TWI324603B - Oxazolidinone compounds, and compositions and methods related thereto - Google Patents
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Description
1324603 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於噁唑烷酮抗微生物化合物，其具有以弱 的單胺氧化酶（MAO)抑制活性有效對抗革蘭氏陽性菌及_ 些革蘭氏陰性菌。 【先前技術】 °惡唾院酮為現時可取得的新穎革蘭氏陽性抗微生物劑 之中很重要的。噁唑烷酮結合原核生物核糖體的5〇s亞單 位’避免形成蛋白質合成的起始複合物。這是一種新賴作 用模式。其它的蛋白質合成抑制劑或阻斷多肽延伸或引起 mRNA 錯讀。利奈唑胺（linezolid)(N-[[(5S)-3-[3-氟基-4-(4- 嗎啉基）苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺）為美國及其 它地區最先認可為臨床使用的抗微生物噁唑烷酮。 利奈。坐胺的最低抑菌濃度（MIC)隨試驗模式、實驗室 及歸因於細菌存活的薄霧意義而有些微的改變，但是所有 的研究者發現以介於0.5至4微克/毫升之間的鏈球菌屬、 腸球菌屬及葡萄球菌屬之MIC值的敏感性分布為窄且單峰 分布。保留完整的活性對抗對其它抗體的革蘭氏陽性球菌 抗藥性’包括二曱氧苯青黴素（methicniin)抗藥性葡萄球菌 屬及萬古黴素（vancomycin)抗藥性腸球菌屬。莫沙菌屬 (Moxarella) '巴斯德菌屬（Pasteurella)及類桿菌屬 (Bacteroides)之MIC為2-8微克/毫升，但是其它的革蘭氏 陰性菌由於内源引流活性與以革蘭氏陰性菌外薄膜細胞造 成的攝取而具有抗藥性。 /Τ' »坐胺成為治療患有下列感染之成人病患所需要的 藥物： 由金黃色葡萄球菌（二曱氧苯青黴素敏感性及抗藥性菌 或肺炎鏈球菌（包括多重抗藥性菌株[MDRSP])所引起的 院内感染性肺炎^ MDRSp係指對二或多種下列抗體具有抗 十生士办兰. ’、 。養株：青黴素、二代頭孢菌素、巨環内酯、四環 素及甲氧苯甲胺嘧啶/磺胺 甲。惡0坐（trimethorpim/sulfamethoxazole); 由金黃色葡萄球菌（二甲氧苯青黴素敏感性及抗藥性菌 株）、化腹性鏈球菌或無乳鏈球菌所引起的複雜性皮膚及皮 膚、’且織感染，包括糖尿病足部感染’未併發骨髄炎； 由金黃色葡萄球菌（只有二曱氧苯青黴素敏感性菌株） 或化膿性鏈球菌所引起的非複雜性皮膚及皮膚組織感染； 萬古黴素抗藥性乳酸腸球菌感染，包括併發菌血症的 病例；及 由肺炎鏈球菌（包括多重抗藥性菌株[MDrSP])及也在 併發菌血症的病例中所引起，或由金黃色葡萄球菌（只有二 甲氧苯青黴素敏感性菌株）所引起的社區感染性肺炎。 原來發展噁唑烷酮作為治療抑鬱症及帕金森氏症之 MAO抑制劑。MAO為負責兒茶酚胺分解代謝的主要酵素 之一。在人類中，MAO出現兩種異構型：mA0_a及MAO-B。 MAO-A較佳地使血清素（5_HT)及去甲腎上腺素脫胺化； MAO-B較佳地使笨乙胺、苯甲胺及在男性中的多巴胺脫胺 化。按慣例曾使用MAO-A抑制劑（如嗎氣貝胺（m〇ci〇bemide) 或反苯環丙胺（tranylcypromine))作為抗抑鬱藥物，同時較 7 佳地曾使用μα〇·β抑制劑（如司來吉蘭（seiegiHne))治療帕 金森氏症。美國專利第3655687號揭示具有顯著的抗抑營 劑到生之5-私甲基·3·取代之嗣衍生物。在該專 利中所揭7F的化合物托洛沙酮（tGi_t〇n)5•(經甲基 甲笨基）·2·。惡唾燒_具有特別的參照性。 托洛沙嗣為MAO-A之選擇性可逆式抑制劑，並曾引 入床實務。因為該理由’ ~以特別注意與以單胺氧化酶 代謝之已知藥物的不良交互作用的任何證據方面的問題可 能出現在以利奈唑胺治療的病患中。曾在服用特定的腎上 腺藥物（包括苯基丙醇胺及偽麻黃鹼）之病患中發現加壓反 應增強’並尤其注意應減少接受利奈唑胺之病患中的這些 藥物的給藥量。以動物研究提出利奈唑胺適度地強化内源 I"生和飲食性胺、酪胺及其它擬交感神經胺的加壓效應。利 奈唾胺之包裝插頁警告反對其與富含酪胺之食物結合及關 於與腎上腺藥物與血清素作用劑已知可能的交互作用。因 此對具有最低MAO抑制活性之新穎噁唑烷酮抗微生物化 σ物有需求’以消除可能的藥物-藥物交互作用相關之副作 用。 利奈唑胺的製備揭示在PCT申請案w〇 9507271中。 