TWI295671B

TWI295671B - Tricyclic tetrahydroquinoline antibacterial agents

Info

Publication number: TWI295671B
Application number: TW092127679A
Authority: TW
Inventors: Robert Barbachyn Michael; Joseph Dobrowolski Paul; Ross Hurd Alexander; Joseph Mcnamara Dennis; Raymond Palmer John; Glenn Romero Arthur; Craig Ruble James; Ann Sherry Debra; Marie Thomasco Lisa; Laurence Toogood Peter; Gordon L Bundy; Gary E Martin; Donna L Romero
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date: 2002-10-07
Filing date: 2003-10-06
Publication date: 2008-04-11
Also published as: US7605157B2; AR041546A1; JP4009652B2; US7208490B2; SI1551849T1; DK1551849T3; ATE473985T1; CA2500824C; US20070161630A1; EP1551849A1; EP1551849B1; US20110092494A1; CA2500824A1; BR0315139A; WO2004031195A1; PT1551849E; US20040162279A1; AU2003264768A1; JP2006511595A; US20100022524A1

Description

1295671 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明揭示新穎的四氫喹啉及相關化合物，及其醫藥組合物’其可拮抗各種人類及家畜病原體而呈現出有用的抗菌活性，包括革蘭瓦陽性及陰性菌，以及厭氧有機體。【先前技術】細菌對目前可運用之抗菌劑發展出抗性，已漸是全球的

健康問題。其中特別值得關切的是因多種藥物抗性菌所致之感染症。此細菌與重大之罹病率及死亡率有關。目前針對發展出抗菌性問題已建議許多可能的解決方法（SUver，L stian, Κ· A· Antimicrob. Agents Chemother· 1993，37, 3^7)。整體而言，針對抗菌性窮境之最佳整體解決方法仍是應用獨特的作用機制鑑定及發展結構上新穎的抗菌劑。 (Ch〇pra，l et al JAMA，1996, 275, 4〇ι)。、例如，喹啉類是細菌DNA迴轉酶（gyrase)抑制劑被廣泛描述的—群。DNA迴轉酶是一種由二個GyrA及二個GyrB亞單 ^成之四聚體酵素’其經由股之打斷，DNA經由酵素複物内邛通過及再密合之次序而負向超螺旋DNA ”奎啉係亞單位上°其作用機制涉及所解離之迴轉酶一〜A设合體之穩定化或截陷”匕抑制基本腦迴轉酶之功月匕且造成細胞死亡。也應注咅吿 ^ w到，喹啉也以不同的程度抑之：：位相異構酶IV’是一種涉及於DM解連鎖反應啟動離：四聚體酵素’在此過程中於細菌染色體分裂係可分出一個子染色體。位異異構酶IV(T〇p〇is〇merase)由二個 88300 1295671

ParC及二個ParE亞單位組成，其分別與GyrA及GyrB呈現類似的結構。具代表性之喹淋包括氟喹啉環丙沙星 (flroroquinolones ciprofloxacin)、左旋沙星（levofloxacin) 及吉利沙星（gatifloxacin)。細菌對氟喹啉之抗性已漸漸變成問題（Kotilainen，P. et al· J· Infect· Dis· 1990，161，41-44,

Trucksis，M. et al. Ann. Intern. Med. 1991，114, 424-426.

Chen，D. K· et al. N. Engl. J. Med. 1999, 34, 233-239)。可經由抑制GyrB亞單位而補充喹啉活性之細菌]3NA迴轉酶也已被鑑知。香豆素，例子如新生黴素（novobioicin)及香豆黴素（coumermycin A1)及環噻啶因（cyci〇thiaiidines)是代表性GyrB抑制劑，其可結合至亞單位之ATP確認位置。不幸地，新生黴素由於在治療中可觀察到抗性快速的發展以及其他限制，因此治療價值有限。（Kim，Ο. K· et al. Exp.

Opin· Ther· Patents 1998, 8, 959-969. Maxwell，A. Trends in

Microbiology, 1997，5，102-109. Maxwell, A. Mol. Microbiol· 1993, 9, 681-686)。環嘧啶咽類則有藥物代謝上的問題（Boehm，Η·巧.et al. J. Med· Chem. 2000, 43, 266心 2674) 〇【發明内容】一般而§，本發明描述結構上新穎的四氫4 ρ林類及其相關化合物或其藥學上可接受的鹽類，彼之製法，及彼充作抗菌劑之用法。在一方面’本發明描述式;[化合物，包括其對映體，非對映立體異構體或互變異構物，或其任何醫藥上可接受的鹽； 88300 1295671

其中， R1是 (a) R12 (b) C( = 0)R6，或 (c) CN ； R2是 (a) R12 (b) C( = 0)R7， (c) CN ； (d) -CH2-R7， (e) -NR17R7， (f) -CH2COR7， (g) -CH2〇H2COR7 ; 各R3是獨立的 (a) Η， (b) R12， (c) 酮基， (d) Cw烷基其視所需部份未飽和，且視所需為一或多個 R11所取代， (e) C3_8環烷基，其視所需部份未飽和，且視所需為一或 -9- 88300 1295671 多個R11所取代， (f) 芳基視所需為一或多個R8所取代， (g) 雜芳基視所需為一或多個R8所取代， (h) 鹵素；各R4是獨立的 (a) Η， (b) 鹵素， (c) OR12， (d) OC( = 0)NR9R10， (e) SR12， (f) S(0)mR13， (g) NR9R10， (h) NR9S(0)mR13， (i) NR9C( = 0)0R13， (j) 苯基視所需為一或多個R8所取代， (k) 雜芳基視所需為一或多個R8所取代， (l) 氰基， (m) 硝基， (n) CONR9R10， (o) C02R12， (p) C( = 0)R13， (q) C(=NOR12)R13， (r) S(〇)mNR9R10， (s) NR9C( = 0)-R12， -10- 88300 1295671 (t) C! _7炫基其視所需部份未飽和 R11所取代，且視所需為一或多個 I視所需兔 1 rfrj (u) CM環烷基，其視所需部份未飽和多個R11所取代， (V) N3， (w) het1視所需為一或多個r8所取代，或各R3是獨立的 ⑷Η， (b) Ci完基其視所需部份未飽和，且視所需為一夕 ^ 或多個 R11所取代， (c) Cm環烷基視所需部份未飽和，且視所需為一或多個 R11所取代， (d) 芳基視所需為一或多個R8所取代，或 (e) 雜芳基視所需為一或多個R8所取代； R6及R7是獨立的； ⑷ OR12， (b) NR9R10， (c) R13，或 (d) R6及R7加上與之接附之2個碳可形成環己烷_1，3_二酮，視所需為一或多個R3所取代，環戊烷-1，3-二酮，視所需為一或多個R13所取代，R6及R7—起形成 -N(R17).S(〇)m.N(R^)., .N(R17)-C(0)-N(R17)- -N(R17) -C(S)-N(R17)，-N(R17)-C(0)-，或 88300 -11 - 1295671 -N(R17)-，或R6及R7—起形成一個苯環； R8是 (a) Η， (b) 鹵素， (c) OR12， (d) OCF3， (e) SR12， (f) S(0)mR13， (g) NR9R10， (h) NR9S(0)mR13， (i) NR9C( = 0)0R13， (j) 苯基視所需為鹵素，氰基，Cw烷基或CN7烷氧基所取代，於CN7烷基及Cw烷氧基之烷基部份視所需為一或多個R11所取代； (k) 雜芳基視所需為鹵素，Cw烷基，或C!_7烷氧基所取代， ⑴氰基， (m) 硝基 (n) CONR9R10， (o) C02R12， (p) C( = 0)R13， (q) C(=NOR12)R13， (r) S(0)mNR9R10， (s) NR9C( = 0)-R12， 88300 -12- 1295671 (0 Cm烷基其視所需部份未飽和且視所需為—、 R11所取代， —或多個 (u) C3·8環烷基其視所需部份未飽和，且視兩個R11所取代，一 (v) -C(〇)H，或 (w) het1 ； R9及R1G是獨立的 ⑷Η， (b) OR12， (0 ^基視所需為一或多個r14所取代， (d) 雜芳基視所需為一或多個rM所取代， (e) Cw烧基其視所需為一或多個R11所取代， (f) Cw環院基其視所需為一或多個Ru所取代’ (g) (C = 〇)R13，或 (h) R9及R1G加上與之接附之氮形成嗎啉，毗咯叹:自，哌呼，其中嗎淋，吡洛咬，哌咬，嘧崎，♦咬各視所需為R11所取代； R11是 (a) 酮基， (b) 本基視所需為一或多個r1 4所取代， (c) OR12， (d) SR12， (e) NR12R12， (f) 鹵素， 88300 -13 - 1295671 (g) co2r12， (h) CONR12R12， ⑴Cm烷基其視所需為酉同基、鹵素、〇r12、sr12、烷基，或NR12R12所取代，或 ⑴C3_8壞烧基其視所需部份未^和，且視所需為—或多個酮基，鹵素，ORU，SR〗2, Cp烷基或nr12r12取代基所取代； R12是 (a) Η， (b) Cw烷基，其視所需部份未飽和且視所需為酮基，鹵素、Ch烧基或C!.7烷氧基所取代， (c) 烷基，其視所需部份未飽和，且視所需為一或多個酮基，鹵素，Cw烷基或Cl_7烷氧基所取代， (d) 芳基視所需為一或多個鹵素，Ci_7烷基或Ci_7烷氧基所取代，或 (e) 雜芳基視所需為一或多個鹵素，Ch烷基或Cm烷氧基所取代； R13是 (a) Cw烷基視所需為一或多個酮基，鹵素，羧基，c — 烷基或Cw烷氧基所取代， (b) Gw環烷基視所需部份未飽和，且視所需為一或多個酉同基，鹵素，Ci_7烷基或Ch烷氧基所取代， (c) 芳基視所需為一或多個鹵素，Cm烷基或Ci_7烷氧基所取代； 88300 -14- 1295671 (d) 雜芳基視所需為一或多個鹵素，烷基或烷氧基所取代； (e) -C(0)0H R14是 (a) Η， (b) 鹵素， (C ) C 1 _ 7 烧基， (d) OR12， (e) OCF3， (f) SR12， (g) S(0)mR13， (h) NR12R12， (i) NR12S(0)mR13， (j) nr12c( = o)or13， (k) 苯基視所需為鹵素，烷基或CN7烷氧基所取代， (l) 雜芳基視所需為鹵素，Cw烷基或cN7烷氧基所取代， (m) 氰基， (η)頌基 (〇) CONR12R12， (p) C02R12， (q) C( = 0)R13， (r) C(=NOR12)R13， (s) S(〇)mNRi2R12， (t) NR9C( = 0)-R12， -15 - 88300 1295671 (i〇 C!·7烷基其視所需部份未飽和，且視所需為鯛基，鹵素〇R ，sr ，c"院基或所取代，或者 (v) C3_8% ：):兀基，其視所需部份未飽和且視所需為_基， i素，OR12，SR12，C"烧基，或舰121112所取代， X是 (a) _C(R15)2)n_， (b) -C(R15)2)m-〇-(C(Ri5)2)k一， (c) -C(R15)2)m-S-(〇)m-(c(R15)2)k-，或 (d) -C(R15)2)m.NR16-(C(R15)2)k-; 各R15是獨立的 (a) Η， (b) OR11， (c) 酮基， (d) Cw烷基，其視所需為一或多個R11所取代， (e) C3·8環：)：完基，其視所需部份未飽和，且視所需為—或多個R11取代基所取代， (0芳基視所需為一或多個R8所取代，或者 (g)雜芳基視所需為一或多個R8所取代； R16是 (a) Η， (b) OR12， (c) (〇0)R13， ⑷（C = 〇)〇R13， (e) (C = 〇)NR9r10， 88300 -16- 1295671 (f) S(0)mR13， (g) S(0)mNR9R10， (h) C i - 7烧基其視所需為 ⑴CM環烧基，其視所多個R11所取代，〜或多個R"所取代，需部份未飽和，且視所需為一 (j) 方基視所需為一或多個R8所取代，或 (k) 雜芳基視所需為一或多個y所取代； R17是 (a) Η (b) -OH，及 (C ) C 1 _ 4 ：)：完基； R19是 (a) Η， (b) OR11， (c) 酮基， (d) Cw烧基視所需為一或多個R"所取代， Ο) CΗ環烧基其視所需部份未飽和，且視所需為〜戈個R11所取代， (f) 方基視所需為一或多個R8所取代’或 (g) 雜芳基視所需為一或多個R8所取代， R20是 (a) Η， (b) Cw烧基’其視所需部份未飽和’且視所需為_戈個R11所取代， 88300 -17- 1295671 ⑷Cw環烷基，其視所需部份未飽和，且視所需為一成多個R11所取代， (d) 芳基視所需為一或多個R8所取代， (e) 雜芳基視所需為一或多個R8所取代，或 )R及R19，一起形成-Cj^; 具有其中’ ”芳基”表示苯基或鄰位-稠合的二環約9至10個環原子，其中至少一環是芳族； "甲，π雜芳基”表示一基團，經由含有5或6個環原子之單環芳族環之環碳或環氮而接附，其中碳及1，2，3或4個雜原子所組成，選自氧（_〇_)，硫（-S_)，氧合的硫，如亞磺基（s —〇)及磺醯基（S(=〇)2)，或氮N(z)，其中Z不存在或〇 Ci-4烧基’苯基或爷基，或由其中衍生之約$至個環原子之鄰位-稠合的二環雜環； het1是CjN_連接之，卜，'或8_員單一或二環，各單或二環係完全飽和或部份未飽和，且有K4個選自由氧，硫及氮組成之群中雜原子；heti可視所需為1-2個取代基所取代运自· Cl-4烷基，胺基，C!-4烷胺基，C1_4烷氧基，鹵素，-OH，_CN，=〇，=s ; 各k是獨立的〇，1或2; 各m是獨立的〇，1或2; 各η是獨立的1，2或3 ;且限制條件為 CN或-C(0)-0CH3 當各R4是Η，則1^及及2不可同時為JJ，或R1非CN且R2非烷基； 88300 -18- 1295671 當化合物是l，2,4,4a-四氫-順式-2,4-二甲基-8-硝基螺 [[1，4]啰畊並[4,3a]喳啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶卜2，，4，，6, (1Ή，3Ή)-三酮，該化合物是（2R，4S，4aS)-2,4-二甲基-8-硝基 -1，2,4_4&-四氫-2’11，61'1-螺[1，4-??亏呼並[4,3-3]1?奎琳-5,5,-'7密0定] ^/^，（^^’印-三酮對映上加豐的㈠型式：且化合物非2,3,4,4a-四氫-Γ，3’-二甲基螺^只甲基峨，井並 [l，2-a]喹啉-5(6H)，5，（2，H)-嘧啶]_2，，4,6，（1，h，3IH)_s^。在另一方面，本發明包括合成式〗化合物之方法。方法中包括將式III之胺與醛或酮反應，其在芳族環

隹各種的溶劑中加熱反應。鹵素之取代，物，於極性、化作用，且；在又禚从冰允丨α

III

IV

其中，X，Ri，R 烷基。一或多個 R4是獨立的本龟明的具體實例包括下列 (a) Η， (b) 鹵素， (e) SR12， (f) S(〇)mR13， 88300 -19- 1295671 (g) nr9r10， (h) NR9S(0)mR13 , (i) NR9C( = 0)〇r"， (j) 苯基視所需為一或多個R8所取代， (k) 雜芳基視所需為一或多個R8所取代， (l) 氰基，〇)硝基 (n) CONR9R10， (〇) C02R12， (P) C( = 0)R13， (q) C(=nor12)r13 , (s) , (t) Cw烷基’其視所需部份未飽和且視所需為一或多個 R11所取代，或 (u) het1視所需為一或多個R8所取代。例如，R4獨立選自n〇2，〇，Br，F，CF3 ，CN，NH2， C(0)-0CH3，_S_CH3，_s(〇)2_CH3，-N(OCH3)-CH3，-NH- C(〇）-0-第三丁基，_NH-C(〇)_CH3，雜芳基視所需為一或多個R8所取代’ het1视所需為一或多個R8所取代〇)2_CH3 ，或苯基視所需為—或多個n〇2，C卜F，-〇CH3及-OCF3 所取代。R3是 Η。。&2是<(⑴ R7。R6&R7 形成 N(R17)-C(0)-N(R17)4-N(R17)-C(S>N(R17>， -0-(C(R1:>)2)k-或-(C(Ri)2)fNRl6-⑹。x*_c(r15)2 -0<(111：>)2-或<(1115)2-皿16{(1115)2一1115是獨立的11，（：：1_7 88300 -20- 1295671 烧基視所需為一或多個r11所取代。x是-c(h)(Ci-4烧基）-O-CCHKCw烷基）-或-CCHKCw烷基 ^nr^cchkCw烷基）-。下式化合物

式I化合物不受限地可為： l，2,4,4a-四氫-2,4·二甲基_8_硝基螺Η〆],号畊並[4,3-a]喹啉 -5(6H)，5’（2，H)df，]-2,54’，6，（l，H，3，H)-S_; l，2,4,4a_四氫-2,4-二甲基螺[π，4]咩畊並[4,3-a]喹啉 -5(6印，5’（2’11)-嘧啶]-2’，4丨，6，（1，11，3，11)-三酮； 8-溴-1，2,4,4&-四氫-2,4-二甲基螺[1，4]嘮畊並[4,34]喹啉 -5(611)，5’（2’11)-嘧啶]-2’，4，，6，（1，11，3，11)-三酮； 8-氟-l，2,4,4a·四氫_2,4_二甲基螺⑴斗]噚畊並[4,3_a]喹啉 -5(6H)，5’（2’H)^^]-2’，4’，6，（l，H，3，H)i_; l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基|三氟曱基螺[[M]号畊並[4,3j] 喹啉-5(6H)，5’（2，H)_嘧啶 1，1’，2,3’，4,4Μ’-八氳 _2,4，，6，_ 三酮螺[[M]呤畊並[4,3_a]喹啉-5(611)，5’（2’11)-嘧啶]_8_腈； 1，2,4,4卜四虱-2,4_二甲基_8_羧醯胺螺[[1，4]噚畊並[4，^叫口奎淋 _5(6H)，5t(2’H) “密唆]-2，，4，，6，（1Ή，3Ήμ^; U2,4,4卜四氫I石肖基螺[[Μ]十井並[4,3-a]峻琳_5(6Η)， 88300 -21 - 1295671 5’（2Ή)-嘧啶]-2·，4',6’（1Ή,3Ή)-三酮； 1，2,4,43-四氫-2,4-二甲基螺[[1，4]哼畊並[4,3_3]喳啉-5(611)， 5'(2Ή)_,々]_2ΐ，4’，6’（1Ή，3Ή)·^_; 8-溴-l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基螺[[1，4]哌畊並[4,3_a]峻啉 -5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2，，4，，6，（1’H，3，H)-S_; l，2,4,4a-四氫-l，4a_二甲基-8-硝基螺[[1，4]噚畊並[4,3-a]^ 啉-5(6Η)，5’（2Ή)_ 嘧啶]-2，，4f，6，（l’H，3，H)-S_; 8->臭-1，2,4,4&-四鼠-川員式-2,4-二甲基螺[[1，4]口号口井並[4,3-a] 喹啉-5(611),(21^^嘧啶]-4’-硫酮基-2’，6，（1’11，3’：^)_二酮； 8-溴_l，2,4,4a-四氫-順式_2,4_二甲基螺[[1，4]噚畊並[4,3-a] 喹啉 _5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2’，4，，6f(r 甲基，3,曱基）-三酮； N-[l，r，2,3f，4,4f，4a，6f-八氫-2,4-二甲基-2f，4f，6’-三酮螺[[1，4] 嘮畊並[4,3-3]喹諾酮_5(61*1)，5，（2，11)_嘧啶]-8-基]乙醯胺； l，l’，2,3’，4,4’，4a，6’-八氫-2,4-二甲基-2，，4f，6f-三酮螺[[Μ]哼畊並[4,3-&]喹諾酮-5(611)，5，（2，11)-嘧啶]-8-胺基基甲酸第三丁醋； 8- 胺基_1，2,4,4&-四氫-2,4-二曱基螺[[1，4]口号'7井並[4,34]口奎諾酮-5(611)，5，（2，11)-嘧啶]-2，，4’，6’（1’11，3，印_三酮單鹽酸鹽； 9- 溴-l，2,4,4a-四氫-2,4-二曱基-8-硝基螺[[1，4]哼畊並[4,3-a] 喹啉 _5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-2’，4，，6，（1，11，3’1*1)-三酮； 8-乙醯基- l，2,4,4a-四氫_2,4_二曱基螺[[1，4]哼畊並[4,3-a] 喳啉·5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-2f，4f，6，（l，H，3，H)-S_; 8 -乙烧酮-〇-甲基肟_i，2,4,4a-四氫- 2,4-二甲基螺[Π，4]崎口井並[4,3-&]喹啉-5(611)，5，（2，11)-嘧啶]-2,，4，，6，（1，仏3’11)-三自同； 88300 -22- 1295671 l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基-8-(甲基磺醯基）螺[[ι，4]呤畊並 [4,3-&]喳啉_5(611)，5’（2’11)-嘧啶]-2，，4，，6，（1’反3，11)_三酮； l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基-8-(甲基亞磺醯基）螺[[丨，4]噚畊並 [4,3-&]喹啉_5(611)，5|(2’11)-嘧啶]-2，，4，，6，（1，；》，3，11)-三酮； l，2,4,4a-四氫_2,心二甲基-8-(曱硫基）螺[[L4]噚畊並[4,3-a] 口奎淋-5(611)，5’（2丨11)-嘧啶]-2’，4，，6?(1，11，3?11)-三酮； l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基 _9_硝基螺[[L4]崎畊並[4,3_a]4 啉- 5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2’，4’，6’（l，H，3，H)i_; 1，2,4,4&-四氫-2,4-二甲基-8-硝基螺[[1，4],号畔並[4,31]喳琳-5(6H)，5f(2’H)-嘧啶]-2f，4’，6f(l，曱基，3,曱基）-三酮； l，2,4,4a-四氫-2,4_二甲基_8-硝基螺[[ι，4]0号啡並[4,3_a]峻啉-5(6H)，5，（2，H)-嘧啶]-2，，4’，6，（1，：《，3，甲基）-三酉同； l，2,4,4a_四氫-4-甲基-8-硝基螺[[ι，4]呤畊並[4,3_&]喹啉 -5(6H)，5’（2’H)-嘧啶]-2’，4’，6ΐ(1Ή，3Ή>^_; l，2,4,4a_四氫-2_曱基-8-硝基螺[[L4]呤畊並[4,3_a]喹啉 -5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-2f，4’，6，（l，H，3，H)-S_;

