ES2272082T3

ES2272082T3 - Formulaciones farmaceuticas de liberacion controlada que contienen un inhibidor de pde-5 de gmpc.

Info

Publication number: ES2272082T3
Application number: ES99946377T
Authority: ES
Inventors: Elizabeth King; Ross James Macrae
Original assignee: Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Current assignee: Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Priority date: 1998-10-23
Filing date: 1999-10-04
Publication date: 2007-04-16
Anticipated expiration: 2019-10-04
Also published as: OA11664A; MXPA01004011A; UY25765A1; IL141764A0; HK1041818A1; CZ20011427A3; GT199900184A; DE69933383D1; NO20011933L; TR200101103T2; CA2348086C; EE200100235A; EA004068B1; CN1324233A; EP1123088A1; CY1106239T1; IS5865A; CR6326A; MA26700A1; SK5192001A3

Abstract

Una composición farmacéutica de liberación sostenida para administración oral para el tratamiento o la prevención de disfunción sexual, que contiene un inhibidor de PDE-5 de GMPc, en la que el inhibidor de PDE-5 de GMPc constituye hasta 5-50% en peso de la formulación, en la que se libera hasta 75% en peso del inhibidor de PDE-5 de GMPc de la formulación al tracto gastrointestinal después de un periodo de tiempo en el intervalo de 1-24 horas después de la administración y: (a) en la que el inhibidor de PDE-5 de GMPc está presente en un núcleo multiparticulado recubierto con una membrana controladora de la velocidad de liberación, o (b) en la que el inhibidor de PDE-5 de GMPC está presente en un núcleo multiparticulado dotado de con un recubrimiento externo impermeable al inhibidor de PDE-5 de GMPc, teniendo el recubrimiento externo una abertura para liberar el inhibidor de PDE-5 de GMPc; con la condición de que la composición no consista esencialmente en sildenafilo, poli(óxido de etileno)de bajo peso molecular, hidroxipropilmetilcelulosa, excipientes de formación de comprimidos y, opcionalmente, uno o más polímeros entéricos.

Description

Formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen un inhibidor de PDE-5 de GMPc.

Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas orales de liberación controlada de inhibidores de PDE-5 de GMPc y a procedimientos de tratamiento que las implican.

Son conocidas formulaciones farmacéuticas orales de liberación controlada. Su fin es modificar la velocidad de liberación de fármaco, por ejemplo, para producir una velocidad de liberación constante de un fármaco en el tracto gastrointestinal de un paciente, o para retardar la liberación de un fármaco en el tracto gastrointestinal de un paciente (véase "Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems", pág. 3-6, editado por J.R. Robinson, publicado por Marcel Dekker Inc.).

Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) son una familia de enzimas que catalizan la degradación de nucleótidos cíclicos. Los nucleótidos cíclicos, particularmente AMPc (concretamente, 3',5'-monofosfato de adenosina cíclico), son segundos mensajeros intracelulares importantes. Las PDE son un componente celular que regula la concentración de nucleótidos cíclicos. En los últimos años, se han definido al menos siete enzimas PDE (tales como PDE-1 a PDE-7), así como muchos subtipos de estas enzimas, basándose en la afinidad de sustrato y los requisitos de cofactor (J.A. Beavo y D.H. Reifsnyder, Trends Pharmacol. Sci. 11: 150 (1990) y J. Beavo en "Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases: Structure, Regulation and Drug Action", (Editores J. Beavo y M.D. Housley), Wiley, Chichester, pág. 3-15 (1990)).

La PDE-5 es una PDE específica de GMPc (concretamente, 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico). Se ha mostrado que la PDE-5 es una enzima importante en la regulación de la respuesta fisiológica a la estimulación sexual, y que los inhibidores de la enzima son útiles en el tratamiento de la disfunción sexual.