PCT申請案W0 03084534揭示一種以噁唑烷酮治療糖 尿病足部感染之方法，尤其以3-{4-[1-(2,3-二羥基丙醯 基）-1，2,3,6-四氫°比咬-4-基]-3,5-二氟苯基}_5-(異°惡唾-3-基 氧基甲基）-噁唑烷-2-酮、2,2-二氟基·]^_({(58)_3-[3-氟基-4-(4乙醇酿基六風n比拼-1-基）苯基]_2_鋼基- ΐ，3_β惡吐烧-5-基} 1324603 甲基）乙烷硫代醯胺及利奈唑胺。 PCT申請案WO 03063862揭示一種治療需要噁唑烷酮 之病患的方法，其係藉由投予有效量之噁唑烷酮及有效量 之至少一種選自由維它命B2、維它命B6、維它命B12及 葉酸所組成的群組之維它命。 專利申請案 DE 10105989 及 US 2003/01 53610 揭示 N-((2-_基-3 -苯基-1，3-。惡嗤院-5-基）-甲基）-雜環族醯胺之製 備作用及彼等抑制在活體外凝血作用之用途，尤其在含有 因子Xa之血庫或生物樣品。在US 2003/0153610中所揭示 之雜環族醯胺限制為噻吩基醯胺，但是DE 10105989集中 於具有或含酮基-或含N-氧化物部分之取代基的N-[[3-[(4-經取代之）-苯基]-2 -酮基-5-°惡》坐院基]甲基]-酿胺。然而這 些文件既未說明抗細菌活性，也未說明ΜΑΟ抑制活性。 WO 〇4〇〇7489說明具有抗革蘭氏陽性及革蘭氏陰性菌 之抗細菌活性的一些噁唑烷酮衍生物。在該專利申請案 中’指出利奈唑胺與其可能的同種類在臨床發展及使用期 間出現的一些限制：據稱該化合物類別具有誘發骨髓抑制 及隨之發生血小板減少症的傾向，及以噁唑烷酮之單胺氧 化酶抑制作用促使臨床人員建議在同時使用腎上腺藥物或 血清素作用劑及選擇性血清素攝取抑制劑期間謹慎使用該 類別成員。 WO 04089944說明特定的經取代之笨基噁唑烷酮，其 為有用對抗許多人類及獸醫學病原體（包括革蘭氏陽性需氧 菌與厭氧生物體）的抗微生物劑。在該文件中，未說明關於 9 1324603 • 單胺氧化酶的抑制活性β 因此顯然仍需要找尋具有比那些在本技藝中已知的試 劑更低的副作用之新穎有效的抗細菌劑，雖然在過去曾致 力於所有的研究努力。 . 【發明内容j 發明摘述 μ 本發明者發現本申請案中所揭示之化合物類別為特殊 活性的抗微生物劑，其顯示弱的MAC>抑制活性，其意味 明顯減低來自可能的藥物·藥物交互作用相關之副作用。這 令人驚舒，因為已知以。惡嗤院酮之單胺氧化酶抑制作用會 產生許夕田j作用，因此熟請本技藝者不可能在所有的。惡。坐 院_衍生物之中探究出具有低或不具有任何副作用之^細 菌劑。而且本發明的化合物顯示與腸球菌相比之對抗葡萄 球菌的選擇性活性，其在需要對抗葡萄球菌之特殊抗體的 疾病治療中具有價值的特性，如社區感染性之二曱氧苯青 φ 黴素抗藥性金黃色葡萄球菌（CA-MRSA)感染，根據最近的 研究，其在美國社區中取得立足點及似乎趨向流行的程 度。 大體上本發明提供新穎]^[[(3_[4_經取代之苯基]_2_酮 基-5-噁唑烷基]甲基]_胺化合物具有以弱的單胺氧化酶抑制 活性特別有效對抗革蘭氏陽性人類及獸醫學病原體的證 據’特別有效對抗葡萄球菌。 本發明說明以式（I)代表的新穎噁唑烷酮化合物類別： 10 丄
或其醫藥上可接受之鹽，其巾rim
制活二下述之定義’其為具有弱的單胺氧化酶(MA〇)抑 =性的抗細菌劑’其特別有效對抗革蘭氏陽性及一些革 蘭氏陰性人類及獸醫學病原體。
本發明的另-目的係提供用於製備該化合物的合成步 驟。本發明的另一目的係關於式⑴化合物或其醫藥上可接 又之與用於製備供治療在哺乳動物中（包括人類）的細菌感 染之醫藥劑的用途。最後的觀點可選擇規劃成治療受細菌 感染所古之哺乳動物（包括人類）的方法，其係藉由投予治 療有效量之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 。 【實施方式】 發明詳述 本發明係關於式（I)之新穎噁唑烷酮化合物：
(I) 1324603
其tR,、R2、R3及R4係獨立選自-H及鹵素； A係選自由下列所組成的群組：
r6 (iii)
(v)
f r6 (vi) r/=\r6 7P.Η Λ
β5 Μ Re ,R5 I nR6 I _ (xiii) (xiv) (xv) -R5 NR5 ί6 R6 ’ N R6 (xvi) (xvii) (xviii) 12 1324603