2,3,4,4a-四氫-1，3,3 二甲基螺[iH-峨呼並[i，2_a] 口套 -5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-2’，4’，6，（l，H，3，H)i_; 2,3,4,4a-四氫 _2,4_ 二甲基-8-硝基螺号畊並[4,3_a]^ 啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2’54i，6，（l，H，3，H)q_; 1，1’，2,3’，4’，43,6’-八氫-8-石肖基_2，，41，6，_三酮螺[311_峨喷立 [l，2_a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-3_羧酸二甲基乙酯；、 8·氮基]，1，，2,3，，4,4，>，6’-八氫_2’，4’，6，_三酮螺[31^比卩井立 [l，2-a]喹啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]_3_羧酸二甲基乙酿· 88300 -23 - 1295671 l，l’，2’，3’，4’，4a-六氫-2’，4’-二甲基二酮螺[2Η; -2,5，（6Ή) -Π，4]嘮畊並[4,3-a]喹啉]-8’-腈； l，2,4,4a-四氫-2,4-二曱基[1，4]呤畊並[4,3-a]喹啉-5,5,8(6H) -三腈；心溴-l，2,4,4a-四氫_2,4_二甲基[L4]嘮畊並[4,3_a]喹啉 _5,5(6H)-二腊； 2,3,4,4a-四氫-3-甲基_8_硝基-2’-硫酮螺[1H-吡啡並[l，2-a] 峻琳-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-4’，6，（1，h，3，h)c_); 9-(4_氯笨基）-l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基螺[[ι，4]吟畊並 [4,3 4]喹啉-5(611)，5丨（2’11)-嘧啶卜2’，4，，6，（1，11，3，11)-三酮； l，2,4,4a-四氫_2,4_二甲基-9-[4-(三氟曱氧基）苯基]螺[[丨〆] 咢井並[4,3-狂]口奎琳-5(611)，5’（2’11)-口密唆]-2，，4，，6，（1，11，3，11)-三酮； l，2,4,4a-四氫(甲氧基苯基）_2,4_二甲基螺“丨，^嘮畊並 [4,3_a]喹啉-5(6Η)，5，（2Ή)_嘧啶 9-(3-氯-4-氟苯基）_i，2,4,4a-四氫·2,4-二甲基螺[[ι，4ρ号畊並[4,3_a]喳啉-5(6η)，5，（2’Η)-嘧啶 l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基-9-(3-硝基苯基）螺[[14]噚畊並 [4,3_a]喹啉 _5(6H)，5，（2，H)_嘧啶]_2，，4，，6，（1Ή，3Ή)_5_; 1，1，2,3，4,4’，4a，6’-八氫-2,4-二甲基三酮螺[[ι，4] 口号畊並[4,3-a]喳啉 _5(611)，5，（2，11)-嘧啶]_9-基]苄腈； 1，2,4,4&-四氫_2,4-二曱基-9-[4-(甲基磺醯基）苯基]螺[[1，4] 呤啡並[4,3_a]喳啉 _5(6h)，5’（2’H)-嘧啶]-2，，4，，6，（1，η，3，η)。酮； 88300 -24- 1295671 l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基-9-(4-吡啶基）螺[[1,4]哼畊並 [4,3-&]喹啉_5(611)，5’（2’11)_嘧啶]-2’，4’，6’（1’11，3’印-三酮； l，lf，2,3’，4,4’，4a，6f-八氫-2,4-二甲基-2’，4，，6f-三酮螺[[1，4]噚畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5\2Ή)-嘧啶]-9-羧酸曱酯； 1，1’，2,3’，4,4’，4&，6’-八氫-2,4-二甲基-2’，4’，6’-三酮螺[[1，4]噚畊並[4,31]喹啉-5(611)，5’（2’11)-嘧啶]-8-羧酸甲酯； l，2,3,3’，4,4’，4a，6’-八氫-2’，4f，6’-三酮螺[1Η-吡畊並[1,2-a]口奎 -5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶-8-腈單鹽酸鹽；及 2,3,4,4a-四氫-8-硝基螺[1Η- 口比畊並[l，2-a]喹畊-5(6Η)， 5’（2’11)_嘧啶]_2，，4’，6’（1’11，3’11)-三酮單鹽酸鹽。本發明其他化合物包括： (2S，4R，4aR)-4-異丙基-2-甲基-8-石肖基-l，2,4,4a-四鼠-2Ή，6Η-螺[1，4^号畊並 -三酮； (2R，4S，4aS)-2,4-二乙基-8-硝基- l，2,4,4a-四氫-2Ή，6Η-螺 [1，4-嘮畊並[4,3-&]喹啉-5,5’-嘧啶]-2’，4、6’（1’11，3’1~1)-三酮； (2R，4S，4aS)-2,4-二甲基-8-硝基- l，2,4,4a-四氫-2Ή，6Η-螺 [1，4-吟畊並[4,3-&]喹啉-5,5’-嘧啶]-2’，4'6|(1|11，3’11)-三酮； (2R，4S，4aS)-8-乙醯基-9，10-二氟-2,4-二曱基- l，2,4,4a-四氫 -2Ή，6Η-螺[1，4-吟畊並[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶]-2’，4f，6’ (1Ή，3Ή)-三酮； (2R，4S，4aS)-10-氣-2,4-二甲基-8-石肖基-l，2,4,4a-四鼠 -2Ή，6Η-螺[1，4-噚畊並[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶]-2’，4f，6’ (1Ή，3Ή)-三酮； 88300 -25 - 1295671 (211，48,4&8)-2,4-二甲基-8-[5_(三氟甲基）-1，2,4-哼二唑-3-基]-l，2,4,4a-四氫-2Ή，6Η-螺[1，4-吟畊並[4,3-a]喳啉-5,5f-嘧啶]_2’，4’，6’（1’反3|11)_三酮； 1，2,4,4&-四氮-2,4-二曱基-8-石肖基螺[[1，4]口亏喷並[4,3-&]口奎啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2’，4’，6f(rH，3’H)-S_; (2S，4R，4aR)-2-異丙基-4-甲基-8-石肖基-l，2,4,4a-四氮 -2Ή，6Η-螺[1，4-崎畊並[4,3-a]峻琳-5,5f-嘧口定]-2’，4、6’ (1Ή，3Ή)-三酮； (2S，4R，4aR)-2-異丙基-4-曱基-8_石肖基-l，2,4,4a-四鼠 -2Ή，6Η-螺[1，4-哼畊並[4,3-a]喳琳-5,5，-嘧啶]_2’，4’，6’ (1Ή，3Ή)-三酮； (2R，4S，4aS)-2,4-二異丙基-8-硝基-l，2,4,4a-四氫-2Ή，6Η-螺 [1，4-崎畊並[4,34]喳啉-5,5’-嘧啶]-2’，4’，6’（1’11，3’11)-三酮； (2R，4S，4aS)-2,4-二甲基-8_(3-甲基-1，2,4-吟二唑-5 -基） -1，2,4,4&-四氫-2’11，611-螺[1,4-噚畊並[4,3 4]喳啉-5,5’-嘧啶] -2’，4!，6’（1，11，3，11)-三酮； (2S，4R，4aR)-8-乙醯基-10-氟-2,4-二曱基-l，2,4,4a-四氫 -2Ή，6Η-螺[1，4-崎畊並[4,3-a] + 口林-5,5’-嘧啶]-2’，4’，6’ (1Ή，3Ή)-三酮； (2’R，4，S，4a’S)-2’，4，-二曱基-8’-硝基，lV2,4’，4a’-四氫 -2Ή，6Ή-螺[嘧啶-5,5’-[1，4]嘧畊並[4,3-&]喹淋]_2,4,6 (1Η，3Η)-三酮； 8-溴-2,4-二甲基-10-硝基- l，2,4,4a-四氫-2Ή，6Η-螺[1，4-口号畊並[4,3 4]喹啉-5,5’-嘧啶]-2’，4’，6’（1|反3，11)-三酮； 88300 -26- 1295671 (2R，4S，4aS)-2,4-二甲基-8-(5-甲基-1，2,4-噚二唑-3 -基） _1，2,4,4&-四氫-2’11，61^螺[1，4-呤畊並[4,34]喹啉-5,5|-嘧啶] -2’，4’，6’（1’11，3’11)-三酮； (2S，4S，4aS)-4-甲基-8 -石肖基-2-(二氣甲基）_1，2,4,4&-四氮 -2’H，6H-螺[1，4-哼畊並[4,3-a]喹啉-5,5f-嘧啶] -2’，4’，6’（1’11，3’11)-三酮； (211，48,4&8)-2,4-二曱基-2，，4’，6’-三酮-1，1’，2,3，，4,4，，4&，6’-八氫-2Ή，6Η-螺[1，4-嘮畊並[4,3-a]喹啉-5,5^嘧啶]-8-羧酸4-璺氣基-3·蛾卞基酷， (2S，4S，4aS)-2,4_ 二曱基-8-硝基- l，2,4,4a-四氫-2Ή，6Η-螺 [1，4-呤啩並[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶]-2’，4’，6’（1Ή，3Ή)-三酮。其他特異的式I化合物包括： rel-(2R，4S，4aS)-l，2,4,4a-四氫-2-曱基_4-(1-甲基乙基）-8-硝基螺[[1,4-吟畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)·嘧啶]_2、4、6’ (1Ή，3Ή)-三酮； rel-(2R，4R，4aR)-l，2,4,4a-四氫-4-(1-甲基乙基）-8-硝基-2-（三氟甲基）螺[[1，4·^号畊並[4,3-a]喹啉-5(6H)，5f(2’H)-嘧啶] -2’，4，，6，（lfH，3’H)-S_; rel-(2R，4S，4aS)-4-乙基-l，2,4,4a-四氫-2-曱基-8-硝基螺 [[1，4-哼啡並[4,3-a]喹啉嘧啶]-2’，4’，6f (1Ή,3Ή)-三酮；『61-(21^，48,4&8)-2,4-二乙基-1，2,4,4&-四氮-8-硝基螺[[1，4-口号畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2’，4’，6’（1Ή，3Ή)-5 酮； 88300 -27- 1295671 (2R，4S，4aS)-l，2,4,4a-四氫·2,4-二甲基-8-硝基螺[[ι，4-口号呼並[4,3-a]喹啉，5(6h)，5’（2，H)-嘧啶]-2，，4，，6，（rH，3，H)-S_; (2S，4S，4aS：M-乙基-1，2,4,4&-四氫冬石肖基_2_(三氟曱基）螺 [[M-吟畊並[4,3-a]喹啉 _5(6H)，5f(2，H)-嘧啶]-2，，4，，6, (1Ή，3Ή)_三酮； ^1-(211，48,438)-8-乙酸基-9，10_二氟-1，2,4,4&-四氫-2,4-二曱基螺[[1，4-噚畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧咬卜 2’，4、6’（1汜，3，11)-三酮； ^1-(211，48,4&8)-10-氟_1，2,4,4&_ 四氫 _2,4-二甲基-8-硝基螺 [[1，4-呤畊並[4,3_a]喳啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]_2，，4，，6, (1Ή，3Ή)-三酮； “1-(211，48,4&8)-1，2,4,43-四鼠-2,4-二甲基-8-[5-(三氟曱基） -1，2,4-'?号二嗤-3-基]螺[[1，4]0号呼並[4,3-&]峻琳-5(611)，5，（2’1·!) -嘧啶] 1*61-(21^，48,438)-1，2,4,4&-四鼠-2,4-二甲基-8-石肖基螺[[1，4- 哼畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-2，，4，，6，（l，H，3，H)-s 酮； rel_(2R，4S，4aS)-l，2,4,4a-四氳-4-甲基-2-(1-甲基乙基）-8-硝基螺[[1，4]吟畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]_2’，4’，6, (1Ή，3Ή)-三酮； rel-(2R，4R，4aR)-4-乙基-l，2,4,4a_ 四鼠-8-石肖基 _2-(三氣曱基螺[[1，4]嘮畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]_2’，4’，6, (1Ή，3Ή)-三酮； ^1-(211，4 8,4&8)-2,3,4,4&_四氫-2,4-二曱基-8-硝基螺[111-苯 88300 -28- 1295671 並[c]p奎 U(6H)，5’（2’H)-, π定]_2，，4，，6，（1，H，3，H)-S®g; rel-(2R，4S，4aS)-2,3,4,4a-四氫-2,4_雙（丨_ 甲基乙基）-8_ 硝基螺[[M]噚畊並[4,3-a]喳琳嘧啶卜2'，4f，6’ (1Ή，3Ή)-三酮； rel-(2R，4S，4aS)-8-[5-(三氟甲基兴哼二唑-3_ 基卜 l，2,4,4a-四氫-2,4-二曱基螺[[丨〆],号畊並[4,3_ap奎啉 -5(611)，5’（2’11)-嘧啶]-2’，4’，6’（1’^1，3，11)-三酮； ^1-(211，48,4&8)-1，2,4,4&-四氫-2,4-二甲基-8-(3-曱基-1，2,4-噚二唑-5-基）螺[[1，4]吟畊並[4,3-&]喹啉-5(611)，5，（2，11)-嘧啶]-2、4’，6，（1，11，3丨11)-三酮； rel-(2R，4S，4aS)-8-乙醯基 _1〇-氟-i，2,4,4a-四氫 _2,4-二甲基螺[[1，4]崎畊並[4,3-a]喳啉-5(6H)，5f(2，H)-嘧。定]·2, 4, 6, (1Ή，3Ή)-三酮； rel-(2R,4S,4aS)-2-乙基- l，2,4,4a-四鼠-4-甲基-8 -石肖美虫累 [[1，4]呤畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶 μ2, 4, 6, (1Ή，3Ή)-三酮； 1^1-(2’11，4’8,448)-1’，2’，4’，4’&-四氫-2’，4’-二甲基-8’_硝基螺 [嘧啶-5(211)，5’（6’11)-[1，4]嘧畊並[4,3 4]喹啉]_2,4,6-(11^311) -三酮； (2R，4S，4aS)-8-^ _l，2,4,4a-四氮-2,4-二甲基-1〇_硝美虫累 [[1，4]哼畊並[4,3-a]喹、林-5(6Η)，5’（2’Η)-嘧啶]—2，，4, 6, (1Ή，3Ή)-三酮； (2R，4S，4aS)，9，10·二氟^1，2,4,4α -四氫- 2,4·二甲基螺[[1 4] 口号畊並[4,3-a]喹啉-5(6H)，5f(2’H)-嘧啶]-2ΐ，4ΐ，6·(1，Η，3，Η)β：Γ 88300 -29- 1295671 酮； 1^1_(211，48,4以）-1，2,4,4&-四氫-2,4_二甲基_8-(1，2,4^号二唑 -3-基）螺[[1，4]崎畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2’，4’，6’（1’11，3’11)-三酮； rel-(2R，4S，4aS)-8-(5-環丙基-1，2,4-嘮二唑-3-基）-l，2,4,4a-四氫-2,4-二曱基螺[[1，4]口号畊並[4,3 4]4啉-5(61^)，5，（2’^1)-嘧啶]-2，，4’，6’（1’11，3’11)-三酮； rel-(2R，4S，4aS)-2-乙烯基- l，2,4,4a-四氫 _4_ 甲基-8-硝基螺 [[1，4]噚畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]_2’，4、6’ (1Ή，3Ή)-三酮； 1^1_4-[3-[(2尺，48,4&8)_1，1’，2,3，，4,4，，4&，6’-八氫-2,4-二曱基 -2’，4|，6’-三酮螺[[1，4]噚畊並[4,3-&]喹啉-5(611)，5，（2’11)-嘧 σ定]-8 -基]-1，2,4 -口号二哇-5-基]卞猜； rel-(2R，4S，4aS)· 1，2,4,4a -四氮-2，4二甲基-8-(5-甲基-1，2，4，口号二唑-3-基）螺[[1，4]咩畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶] rel-(2R，4S，4aS)_l，2,4,4a_ 四氫-4-甲基-8-硝基-2-丙基螺 [[1，4]噚畊並[4,3-a]喹啉-5(6H)，5f(2’H)-嘧啶]_2’，4’，6, (1Ή，3Ή)-三酮； rel-(2R，4S，4aS)-2-環丙基- l，2,4,4a-四氫-4-甲基-8-硝基螺 [[1，4]咩畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-2f，4，，6f (1Ή，3Ή)-三酮； (2S，4S，4aS)-l，2,4,4a-四氫-2,4_ 二甲基-8-硝基螺[[1，4]吟口井並[4,3_a]喹啉-5(6H)，5f(2’H)-嘧啶]_2’，4’，6’（1Ή，3Ή)-5_; 88300 -30- 1295671 rel-(2R，4S，4aS)-l，2,4,4a-四氫 _2,4_ 二甲基 _8-[5-(甲硫基） -1，3,44塞二峻-2-基]螺[[1，4]噚畊並[4,3-&]喹啉_5(6印，5’（2’11) -嘧啶]-2’，4、6’（1Ή，3Ή)-5_; rel-(2R，4R，4aR)-l，2,4,4a-四氫-4-甲基-8-硝基-2-(三氟甲基）螺[[1，4] 口号啡並[4,3-a]p查琳-5(6Η)，5'(2Ή)-。密唆] (1Ή，3Ή)-三酮；及 (211，48,4叫-151’，2,3，，4,4，，43,6，-八氫-2,4-二甲基-2，，4，，6丨-三酉同螺[[Μ]，β井並[4,3_a]峡啉_5(6η)，5,(2ή)_ ♦幻冬魏酸 rel-(4-疊氮基-3-碘苯基）甲基酯。上述的具體實例包括所有立體異構型式，如所述及化合物之對映體，非對映立體異構及互變異構型式。式I化合物包括有至少一個對掌中心。式工涵蓋本發明化合物外消旋及對映體上加豐之型式。外消旋混合物在相同方式下是有用的，且如較具活性之對映體有相同的目的；差異處只在於為了產生相同的抗菌作用要使用 =。精藝者明白，某些的申請專利之化合物具有多個。：：在廷些例子中，非對映立體異構物也是可能的弋、：對映立體異構物，不論外消旋及對映體上加豐型式，均在式I化合物範圍之内。在另一方面，本發明描述包括有一藥組合物“内……種以上式1化合物之醫 m 物中可包括式1化合物對映體上加豐之Η 。例如，組合物中可含有至 =式 9〇%，或以上η 了儿人， 1人較典型疋至少80%或 -)式1化合物-種對映體型式，相較於 88300 -31 - 1295671 體而言。有益且令人驚舒地，本發明酶，ATP-有關之π型拓撲酶，轉酶抑制劑迥然不同，如喳諾因。化6物可抑制細菌DNA迴轉其方式和其他已知之DNA迴酮類，香豆素類，及環p塞啶所謂烷基指分支及直鏈的取代基’且除非另有所示包括【至10個碳原子’較好！至8個碳原子。貌基取代基之實例包括下列但不限於此：甲&’乙基，正丙基，異丙基：正丁基第一丁基，異丁基，第二丁基，正戊基，異戍基，正己基等。除非另有所示，各烷基取代基視所需為一至三個基團所取代，選自齒素，N(Ri6)2,其中Ru如上文所定義，苯基視所需為一個以上的R8所取代，酮基，胺基，烷基’ 硫CVC6烧基，Cl_C6烧氧基’經基，缓基，Ci_c6院氧羰基，腈，環烷基及5-或6-員碳環或雜環，具有丨或2個選自氮，經取代的氮，氧及硫之雜原子。"經取代的氮”表示氮攜有^-匕烷或（Ch2)p苯基，其中p是！，2或3。【實施方式】本發明揭示三環四氫喳啉位相異構酶抑制劑。本發明化 a物可抑制細DNA迴轉酶，一種η型位相異構酶。這些化合物具有用的活性，可拮抗需氧及厭氧細菌，可有效地拮抗許多人類及家畜病原體。具代表性的有機體如下，但不限於此：金黃色葡萄球菌（Staphyl〇c〇CCUS aureus)，表皮葡萄球囷（Staphylococcus epidermidis)，糞腸球菌 (Enterococcus faecalis)，屎腸球菌（Enter〇c〇ccus faecium) 88300 -32- 1295671 ’肺炎鏈球菌（Staphylococcus pneumoniae)，釀膿鏈球菌 (Streptococcus pyogenes)，肺炎鞘菌（Chlamydophila pneumoniae) ’ 流感嗜 jk 菌（Haemophilus influenzae)，黏膜炎莫拉菌（Moraxella catarrhalis)，大腸埃希氏菌 (Escherichia coli)，肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneum〇niae) ’銅綠假單胞菌（pseud〇monas aeruginosa)，梭菌屬，消化鏈球菌屬，及擬桿菌屬。精藝者明白，所述之有機體僅供代表性，其他細菌仍包括在所申請專利化合物之活性範圍内。式I化合物可呈醫藥上可接受鹽型式。所謂”醫藥上可接受的鹽"指製備自醫藥上可接受之無毒性鹼及酸之鹽類。醫藥上可接受的無毒性鹼及酸包括無機鹼，無機酸，有機酸及無機鹼。鹽類衍自無機鹼包括鋁、銨、鮮、鐵、亞鐵、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅、等。鹽類衍自醫藥上可接受之有機無毒性驗包括一級，二級及三級胺之鹽，經取代之胺包括自然生成經取代之胺，環狀胺，如精胺酸，甜菜驗，咖啡鹼，膽鹼，N，N-二爷基乙二胺，二乙胺，2 —二乙胺基乙醇，2-二甲胺基-乙醇，乙醇胺，乙二胺，Ν·乙基嗎福啉， Ν-乙基哌啶，葡糖胺，胺基葡萄糖’組胺酸，海巴胺 (hydrabamine)’異丙胺，賴胺酸，甲基葡糖胺，嗎啉，哌畊，哌啶，聚胺樹脂，普卡因，嘌呤，可可鹼，三乙胺，三曱胺，三丙胺，等。鹽類衍自無機酸包括下列之鹽類：氫氣酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，無機酸，磺酸，磷酸，亞填酸等。鹽類衍自醫藥上可接受的有機，無毒性酸，包 88300 -33 - 1295671 括下列之鹽如Cl·6烷基羧酸，二_羧酸及三_羧酸如醋酸，丙酸，延胡索酸，丁二酸，酒石酸，馬來酸，己二酸，及棒檬酸。其他鹽類可衍生自芳基及院基石黃酸，如甲笨等。 /、次 w樂上可接受鹽之獲得可利用技藝中已知之標準步驟，如將足量之鹼性化合物如胺，與適合的酸反應，可生成生理上可接受之陰離子。也可製備羧酸之鹼金屬（如鈉，鉀或鐘）或鹼土金屬（如鈣）鹽。 a如此中所提供之化合物的，，有效劑量，，意指化合物可提供奴求作用之無毒但充份之劑量。如下文所提及的，所兩之確實劑量依個體間而變化，和種類’個體之年齡及一:狀況’欲治療疾病之嚴重度’所使用之特殊化合物，投藥:模式等㈣。因此無法將*出確實”有效劑量”。，然而，適乂的有效劑量可由精藝者僅依例常實驗即可決定。所投予: 式I化合物治療有效劑量，以及以式工化合物及/或含:之& T物治療疾病狀況之療程，依各種因素Μ，包括個體之二體=別醫學狀況’疾病之嚴重度，之路徑 : 員率，及所應用之特殊化合物’且因此可有大的變化。 :予至哺乳動物之式工化合物劑量可在每天每公斤體重約物的^八，式化合物是醫藥組合 2-種組伤。醫藥組合物含有熟知之载劑及賦形劑，以式I化合物。醫藥組合物可含有式“匕合物 “ 在約1至約1_毫克間，如在約5G至約8。。毫克間：二關言’醫藥組合物含有介於約〇·5%至約 :又而文里叶之式I化合 88300 -34- 1295671 物。對成人而言，約1至1000毫克式I化合物之每天總劑量是適合的。每天劑量可每天投予一至四劑。欲求劑量可合宜地以單一劑量呈現，或在適合的間隔下分成多次投予，如每天二，三，四次以上亞劑量。亞劑量本身可進一步分次，如分成許多不連續鬆散間隔之投藥。同時’要了解最初之投予劑量可超過上限以快速達到欲求之血椠7辰度。另一方面，最初劑量可少於最佳劑量，且在治療期間依據特殊狀況，逐漸增加每天劑量。

式I化合物之醫藥組合物，或個別地或組合以其他的抗菌劑，可以精藝者已知之方法製備，如利用傳統的混合，溶解，製粒，糖衣製作，研粉，乳化，包膠，使陷入，冷凍乾燥或噴灑乾燥。依據本發明可使用之醫藥組合物，可以傳統方式調和，利用—種以上生理上可接受的載劑，包括賦形劑及佐劑，其有祕將活性化合物處理修飾成可供藥用之衣劑。適合的調和物依投藥路徑而定。服，局部，穿皮及經肛門投藥

