固体、ｍｐ.１２７〜２８℃、ＭＳ(ＥＳ)：Ｍ⁺＋Ｈ
＝３４５。 ｄ) ４−ベンジルオキシ−２−メチル−５−トリフル
オロエチル安息香酸メチル ０.１当量の酢酸パラジウム（II）触媒、０.２当量のト
リフェニルホスフィンおよび０.１１当量のヨウ化銅
（Ｉ）の存在下、還流下で、ＴＨＦ／ＤＭＦ中で１ｃ）
を５当量の塩化メチル亜鉛と交叉カップリングさせ、水
性処理し、酢酸エチルで抽出し、次いでシリカゲル上で
カラムクロマトグラフィーにかけて得た。 無色固体、ｍｐ.１０５℃、ＭＳ(ＥＳ)：Ｍ⁺＋Ｈ＝３２
５。 ｅ) ４−ヒドロキシ−２−メチル−５−トリフルオロ
メチル安息香酸メチル室温で、メタノール中パラジウム
／カーボン（１０％）の存在下で、１ｄ）を水素化分解
し、シクロヘキサンを添加し、無色固体を結晶させた。 ｍｐ.１６２〜６３℃、ＭＳ(ＥＳ)：Ｍ⁺＋Ｈ＝２３５。 ｆ) ４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−
メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル 無水塩化メチレン中１.１当量のトリエチルアミンの存
在下、０℃で、１ｅ）を１.１当量のトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物と反応させ、カラムクロマトグラフ
ィーにかけ、アモルファス固体を得た。 ｇ) ４−イソプロペニル−２−メチル−５−トリフル
オロメチル安息香酸メチル ０.１当量の酢酸パラジウム（II）触媒、０.２当量のト
リフェニルホスフィンおよび０.１１当量のヨウ化銅
（Ｉ）の存在下、還流下で、ＴＨＦ／ＤＭＦ中で１ｆ）
を５当量の塩化イソプロペニル亜鉛と交叉カップリング
させ、水性処理し、酢酸エチルで抽出し、次いでシリカ
ゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけて無色油状物
を得た。ＭＳ(ＥＳ)：Ｍ⁺＋Ｈ＝２５９。 ｈ) ４−（１′−ヒドロキシ−２′−プロピル）−２
−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル １.０５当量のボラン／テトラヒドロフラン錯体を用い
て、１ｇ）をヒドロホウ素化し、次いで酸化反応処置を
施し（アルカリ性過酸化水素）、水性処理後、カラムク
ロマトグラフィー精製して、無色油状物を得た。ＭＳ
(ＥＳ)：Ｍ⁺＋Ｈ＝２７７。 ｉ) ４−（１′−ヒドロキシ−２′−プロピル）−２
−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩 一般的方法の方法Ｂに従って１ｈ）から得た。

【００２６】〔薬理学的データ〕 ウサギの赤血球のＮａ⁺／Ｈ⁺交換体の阻害：Ｎａ⁺／Ｈ⁺
交換体を活性化し、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換を経た赤血球中への
Ｎａ⁺の流入を炎光光度法によって測定することができ
るようにするために、白色のニュージーランドウサギ
（Ivanovas）に、２％コレステロールで標準的な食餌療
法を６週間施した。血液を耳の動脈から採取し、カリウ
ム−ヘパリン２５ＩＵによって凝固しないようにした。
各試料の一部を遠心分離によって、ヒューマトクリトの
重複測定に使用した。各場合の１００μlのアリコート
を赤血球の最初のＮａ⁺含量の測定に使用した。

【００２７】アミロリド感受性のナトリウム流入を測定
するために、各血液試料の１００μlを、ｐＨ７.４およ
び３７℃で、各場合、過浸透の塩−蔗糖培地（ミリモル
／ｌ：１４０ＮａＣｌ、３ＫＣｌ、１５０蔗糖、０.１
ウアバイン、２０トリス−ヒドロキシメチルアミノメタ
ン）５ml中で、温置した。次いで、赤血球を氷冷ＭｇＣ
ｌ₂−ウアバイン溶液（ミリモル／ｌ：１１２ＭｇＣ
ｌ₂、０.１ウアバイン）で三回洗浄し、蒸留水２.０ml
中に溶解した。細胞内にあるナトリウム含量を炎光光度
法によって測定した。

