TWI287018B - Glucopyranosides conjugates of 2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-amin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ols - Google Patents

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A7 1287018 _ B7 _ 1 五、發明說明（） 發明背暑 本發明提供2-(4-羥苯基）-3-甲基-1-[4-(2-胺-卜基-乙氣基）_苄基]之_喃》萄糖甘共扼物， 其可用作為組織選擇性雌激素葡 停經後婦女使用荷爾台胃•流 明確先例。一般雌激素補充方案僳使用含有_酮’雄三 醇，乙炔基雌二醇或單_自 即PREMARIN;接合馬雌激素）之配方。某些病人由於未 受對抗的雌激素（雌激素未合併黃體素投_)對子宮組織 造成增生作用而有治療禁忌症。此種増1生伴隨有子宮内 膜炎及/或子宮内膜癌風1險的增r^° $受：對抗的雌激1素 對乳房組織的影響較不明確，彳旦&胃若干擔憂。需 激素可維持骨質不流失，同時將子宮及乳房增生影響減 至最低。某些非類固醇抗雌激素顯示於卵巢切除大鼠模 式以及人類臨床試驗中可雒持骨質β塔莫西芬（Ta8l0xifen) (以諾瓦德斯（N0VALDEX),塔莫西[芬_樣酸ϋ出售）為有 用的乳癌緩解治療，且驗證於人體對骨質具有仿雌激素 同效劑效果。但於子宮亦為部分同效劑，因而引起人們 擔憂。伊維斯塔（EVISTA)(拉格西芬（raloxifene)), — 種苯并瞎盼抗雌激素顯示於卵巢切除大鼠剌激子宮生長 程度比塔莫西芬更低，同時可雒持骨質不流失。組織選 擇性雌激素的綜論參考文章「雌激素類似物之組織選擇 性作用」，骨骼第17卷，第4期，1 9 9 5年10月，181S-190 S〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ^-------— I — ·!丨 ί — I 訂·!------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287018 A7 ----- B7 五、發明說明（） 使用吲時作為雌瀲素拮抗劑已經由Von Angerer報告 ，參考醫藥化學期刊1 9 9 0 , 3 3，2 6 3 5 - 2 6 4 0 ;轚蕖化學期刊 1987,30, 131-136。也參考德國專利，DE 3821148 A1 891228¾ W096/03375〇 WO A 9 5 1 7 3 8 3 (Kar Bio AB)説明具有長直鏈的吲哚 抗雌激素。另一相關的專利案WO A 9 3 1 0 7 4 1敘逑5-羥 吲呤具有一般主鍵但結合其它支鏈。WO 93/23374(歐玆 卡（Otsuka)藥品公司，日本）敘逑與本發明不同的化合 物；此處下式I之〇R2定義為硫烷基，該參考文獻未曾 掲示如本發明之相同結構式之帶有來自吲哚氮鏈之化合 物。雖然請求專利之支鏈類似此處所逑，但化合物為醛 胺··本發明未請求醯化吲昤類的專利。曽經報告（E P 683170 A1 951122)選擇性雌激素受體調製劑拉洛西芬 (苯并瞎吩）之葡萄糖醛酸接合物。 發明說 本發明提供式I化合物具有結構式： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287018 A7 B7 五、發明說明（ 其中 Ri及R2分別為氫，含1-6値磺原子之烷基鏈，苄基 ，含2-7個磺原子之酸基，苯甲醯基， ^ Me02C 或

AcO'' γ m〇Ac OAc X為氫，含1至6個磺原子之烷基，CN,鹵原子，三 氟甲基，或含1-6個磺原子之硫烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 但R 1或R 2 烷基鏈，苄基 或其醫藥可 酚醚取代基 子表示溴，氯 醫藥可接受 成的鹽類。可 ，硫酸，磷酸 ，檸檬酸，馬 酸，甲烷磺酸 酸。本發明之 使用親電子有 四化本發明化 合物可經由使 可接受性鹺加 中之至少一者非為氫，含1-6個磺原子之 ，含2-7値磺原子之醯基，或苯甲醯基； 接受性鹽可用作為組織選擇性雌激素〇 之烷基部分包括直鏈以及分支部分。齒原 ，氟及碘。 性鹽類包括與無機或有機酸之加成反應形 使用無機酸例如氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸 及硝酸。也可使用有機酸例如乙酸，丙酸 來酸，蘋果酸，酒石酸，苯二甲酸，丁二 ，甲苯磺酸，萘磺酸，樟腦磺酸，及苯磺 醫藥可接受性鹽也包括第四銨鹽，可經由 機鹵化物、甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等第 合物之鹼性胺製備。含有羧酸之本發明化 用適當無機鹸處理中性起始物料形成翳藥 成鹽，無機鹼例如齡金屬，如鋰、鈉、鉀 • , fL -_ -ϋ ϋ «^1 ϋ ϋ ·ϋ ϋ ϋ Μββ n ϋ Βϋ ϋ ϋ n J ϋ ϋ H ϋ ·ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1287018 _：__B7 _ 4 五、發明說明（） 、绝、鎂、鈣或鋇之氫氣化物或硪酸鹽。或酸可使用有 機鹺（例如各種有機第一（包括氨）、第二或第三胺類）處 理形成銨鹽。 本發明化合物可根據反應圖1所示之概略方法合成。 正交保護吲昤僳藉經修改的必伽兒（Bischler)方案形成 ，其中α -溴-4-特戊醯基保護羥苯丙酮或苯乙酮1與4-苄氧苯胺於DMF於二乙基胺存在下反應。反應TLC監視起 始物料的消耗。苯胺取代物質無霈單離，反而於同一瓶 内使用額外1·25-1·5當量4-苄氣苯胺鹽酸鹽處理，及加 熱至120-160 °C至先前中間物完全被耗用為止。隨後經 保護之吲昤2使用適當_例如氫化鈉於DMF處理然後與 適當型3苄基氛反應。然後吲昤4單一脱去保護，脱保 護方式僳於吲_ 5位置氫化苄基，或於吲昤之2 -苯基之 4’位置氫化特戊醯基。被去除基僳由所需葡萄糖醛酸接 合物位置決定。苄基或特戊醯基酯去除可獲得5型或6型 化合物。化合物5或6與經保護之丨ft喃葡萄糖甘之三氣乙 醯亞胺酸酯CAS#[150607-95-7】於BF3醚酸鹽存在下於 極性質子惰性溶劑如二氣甲烷反應獲得吡喃葡萄糖甘化 化合物7或8。發現7或8與三氯乙醛亞胺酸酯（同前） 於二氣甲烷使用3埃分子篩反應可以極為良好的産率合 成毗喃葡萄糖甘。化合物排它地形成為於-毗喃葡萄糖 甘（赤道型取代）。特戊醛化化合物7隨後使用 氫氣化鋰於THF/H2 Ο/MeOH(或二枵烷/甲醇/水）處理執 行化合物完全脱去保護，於後缠處理後獲得一葡萄糖醛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------訂-------- (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) Γ - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287018 A7 _B7_ 五、發明說明（5 ) 酸9。一苄基醚8可經由環己二烯與鼦/碩間的氳移轉氫 化，然後藉氫氣化鋰於THF/H20/Me0H(或二枵烷/甲醇/ 水）水解獲得一葡萄糖醛酸10。更佳用於較大規模氫化 反應之條件傺使用10%耙/5#催化劑，氫氣以及THF/EtOH 組成的溶劑条統。 ,.ir-------餐------- —訂--------- #· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287018 A7 B7 五、發明說明（g 反應圖 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

丨3 OAc BF3醚酸鹽^2 Cl 2

Ri:

，％Ac OAc —8· I 卜------------Aw--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287018 Δ7 ι\/ _Β7五、發明說明（） 反應圖1 (缠） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物其中二酚皆葡萄糖醛酸化者可根據反應_2製 備。貳-苄基保護吲哚1 2係藉類似反應圖1對吲哚2所 述經修改的必伽兒反應製備。隨後吲呤以支鏈3 (同反 應圖1所示）烷化。然後取代吲哚1 3可藉氫化苄基醚脱 之 化G tfg7f 議 I 保95 脱7-後 CD 然50 1X ο [ 4 # 1 S 物CA 合W 化糖 護萄 保葡 脱喃 成吡 形之 譲護 保保 去經 被 鹽而 酸物 胺合 亞化 同 貳 用 使 物 合 醯 乙 氣 三 条 酚 態 由 自 含 m — 由 徑 處絕 N—/ 0 I 5 劑 1 學得 化獲 之化 用酸 使醛 1 糖 圖萄 應葡 反- 驅 BMC 前 解 水 0 酸 0 糖 萄 葡 - «ο 的備 護製 保式 去方 脱般 終 一 最示 得所 獲 3 而圖 6 1 應 物反 産以 得可 獲鏈 5 : 1 支 物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------^91 ^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287018 A7 B7 五、發明說明（s ) 反應圖2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-10 ---------------------訂---------^ ^WIA_wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287018 A7 — B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 反應圖

