TW577756B - Controlled-release pharmaceutical formulations - Google Patents

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577756 A7 B7 五、發明說明（2 ) 維持陰莖適當的勃起。在女性中，性官能障礙之定義是缺 乏性刺激的生理反應及/或對刺激缺乏主觀的感覺。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 特定的c G Μ P P D Ε - 5抑制劑爲塞得那非（ sildenaril ) { 5 —〔 2 —乙氧基一5 —（ 4 —甲基一1 一 六氫吡哄基磺基）苯基〕一 1，6 —二氫一 1 一甲基一 3 一丙基吡唑並〔3，4 — d〕嘧啶一 7 -酮}，其構造如 下··

此化合物最先揭示於歐洲專利申請案4 6 3 7 5 6， 而應用於治療性官能障礙方面則是揭示於國際專利申請案 W 0 94/28902。其檸檬酸鹽調製劑（VIAGRAtm) % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 已在許多國家（包括U S A於1 9 9 8 )用以治療雄性勃 起的官能障礙。VIAGRATM是立即釋放之藥片，必須在需此 效應前約1小時投用，投藥後此藥物在人類血漿中之半生 期約4小時。 目前在技藝上著重於對性官能障礙提供作用快速之治-療，其可在投藥後儘快得到效應。例如，國際專利申請案 W 0 9 8/3 0 2 0 9揭示一種快速釋放的塞得那非（ sUdenaril)檸檬酸鹽調製劑。 國際專利申請案WO 9 7/1 8 8 1 4揭示一種主要 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公茇） 577756 A7 __ B7 五、發明說明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由活性成分、低分子量聚環氧乙烷、羥基丙基甲基纖維素 、製作藥片的賦形劑、以及視需要加入的一種或多種腸內 聚合物組成之口服投藥用的緩釋型醫藥調製劑。據悉，塞 •得那非（sildenaril )可用揭示之調製劑運送。但是，以下 c G Μ P P D Ε — 5抑制劑之緩釋型調製劑的優點則未經 提及。 國際專利申請案W〇9 8 / 4 8 7 8 1 (頒佈於 1 9 9 8年1 1月5月，在本申請案之申請日期之後）揭 示之組合物提供內含阿朴嗎啡（不是c G Μ P P D Ε - 5 抑制劑）之”相當慢釋放”的化合物。此調製劑係用於治 療性官能障礙。 依據本發明係提供一種內含c G Μ P P D Ε — 5抑制 劑的口服用緩釋型調製劑：其限制條件爲調製劑不含塞得 那非（sUdenanl )、低分子量聚環氧乙烷、羥基丙基甲基 纖維素、製作藥片的賦形劑、以及視需要加入的一種或多 種腸內聚合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一般而言，依據本發明之調製劑爲可吞嚥之藥片或膠 囊。但是本發明亦可包括口頰的調製劑（其可爲藥片、藥 ‘ 膏、凝膠或貼片）。 緩釋型調製劑可分成長效釋放及搏動釋放的調製劑（-亦稱爲延緩釋放的調製劑）。一般而言，此調製劑爲熟悉 此技藝的專業人士所熟知或可用常見的方法製備。 長效釋放的劑量形式，在對病人投用該劑量形式後， 於長期間內將其活性成分釋放至病人之胃腸道中。特定的 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577756 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7__ 五、發明說明（4 ) 劑量形式包括： . (a )其活性成分係包埋於基質中，經擴散或腐蝕而釋放 (參見以下之實施例1 ); _ ( b )其活性成分係位於塗覆釋放速率控制膜之核心（參 見以下之實施例3 ); (c )其活性成分位於核心，具有不容活性成分滲透的外 塗層，此外塗層上有隙縫（可經鑽孔產生）可釋放活性成 分； (d )其活性成分係經半透膜釋放，使藥物通過膜或通過 膜上充滿液體之孔洞擴散；以及 (e )其活性成分係位於離子交換複合體中。 上述劑量形式中以（a ) 、（ b )及（c )之劑量形 式尤佳。 當具有許多核心時，例如塗層的核心爲上述（b )及 (c )之劑量形式時，此調製劑有時稱爲”多重微粒”。