式I化合物可採腸外 (如呈栓劑）。供全身投藥之調和物可呈水溶液劑及 =鍵劑及耀囊劑調和物。水溶液劑及懸液劑购: 次顆粒劑，其中有一種以上上述可之载南丨W ; 口服调和载J或稀釋劑。化合物可溶於乙醇、玉半—知、丙二醇及/或各種绣彳一、六甘之麻/由卞醇、氯化衝，谷液。其他佐劑是醫藥技蓺中1左知的。你丨1 仪π τ热知及廣泛 J如，供全身投藥之懸液劑< 、合液劑可包括卜環; 88300 -35- 1295671 精★ CapUsol® ’為助溶溶解劑。組合物可採腸外投藥，如腔内、腹膜内、皮下或肌内。於腸外投藥時，食鹽水溶液^疋糖办液或水可充作適合的載劑。腸外投藥之調和物可呈水性或非水性等溶無菌注射溶液劑或懸液劑。供腸外投m之§藥組合物通常含彳藥學上可接受劑量口物或可/合性鹽（酸加成鹽或鹼鹽），溶於藥學上可接受的液體載劑中，如、、古β a《如/主射用水及緩衝溶液，以生成ρΗ值約 3.5-6之適當緩衝之等渗溶液劑。適合的緩衝劑包括：原磷酸三納，碳酸氫鈉，檸檬酸納，Ν-甲基葡糖胺，L⑴_ 賴胺酸及L⑴-精胺酸，僅列舉代表性緩衝劑。本發明化合物，常溶於載劑内，其劑量足以提供藥學上可接受之可: 射濃度、，在約！毫克/毫升至約4〇〇毫克/毫升溶液範圍内。所生成之液體醫藥組合物可如此投予’以得上述投菌有效劑量。於全身投藥時’化合物之調和係將活性化合物組合以技藝中熟知之藥學上可接受載劑。此載劑使本發明化合物可調和成錠劑’丸劑’軟鍵，糖衣錠，膠囊劑，液劑，溶液劑，乳劑’凝膠，糖漿劑，於漿劑’懸液劑#，可供病患、口服。 ’、心除了式I化合物，治療用之醫藥組合物也可含有一種以上無毒性之醫藥上可接受之載劑或賦形劑。”載劑”或”賦形唧” 在此表示本身非治療劑之任何物質，可充作載劑及/或稀：劑及/或佐劑，《溶媒以遞送治療劑至個冑或加至醫華組合物中以改善其處理或貯存特性，或是可令或可促進^合^ 88300 -36- 1295671 之單位劑量形成不連續之物件，如膠囊或錠劑以適於口服 4賦化劑可包括下列，但僅說明不予以限制··稀釋劑，崩 ^ 、’σ 口 ^，接附劑，沾濕劑，聚合物，潤滑劑，助流 '九：入以掩盍或拮抗不合宜口味或氣味之物質，芳香劑 :料香料，及加入以改善組合物外觀之物質。可接受之賦形劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、鱗酸及硫酸之納及詞鹽’碳酸鎂’滑石，明膠，阿拉伯膠，藻酸納，果乡孝月精甘路酉予，山梨醇，乳糖，嚴糖，殿粉，明膠， :、准貝物質’如统酸之纖維素酯及纖維素烧基酯，低熔點可可油脂或粉末’聚合物如聚乙料㈣酮、聚乙烯，κ乙醇及其他藥學上可接受之物質。組份醫藥组合物可包膠或製錠以方硬投藥。、於口服時，醫藥組合物可呈錠劑，穋囊劑，懸液劑或液劑型式。若欲求時，其他活性組份也可納入組合物内。懸液劑或液劑可包括右豆你、、天^ ^ " 有，、他/4、加物，如β_環糊精，如Captisol® ’其可充作助溶劑。糖衣錠之錠核可招^彳此、& 、钕仏以適合的衣劑。基於此目的，可使用/辰、、®的糖’合液劑’其視所需含有阿拉伯膠、滑石、聚乙 ::略制：聚丙稀酸凝膠，聚乙二醇及/或二氧化鈦，:是冷液&適σ的有機溶劑或溶劑混合物。染料或色素加至鍵劑或丸劑衣劑中，以㈣或訂定活性化合物劑量不同組合。々可供口服之醫攀έ日人t ^ t /、、、、b物匕括由明膠所製成之按入式膠劑，以及由明膠及擗 v展曰塑d (如甘油或山梨醇）製成之軟且燦 88300 -37- 1295671 封之膠囊劑。按入式膠囊劑可含有活性組份，摻和以充填劑如乳糖，結合劑如澱粉，及/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂，及視所需的％疋劑。在軟膠囊劑中，活性化合物可溶解或懸浮於適合的液體内，如脂肪油脂，液體石蠟，液體聚乙一醇，乙烯化氧脂肪醇（crem〇ph〇r)，單脂肪酸甘油酯 (capmul)，中或長鏈單一，二-或三甘油酯。在這些調和物中也可加入穩定劑。液體型式之組合物包括溶液劑，懸液劑及乳劑。例如，在此所提供的可為本發明化合物溶於水及水-丙二醇及水_ 聚乙二醇系統之溶液，視所需含有適合的傳統著色劑，芳香劑，穩定劑及稠厚劑。另外，式I化合物可呈散劑型式而以適合的溶媒重構之，如在使用前加入無菌且無熱原之水。用於栓劑投藥時，化合物之調和可將作用物混合以適合且無刺激性之賦形劑，其在室溫下為固體但在肛溫下為液體’且因此可在肛門中熔化而釋出藥物。此物質包括可可油脂，蜂蠟及其他甘油酯。 :局P m療日^，有效劑量之式I化合物可摻和以藥學上可接受之凝膠或乳劑溶媒，其再應用至處理區域之皮膚。此乳劑及凝膠之製備是技藝中熟知的，且可包括穿透力 :如油或醇’其可增加或可令幻化合物穿透皮膚组織0 、在某些具體實例中，式地合物可採吸入化合物可穿携；隹Λ ΑΛ 市 /、要牙透進入血流中。例如，含有式I化合物之醫藥組 88300 -38- 1295671 合可經由氣霧劑喷灑，呈溶液劑，乾粉，或乳劑型式合宜地遞送。氣㈣可使用加壓的包裝或喷頭及適合的推進劑。在加壓氣霧劑之例子中，劑量單位之控制可經過活門以遞送出經計量之劑量。>，明膠製成之膠囊及e可應用於吸入器中，經調和含有㈣基劑如乳糖或殿粉。另外，式I化合物可利用持續釋出系統來遞送。各種持續釋出之物質已確立’且係精藝者所熟知。持續釋出之膠囊劑，依其化學本質，可釋出化合物達24小時至數天。依據治療試劑之化學本質及生物穩定性，可應用其他蛋白質穩定之策略。 " 式I化合物也可以控制釋出之調和物型式遞送，如呈活性化合物在羥丙基甲基纖維素之分散相中，或精藝者已知之其他方法。醫藥組合物也可以是組合療法中的一部份。在組合療法中，式I化合物及其他藥物，如其他的抗菌劑，抗炎劑及疼痛釋出劑，可同時地或以不同間隔下投予。當同時投藥時，式I化合物及其他藥物可納入單一醫藥組合物中，或分成不同組合物，如式;[化合物在一組合物中，另一藥物在另一組合物内。這些組合物各自與賦形劑，稀釋劑或載劑共調矛且壓製成錠’或成調和的馳劑或溶液劑。化合物可調和成持續釋出之劑型等。當分別投藥時，治療有效劑量之式I化合物及其他藥物在不同程序上投藥。吾等可在另一者前投藥，只要二次投藥之間隔係在治療有效間隔之内。治療有效間隔指由（a)式工 88300 -39- 1295671 化合物或(b)另一藥物任一者之—開始投藥至哺乳動物，並在⑷及(b)組合治療中之有益作用限度下結束之時段。不同式I化合物之混合物也可同時或一起投藥。一在某些具體實例中，&菌化合物為式I化合物之前藥。 ”前藥”表示已知直接作用藥之衍生物，其可經由酵素或化學過程轉形成活性藥物。式！化合物前藥之製㈣變化存在於化合物上之官能基，如此修飾可以例常操作或活體内方式解離成母化合物。前藥不限於此包括式⑴化合物，其中經基’胺或氫硫基鍵結至任何基目，其當投予至動物可分別解離形成羥基-胺基或氫硫基。前藥之代表性實例包括醇及胺官能基之醋酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。見N〇tari， R. E.5 theory and Practice of Pr〇drug Kinetics,^ Methods in Enzymology, 112： 309-323 (1985)； Bodor, N.? ^Novel

Approaches in Prodrug Design/· Drugs of the Future, 6 (3) • 165-182 (1981) ; and Bundgaard，H·，"Design of Prodrugs

Bioreversible-Derivatives for Varoius Functional Groups and Chemical Entities," in Design of Prodrugs (H.

Bundgaard，ed·)，Elsevier，N. Y. (1 985)。本發明化合物可以精藝者已知之各種方法合成。產製抗菌劑之不受限合成流程述於下。流程1示出式I化合物之製法，其為本發明之主題。結構1 之苄醛，其在流程3-9中討論，與環狀胺試劑2在各種反應條件下反應以生成中間物3。較佳條件包括反應1及2，於適合的溶劑中如N，N-二曱替甲醯胺（DMF)，二甲亞颯（DMSO) 88300 -40- 1295671 或乙腈，於適合的鹼之存在下，如碳酸鉀、磷酸氫二鉀， N，N-二異丙基乙胺等，在適合的溫度下（通常5 0°C至迴流溫度）直到反應達到高轉化成欲求產物3。化合物3之純化可在石夕膠上行管栓層析或經由再結晶作用。另外，粗製物質常可直接用於下一步驟。至此，化合物3與活性亞甲基試劑4 反應（R1及R2均為電子吸收基團），於適合的溶劑中，如甲醇’丁醇及其他，及在適合的溫度下，如環境溫度，以產生中間物5。化合物4可買得到，或可得知自開放及專利文獻中。例如，1，2,6-嘧二畊-3,5(2,6H)-二酮1，1-二氧化物，述於 Goya，P· ; et al· Heter〇cycles 1981，16, ％7及〇^⑽，c ’ et al. J. Heterocycl· Chem· 1978, 15, 221-224。巴比妥酸之Ν，Ν·一沒基街生物也是已知的：c〇wc[en，w. ; etal.Aust J· Chem· 1982, 35, 795_797。巴比妥酸及硫代巴比妥酸是買得到之起始物。化合物5在某些例子中可被分離及純化。然而，常較好單純化反應使有更長之時間及/或更高的溫度（通常5〇艽至迴流溫度）以進一步驅動反應及/或完成反應以生成標的及申請專利之化合物6，即式；[化合物。精藝者明白，上述的合成說明僅是代表，且額外非必需變化對精藝者而言也是可月b，其中某些包括在本發明實例中。 88300 -41 - 1295671 流程1

6 (Formula I) 、在式i化合物之螺環内醯胺衍生物例子中（…及R2 一起形成内醯胺環），欲求的化合物可如流程2般製備。酮7(見下芩考文獻中針對所說明之實例）與氰化鉀及碳酸銨或其他下文參考文獻中所述之合成同藥物反應，可生成内醯胺產物8 ’其為式I化合物，為本發明之主題。精藝者顯而易知的’上述之合成說明僅為代表，其他精藝者已知之非必要變化也是可能的，其中某些包括在本發明實例中。對此化學之爹考文獻見於 Obrecht，D.， et al. Helvetica Chimica

Acta 1992，75，1666-96，Horn，E_ ; et al. Chem. IncL 1986, 615-16，Grunewald，G. L. ； et al. J. Med. Chem. 1980，23, 754-8, Denyer，C· V· ; et al· Bioorg· Med. Chem· Lett· 1992, 2，1039-42，及在這些狀況下所示之參考。 -42- 88300 Ϊ295671 流程2

0 V-ormula I) &程Μ說明2,素Μ之合成。除了大量的2__素羊酸是買得到的，_多其他的2-齒素，醛可由精藝者利用二_、的一或二種方法產製。不參見流程3, 2_齒素甲苯可氧化成_素苄醛，利用三氧化鉻，或類似的氧化劑，並有醋酐或其他醯化劑之存在。如見〇rg· Syn·，Coll· Vol· 2, 1941，441。中間物二醋酸酯可予以分離及純化，或可在酸性或鹼性條件下水解成欲求之醛除了 σ午夕商口口化之2 _鹵素曱苯可運用外，利用親電子性芳族取代反應（Friedel Crafts醯化作用，硝化作用，氯磺化作用等）始自2-氟曱苯可容易地製備更多。產物的四種區域異構物均可以各種劑量，由這些親電子性芳族取代反應中形成。流程3 ··經由氧化作用合成鹵素苄醛

茶見w私4 ’敦笨可利用二異丙基醯胺鋰，或其他適合的 88300 -43 - 1295671 驗予以鐘化’且鐘鹽以二”甲試劑截陷’以生成欲求之醛。歲另外適合的親電子流程4:經由鐘化作用合成2_氟爷路

(R4) 丨1-3 1. LDA 2. DMF "—----^

在許多例子中，者μ、+、士、丄可如、ά 田上述方法不適於合成先決之醛時，其了如〜程5所示由相當的溴氟六各 Τ表備。.先在適合的酸子在下以適合的12 -二醇，瘦由^ ^ 、、工田細驗化作用保護之。生成之化合物再以適合的金屬試劑處理，如n-BuLi或Mg。生成之陰離子以適合的親電子試劑驟冷，且酸以酸水溶液去保護之。親電子試劑之範圍包括Weinreb醯胺，醛，酮及二硫化物均可使用。流程5 :溴氟苄醛

先決的4-溴-2-氟窄駿及5-溴-2-敗苹酸可購自Aldrich Chemical Company以及其他供應商。2-溴-6-氟苄醛可依流 88300 -44- 1295671 m始自商品化之2|6_氟曱苯。3_溴_2_氟爷搭可依據流程4製備，始自2-氟溴苯。在某些例子中，如流程6所示，在引入由親電子試劑衍生取代基之前，可得當地先引入胺基取代基。適合的溴氟苄醛以欲求的胺處理，並有適合的鹼之存在，如碳酸鉀。2-胺基_溴_苄醛再於適合的酸存在下，以適合的I，、二醇 =由縮路化作用而保護之。生成之化合物再以適合的金屬试劑處理’如n_BuU或Mgm陰離子以適合的親電子試劑驟冷’且料以酸水溶液去保護之。親電子試劑之範圍包括Weinreb醯胺，醛，酮，及二硫化物均可使用。流程6 :經由氧化作用合成2_鹵素苄醛

於抓釭7中，欲求的苄醛經由還原及氧化反應而形成。例如，鄰位-氟芳基腈還原成欲求之越（見A)，利用述於肠8 Hudlicky, "Reduction in organic chemistry, ACS Monograph 18Hded· 1996，p 239所述的方法。另外，鄰位_氣羧酸或知。卩如如所述地逛原成相當的醇（Hud丨卜々，1 996)，再氧化成欲求的路（見B)，利用在Hud!icky，"〇χ_〇η & 88300 -45- 1295671 organic chemistry，ACS Monograph 186·，’ 1990，115-118, 123-126所述的許多方法之一。流程7 :還原反應

II芳族烴之曱醯化作用示於流程8。氟芳族烴之甲醯化作用可由（a)鄰位之直接金屬化作用，繼之DMF之截陷，見

Tetrahedron Lett· 1992，33，7499，及在 Bioorganic & Medicinal Chemistry，1993, 6, 403，及 J· Org Chem. 1 988, 53, 3 145-7中之類似路徑；（b)金屬-鹵素之交換，繼之為dmF 的截陷’如在perkin 1，2〇〇〇, 24, 4234中所述；（c)路易酸催化的甲酿化作用，見J· Med. Chem·，1988·，31，1972-7及厂〇rg· Chem·，19 86, 51 4073-5 ;或利用（d) Vilsmer-型甲醯化作用’見 J. Med· Chem·，1986, 29, 2250。流程8 :氟芳族烴之甲醯化作用

〇 1) LDA, THF 2) DMF 3) HOAC

N^C

1295671 流程9，參見製備芳基，乙烯基及胺基取代的鄰位-氟苄酸之方法’如1)¾基-¾基絶偶合’為N. Miyaura及A. Suzuki 述於丨’Palladium-catalyzed cross coupling reactions of organoboron compounds.M Chem. Rev., 1995，95，2457-83 ; 2)芳基-胺基偶合，為Buchwald，et. al. in J. Am. Chem. S〇c., 1994, 1 16, 7901，J· Am· Chem. Soc·，1996，118, 7215，或 Acc. Chem. Res. 1998，805，或 Hartwig，et· ahKJ.Am.Chem· Soc·，1994，116，5969所述；3)芳基-乙烯基偶合（Heck反應）述於 Angew· Che·，Int_ Ed. Eng· 1995，34，1 844，1 848 或 Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6535 ;或 4)芳基-CO鍵之形成，述於 Lett. 1986, 27, 393 1。流程9 :芳基，乙浠基及胺基取代的鄰位-氟爷酸 1)芳基-芳基把之偶合

2)芳基-胺基偶合：

3)芳基-乙烯基偶合（Heck反應）： 88300 -47- 1295671

VR

4)芳基-CO鍵之形成··

Br

R〇H< •rnh2

人式1化合物包含有至少—個對掌中心Χ:°Γπ函蓋本發明化合物外消旋及對映上加豐之型式。外消旋混合物和較具活性之對映體在相同方式上有用且有相同㈣，·复差显在於用來產生相同的抗菌作用需較多的外消旋物質。精藝者明白，某些申請專利之化合物存在有多個對掌中心、。在這例 :中，非對映異構物也是可能。所有這些非對映立體異構二呈外消旋及對映體上加豐型式，也在所申請之式ι化合物範圍之内。對映體上加豐的"表示存在於對映體混合物中特異化合 ::-個對映體’ |中該化合物相較於其他對映體有較大二量。例b，對映體上加豐之型式可包括特異化合物對映 :之混合物’纟中該化合物單—對映體之濃度相較於該化 5物其他對映體，大於5〇%，又通f大於咖、鳩、8〇% 或90%以上。式2匕。物之外消紋貫例可以高壓液相層析（HpLc)在各種對掌性穩態上分成個別的對映體或物。例如，以乙醇…EA)或乙醇/異丙醇…^ 88300 -48- 1295671 在Ch— AD管柱上層析，可生成對映體上加豐之物質。另外，外消旋化合物可利用chir〇se C3管柱及乙醇/異丙醇（0.1% DEA)，經由製備式肌c分成對映體上加豐之物。應注思，這僅|；、、兑一偟疋代表性狀况且其他可動及固定相用於提供式I對映體上加豐的化合物。另外，對映體上加豐的式μ合物可由對映體上加豐之環狀胺2開始製備（見流程j) 〇又同時’對映體上加豐之式j化合物〇奶可在對映體上加豐之酉夂或驗存在下由外消旋混合物曰、、口日日而製成非對映應體異 1 再盟〇 :需進-步費言，咸信精藝者可利用前述說明充份實行 =明。上文詳述僅供明瞭清楚之用，其中應了解並無非顯而易見的。處理修飾對精藝者而言是實合i 勿需進一步贅言，咸信精藝者利本有和用則述說明可完全實行 4 %明。以下詳細實例描述如何製或推〜餐月各種化合物及/ 仃各種過程’且僅供說明不欲示。掉^土个奴以任何方式限制前述揭確祕+ 卞次技術方面之步驟中正也確認出適合的變化。，2,4,4a -四氫-川貝式-2,4-二甲其 ^ 丄並甲基-8-硝基螺[[1,4]呤畊 (\2\u 卜2，4，6 (1Ή，3Ή)-三酮 l，2,4,4a-四氫-反式-2,4-二甲美s 並「 T基_8_硝基螺[[1，4]呤畊，3外查啦-聊)，5，（2111)-°密咬]-2，，4，，6|(1凡3,叫三酮 883〇〇 -49- 1295671

步驟1 苄醛製備順式-及反式-2-(2,6-二曱基嗎啉-4-基）-5-硝基

在燒瓶中加入2-氟-5-硝基苄醛（1〇0克，5·92毫莫耳），2，卜一曱基嗎啉（0.796克，6.92毫莫耳），無水粉末碳酸鉀（〇·955 克，6.92¾莫耳）及二甲替甲醯胺（5毫升）。混合物加熱至迴 ML 1小日才，冷却至室溫，再倒入5 〇(3/。飽和的鹽水溶液（5 〇毫升）。水層以乙驗卒取（2χ)。混合的有機萃取物乾燥（Na2s〇4) 及濃縮。生成之殘留物以矽膠層析純化，利用丙酮-二氣曱烷-庚烷（〇·5 : 3 : 6.5)為溶離劑，可生成主要是順式異構物 (1.18克，76%)為黃色固體，且少量反式異構物（〇·257克， 16%)呈黃色油。順式·· 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.09, 8.63, 8.32, 7.08 3.93, 3·33, 2.84, 1.27。反式：NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.10，8_57，8·27，7·06，4·26，3 32，3 1〇, 3.07，1.31。步驟2 :製備5-[2-(順式_2,6-二甲基嗎啉-4-基）-5-硝基亞苄基]嘧啶-2,4,6(111，3115511)-三酮（9)及反式-5-[2-(2,6-二曱基嗎啉-4-基）-5-硝基亞苄基]嘧啶-2,4,6(1H，3H，5H)-三酮（10) 88300 -50- 1295671

順式-2-(2,6-二甲基嗎啉基分弘硝基苄醛（來自步驟 1)(0.528克’ 2.〇〇耄莫耳）及巴比妥酸（〇256克，2〇〇毫莫耳）於曱醇(20¾升)之混合物，在室溫下攪拌24小時。反應混合物吸附至矽膠（丨〇克）在旋轉蒸發器上，水溶溫度保持 <3 0。’再於石夕膠上純化，最初利用丙酮_氯仿-醋酸: : 〇·5%)之梯度溶劑系統，再利用丙酮氯仿-曱醇 -醋酸（1 ·· 8 · 5 • 0.5 · 0.5°/。）為溶離劑，可得到421毫克（56%)的5_[2乂順式 -2,6- 一甲基嗎啉_4-基）硝基亞芊基]嘧啶_2,4,6 (lH，3H，5H)i _，呈橘子 @ 體。1h NMR (4〇〇 MHz，dms〇_ d6) δ 11·38, 11.27, 8·75, 8.23, 8.01，7.21，3·74, 3.29, 2.69, 1·11。以類似方式，少量的反式異構物，反式-2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基）-5-硝基苄醛（來自步驟丨）可轉化成反式_5_[2_(2,6_ 二甲基嗎琳-4-基）-5-硝基亞芊基]嘧啶_2,4,6(1H，3H，5H)-S 酉同’呈 50%產率。ih NMR (400 MHz，DMS〇-d6) δ 11.38, 11_27, 8.65, 8.23, 8·08, 7.21，4.06, 3_18, 2.95, 2.92, 1_22。步驟3 :製備丨，]〆〆^四氫-順式-2,4_二甲基-8_硝基螺[口〆] 口亏口井並[4,3_a]喹啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-2，，4’，6，（1，H，3’H)-S 酉同（12)及l，2,4,4a·四氫-反式-2,4_二曱基_8_硝基螺[[14]口号呼並[4,3_a]喹啉 _5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-2，，4，，6’（1Ή，3Ή)-Χ_ 88300 -51 - 1295671 5-[2-((順式_2,6 -二曱基嗎琳-4-基）-5-石肖基亞卞基]。密。定 -2,4,6(111，311，511)-三酮（來自步驟2)(2.57克，6.87毫莫耳）在甲醇（230毫升）中迴流6.25小時。反應混合物在RT下再檀掉一夜。青黃色沈澱固體以過濾分離，再於120°C之高真空下乾燥3天，可生成i，2,4,4a-四氫-順式-2,4-二曱基-8-硝基螺 [[1，4]噚畊並[4,3-a]喹啉-5(6H)，5f(2’H)-嘧啶]_2，，4，，6, (1Ή，3Ή)-三酮，幾乎是定量產率。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 1.88, 1 1.57, 7.97, 7.04, 4.30, 3·92, 3.54, 2.99, 2.87，1.16, 〇·94。在類似方式下，反式-5-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基）-5-硝基亞爷基]嘧啶-2,4,6(111，311，5：«)-三酮（來自步驟2)轉化成 l，2,4,4a_四氫-反式_2，心二曱基_8_硝基螺[[M],号畊並 [4,3-a]喹啉-5(6η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2，，4|，6，（1，11，3，；《)-三酮，呈 43%產率。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.88，11.60, 7·98，7.83，6.85，6.85, 4.19, 4.07，3.95，3.89，3.63，3.56, 2.91，1.24, 〇·91。 υβ 2: l，2,4,4a-四氫-順式-2,4-二甲基螺[[1，4]口号畊並[4,3-a] 口奎啉-5(6Η)，5，（2Ή)_嘧啶]

步驟1 :製備順式-2-(2,6-二曱基嗎啉基）苄醛

88300 -52- 1295671 一以類似實例1所述(步驟”，順式叫6-二甲基嗎啉-4-基) 下駿以42%產率獲得，呈黃色固體。士 nMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ 10.33, 7.83, 7.55, 7·13 3.94, 3.10, 2·67，1·25。步驟2 ·製備l，2,4,4a-四氫-順式_2,4_二甲基螺[以，化号呼並類似實例1所述，（步驟2及3)，l，2,4,4a-四氫-順式-2,4- 一甲基螺[[l，4p号畊並[4,3-ap奎啉-5(6Η),5，（2Ή)-嘧啶] _2,4|，6’（1’11，3’11)-三酮，由單壺反應（實例1之步驟2及3)中可得’係直接來自螺旋環狀終產物，於室溫下，產率53% ’呈白色固體。1H NMR (3〇〇 MHz，DMS〇-d6) δ 11_69, 1 1.43, 7·〇6，6.85，6.54，4.02，3.65，3.59-3.48，3.23，2.90，2.78, U4, 〇·91 〇 ϋΐΐυ-溴-l，2,4,4a-四氫-順式_2,4_二甲基螺[[I，4]吟畊並 [4,3_a]喹啉 _5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]1Ή，3Ή)-三酮