CH2)n [123-08-01 ι = 1,2,戎3

K2C03/DMF 1-HCI/Et20 η = 1,2, φ Ο CH2)n 〉(CH2)n

2-SOCI2/THF

NaBH4/MeOH 18 CH2)n n = 1 »2,或 3 雌激素括抗劑活性像於標準藥理試驗程序使用以雌激 素受體轉移威染的MCF-7細胞對本發明之代表性化合物 顯示。當經口投藥時，本發明化合物可至少部分作為EP 80218 3掲示之對應羥化化合物之前驅藥。如此，本發明 化合物為組織選擇性雌激素，表示於某些含雌激素受髏 組織，化合物可作為雌激素同效劑，而於其它含雌激素 受體組織之化合物將作為拮抗劑。用於MCF-7癌症細胞 驗證雌激素拮抗劑活性的程序摘述如後，所得結果示於 表1 〇 細朐餺備:MCF-7細胞每周2次使用培養基繼代培養 [D-MEM/F-12培養基含有l(U(v/v)熱失活化胎牛血清， 1ί(ν/ν>青徽素-鏈徽素，及2aM古它美斯- l(glutaMax-l)] 。細胞雒持於通風瓶内於37°C 5«氯/95¾濕化空氣培育 器。處理前1日，細胞以25, 000 /孔接種於96孔平板， 且於37°C培育隔夜。 -11- 1 n ϋ ϋ ϋ ϋ · ϋ aBi 1 ϋ n ·ϋ ·1 丨，a ·ϋ 1 1 §mMm I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1287018 B7_ 10 五、發明說明（） 試驗稈序倏件:細胞於37 eC使用50微升/孔腺病毒5-ERE-tk-蟲螢光素酶於實驗培養基[不含酚紅D-MEM/F-12 培養基含有l(U(v/v)熱失活化木炭脱除胎牛血清，1% (v/v〉青徽素-鏈徽素，2βιΜ古它美斯- Ι,ΙβΜ丙酮酸鈉】之 1 : 10稀釋液感染2小時。各孔於150撖升實驗性培養基 洗一次。最後細胞於37 °C於8孔/處理重複次數使用150 微升/孔媒劑（小於或等於v/vDMSO)或於實驗培養 基稀釋成δ 1 0 0 0倍之化合物處理24小時。 於同效劑或拮抗劑模式對活性化合物進行劑量反應實 驗，對數濃度由1 增加至1 (Γ5 Μ。由此劑量-反應曲線 分別獲得ECS0及1C 5〇值。各處理組之最終孔含有5徹升 X 1(TS IC1-182,780(1 (T6 Μ終濃度）作為雌激素拮抗劑對 照組。 處理後細胞於振搖器上與25微升/孔1 X細胞培養溶解 劑（波米加（Promega)公司）溶解15分鐘。細胞溶解物（20 微升）移轉至96孔發光計板上，蟲螢光素酶僳於麥可路 梅（MicroLuieat)LB 96P 發光計（EG 及 G Bethold)使用 100 微升/孔蟲螢光素酶基質（波米加公司）量測。注射酶基 質前，對各孔作1秒鐘背景量測。注入酶基質後，經1 秒延遲後，量測蟲螢光素酸活性10秒。資料由發光計移 轉至麥金塔値人電腦且使用JMP軟髏（SAS協會）分析；此 程式由各孔的蟲螢光素酶測量扣除背景讀值•然後決定 各次處理的平均值及標準差β 結果之分析:蟲螢光素酶資料係藉對數轉換，Huber -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — — — — — — — — — II ^ · I I I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1287018 B7__ 五、發明說明（U) 卜估計器用來向下加權被轉換後的觀察值e JMP軟體用 以對單向亞諾瓦（AN0VA)(丹尼特氏（Dunnet’s)試驗）分 析轉換及加權資料。化合物處理與拮抗劑模式之媒劑對 照結果（0· InM 17乃-雌二醇）比較。用於初步單一劑量實 驗，若化合物處理結果與適當對照組有顯著差異（P<Q.〇5) ,則結果報告為相對於17々-雌二醇對照組的百分比[亦 即（（化合物-媒劑對照）/(17於-雌二醇對照-媒劑對照）） X 100】。JMP軟體也用於由非線性劑量-反應曲線測定EC50 及/或ICso值。 一葡萄糖醛酸接合物像於MCF-7檢定分析於同效劑及/ 或拮抗劑（與ΙΟρΜ 17彡-雌二醇共同投藥）模式進行試驗。 全部四種試驗化合物於本細胞条統顯示抗雌激素活性， 並無任一種化合物於此等細胞顯示顯著同效劑活性。此 乃期望結果，原因在於MCF-7細胞条傜衍生自人類乳房 組織，結果指示化合物可於此等細胞對抗雌激素活性的 増生效果。也有正面指示此等化合物顯示細胞通透性及 受體結合親和力（因MFC-7細胞表現雌激素受體）。化合 物資料示於下表1。 — II---------— — — — — — II ^ « — — — — — — I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287018 A7 — B7 五、發明說明（） 表1 化合物编號 HCF-7 IC so 29(反應圖4) 2 3 0 nM 3〇(反應圖5 210nM 37 (反應圓6) 1200nM 38(反應圖6) 1 ΙΟΟηΜ 如前述，本發明化合物為組織選擇性雌激素：於某@ 組織作為雌激素同效劑，而於其它組鏃作為拮抗劑。特 別本發明化合物可作為雌激素受體同效劑提供對鬆骨病 ，脂質濃度降低及HDL濃度升高的保護。本發明化合物 可作為雌激素受禮拮抗劑用於抑制子宮生長（由於雌激 素化合物可能造成的副作用），提供對乳癌的保護，Μ 孕，抑制痢呆及提供增進認知能力。 如此本發明化合物可用於治療某些由於雌激素缺乏造 成的疾病，例如骨質流失或鬆骨病以及來自於個體的新 骨質組織與老舊組織的再吸收間不平衡，結果導致淨骨 質流失。骨質排空造成某個範圍的個體特別是停經後的 婦女、接受兩侧卵巢切除術婦女、接受長期皮質類固酵 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I287〇i8 A7 ^^- ____B7_ 五、發明說明（U ) 冶療者、生殖腺發育不良以及庫興氏症候群病人。此等 化合物也可解決對骨質有特別需求的個體問題，包括牙 ®及口腔骨骼置換，骨折，骨質結構缺陷，接受骨骼相 _手術値體及/或勝復植入病人。除了前逑問題外，此 等化合物可用於治療骨關節炎，血鈣過低，血鈣過高， B吉特氏（Paget’s)病，骨軟化，骨質耗損，多發性骨 鰱瘤及其它形式對骨組鏃有不良影響的癌症。其它由於 _撖素缺乏導致的可使用本發明化合物治療的病症包括 攝護腺肥大，陰道及皮虜萎縮，座瘡，心血管病，停經 前女性避孕，以及停經後婦女或其它補充雌激素有利的 雌激素缺乏狀態作為荷爾蒙補充療法。 因本發明化合物於某些組織也作為雌激素拮抗劑，故 可用於提供抗雌激素治療，待別治療雄性型禿頭，功能 不良型子宮出血，子宮内膜息肉，良性乳房疾病，子宮 平滑肌瘤，腺肌症，治療腫瘤例如卵巢癌、乳癌、子宮 内膜癌、黑素瘤、攝護腺癌、結腸癌及中樞神經粂統癌 症；用於治療子宮内膜炎，多囊性卵巢症候群，不孕症 ,阿玆海黙氏病，認知能力退化及其它中楣神經条統病 症，以及提供避孕。本發明化合物也可用於治療以無月 經為較佳的疾病狀態，例如白血病，子宮内膜異位，慢 性腎病或肝病，或凝血疾病或病症。 此外，化合物2 7 , 2 8 , 3 3及34為中間物，可如反應圖5 及6(參見下文）所逑用於製備化合物2 9 , 3 0 , 3 5，36,37 及380 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ n ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ n ϋ ϋ ·ϋ · -1 ϋ ϋ ϋ ·1 n 11 一-0V 8 n ϋ ·ϋ n ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287018 A7 一 B7 14 五、發明說明（） 化合物之有效投藥劑量為約毫克/日至約！，000毫 克/日。較佳投藥劑量為約1〇毫克/日至約600毫克/曰， 更佳約50毫克/日至約6G0毫克/日，以單劑或分成二或 多劑投藥。此種劑量可以任何可將此處所逑活性化合物 導引至接受者血流之方式投予，包括經口，透過植體， 腸外（包括靜脈、腹内及皮下注射），經直腸，經陰道’ 以及經皮。供此處掲示用途，經皮投藥需了解包括跨身 體皮虜以及身體通道内膜包括上皮及黏膜組織投藥。此 種投藥可使用本發明化合物或其醫藥可接受性鹽呈洗劑 、乳音劑、泡沫劑、貼片、懸浮液幣、溶液劑及检劑（直 腸及陰道）進行。 含本發明化合物之活性配方可包含任何習用口服劑型 ，包活錠劑，膠囊劑，頰用劑型，片劑，口含鍵及口服 液割，呈懸浮液劑或溶液劑。膠囊可含有活性化合物與 惰性填充劑及/或稀釋劑之混合物例如醫藥可接受性澱 粉（如玉米、馬鈐薯或樹薯澱粉），糖類，人工甜味劑， 粉狀纖維素例如結晶或微晶纖維素，麵粉，明膠，樹膠 等。有用的錠劑配方可藉習知壓縮、濕造粒或乾造粒方 法製造，利用醫藥可接受性稀釋劑、黏結劑、潤滑劑、 崩散劑、懸浮或安定劑，包括但非限於硬脂酸鎂，硬脂 酸，滑石，硫酸月桂酯鈉，微晶纖維素，羧甲基纖維素 鈣，聚乙烯基吡咯啶酮，明膠，藻蛋白酸，阿拉伯膠， 黃膠，檸檬酸鈉，複合矽酸鹽類，磺酸鈣，甘胺酸，糊 精，簾糖，山梨糖醇，磷酸二鈣，硫酸鈣，乳糖，高嶺 -1 6 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1287018 __ Β7 __ 五、發明說明（） 土，甘露糖醇，氣化鈉，滑石，乾澱粉及粉狀糖。此處 之口服配方可利用標準延遲或定時釋放配方來變更活性 化合物的吸收。栓劑配方可由習知物質製造包括可可脂 ,添加或未添加蠟來改變栓劑熔點及甘油。水溶性栓劑 基劑例如各種分子量之聚乙二醇也可使用。 須了解此等化合物之劑量、用法及用量可根據疾病， 接受治療的値體以及相關醫事從業人員的判定改變。較 佳投予一或多種此處所述化合物镍靥於低劑量而增至達 預定效果為止。 下列程序説明本發明之代表性實例之製備。 金部反應皆偽於氮氣氣氛下進行。層析術僳使用230-400篩目矽膠進行。薄層層析術偽使用矽膠平板進行。 1 H HMR光譜偽於布魯克（Bruker)AM- 4 0 0,GE QE 3 0 0， 布魯克DPX-300或DPX-301儀器獲得，化學移位偽於PPa 報告。熔點傺於湯姆斯-胡佛裝置測量且未經校正。紅 外光譜僳於桕金-艾瑪（Perkin-Elmer)繞射光照，麥特 森（Mattson)5020FT-IR或桕金-艾瑪784分光光度計記錄 。質譜僳於克托斯（Kratos)MS 5 0或費尼根（Finnigan) 8230質量光譜儀記錄。LC/MS僳於顯微質量（Micromass) 条統，型號平台LC附有HP 1100 LC条統及二極體陣列偵 測器進行。使用的管柱為2.0 X 50毫米C 18 3微米管柱。 使用的動相如下：A = 950(l〇mM NfU 〇Ac): 50(CH3 CN) ;B = 50(10hiM NIU 〇Ac): 950(CH3 CN)。使用的梯度如 下，t = o，ion Α,ΟΧΒ; t = l5，OX A, 100¾ B。HPLC僳 * ~ 1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） n ϋ II ·ϋ ϋ 1 ϋ ϋ ϋ · ϋ ϋ ϋ «I n I ϋ ， I «ϋ ϋ _ ^1 ϋ I _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287018 A7 B7 16 五、發明說明（ 於瓦特氏（Waters)60F幫浦HPLC糸統記錄，該糸統附帶 有4.6毫米X 15厘米LUNA 3徹米，C18管柱及996二極體 陣列偵測器（於3 0 0毫徹米或2 2 ϋ毫徹米）。流量=1 · 0毫 升/分鐘。溫度= 30°C。使用的動相如下：Α= 9 5 0 Η 2 0 : 50 CH a CN , 20ιπΜ Κ 2 ΗΡΟ 4 /Η 3 Ρ04 ； Β = 3 0 0 Η 2 〇 ： 700 CH3 CN, 20ηιΜ Κ2 ΗΡ〇4 /Η3 Ρ〇4。使用的梯度如下， t = 0 , 100¾ Β , 0¾ C ; t = 55 , 0% Β , 1 0 0 3： C。元素分析 僳以相金-艾瑪2 4 0 0元素分析儀獲得。報告CHN化合物除 非另行表示，否則僳於該式的理論價之0.U以内。 根據如下反應圖4製備下列化合物[實例1-3]。 反應圖4