A 對熟悉此技藝的專業人士而言，某些上述達成長效釋 放之方法可以合并使用。例如內含活性化合物之基質可形 成多重微粒及/或塗覆具有隙縫之不滲透性塗層。 搏動釋放的調製劑可在對病人投用劑量形式後長效期 的釋放活性化合物。然後此釋放可爲立即或長效釋放之形-式。延效釋放係在胃腸道的特定點上釋出藥物、或在預定 的時間後釋出藥物。搏動釋放的調製劑可爲藥片或多重微 粒或以上二種組合的形式。特定之劑量形式包括： 1 · 滲透壓激發釋放（參見U S專利η 0 3，9 5 2， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------U-----------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577756 A7 B7 五、發明說明（5 ) 7 4 1)； 2 ·壓製塗層的兩層塗層藥片（參見US專利η 〇 · 5， 4 6 4，6 3 3 ); • 3·內含可腐飩的堵塞物之膠囊（參見US專利no 5. 4 7 4.7 8 4 ); 4 . S形的釋出沈澱塊（參見U S專利η 〇 5.112. 6 2 1);以及 5 .塗覆著或內含pH依存的聚合物，包括：蟲膠、酞酸 衍生物、聚丙烯酸衍生物以及巴豆酸共聚物之調製劑。 雙重釋放調製劑係可合并立即釋放形式之活性成分與 控制釋放形式的活性成分。例如形成一種其中一層含立即 釋放之活性成分而另一層含活性成分（其係包埋在基質中 經擴散或腐蝕而釋放）之雙層藥片。此外，在膠囊內可合 并一種或多種立即釋放之圓珠與一種或多種塗覆釋放速率 控制膜之圓珠以生成雙重釋放調製劑。延釋調製劑之活性 成分位於核心，其外塗層不容活性成分滲透，外塗層具有 隙縫（可經鑽孔得之）可釋放活性成分，其可塗覆立即釋 放形式之藥物以生成雙重釋放調製劑。雙重釋放調製劑亦 可以合并立即釋放形式之藥物與搏動釋放形式之藥物。例 如，一種膠囊，內含可腐蝕的堵塞物於開始時可釋出藥物_ ，並在預定時間後成爲立即或長效釋放之藥物形式。

因此，依據本發明進一步的提供口服投藥的雙重釋放 調製劑，其中之第一部分包括定義如上（但無限制條件） 之緩釋型調製劑，第二部分包括立即釋放形式之c GMP 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8- ---------l· I --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577756 Α7 ___ Β7 五、發明說明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) P D E - 5抑制劑。本發明亦提供內含定義如上（但無限 制條件）之緩釋型調製劑產物，以及立即釋放形式之 c G Μ P P D Ε — 5抑制劑，作爲用於同時、分開或依序 •治療或預防性官能障礙之合并製劑。 依據本發明，較佳之調製劑爲長效釋放之調製劑。例 如，較佳者係於投藥1 一 2 4小時（例如6 — 1 8小時） 後有多至7 5 %重量之活性成分從調製劑釋放至胃腸道（ 或G I道模式）。適當的G I道模式描述於以下之實施例 定義如上之雙重釋放調製劑亦受到特別的關注。較佳 者第一部分的調製劑是長效釋放調製劑。 依據本發明之緩釋型（尤其是長效釋放）調製劑之優 點是病人在投藥後可長效期（例如6 - 2 4小時，例如 1 2 - 1 8小時）的改善其性功能，故幾乎可於任何時間 從事性活動。因此可享有更多自發性的性生活。 Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，對於有引發性官能障礙危險之男性病人，例如 :糖尿病病人或施行過神經稀少性（n e r v e s p a r i n g r a d i c a 1 )前列腺切除之病人，其夜間勃起的程度縮減。夜間勃起 扮演著重要的角色，其能提供一般組織氧氣保持正常勃起 功能，進而預防組織纖維變性及勃起的變性。因此，當 -c G Μ P P D Ε - 5抑制劑在睡眠期間運至病人會增加處 於危險狀況的個人夜間勃起之能力，增加組織供氧，預防 陰莖的纖維變性，因而保持勃起的功能或減緩其衰退。緩 釋型調製劑可針對此種目的施用，於睡眠期間提供對 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577756 A7 - B7 五、發明說明（7 ) cGMP PDE — 5 之抑制。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據本發明調製劑之進一步的優點是降低副作用。例 如’雖然塞得那非（s i 1 d e n a r i 1 )對雄性勃起的官能障礙提 •供安全、有效且一般而言非常容忍的口服治療，但與劑量 相關的可逆性副作用，例如，因高劑量而造成之頭痛或視 覺錯亂則限制了少數病人之服用。此效應係因採用口服投 藥而使全身暴露在塞得那非（sildenaril)下後所產生；因 此長效釋放表現形式之調製劑可避免血漿中最初之高濃度 ，對此類病人有很大的價値。 