R5 及 R6 係獨立選自由 _H、_F、_(^、_Br、_〇H、_N〇2、 ._CN、_CF3、-c〇R8、-csr8、-so2R8、-〇cor8、烧基（cvc6)、 ' 蟲烷基（Cl_C6)、環烷基（C3-C6)、烯基（c2-c6)、炔基（c2-c6)、 烷氧基（CrC6)、烷氧基（Ci_c6)烷基（Ci_c6)、·Ν_Κ21Κ22 及 T 0 所組成的群組；或Rs與R6 —起形成以苯并、吡啶并、呋 喃并、噻吩并、噁唑并、異噁唑并、噻唑并、異噻唑并、 吼略并、°比嗤并或咪唑并稠合之部分，其中該稠合部分可 依次被一、二或三個選自由-F、-CM、-Br、-OH、-N02、-CN、 -CF3、-cor8、-CSR8、-S02R8、-OCOR8、烧基（CVC6)、鹵 烧基（CVC6)、環烷基（C3_C6)、烯基（C2_C6)、炔基（C2_C6)、 院氧基（CVCJ、烷氧基（Ci_c6)烷基（Ci_c6)及 -N-R2IR22 或選 自環戊并（cyclopento)、環己并（cycl〇hex〇)、環庚并 • (cyclohePto)、亞甲二氧基及亞乙二氧基之稠合環所組成的 群組之取代基取代，其中該稠合環可依次被一、二或三個 選自由烧基（C,-C6)、環烷基（c3-c6)、烯基（c2-C6)及炔基 (C2_C6)所組成的群組之取代基取代； R?係選自由-H、視需要被取代之烷基（Ci_c6)、環烷基 (c3-c6)、烯基（C2_C6)、炔基（C2_C6)、烧氧基（c「C6)、-N_R2iR22 及τ所組成的群組；或r7與r5或r6在可能時一起形成2 至6個碳原子及含有從1至3個選自〇、N S、s〇及S02 之群組的環’其可依次被一、二或三個選自由烷基（CrC6)、 13 1324603 環烧基（CVC6)、稀基（C2_C0)及炔基d-C6)所組成的群組之 取代基取代； 係選自由-H、烷基（CrC6)、環烷基（c3_c6)、稀基 (匸2-匚6)、炔基d-C6)、烧氧基（C「C6)、院氧基（crc6)烧基 (Ci-C：6)、經院基（C^-C：6)、-N-R^R22及τ所組成的群組； R9 及 R10 係獨立選自由-H、-CN、-N02、_c〇Rn、-so2Rh、烷基（c「c6)、i 烷基（c^q)、環烷基（C3_C6)、稀 基（C2-C6)、炔基（C2-C6)、烷氧基（(^-(：6)、烷氧基烷 基（c「c6)、-N-R21R22及τ所組成的群組； R"係選自由-Η、·ΟΗ、烷基（Ci_c6)、函烷基（Ci_c6)、 % 烷基（C3-C6)、烯基（c2_c6)、炔基（C2_C6)、烷氧基（C|_C6) 烷基（Crc0)及τ所組成的群組； R|2 及 Ru 係獨立選自由-H、-OH、-CHR14R15、-CN、- C〇R,4、-CSR"、-c〇Hsor14、-CONR|4R|5、_ csnr14r15 . -c〇N(R16)N(Ri4)Ri5 ^ _s〇2Ri4 ^ ,s〇2〇Ri4 ^ . so2nr14r15、院基（C1_C6)、自烧基（C| C6)、環院基％、）、 烯基（C2 C6)、块基（C2-C6)、院氧基（κ6)烧基（cvcj及τ 所組成的群組； R14及汉15係獨立選自由·Η' ·〇Η、c c S02R16 ' -NR p 16 17 u '視需要被取代之烷基（cvcj、環烷基 (C3-C6)、烯基（c c 6)快基（C2-C6)、烷氧基（CrC6)、苯基 1324603 Ν一 Sτ.、》 _Ν-〇 NR16 ίτ-S Λ , Rl6 ^Rl8 N-S N-0 N-0 M * R17 ^16 K16 X、.:‘， NR16 R16 J±-S 、R16 μ . N rr~0 ，％N -S Ν' N N % 2TR!8 Rl7
Ru R17
ffN/N Rl6 R18 R17
〜R18 ' ^R17 、N ,RietR17々八o R16
及 、入 R18 Rl7 o 所組成的群組；
Ru為-Η、-oh、烷基（CrC6)、環烷基（C3_C6)、烯基 (c2-c6)、炔基（c2_C6)、烷氧基（Ci_C6)、烷氡基（Ci C6)烷基 (C1_C6)、羥烷基（CVCJ及 T ; R17 及 R18 係獨立選自由-Η、-OH、-F、_C1、_Br、_Ν〇2、 -cn-nr19r20>.corI9.-conr19r2〇'-so2r19..s〇2nRi9R2〇 . 視需要被取代之烷基（C「C6)、環烷基（C3_C6)'烯基（C2_C6)、 炔基（(VC6)、烷氧基（CVC6)及T所組成的群組；或Ri7與 Ru —起形成以苯并稠合之部分，其可依此被一、二或三 個選自由-F、-Cl、-Br、-OH、-N02、-CN、-CF3、.COR、 8 -csr8、-so2r8、-〇c〇R8、烷基（Ci_c6)、函烷基（ci C6)、 環烷基（C3-C6)、烯基（C2-C6)、炔基（C2_C6)、烷氧基（Ci_C6)、 烷氧基（C「C6)烷基（Crc0)及-N-RyR”或選自環戊并、環己 15 1324603 并、環庚并、亞甲二氧基及亞乙二氧基 〜巫<稠合環所組成的 群組之取代基取代，其中該稠合環可依 么』抵-人破一、二或三個 選自由烷基（c「c6)、環烷基（c c6)、燋Α π ρ 3 6)歸基（C2-C6)及炔基 (Cz-C6)所組成的群組之取代基取代； R19及R2。係獨立選自由-H、领、視需要被取代之烷 基（CVC,)、環炫^(c3_c6)、稀基（CVC6)、块基（C2_c6)、烷 氧基（CrCd及T所組成的群組；