NH2NH2, AcOH DMF

CCI3CN, Cs2C03 ch2ci2

，·飞 OAc ...-----------1------- 丨訂--------- 線i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 四乙醅某嚭萄耱菸酴酷B ^形成 於D-葡萄糖醛酮内酯A (100克，56.8毫奠耳 得自亞利西（Aldrich)化學公司）於甲醇（750毫）之懸浮 液内於氬下添加氩氣化鈉九粒（0.4克，0.01毫莫耳）。 -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287018 α7 — Β7 17 五、發明說明（) 懸浮液經攪拌2小時轉成澄清黃色溶液〇 1 6小時後反 應混合物經真空濃縮獲得褐色泡沫。粗産物溶解於咐陡 (200毫升），於添加50毫升乙酐（375毫升）前於沐浴冷卻 c添加期間反應轉成暗褐色。添加後，反應混合物以藎 氣沖洗及儲存於冰箱。36小時後，於瓶底形成褐色沉潑 。反應混合物經過濾及以溫熱乙醇（100毫升）洗條，風 乾隔夜獲得B 78.5克，37¾灰白色固體·· Rf =0.65(EtOAc) ；1 H NMR(CDC13 )5.77(d,lH,J=7.7 Hz), 5.12-5.33 (ffl,3H),4.18(d,lfl,J=9.3Hz),3.75(s, 3H), 2.04-2.12 (m，12H) 〇 實例2 羥嚭萄耱醛酸酷C夕形成 於四乙醯基葡萄糖醛酸酯B於DMF(90毫升）之溶液内 於室溫於氫氣下加入固體肼乙酸酯（3克，32·6毫莫耳〉。 懸浮液於氬氣下加熱至65 °c。ί小時後反is冷卻至室溫， 倒入水（200毫升）及乙酸乙酯（2〇〇毫升）内。分離二層。 有機層以水（2X150毫升）萃取。以硫酸鈉脱水，過滤， 真空濃縮。透過二氣化矽純化，以（2:1)己院類：乙酸 乙酯溶離獲得4.1克，46%産率羥葡萄糖®酸醋c呈黃色 糖漿狀物。Rf =0.61(EtOAc); 1 H NMR(CDC13 3·75(s,3H)，l·97-2·22(!B，9H)· 實例3 三氩乙醯亞胺酴酯t)夕形成 於羥葡萄糖醛酸酯C(ll.l克，33·3毫莫耳）於二氣甲 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287018 A7 _B7_ 五、發明說明（） 烷（100毫升）之溶液内於室溫於氬氣下加入磺酸絶（1.5克 ,4·7毫莫耳）及三氣乙腈（10毫升，63毫莫耳h攪拌4 日後，水（2G0毫升）及氯仿（100毫升）添加至懸浮液。分 離二層，有機層以水（2X100毫升）萃取，以硫酸鈉脱水 ，過濾，真空濃縮〇經二氧化矽純化，以（1 : 1 )己烷類： 乙酸乙酯溶離獲得8.9克，58%三氯乙醯亞胺酸酯D呈灰 白色固體。Rf =〇.67(EtOAc); 1 H NMR(CDC13 )8.78 (s，N — H), 6.63(ffl,lH),5.63(t,lH, J = 9 . 86Hz) , 5 . 2 7 ( t ,lH,J=10.0Hz), 5.l5(dd,lH,J = 3.54, 1 0 . 2Hz) , 4.50 (d,lH,J=10.2Hz), 3.68(s,3H),2.02~2.12(ffl,9H)〇 下列5-8ft喃葡萄糖甘共軛物及中間物[實例4-21】偽根 據下示反應圖5及6製備。 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287018 A7 B7 五、發明說明（/1) 反應圖5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-21- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287018 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（糾） 反應圖6

-22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------—--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1287018 ____B7___ 2 1 五、發明說明（） 實例4 丙酪.2.2 -二田某U1-氢某- 2-?皇-西)蓋..基酯（1 9 ) 於4，-特戊醯基苯丙酮（22·4克，95·6毫莫耳）於醚（1.2 升）於（TC之稀釋溶液内緩慢加入溴（16· 7克，1G 5· 2毫莫 耳）。反應於〇 °C進行2 0分鐘然後任其於室溫放置4 5分鐘 。當反應於進行時觀察到溴的顔色逐漸消失。産物於薄 層層析条統10%乙酸乙酯/己烷類具有與起始物料相同的 R f。反應以1 〇 %亞硫酸鈉溶液淬熄，以水、鹽水洗滌及 硫酸鎂脱水。産物為蟠狀固體，且未經純化用於次一反 應（産率=30 克，10030。熔點= 40-45X1 實例5 2.2-二_某-丙酴-4-(5~苄基氯基-3二甲甚叫[|-»^丨』1_^_ 某）茱甚酷（20) DMF(350毫升）含有溴酮19(44.82克，143毫莫耳）胃 -苄基氣苯胺鹽酸鹽（37·1克，157·4毫莫耳，^當量） 二乙基胺（31.85克，314.8毫莫耳，2.2當量）之溶丨夜加 熱至130°C歷1.5小時，反應接著為薄層廇析（15χ， 酸 乙酯/己烷類）。中間産物苯胺基苯丙 比CT-溴4’-特戊醯基苯丙酮更高的點。於全部起始 皆被耗用完後，於130°C,反應溶液使用額外對 苯胺鹽酸鹽（42克，177毫莫耳）處理。反應混合 1 3 0 °C加熱3 · 5小時。反應混合物回復至室滿 Γί .," 楚猫，以水（8〇〇 毫升）洗滌，以乙酸乙酯（ 3 X 3 0 0毫升）窣取，以鹽水％ 滌及以硫酸鎂脱水。有機層經濃縮獲得粗商物 ^ ^