步驟1 醛製備順式-及反式-5_溴_2_(2,6-二甲基嗎啉基）节

以類似實例丨（步驟1)之方法，順式-5-溴-2-(2,6-二甲基嗎啉基）苄醛及反式-5-溴-2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基）苄醛， 88300 '53 - 1295671 分別以63%及16%產率，以黃色固體及黃色油獲得。順式-異構物：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.25, 7.91，7.62, 6.99, 3.96-3.86, 3·04, 2.65, 1·24;反式-異構物：4 NMR (400 ΜΗζ， CDC13) δ 10·33, 7·91，7·63,7·00, 4.28-4.18, 3.1 1，2.80, 2.77, 1·34 〇步驟2 :製備8-溴-1，2,4,4a-四氫-順式-2,4-二曱基螺[[1，4]口号 ρ井並[4,3-a]峻 4 - 5(6Η)，5’（2Ή)-口密。定]-2，，4’，6’（1 Ή,3Ή)-三酮類似實例1所述（步驟2及3)，8-溴-i，2,4,4a-四氫-順式-2,4_ 二甲基螺[[1，4]噚畊並[4,3-a]喳啉_5(6Η)，5,(2Ή)_嘧啶] -2,4,6，（1|11，3’1'1)-二酮’以88%產率製得，呈橘色固體。1只 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1 1.78, 1 1.48, 7.18, 7.05, 6 81 4.00，3.67，3.64-3.56，3.56-3.46，3.30，2.86，2.80，1·13，0.91。氟-l，2,4,4a-四氫-順式-2,4-二曱基螺!；。〆]噚畊並 [4,3_a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶卜2，，4，，6，（1Ή，3Ή)^_

醛步驟1 :製備2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基）_5_氣罕 ,CHO 類似實例1所述（步驟！），順式-2-(2,6…审装L , Τ卩馬p林_ 4 -基） -5 -氟爷酸’及反式- 2- (2，6 - 一曱基嗎淋其、ς & Η•卷）氣爷酸，以 24%及6%產率及黃色固體及黃色油分別雜尸喊上〜獲侍。順式_異構物 88300 -54- 1295671 :h NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.37, 7·50, 7.3 1-7.24, 7.14, 7.12, 3.97-3.86, 3.00, 2·64, 1·24 ;及反式·異構物·· NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.45, 7·50, 7.14, 7.12, 4.27-4.17, 3.07, 2.76, 2.74，1.35 ° . 步驟2 :製備8_氟-1，2,4,4a-四氫-順式-2,4-二曱基螺[[ι，4]口号畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2，，4，，6，（1，H，3，H)-S_ 類似實例1所述，（步驟2及3)，8-氟-l，2,4,4a-四氫-順式 -2,4-二甲基螺[[1，4]呤畊並[4,3-a]喹啉-5(6ίί)，5，（2Ή)-嘧啶]

-2I，4’，6’（1Ή，3Ή)-三酮，以86%產率，白色固體製成。1HNMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.74，1 1.48, 6.94_6.86, 6.86-6.75, 3·94, 3.66-3.49, 3.26, 2.92, 2.77, 1·13, 0.91。 “列5-」’2’4’4a_四氫順式_2,4_二甲基-8-三氟甲基螺[[1,4] 了井並[4,3 a]峻琳酮

甲基嗎啉-4-基）-5-(三氟步驟1 ·製備順式-及甲基）苄醛 F3〇

以類似實例1(步驟1)之、式’順式、2-(2,6-二曱基嗎啉-4- 88300 、55、 1295671 基）-5-(三氟甲基）苄醛及反式-2-(2,6-二曱基嗎啉基）-5-(三氟甲基）爷酸，以74%及2 1 %產率及黃油狀獲得。順式-異構物：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.17, 7.98, 7.66, 7.07, 3.90-3.80, 3.09, 2·65, 1.17。反式-異構物：1;^ NMR (400 ΜΗζ， CDC13) δ 10.32, 8.08, 7·76, 7·17, 4.32-4.22, 3.22, 2.93, 3.90, 1.37。步驟2.製備1，2,4,43-四氫_順式-2,4-二甲基-8_三敗曱基螺 [[1，4]^_&[4,3·^]4 4_5(6Η)，5’（2ΉΡ^$]-2，，4，，6，（1，η，3Ή) 以類似實例1之方式（步驟2及3)，除了在RT攪拌24小時後 ’反應混合物再迴流加熱3小時，可製備1，2，4，4a-四氫一順式-2,4-二曱基-8 -三氟曱基螺[[1，4]噚畊並[4,3_a]喹啉一 5(6H)，5’（2’H)-嘧啶]-2，，4，，6!(1Ή，3Ή)-三酮，呈 53〇/〇產率，白色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.80, 11,51，7 36, 7.21，6.99, 4.16, 3.79, 3.65-3.55, 3.55-3.49, 3·45, 2·9〇 1.15 汽例 6 ·.—1 ’1’2’3’4,4,4&，6，-八氫-2,4’，6,-三酮螺[[1，4]12号啡並 [4,3-&]喹啉-5(61~1)，5，（2’：《)-嘧啶]-8-腈

步驟1 :製備4-(順式-2,6-二甲基嗎啉_4_基）_3_甲醯基苄月青

88300 -56- 1295671 5-溴-2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基）苄醛（〇·298克，1.00毫莫耳） 1，1’_雙（二曱膦基）二茂鐵[dppf](0.022克，0.040毫莫耳），参 (二亞苄基丙酮）二鈀[Pd2(dba)3](0.018克，0.020毫莫耳），辞粉（0.008克，0.12毫莫耳）及氰化辞（0.070克，〇.6〇毫莫耳）於二甲替乙醯胺（2毫升）之混合物，在12(TC下加熱4小時。反應混合物冷却，並在稀的氫氧化銨及乙酸乙酯中分配。刀相’有機層以額外部份之乙酸乙g旨萃取。混合的有機層乾紐（NaS〇4)再濃縮。生成之殘留物以矽膠層析純化，利用乙酸乙酯·二氯甲烷-庚烷（〇·5 : 4.0: 5_5)為溶離劑可生成172 亳克（70%)氰基醛。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.05, 7.97, 7·64, 7.01，3·92-3·79, 3.14, 2.70，1.17。步驟 2 : l，l’，2,3’，4,4’，4a，6’-八氫-2,4，，6、三酮螺[[ι，4]噚畊並 [4,3-a]喹啉-5(6H)，5f(2fH)-嘧啶]-8-腈類似實例1所述方式（步驟2及3)，除了在rt下攪拌36小時後，反應混合物迴流加熱2 4小時，以生成1，1，，2，3，4 41 4 a ό，_ 八氫- 2,4’，6’-三酮螺[[1，4]号畊並[4,3-a]峻淋 _5(6Η)，5，（2Ή)_ 喷咬]-8-腈，88〇/〇產率，呈白色固體。NMR (4〇〇 ΜΗζ， DMSO-d6) δ 1 1.90, 1 1.60, 7.53, 7.32, 7.06, 4.26, 3.88, 3·68-3·59, 3.59-3.51，3.46, 2·97, 2.90, 1.2〇, 0.98。 l，2,4,4a-四氫-順式-2,4-二甲基羧醯胺螺口号啡並[4,3-a]喹啉

88300 57- 1295671

一 Τ丞嗎唧-4_暴）-3_甲醯基苄腈（實例6，步 1·00毫莫耳）於丙酮（4毫升）之溶液， 4-(順式-2,6-二甲基嗎琳-4-基）-3- 以無水

驟丨）（0·244克，1.00毫莫耳）於丙酮（粉末碳酸卸（0.028克，克，6.00¾莫耳）處理。反應混合物在室溫下攪拌。Μ小時後，加入額外的30%過氧化氫（6〇毫莫耳）及丙酮（2毫升在111下攪拌5天後，加入額外的碳酸鉀（0.96克）及DMSO (4 笔升），並在RT下再攪拌24小時。反應混合物倒入5〇%飽和的鹽水中（40毫升），以乙醚萃取（3χ)，乾燥（NaS〇4)再濃縮。生成的殘留物以矽膠層析純化，利用丙酮-二氯甲烷（1 : 4)為溶離劑，可生成28毫克（11%)欲求的醯胺，呈黃色泡珠。NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.20，8,20，8.09，7.12, 6·47_5.88, 4.GG_3.86, 3.2G，2.74，1.25。步驟2 :製備l，2,4,4a_四氫-順式-2,4-二甲基-8-羧醯胺螺 [[1，4]崎味並[4,3-a]喹啉-5(6η)，5，（2Ή)-嘧啶]-2，，4，，6, (1Ή，3Ή)-三酮

以類似貫例1所述方式（步驟2及3)，l，2,4,4a-四氫-順式 88300 -58- 1295671 _2,4-二甲基羧醯胺螺[[Μ]哼畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η),5,(2Ή>-^ ^]-2!54!36!(1Ή?3Ή)-^. m ^ 以90%產率，在 RT下擾掉9天後得白色固體。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.78， 11.47， 7.64， 7.60， 7.43， 6.90， 6.87， 4.15， 3.75, 3·62-3·42, 3·28, 2.93-2.81， 1.15, 0·93 。 [例8 : l，2,4,4a-四氫-8-硝基螺[[1，4]噚畊並[4,3-a]喹啉 5(611)，5’（2’11)-嘧啶]-2’，4，，6，（1|1^，3，11)-三酮

步驟1 :製備2-嗎啉-4-基硝基苄醛

以類似實例1之方式（步驟1}，2_嗎啉-4-基_5-硝基苄醛，以89/〇產率，汽色固體獲得。iH NMR (4〇〇 MHz，§ 10.05，8.57，8·26，7.03, 3.87, 3 23 ° 步驟2 :製備5-(2-嗎啉基_5_硝基亞苄基）嘴啶胃2,4,6 (1Η，3Η，5Η)-三酮

5-(2., 88300 -59、 1295671 苄基）嘧啶-2,4,6(111，31^，511)-三酮以15%產率呈黃色固體獲得。咕 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1 1.40, 1 1.28, 8.71，8.25, 8.04, 7.22, 3.74, 3.17。步驟3 :製備l，2,4,4a-四氫-8-硝基螺[[1，4]咩畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5，（2Ή)_ 嘧啶]-2’，4，，6f(l’H，3，H)-S_ 以類似實例1所述方式（步驟3)，1，2,4,4a-四氫-8-石肖基螺 [[1，4]嘮畊並[4,3_&]喹啉_5(611)，5’（2，印-嘧啶]-2，，4，，6，（1’艮3’：《) -三酮以 73%產率獲得。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.63， 11·41， 7.96, 7.86, 7.04, 4.13, 3.91， 3.85, 3.76, 3·51-3.38, 3.30-3.1 1 〇重J 9: l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基螺[[1，4]噚畊並[4,3-a]喳啉 -5(6Η)，5’（2Ή)·^^μ2，，4，，6，（1Ή，3Ή)^_

步驟1 :製備5-(2-嗎琳 -4-基亞苄基）嘧啶-2,4,6 (1Η，3Η，5Η)-

以類似貫例1 (步驟 -2,4,6(111，311，511)-三 (400 MHz，DMSO-d6) δ Π·31，11.12, 8.36, 7·88, 7.48, 7.10, 88300 '60. 1295671 7·〇4, 3.72, 2.94。 a] 步驟2·製備i，2,4,4a-四氫-2,4一喹啉-5(6Η)，5，（2Ή)_ 嘧啶]_2，，4 ] 以類似實例1(步驟3)所述之方式，i，2,4,4a·四氫_2,4_二曱基螺[[1，4]巧 p井亚[4,3-a]4 琳 _5(6H)，5,(2，H)_aft^_2，，4，，6 6.90, 6.69, 3.86, 3.70, (1 H，3 Η) — 在曱醇中迴流2小時，可以%產率獲得。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ Π.48, 1 1.35, 7.06, 6.97 3·5〇, 3.41_3·08, 2.88 〇 ’例1〇 · 8-溴―1，2,4,4心四氫·2,4-二曱基螺[[1，4]嘮畊並 [4’3-a]4 4-5(6H)，5’（2’H)4^]_2’，4.，6’（1，H，3’H)j_

步驟1 :製備5H(3,5_二甲基哌啶^基）苄醛

Brtx

CHO Νςτ 以類似貫例1(步驟丨）所述方式，5-溴_2_(3,5•二甲基哌啶 1基）苄醛，以非對映立體異構混合物獲得，產率8 5 %。i Η NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.30，10.2〇, 7.90, 7.58, 7.00, 3·17, 3.06, 2.73, 2.70, 2.41，2.19-2.09, 2.01-1.84, 1.62, 1·46, 1,06, 0·92。 ’ 步驟2 ·製備8|l，2,4,4a-四氫_2,4_二甲基螺[[Μ]哼畊並 [4,3-a>奎琳-5(6Η)，5，（2Ή)“密幻-2’，4，，6’（1，1_1，3，叫三酮 88300 -61 - 1295671

類似實例1所述方式（步驟2及3)，8-溴-l，2,4,4a-四氫-2,4-一甲基螺[[1，4] p号 p井並[4,3-a] p奎琳-5(6Η)，5’（2Ή) - σ密咬]-2、4I，6'(1Ή，3Ή)_三酮以89%產率，白色固體獲得。1HNMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.63, 11·49, 7.1 5, 7.03, 6.69, 3.87, 3.61，3.25, 2.78, 2·66, 1.78-1.55, 〇·88, 0·65。實例lLU，2,4,4a^氫-l，4a-二甲基-8-硝基螺[[1，4]呤畊並 [4,3-3]喹啉_5(611)，5，（2，11)-嘧啶]-2，，4，，6’（1，^1，3，：《)-三酮

步驟1 :製備3，5 -二曱基嗎淋 Η H3C 丫 N CH3 丙㈣醇（10.9克，0.133毫莫耳，1.17當量）及dl-2-胺基-1-丙醇（8.5克，0.113毫莫耳，1·〇當量）混合於200毫升乙醇中。在溶劑上之大氣充入氮氣，加入氧化鉑（5 0毫克，85%， Englehart)，且混合物在38.5 psi，室溫下氫化一夜。再加入5〇毫克氧化鉑催化劑，且反應混合物再氫化丨8小時。反應混合物經由solka-fl〇c盤過濾，以乙醇充份潤洗，再濃縮濾液。殘留物以矽膠層析純化，利用氯仿-甲醇·氫氧化銨 (29/。）（85 · 15 · 1)為溶離劑，可生成1〇 67克（71%)胺基二醇〇胺基二醇（10.1克，0.0759莫耳）在燒瓶中進行接續的脫水作用，燒瓶中有女瓿空隙體積以容納以濃硫酸（丨4 ·丨4克， 88300 -62- 1295671 〇·144莫耳，ι ·9〇當量）在18〇艺下加熱8小時所產生之起泡。黑色混合物在冰浴中冷却，同時氫氧化鉀（17·1克，〇.3〇4 莫耳’ 4_〇當量）於85毫升水以25分鐘逐滴加入。鹼性懸液在至溫下攪拌一夜，經由celite盤過濾，且盤以水潤洗二次。水性濾液以氯仿-甲醇（85: 15)萃取五次，乾燥（NaS〇4)再於旋轉蒸發器上濃縮，水浴溫度保持，以將揮發性產物之流失減至最少。可得7.19克（82%)無色液體：111!^^(4〇〇 MHz，CDC13) δ 3.62, 3.23, 3.20, 3.07, 2.89, 1.03, 0.883。步’If 2 ·製備2-(3，5-二甲基嗎琳-4-基）-5-確基爷駿 o2n 以類似實例1所述（步驟υ，2_(3,5_二曱基嗎啉_4_基）_5_ 石肖基爷醛以26%產率獲得，呈順式及反式異構物之混合物型式，其可立即用於下一反應中勿需進一步純化。步驟3 .製備I，2,4,4a-四氫_i，4a_二甲基_8_頌基螺[[U]嘮畊並[4,3-aM 琳 _5(6Η)，5’（2ή)_喷。定口^川^^三酮以類似實例1(步驟2及3)之方式，36毫克的四氯 -l，4a-二甲基_8_硝基螺[[以卜号畊並[4,3_小奎啉_5(6h)， 5 (2 Η)山疋]_2，4，6 〇 ^，办王酮可以黃色油般獲得（順及反式異構物之混合物）’在室溫中授拌6天後，在石夕膠上純化，利用醋酸酯-氯仿-醋酸（1:2:7:〇5%)為溶離劑。 NMR (400 MHz, DMs〇_d6) s u 5〇, u 36, 7 98, 7 94, 6.85, 3.97, 3.87-3.69, 3.67-3.47, 3.12, 1.29, 1.26 。實例 12 : 8-漠-l，2,4,4a- 四氫-順式_2,4-二甲基螺噚畊 88300 -63 - 1295671 並[4,3-3]喹啉-5(6印，5，（2，11)-嘧啶]-4’_硫酮-2，，6’（1，11，3，11)- 二酮

以類以實例1所述之方式（步驟2及3)，除了以硫代巴比妥酸替代巴比妥酸外，溴四氫_順式-2,4-二曱基螺 [Π，4]噚畊並[4,3_a]喹啉 _5(6H)，5，（2，H)-嘧啶]_4，_硫酮-2，，，6, (1 H，3 H)-二酮’以82%呈黃色固體般獲得，其係經rt下攪摔24小日t ’再迴流加熱5·5小時。1]H[ nmr (400 MHz, DMSO-d6) δ 12·86, 12.61，7.19, 7.09, 6.83, 4.01，3·64, 3·65-3.5〇, 3.53-3.42, 3.30, 2.9 1，2.81，1.13, 0.90。 2~^1^8_>臭- l，2,4,4a-四氫-順式 _2,4-二曱基螺[[ι，4]呤畊亚[4,3_a]喹啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-2丨，4丨，6丨（1，甲基，3,甲基）- 三酉同 \ ,〇崎Γ 妥::1員以實例1(步驟2及3)之方式，除了以1，3-二甲基巴比戈-SiL 替 per iX > . Γη 文酉文，丨，2,4,4^四氫-順式_2,4-二甲基_8-溴螺 U i，4 1 口咢口* r … 基 3，、’ ，_a]喳啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2，，4，，6f(l，曱 ί’，回1基）_三鲖以40%產率獲得，係在rt下攪拌24小時， ^ 4熱5·5小時得白色固體。1H NMR (400 MHz, 88300 -64- 1295671 4·00，3.68，3.63-3.52，3_5〇- DMSO-d6) δ 7.19, 6.98, 6.84, 4.〇〇, 3.68, 3.63-3.52, 3.50 3.39, 3.32, 3.23, 3.09, 2.92, 2.80, 1.12, 0.87 。

酮螺[Π，4]啰畊並[4,3_a]喹諾酮·5(6Η)，5，（2Ή)_嘧啶卜8_基] 乙醯胺

巴氏瓶（Parr bottle)内加入i，2,4,4a-四氫-順式_2,4-二甲基-8-硝基螺[[1，4]噚畊並[4,3_&]喹啉_5(611)，5，（2”）-嘧啶]*· 2,4’，6’（1’1^，3’11)-三酮（實例1，步驟3)(2〇3毫克，〇.542毫莫耳）’醋酐（0.4毫升，4.24毫莫耳）及1〇% pd/C (28毫克）。加入甲醇（35毫升），且生成之混合物在室溫及4〇 psi H2下震盪 18小時。混合物經由c〇Hte盤過濾，且盤以甲醇，5〇//〇甲醇/ 乙酸乙酯再以5%甲醇/CH2C12洗滌。混合的濾液在壓力下濃、佰並在真空之至溫下乾無18小時。粗製產物以梦膠層析純化’利用5%甲醇/CH2C1^溶離劑，可生成168.4毫克（8〇%) 欲求產物。1H NMR (DMS〇-d6) δ 11.69，11.40，9.59, 7.2] i 5 人^，6·76，3.93，3.61，3.54，3.20，2.90，2.72，1.95，l l2 0.91 〇 ·，，1’，2,3’，4,4、43,6’-八氫-2,4-二甲基-2’，4’，6’-三酉同螺 [[1，4]噚畊並[4,3_叫喹諾酮_5(611)，5，（2，11)-嘧啶]-8-基胺義甲酸第三丁酯 88300 -65- 1295671

在200毫升之巴氏瓶内加入l，2,4,4a-四氫-順式-2,4-二曱基-8-硝基螺[[1，4]噚畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-2?，4，，6’（1，11，3’11)-三酮（實例1，步驟3)(6.81克，18.2毫莫耳） ’二碳酸二-第三丁酯（8.62克，37.5毫莫耳）及10 wt% Pd/C (694毫克）。小心地加入甲醇（750毫升），且生成之淤漿在rt 及30 psi Η2下震盪22小時。反應經由celite過濾。盤以甲醇，5%甲醇/Et0Ac，及5%曱醇/CH2Cl2(各1〇〇毫升）洗滌。濾液濃縮。粗製產物溶於熱EtOAc中，加入少量曱醇，再自庚烷中再結晶。在冷却至室溫後，於〇。〇下攪拌2小時，固體以過濾收集再乾燥（20托耳，60t：，16小時）可生成5 67 克（7，）的八氫 _2,4_二曱基 _2，，4，，6，_三酮螺[[1，4]^井並[4,3-a],奎諾酮巧⑽^^㈣“密咬^-基胺基甲酸第三丁醋’呈白色固體，其在靴下會分解… 結晶中之母液濃縮’且殘留物以石夕膠層析純化，利請。甲醇/CH2C12為溶離劑，可生成額外的丨9 ΜΛ/ΓΤ, I 07丄川見（22%)標題化合物。HNMR(DMS0_d6)S u 6 i.42, 8·92, 7·〇5, 6.72, 3.90, L61，3.52,3·17,2.88,2.69，％^^%。胺基-i，2,4,4a-四筍 / 一 ΓΛ ^ Λ - ’心二甲基螺[Π，4]口号畊並 [4,3-+奎諾酮-5(6Η)，5，(2Ή)ι , · , 1 鹽酸鹽』，，6 (1 H，J Ή)-三酮早 88300 66- 1295671

1，1’，2,3’，4,4，，4&，6，-八氫-2,4-二甲基-2，，4，，6，-三酮螺[[1，4] 口号畊並[4,3-a]喹諾酮-5(6Η)，5*(2Ή)-嘧啶]-8-基胺基甲酸第三丁酯（來自實例15)(7.4克，16.65毫莫耳）於250毫升CH2C12 之懸浮液，在室溫下以4·0 N HC1於二呤烷（2〇毫升，80毫莫耳）之溶液經由吸量管處理之。生成之於漿在室溫下搜拌2 天，再濃縮。殘留物溶於熱的1 : 1 EtOAc/曱醇中（〜3 〇〇毫升），再自庚烷中再結晶。於冷却至室溫後，在〇°C下授掉 30分鐘，固體以過濾分離再乾燥（2〇托耳，6〇它歷18小時）可生成6·31克（99%)標題化合物，呈灰褐色固體。Nmr (DMSO-d6) δ 1 1.78, 1 1.47, 9.83, 7.06, 6.92, 6.87, 4.03, 3 67 3·60, 3.50, 3.41，2.90-2.82，1.13, 0.91 〇溴-l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基 _8_硝基環[[14]气畊 &[4,3-a]^4^-5(6H)，5’（2’H)-^t^]-2’，4，，6，（l，H3，H)-：：：|p]

步驟1 :製備4-溴-2-氟-5-硝基苄醛：

88300 -67· 1295671 硝酸（25毫升）逐滴加至4-溴-2-氟苄醛（5.12克，25·2毫莫耳）於硫酸（25毫升）之溶液中。混合物攪拌2小時，再倒在水上。產物萃取至ΜΤΒΕ内（100毫升）。有機層以飽和的 NaHC03水溶液（1〇〇毫升）洗滌，乾燥（Na2S04)，再蒸發可生成 5.98 克黃色固體。b NMR (DMSO-d6) δ 10.13, 8·49, 8.22。步驟2 ·製備4 -漠-2 - (2，6 -二曱基嗎琳-4 -基）-5 -硝基爷駿：