κ21及R22係獨立選自-H、烧基（Ci_c小環烧基（(VC6)、 稀基（c2-c6)、快基（(：2_(：6)及τ’該-仏％、基團可代表選 自由吡咯烷基、六氫吡啶基、視需要被烷基（C丨_C6)、環烷 基（CVC6)、烯基（(VC：6)或炔基（(^(^經N•取代之六氫。比啡 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉& s•氧化物及硫代嗎 啉基S-二氧化物所組成的群組之雜環族環； τ代表分別視需要被取代之苯基或雜芳基，其中雜芳 基係選自由吡啶、嗒啡、嘧啶、吡畊、呋喃、噻吩、噁唑、 噻唑、咪唑、吡唑、異噁唑、異噻唑、i，2,5噻二唑、呋咱 1,2,4-噁二唑、1，2,4-噻二唑、1，2,3-噁二唑、i，2,3-噻二唑 四唑、1，2,3,4-噁二唑及1，2,3,4-噻三唑所組成的群組，其 中視需要存在視需要被取代之笨基或視需要被取代之雜芳 基上的取代基可為選自由_F、_C1、-Br、_〇h、-NH2、.:Νί02、 -CN、-CF3、-C〇R8、-CSR8、-S02R8、·0(：0Ιΐ8、烷基（Ci_C6)、 鹵烷基（CVC6)、環烷基（C3-C6)、烯基（C2_C6)、炔基（C2_C6)、 烧氧基（C「C6)、烷氧基（Ci-C：6)烷基（CVC6)、nh-烷基（Cl· c6)、NH-環烷基（c3-c6)、-N-二烷基（Ci_c6)、·Ν·(烷基 1324603 C6))(環烷基（c3-c6))、亞甲二氧基、亞乙二氧基及選自由 °比咯烷基、六氫吡啶基、視需要被烷基（Ci_C6)、環烷基 (CrC6)、烯基（C2-C6)或炔基（c2-c6)經N-取代之六氫吡啡 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基s_氧化物及硫代嗎 啉基S-二氧化物所組成的群組之雜環族環所組成的群組之 取代基中之一、二或三個；
X係選自0、S、NR9及CR9R1G ;及 Y 係選自 Ο、S、SO、S02、NO、NRI2 及 CRI2R13 ;及 其中烷基（crc0)的視需要之取代基可為一、二或三個 選自由-F、-CM、·Ν02、-〇R21、_C0R2 丨、_NR21R22、酮基、 環炫基（C3-C6)、稀基（c2_c6)、炔基（匚2_(^6)、_(^、1'、-COO R21 -0C0R2|、-CON-R21R22、_N(R2 )_c〇_R22、_ OCON-liR22及·wucoo-R22所組成的群組； 或其醫藥上可接受之鹽。 較佳而言，本發明係關於式⑴之新m坐炫酮，其令 R4 各自為_H;Xg 〇 s 及 NCNJ 為〇、s、SO、S〇A NR〗2 ; A為選自
或R5為甲基及κ 及-Br所組成的鮮 之喹啉；其中及各自為-Η; 為甲氧基，或I及r6係選自由_F、Cl 17 1324603 組；及R12係選自由-Η、曱基、乙基、-0>1、-(：0(：112€1^、-COCH3 ' -COOCH3 ' -CONHCH3 ' -S02CH3 ' -SOCH3 ' -S02NHCH3、
所組成的群組，其中R13係選自由-Η、曱基、乙基、 異丙基、第三 丁基、-CH2OH、-CH2NH2、-COOH、-COOCH3、 -COOC2H5、-CH2Cb -CONH2、-CH2-CH=CH2、-CH2-C 三 CH、 -CH=CH2、-C 三 CH 及-CH=CHN(CH3)2 所組成的群組。 在本文所使用的 ''醫藥上可接受之鹽〃術語包含自有 機及無機酸所形成的任何鹽，如氫溴酸、氫氣酸、磷酸、 硝酸、硫酸、醋酸、己二酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯曱酸、 檸檬酸、乙烧確酸、曱酸、富馬酸、麵胺酸、乳酸、馬來 酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、1，5-萘二磺酸、 草酸、新戊酸、丙酸、對-甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸及類 似物。 化合物為有用的抗微生物劑，有效對抗許多人類及獸