K粉，祖産物I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線4^" ^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287018 A7 __ B7 2 2 五、發明說明（） 以甲醇研製（3次）獲得白色固體（38克，6U)··熔點=156 -158 °C ; 1 H NMR(DMSO)11.0(s,lH), 7.67(d,2H,J = 8.6

Hz ) , 7.49(d,2H,J= 7.1Hz), 7.43-7.29(m,3H),7.28-7.19(ii,3H),7.l2(d,lH,J = 2.3Hz), 6.83(dd,lH,J = 8.7 Hz, 2-3Hz), 5.13(s,2H), 2.37(s,3H), 1.33(s,9H); MS 414(M+H)+； IR(KBr)3380,2970,1745cHr1〇 實例6 2 . 2 - -甲__基-丙酸擊4- f 5_节某氣甚申甚_1_「4-（2_六 麓啶-1 -基-Z氩某）-爷某1叫Η - Bgl t某ΐ茱甚酯fM) 於氫化鈉（11.7克，60!1!於礦油分散液，0.2 9 2莫耳，2.5 當量）於DMF(500毫升）之漿液内於- 25°C以50分鐘時間逐 滴加入卜無取代吲_前驅物20(48.3克，0」17莫耳，1 當量）於DMF(5DQ毫升）之溶液，任反應持續反應1小時， 於-2 5 °C又反應1小時。然後吲哚陰離子以5 5分鐘時間 逐滴加支鏈21(51.0克，0.174奠耳，1·5當量）於DMF(500 毫升）組成的溶液處理，於其間溶液溫度維持於-2 5 °C。 反應又於-2 5°C攪拌1小時，接著於室溫攪拌24小時。 反應混合物以乙酸乙酯（1.2升）稀釋，以鹽水（ 8 X 3 0 0毫 升）洗滌，以硫酸鈉脱水及濃縮獲得92.8克褐色油，油 溶解於最小量二氣甲烷及於矽膠（1千克）使用二氯甲烷 ，然後二氯甲烷/甲醇98:2,及最終二氯甲烷/甲醇96:4 層析。使用二氯甲烷溶離的溶離分含有未反應之起始物 料（14.5克），得自二氯甲烷/甲醇溶離分之溶離劑經濃 縮獲得所需産物（3 6 . 7克，7 (U )。 -24- 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1287018 __B7_ 五、發明說明（） NMR (DMSO) 7.52 - 7.45 (m，2 H)，7.43 - 7.36 (m，4 Η), 7·35 - 7·31 (m，1 H) 7·28 - 7·20 (m，3 Η)，7.15 (d，1 Η，J = 2·3 Hz), 6.84 (dd, 1 Η, J = 8.9 Ηζ，2·4 Ηζ)， 6·73 (s，4 Η)，5·18 (s, 2 Η)，5.13 (s，2 Η)，3·94 (t，2 Η, J = 5·9 Ηζ)，2·56 (t，2 Η，J = 5·9 Ηζ), 2.41 - 2.35 (m, 4 Η), 2.18 (s, 3 Η), 1.51 - 1.42 (m, 4Η), 1.32 (s, 11 H); IR (KBr) 3410 (Hp)，2930, 1750; MS 631. 實例7 2·2 -二申甚-丙酴-4- f 5-节甚氩甚-3-申甚-1 -「4 -（2 -六 亞申某胺-1-甚-乙氫某）-苄某-某）茱甚酯 鹽L酸铺（24) 吲昤20 (2 . 0克，4 · 84毫莫耳）溶解於DMF及冷卻至0°C 且使用氫化鈉（0.1 3克，5.32毫莫耳呈6051!於礦油分散液） 處理。另一個燒瓶含有节基氯22(2.0克，6.57毫莫耳） 於DMF於0°C使用氫化鈉（0 . 17克，7 , 22毫莫耳呈60¾於礦 油分散液）處理。然後含苄基氯之溶液藉注射器移轉至 含吲呤陰離子之溶液内。反應於fl °C維持0 . 5小時，然後 任其回復室溫及又攪拌5小時。反應藉將反應混合物分 配於水及乙酸乙酯，以及使用鹽水洗滌乙酸乙酯，及以 硫酸鎂脱水接受後缠處理。溶液經濃縮及於二氣化矽（甲 醇/二氛甲烷；5·· 95)層析獲得所需産物呈泡沫（0.41克） 。泡沫使用1N鹽酸於乙醚溶液處理使産物呈淺黃色固體。 焰點=222 - 225°C; NMR (DMSO) 10.17 (br s，1 H), 7.95 - 7.22 (m, 10 H)，7·16 (d, 1 H, J = 2·3 Hz)，6·87 - 6.76 (m，5 Η), 5.22 (s，2 Η), 5.13 (s, 2 Η), 4·27 (t, 1 Η, J = 4.6 Hz), 3.47 - 3.37 (m, 4 H), 3.20 - 3.16 (m,*2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.85 -1.73 (m, 4 H)，1.66 - 1.53 (m, 4 H)，1.32 (s，9 H); MS (+) APCI 645 (Μ+Η〇· 實例8 -2 5 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------稽--------訂----------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1287018 B7_ 24 五、發明說明（） 2. 二申甚-丙酴-4- fJS-镩甚-3 -申基-1-「4 -（2 -六氩舭 啶-1-某-乙氣甚）-苄甚1-1^4丨眙-2-基}-茱基酷（25) 經保護之吲呤23(61.8克，0.098莫耳）溶解於THF/EtOH (0·35升/ 0.35升）及加入105； Pd/C(7.0克）。混合物於室 溫於巴爾裝置内於50 psl氫化30小時。然後反應經西路 法克（Siluflock)過濾及0.62克抗壤血酸添加至濾液減 少任何可能的氧化作用。西路法克濾餅以THF洗滌及合 併濾液濃縮獲得白色固體。固體使用己烷類洗滌及脱水 獲得44.5克化合物25(8U)呈白色固體。 'H NMR (DMSO) 8.76 (s, 1 Η), 7.40 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 6.76 - 6.72 (m, 4 H), 6.63 (dd, 1 H, J = 8.7 Hz, 1.4 Hz), 5.14 (s, 2 H), 3.94 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.57 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.42 - 2.33 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 1.50 - 1.39 (m, 4 H), 1.32 (s, 11 H); IR (KBr) 3400, 2900, 1750 cm.1; MS 540· 實例9 2.2-二申某-丙齡-4- f 5 -鄉甚-3 -申某-（2 —*氣类 囿-甚-7·氩某苄甚甚1茱某酯（26) 化合物26僳根據化合物25之程序製備，呈泡沫。 IR(KBr)3410,2920,1750cm-1 ； MS 5 5 5 〇 實例10 2 . 3.4-三醅甚-f 1 - 0- Γ4 - (2-六氣lift腚-卜甚-乙氳基）二 节某1-2-Γ4-(2,2-二申甚-丙醯基氩甚签甚1-3 -甲基 -1 Η - Β4Ι時-5 -某1蕻萄糖菘酴甲基酯（2 7 ) 於5 -羥吲昤化合物2 5 ( 3 1 · 2克，0 · 0 5 8莫耳，1當量）， 三氯乙醯亞胺酸酯D[ 150607-95-7】（33.2克，〇·〇69莫耳 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） J-----------看--------訂---------線f# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1287018 ____ B7_ 五、發明說明（） ,1.2當量）及分子篩（3埃，28克）於二氯甲烷（〇·5升）之 混合物内於逐滴加入BF3 · 0Et2 (16.5克，0·116莫 耳，2當量）。混合物於室溫攪拌24小時。混合物經過濾 ,以濃磺酸氫鈉水溶液（1升）淬熄，有機層以水、鹽水 洗滌，以硫酸鈉脱水及蒸發獲得50.7克黃色泡沫◊該物 質於矽膠層析（2千克，管柱直徑15厘米，溶離劑乙酸乙 酯/二乙基胺9:1, 100毫升/3分鐘，125毫升溶離分）獲 得所需産物27呈泡沫。 Ή NMR (DMSO) 7.42 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 7.23 (d, 2 H, J =8.5 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.82 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.3 Hz), 6.79 - 6.68 (m, 4 Η), 5·59 (d，1 H，J = 8.0 Hz)，5.47 (t，1 H, J = 9·6 Hz), 5·20 (s, 2 H), 5.15 - 5.03 (m， 2 H)，4.67 (d, 1 H, J = 9.9 Hz)，3.94 (t, 2 H，J = 5.9 Hz)，3.65 (s，3 H)，2.58 (t，2 H，J = 5.7 Hz)，2.43 - 2.35 (m，4 H)，2.18 (s, 3 H), 2.06 (s，3 H)，2.01 (s，3 H)，2.00 (s，3 H)， 1.51 - 1.42 (m，4 H)，1.32 (s，11 H); IR (KBr) 2910, 1752 cm·1; MS 857 (M+tT)· 實例11 2.3.4-三乙酿基-(1-0-「4-（2 —^氣连圖-1-基-乙氛基）-苄某1-2-U-(2.2-二甲某-丙醅某氩甚）-茱甚1-3 -甲基 -^-11耳1時-5-某1 蒱蕕糖SS酴申某酯（28)