較佳之c G Μ P P D Ε - 5抑制劑爲塞得那非（ sildenanl)或其醫藥學上可接受的鹽類（例如：檸檬酸鹽 )° 其他cGMP PDE — 5抑制劑（前述W〇 9 4/ 28902中所提及）包括： 5 -（2 —乙氧基—5 —嗎福啉基乙醯基苯基）一1—甲 基一 3 —正—丙基一 1，6 —二氫一 7H —吡唑並〔4， 3 — d〕嘧啶一 7 —酮； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -（5 -嗎福啉基乙醯基一 2 - η —丙氧基苯基）一 1 一甲基—3 —正一丙基一1，6 —二氫_7Η — d比口坐並〔 4，3 — d〕嚼 u定一 7 —酮； 5 —-烯丙氧基一 5 -（4 一甲基一 1 一六氫吡哄基 擴醯基）苯基〕—1—甲基一 3 —正一丙基一 1，6 —二 氫一 7H -吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶_7 -酮； 5 — {2 —乙氧基一 5 —〔4 一（2 —丙基）一1 一六氫 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577756 A7 _B7_ 五、發明說明（8 ) 吡哄基磺基〕苯基）—1 一甲基—3 — η —正一丙基—1 ，6 — —氫—7Η — d比哗並〔4，3 — d〕tt密卩定—7 —酮 • 5 -（2 —乙氧基—5 —〔4 — (2 —羥基乙基）—1 — 六氫吡哄基磺基〕苯基）一1一甲基一3—正一丙基一1 ，6 -二氫—7H —吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶—7 —酮 5 _( 5 —〔 4 一（ 2 —羥基乙基）一 1 一六氫吡啡基磺 醯基〕一 2 — η —丙氧基苯基）一 1 一甲基一3 — η —丙 基一 1 ，6 —二氫—7Η —吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶一 7 -酮； 5 -〔2 —乙氧基一 5 —（4 一甲基一 1—六氫吡哄基羰 基）苯基〕—1—甲基一 3 —正—丙基一 1 ，6 —二氫一 7 Η — β比哗並〔4，3 - d〕嚼π定一 7 -酮；以及 5 —〔2 —乙氧基—5 —（1 一甲基一 2 —咪唑基）苯基 〕一1一甲基—3 —正一丙基—1 ，6 —二氫一 7H —吡 唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 —酮。 亦包括以下c G Μ P P D Ε — 5抑制劑（前述頒於 Laboratolre Glaxo Wellcome S Α之 W 〇 97/03675 中所提及）： (6R，12aR)—2，3，6，7，12，12a-六氫一 2 -甲基一6 —（3，4 一亞甲基二氧基苯基）一 吡啡基〔2，1 ，6，1〕吡啶〔3，4 一 b〕吲哚一 1 • 4 一二酮，以及 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 577756 A7 厂 ___B7___ 五、發明說明（9 ) (3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，l 2a —六氫一2 ，3 —二甲基一6 —（3 ’ 4 一亞甲二氧 基苯基）一 d比哄基〔2，1，6，1〕卩比11定〔3，4 — b 〕口引 口朵一1 ，4 一 二酮。 當調製劑內含包埋活性成分之基質（例如基質藥片） 時’較佳者係含羥基丙基甲基纖維素。較佳之羥基丙基甲 基纖維素其平均分子量介於8〇，〇〇〇 一 250 · 000。較佳之羥基丙基甲基纖維素中甲基取代 之程度介於1 9 - 3 0%。較佳之羥基丙基甲基纖維素被 甲基取代之程度介於7 - 1 2 0%。許多羥基丙基甲基纖 維素聚合物可以商品名稱]VIethocelTM商購，某些適用於依據 本發明調製劑者例於下表。 ---------^----------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Methocel™ 級別 平均 分子量 甲基取代 f呈度 羥基取代 程度 在2%水溶 液中之列 名的黏度 USP 稱號 K4M 89000 .19-24% 7-12% 4000cps 2208 K15M 125000 • 1 5000cps ΚΙ00Μ 215000 • - 1 OOOOOcps E4M 93000 2 8 - 3 0 % 7-12% 4000cps 2910 EI0M 113000 - - 1 OOOOcps F4M 90000 27-30% 4-7.5% 4000cps 2906 MethocelTM K4M尤佳 I I I I ▲ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- 577756 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明說明（1〇 ) 對熟悉此技藝的專業人士而言，羥基丙基甲基纖維素 可由鏈長不同之分子組成，但平均鏈長則形成宣稱範圍之 分子量。 • 依據本發明之基質調製劑可含緩衝劑。尤其是當調製 劑含塞得那非（sUdenaril )檸檬酸鹽時。特佳之緩衝劑是天 門冬胺酸。當基質藥片部份之形式時，天門冬胺酸可作爲 緩衝劑以在藥片表面維持低p Η。因爲塞得那非（ sildenaril)檸檬酸鹽在ρ Η値大於6下具有低溶解度，因 此酸可使藥片在通過G I道時保持藥物相當的溶解度。當 其存在時，天門冬胺酸一般含1 5 - 3 0%重量之調製劑 〇 本發明調製劑可包括製作藥片的賦形劑。例如膠體的 無水矽土、聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖及硬脂酸鎂。乳糖尤 佳，當其存在時一般含1 0 - 4 0%重量之調製劑。 依據本發明之調製劑可添加化妝品的塗層：例如塗層 可包括顏料、塑化劑及聚合物，例如：OP ADR ΥΤΜ (產自 Colorcon)、或糖塗層。此包覆劑實質上不會影響調製劑效 能，但可增進其表現。此包覆劑可用常見的.技藝將藥片核 心噴塗含該成分之溶液後施用。 依據本發明較佳之基質調製劑是羥基丙基甲基纖維素-，其係含1 0 - 5 0 %重量之調製劑。 當調製劑包含活性成分之核心係塗覆釋放速率控制膜 時，較佳的核心塗層係含許多層（即調製劑爲多重微粒） 。例如1 0 0或更多層塗層的核心可充塡在膠囊。較佳之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公蝥） -13- --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577756 A7 B7 五、發明說明（11 ) 核心亦可包括緩衝劑（例如琥珀酸）。釋放速率控制膜可 含銨基丙烯酸甲酯共聚物及塑化劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據本發明較佳之調製劑，c G Μ P P D Ε - 5抑制 •劑一般含5 - 5 0 %重量之調製劑。 依據本發明較佳之調製劑，c G Μ P P D Ε - 5抑制 劑之釋放速率實質上與周圍的Ρ Η無關。 本發明亦提供生產以上（a ) 、（ b )及（c )長效 釋放醫藥學調製劑之方法，分別包括以下步驟： (a )混合c G Μ P P D Ε - 5抑制劑與基質材料並壓製 成藥片； (b )形成內含c G Μ P P D Ε — 5抑制劑之核心，然後 將核心塗覆釋放速率控制膜；或 (c )形成內含c G Μ P P D Ε - 5抑制劑之核心，然後 將核心塗覆不容c G Μ P P D Ε - 5抑制劑滲透的塗層。 本發明進一步提供使用c G Μ P P D Ε - 5抑制劑產

A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 生之調製劑以治療或預防性官能障礙：其中投用調製劑後 釋放或長效期後釋放抑制劑。結果哺乳類在投藥後或長效 期後性功能可實質上的改進。 一般而言，哺乳類係指人類，但亦可投用於其他哺乳 動物身上，例如馬。 ”長效期”係指在一段時間（例如6 — 2 4小時，例 如1 2 - 1 8小時）後可增進性功能。 對熟悉此技藝的專業人士而言，本調製劑亦可投用至 患有或患有性官能障礙之外但其他病症（其係可用 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577756 A7 _ B7 五、發明說明（13 ) 實施例1 塞得那非（sUdenafU)檸檬酸鹽之延釋基質調製劑 成分 重量/45Omg基質藥片（mg) 塞得那非（s i 1 d e n a r i 1)檸檬酸鹽 144.72a L-天門冬胺酸 100 羥基丙基甲基纖維素b 67.5(15%) 乳糖。 133.28 硬脂酸鎂 4.5 “藥品等於lOOmg活化的物質，以實質上69.1 %之活性計。 h MethocelTM級別爲 K4M e 乳糖 fastflo 方法 1 ·在攪拌籃中混合各成分（除了硬脂酸鎂）10分鐘 Λ 2. 用5 0〇4!11之篩網篩選 3. 攪拌添加入26% (重量之）水 4 ·用1 · 7 m m之篩網篩選 5 ·在 40°C、2070kPa (300ps i)之真空 烤箱中乾燥所產生的顆粒直至其水分含量回復成起始値 6 ·用1 · 0mm之篩網篩選 7 .