18 醫學微生物《實例43例證本發明化合物展現弱的ma〇抑 制活性’其表示這些化合物具有使可能的藥物_藥物交互作 用減至最小或消除的能力’因為強的單胺氧化酶抑制作用 y弓丨起按慣例以單胺氧化酶代謝之其它化合物的清除率改 變’包括許多藥品。此外’肖別與避免神經傳遞胺值的增 加有關聯，如多巴胺、血清素及去曱腎上腺素。 曰 ‘實例43也例證本發明化合物顯示與腸球菌相比之對抗 葡萄球菌的選擇活性。與那些包括其它雜環的化合物對昭 (如那些在WO 04089944中所述者），該特性由包括啥琳型 結構的那些本發明化合物明確地顯現。例如本發明的實施 例34之化合物在葡萄球菌中具有比腸球菌中乡1〇〇倍的 活性。該選擇性在需要對葡萄球菌特殊之抗體治療的疾病 治療中具有價值的特性。在彼等之中的感染係由金黃色葡 萄球菌所引起，如毛囊炎、料性組織炎、膿毒敗血症、 肺炎、骨髓炎、心内膜炎、創傷性化腹及食物中毒；由表 皮葡萄球菌所引起，如小鲦飧艚，直 j璲踝脹瘍及其它的皮膚創傷，其 發生在人類及其它動物的寄生蟲性皮膚及黏膜上；由 S.hy所引起，如豬脂膿性皮膚炎；由白色釀膿葡萄球 菌及金黃色釀膿葡萄球菌所引起。因此這些化合物為有用 的抗微生物劑’以超越本技藝中已知的優點有效對抗許多 人類及獸醫學微生物。 較佳的化合物為在嗯嗤烷剩環之c_5位置上具有s'组 態之鏡像異構物。 本發明較佳的化合物為： 1324603 (a)下式之7-曱氧基_2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟基-4-(4’-乙醯基-4-六氫吡哄基苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基]曱基]-3-啥琳甲酿胺（carboxamide):
• (b)下式之7-甲氧基-2-曱基-N-[[(5S)-3-[3-氟基-4-(4-嗎 啉基）-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基]甲基]-3-喹啉甲酿胺：
(c)下式之7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3 -氟基-4-(4-硫 _ 代嗎淋基）-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基]甲基]_3_喹琳甲酿 胺：
〇 及 (d)下式之7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3 -氟基-4-(4’- 1324603 硫代乙醯基-4-六氫吡畊基）·苯基]-2-酮基·5_噁唑烷基]甲 基]-3-喹琳曱硫代醯胺（carboxithioamide):
通式（I)化合物可以許多不同的方法製備，其係依據官 Φ 能基性質而定： a)醯胺化合物（I，X = 0)之製備： 形式上醯胺係藉由通式（II)之胺甲基中間物與活化型式 之對應的式（III)之酸反應所製備：
其中A、R丨、Rz、R;、R_4及Y如上述之定義。活化型 式之酸（III)係選自由其酸鹵化物、咪唑烷（imidazolide)、對 -石肖本基S旨及2，4，5 -二氯苯基醋所組成的群組。其它的活化 型式之酸（III)係藉由在選自三苯膦、溴基三氯甲烧、二環 己基碳二亞胺、2 -氯基他咬鑌陽離子、3 -氯基異。惡嗤鑌陽 離子、二苯基磷醯基疊氮化物、N·羥基苯并三嗤、六氟填 酸2-(1Η·苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基脲陽離子、丨_(三
21 1324603 甲基苯（mesitylene)-2-磺醯基）-3-硝基_1H-1 2 4_= 上技 磷酸苯并三唑-1-氧基三吡咯烷鎸、丨_乙基_3 (3，二甲胺基 丙基）碳二亞胺鹽酸鹽及四氟硼酸2-(ΊΗ梦益-, % 本开二唑-丨·基）_ 1，1，3,3-四甲基脲陽離子之試劑的存在下現場製備。 b)硫代醯胺化合物（I，x=s)之製備： 自對應之醯胺化合物（I，x=0)製備硫代醯胺化合物（ι, x=s)可藉由許多選自：
〇Me
OPh (IVv) (IVvi)