使用製備化合物27(同前）之相同程序用於化合物28。經 二氣化矽純化，以（2 0 ·· 1 )氱仿：甲醇溶離獲得1 · 2克8 2 X糖 甘 6 呈褐色泡沫。=0.21(20:1 CHC13 :CH3 OH);1 H NMR (CDC13) 6.6-7.4 (m, 11H), 5.0-5.4 (m, 6H), 4.0-4.2 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.8-3.2 (m, 6H), 2.2 (s, 3H), 2.0-2.2 (mt 9H), 1.4-1.8 (m, 8H), 1.4 (s, 9H); l3C NMR (CDC13) 176·9, 170.1，170.0, 169.9, 169.6, 169.3, 169.2, 168.5, 167.0, 157.6, 15U, 150·8， 138.1，133.7, 131·3, 130·4, 129.1，128.9, 127.1, 121.5, 114.6, 113.7, 110·7, 109.2， 107.2,10U，90.2,72.6,72.1，71.7,71.0,69.7,69.3,67.8, 65·5, 56·0, 55.5, 52·8,52·6, 47.1，39.1, 27.0, 26.9, 26·6, 20.6, 20·5, 20·4, 9.3; LC/MS (ESI)駐留時間=1 5 · 9 , -2 7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1287018 B7___ 26 五、發明說明（) H + H+ =871丄 實例12 -六氣嫩脖-1-基-乙氣基）_节基經某-篆一 基卜3-甲基-1H-吲丨朵-5-醇 5-0-®萄醛糖甘酸三乙基銨 盥（29) 吲_前驅物27(29.8克，0.0385莫耳）於二嘮烷/甲醇 /水（200毫升/ 1GG毫升/ 1〇0毫升）及氳氧化鋰一水合物 (1 2 . 9 5克，〇 · 3 1莫耳，8當量）之溶液於6 0 °C攪拌2小 時。加入乙酸（丨8·5毫升），及混合物蒸發獲得53·6克粗 製固體。該物質使用水（500毫升）調成獎液歷2小時， 過濾，以水洗滌及脫水獲得24」克粗産物。此種物質溶 解於甲醇/三乙基胺（1〇〇毫升/ 5· 3毫升）及醚（2升）用以 沉澱鹽呈白色固體，固體經過滴，以酸洗滌及真空脱水 獲得 29(27克，99!〇: 1 H HMR(DMS0-d6 )ί6·99(·，11Η) ,5.11(br S,1H), 5.00(d, 1H,J = 1.5Hz) , 3.99(t,2H), 3.66(d,lH,J=1.5Hz), 3.26( m,2H), 2.92(q，6H)，2·74 (t , 2 H )，2 · 5 2 ( b r s，4 H )，2 · 1 ( s，3 H )，1 . 5 〇 ( b r s，4 H ) ，1.37( br s，2H)，1.08(t, 9H)〇 實例13 -一氬柒圃-1-某-7.氤甚）-节基：L·^ ( 4 -羥基二苯_ 甚、田甚-1 H-MI Bg -5-醇 ΊΠ-蕕蕕胳AJg 酸.(3-(11- 於吲昤糖甘前驅物28(2 .8克，3 · 3毫莫耳）於（2 : 1 ·· 1>對 -二鸣烷：甲醇：水（52毫升）水溶液内於室溫於氬氣下 加入固體氫氣化鋰一水合物（1· 5克，3 6毫莫耳）。懸浮 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ,-----------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線泰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287018 Α7 _ Β7 2 7 五、發明說明（） 液加熱至65°C^ 1·5小時後加入冰醋酸（1·5毫升）。反應 混合物經真空濃縮。經二氣化矽純化，以（20·· 1:2)乙腈 :乙酸··水接著以（1 0 : 1 ·· 2 )乙腈♦•乙酸：水溶離獲得褐 色糖漿狀物。加水（30毫升）接著加入甲醇（10毫升）至褐 色糖漿狀物獲得淺褐色懸浮液。經過濾及風乾獲得840 毫克，40¾葡萄醛甘糖酸30呈淺褐色固體。I = 0.24 (10:1:2乙腈：乙酸：水）；HPLC駐留時間= 23·2分鐘占95 面積 ％於220毫微米；1 H NMR(DMS0)6.8-7.2(m,7H), 6.7(s,4H), 5.1(br s,OH), 4 . 8 ( d , 1 H , J=5.5Hz),3.9 (t,2H,J = 4.5Hz),3.1-3.6(ra,8H), 2.77(t,2H,J = 4.5Hz) 2.5-2.7(a,4H), 2.1(s, 3H),1.5(s,8H); 13 C NMR(DMSO) 172.3, 157.3, 157.5, 157.4, 151.7, 138.5, 132.2, 131.3, 130.4, 128.6, 127.2, 121.7, 115.4, 114.3, 112.9, 110.5, 107.2, 105.6, 102,3, 76.6, 73.9, 73.3, 72.1, 66.1, 56.0, 55.1, 40.1, 39.9, 39.7, 39.5, 39.3, 39.1, 38.9, 27.8, 26.5, 9.4; IR(KBr) ：v max 3424,2928,1612,1510,1475,1444,1238,1099, 1065, 1039, 1039, 1020 ,917,840cm-1 ; LC/MS(ESI)駐留 時間=9.0, M+H+ =647.3。 實例14 4 - f 5-节某氯某-3 -甲甚- l-「4-(2 -六氣tit症-1-某-乙 氯基）-苄某1 - 1 Η -抑8¾ - 2 -甚1 -酚（3 1 ) 取代吲哚23(61.8克，0.0 9 8莫耳，當量 > 及氫氧化鋰 一水合物（8.5克，0 . 202奠耳，2·1當量）於二呜烷/甲醇 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------f------- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1287018 __ B7___ 五、發明說明（） /水（300毫升，150毫升，150毫升）之混合物於6(TC攪拌 2小時。混合物冷卻至室溫及加入12·1毫升乙酸，俥調 整pH至約7。然後加水（600毫升），及混合物以二氯甲院 (6X15 0毫升）萃取，有機相以濃磺酸鈉水溶液、水、鹽 水洗滌，以硫酸鈉脱水及蒸發獲得31(51.6克，97X)呈 黃色泡沫：1 H NMR(CDC13 Μ 7·07(ιη，19Η)，6.1〇(s, 2Η), 5.03(s, 2Η), 4.03(t,2H), 2.8(t,2H), 2.53(br s， 4H) , 2.2 1 ( s , 3H), 1 . 63 (t , 4H) , 1 .43 (br s , 2H). 實例15 4- 芾甚氬某-3-申某-1-「4-(2-—氩柒膣-1-甚-7.蕴 某）-韦甚1 - 1 Η -㈣眙-2 -甚）_酚（3 2 ) 化合物32僳以類似化合物31之方式合成：1 H NMR (DMS0)<y 9.83(br S,1H), 7 . 4 9 - 7 . 2 9 ( ffl , 5 Η ) , 7.21-7.09 (*n,4H), 6.89-6.73(bi,7H), 5.15(s,2H), 5.11(s,2H), 4,04(t,2H,J=7.1Hz), 2.77(t,2H,J=6.0Hz),2.65-2,60 (ffl,4H),2.15(s，3H),1.51(br s，8H)· 實例16 酿某-f 5-节基氛基申~基- 1 二 「4 -（2-六氩毗腚_卜甚-^氤甚）-芾基1 -1H-MJ朵-2-基.].. 茱某）-厶-[)-筋萄糖菘酴田某酯（3 3丄 於吲呤31(35.6克，0.065莫耳，1當量），三氯乙醯亞 胺酸酯 D[150607-95-7】（37.4克，〇·〇78 奠耳，1·3當量） 及分子篩（3埃，28克）於二氣甲烷（5〇〇毫升）之混合物内 於〇°C逐滴加入BF3, 0Et2(18.45克，〇·13莫耳，2當 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1287018 B7_ 2 9 五、發明說明（） 量）。混合物於室溫攪拌4 8小時。混合物經遇濾，然後 以濃磺酸氫鈉水溶液（1升）淬熄，有機層以水、鹽水洗 滌，以硫酸鈉脱水及蒸發獲得65· 4克黃色泡沫。泡沫於 矽膠經急速層析（2千克，管柱直徑15厘米）使用乙酸乙 酯/三乙基胺（9·· 1)溶離獲得所需産物3 3 ( 3 4 ·5克，59%) ：MS 863(M+H+ )〇 實例17 三乙酿基一 (4- f 5-韦某氣某-3 一甲基一 1- ΓΚ2-—氩迮圃-1-甚氲某）-爷某卜1卜时丨呤-2-某1 莶甚-D -蕕萄糖菸酴申甚酯（3 3) 化合物偽以類似33(同前）所逑方式製備。