添加硬脂酸鎂並混合5分鐘 8 ·用一般1 1mm的凹面製片工具壓製成藥片 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 577756 A7 B7 五、發明說明（14) 實施例2溶解硏究 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將實施例1製備的調製劑在Apparatus 1(—種藍子，描 述於 United States Pharmacopeia 2 3 ( 1 9 9 5 ). page ’ 1 7 9 1 )中溶於p Η 2之水溶性緩衝溶液（0 . 0 1 Μ HC1 及 〇·12Μ NaCl 之組合物）、ρΗ 4·5 之水溶性緩衝溶液（0 · 0 6 Μ Κ C 1、〇 . 〇 3 Μ Ν aC 1及〇 · 〇〇6Μ KH2P〇4之組合物）及pH 7 · 5之水溶性緩衝溶液（0 · 0 6 Μ K C 1、〇 · 〇 3 M NaCl、〇.〇〇6M KHP〇4及0·005M Na〇Η之組合物）中。在pH 2及pH 4 .5時溶解 液之體積爲1L，pH 7· 5 (亦可週期地取代）時爲5 L，其溫度爲37°C，籃子之旋轉速度爲1 00 r pm， 藥物化合物之釋放係用U V光譜分析偵測。藥物化合物釋 放百分比對時間作圖示於圖1。 三種p Η値下之釋放圖形幾乎均相同，代表調製劑可 能生成一種以口服方式投用給病人時能在長效期內恆定、 長效釋放速率之藥物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3塞得那非（s i 1 d e n a r i 1)檸檬酸鹽之長效釋放塗層的 多種顆粒核心調製劑 調製劑之製備係將聚合物塗覆至核心圓珠。然後封包 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577756 A7 ___B7 五、發明說明（15 ) 步驟1:製備多重微粒核心 組合物 成分（mg/50mg劑量） 塞得那非（s i 1 d e n a r i 1)檸檬酸鹽 71.9 微結晶 73.5 纖維素h 乳糖c 73.5 琥珀酸 93.8 (水）d (109.5) 總共： 312.7 “藥品等於50mg活化的物質，以實質上69.5%之活性計。 hAvicerM PH101。 12乳糖 fastflo。 1乞燥移除。含量視批號大小而異。 所有的乾燥成分可在攪動攪拌器中混合2 0分鐘。然 後將混合物用5 0 0 p m ( 3 0網目）之篩網篩選，接 著再混合2 0分鐘。於軌道上運轉的混合器中小心的添加 水至混合物中，同時在低速下連續攪拌進行溼造粒。從溼 顆粒中用常見的擠壓成形，以球狀製作（spheronisation) 方法得到核心。然後在標準液化床乾燥器中加以乾燥形成 的核心。 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 577756 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（16 ) 步驟2:塗覆多種核心 組合物 成分（m g / 5 0 m g劑量L 來自步驟1之核心 312.7 甲丙烯酸銨 31.27 B h型共聚物 銨基丙烯酸甲酯 7.82 A h型共聚物 三乙基檸檬酸鹽 7.82 滑石粉 19.55 (水）d (332.3) 一 總共： 379.16 一

EudragitTM RS 30 D。 EudragitTM RL 30 D。 爲了製備塗層，除了活化的核心外，可混合所有的成 分以形成單一形式之分散液。此混合物可用常見的液化床 噴灑塗層技藝施用至核心以生成最終塗層的核心。然後有 代表性的此類塗層的核心可在4 0 °C下固化.1 8小時。然 後可用常見的封包設備將其充塡至明膠膠囊殼內。 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19-

Claims (1)

1. 577756 _請姿員明示：瓜髮修止¾是 變更原實質内容 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 公告本 申請專利範圍 A8 B8 C8 ί/年// g修正^ D8 ——補充 第8 8 1 1 6 9 7 3號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 i 民國9 1年11月21日修正 1 · 一種口服投遞用於治療或預防性功能障礙之緩釋 型藥學組成物，其含有C G Μ P P D Ε - 5抑制劑，其 中該c G Μ P P D Ε - 5抑制劑佔該組成物之5至5 0 重量％ ’其中於投遞之1至2 4小時期間後，可達至7 5 重量％之該c G Μ P P D Ε - 5抑制劑係自該組成物釋 出至胃腸道中，且 (a )其中該c G Μ P P D Ε - 5抑制劑係包埋於 基質中’自該基質藉由擴散或腐蝕作用釋出該c G Μ Ρ P D Ε - 5抑制劑，或 (b )其中該c G Μ P P D Ε - 5抑制劑係位於核 心’其係經塗覆控制釋出速率之膜，或 (c )該組成物包含含有該c G Μ P P D Ε — 5抑 制劑之核心和不容該c G Μ P P D Ε - 5抑制劑滲透之 外層塗覆’該外層塗覆具有釋出該cGMP p D E - 5 抑制劑之孔隙。 