順式-2,6_二甲基嗎啉（1.06克，9.20毫莫耳）於乙腈（4〇毫升）之溶液，加至含有4-溴-2 -氟-5-硝基芊醛（來自步驟ι)(2.〇克，8.06毫莫耳）及碳酸鉀（3.92克，28.4毫莫耳）之燒瓶中。生成之淤漿在室溫下攪拌63小時。混合物倒入MTBE内（1〇〇毫升），再以水（100毫升）及鹽水（100毫升）先後洗滌。有機層經由石夕膠過濾，再濃縮以生成1 · 7 6克亮黃色固體。1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.93, 8.44, 7.53, 3.74-3.81，3.48, 2·78, 1.12。步驟3 :製備9-溴-l，2,4,4a-四氫-2,4-二曱基-8-硝基螺[[1，4] 崎呼並[4,3_a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2，，4、6’（1Ή，3Ή)-三 4-溴-2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基）-5-硝基苄醛（來自步驟 2)(989毫克，2.88毫莫耳）及巴比妥酸（369毫克，2·88毫莫耳）於異丙醇（15毫升）之混合物，在20毫升閃燦計數小瓶中密封，並在85°C下震盪2·5小時。產物吸附在矽膠上，再以矽 88300 -68 - !295671 膠層析純化，利用 20% Et〇Ac/CH2Clj 25% EtOAc/CKCh 之梯度為溶離劑。產物分離及乾燥（2〇托耳，1〇(rc)可生成 512毫克黃色固體。1H NMR (DMS0_d6) δ η 9〇, u 62, 7 乃 2.81， 1·15, 0.94 。 ·36, 4.32, 3.87, 3.47-3.63, 2.94 -乙酸基-1，2,4,4a-四氫- 2,4-二曱基螺[[1，4]口号畊並 [4,3_a]4 4- 5(6H)，5f(2’H)-,々]-2，，4，，6’（l’H，3’H)-S_

步驟1 ··製備5-溴-2-(2,6_二曱基嗎啉_4_基）芊醛：

5-溴-2-氟苄醛（16.0克，78.6毫莫耳），順式_2,6-二甲基嗎啉（9.32克，80.9毫莫耳）及碳酸鉀〇5.0克，108毫莫耳）於 DMF (75毫升）之混合物，在i2〇°c之油浴中加熱14小時。混合物以MTBE (250毫升）稀釋，再以水洗滌（4 X 200毫升）。 (必要時加入乙酸乙酯以維持有機層之均勻度）。有機層經由1”矽膠柱過濾，再蒸發以生成21·5克的棕色固體。此物質以HPLC判斷知約90%純度，且即可使用勿需再純化。1ρι NMR (DMSO-d6) δ 10.11，7.78，7.75，7.17，3·77_3·86，3.12, 2.5 6，1 · 11 〇 88300 -69- 1295671

基嗎淋

5-溴-2-(2,6·二曱基嗎啉-4-基）苄醛（來自步驟1)(10.0克， 33.5毫莫耳）溶於甲苯中（5〇毫升），再加入曱苯磺酸單水合物（0.64克’ 3.4毫莫耳）及乙二醇（3·7毫升，66·3毫莫耳反應以但和斯達克閥（Dean-Stark trap)迴流2·5小時。反應以飽和的NaHC〇3溶液中和，再以Et0Ac萃取（2χ)。混合的有機層以鹽水洗，乾燥（Na2S04)再濃縮以生成粗製油（13.09 克）。油以真空層析純化，利用85毫米直徑中型玻璃塘瓷濾器’其中充填以15-40微米Si02達20毫米。產物利用99%庚院’ 1% Et3N至90%二氣乙烯，9%庚烷，1% Et3N梯度溶離 ’ 了生成 10.89 (95%)的金黃色油。4 NMR (400 MHz，CD CI3) δ 7·66, 7.42, 6.94, 6.13, 4.18, 4·02, 3·83, 3·03, 2.46, 1·19 。步驟3 :製備5-乙醯基-2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基）苄醛

弟二丁基鐘於己烧（3.8毫升的1.7 Μ溶液，14.5毫莫耳）加至THF，於-78°C下經焰火乾燥之圓底燒瓶内。4_[心漠 88300 -70- 1295671 -2-(l，3-二吟茂烷基）苯基卜2,6-二甲基嗎啉（來自步驟 2)(1·〇克，2.9毫莫耳）溶於THF (5毫升），並以7分鐘緩緩加至t-BuLi溶液，保持溫度在_7〇它下。混合物攪拌3〇分鐘，再緩緩逐滴加入N-甲氧基-N-曱基_乙酸胺（0.34毫升，3.2毫莫耳）。反應在- 78C下攪拌30分鐘，再貯於〇°c下一夜。反應以1 M HC1 (22.5毫升）驟冷，再於65。〇下加熱工小時。混合物以1 M NasCO3水溶液鹼化，再以Et〇Ac萃取（2χ)。混合的有機層以鹽水洗，乾燥（NhSO4)再濃縮。生成之殘留物吸附在石夕膠上’再以矽膠層析純化，利用15_2〇% Et〇Ac/ 庚烧為溶離劑，可生成〇·3 5克（45%)澄清油。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.1，8.35, 8.12, 7.08, 3.93, 3.25, 2.76, 2.60, I. 25。步驟4:製備8-乙醯基_1,2,4,4&-四氫-2,4-二甲基螺[[1，4]崎 "井並[4,3_a]喹啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶] 5 -乙隨基-2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基）苄醛（來自步驟3，0.34 克’ L3毫莫耳）及巴比妥酸（0.175克，1.36毫莫耳）溶於異丙醇（6毫升）’並迴流加熱1小時。冷却的反應混合物貯於〇ΐ：下一夜。淡黃色固體以過濾分離，以冷的異丙醇洗滌，再於真空烘箱中乾燥（20托爾，90 °C )歷2天，可生成0.48克 (100%)標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.8, II. 45， 7·70， 7·52， 6.92， 4·36， 4·21， 3.82， 3.76， 3.60， 3.53, 3.43, 2.90, 2.40，ι_ΐ5, 0·92。實蓋19 一8-乙酉同-〇_曱基肟_i，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基螺[[1，4] 哼畊並[4,3_a]喳啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-2，，4’，6，（1，Η，3Ή)-88300 -71 - 1295671

機層乾爍（Na2S〇4)並濃縮。生成之粗製固體以矽膠層析純合物以CH2C12稀釋，，之β，〇(1Ή，3，Η)-三酮，如實例18 耄莫耳）及甲氧胺鹽酸鹽（〇.17克，2 〇2 5毫升），並在室溫下攪拌一夜。反應混溶液以飽和的NaHC03及鹽水洗滌。有化’利用 5% IPA 於 CH2C12 (150 毫升）及 5% MeOH/CH2Cl2/ 100¾升）為溶離劑，可生成12〇毫克（74%)標題化合物，呈白色固體。1H NMR (400 MHz，DMS〇-d6) δ 1 1.75, 1 1.45, 7.36, 6.84, 4·〇8, 3·84, 3.60, 3.53, 2.84, 2.07, 1.14, 0.91。實教j.〇丄_l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基-8-(甲基磺醯基）螺[[1，4]

噚畊並[4,3-a]44_5(6H)，5，（2，H)*^々]-2，，4，，6，（rH，3，H)-S 酮

步驟1:製備4-[2-(1，3-二呤茂烷-2-基）-4-(甲硫基）苯基]-2,6-二甲基嗎淋 88300 -72- 1295671

對1·7 Μ第三丁基鋰於己：!：完（ΐι·4毫升，ΐ9·〇毫莫耳）於THF (35毫升）之攪拌溶液，冷却至_78t，以15分鐘期經由添液漏斗加入4-[4-溴-2-( 1,3-二嘮茂_2_基）苯基]_2,6_二甲基嗎琳（實例1 8，步驟2，3 · 0克，8.8毫莫耳）於THF (1 5毫升）之溶液。在擾拌1 5分鐘後，加入甲烧硫醇石黃酸甲酯（丨· 〇毫升， 9 · 6宅莫耳）’且令反應加溫至〇 t。反應貯於〇它下一夜。反應倒入飽和的NaaCO3水溶液中，並以EtOAc萃取（2x)。混合的有機層以鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)並濃縮生成2.85克 (95%)金黃色油，可使用勿需進一步純化。步驟2 :製備2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基）-5-(曱基磺醯基）苄醛

4-[2-(1，3-二噚茂-孓基）_4_(曱硫基）苯基]_2,6_二甲基嗎啉 (來自步驟1)(〇·5克，162毫莫耳）溶於丙酮（3毫升）及水（5毫升）之此^物中。歐克森（1.29克，2·1毫莫耳）溶於〇·4 mM EDTA溶液中（5.3毫升），再缓缓加至反應混合物中。生成之懸#液劇烈攪拌i小時。反應wNaHS〇3 (82毫克）於水（〇·2 *升）’繼之1 M HC1 (15毫升）之溶液處理。生成之混合物在65 C下加熱1小時。反應以飽和的Na2c〇3水溶液中和，再 88300 -73- 1295671 以EtOAc萃取（2x)。混合的有機層以鹽水洗滌，乾燥（Na2s〇4) 再濃縮，生成之殘留物吸附至矽膠，再以矽膠層析純化，利用45-50% EtOAc/庚烷為溶離劑，可生成〇·24克（50%) 2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基）-5-(甲基磺醯基）芊醛，呈黃色油狀。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.1，8.31，8.01，7.15, 3.93, 3.25, 3.07, 2·79, 1.25 。步驟3 :製備l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基-8-(甲基磺醯基）螺 [[1，4]噚畊並[4,3-&]喳啉-5(611)，5，（2，1^-嘧啶]-2，，4，，6’（1，11，3，；》) -三酮以類似實例18所述方式（步驟4)，0.18克（57%)的l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基-8-(甲基磺醯基）螺[[1，4]噚畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]々’，^^(^。'⑴-三酮可獲得。1!! NMR (400 MHz，DMS0-d6) δ 11.7，7.55，7.39，4.21，3.82, 3.60, 3.52, 3.04, 2.90，1.15, 0·93 〇實例21 : l，2,4,4a-四氫-2，4 -二甲基- 8-(甲基亞磺醯基）螺 [[1，4]嘮畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2，，4’，6, (1Ή，3Ή)_ 三酮 Η 〇

步驟1 :製備2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基）-5-(甲基亞磺醯基）苄醛 88300 -74- 1295671

4-[2-(l，3-二噚茂烷-2-基）-4-(甲硫基）笨基]_2,6_二甲基嗎啉，來自實例20(步驟U1.6克，5· 17毫莫耳））溶於丙酮（15 毫升）及水（1 5毫升）之混合物中。淤漿冷却至〇。〇，加入固體

NaHS〇3 (3.79克）。在此攪拌淤漿中逐滴加入歐克森 (Oxone)(2.3克）於0.4 mM EDTA水溶液（1〇毫升）之溶液，旅保持溫度在5°C下。淤漿攪拌5分鐘，再以NaHS03 (1.42克）於水（2.8毫升）溶液，繼之二噚烷（1〇毫升）及6 N HC1 (9毫升）處理。反應混合物加熱至65°C歷1小時。反應混合物以飽和的Na^CO3水溶液中和，再以EtOAc萃取（2x)。混合的有機層以鹽水洗，乾燦（NadCU)並濃縮。粗製的油以矽膠層析純

化，利用EtOAc為溶離劑可生成0.80克（55。/。）黃色油。A NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.25, 7·98, 7.89, 7.23, 3.93, 3.16, 2.74, 2.74, L25 〇步驟3 :製備l，2,4,4a-四氫_2,4_二曱基_8-(曱基亞磺醯基）嫘 [[1，4]哼畊並[4,3-a]喹啉 _5(6Η)，5，（2，Η)-嘧啶]_2，，4，，6, (1Ή，3Ή)-三酮以類似實例18(步驟4)之方式，〇.85克（77%)的氯_2,4-二曱基甲基亞磺醯基）螺[[1，4]噚畊並[4,3-a]喹琳-5(611)，5’（2’：《)_嘧啶]_2,，4，，6，（1，11，3，11卜三酮，可得呈白色固體。H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) δ11·8，11·5,7·36,7·23, 88300 -75- 1295671 7·〇1，4.14, 3.76, 3.60, 3.52, 3.42, 2.87, 2 63, ι·14, 〇 92。 1_例22 =〜i，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基-8_(甲硫基）螺[[1，4]噚呼並[4,3-a]喹啉- 5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2，，4，，6，（lfH，3，H)-5_

步驟1 :製備2-(2,6-二甲基嗎啉·4-基）-5-(甲硫基）苄醛

4-[2-(1，3_二0号茂烧-2-基）-4-(甲硫基）苯基]_2,6_二甲基嗎啉（實例20，步驟1，0·5克）溶於二噚烷（1〇毫升）及i M hci (1 0毫升）中。混合物加熱迴流1 5分鐘。反應驟冷至飽和的 Na2C03中，再以EtOAc萃取（2x)。混合的有機層以鹽水洗再濃縮。粗製的油吸附在矽膠上，並以矽膠層析純化，利用10-20% EtOAc/庚烷為溶離劑可生成270毫克（59%)的 2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基）-5-(甲硫基）芊醛’呈黃色油。1η NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.3, 7.69, 7.45, 7.04, 3.90, 3.02, 2.63, 2.49, 1.22 〇步驟2 :製備l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基-8-(曱硫基）螺[[i，4] 口号畊並[4,3-&]喹啉-5(611)，5’（2’扣_嘧啶]-2’，4’，6’（1’1{，3，11)-三酮以類似實例18(步驟4)所述之方式，〇·31克（84%)的 88300 -76- 1295671 1，2,4,4&-四氫-2,4-二甲基-8-(甲硫基）螺[[1，4]口号喷並[4,3·^] 4 啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-2，，4，，6，（1，11，3，11)-三酮以白色固體獲得。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ11.75，11.45,7·05, 6.90, 6.82, 3.99, 3.63, 3.60, 3.53, 3.25, 2.87, 2.77, 2.34, 1 · 1 3，〇 · 9 1 〇 UL13 : l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基-9-硝基螺[[1，4]呤畊並 [4,31]喹啉-5(61^)，5|(2’；》)-嘧啶]-2,54，，6|(1，：^3，扣-三酮

步驟1 :製備2-氟-4-硝基苄醛-雙-醋酸鹽人

2-氟-2-硝基甲苯（1〇.〇克，63.2毫莫耳），醋酸（10〇毫升）及醋酐（100毫升）加熱至500毫升之3頸圓底燒瓶内，再冷却至-14°C，利用鹽水冰浴。以1〇分鐘緩緩加入濃硫酸（146 宅升），溫度保持低於l〇°C。再以30分鐘緩緩加入三氧化鉻 (17.56克，175.6毫莫耳），溫度保持低於。反應加溫至〇 C，再擾拌1 · 5小時。反應倒入冰水内（1⑽〇毫升），再攪拌 15分鐘。暗綠色淤漿過濾，且生成之淺綠色固體以冷水洗滌。固體以冷的Na2C〇3水溶液淤漿，過濾，以冷水及冷的 88300 -77- 1295671

EtOH潤洗，可生成6.93克（40%)白色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.09，7.99，7.93，7.75, 2.16。步驟2:製備2-氟-4-硝基苄酸

2-氟-4-硝基苄醛-雙·醋酸鹽（來自步驟1，（6.9克，25.4毫莫耳）），EtOH (15毫升），水（15毫升）及濃硫酸（1.4毫升）混合在一起，再迴流加熱40分鐘。反應混合物經由Solka-flok 過濾，再冷却至〇°C。白色固體沈澱物以過濾分離，以冷水洗滌並乾燥（20托耳，70°C )可生成3.2克（49%)欲求的醛：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.5, 8.16, 8.09。步驟3 :製備2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基）-4-硝基芊醛

2-氟-4-硝基苄醛（1.0克，5.9毫莫耳），1^(：〇3(2.05克，14.8 毫莫耳）及順式-二甲基嗎啉（〇·75克，6.5毫莫耳）於CH3CN (10宅升）之攪;拌混合物迴流加熱一夜。反應冷却，以水稀釋再以CH2C12萃取（2X)。混合的有機層以鹽水洗，乾燥 (NasSO4)並濃縮。生成之粗製殘留物吸附在石夕膠上，再以石夕膠層析純化，利用5(M〇〇%CH2Cl2/庚烷為溶離劑，可生成〇·4 8克（3 1%)欲求產物，呈橘色固體。NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.3, 7.93, 3·93, 3.14, 2.75, 1.26。 88300 -78- 1295671 步Γ製備一四氯从二甲基-9销 U似貝例1 8(步驟4)之方式，則毫克⑼。句的！，2 …，…基-9-…睛号呼，；!(6H)^^ 得。1Η職（彻顧 7-12,4.18,3.74),3.63,3.49,3.17,2.92, 1.17, 0.94 〇 ’ ^_Ml^J，2,4,4a_ 四氫·2,4_ 二甲基 _8•硝基螺⑴,4] [453-a34#-5(6H)^2^ ：酮及以，…-四氫·2,4_二甲基_8_确基環⑴，物並[4 3二 4 淋 _5(6Η)，5'(2Ή)1Π定]-2,，4，，6'(1，Η，3,曱基）_三酮

l，2,4,4a-四氫-順式_2,4_二甲基_8_靖基螺[以，4]十井並 [4,3姊奎淋_5(611)，5’(2叫+定]_2,，4,，6，（1凡3|办三酮來自實例1 (〇·45克’ 1.16毫莫耳）溶於DMF(25毫升）及加入峨甲院（0.15毫升’ 2.32毫莫耳）。反應冷却至代s再以5分鐘逐滴加入1 Μ第三丁氧化鉀於THF之溶液（18毫升，18毫莫耳）。反應攪拌90分鐘。反應以水稀釋，再以chkl萃取（2χ) 。混合的有機層以水洗（3χ)，乾燥（Na2S〇4)再濃縮。生成之粗製殘留物吸附在矽膠上，再以矽膠層析純化，利用〇.5_2% MeOH/CH2Cl2 為溶離劑，可生成〇_2〇克（33%)1，2,4,4a_ 四 88300 -79- 1295671 -2,4-二甲基-8-硝基環口号畊並[4,3-a]喳啉 -5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2’，4，，6’（lf曱基，3,甲基）-三酮，呈黃色固體’此係經在55°C下乾燥3天後。（4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.10, 7.77, 6·75, 4.08, 3.76, 3·61，3·42, 3.25, 3.19, 3·11，2·99，1·26，0·98)。進一步溶離可生成〇21克（36%)的 l，2,4,4a-四氩-2,4_二曱基硝基環[[14]嘮畊並[4,3_ap奎啉嘧啶]_2’，4，，6，（1Ή，3,甲基）-三酮非對映立體異構物之混合物）；係在55°C下乾燥3天後得黃色固體"Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.8，7.98，7.77，7.05，4.30, 3.94， 3.53， 3·21， 3.02， 2.98， 2.87， 1.16， 0·92)。免倒25 : l，2,4,4a_四氫-4-曱基-8-硝基螺[[l，4]哼畊並[4,3-a] 喳啉-5(6H)，5丨（2Ή)-嘧啶]_2f，4丨，6，（1Ή，3Ή)-三酮及 l，2,4,4a- 四氫-2-曱基-8-硝基螺[[14]呤畊並[4,3-a]喹啉 -5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]_2’，4，，6’（1，H，3，S)-S_

步驟1 :對2-甲基嗎淋鹽酸鹽於DMF (5毫升）之授拌溶液，加入二異丙基乙胺（〇·2 5毫升，1_48毫莫耳），再加2-氟-5-硝基苄醛（210.1毫克，1.24毫莫耳）及固體碳酸鉀（198.8毫克 1 · 4 4宅吳耳）。反應混合物在1 2 〇 C下加熱2小時。反應混合物冷却，再分配於乙醚及半飽和鹽水中。分相，水相以乙醚萃取（3x)。混合有機相予以乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮 88300 -80 - 1295671 ，再以矽膠層析純化，利用可生成303.0毫克（1.21毫莫耳。生成之殘留物溶於CH2C12中，| 20%乙酸乙酯/己烷為溶離劑，可生，9 8 %)欲求產物，呈淺黃色固體步驟2 : 以類似貫例1(步驟2及3)之方式，255 1毫克（6〇%)的欲求產物，呈混合異構物型式獲得。iH NMR (4〇〇 MHz，DMS〇_d6) δ 11.9, 11.75, 11.6, 11.5, H.35, 11.3, 7.96, 7.89, 7.83, 7.05 6·9，4·28-3·11，3.16，2.89，1·17，0 95。 f.mL·1，2,4,4^ 四氫]，，3,3，-三甲基螺[1H-吡畊並[l，2-a] p奎淋- 5(6Η)，5’（2Ή)-喷 π定]

以類似實例1所述方式，除了始自2-氟芊醛，1 -曱基哌畊及1，3-二甲基巴比妥酸，可得19〇毫克（55%)標題化合物。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.19, 7.04, 6.95, 6.80, 3.98, 3.62, 3.55, 3.39, 3.32, 3·1〇, 3·〇4, 2.82, 2.57, 2.23, 2.21，1·86。 f例27 : 2,3,4,4a-四氫·3-甲基螺[1H-吡畊並[1，2_a]喳啉 -5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2，，4，，6，（1，Η，3Ή):_

以類似實例1所述方式，除了始自2 -氟+酸及1 -甲基ρ底呼，可得278毫克（89%)標題化合物。4 NMR (400 ΜΗζ， 88300 -81- 1295671 DMS〇-d6) δ 11.46, 11.28, 7.03, 6·95, 6.89, 6.66, 3.91，3.30, 3 17, 3.11，2.8〇, 2.75, 2.59, 2.16, 1.98, 1·78。复玉£2^1^1，1’，2,3’，4’，4&，6’-八氫-8-硝基-2’，4，，6，-三酮螺[31^ 毗畊並n,2_a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-3-羧酸1，卜二甲基乙酯

以類似實例1所述，除了始自1-Boc-卩底ρ井，1 _37克（63%) 標題化合物可獲得。b NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11_59, U.4l，7.95，7·90，7.01，4.12，3·85, 3.80，3.41，3·17，3.06, 3·〇1， 2.88， 1.40 。复上111__1_8-氰基-1，1，，2,3’，4,4’，4&，6’-八氫-2，，4，，6，-三酮螺 [3Η·吡畔並[l，2-a]喹啉-5(611),5^2,11)-嘧啶]-3-羧酸 1，1-二甲基乙酯

以類似實例1所述方式，除了始自5_氰基-2-氟苄醛及 U〇c-哌畊，可得 3 59克（83%)的8-氰基八氫 _2’，4’，6’_三 S同螺[3H-吡畊並[l，2-a]喳啉-5(6Η)，5’（2Ή)-1 σ定;1-3-羧酸 1，^二甲基乙酯。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 88300 -82- 1295671 δ 11.45, 11.38, 7.45, 7.40, 6.99, 4·05, 3.80, 3.73, 3.70, 3.27, 3.18, 3.10, 2·95, 2.78，1.39 ° 實例 30: rel-(2’R，4’S，4’ArVl,l’，2，U，4a-六氫-2’，4f，6’-二甲基-1，3-二酮螺[2Η-茚-2’，5’（6ΉΗ1，4]吟畊並[4,3-a]喹啉] 8丨-赌

以類似實例1之方式，除了始自5-氰基-2-氟苄醛及氫茚二酮，可得112毫克（30%)標題化合物。b NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.03，7.93，7.53，7.34，6·91，4.32，4.26，3·93, 3.65, 3.30, 3.13, 2.97，1.09, 0.82 ° 實例 31 : rel_(2R，4S,4aR)-l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基[1，4]口号畊并[4,3 4]喹啉]-5,5,8(611)-三腈

以類似實例1之方式，除了始自5-氰基-2-氟苄醛及丙二腈，得到93毫克（32%)之標題化合物。1H NMR (400 ΜΗζ， CDC13) δ 7.52, 7.40, 6.97, 4.39, 4.15, 3.69, 3.66, 3.59, 3.53, 3.49, 3.40, 3.37，1.68，1.29 ° ^Hlljel-(2S54R，4aS)-8-溴-l，2,4,4a-四氫，2,4-二甲基[1，4] 哼畊並[4,34]喹啉]-5,5-(611)-二腈 88300 -83- 1295671