Rr= 0.21 (20:1 CHC13:CH30H); lH NMR (CDC13) 6.6-7.7 (m, 16 H), 5.1-5.5 (m, 8H), 4.2-4.4 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.0-3.4 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.0-2.2 (m, 8H), 1.9 (m, 4H), 1.7 (m，4H); l3C NMR (CDC13) 170.1，169.4, 169.3, 166.9, 156.9, 156.3, 153.3， 137.7, 132·2, 131.8, 131.4, 128.5, 127.7, 127.6, 127·3, 116.9, 114.7, 112.6, 110·9， 108.8.102.5.98.9.72.7, 71·8, 71.1，71.0, 69.1，64.1，55·9, 55.2, 53.0,47.0, 26.9, 24.8， 20.6, 20.5, 20.4, 9.5; IR (KBr): Omax 3435, 2934, 2862, 1756, 1612, 1510, 1372, 1226, 1176,1041,828cm-1 ;LC/MS(ESI)駐留時間= 16·1,Μ + Η+ =877· 實例18 2丄4-0-三 醅某-1 - Π-(4- ί 镩甚-3 -甲甚-卜「4-(2-六氤帐腚-1-甚氣甚芾甚-某1 茱某） -/3 -ί)-«蕕搪8S酴頃甚酯Ufi) 糖甘化吲哚33(34克，0.039莫耳）於400毫升THF /甲醇 (1: 1)使用10%耙/磺（5.4克）處理及於巴爾裝置於50 spi 氫化30小時。混合物經西路法克過濾及添加0 . 34克L-抗 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 "Imr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I287018 A7 B7 30 五、發明說明（) 壤血酸至濾液。西路法克之濾餅以THF洗滌，合併濾液 經濃縮獲得産物35(29.85克，983!)呈黃白色固體：1 Η NMR (CDC13) δ 6.95 (m, 11 Η), 5·34 (m, 2 Η), 5.14 (d· 1 H，J = 2 Hz)· 5.01 (s, 2 Η)· 4.21 (m, 1 Η), 4.06 (t, 2 Η), 2.83 (t, 2 Η), 2.62 (br s, 4 Η), 2.13 (s, 3 Η), 1.65 (t, 4 Η), 1.44 (br s,2H). 實例19 2· 4-0-三乙醅基f 5 -揮基-3-甲基- l-「4-(2 - 一氤迮圈-1-甚-乙氩某苄某l-IH-抑跺-2 -某} 荣基） -厶-D -蕕蕕耱菸酴申某酷（3 6)

糖甘化吲B朵34(3·7克，4·2毫莫耳）於60毫升THF/甲醇 (1: 1)使用1(U鈀/碩（1·5克）處理及於巴爾裝置於40psi 氫化2 3小時。反應混合物經西來特（C e 1 i t e )床過濾，及濾 餅以THF(2G毫升）及乙醇（20毫升）洗滌〇為了防止空氣氣 化，L-抗壞血酸（0 . 3 7克）添加至過濾後的溶液。溶液經濃 縮及於矽膠使用氯仿/異丙醇（7:1)濃縮獲得産物35(1.6克 ,48¾)呈褐色泡沫：Rf =0.20(7:1 CHC13 ^iPrOH);1 H NMR

(DMSO) 6.5-7.5 (m, 11Η)，5·7 (d，1Η, J=7.9 Hz), 5·5 (t，1Η，J=9.6 Hz), 4.9-5.2 (m， 4H)，4.7 (d，1H，J=9.9 Hz), 3.6 (s，3H)，3.3 (s，8H)，2· 1 (s，3H)，1.9-2.2 (m，9H)，1·5· 1.9 (m，8H); 13C NMR (CDC13) 170.0, 169.0, 167.0, 157.0, 156.5, 150.0, 138.0, 131.7, 131.6, 130.0, 127.3, 116.9, 114.7, 112.0, 111.0, 108.0, 104_5, 98.8, 72.6, 71·8, 71.1, 69.1, 64.4, 55.0, 55.2, 53.0, 47.0, 26.7, 23.6, 20.6, 20.5, 9.5; IR (KBr): 3427, 3037, 2935, 2612, 1757, 1612, 1510, 1462, 1374, 1227, 1040 cm*1; LC/MS (ESI)駐留時間=13.0,H + H+ =787· -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Aw--------訂--------- 4Φ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A7 1287018 B7__ 3 1 五、發明說明（） 實例20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-(鄉甚-茱某-申某-1-U-(2 -六氳.M...啶二1 r基-乙氣 基爷甚酚 4-0-¾萄醛_鏟..1..酸三乙基銨 鹽（37) 糖甘化吲呤3 5 ( 2 5克，0 · 0 2 9莫耳，1當量）及氫氧化鋰 一水合物（12·3克，0·29莫耳，10當量）於300毫升二枵 烷/甲醇/水（2/1/1 )於60 °C攪拌2小時。任混合物冷卻 至室溫及加入乙酸（13·5毫升）。溶液濃縮獲得44·3克黃 色泡沫。此泡沫以水洗滌，及殘餘物經脱水然後溶解於 160毫升甲醇/三乙基胺（15/1),及所得溶液經濃縮獲得 粗製物質，該物質再度溶解於40°C甲醇（1〇〇毫升），白 色沉澱幾乎即刻由溶液沉澱出〇沉澱經過濾，以甲醇洗 滌及於真空脱水獲得9.7克37(78¾)呈白色固體：1 H NMR (D M S 0 ) d 7 . 1 6 ( ffl , 4 Η )，6 · 8 6 ( d，2 Η，J = 2 · 8 Η ζ ) , 6 · 8 1 (ίο , lH),6.74(s,4H),5.15(s,2H),4.90(d,lH,J=2.0Hz),3.98 (ffl,2H),3.70(d,lH,J=2.0Hz),3.32(m,3H),2.78(t,2H), 2.58(br s,4H),2.14(s,3H),1.51(br s,4H),1.38(br s, 2H). 實例2 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-氤迮圃-1-甚-Z氩某卜爷甚1-2-(4 -羥基-笨 某甚-1H-M丨晬酚 4-0-蒱蕕菘糖苜酸（33) 於吲昤糖甘36 (2.8克，3. 3毫莫耳）於（2·· 1:1)二枵烷 :甲醇：水（52毫升）之溶液内於室溫於氬下加入固體氫 -33-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1287018 ___B7_ " Ϊ2 五、發明說明（） 氧化鋰一水合物（1·5克，36毫莫耳 >。懸浮液加熱至65°C 。1.5小時後加入冰醋酸（1.5毫升）。反應混合物經真空 濃縮。經二氧化矽純化，以（2 0 : 1 : 2 )乙腈··乙酸：水接著 以（1 0 : 1 : 2 )乙腈.·乙酸：水溶離獲得褐色糖漿狀物。加水 (30毫升）接著添加甲醇（10毫升）至褐色糖漿狀物獲得淺褐 色懸浮液。懸浮液經過濾及風乾獲得84 0毫克4 UM萄醛糖 甘酸38呈淺褐色固體。Rf =0.24(20:1 ·· 2乙腈：乙酸：水）； HPLC駐留時間= 23.2分鐘，占95面積5{於220毫微米； NMR (DMSO) 6.8-7.2 (m, 7H), 6.7 (s, 4H), 5.1 (br s, OH), 4.8 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.9 (tt 2H, J=4.5 Hz), 3.1-3.6 (m, 8H), 2.77 (t, 2H, J=4.5 Hz), 2.5-2.7 (m, 4H), 2.1 (s, 3H), 1.5 (s, 8H); I3C NMR (DMSO) 172.3, 157.5, 157.4, 151.7, 138.5, 132.2, 131.3, 130.4, 128.6, 127.2, 121.7, 115.4, 114.3, 112.9, 110.5, 107.2, 105.6, 102.3,76.6, 73.9, 73.3, 72.1, 66.1, 56.0, 55.1,40.1, 39.9, 39.7, 39.5, 39.3, 39.1, 38.9, 27.8, 26.5, 9.4; IR (KBr): 3424, 2928, 1612, 1510, 1475, 1444, 1238, 1099, 1065, 1039, 1020, 917, 840cm-1 ; LC/MS(ESI)駐留時間= 9·0，Μ + Η+ = 647.3。 貳-葡萄醛糖甘酸化合物46及47[實例22-261僳根據下 示反應圖7製備。 -------------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線t癌- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1287018 _B7 五、發明說明（衫） 反應画7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-----------1--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 l287〇l8 __________JB7___ 34 五、路明說明（） 實例22 •R-y華氬甚- 爷甚氩某-茱某珥某（3 9 )一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溴甲酮CAS编號[66414-19-5](50·0克，0.16莫耳）於 200毫升DM F使用4-苄基氣苯胺鹽酸鹽CAS編號[51145-58 -5】（44克，〇·22莫耳）處理，反應以氮氣清洗約1〇分鐘。 加入三乙基胺（5 4 · 6毫升）及反應於1 2 0加熱2小時。 薄層層析分析（乙酸乙酯/己烷類）顯示起始物料消失而 形成一個極性較高的點。任反應混合物冷郤，及加入額 外4 8克苯胺鹽酸鹽。反應加熱至150 °C歷2小時。又加 入5克苯胺鹽酸鹽，及反應於150 °C又加熱30分鐘。任 反應混合物冷卻至室溫，然後倒入約1.5升水中，及以 2升乙酸乙酯萃取。固體視需要以額外乙酸乙酯溶解。 乙酸乙酯層以1升IN氫氣化鈉水溶液、1升水、鹽水洗 滌，然後以硫酸鎂脱水及過濾。有機層經濃縮獲得粗製 固髏，與500毫升甲醇共同攪拌及過濾。固體與500毫升 乙醚共同攪拌及過濾，固體交替輿甲醇及醚攪拌至變成 白色為止。反應獲得3 6克産物：熔黏= 150-152 ^:1 Η NMR (DMSO) δ 10.88 (s, 1 Η), 7.56 (d, 2 Η, J = 8.8 Hz), 7.48 (d, 4 H, J = 7.9 Hz), 7.42-7.29 (m, 6 H), 7.21 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.13 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.16 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H); IR (KBr) 3470, 2880, 2820, 1620 cm'1; MS el m/z 419. 實例23 基氣基- 某氣某-菜基）-3 -甲甚- 氩迮圈-1-甚-乙氩甚）-爷甚1-1Η-ΙΝΠΡ^ (44) 於氫化鈉漿液（2 0 , 0克，6 0 J!油分散液，〇 · 5莫耳，2 · 5 -3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1287018 ___B7_ 35 五、發明說明（） 當量）於0/+10 °C以1小時時間加入5-苄基氧-2-(4-苄基 氧-苯基）-3-甲基-1H-H3丨昤（84克，0.2莫耳，1·0當量） 於DMF(lflO毫升）之溶液。反應混合物攪拌30分鐘。於 〇/+10 °C以2小時時間逐滴加入苄基氛（合成示於反應圖 7而細節示於如下實驗例）（67克，0. 22莫耳，1.1當量） 於D M F ( 2 0 0毫升）之溶液^反應混合物於2 5 °C攪拌2小時 。此時薄層層析未顯示起始物料，大半為産物（乙酸乙 酯/己烷1: 5)。反應混合物以水（1升）烯釋，以乙酸乙酯 (3 X 1升）萃取，及以硫酸鎂脱水。溶液濃縮至150毫升 ，倒入甲醇750毫升及攪拌隔夜。沉澱經過濾及脱水獲 得標題化合物99克，76%):熔點=106-107°〇!;111“1? (DMSO) δ 7.47 (d, 4 H, J = 8.3 Hz), 7.41 - 7.36 (m, 4 H), 7.36 - 7.30 (m, 2 H), 7.29 (d，2 H，J = 8.8 Hz), 7.19 (d，1 H, J = 8.8 Hz)，7.14 - 7.10 (m，3 H)，6.80 (dd，1 H，J = 8.8 Hz), 6.73 (s，4 H)，5·15 (s, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H)，3·90 (t, 2 H，J = 5·9 Hz), 2.76 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.64 - 2.56 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 1.58 - 1.44 (m, 8 H); MSFABm/z651 (M+H+). 實例24 p「4 一 (2 一一 IB -1-¾ - π I # -¾ 某）-3 -申某一 1 H - IT朵-5 — Β» ( 4 5 ) 吲哚44(17.5克，26.9毫莫耳）於THF/乙醇（1: 1)之溶 液於氫氣氣氛下使用10 X耙/磺作催化劑氫化。於矽膠二 氯甲烷/甲醇（梯度由100/0至85/15)層析獲得所霈産物 呈8.5克白色泡沫，連同2.5克含小量雜質的溶離分。雖 然自由態鹼為用於次一步驟（貳-葡萄醛糖甘酸化）之材 料，但用於特徼化以及提升化合物的儲存壽命，可經由 . -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287018 A7 B7 36 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 將混合物溶解於甲醇及使用U當量2(|鹽酸水溶液處理 而使用鹽酸製造酸加成鹽。化合物呈白色晶體緩慢沉澱 出。下列物理資料説明吲呤4 5之鹽酸鹽： 溶點=172-174。(：； 4 NMR (DMSO) 10·11 (br s，1 Η), 9·70 (s，1 Η)，8·71 (s, 1 H); 7.15 (d, 2 Η, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.85 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.80 -6.77 (m, 5 H), 6.56 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 5.11 (s, 2 H), 4.26 (t, 2 H, J = 4.6