2 ·如申請專利範圍第1項之藥.學組成物，其中該基 質含有羥丙基甲基纖維素且其中該羥丙基甲基纖維素佔該 組成物之1 0至5 0 %。 3 ·如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其亦含有 緩衝劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 訂 577756 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 .如申請專利範圍第2或3項之藥學組成物，其中 該羥丙基甲基纖維素之數目平均分子量係介於 8〇，000至250，000之間。 5 .如申請專利範圍第2或3項之藥學組成物，其中 該羥丙基甲基纖維素之甲基取代程度係介於1 9至3 〇 % 之間。 6 ·如申請專利範圍第2或3項之藥學組成物，其中 該羥丙基甲基纖維素之羥基取代程度係介於7至1 2 %之 間。· 7 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該組 成物係多重顆粒型。 8 ·如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其亦含有 緩衝劑。 9 ·如申請專利範圍第1、7及8項中任一項之藥學 組成物，其中該控制釋出速率之膜包含銨基丙烯酸甲酯共 聚物和塑化劑。 1 〇 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該 c G Μ P P D Ε — 5抑制劑係塞得那非（sildenafil )或其藥學上可接受之鹽。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之藥學組成物，其中 該c G Μ P P D Ε - 5抑制劑係塞得那非檸檬酸鹽。 1 2 _如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該 c G Μ P P D Ε - 5抑制劑之釋出速率係本質上與周圍 之ρ Η値無關。 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格(1Γ0Χ 297公羡) ' -2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝------訂·------H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577756 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 1 3 · —種製造申請專利範圍第1項之藥學組成物的 方法，其包括1或多個步驟： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (a )混合該c G Μ P P D Ε - 5抑制劑和基質材 料，並壓製成藥片； (b )形成包含該c G Μ P P D Ε - 5抑制劑核心 ，並隨後以控制釋出速率之膜塗覆該核心；或 (c )形成含有該c G Μ P P D Ε - 5抑制劑之核 心，並隨後以不容該c G Μ P P D Ε — 5抑制劑滲透之 塗層塗覆該核心，且於該塗層中形成孔隙； 其中特別地，申請專利範圍第1項（a )小項所定義 之組成物係由步驟（a )之方法加以製備，申請專利範圍 第1項（b )小項所定義之組成物係由步驟（a )和（b )或單獨步驟（b )之方法加以製備，且申請專利範圍第 1項（c )小項所定義之組成物係由步驟（a )和（c ) 或單獨步驟（c )之方法加以製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 · 一種口服投遞之雙重釋出型藥學組成物，其含 有包含申I靑專利範圍弟1項之緩釋型組成物的第1部份和 包含立即釋出型式之c GMP P D E - 5抑制劑的第2 部份，其中該雙重釋出型藥學組成物係雙層藥片或多重顆 业丄 私〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3-