【００２８】ナトリウムの最初の値と温置後の赤血球の
ナトリウム含量との間の差から、Ｎａ⁺の正味の流入を
計算した。アミロリドで阻害可能なナトリウムの流入
は、アミロリド３×１０^-4モル／ｌを用いた温置後の赤
血球のナトリウム含量と用いなかった場合の差から得ら
れる。また、本発明の化合物の場合も方法は同じであ
る。 結果： Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体の阻害 実施例 ＩＣ₅₀（モル／ｌ） １ ０.００１２×１０^-6

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインツ−ヴエルナー・クレーマン ドイツ連邦共和国65474ビシヨフスハイム. マインシユトラーセ29 (72)発明者 ハンス・ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国61197フロールシユタト. アム・レーマーカステル９ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国65760エシユボルン．ウ ンターオルトシユトラーセ30

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ(１)はＣＦ₃であり、置換基Ｒ(２)およびＲ
   (３)のうちの一つは水素であり、そして各場合における
   もう一方の置換基Ｒ(２)またはＲ(３)は、−Ｃ(ＯＨ)
   (ＣＨ₃)−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂ＯＨまたは
   −Ｃ(ＯＨ)(ＣＨ₃) ₂であり、Ｒ(４)はメチル、メトキ
   シ、ＣｌまたはＣＦ₃である〕のベンゾイルグアニジン
   またはその医薬上許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ(１)がＣＦ₃であり、置換基Ｒ(２)お
   よびＲ(３)のうちの一つが水素であり、そして各場合に
   おけるもう一方の置換基Ｒ(２)またはＲ(３)が、−Ｃ
   (ＯＨ)(ＣＨ₃)−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂ＯＨ
   または−Ｃ(ＯＨ)(ＣＨ₃)₂であり、Ｒ(４)がメチルであ
   る、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ(１)がＣＦ₃であり、置換基Ｒ(２)お
   よびＲ(３)のうちの一つが水素であり、そして各場合に
   おけるもう一方の置換基Ｒ(２)またはＲ(３)が、−ＣＨ
   (ＣＨ₃)−ＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ(４)がメチルである、請
   求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ(１)がＣＦ₃であり、Ｒ(２)が−ＣＨ
   (ＣＨ₃)−ＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ(３)が水素であり、Ｒ
   (４)がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記
   載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩。
5. 【請求項５】 式II 【化２】 〔式中、Ｒ(１)〜Ｒ(４)は上記の意味を有し、そしてＬ
   は容易に求核置換できる残基である〕の化合物とグアニ
   ジンを反応させることからなる、請求項１に記載した式
   Ｉの化合物の製造方法。
6. 【請求項６】 虚血状態によって生じる病気の治療また
   は予防用の医薬を製造するための、請求項１に記載した
   式Ｉの化合物の使用。
7. 【請求項７】 心筋梗塞の治療または予防用の医薬を製
   造するための、請求項１に記載した式Ｉの化合物の使
   用。
8. 【請求項８】 狭心症の治療または予防用の医薬を製造
   するための、請求項１に記載した式Ｉの化合物の使用。
9. 【請求項９】 心臓の虚血状態の治療または予防用の医
   薬を製造するための、請求項１に記載した式Ｉの化合物
   の使用。
10. 【請求項１０】 末梢および中枢神経系の並びに心臓発
    作の虚血状態の治療または予防用の医薬を製造するため
    の、請求項１に記載した式Ｉの化合物の使用。
11. 【請求項１１】末端の器官および四肢の虚血状態の治療
    または予防用の医薬を製造するための、請求項１に記載
    した式Ｉの化合物の使用。
12. 【請求項１２】 ショック状態治療用の医薬を製造する
    ための、請求項１に記載した式Ｉの化合物の使用。
13. 【請求項１３】 外科手術および臓器移植に使用する医
    薬を製造するための、請求項１に記載した式Ｉの化合物
    の使用。
14. 【請求項１４】 外科処置用の移植物の保存および貯蔵
    用の医薬を製造するための、請求項１に記載した式Ｉの
    化合物の使用。
15. 【請求項１５】 細胞の増殖が一次的または二次的原因
    である病気の治療用の医薬を製造するための、請求項１
    に記載した式Ｉの化合物の使用、すなわち抗アテローム
    性動脈硬化剤、あるいは糖尿病末期の合併症、癌腫症疾
    患、繊維症疾患、例えば肺繊維症、肝臓繊維症または腎
    臓繊維症、前立腺過形成に対する薬剤を製造するための
    その使用。
16. 【請求項１６】 脂質の代謝疾患の治療または予防用の
    医薬を製造するための、請求項１に記載した式Ｉの化合
    物の使用。
17. 【請求項１７】 請求項１〜４のいずれか一項に記載し
    た式Ｉの化合物の効き目のある量を含む医薬。