以類似貫例1所述方式，除了始自5 -溴_2_氟苄醛及丙二腈 ’可得 1_26克（54%)標題化合物。1；H nmR (400 MHz，CDC13) δ 7·40, 3.37, 7.11， 4.23， 3.98， 3.86, 3.81， 3.74， 3.55, 3.12, 154，1.13。 1^111^2,3,4,4卜四氫-3-甲基-8_硝基_2、硫酮螺[1114比畊並 [1，2_&]4 4-5(6Η)，5’（2Ή)·^*;μ4，，6，（1，Η，3，Η)_^_

以類似實例1所述，除了利用i ψ I u 、 ,.^ π 1甲基哌畊及硫代巴比妥酸，可得840毫克（81%)標題化合铷 1τ 、 α 物。1H NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) δ 12.61，12.49, 7·94, 7 8S ，a … ) 別，7.07, 4.18, 3.71，3.40, 3.17, 3.11，2.80, 2.65, 1.96, 1.78 〇在其他具體實例巾’式！化合物可利用流程1〇合成。

复皇11_1^1-(211，43,4叫-9-(4-氯笨基 μ，2,4,4&_ 四氫 _2,4_ 88300 -84- 1295671 二甲基螺[[1,4] 口号 p井並[4,3-a]p奎琳-5(6Η)，5*(2 Η)-σίί σ疋]' 2’，4’，6’（1’H，3，H)-S_

9-溴-l，2,4,4a_四氫-2,4-二甲基螺[Π，4]哌畊並[4,3-a]喹啉-5(611)，5，（2，11)-嘧啶]-2，，4，，6，（1，1^3’11)-三酮（〇_245 毫莫耳） [依實例10(步驟1-3)製備，利用4-溴-2-氟芊醛為起始的醛] ，4-氯苯基硼酸（〇·27毫莫耳），碳酸鈉（〇·61毫莫耳），肆（三苯膦）鈀（0)(0.013毫莫耳）於THF (18毫升）及水（2毫升）之混合物充入氮，再迴流加熱1 8小時。混合物冷却至室溫，再以乙酸乙自旨（2 0宅升）稀釋及過濾。滤液濃縮且生成之半固體殘留物在石夕膠上純化，利用20%乙酸乙酯/二氯甲烧為溶離劑，可生成15毫克（15%)欲求之偶合產物。1H NMR (400 ΜΗζ，丙酮-d6) δ 1.1〇，ι·26，3·03，3.1-3.3，3.7-3.85，3.9, 4.05, 6.85, 6·96, 7.4, 7.5, 8.8, 9·1。實例 3.1.丄—rel-(2R，4S，4aS)-l，2,4,4卜四氫-2，4·二甲基-9-[4-(三氟曱氧基）苯基]螺[[l,4p号畊並[4,3-a]4啉-5(6Η)，5，（2Ή) -嘧啶]-2’54’，6’（rH，3’H)-S_

以類似實例34之方式，可得19毫克 88300 -85- 1295671 1，2,4,4心四氫-2,4-二曱基-9_[4_(三氟甲氧基）苯基]螺[[1，4] 口号畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2’，4’，6，（ΓΗ53Ή)·5 酮；1H NMR (400 ΜΗζ，丙酮-d6) δ 1.07，1·22，2.99，3.15, 3.16, 3·6-3·8, 3.85, 4.29-4.34，6.86，6.88，7.40，7.76 〇 f 例 36: rel-(2R，4S，4aS)-l，2,4,4aJ 氫-9-(曱氧苯基二甲基螺[[1，4]噚畊並[4,3-a]喹啉-5(6H)，5f(2，H)-嘧咬]_ 2、4’56，（1，Η，3Ή)·^_

以類似實例34所述方式，45毫克（45)的rel-(2R，4S，4aS)-l，2,4,4a-四氫κ曱氧苯基）-2,4_二甲基螺[μ〆],号畊並 [4,3_&]喹啉_5(61_1)，5，（2，11)-嘧啶]_2，，4，，6’（1，11，3，11)-三酮可得 ° H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 0.93, 1.2, 2.9, 3.15, 3.7-3.80, 3·83, 6.8, 6.9, 6·95, 7.53。』^LHLrel_(2R，4S，4aS)-9-(3-氯-4-氟苯基）-l，2,4,4a-四氫 2’4-一甲基螺[[1，4]呤畊並[4,31]喹啉-5(611)，5’（2，11)-嘧啶]

、犬員似具例34之方式，可得45毫克（4〇%)的rel-(2R，4S，4aS) (3氯_4_氟苯基四氫。，心二甲基螺[[14]吟啩 88300 -86- 1295671 並[4,3_&]口奎啉-5(61^)55|(2’11)“密啶]_2，，4，，6，（1，；9,3，11)-三酮。 H NMR (40G MHz，CD3〇D) δ 〇.96，！ 26, 2·92, 3·15，3.7, 3.75-3.82, 4.15, 6.80, 6.97, 7.3, 7 6 7 7。貫_例 38 · rel-(2R，4S，4aS)-l，2,4,4a_ra 氫-2,4-二甲基-9-(3 _ 硝基苯基）螺[[1，4]3 畊並[4,3_a]喳啉-5(6H)，5f(2，H)i<] -2，，4’，6’（1’1^3’11)-三酮

以類似貝例34之方式，可得49毫克（Μ%)的rel_(2R，4S，4aS) -l’2’4’4a_四氫_2’4__甲基|(3_確基苯基）螺号呼並 [4,3-a] 口奎淋·5(6Η)，5(2Ή) “密啶2，，4，，6，（1，h，3，h)j_。 MS(EI)m/Z45〇(M+)，451，45〇,365,364,335,3 1 9,277, 225, 204, 165 〇二甲基_2，，4，，6，_三酮螺[π，4]呤畊並[4,3㈦喹啉_5(6η)，5ι(2ή) _ u密σ定]_ 9 -基]宇月青

以類似實例34之方式，可得乃毫克（24%)的以冰 [(211，48,4&8)-1，1’，2,3’，4,4’，4&，6’-八氫-2,4-二甲基-2,4-二甲基-2，4，6 -二酮螺[[1，4]呤畊並[4,3-a]喹啉 _5(6Η)，5，（2，η)_ 88300 -87- 1295671 密疋]_9-基]下月月。iH Nmr (4〇〇 MHz，ci^〇D) § 2·90, 3.1 5, 3.7-3.85, 4_15, 6.91，7·03, 7·07, 7·80。 ' rel (2尺’48,4&8)-1，2,4,4&-四氫-2,4-二甲基-9-[4-(曱基、基）笨基]螺[[μ]嘮畊並[4,3_a]峻啉_5(6Η)，5，（2，Η) -口密啶]-2，，4，，6，（l’H，3，H)i_

以類似實例34之方式，可得33毫克（28%)的rel-(2R，4S，4aS) -l，2,4,4a-四氫-2,4-二曱基_9-[4-(甲基磺醯基）苯基]螺[[ι，4] 哼口井並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5，（2Ή)_嘧啶]-2，，4，，6，（1，H，3，H)-S 酮。MS (El) m/z 483 (M+)，484, 483, 440, 398, 397, 368, 352, 312, 310, 204 〇 i_iliU_rel-(2R，4S，4aS)-l，2,4,4a_ 四氫 _2,4-二甲基-9-(4-吡啶基）螺[[1，4]噚畊並[4,3-a]喹啉-5(6H)，5f(2，H)-嘧啶] -2’，4’，6，（1’仏3’11)-三酮

以類似實例34所述，可得12毫克（12%)的rel-(2R，4S，4aS) -l，2,4,4a-四氫-2,4-二曱基-9-(4-吡啶基）螺[[1，4]吟畊並 [4,3-a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2’，4，，6，（rH，3，H)_S_，IR 擴散反射）2984, 2837, 2705 (b)，2660 (b)，2649 (b)，2626 88300 -88- 1295671 (b)，2611 (b)，1748，1722 (s)，1693 (s)，1601，1408，1358, 1350， 1214， cnT1 。 42 ： (2R.4S.4aS) 1，l’，2,3f，4,4’，4a，6’-八氫-2,4-二甲基 -2’，4’，6’-三酮螺[[1，4]哼畊並[4,3-a]44-5(6H)，5’（2’H)jf σ定]-9 -叛酸r e 1 -甲酉旨

9-溴_1，2,4,4&-四氫-2,4_二甲基螺[[1，4]喊畊並[4,3-及]口奎啉-5(611)，5，（2，11)-嘧啶]-2，，4、6，（1，11，3,11)-三酮[依實例1〇(步驟1-3)製備，除了使用4-溴-2-氟苄醛為起始的醛](1·47毫莫耳）’肆（三苯膦）鈀（〇·44毫莫耳），Ν，Ν，Ν_二異丙基乙胺（4.4 毫莫耳），二甲替甲醯胺（8亳升）及甲醇（2毫升）之混合物，充入一氧化碳（600 psi)於不銹鋼筒内，並加熱至1〇〇。〇歷72 小時。混合物冷却至室溫，再排空筒。混合物以甲醇稀釋再過濾、。濾液濃縮可生成殘留物，其以石夕膠層析純化，利用20%乙酸乙酯/cj^ch為溶離劑，可生成％毫克（6%)的求產物。H NMR (400 MHz，丙酮 _d6) δ 1_05, 1.24, 3.0, 3· 3.45, 3.6, 3.7, 3.85, 4.1 5, 7.06, 7.27, 7.44。 i^L^i_(2R，4S，4aS)-l，l，，2,3’，4,4a，6，-八氫-2,4-二甲：，4，6 -二酮螺[[込4]呤啡並[4,3_a]喹啉·5(6Ιί)，5，（2Ή)-嘧 σ定]-8-緩酸rel -甲酉旨 88300 -89- 1295671

_2 Γ=Γ'42所述之方式，除了始自㈠臭·1，2,4々-四氫，基螺[[ΜΜ 呼並[4,3-α]4#_5(6Η)，5，(2Ή)__] 人物可6^，3,11)_三鲷（來自實例13)，11()毫克（16%)標題化口仵到。lHNMR(400 MHz，CDCl3)6 1.05 i 26 3 〇5 3·^·2-·-^3,6Μ，5,,95,,335,7,^ 酮螺 ΠΗ‘ f -5(6H)v5’（2fHV嘧啶-8-腊1雙酸鹽

8 -氰基- l，l’，2,3’，4,4’，4a，6’-八氫 _2’，4’，6’-三酮螺[31^吡畊並[l，2-a]喹啉-5(6Η)，5，（2’Η)-嘧啶]-3_羧酸二甲基乙酯，來自實例29 (2.48克，5.83毫莫耳）之懸液，在4NHC1/ 二噚烷（23毫升）中攪拌1小時。系統内充入Μ。且生成之固體以過濾分離。白色固體以二啰烷研磨再乾燥（2〇托耳，i i 〇 °C )可生成 1.77 克（84%)的鹽酸鹽。iH NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 11.52，11.46，9.31，9.10，7.52，7·47，7 07 4 33 4.14, 3.38, 3.31，3.27, 3.1 5, 3.04, 2.94, 2.78。實例 45 : 2,3,4,4a-_gL氫-8-硝基螺卜奎琳 -5(6^5，（2’：》>嘧啶1-2’，4’，6’（1,：»-3，川-二：酮單鹽西参鹽^ -90- 88300 1295671

以類似貫例47之相同方式，可得996毫克（95%)標題化合 > 11 ·59, 1 1.48, 9.20, 8.00, 3.29, 3.11，3.01，2.86 〇物。HNMR(400 MHz，DMSO-d6)5ll 7.95, 7.09, 4.41，4·25, 3.52, 3.44, 3.2 i侈丨J 4 6 · _經由平行合成製備各種環狀二級胺之策略

步驟1 : 在8愛升有螺紋蓋之小瓶内裝入〇 · 5 〇毫莫耳欲求的胺，繼之〇·7宅升（0.25毫莫耳）適合的醛於乙腈之〇·35 μ貯液，再加275毫克（2·〇毫莫耳）固體碳酸鉀。小瓶緊閉，再於i〇(rc 下於震盪槽下加熱3 5小時。冷却的反應過濾至20毫升小瓶内’其中含有780毫克的Dowex p-S〇3H樹脂（5.2 meq/克洗過亚乾燥）。小瓶在RT下震盪30-45分鐘，再過濾至預先稱重之20毫升小瓶内。樹脂以85% CH30H/H20 (4 X 1.5毫升）洗務。樹脂再溶離至預稱重之20毫升小瓶内，利用2 N吡啶 88300 -91 - 1295671 於甲醇。洗液及溶離小瓶均在5〇。〇之ThMm〇 Savant中濃縮仗彳瓶稱重，且含有產物之小瓶再繼續反應。步驟2 : 在含有步驟1產物之小瓶内，加入一當量（可由步驟丨產物之笔莫耳來決定）0.2 Μ巴比妥酸於正-丁醇之懸液貯液。又i 笔升正-丁醇加至各小瓶内。小瓶緊密加蓋，並在1 〇〇。〇之晨盈槽中加熱1 8小時。冷却的反應混合物以約4毫升1 : 1 乙腈/甲醇溶液稀釋。在各小瓶内加入1 ·5克D〇wex SBR強鹼樹脂（4.4 meq/克洗過的）。小瓶在rt下震盪2-3小時，再過濾。樹脂以少量1 : 1乙腈/曱醇溶液洗滌。樹脂溶離至預先稱重之20毫升小瓶内，利用10% TFA/乙腈溶液（5 X 2毫升）。小瓶在Thermo Savant中以RT濃縮一夜，生成最終產物。決定最終產物之重量。終產物之純度及本質可由LC/MS技術決定。實例47 :利用商品化之芊醛衍生物及順式-2,6-二曱基嗎啉，製備各種同系物之策略

88300 -92- 1295671 步驟1 : 在8毛升有螺紋蓋之小瓶内裝入毫莫耳欲求之醛，再力1.4毛升（〇.5耄莫耳）〇·35 Μ順式_2,6_二甲基嗎啉於乙腈之肝液’繼之275毫克（2.〇毫莫耳）固體碳酸鉀。小瓶緊緊力胤再於1 00 C之震盪槽中加熱3 5小時。冷却之反應過 ;慮至2〇笔升小槪内，其中含有780毫克Dowex p-S03H樹脂 (5·2 meq/克洗過且乾燥的）。小瓶在rt下震盪3〇_45分鐘，再過濾、至預稱重之2〇毫升小瓶内。樹脂以85% ch3〇h/H20 洗;“（4 X 1.5毫升）。樹脂再溶離至預稱重之2〇毫升小瓶内 ’利用2 &比啶/甲醇。洗液及溶離小瓶均在5〇。〇 2Therm〇 Savant中濃縮一夜。小瓶稱重，且含有產物之小瓶進行下一步驟。步驟2 : 在含有步驟1產物之小瓶内，加入一當量（由步驟1產物之宅莫耳來決定）〇_2 Μ巴比妥酸於正-丁醇之貯液。於各小瓶内再加入1毫升正-丁醇。小瓶緊蓋，在l〇(rc下之震盪槽中加熱1 8小時。冷却的反應混合物以約4毫升的1 ·· 1乙腈/曱醇浴液稀釋。在各小瓶内加入1.5克Dowex SBR強驗樹脂 (4·4 meq/克洗過的）。小瓶在rt下震盪2-3小時，再過濾。樹脂以少量的丨：1乙腈/曱醇溶液洗滌。樹脂再溶離至預稱重之20毫升小瓶内，利用1〇% TFA/乙腈溶液（5 X 2毫升）。小瓶在RT下於Thermo Savant中濃縮可生成終產物。可決定終產物之重量。由LC/MS技術決定終產物之純度及質量本質。 88300 •93 - 1295671 商品化之苄醛衍生物包括下列，但不限於此：2-氟苄醛 ;2,3,4,5,6-五氟苄醛；2_氯-6-氟-芊醛；2-氟-6-氯芊醛；2,3-二氟苄醛；2,6-二氟苄醛；2,4-二氟芊醛；2,5-二氟苄醛， 2 -氟-5 -石肖基爷酸；3 -氰基-4-二甲胺基-2 -說-爷酸；6-(二曱胺基）-2-氟-3-甲醯基腈；2-氟-4,5-二曱氧基苄醛；3,4-二甲氧基-6-氟-苄醛；2,3,6-三氟芊醛；2,4,5-三氟苄醛；2,4,6-三氟苄醛；2,3,4-三氟苄醛；2-氟-3-(三氟曱基）苄醛；2-氟 -6-(三氟甲基）苄醛；2-氟-4-(三氟甲基）芊醛；2-氟-5-(三氟甲基）芊醛；2-氟-5-溴苄醛；5-溴-2-氟苄醛；2-氟-5-甲氧卞酸，6 -氣-間位-@香搭，2,3,5 -二氣卞酸；2 -氣-4->臭-+酸 ;4-溴-2-氟苄醛；2-氟-4-氯苄醛；4-氯-2-氟-芊醛；2,3,5,6-四氟芊醛；2,3-二氟-4-(三氟甲基）苄醛；2-氟-4-甲氧基-芊酸，2 -氣-4-菌香酸，4 -曱氧基-2-氣卞酸；2 -氣香旱酸·; 2_ 氟_6_羥基苄醛；2-氟-6-甲氧基苄醛；3-氯-2,6-二氟苄醛； 2,6 -二氣-3-甲基卞酸，3_氣-2-氣-6-(二氣曱基）卞醒·，2 -氣 -6 -氣-3-曱基卞酸；6 -氯-2-氣-3-甲基卞酸·; 2 -氯-3,6 -二氣苄醛；3-氯-2-氟-5-(三氟曱基）苄醛；3-氯-2-氟苄醛；2,3-二氣-4-甲基卞酸，3 -氣-4-甲酸基苯S朋酸，2-氣-5-甲基卞搭 ;2,3-二氟-6-甲氧基苄醛；3_氣-6-氟-2-(三氟甲基）苄醛； ;3-氟-4-聯苯基羧醛；2,3,4,5-四氟芊醛；2-氟-5-碘芊醛； 2,4-二溴-6-氟苄醛；3,5-二溴-2-氟苄醛；2-氟-4-甲基芊醛 ;4-溴-2,6-二氟苄醛；4-氯-2,6-二氟苄醛；4-溴-2,3,6-三氟芊醛；4-氯-2,3,6-三氟苄醛；5-氯-2-氟苄醛。實例 48 : rel-(2R，4S，4aS)-2,4-二乙基-1，2,4,4a-四氫-8-硝 88300 -94 - 1295671 基螺[[1，4]呤畊並[4,3-a]喹啉-5(6H)，5f(2’H)-嘧啶]_ 2f，4’，6，（rH，3，H)-S_

步驟1 :製備4-芊基-順式-2,6-二乙基嗎啉

(DL+内消旋）-N-苄基-1，1，_亞胺基雙-2-丁醇（18.8克，74·6 毫莫耳），述於 J. Heterocy cl. Chem ; 20; 1983; 1681-1685 ，冷却至0°C，再以70% H2S〇4 (5當量w/w)在擾拌下處理。混合物在玻璃壓力瓶中密封，再加熱至160°C歷4天。混合物以6·0 M NaOH鹼化，直到溶液呈鹼性，再以Mtbe萃取 (200毫升），乙醚層以水及鹽水洗滌。有機層在Na2S〇4上乾燥再過濾，且溶劑以旋轉蒸發作用移去。產物在Bi〇tage Flash 75L +上純化，利用7% MTBE於庚烷中為溶離劑。含產物之流份滙集，且溶劑以旋轉蒸發移去。產物在真空下乾無，可生成金黃色油。

88300 -95 - 1295671

乳甲酸1-氯乙酿（2.18毫升，2〇毫莫耳，八1加(^)加至4_ 爷基-順式-2’6-二甲基嗎琳於CH2Cl2 (45毫升）之溶液，在冰浴中擾拌加人。令溶液加溫至室溫，再㈣21小時。溶劑在旋轉蒸發下移去，且殘留物溶於甲醇中（25毫升）。此溶液加熱至迴流歷3小時’且甲醇以旋轉蒸發移去。產物溶於 CH3CN (40毫升），再以N，N_二異丙基乙胺處理㈣毫升， (1·5克，11毫莫耳， 11.5 宅莫耳 ’ Aldrich)。加入 K2c〇醛（1·9克，1.13毫莫耳

Mallinkrodt)及 2-氟-5-石肖

〇一akW〇〇d),且混合物在下加熱η小時。加入Ν，Ν，Νι_ 三甲基乙二胺(0.4毫升），且反應又在6〇。。下攪拌45分鐘。汁匕σ物過濾，且，合劑於旋轉蒸發下移去。殘留物以吸收（200毛升）’再以} G M Hc^ 2 X，飽和的NaHC〇^ i X

，及鹽水洗1 x (各1 5 0臺41«、士 w S 毛升）。有枝層在Na2S04上乾燥並過濾。溶劑以旋轉蒸發移去，產物在Biotage Flash 4〇 M+純化利用1 5 /〇 EtOAc/庚烷為溶離劑。含產物之流份滙集，且 /合d以旋轉条發移去。產物在真空下乾燥，可生成普色固體。 ’、步驟3 : /-(順式-2,6-二乙基嗎啉冰基）—5_石肖基苄醛（158克，5·39 毛莫耳U“於巴比女酸（767毫克’ 5·39毫莫耳Hdrich) 及MeOH (17¾升)置丈堯瓶内。密封之反應以⑽。。了加熱攪拌 88300 -96- 1295671

一仪。溶劑在旋轉蒸發下移去，且產物以Biotage Flash 40 M+純化，利用10% MEBT於^出^2為溶離劑。產物在真空下乾燥，並自CH3〇H/庚烷中再結晶。大晶體壓碎，再置1〇〇 °c之真空下乾燥，可生成104克（48%)淺黃色晶狀固體。lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) δ ppm 0.86，0.97，1.08，1.24, 1.45，1.58，2.84，3.03，3.34，3.60，3·97，4.26，7.01，7.84, 7_98，11.56，11 ·87。 rel_(2R，4R，4aR)-l，2,4,4a-四氫-4-甲基-8-硝基 -2-(二氟甲基）螺[[ι，4]吟畊並[4,3-a]喹啉嘧啶]-2’，4’，6’（1’Η，3Ή)·5_

步驟1 :製備3-(芊胺基）-1，1，1_三氟丙_2-醇 ⑴又3 二氟績酸經懸浮於CHsCN (15毫升）中，且混合物冷却至 -10C下。加入2-(二氟曱基）環氧乙烧，且令懸液在攪拌下加熱至室溫。一次加入苄胺（6.33毫升，58毫莫耳，Aldrich) 且生成之溶液攪拌25分鐘。反應倒入ch2C12中以中止（2〇〇毫升），再以Η2〇洗3 χ(200^升）。有機層在Na2s〇4上乾燥並過濾。產物在Biotage Flash 75L上純化，利用2〇 : 70 : 1〇 CH2C12 :戊烷：三乙胺為溶離劑。滙集含產物之流份，且 88300 -97- 1295671 溶劑以旋轉蒸發移去。產物在100。〇之真空下乾燥，可生成白色晶狀固體。步驟2 :製備4-爷基-2-甲基-6-(三氣甲基）嗎琳|酮

3-(爷胺基）_1，1，1_三氟丙I醇（Η8克，u·3毫莫耳）及三乙胺（1·7毫升，12.2毫莫耳）於CH2Cl2之溶液，冷却至代。溶液以2_漠丙1氯（1.2毫升，12毫莫耳，八咖啪逐滴處理，再攪拌5分鐘。溶液ucp^ci2稀釋至1〇〇毫升，再依序以 1·〇 M HC卜飽和的NaHC〇3及鹽水洗滌（各1〇〇毫升）。有機層在NazSO4上乾燥並過濾。溶劑以旋轉蒸發移去，可生成 (N-卞基-2-溴-N_(3,3,3-三氟-2-羥丙基）丙醯胺，呈金黃色油。無水NaH懸浮在無抑制劑之無水THF(25毫升）中，於焰火乾燥之燒瓶内，且混合物再於冰浴中以攪拌方式冷却至〇 °C。N_节基-2-漠養（3,3,3_三氟-2-羥丙基）丙醯胺（4·25克， 12耄莫耳）以在無抑制劑之無水THF (25毫升）之溶液方式加入，且生成之懸液加溫至RT，於攪拌丨小時後，反應以 MeOH在冰浴上驟冷，直到氣體不再溢出為止，且混合物倒入1.0MHC1 (200毫升）中。水性混合物以MTBE萃取（2〇〇毫升），且有機層以飽和的NaHC〇3及鹽水（各2〇〇毫升）洗滌。有機層在NaJCU上乾燥，並過濾，且溶劑以旋轉蒸發移去可生成褐色油。步驟3 :製備基-順式_2_曱基_6_(三氣甲基）嗎啉 88300 -98 - 1295671