En machos, la disfunción sexual puede definirse como la incapacidad de obtener o sostener una erección del pene adecuada para un intercambio sexual satisfactorio. En hembras, la disfunción sexual puede definirse como una respuesta fisiológica deficiente a la estimulación sexual y/o un sentimiento subjetivo de excitación deficiente.

Es un inhibidor de PDE-5 de GMPc el sildenafilo {5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-1-metil-3-propilpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona}, que tiene la siguiente estructura:

100

El compuesto se dio a conocer por primera vez en la solicitud de patente europea 463756, y se ha dado a conocer su uso en el tratamiento de la disfunción sexual en la solicitud de patente internacional WO 94/28902. Se puso a disposición una formulación de la sal citrato (VIAGRA™) para el tratamiento de la disfunción sexual masculina en una serie de países, incluyendo los EE.UU., en 1998. VIAGRA™ es un comprimido de liberación inmediata que se administra aproximadamente 1 hora antes de ser necesario el efecto, y la semivida del fármaco en el plasma humano es de aproximadamente 4 horas después de la administración.

El principal interés en la técnica ha sido hasta ahora proporcionar un tratamiento de acción rápida de la disfunción sexual que pueda proporcionar un efecto lo más pronto posible después de la administración. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 98/30209 da a conocer una formulación de citrato de sildenafilo de liberación rápida.

La solicitud de patente internacional WO 97/18814 da a conocer formulaciones farmacéuticas de liberación controlada para administración oral constituidas esencialmente por un ingrediente activo, poli(óxido de etileno) de bajo peso molecular, hidroxipropilmetilcelulosa, excipientes de formación de comprimidos y, opcionalmente, uno o más polímeros entéricos. Se sugiere en la misma que el sildenafilo podría suministrarse utilizando las formulaciones dadas a conocer. Sin embargo, no se citaron las ventajas dadas a continuación para formulaciones de liberación controlada de inhibidores de PDE-5 de GMPc.

La solicitud de patente internacional WO 98/48781 (publicada el 5 de noviembre de 1998, después de la fecha de prioridad de la presente solicitud) da a conocer composiciones que proporcionan "una liberación relativamente lenta" de compuestos que incluyen apomorfina (que no es un inhibidor de PDE-5 de GMPc). Las formulaciones están indicadas en el tratamiento de disfunciones sexuales.

Según la presente invención, se proporciona una formulación de liberación sostenida para administración oral que contiene un inhibidor de PDE-5 de GMPc; a condición de que la formulación no consista esencialmente en sildenafilo, poli(óxido de etileno) de bajo peso molecular, hidroxipropilmetilcelulosa, excipientes de formación de comprimidos y, opcionalmente, uno o más polímeros entéricos.

Habitualmente, las formulaciones según la invención serán comprimidos o cápsulas que se tragan. Sin embargo, la invención incluye también formulaciones bucales (que pueden ser comprimidos, ungüentos, geles o parches).

Las formas de dosificación de liberación sostenida liberan su ingrediente activo en el tracto gastrointestinal de un paciente durante un periodo sostenido de tiempo después de la administración de la forma de dosificación al paciente. Las formas de dosificación particulares incluyen:

(a) aquellas en las que el ingrediente activo está presente en un núcleo que está recubierto con una membrana controladora de la velocidad de liberación (véase el ejemplo 1 siguiente);

(b) aquellas en las que el ingrediente activo está presente en un núcleo dotado de un recubrimiento externo impermeable al ingrediente activo, teniendo el recubrimiento exterior una abertura (que puede estar taladrada) para la liberación del ingrediente activo.

Cuando están presentes varios núcleos en las formas de dosificación citadas en (a) y (b), dichas formulaciones se designan a veces como "multiparticuladas".