MeS-^Me (IVii) P4S10 (IViv) 之硫化（thionation)試劑進行。 較佳的硫化試劑為（IVi)，复炎1 /、马已知的勞森氏 (Lawesson’s)試劑。 另一方面，硫代醯胺化合物可μ 士 J错由對應之胺甲基衍生 物（II)與烷基二硫代醯胺（Illi)縮合所獲得. (Illi) 22 1324603 其中A如通式（I)中之定義及R為烷基（C「C6)。 c) 亞颯化合物（I，Y=SO)之製備： 亞硬化合物（I，Y=SO)之製備可藉由從對應之通式（I， Y=S)化合物’以許多選自由偏高碘酸鈉、超價碘試劑、在 醋酸中的鉻酸、在吡啶中的鉻酸、四醋酸鉛、二氧化錳、 硝酸蛇（III)及臭氧所組成的群組之氧化劑進行。 d) 砜化合物（I，Y=s〇2)之製備： • 爾·化合物（1, Y=S〇2)之製備可藉由從對應之硫化物（1， Y=s) ’以許多氧化劑（如在醋酸中過量的過氧化氫）及催化 的四氧化餓在N-甲基嗎啉N-氧化物的存在下進行。以在 醋酸中過量的過氧化氫較佳。 e) 氰腓化合物（I，x=n_CN)之製備： 氰脒化合物（I，X=N-CN)係藉由對應之胺甲基衍生物（π) 與通式（v)之氰基亞胺酯（cyan〇imidate)反應所合成：
(V) 其中A如通式⑴中之定義及R為烷基（Ci^)。 通式（Π)之特定的胺甲基中間物為本技藝中所知，^ 根據在文獻中所揭示之方法製備。於是PCT申社案 95〇7271揭示N-[[(5S)-3_[3·氣基·4_(4_嗎琳基）笨月基^ 基…烧基]甲基卿，Rl=F’R〜Μ，γ都 23 1324603 製備，PCT 申請案 WO 9854161 揭示 N-[[(5S)-3-[3-氟基-4-(4-硫代嗎啉基苯基]_2_酮基-5-噁唑烷基]甲基]胺（II， Ri = F，R2=r3=r4=H，Y=S)之製備及 PCT 申請案 WO 0032599 揭示N-[[(5S)-3-[3-氟基-4-(4，-乙醯基-4-六氫吡畊基）-苯 基]-2-酮基-5-噁唑烷基]甲基]胺（II，R, = F，R2 = R3=R4 = H， Y=CH3-C〇N)之製備。PCT 申請案 WO 04/018439 揭示（S)-N_[3-[3-氟基-4-[N-第三丁氧基羰基六氫吡畊-1-基]苯基]·2_ 酮基噁唑烷-5-基甲基]疊氮化物及（S)-[3-[3-氟基-4-[Ν-第三 丁氧基幾基六氫η比啡-1-基]苯基]-2-酮基°惡吐院-5-基甲基] 醇之製備。 本發明的化合物可根據標準的醫藥實務按慣例調配成 醫藥組成物。 本發明的另一觀點係關於一種含有治療有效量之如上 述定義之通式（I)化合物與適量之醫藥賦形劑或載體—起的 醫藥組成物。
本發明的醫藥組成物可以標準方式投予希望治療的疾 病，例如經口服、非經腸、吸入、直腸、穿透皮膚或局部 投藥。就這些目的而言，本發明的化合物可以本技藝中已 知的方式調配成例如藥片、膠囊、糖漿、水性或油性溶液 或懸浮液、乳液、可分散藥粉、吸入溶液、栓劑、軟膏、 乳霜、用於注射之滴劑及無菌水性或油性溶劑或懸浮液形 狀及類似形式。醫藥組成物可包括在適合的固體或液體載 體或稀釋劑中或在適合的無菌介質中的調味劑、甜味 等，以形成適合於經靜脈内、皮下或肌肉内注射的懸浮液 24 !324603 . 或溶液。這些組成物典型地包括從1至40重量％(以i至1〇% 較佳）之活性化合物，組成物的其餘部分為醫藥上可接受之 載體、稀釋劑、溶劑及類似物。 將式（I)化合物以0.1至100毫克/每公斤體重/每天之 - 量投藥，以1至50毫克/每公斤體重/每天較佳。 ^ 本發明的化合物有用於治療如以二甲氧苯青黴素抗藥 性金黃色葡萄球菌（MRSA)所引起的院内感染性肺炎、社區 感染性肺炎’包括併發的菌jk症、青黴素抗藥性及敏感性 _ 鏈球菌肺炎、糖尿病足部感染及皮膚與皮膚結構感染的症 狀’以及以對本發明所述之化合物敏感的細菌所引起的所 有其它的感染。本發明的化合物有效對抗許多人類或動物 病原體及臨床培養株（包括萬古黴素抗藥性生物體及二甲氧 苯青黴素抗藥性生物體）。 下列的非限制性實施例例證本發明的範圍。 實施例 將本文所使用的特定的縮寫定義如下：、、DCNT為二 籲 氣曱烷’ ' DMAP’/為4-(二甲胺基）吡啶，、、DMSO，，為二 甲亞颯，"EDCI"為3-二甲胺基丙基-3-乙基碳二亞胺鹽 酸鹽’ *ESI"為電喷霧離子化法，'HOBt"為N·羥基笨 并三唑，^ HPLC"為高性能液相色層分離法，"MS 〃為 光譜法及 TLC 為薄層色層分離法。 實施例1 : 7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟基-4-(4-嗎啉基）-苯基]-2·酮基-5-噁唑烷基]曱基]-3-喹啉曱醯胺 25 1324603