Hz), 3.48 - 3.30 (m, 4 H), 3.22 - 3.08 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.83 - 1.76 (m, 4 H), 1.67 - 1,48 (m, 4 H); IR (KBr) 3500 br, 3250 br, 2900, 1610: MS FAB m/z 471 (M+H+)· 實例25 2·3·4-〇 - = 7·酿某- -「4-Γ2_(六氣-1H-氣雜墓 -1-基）-乙氯基1-幫基1-3 -申基- 5- f (2·3·4 - ^乙酿基- -6攀（1-甲甚一厶一?)-11吐喃結萄糖苜某）氩1_11^-时[费朶一2- 甚1茱甚-毗喃蕕萄耱W菘磋酴申酷（46) 貳-酚条吲哚45 (2 · 5克，5 . 3毫莫耳）及葡萄醛糖醛基醯 亞胺酸鹽D(5.60克，11·7毫莫耳，2.2當量）於二氣甲烷（25 毫升）之混合物緩慢加入BF3 ·0Εΐ2(1·43毫升，11·7毫 莫耳，2. 2當量）處理同時激烈攪拌反應混合物。添加後， 反應加熱至回流歴2. 5小時。部分起始物料於整個反應期 間保持沾黏於燒瓶底部。反應藉加入額外二氣甲烷及小 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 量甲醇後缠處理，有機層以水、鹽水洗滌及以硫酸鎂脱 水。粗製物質於矽膠使用二氯甲烷/甲醇（95/5)層析獲 得經保護的貳-葡萄糖醛糖甘酸46(0.95克）；熔點=110_ 116°C; NMR (DMSO-d6) δ 7.36 (d，2 Η，J = 8.5 Ηζ)，7.25 (d，1 Η，J = 8·8 Ηζ)， 7.16 - 7.10 (m, 3 Η), 6.79 (dd, 1 Η, J = 8.9 Hz, 2.0 Hz), 6.75 (br s, 4 H), 5.74 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 5.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.47 (dt, 2 H, J = 9.5 Hz, 2.3 Hz), 5.18 (br s, -3 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287018 A7 B7 3 7 五、發明說明（) (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 2 H), 5.15 - 5.04 (m, 4 Η), 4.73 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 4.66 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 3.93 (tt 2 H, J = 5.8 Hz), 3.64 (s, 3 H), 3.636 (s, 3 H), 2.81 - 2.60 (m, 6 H), 2.16 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 2.00 (br s, 9 H), 1.61 - 1.47 (m, 8 H); MS 1103.7 (M+H〇. 實例2 6 4-Γ5-(θ -D -毗躕嚭蕕搪菘耱某g：某六氩-1H -氤雜菫-1-甚）乙氩某1-苄某1-3-申甚-1H-㈣g朵-2-甚Ί 荣某-0-ΒΗ:贿馘蕕搪苷菘搪酴（47) 經保護之吲呤貳-¾萄醛糖甘酸46(0.89克，G.81毫莫 耳，1當量）溶解於24毫升對-二枵烷/甲醇（5/1)及使用 緩慢加入24毫升氳氣化鋰水溶液處理（0.31克，12.9毫 莫耳，1 2當量）。反應加熱至6 0 °C歴2小時間。反應回 到室溫後，加入乙酸（0 · 9 7克，1 6 · 1毫莫耳，2 0當量）溶 液於減壓下濃縮。加入苯，此過程重複數次俥由反應混 合物中共沸蒸餾去除任何殘餘水。粗製殘餘物藉反相 HPLC 純化獲得所需産物 4 7 ( 0 . 2 9 4 克）：1 H NMR(DMS0-d6 ) ^7.31(d,lH,J=8.8Hz), 7.22(d,2H,J=8.5Hz), 7.19(br s,lH),7.09(d,2H,J=8.4Hz), 6.90(d,lH,J=8.7Hz),6.75 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6.64(ui,4H),5.45-5.35(in>2H),5.28-5.10(Bi,4H),4.99 -4.93(m,2H>，4.87-4.83(m，2H)，4.10U()(若干質子埋 於水峰下）2 · 1 3 ( s，3 H )，1 · 7 0 ( b r s , 4 Η )，1 · 5 6 ( b r s，4 Η ) ;MS 8 2 3 (M + H+ ) · 支鏈22之製備示於反應圖8，提供如下。支鏈21傜以 類似方式製備。 -39-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287018 A7 一 B7 38 五、發明說明（） 反應圖8