Las formulaciones de liberación dual pueden combinar el ingrediente activo en forma de liberación inmediata con ingrediente activo adicional en forma de liberación sostenida. Por ejemplo, pueden combinarse una o más perlas de liberación inmediata con una o más perlas que están recubiertas con una membrana controladora de la velocidad de liberación en una cápsula, proporcionando una formulación de liberación dual. Las formulaciones de liberación sostenida en las que está presente el ingrediente activo en un núcleo dotado de un recubrimiento externo impermeable al ingrediente activo, teniendo el recubrimiento externo una abertura (que puede estar taladrada) para la liberación del ingrediente activo, pueden estar recubiertas con fármaco en forma de liberación inmediata, proporcionando una formulación de liberación dual.

Por tanto, según la invención, se proporciona adicionalmente una formulación de liberación dual para administración oral que tiene una primera porción que comprende una formulación de liberación sostenida como se define anteriormente, pero sin condiciones, y una segunda porción que comprende un inhibidor de PDE-5 de GMPc en forma de liberación inmediata.

Las formulaciones según la presente invención son formulaciones de liberación sostenida. Por ejemplo, se prefiere que hasta el 75% en peso del ingrediente activo se libere de la formulación en el tracto gastrointestinal (o en un modelo del tracto GI) después de un periodo de tiempo en el intervalo de 1-24 horas después de la administración, por ejemplo, 6-18 horas. Se describe un modelo adecuado de tracto GI en el ejemplo de trabajo 2 siguiente.

Es una ventaja de las formulaciones de liberación sostenida según la presente invención que un paciente que las recibe tendría una función sexual mejorada durante un periodo de tiempo sostenido después de la administración (tal como 6-24 horas, por ejemplo 12-18 horas), y así estaría preparado para actividad sexual casi en cualquier momento. Esto permitiría seguir una vida sexual más espontánea.

Además, se cree que en pacientes masculinos con riesgo de desarrollar disfunción sexual (por ejemplo, pacientes diabéticos o pacientes que hayan experimentado prostatectomía radical no preservadora del nervio), disminuye la prevalencia de erecciones nocturnas. Las erecciones nocturnas pueden desempeñar un papel importante en la conservación de la función eréctil normal al proporcionar una oxigenación de tejidos regular, evitando así la fibrosis de tejidos y degeneración eréctil. Por tanto, un inhibidor de PDE-5 de GMPc suministrado a un paciente durante el sueño aumentará la capacidad de tener erecciones nocturnas de individuos con riesgo, aumentará la oxigenación de tejidos, evitará la fibrosis de pene y conservará así la función eréctil o retardará su decadencia. Las formulaciones de liberación sostenida pueden ser de uso particular en este caso, proporcionando inhibición de PDE-5 de GMPc a lo largo del periodo de sueño.

Una ventaja adicional de las formulaciones según la presente invención es que pueden reducirse los efectos secundarios. Por ejemplo, aunque el sildenafilo ofrece un tratamiento oral seguro, eficaz y generalmente muy bien tolerado para disfunción eréctil masculina, los efectos secundarios reversibles relacionados con la dosis tales como dolor de cabeza o alteraciones visuales a alta dosificación pueden limitar su uso en una minoría de pacientes. Dichos efectos están mediados por la exposición sistémica a sildenafilo después de administración oral: por tanto, una formulación con un perfil de liberación sostenida, que evita concentraciones plasmáticas altas iniciales, podría ser de gran valor para estos pacientes.

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Preferiblemente, el inhibidor de PDE-5 de GMPc es sildenafilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (tal como la sal citrato).

Otros inhibidores de PDE-5 de GMPc (citados anteriormente en el documento WO 94/28902) que pueden citarse incluyen:

5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;

5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;

5-[2-aliloxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-
7-ona;

5-(2-etoxi-5-[4-(2-propil)-1-piperazinilsulfonil]fenil}-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimi-
din-7-ona;

5-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilsulfonil]fenil}-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piri-
midin-7-ona;

5-{5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilsulfonil]-2-n-propoxifenil}-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]
pirimidin-7-ona;

5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilcarbonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-
ona; y

5-[2-etoxi-5-(1-metil-2-imidazolil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.