將在5毫升DCM中的110毫克（1.5當量）7-曱氧基_2_ 曱基喹啉_3·羧酸、21毫克（〇·5當量）DMAP及97毫克K乙 基-3-(3’-二甲胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（15當量）之溶液 在室溫及氬氣下攪拌30分鐘。在以TLC觀察原料原料完 全轉換時，接著將100毫克（1當量）N-[[(5S)-3-[3-氟基-4-(4-嗎琳基）-苯基]-2-酮基-5-°惡嗤烧基]曱基]胺加入5毫升〇CM 中及持續攪拌12小時》將粗混合物以5%HOAc溶液、飽 籲 和NaHC03及鹽水清洗。將合併的有機層乾燥（MgS〇4)及 在真空中濃縮，以提供173毫克標題產物（產量=95%)。 !H NMR(400MHz, δ , ppm, CDC13)： 2.75(3H, s), 3.03(4H, m), 3.85(4H, m), 3.9(m, 3H), 3.94(3H, s), 4.13(1H, t, J = 9.2Hz), 4.92(1H, m), 6.52(1H, t, NH), 6.89(1H, t, J = 8.8Hz), 7.09(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.17(1H, dd, J = 2.8, 9.2Hz), 7.33(1H, d, J=2.4Hz), 7.46(1H, dd, J=2.8, 14.4Hz), 7.61(1H，d，J = 9.2Hz)，8.0(1H，s)。 26 13-24603 HPLC(t，％):8.9 分鐘，99%。 MS(ESI)m/z = 495(M+l) 實施例2: 7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟基-4-(4-硫代嗎啉基）-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基]甲基]-3-喹啉曱醯 胺
其係依照與實施例1相同的步驟所製備，從3 70毫克 7-甲氧基-2-曱基喹啉-3-羧酸及350毫克N-[[(5S)-3-[3-氟 基-4-(4-硫代嗎啉基）-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基]甲基]胺開 始。在類似的處理之後，獲得244毫克對應之所欲7-甲氧 基-2-曱基-N-[[(5S)-3-[3-氟基-4-(4-硫代嗎啉基）-苯基]-2-酮 基-5-噁唑烷基]曱基]-3-喹啉甲醯胺（產量=43%)。 Ή NMR(400MHz, δ , ppm, CDC13)： 2.69(3H, s), 2.78(4H, m), 2.23(4H, m), 3.86(m, 3H), 3.90(3H, s), 4.05(1H, t, J = 8.8Hz), 4.88(1H, m), 6.82(1H, t, J = 8.8Hz), 6.97(1H, m), 7.07(1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 7.31(1H, dd, J=3.2, 14Hz), 7.34(1H，d，J = 2Hz), 7.49(2H, d，J = 8.8Hz), 8.0(1H，s)。 HPLC(t，％):12.0 分鐘，99%。 MS(ESI)m/z=51 1(M+1) 實施例3 : 7-曱氧基·2-曱基-N-[[(5S)-3-[3-氟基-4-(4’- 27 1324603 乙醯基-4-六氫吡畊基）·苯基]_2_酮基_5_噁唑烷基]曱基]_3· 喹啉曱醯胺
其係依照與實施例1相同的步驟所製備，從1 90毫克 ® (1.5當量）7-曱氧基-2-曱基喹啉-3-羧酸及200毫克（1當 量）N-[[(5S)-3-[3 -氟基-4-(4，-乙醯基-4-六氫吡畊基）-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基]曱基]胺開始。在類似的處理之後，獲 得120毫克對應之所欲7-甲氧基-2-曱基-N-[[(5S)-3-[3-氟 基-4-(4’ -乙醯基-4-六氫吡啡基）-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基] 甲基]-3-喹啉曱醯胺（產量=3 8%)。 Ή NMR(400MHz, δ , ppm, CDC13)： 2.69(3H, s), 2.91(2H, m), 2.98(2H, m), 3.57(2H, m), 3.70(2H, m), 鲁 3.86(3H, m), 3.89(3H, s), 4.07(1H, t, J = 8.8Hz), 4.88(1H, m), 6.79(1H, t, J=9.2Hz), 6.99(1H, m), 7.08(1H, dd, J=2, 8.8Hz), 7.36(2H, m), 7.50(1H} d, J=9.2Hz), 7.59(1H, m), 8.0(1HS s) ° HPLC(t，％):7.9 分鐘，98%。 MS(ESI)m/z=511(M+l) 實施例4: 7-甲氧基·2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟基-4-(4-嗎啉基）-苯基]-2-輞基-5-噁唑烷基]曱基]-3-喹啉甲硫代醯