NaBH. ΜβΟΗ

HCI/EfeO

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例27 4-(2 -六甲甚亞胺_卜某-7•氳基卜y醛（40) 於氫化鈉（65克，60Γ油分散液，1.6莫耳，2.2當量） 於DMF(500毫升）經徹底攪拌之漿液内於〇°C逐滴加入對-羥苄醛鹽酸鹽（90克，0·74莫耳，1·〇當量反應混合 物攪拌30分鐘，然後分成數份加入4-[2-(大亞甲基亞胺 基）1乙基氯（153克，0.77莫耳，1.0當量）。反應混合物 攪拌1小時。此等薄層層析顯示極少有起始物料大半為 産物（乙酸乙酯/己烷1:1)。反應混合物以水（1升）稀釋， 及以醚（5升）萃取。有機層以硫酸鎂脱水，及於旋轉蒸 發器濃縮獲得176.8克（973；)醛40呈黃色油。 !h NMR (CDC13/TMS): δ 9.87 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.14 (U 2H, J = 6.09 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 6.14 Hz), 2.78 (m, 4H), 1.66-1.61(m, 8H). -40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ ϋ ·ϋ ϋ ·1 ϋ -ϋ I ^1 ϋ 0 ί ϋ ϋ H _Γ Γν ϋ ^1 I ϋ I I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287018 a7 B7 39 五、發明說明（） 實例28 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 六亞蓽一乙氣基丄二 於醛4 0 ( 2 0 0克，〇·72莫耳，1·0當量）於甲醇（ 4 0 0毫升） 之攪拌溶液内於0/ + 5°C分成數份加入硼氫化鈉（15·5克， 0,41莫耳，〇·57當量）。反應攪拌30分鐘。此時TLC顯示 不含起始物料，大半為産物（乙酸乙酯/己院/三乙基胺 3:7:1)。反應混合物以水（4()Q毫升）稀釋，以二氯甲烷 (3X40G毫升）萃取，及以硫酸鎂脱水。溶液於旋轉蒸發 器濃縮獲得201克（100¾)醇41呈稠厚油：1 H NMR(CDCl3 /TMS): 7.27(d,2H,J = 8.5Hz),6.87(d,2fl,J = 8.5Hz) ,4.60 (s,2H),4.05(t,2H,J=6.21Hz),2.93(t,2H,J=6.15Hz), 2.77(ιβ,4Η),1.7-1.5(ιπ,8Η). 實例29 (4 -氣甲其-¾ «甚卜7^·某-六亞甲基西胺-卜基鹽酸鹽（221 於醇41(179克，〇·72奠耳，1當量）於THF( 3 0 0毫升） 之溶液内於〇/+i〇t>c逐滴加入鹽酸溶液（26·3克鹽酸於 263毫升THF，0·72莫耳，1·0當量）。生成白色沉澱。 亞磺醯氯（80毫升，1·1奠耳，1·5當量）添加至鹽酸鹽 42之稠厚漿液内，混合物加熱至50 °C至澄清為止。反 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 應混合物濃縮至350毫升，及於冰箱維持隔夜。所得 白色固體經過濾，以冷THF (100毫升）洗滌及脱水獲 得 147 克（67¾)氣化物 22: 1 H NMR (DMS0-d6 11 (br s, HC1), 7.40 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.74 (s, 2H), 4.44 (t, 2H, J = 5.25), 3.64 - 3.39 (m, 4H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 1.84 - 1.54 (m, 8H). -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287018 A7 _B7 _ Γ〇 五、發明說明（） 實例30 (4 -氣申某_荣氩某）-乙某-六氤啶某镟酴隳（21) 分支鏈21傺以類似前文所述分支鏈22之方式製備： 1h NMR (DMSO-d6): 11 (br s，HC1), 7.39 (d，2H，J = 8·5 Hz)，6.99 (d，2H，J = 8.5 Hz)，4.74 (s，2H)，4.46 (m，2H)，3.45 (m，4H)，2·69 (m，2H) and 1.9-1.2 (m，6H)· --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1287018

六、申請專利範圍 第 89118581 號「2-(4 -經本基）-3 -甲基- l- [4-(2 -胺-1-基 -乙氧基）·苄基]-1H-吲哚-5-酚之吡喃葡萄糖苷共軛物」 專利案 ( 2007年2月修正） 六申請專利範圍 1. 一種式I化合物，具有結構式

其中 1^及R2分別爲氫，含i-6個碳原子之烷基鏈，苄基 含2-7個碳原子之醯基，苯甲醯基，

HCf，Y^OH 0Η 或

OAc 1287018 六、申請專利範圍 X爲氫，含1至6個碳原子之烷基，CN，鹵原子 ，三氟甲基，或含1-6個碳原子之硫烷基， η = 1 _ 3 , 但R:或R2中之至少一者爲

或其醫藥可接受性鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2，3，4 -三乙 醯基-{ 1-0-[4-(2-六氫吡啶-1·基-乙氧基）-苄基]-2-[4-(2,2 -二甲基-丙醯基氧基）-苯基]-3 -甲基-1H -吲哚 -5-基}葡萄糖醛酸甲基酯或其醫藥可接受性鹽。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2，3，4 -三乙 醯基-{ 1-0-[4-(2-—氮柒圜-1-基-乙氧基）-苄基]-2-[4-(2,2 -二甲基-丙醯基氧基）·苯基]-3 -甲基-1H -吲哚 -5 -基}葡萄糖醛酸甲基酯或其醫藥可接受性鹽。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1 - [ 4 ·( 2 -六 氫吡啶-1-基-乙氧基）-苄基]-2-(4-羥基-苯基）-3 -甲 基-1H-吲哚-5-酚-5-0-葡萄醛糖苷酸三乙基銨鹽。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1 - [ 4 - ( 2 - — 氮柒圜-1-基-乙氧基）-苄基]-2-(4_羥基-苯基）-3 -甲 基-1H-吲哚酚-5-0-葡萄醛糖苷酸或其醫藥可接受 性鹽。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2,3,4-0-三 1287018 六、申請專利範圍 乙酸基-1-0-(4- { 5-平某氧基-3-甲基- l- [4-(2 -六氣 吡啶-1 -基-乙氧基）-苄基]-1 Η -吲哚-2 -基}-苯基）-点-D-葡萄糖醛酸甲酯或其醫藥可接受性鹽。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2，3，4 - 0 -三 乙醯基-1-0-(4- { 5-苄基氧基-3-甲基-1-[4-(2-—氮 柒圜-1-基-乙氧基）-苄基]-1Η-吲哚-2-基}苯基）-/3 -D-葡萄糖醛酸甲酯或其醫藥可接受性鹽。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2,3,4-0-三 乙醯基-1-0-(4- { 5-羥基-3-甲基- l- [4-(2 -六氫吡啶 -1-基-乙氧基）-苄基]-1H -吲哚-2-基}苯基）-yS-D· 葡萄糖醛酸甲酯或其醫藥可接受性鹽。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2,3,4-0-三 乙醯基-1-0-(4- { 5 -羥基-3-甲基- l- [4-(2 -—氮柒圜 -1-基-乙氧基）-苄基]-1H -吲哚-2-基}苯基卜/3-D-葡萄糖醛酸甲酯或其醫藥可接受性鹽。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - ( 4 -羥基-苯基）-3 -甲基- l- [4-(2 -六氫吡啶-1-基-乙氧基）-爷 基]-1H -吲哚-5-酚 4-0 -葡萄醛糖苷酸或其醫藥可接 受性鹽。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2-(4-羥基-苯基）-3-甲基-1-[4-(2-六吡氫啶-卜基-乙氧基）-苄基 ]-1Η-吲哚-5-酚4-0-葡萄醛糖苷酸或三乙基銨鹽。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1 - [ 4 - ( 2 - — 1287018 六、申請專利範圍 氮柒圜-1-基-乙氧基）-苄基]-2-(4-羥基-苯基卜3 -甲 -1H-吲哚-5-酚 4-0-葡萄醛糖苷酸或其醫藥可接受性 鹽。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2,3,4-0-三 乙醯基-1-0-[4-[1·[4·[2-(六氫-氮雜萆-1-基-乙氧 基）-苄基]-3-甲基- 5-[(2,3,4-0-三乙醯基- 6-0-甲基 -万-D-吡喃葡萄糖醛糖苷基）氧基]-1Η-吲哚-2-基]苯 基]-石-D-吡喃葡萄糖苷醛磺酸甲酯或其醫藥可接受 性鹽。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲4-[5-(；3-0-吡喃葡萄糖醛糖基氧基）-1-[4-[2-(六氫-1Η-氮雜罩-1-基）乙氧基]-苄基]-3 -甲基-1Η -吲哚-2-基]苯基]-冷-D-吡喃葡萄糖苷醛糖酸。 15. —種用於有需要的哺乳類治療或抑制乳癌之醫藥組合 物，其包含一種式I化合物，具有結構式

-4- 1287018 六、申請專利範圍 其中 R,及卩2分別爲氫，含1-6個碳原子之烷基鏈，苄基 ，含2-7個碳原子之醯基，苯甲醯基，

X爲氫，含1至6個碳原子之烷基，CN，鹵原子 ，三氟甲基，或含1-6個碳原子之硫烷基， η = 1 - 3 ; 但h或R2中之至少一者爲

或其醫藥可接受性鹽，以及一種醫藥載劑。