Pueden citarse también los siguientes inhibidores de PDE-5 de GMPc (citados anteriormente en el documento WO 97/03675 de Laboratoire Glaxo Wellcome SA):

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-
diona; y

(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2,3-dimetil-6-(3,4-metilendioxi-fenil)pirazino[2'.1':6,1]pirido[3,4-b]
indol-1,4-diona.

Las formulaciones de la presente invención pueden incluir excipientes de formación de comprimidos, por ejemplo, sílice anhidra coloidal, polivinilpirrolidona, lactosa y estearato de magnesio. La lactosa es de interés particular, y cuando está presente constituye típicamente hasta 10-40% en peso de la formulación.

Las formulaciones según la invención pueden dotarse adicionalmente de un recubrimiento cosmético, por ejemplo, un recubrimiento que comprende un pigmento, un plastificante y un polímero tal como OPADRY™ (fabricado por Colorcon), o un recubrimiento de azúcar. Dichos recubrimientos no afectan sustancialmente a la actividad de la formulación, pero potencian su presentación. Dichos recubrimientos pueden aplicarse mediante pulverización de núcleos de comprimido con una solución de los componentes utilizando técnicas convencionales.

Cuando la formulación tiene un núcleo que comprende el ingrediente activo que está recubierto con una membrana controladora de la velocidad de liberación, están presentes varios de dichos núcleos recubiertos (concretamente, la formulación es multiparticulada). Por ejemplo, puede rellenarse una cápsula con 100 o más núcleos reticulados. Preferiblemente, el núcleo incluye también un agente de tamponación (tal como ácido succínico). La membrana controladora de la velocidad de liberación puede comprender un copolímero de amoniaco-metacrilato y un plastificante.

Preferiblemente, en formulaciones según la presente invención, el inhibidor de PDE-5 de GMPc constituye hasta 5-50% en peso de la formulación.

Preferiblemente, en formulaciones según la presente invención, la velocidad a la que se libera el PDE-5 de GMPc de las mismas es sustancialmente independiente del pH de los alrededores.

La presente invención proporciona también procedimientos para la producción de las formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida indicadas en (a) y (b) anteriormente, que incluyen las etapas de:

(a) formar un núcleo que comprenda el inhibidor de PDE-5 de GMPc y recubrir después el núcleo con una membrana controladora de la velocidad de liberación; o

(b) formar un núcleo que contiene el inhibidor de PDE-5 de GMPc y recubrir después el núcleo con un recubrimiento impermeable al inhibidor de PDE-5 de GMPc,

respectivamente.

Habitualmente, el mamífero será un ser humano, pero está contemplada la administración a otros mamíferos, tales como caballos.

Se apreciará por los expertos en la técnica que las formulaciones de la presente solicitud pueden administrarse también a pacientes que padecen o que tienen riesgo de padecer trastornos distintos de disfunción sexual, pero en los que los inhibidores de PDE-5 de GMPc pueden ser terapéuticamente útiles.

La invención proporciona adicionalmente un procedimiento para aumentar la probabilidad de una erección nocturna en un mamífero masculino, que comprende administrar una formulación de liberación controlada, como se define anteriormente, pero sin condiciones, al mamífero masculino.

Las formulaciones según la invención se administrarán habitualmente una vez al día, o posiblemente dos veces al día. La dosificación diaria total de un inhibidor de PDE-5 de GMPc (tal como citrato de sildenafilo) está habitualmente en el intervalo de 25-400 mg, preferiblemente 50-200 mg. Por tanto, una formulación de una vez al día según la invención contendrá habitualmente 25-400 mg de sustancia fármaco (tal como citrato de sildenafilo), preferiblemente 50-200 mg.