無水LiAlHU (797毫克，21毫莫耳，Aldrich)懸浮在無抑制劑之無水THF中（15毫升），再以4-苄基_2_甲基-6气三氟甲基）嗎4-3-酮（2· 73克，10¾莫耳）於無抑制劑之無水THp (15毫升）之溶液處理。混合物加熱至60°c，於攪拌下歷3〇分鐘。混合物以MTBE (25毫升）稀釋，再依序以&〇 (〇·8毫升）、 6·0 M NaOH (0.8毫升）及Η" (2·4毫升）驟冷。白色淤装過濾，且無機鹽以ΜΤΒΕ (200毫升）洗滌。溶劑以旋轉蒸發移去，產物分3份在Biotage Flash 40 M +厘内純化，利用1〇分鐘之3%-10%MTBE於庚烷之線性梯度進行。產物混合，在= 真空下乾燥可生成無色的油。基爷酸步驟4:製備2_[順式-2_甲基_6_(三氟甲基）嗎啉冬基]^石肖

氯曱酸1-氯乙酯（292微升，苄基-順式_2-曱基-6-(三氟曱^ 2.68¾ 莫耳，Aldrich)加至 4-

甲醇中（6耄升）。此溶液加熱至迴流歷4小時克’ 1.25毫莫耳）令溶液加溫至室 ’且殘留物溶於時’甲醇再以旋 88300 •99- 1295671 轉蒸發方式移去。殘留物溶於CHgCN中（5毫升），再以N，N一一異丙基乙胺（0.26 1耄升，1.5毫莫耳，Aldrich)處理。加入 K2C03 (190毫克，1.37毫莫耳，Mallinkrodt)及 2-說_5_確基苄酸（254毫克，1.5毫莫耳，Oakwood)且混合物在6〇。(^下加熱36小時。加入N’，N，，N，-三曱基乙二胺（2.3毫升），且反應在60°C下再攪拌2小時。混合物過濾，且溶劑以旋轉蒸發方式移去。殘留物以EtOAc吸收（100毫升），以ι·〇 M 2 χ ，飽和的NaHC〇3洗1 χ，鹽水洗1 χ(各75毫升）。有機層在 NaJO4上乾燥並過濾。溶劑以旋轉蒸發移去，且產物在

Biotage Flash 25 M+上純化，利用20% EtOAc/庚院為溶離劑。含產物之流份滙集，溶劑再以旋轉蒸發方式移去。產物在真空下乾燥（100 °C)可生成黃色固體。步驟5 : 2-[順式_2_曱基- 6-(三氟甲基）嗎啉-4-基]-5-硝基罕駿（2 J 2 宅克’ 0.67¾莫耳）混合以巴比妥酸（95毫克，〇·67毫莫耳， Aldrich)加上MeOH (3毫升）於小瓶内。密封之反應在震盪槽中加熱至80°C歷21小時，且溶劑以旋轉蒸發移去。產物以

Biotage Flash 25 M+純化，利用 26分鐘的 2.5%-1〇〇/。MTBE；於CHeh之線性梯度為溶離劑。產物在真空下乾燥，可生成黃橘色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.01 2.93, 3·46, 3.66, 3.73, 4.04, 4.40, 4.48, 7.10, 7.88，8.01， 11.63， 11.94 〇 U50:rel-(2R，4S，4aS)-l，2,4,4a^ 氫-4_ 曱基石肖基丙基螺[[1，4]噚畊並[4,3-a]喳啉-5(6H)，5，（2，H)—密咬]_ 88300 -100- 1295671 2’，4’，6’（1，11，3’办三酉同

步驟1 :製備2-(順式 -2 -曱基-6-丙基嗎p林-4-基）-5_硝基苄醛 0' 〇

順式烯丙基苄基-6-曱基嗎啉（520毫克，2.25毫莫耳），三氟醋酸（0.5毫升，八丨(11^11)及5%13(1圮（54毫克，1〇%〜~ Aldrich)之混合物密封在parr瓶内，於4〇psiH2下，並震盪 17小時。混合物過濾，且溶劑在旋轉蒸發下移去，可生成順式-2-甲基-6-丙基嗎啉三氟醋酸鹽，呈淺金黃色油。油以 CHsCN (8宅升）吸收，再以N，N-二異丙基乙胺〇·2毫升，耄莫耳，Aldrich)處理。加入2-氟-5-硝基苄醛（41 9毫克，2.48 毫莫耳，Oakwood)且混合物在6(rc下震盪21小時。加入 N，N，N -二甲基乙二胺（ι·〇毫升），且反應在6〇。〇下再震盪3〇分鐘，之後溶劑以旋轉蒸發方式移去。殘留物以Et〇Ac 〇⑼ 毫升）吸收，以1.0 M HC1，飽和的NaHC03及鹽水（各1〇〇毫升）洗務。有機層在NaeCU上乾燥再過濾。溶劑以旋轉蒸發移去，且產物在Biotage Flash 40 M+上純化，利用2〇% 88300 -101 - 1295671 且溶劑以旋可生成黃色

EtOAc/庚垸為溶離劑。《匯集含有產物之流份，轉蒸發方式移去。產物在60°C之真空下乾燥，油。步驟2 : (貝式2甲基-6-丙基嗎琳-基）-5 -石肖基爷盤（446毫克，1.53宅莫耳）混合以巴比妥酸（217毫克，153毫莫耳， Aldnch)加上MeOH (6毫升）於小瓶内。密封的反應在震盪槽中加熱至80°C歷19小時，溶劑再以旋轉蒸發方式移去。產物在BiotageFlash75M上純化2x，利用 i〇%MEbe/Ch2C12 為溶離劑。產物在lOOt：之真空下乾燥，可生成黃橘色固體。H NMR (400 MHz，乙腈- D3) δ ppm 0.95，1·〇〇，1.47，3 04 3.34，3·56，3.95，4.14，6·85，7.77，8·02，9·19。 51 : _—(2S，4S，4aS)-l，2,4,4a-四氫-2,4_二甲基各硝基螺 [[1,4]嘮畊並[4,3-a]喹啉 _5(6H)，5f(2fH)·嘧啶]_2，，4，，6, (1Ή，3Ή)-三酮

步驟1:製備（28,68)-4-爷基_2,6-二曱基嗎淋

(2S，6S)-4-芊酸基-2,6-二甲基嗎啉（759毫克，3·46毫莫耳） 88300 ' 102- 1295671 溶於無水THF (40毫升），再以LiAlH4處理（l.o MsTHF，6 9 毫升，Aldrich)。混合物在55t下加熱攪拌18小時。再加入額外當量之UAIH4,且混合物在55t下攪拌加熱又6小時。反應加水（0.4¾升）中止，再加6.〇 M Na〇H 毫升）及水 (1.2毫升）。白色淤漿以扮2〇稀釋再過濾。無機鹽再以又一份EhO洗滌，且混合的乙醚洗液在Na2S〇4上乾燥。產物在 Biotage Flash 40 M+上純化，利用15% Et2〇/戊貌為溶離劑。滙集含有產物之流份，且溶劑以旋轉蒸發移去。產物在真空下乾燥可生成無色油。步驟2 :製備2-[(2S，6S)-2,6-二甲基嗎啦_4_基]_5_硝基爷醛

氯甲酸i氯乙酯（292微升’ 2·68毫莫耳，綠响加至 (2S，6S)-4-爷基-2,6-二甲基嗎琳，於CH2ci2中之溶液㈣升） ’並在冰浴中攪拌。令溶液加溫至室溫，再攪拌2.5小時。溶劑以旋轉蒸發移去’且殘留物溶於甲醇中(6毫升)。此溶液迴流2.5小時，甲醇再以旋轉蒸發移去。殘留物溶於 CH3CN (5毫升）’再以N，N_二異丙基乙胺處理（μ微升，工4 毫莫耳，Aldrich)。加入K2C〇3 (19〇毫克，丄η毫莫耳， Mallmkrodt)及2-氟-5-硝基苄醛（23〇毫克，136毫莫耳，〇一) ’且混合物在60t下加熱21小時。混合物過遽， >谷劑以旋轉蒸發移去。殘留物溶於CH2Ci2中（⑽毫升），再 88300 -103 - 1295671 以水（75毫升）及鹽水（75毫升）依序 u oc 无&。有機層在Biotage

Flash 25 M +上純化，利用 40〇/〇 gt〇A / 人立仏 UAC/庚烷為溶離劑。滙集含產物之流份，且溶劑經旋轉1於銘 ^私去。產物在真空下乾燥，可生成黃色糖漿。步驟3 : 2-[(2S，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]_弘硝基苄醛（298毫克， 1.1 2宅莫耳）混合物以巴比妥酸（丨5 9毫克，丨.丨2毫莫耳， Aldrich)加上MeOH(2^：升）於小瓶内。密封之反應加熱至6〇 C在展Μ槽中歷21小時’再將溶劑条發。產物在Bi〇tage Flash 40 M+上純化，利用EtOAc及甲苯之1 : 1混合物為溶離劑。產物在真空下乾燥，可生成黃橘色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-D6)3ppm〇.91，1.24，2.91，3.56，3.63，3.83-3.91， 3.95, 4.07, 4.14-4.24, 6.85, 7.83, 7.98， 11.59. 11.89 。 fj^Lm—rel_(2R，4S，4aS)-乙醯基-1 0-氟-1，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基螺[[1，4]噚嗜並[4,3-a]喹啉_5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2’，4’，6，（ΓΗ，3，Η)-5_

88300 -104- 1295671 步驟1 :

〇〇

4 NMR (400 ΜΗζ，DMSO-D6) δ 1 1.9, 1 1.5, 7.55, 7.43, 4.00, 3.89, 3.75, 3.63, 3.54, 3.03, 2.93, 2.42，1.11，0.90 ° 實例 53 : rel-(2R,4S,4aS)-8-乙醯基-9,1 0-二氟-1，2,4,4a-四氫 -2,4-二曱基螺[[1，4]哼畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶] -2’，4’，6’（1’11，3’11)-三酮步驟1 :

〇〇

88300 -105- 1295671 驟步

A

lH NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ 11.9，11.5，7.28” 4.10, 3.89, 3.74, 3.64, 3.56, 3.07, 2.85, 2.46，1.12, 0.90 ° 實例 54: rel-(2R,4S,4aS)-10-氟-l,2,4,4a-四氫-2,4-二甲基-8-硝基螺[[1，4]呤畊並[4,3-a]喹啉-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-2’，4’，6’（1’11，3’11)-三酮驟步

miumii

ο 硝酸（2.8毫升）逐滴地缓緩加至2,3-二氟芊醛（2.0克， AJdrich)於濃H2S04 (14毫升）之溶液中，同時冷却至0°C。生 88300 -106- 1295671 成之混合物加溫至室溫，並攪拌約3小時。反應以飽和的 NaHC03鹼化，再以MTBE (2 X)萃取，以鹽水洗滌，在Na2S04 乾燥，並旋轉蒸發濃縮，以生成微棕紅色之油。生成之油在90克Biotage匣上純化。步驟2 :

硝基-二氟-苄醛（0.94克）溶於CH3CN (10毫升）及Et3N (1·23毫升）中。加入順式d-曱基-嗎啉（0·78毫升），且生成之混合物迴流約1 2小時，冷却至室溫再至0°C約3小時。生成之混合物過濾，且固體粒子以冷的IPA洗滌，再置1 00°C下乾燥。步驟3 :

氟-硝基醛（0.5克）及巴比妥酸（0.243克）溶於IPA (8毫升），並迴流約1 2小時。生成之混合物冷却，並貯於0°C下約2 88300 > 107- 1295671 天。混合物過濾，且固體粒子以冷的IPA潤洗再置90°C下乾燥 2天。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.93, 7.78, 4.15, 3.97, 3.68, 3.1 0, 2.93，1.13, 0.91° 實例55 :巧二唑基衍生物流程5 5.1

化合物依流程1合成：

88300 -108- 1295671

Η

IR(擴散反射）1750，1724，1708，1617，1 596，1487，1451， 1409, 1374, 1346, 1335, 1 196, 826, 788, 754 公分 _1。MS (EI) m/z (rel強度）411 (M +，99)，412 (21)，411 (99)，326 (46)， 296 (23)，284 (20)，283 (5 1)，280 (28)，240 (25)，239 (20)， 238 (22)。HRMS (ESI)估計：CwHnNsOs + Eh 412.1621，實測值 412.163 1。流程55.2 :

88300 109- 1295671 1^1^1^1-(2心48,4&3)-1，2,4,4&-四氫-2,4-二甲基-8-(3-甲基-1，2,4-崎二唑_5-基）螺[[μ]哼畊並[4,3-a]唼4 -5(611)，5’（2’11)_嘧啶]-2’，4，，6’（1’；《，3，1^)-三酮（11=^13，於流程 55.2) 步驟1 :

依循 Syn Comm 23 (22) 3 149-3 155 (1993)所報告之步騍，尿素過氧化氫（UHP，3.76克，〇.〇4毫莫耳）加至腈（2.88克，0·〇1莫耳），碳酸鉀（0·14克，o.ooi莫耳）於丙酮（〜1〇毫升）及水（〜1 0毫升）之溶液。黃色溶液在室溫下攪拌一夜。混合物在真空下濃縮以投去有機溶劑，且白色混合物以〜丨〇毫升水稀釋。混合物在室溫下攪拌丨小時，再過濾。固體產物以水洗，再置60艺下真空乾燥一夜，可生成欲求之醯胺產物。步驟2 :

來自步驟1之醯胺縮醛（〇 85克，2 77毫莫耳）及二甲醇縮 N，N-二甲替乙醯胺（〜3毫升）加熱至12〇它歷15小時。暗色溶液冷却至室溫，再於7(TC之真空下濃縮以生成133克暗色液體，再以50%羥胺（0.24毫升，3·3毫莫耳）水溶液在室溫下處理30分鐘。混合物以1〇%碳酸氫鈉水溶液稀釋，再加二 88300 -110- 1295671 :甲垸。分相’有機相在真空下濃縮’可生成棕色油性產物0 步驟3 :

步驟2之粗製的呤二唑縮醛，2 N HC1水溶液毫升） (15 *升）之溶液，加熱至迴流歷3〇分鐘。冷却的溶來自及THF 液在真空下濃縮以移去有機溶劑，水相以二氯曱烷及碳酸氫鈉水浴液稀釋，再分相p有機相以水洗，乾燥（Na2S〇4) 於真空下濃縮’再於矽膠上層析（2〇毫升），以2〇%乙酸乙酉旨/二氯甲烷溶離，可生成橘黃色固體。步驟4 :

來自步驟3之醛（0.545克，1·81毫莫耳）及巴比妥酸（0.23 4 克’ 1·82毫莫耳）於曱醇（〜8毫升）之混合物，在氮下緩緩加熱至迴流歷1 8小時。溶液冷却至室溫，並濃縮以生成黃色淤漿混合物，其再懸浮於乙醚/己烷混合物中。於在冰浴中冷却1 5分鐘後，混合物過濾，且黃色固體以乙醚洗滌以生成標題化合物。IR(擴散反射）3212，1757，1727，1709，1705, 1614，1498，1429，1397，1392，1348，1338，1286，1248, 755 公分」。MS (Cl) m/z (rel 強度）412 (MH' 99)，414 (6)，413 88300 -Ill - 1295671 (28)，412 (99)，411 (4)，410 (3)，116 (3)，114 (17)，98 (3)，96 (10)，5 9 (4)。HRMS (ESI)估計 CaHnNsC^ + Hi 412.1621，實測值：412.1630 實例5 7 :三唑基衍生物以下流程57· 1說明產製三唑衍生物之示範方法。流程57.1

〇 χ HN 八 NH cr 、〇

〇 Λ為 _Η NaOMe, MeOH

H2〇，丙酮 H+ ,〇 MeOH，迴流

貫例58 :氮-偶合的胺/Het1衍生物流程58· 1說明製備胺/het1衍生物之示範方法。流程5 8.1

Buchwald 胺化作用

MeOH，迴流

88300 -112 1295671 iJL59j_

溴化合物（5.0克，12.25毫莫耳）及四曱基乙二胺（6.0毫升 ’ 4·62克，39.83毫莫耳）於無水thF(75毫升）之溶液，在氮下之冰浴中冷却。加入MeMgBr於乙醚（10.0毫升，30.0毫莫耳）之3 Μ溶液，且混合物混合15分鐘。反應再冷却至_78°c ’並加入l_7Mt_BuLi於戊烷之溶液（25.0毫升，42.5毫莫耳）反應以HPLC追踪以知〉臭衍生物之消失否。1小時後加入領外的t-BuLi (7·0毫升，ιι·9毫莫耳）。30分鐘後，加入無水DMF (10·0毫升，9.44克，129.3毫莫耳），且移去冷却浴 ’令反應加溫至環境溫度。加入甲醇（丨〇毫升）並蒸發溶劑。殘留的紅色凝膠/膠狀物分配在乙酸乙酯（2〇〇毫升）及水 (150毫升）中。pH值以濃HC1調至4_5，水相再以乙酸乙酯進一步萃取（2 x 250毫升）。有機萃取物以水（2 X 150毫升），鹽水（100毫升）洗滌再乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸發生成橘色 /包沫。/谷解於乙酸乙酯（25毫升）中，再經矽膠過濾（9〇克）利用乙酸乙酯可生成醛，呈琥珀色固體。iH NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 〇.93? 1.165 2.87, 2.975 3.485 3.53, 3.6 1, 3.86, 4.26, 4.26, 7·〇3, 7.40, 7.61， 9.62, 11.48, 11·83 。 UL^J_rel-(2R，4S，4aS)-l，2,4,4a_ra 氫二甲基 _8-乙醯基螺[Π，4Ρ号畊並[4,3_a]喳啉-5(6Η)，5，（2，Η)_ 嘧啶卜2，，4，，6, (1Ή，3 Ή) -三酉同 88300 -113- 1295671

步驟1 : 2-(5-溴-2-氟苯基）-1，3_二呤茂烷

5_溴_2_氟苄醛（14·6毫升，〇.123毫莫耳，Av〇cad〇：^合以 4-甲基苯磺酸水合物（2 34克，12 〇毫莫耳，μ心ich)，乙二醇（13.7毫升，〇·25莫耳，Mallinkr〇dt)及甲苯（75毫升）。混合物加熱至迴流歷一夜。生成的溶液稀釋至Et〇Ac 〇〇〇毫升）’再以飽和的NaHC〇3洗2 X，水洗1 X及鹽水洗1 χ(各約 170宅升）。有機層在Na2S〇4上乾燥並過濾。溶劑以旋轉蒸發移去，且產物在Biotage Flash 75L上純化（8〇〇克矽石），利用96 : 3 : 1庚烷：Et0Ac : TEA為溶離劑。步驟2: 5-乙酿基-2-氟苄盤

在無水、無保藏劑之THF中（200毫升），且溶液在％下冷却至-40它。1.6]^正丁基鋰/己烷之溶液（13.2毫升，1當量）經由注射器加入，且溶液在-40。(：下攪拌25分鐘。經由導管逐滴加入鋰化之受質，至N-甲氧基_N-曱基乙醯胺（2·36毫升， 88300 -114- 1295671 22·2毫莫耳，Aldrich)於10毫升無水，無保藏劑之thf之_40 C >谷液。溶液加溫至RT ’在授掉下歷1小時。溶液倒入含有 1 .〇 M HC1 (100毫升）之燒瓶内，並在劇烈攪拌下加熱至65 。(：歷一夜。一旦冷却，油性產物以EtOAc萃取（2〇〇毫升），且有機層以水及鹽水洗滌（各200毫升）。有機層在Na2s04上乾燥並過濾。溶劑在旋轉蒸發下移去，且產物以Bi〇tage Flashe 75L (8 00克石夕石）純化，利用30% MTBE/庚烧為溶離劑。滙集含產物之流份，且溶劑以旋轉蒸發移去。產物在真空下乾燥，可生成油性黃色固體。

來自步驟2之醛混合以順式-2,6_二甲基嗎啉（118毫升， 9.75毫莫耳，TCI-US)，K2C〇3 (215克，2·5當量，心⑴仏⑺叫及CHsCN (12毫升）於燒瓶内，且異質的混合物加熱至8〇t：，在劇烈攪拌下歷一夜。過濾後，溶劑經旋轉蒸發移去。橘色油以EtOAc(l〇〇毫升）吸收，再以水洗2χ，以鹽水洗j χ (各175毫升）。有機層在Na2S04上乾燥並過濾。溶劑以旋轉瘵發方式移去，且產物在Bi〇tage Flash 75L上純化（8〇〇克矽石）’利用30。/。MTBE於庚烷為溶離劑。滙集含產物之流份，且溶劑以旋轉蒸發移去，可生成5_乙醯基_2_順式_(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基）苄醛，呈橘黃色油。醛以CH3〇H吸收（1〇耄升）再混合以巴比妥酸（719毫克，5 61毫莫耳，Alddch) 88300 -115- 1295671 於密封之小瓶内。反應加熱至80°C，於震盪槽中歷3.5小時。小瓶在冰箱中冷却，以沈澱出芥子黃之固體。固體過濾，並以CH3OH洗滌。固體可用於對掌性解析中。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.91，1.14，2·38，2·88，3.42，3.51， 3.59, 3.81，4.20, 6.91，7.50, 7.69，11.47，11.79 ° 實例6 1 : 本發明額外的化合物可經由此中所述之方法及技藝中已知之方法產製。本發明額外化合物之實例包括下示之化合物，但不限於此。

88300 -116- 1295671

88300 -117 1295671

88300 -118- 1295671

88300 -119- 1295671

88300 -120- 1295671

88300 -121 - 1295671

88300 -122- 1295671 〇

〇

〇 hf2c

cf3 cf3 cf3 88300 -123 - 1295671

88300 -124- 1295671

88300 -125 - 1295671

88300 -126- 1295671

88300 -127- 1295671

88300 -128- 1295671 試管内DNA迴轉酶分析 DNA迴轉酶是一種細菌位相異構酶，其可將負超螺旋引入DNA内。DNA迴轉酶分析法，是經由在染有EtBr之0.8% 瓊脂糖凝膠上定量出鬆弛相對於超螺旋DNA之相對量而測出酵素活性程度。受質是鬆弛的PBR322。酵素是E. cloi DNA 迴轉酶，其自亞單位個別都超表現之菌株中純化。（其係二種A及B及由異二體A2B2組成之全酶）。如見，Hallett et al. Cloning of the DNA gyrase genes under tac promoter control · overproduction of the gyrase A and B proteins. Gene 93 : 139-142 (1990) ; Simon et al. Biochemical complementation studies in vitro of gyrase subunits from different species. FEBS Lett 373 ' 88-92 (1995) ； and OfDea et al. Mutations in the B subunit of Escherichia coli DNA gyrase that affect ATP-dependent reactions. J· Biol Chem 1996 271 : 9723-9 (1996)。在下圖中，外消旋混合物以（土）-表示，且對映體上加豐之樣品表以（_)-或（ + )-。每實例所製迴轉酶

88300 -129- 1295671 88300

-130- 1295671

88300 131 -

Claims

I29f」&yii7679號專利申請案月个修(复)正一ϋΤ請專利範圍替^ 拾、申請專利範 1. 一種式I化合物，包括其對映體，非對映異構體或互變異構混合物，或其任何醫藥上可接受的鹽； R3 R3R1