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos con referencia al dibujo adjunto, en el que la Figura 1 muestra el porcentaje de compuesto fármaco liberado frente al tiempo de una formulación preparada según el ejemplo de trabajo 1 en tres condiciones de pH diferentes.

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Ejemplo de trabajo 1

(Fuera del alcance de las reivindicaciones)

Formulación de matriz de liberación sostenida de citrato de sildenafilo

Componente	Peso por comprimido matriz de 450 mg (mg)
Citrato de sildenafilo	144,72^{a}
Ácido L-aspártico	100
Hidroxipropilmetilcelulosa^{b}	67,5 (15%)
Lactosa^{c}	133,28
Estearato de magnesio	4,5
^{a} fármaco equivalente a 100 mg de sustancia activa basado en la actividad real de 69,1%
^{b} Methocel™ pureza K4M
^{c} Lactosa Fastflo

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Procedimiento

1.: Mezclar los componentes, menos estearato de magnesio, durante 10 minutos en un Turbula

2.: Tamizar a través de un tamiz de 500 \mum

3.: Añadir 26% de agua (en peso) con mezclado

4.: Tamizar a través de un tamiz de 1,7 mm

5.: Secar los gránulos resultantes en una estufa a vacío a 40ºC, 2070 kPa, hasta que el nivel de humedad vuelva al valor original

6.: Tamizar a través de un tamiz de 1,0 mm

7.: Añadir estearato de magnesio y mezclar durante 5 minutos

8.: Comprimir en comprimidos utilizando herramientas de formación de comprimidos cóncavas normales de 11 mm.

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Ejemplo de trabajo 2

Estudios de disolución

Se disolvieron las formulaciones preparadas en el ejemplo de trabajo 1 utilizando el aparato 1 (cestos) descrito en la Farmacopea de Estados Unidos 23 (1995), pág. 1791, en un tampón acuoso a pH 2 (composición HCl 0,01 M y NaCl 0,12 M), un tampón acuoso a pH 4,5 (composición KCl 0,06 M, NaCl 0,03 M y KH_{2}PO_{4} 0,006 M) y en un tampón acuoso a pH 7,5 (composición KCl 0,06 M, NaCl 0,03 M, KH_{2}PO_{4} 0,006 M y NaOH 0,005 M). El volumen de fluido de disolución fue de 1 l en el caso de pH 2 y pH 4,5, pero de 5 l en el caso de pH 7,5 (también reemplazado periódicamente), la temperatura fue de 37ºC, la velocidad de rotación de los cestos fue de 100 rpm y el compuesto fármaco liberado se detectó mediante espectroscopía UV. El porcentaje de compuesto fármaco liberado frente al tiempo se muestra en la Figura 1.

Puede observarse que los perfiles de liberación a los tres valores de pH son casi idénticos, indicando que la formulación es probable que proporcione una velocidad de liberación constante sostenida de fármaco durante un periodo de tiempo sostenido cuando se administra por vía oral a un paciente.

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Ejemplo 1 Formulación de núcleo multiparticulado recubierto de liberación sostenida de citrato de sildenafilo

Se prepara la formulación aplicando una capa de polímero sobre perlas núcleo. Éstas se encapsulan después.

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Etapa 1

Preparación de núcleos multiparticulados

Ingrediente	Composición
	mg/dosis de 50 mg
Citrato de sildenafilo	71,9^{a}
Celulosa microcristalina^{b}	73,5
Lactosa^{c}	73,5
Ácido succínico	93,8
(Agua)^{d}	(109,5)
Total	\overline{312.7}
^{a} Fármaco equivalente a 50 mg de sustancia activa basado en una actividad teórica de 69,5%
^{b} Avicel™ PH101
^{c} Lactosa Fastflo
^{d} Retirada durante el secado. La cantidad variaba con el tamaño del lote.

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Se mezclan conjuntamente todos los ingredientes secos en un mezclador Turbula durante 20 minutos. Se tamiza después la mezcla utilizando un tamiz de 500 \mum (malla 30) seguido de remezclado durante 20 minutos adicionales. Se realiza la granulación en húmedo en un mezclador planetario añadiendo cuidadosamente agua a la mezcla y mezclando continuamente a baja velocidad. Se producen los núcleos a partir de los gránulos húmedos mediante un proceso convencional de extrusión y esferonización. Los núcleos formados se secan después en un secador de lecho fluidizado estándar.

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Etapa 2

Recubrimiento de núcleos multiparticulados

Ingrediente	Composición
	mg/dosis de 50 mg
Núcleos de la etapa 1	312,70
Copolímero de amoniaco-metacrilato de tipo B^{a}	31,27
Copolímero de amoniaco-metacrilato de tipo A^{b}	7,82
Citrato de trietilo	7,82
Talco	19,55
(Agua)^{d}	(332,30)
Total	\overline{379.16}
^{a} Eudragit™ RS 30D
^{b} Eudragit™ RL 30D.

Para preparar el recubrimiento, se mezclan conjuntamente todos los ingredientes excepto los núcleos activos formando una dispersión uniforme. Se aplica la mezcla a los núcleos mediante una técnica de recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado convencional, proporcionando los núcleos recubiertos finales. Típicamente, estos núcleos recubiertos pueden curarse después a 40ºC durante 18 horas. Se rellenan después cápsulas de gelatina utilizando un equipo de encapsulamiento convencional.

Claims

1. Una composición farmacéutica de liberación sostenida para administración oral para el tratamiento o la prevención de disfunción sexual, que contiene un inhibidor de PDE-5 de GMPc, en la que el inhibidor de PDE-5 de GMPc constituye hasta 5-50% en peso de la formulación, en la que se libera hasta 75% en peso del inhibidor de PDE-5 de GMPc de la formulación al tracto gastrointestinal después de un periodo de tiempo en el intervalo de 1-24 horas después de la administración y:

(a) en la que el inhibidor de PDE-5 de GMPc está presente en un núcleo multiparticulado recubierto con una membrana controladora de la velocidad de liberación, o

(b) en la que el inhibidor de PDE-5 de GMPC está presente en un núcleo multiparticulado dotado de con un recubrimiento externo impermeable al inhibidor de PDE-5 de GMPc, teniendo el recubrimiento externo una abertura para liberar el inhibidor de PDE-5 de GMPc;

con la condición de que la composición no consista esencialmente en sildenafilo, poli(óxido de etileno) de bajo peso molecular, hidroxipropilmetilcelulosa, excipientes de formación de comprimidos y, opcionalmente, uno o más polímeros entéricos.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el núcleo contiene también un agente tamponador.

3. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la membrana controladora de la velocidad de liberación comprende un copolímero de amoniaco-metacrilato y un plastificante.

4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de PDE-5 de GMPc es sildenafilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el inhibidor de PDE-5 de GMPc es citrato de sildenafilo.

6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la velocidad a la que se libera el inhibidor de PDE-5 de GMPc es sustancialmente independiente del pH de los alrededores.

7. Un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que incluye la etapa de:

(a) formar un núcleo que comprende el inhibidor de PDE-5 de GMPc y recubrir después el núcleo con una membrana controladora de la velocidad de liberación; o

(b) formar un núcleo que contiene el inhibidor de PDE-5 de GMPc y recubrir después el núcleo con un recubrimiento impermeable al inhibidor de PDE-5 de GMPc y formar una abertura en dicho recubrimiento.

8. Una formulación de liberación dual para administración oral que tiene una primera porción que comprende una composición de liberación sostenida según la reivindicación 1, y una segunda porción que comprende un inhibidor de PDE-5 de GMPc en forma de liberación inmediata.

9. Uso de un inhibidor de PDE-5 de GMPc en la fabricación de una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1 para aumentar la probabilidad de una erección nocturna en un mamífero masculino.