其中， R1是 C(=0)R6 ； R2是 C(=0)R7 ；各R3是獨立的 (a) Η， (b) R12， (c) CN7烷基，其視所需為一或多個R11所取代，或 (d) 鹵素；各R4是獨立的 (a) Η， (b) 鹵素， (c) OR12， (d) OC(=0)NR9R10， (e) SR12， 88300-960929.doc 1295671 (f) S(0)mR13， (g) NR9R10， (h) NR9S(0)mR13， (i) NR9C( = 0)〇R13 ? (j) 笨基視所需為一或多個R8所取代， (k) 雜芳基視所需為一或多個R8所取代， (l) 氰基， (m) 硝基 (n) CONR9R10， (〇) C02R12， (p) C( = 0)R13， (q) c(=nor12)r13 , (r) S(0)mNR9R10， (s) NR9C(=0)-R12， (t) Cw烷基，其視所需為一或多個Ri1所取代’ (u) Cw環烷基，其視所需為一或多個r11所取代’ (v) N3， (w) het1視所需為一或多個R8所取代，或 (X) ¢:(0)0-^.4 烷基 _R12 ; 各R5是獨立的 (a) Η， (b) C!-7烷基，其視所需為一或多個R11所取代，或 (c) C3·8環烷基，其視所需為一或多個R11所取代； R6 及 R7 —起形成·n(r17)_C(〇)_N(R17)- 88300-960929.doc 1295671 -N(R17)-C(S)-N(R17)-; R8是 (a) Η， (b) 鹵素， (c) OR12， (d) OCF3， (e) SR12， (f) S(0)mR13， (g) NR9R10， (h) NR9S(0)mR13， (i) NR9C(=0)0R13， (j) 氰基， (k) 硝基 (l) CONR9R10， (m) C02R12， (n) C( = 0)R13， (o) C(=NOR12)R13， (p) S(0)mNR9R10， (q) NR9C( = 0)-R12， (r) Cw烷基，其視所需為一或多個R11所取代， (s) C3_8環烷基，其視所需為一或多個R"所取代， (t) -C(0)H ； R9及R1G獨立為 (a) Η， 88300-960929.doc 1295671 (b) OR12， (c) Cw烧基，其視所需為一或多個rU所取代， (d) C3-8環烧基，其視所需為一或多個r11所取代，或 (e) (C = 0)R13 ； R11是 (a) OR12， (b) SR12， (c) NR12R12， (d) 鹵素， (e) C02R12， (f) CONR12R12， 12 (g) C ι·7烧基’其視所需為酮基、鹵素、OR12、SR 、Cw烧基，或NR12R12所取代，或 (h) C3-8環烷基，其視所需為一或多個酮基，鹵素’ OR12，SR12，Cy烷基或NR12R12取代基所取代； R12是 (a) Η， (b) Cw烷基，其視所需為酮基，鹵素、Cw烷基成Cl·7 烷氧基所取代，或 (c) C3-8環烷基，其視所需為一或多個_基，齒素’ Ci_7烧基或Cl-7烧氧基所取代； R13是 (a) Cm烷基，視所需為一或多個酮基，鹵素，羧基，Cw烷基或Cw烷氧基所取代’ 88300-960929.doc 1295671 (b) C3_8環烷基，其視所需為一或多個酮基，鹵素， Ci-7烧基或Ci.7烧氧基取代，或 (c) -C(0)0H ； X是 (a) -C(R15)2V， (b) ，C(R15)2)m_0-(C(R15)2)k-，或 (c) -C(R15)2)m-NR16-(C(R15)2)k一；各R15是獨立的 (a) Η， (b) OR11， (C) Cl·7烧基，其視所需為一或多個R11取代基所取代，或 (d) C3-8環烷基，其視所需為一或多個尺11取代基所取代； R16是 (a) Η， (b) OR12， · (c) (C = 0)R13， (d) (C = 0)0R13， (e) (C = 0)NR9R10， (f) S(0)mR13， (g) S(0)mNR9R10， (h) Cw烷基，其視所需為一或多個Rll取代基所取代，或 ⑴C3-8^烷基，其視所需為一或多個Rll取代基所取 88300-960929.doc 1295671 代； R17是 (a) Η， (b) -〇Η，或 (C) C ι·4烧基； R20是 ⑷Η， (b) C"烷基，其視所需為一或多個Rll所取代，或 (c) Cw環烷基，其視所需為一或多個r11所取代；其中，芳基"表示苯基或在鄰位_稠合的二環碳環基，具有約9至10個環原子，其中至少一環是芳族；其中，’’雜芳基"表示經由單環芳族環之環碳或環氮接附之基團，含有由碳及丨，2，3或4個雜原子組成之五或六個環原？’雜原子選自氧（办），硫（各），氧化的硫，如亞石頁醯基（S = 0)及磺醯基（8(=〇)2)，或氮叫幻，其中 z不存在或是H，0, Cw烷基，苯基或芊基，或由其中何生之約8至1〇個環原子之與鄰位_稠合的二環雜環基團； het疋C-或N-連接之5_，6-，7-或8_員單一或二環，各早-或二環係完全飽和或部份未飽和，且有丨“個選自由氧，硫及氮組成之群中雜原子；heti可視所個取代基所取代，選自·· h燒基，胺基，CM燒胺基，Cw烷氧基，鹵素，-〇H，_CN，,· 各k是獨立的〇，j[或2; 88300-960929.doc 1295671 各m是獨立的〇，1或2·, 各η是獨立的1，2或3 ;且限制條件為當化合物是1，2,4,4a_四氫-順式_2,4_二甲基·8·硝基螺 [[Μ] 4 呼並[4,3a]喹啉 _5(6Η)，5，（2，Η)_ 嘧啶]_2,，4, & (1Ή，3’Η)-三_，該化合物是富含㈠對映型式之 (2R，4S，4aS)-2,4-二甲基硝基四氫 _2Ή 6η 螺[1，4·’呼並[4,3_a]喹啉 _5,5，_嘧啶]-2，，4，，6，g，h，3，三酮；且 5 ~ 化合物非2,3,4,4a_四氫-1，，3，-二甲基螺[1H，-甲基p比呼並[1，a]喳啉·5(6Η)，5，（2，Η)-嘧啶]-2，，4,6，（ι，Η，3·η)_ 二酉同0 2. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中各R4是獨立 (a) Η， (b) 鹵素， (c) SR12， (d) S(0)mR"， (e) NR9R10， (f) NR9S(〇)mRi3 , (g) NR9C(=〇)〇r13 , (h) 苯基視所需為一或多個&8所取代， (1)雜芳基視所需為一或多個R8所取代’ G)氰基， (k)硝基 88300-960929.doc 1295671 (l) CONR9R10， (m) C02R12， (n) C(=0)R13， (o) C(=NOR12)R13， (p) NR9C(=0)-R12， (q) Ci·7烧基，其視所需為一或多個R11所取代’或 (r) het1視所需為一或多個R8所取代。 3 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中各R4獨立地選自 N〇2，Η，Br，F，CF3，CN，NH2，-C(0)-0CH3，-S_CH3 ，-S(0)2-CH3，-N(OCH3)-CH3，-NH- C(0)-0-第三丁基，-NH-C(0)-CH3，雜芳基視所需為一或多個R8所取代，het1視所需為一或多個R8所取代，_S(〇)2-CH3，或苯基視所需為一或多個N〇2，C1，F，-OCH3及-OCF3所取代。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中各R3是η。 5·根據申請專利範圍第項中任一項之化合物，其中X 是-C(R15HC(r15)2-或-C(R15)2-NR16-C(R15)2-。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中X*_C(H)(C^ 烷基烷基）-或 _C(H)(Ci 4 烷基）-NR16_c(h) (Ci.4 烧基）-。 7 · —種化合物，其係選自 (2R’4S，4aS)-2,4-二甲基硝基- l，2,4,4a-四氫-2Ή，6Η· 螺[Π，4]啰畊並[4,3_a]P奎淋- 5,5，-嘧咬]-2，，4，，6，（1Ή，3Ή)- 三酮； 88300-960929.doc 1295671 l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基嫘号畊並[4,3-a]喳啉 -5(611)，5|(2，11)-嘧啶]-2，，4，，6，（1,11，3’11)-三酮； 8-溴-l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基螺K1，4]噚畊並[4,3_a]喹 8 -氟- l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基螺[t1，4]，哺並[4,3_a]喳啉-5(6Η)，5，（2Ή)-口密啶]J’J’/G’H，3’11)·三酮； l，2,4,4a-四氫-2,4-二曱基-8-三氣甲基螺[以，4]嘮畊並 [4,3-&]喳啉-5(611)，5!(2’11)-嘧啶卜2’，4’，6’（1’11，3’:^)_三酮； 1，1，，2,3，，4,4&，6，-八氫-2,4，，6，-三酮螺[[1，4]噚畊並[4,34] 喹啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-8-腈； l，2,4,4a_四氫-2,4-二甲基I羧醯胺螺[[Μ]噚畊並 [4,3-&]喳啉-5(611)，5，（2，11)-嘧啶]-2’，4’，6’（1’1'1，3’11)-三酮； 1，2,4,4&_四氫-8-硝基螺[[1，4]4_並[4,34]喳啉-5(61·!)， 5，（2Ή)-嘧啶]-2，，4，，6，（1，11，3，11)-三嗣； l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基嫘[f1，4] ’ 畊並[4,3-a]喹淋 -5(611)，5，（2,11)-嘧啶]-2，，4，，6’（1’11，3’11)_三_; 8-溴 _l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基螺[t1，4]喊畊並[4,3-a]喳啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]_2，，4’，6’（1’11，3’11)-三酮； 1，2,4,4&-四氫-1，4&-二甲基-8-石肖基螺[[1，4]唠畊並[4,3-&] 喳淋- 5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]，2’，4·，6’（1Ή，3Ή)-2_; 8-溴- l，2,4,4a·四氫-順式-2,4-二甲基螺[Π，4]嘮畊並 [4,3-a]喳啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧咬]_4’_硫_ 基_2，，6，（1，11，3，11) 二酮； 8-溴-l，2,4,4a-四氫-順式-2,4-二甲基螺[Π，4]噚畊並 88300-960929.doc 1295671 . [4,3-a]P奎琳-5(6Η)，5，（2Ή)-喊咬卜二’^^’甲基/曱基） -三酮； >^[1，1，，2,3，，4,4，，4旺，6，-八氫-2,4-二甲基-2，，4，，6，-三酮螺 [[1，4]噚畊並[4,3-3]喹諾酮-5(6印，5，（2，11)_嘧唆]_8-基] 乙醯胺； l，l，，2,3，，4,4，，4a，6，-八氫-2,4-二曱基 _2，，4，，6，-三酮螺 [[M]啰畊並[4,3-a]喹諾酮-5(6H)，5，（2，H)_嘧啶]_8_胺基基曱酸第三丁酯；訌胺基-l，2,4,4a-四氫_2,4_二曱基螺[[M]噚畊並[4,3-a] 喳諾酮- 5(6Η)，5，（2Ή)_嘧啶]-2，，4，，6，（1Ή，3Ή)-三酮單鹽酸鹽； 9-溴_l，2,4,4a-四氫-2,4_二甲基-8-硝基螺[Π，4]Ρ号畊並 [4,3-&]喹啉-5(611)，5，（2，11)-嘧啶]_2，，4，，6’（1’11，3’11)_三酮； 8·乙醯基- i，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基螺[[Μ]噚畊並 [4,3-&]喹啉-5(6«〇,5，（2，11)-嘧啶]-2，，4、6’（1’11，3’11)-三酮； 8-乙酮-〇-甲基肟-1，2,4,4&-四氫-2,4-二甲基螺[[1，4]嘮畊並[4,3-a]喳啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶;l_2f，4’，6’（l’H，3’H)i 酮； l，2,4,4a-四氫-2,4-二曱基-8-(甲基磺醯基）螺[Π，4]噚畊並[4,3-a]喳啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-2，，4’，6’（1’H，3’H)-S 酮； l，2,4,4a-四氳-2,4-二甲基- 8-(甲基亞磺醯基）螺[t1，4]噚畊並[4,31]喳啉-5(611)，5，(2，11)_嘧啶]-2’，4’，6’（1’11，3’11)- 三酮； 88300-960929.doc • 10- 1295671 l，2,4,4a_四氫-2,4-二甲基K甲硫基）螺[E1，4]呤畊並 [4,34]喹啉-5(611)，5，（2，11)-嘧啶]-2’，4’，6’（1’11，3卫）-三_; l，2,4,4a·四氫_2,4_二甲基硝基螺[[Μ]嘢畊並[4,3-a] 口奎琳- 5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-2’，4’，6’（1Ή，3’Η)-5_; 1，2,4,4&_四氳-2,4-二甲基-8-硝基螺[[1，4]1?号畊並[4,3 4] 口奎淋-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧唆卜之^以^曱基^’甲基卜三酮； 1，2,4,4&-四氫-2,4_二甲基_8-硝基螺[[1，4]嘮畊並[4,34] 口奎琳-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧咬]-2’，4’，6’（1’1^，3’甲基）_三酮； l，2,4,4a-四氫-4-甲基-8-硝基螺[Π，4]嘮畊並[4,3_a]喹啉 -5(611)，5，（2，11)-嘧啶]-2，，4’，6’（1’11，3’11)-三酮； l，2,4,4a-四氳-2-甲基-8-硝基螺[Π，4]噚畊並[4,3-a]喹啉 -5(611)，5，（2，11)-嘧啶]-2，，4，，6’（1’11，3’；《)-三酮； 2,3,4,4a-四氫- lf，3,3f三甲基螺[1H-吡畊並[i，2_a]喹啉 -5(611)，5，（2，11)-嘧啶]-2，，4’，6’（1’11，3’11)-三酮； 2,3,4,4a-四氫-3 -甲基螺[ΙΗ-叶!： p井並[l，2-a]峻淋- 5(6H)， 5，（2，11)-嘧啶]-2，，4，，6，（1，1153’11)-三酮； 1，1’，2,3，，4，，4&，6，-八氫-8-硝基-2，，4，，6，-三酮螺[311_吡口井並[l，2-a]口奎琳-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶]-3-緩酸 1，1_二甲基乙酯； 8 -氰基 _l，l’，2,3’，4,4’，4a，6’-八氫-2’，4’，6·_ 三嗣螺[3Η-Ρ比 ρ井並[l，2-a]邊琳- 5(6Η)，5*(2’Η) -喷淀]-3 -缓酸 ΐ，ι·二甲基乙酯； l，r，2’，3’，4’，4a-六氫 _2’，4’_ 二甲基-l，3-二 _ 螺[2Η-雖 -2,5’（6Ή)-[1，4]4 口井並[4,3-a]峻 ρ林]-8’-赌； 88300-960929.doc -11- 1295671 1，2,4,4卜四氫-2,4-二甲基[1，4]嘮畊並[4,3-幻喳啉_5,5,8 -(6H)-三腈； 8_溴_1，2,4,4&-四氫_2,4-二甲基[1，4]呤畊並[4,3_a]喹啉 _5,5(6H)-二腈； 2,3,4,4a-四氫·3_甲基_8_硝基-2，_硫酮螺[出-吡畊並 [1，24]喳啉-5(611)5，（2，11>嘧啶]_4，，6，（1，11，3，扣_二酮）； 9-(4 -氣苯基）-1，2,4,4a·四氫-2,4-二曱基螺[[1，4]啰畊並 [4,34]喳啉-5(611)，5，（2，11)_嘧啶]_2,54,56，（1，13，11)-三酮；四氫-2,4·二甲基-9·[4-(三氟甲氧基）苯基]螺 [Π/Ρ号畊並[4,3-a]喳啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]_2，，4，，6, (ΡίΜΉ)·»三酮； 1，2,4,4心四氫-9-(甲氧基苯基）-2,4-二甲基螺[[1，4]哼畊並[4,3_a]喹啉 _5(6η)，5，（2Ή)·嘧啶]-2,54,56，（rH，3，H)-S 9-(3-氯-4-氟苯基）_1，2,4,4&-四氫-2,4-二甲基螺[[1，4]哼 p井並[4,3-a]喳啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]-2，，4，，6，（1Ή,3Ή)- 三酉同； l，2,4,4a-四氫_2,4·二甲基-9_[4-(三氟甲氧基）苯基]嫘 [[1，4]嘮畊並[4,3-&]喳啉_5(611)，5，（2，11)_嘧啶]-2，，4’，6’ (1Ή，3Ή)-三酮； 1，2,4,4心四氫_9_(甲氧基苯基戶2,4_二甲基螺[[1，4]崎口井並[4,3-a]喳啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶;1-2，，4，，6，（1，11，3，11)-三酮； 9-(3-氯-4-氟苯基）-l，2,4,4a_ 四氫-2,4-二甲基螺[[1，4]崎 88300-960929.doc -12- 1295671 畊並[4,31]喹啉-5(611)，5，（2，11)-嘧啶]-2，，4’，6’（1’11，3 11)-三酮； 1，2,4,4^四氫_2,4-二曱基_9_(3-硝基苯基）嫘[[1，4]崎畊並[4,3-a]喹啉 _5(6H)，5，（2，H)_ 嘧啶]-2，，4，，6’（1’H，3’H)-/ 酮； l，l，，2,3,54,4，，4a，6,_ 八氫·2,4-二甲基 _2，，4，，6，-三酮螺 [[1，4]啰畊並[4,3-叫喳啉_5(611)，5\2，11)_嘧啶]-9-基]下腈； l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基-9-[4_(甲基績醯基）苯基]螺 [[1，4]呤畊並[4,3_a]喳啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶卜2’，4’，6 (1Ή，3Ή)·三酮； l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基-9-(4-吡啶基）螺[Π,4]崎味並 [4,3_&]喳啉-5(611)，5，（2，11)-嘧啶]-2，，4，，6，（1，凡3，田-三酮’ l，l，，2,3，，4,4，，4a，6，-八氫-2,4-二甲基 _2，，4，，6，-三酮螺 [[1，4]噚畊並[4,3-&]喹啉-5(611)，5，（2，11)-嘧啶]-9-羧酸甲酯； l，l’，2,3，，4,4，，4a，6，-八氫-2,4-二甲基·2，，4，，6，-三酮螺 [[1，4]噚啡並[4,3-&]喳啉-5(611)，5，（2，11)_嘧啶]-8-羧酸甲酯； l，2,3,3，，4,4，，4a，6’-八氫 _2，，4，，6，_ 三酮螺[1Η-吡畊並 [l，2-a]喳-5(6Η)，5’（2Ή)-嘧啶-8-腈單鹽酸鹽；及 2,3,4,4a-四氳-8-硝基螺[ιη·ρ比哨1 並[l，2-a]4 口井-5(6Η)， 5，（2，《〇-嘧啶]-2’，4’，6’（1，11，3，11)-三酮單鹽酸鹽； (2S，4R，4aR)-4-異丙基-2-甲基 _8·硝基-l，2,4,4a-四氫 88300-960929.doc -13- 1295671 -2Ή，6Η-螺[1，4]-哼畊並[4,3-a]喳啉-5,5’·嘧啶]_2’，4’，6’ (1Ή，3Ή)-三酮； (2以，48,4&8)-2,4-二乙基-8-硝基-1，2,4,4&_四氮-2’11，611-螺[Μ]-嘮畊並[4,3-a]喳啉-5,5f-嘧啶]-2’，4’，6’（1Ή，3Ή)-三酮； (211，4 8,4&8)-2,4-二甲基-8-硝基-1，2,4,4&-四氫-2|11，611-螺[1，4_噚畊並[4,3-a]喳啉-5,5’-嘧啶]·2’，4’，6·(ΓΗ，3Ή)-三酮； (2R,4S，4aS)-8_ 乙醯基·9，10_ 二氟-2,4-二甲基- l，2,4,4a-四氫-2Ή，6Η-螺[1，4_呤畊並[4,3-a]喳啉-5,5’·嘧啶]· 2，，4，，6，（1，1153’11)-三酮； (2R,4S，4aS)_10-氟-2,4_ 二甲基 _8_ 硝基- l，2,4,4a_ 四氫 -2Ή,6Η-螺[1，4-哼畊並[4,3-a]喹啉 _5,5’_ 嘧啶]·2’，4’，6’ (ΓΗ，3Ή)-三酮； (2R，4S，4aS)_2,4_二甲基-8_[5-(三氟甲基）-1，2,4_噚二唑 -3-基]-l，2,4,4a-四氫-2Ή，6Η-螺[1，4-嘮畊並[4,3_a]喹啉 -5,5，-嘧啶]-2’，4’，6，（1，11，3，只）-三酮； l，2,4,4a-四氫-2,4-二甲基-8-硝基螺[[1，4]嘮畊並[4,3-a] 喳啉-5(6Η)，5，（2Ή)-嘧啶]·2’，4，，6’（1Ή，3Ή)-5_; (2S，4R，4aR)-2-異丙基-4-甲基-8-硝基-l，2,4,4a-四氫 -2Ή，6Η-螺[1，4·嘮畊並[4,3-a]喹啉-5,5’-嘧啶]_2’，4、6’ (1Ή，3Ή)-三酮； (2S，4R，4aR)-2-異丙基 4-甲基-8-硝基- l，2,4,4a·四氣 -2Ή，6Η-螺[1，4_嘮畊並[4,3-a]喹啉-5,5匕嘧啶]d1〆’， 88300-960929.doc -14- 1295671 • 丄 (1Ή，3Ή)-三酮； (2R，4S，4aS)-2,4-二異丙基-8-硝基-l，2,4,4a_ 四氫 -2Ή，6Η-螺[1，4-噚啡並[4,3-a]喹啉 _5,5，_ 嘧啶]-2，，4，，6, (1Ή，3Ή)·三酮； (2R，4S，4aS)-2,4-:TS-8-(3-TS-l，2,4-4:^-5-S)-1，2,4,4&-四氫-2’11，611-螺[1，4-哼畊並[4,3_&]喹啉-5,5’-嘧啶]_2，，4，，6，（1，11，3，11)-三酮； (2S，4R，4aR)-8 -乙酿基-10 -氣-2,4 -二甲基 _l，2,4,4a-四氣 -2Ή，6Η-螺[1，4-嘮畊並[4,3-a]喹啉 _5,5’·嘧啶]_2’，4，，6, (1Ή，3Ή)_三酮； (2，R，4，S，4a，S)-2，，4，-二甲基-8，-硝基-lV2,4’，4a，-四氫 ^11，11-螺[嘧啶-5,5’_[1，4]嘧畊並[453_&]喳啉]-2,4,6 (1H，3H)-三酮； 8- >臭-2，4-二曱基 _ 1 0-硝基- l，2,4,4a-四鼠- 2’H，6H -螺[1，4_ 噚畊並[4,3-a]喳啉-5,5，-嘧啶]-2’，4，，6’（rH，3’H)-S_; (2R，4S，4aS)-2,4 -二甲基 8-(5-曱基-1，2，4-口亏二〇坐-3-基）-1，2,4,4&-四氫-2’11，611-螺[1，4-嘮畊並[4,3 4]喹啉-5,5’-嘧啶] (2S，4S，4aS)-4·甲基-8-石肖基-2 -(二鼠甲基）-l，2,4,4a -四鼠 -2Ή，6Η·螺[1，4-噚畊並[4,3-a]喳啉 _5,5，_ 嘧啶]-2，，4，，6’ (1Ή，3Ή)-三酮； (2R，4S，4aS)-2,4-二甲基-2’，4’，6’-三酮-1，Γ，2,3，，4,4，， 4a，6’_八氫-2Ή，6Η-螺[1，4-噚畊並[4,3-&]喳啉-5,5’-嘧啶] -8 -叛酸4 -豐氮基-3-蛾+基S旨；、 88300-960929.doc -15- 1295671 (28,48,4&8)_2,4-二甲基-8-硝基-1，2,4,4&-四氫-2，11，611-螺[1，4-哼畊並[4,3-a]喳啉-5,5f-嘧啶]-2’，4,56l(lΉ，3Ή)-三酮；

8. 一種用於治療哺乳動物中的細菌感染之醫藥組合物，其 88300-960929.doc •16- 1295671 含有根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物及醫条上可接雙載劑。根據申％專利範圍第8項之組合物，其中組合物含有富含對映型式之式〗化合物，且相較於化合物其他對映體含有至少50%之式I化合物的一種對映體。 !〇·根據申請專利範圍第8項之組合物，其中組合物含有富含對映型式之式I化合物，且相較於化合物其他對映體含有至少80%之式I化合物的一種對映體。 11 ·根據申睛專利範圍第8項之組合物，其中組合物含有富含對映型式之式I化合物，且相較於化合物其他對映體含有至少90%之式I化合物的一種對映體。 12 · —種合成根據申請專利範圍第1項之式I化合物之方法，此方法包括反應式III之胺與式II之氟醛，於極性、無質子溶劑中，繼之以式IV化合物行亞甲基化作用，並在極性、質子溶劑，無質子溶劑，或非極性溶劑系統，包括ZnCl2行熱重排反應

其中X，R1，R2，R3，R4，R5及R20如上文般定義。 13· —種根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物於製造用於治療哺乳動物之細菌感染之醫藥品之用途。 14.根據申請專利範圍第13項之用途，其中該醫藥品含有由 88300-960929.doc -17- 1295671 A 約0.1至約1000毫克的根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物。 15. 根據申請專利範圍第13項之用途，其中該醫藥品含有根據申請專利範圍第5項之化合物。 16. 根據申請專利範圍第13項之用途，其中該醫藥品含有根據申請專利範圍第6項之化合物。 88300-960929.doc -18-