28 1324603 胺
將在4毫升1,4-二噁烷中的5〇毫克n_[[(5S)-3-[3-敗 基-4-(4-嗎啉基）-苯基]_2-酮基-5·噁唑烷基]甲基]-7-曱氧基_ 2_甲基喹啉-3-基醯胺、123毫克（3當量）勞森氏試劑之溶液 在65°C下加熱3小時及在100°C下加熱1小時。在減壓下 移除溶劑，並將粗物質以管柱色層分離法（Merck石夕膠，99/1 之醋酸乙酯/己烷）純化，以提供39毫克標題產物（產量 φ =75%)。 HPLC(t，％):l 1.2 分鐘，96%。 MS(ESI)m/z = 51 1(M+1) 實施例5 : 7-曱氧基-2·甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟基-4-(4-硫代嗎啉基）-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基]甲基]-3-喹啉曱硫 代醯胺 29 i^^4bU3 F' 0'
、〇 八w0Me 將在4毫升M-二噁烷中的50毫克N-[[(5S)-3-[3·氟 基4 (4-硫代嗎琳基）_苯基]_2__*_5_β惡唾院基]甲基]甲 乳基-2-甲基喹啉_3_基醯胺、149毫克（4當量）勞森氏試劑 φ 之溶液在65°C下加熱3小時及在loot：下加熱1小時。在 減壓下移除溶劑，並將粗物質以兩個連續的管柱色層分離 法（Merck矽膠，第一個管柱以95/5之DCM/MeOH洗提及 第二個管柱以醋酸乙酯洗提）純化，以提供具有99%純度之 20毫克標題產物（產量=50%)。 HPLC(t，％):13.8 分鐘，99%。 MS(ESI)m/z = 5 2 7(M+l) 實施例6 : 7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3 -氟基-4-(4’-硫代乙醢基-4-六氫吡啡基）-苯基]_2·酮基_5_噁唑烷基]甲 基]-3-喹啉甲硫代醯胺 〇
Me / 、、 / <Λv__y ο
Me、 κι
OMe
S 將在4毫升1，4-二噁烷中的5〇毫克义[[(5§)_3_[3_氟 基-4-(4’-乙醯基-4-六氫吡畊基）_苯基]_2•酮基_5_噁唑烷基] 1324603 甲基]-7-甲氧基-2-曱基喹啉-3·基醯胺、113毫克（3當量）勞 森氏試劑之溶液在65°C下加熱3小時及在1 〇〇ι下加熱工 小時。在減壓下移除溶劑，並將粗物質以管柱色層分離法 (Merck矽膠，8/2之醋酸乙酯/己烷）純化，以提供27毫克 標題產物（產量=53%)。 HPLC(t，％):12.3 分鐘，90%。 MS(ESI)m/z=568(M+l) 實施例7: 7-曱氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟基-4-(1. ® 嗣基硫代嗎琳基）-苯基]-2- _基-5·。惡嗤烧基]甲基]·3_嗤 咐·甲酿胺
將400毫克（10當量）偏高碘酸鈉溶解在！毫升水中及 接著冷卻至0°C (冰浴）。接著加入在2.5毫升曱醇中的10〇 毫克（1當量）N-[[(5S)-3-[3-氟基-4-(4-硫代嗎啉基）-苯基]·2· 酿I基-5-噁唑烷基]甲基]-7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-基醯胺。 力。入0.5毫升DCM以增加溶解度。將反應在〇。〇下授拌3 小時，直到TLC顯示起始物質完全轉換為止。將粗混合物 31 13-24603 轉移至分液漏斗令，加入DCM及水，直到具有兩個清楚 的層為止，將有機層分開及將水層進一步以DCM萃取。 將有機層合併，經MgS〇4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得 到95毫克。將固體以管柱色層分離法（丨〇公克矽膠，逐漸 增加極性的DCM/MeOH)純化，得到82毫克（產量=79%)標 題化合物。 Ή NMR(400MHz, δ , ppm, CDC13)： 2.67(3H, s), 2.88(4H, m), 3.13(2H, m), 3.56(2H, m), 3.83(3H, m), 3.89(3H, s), 4.05(1H, t, J = 8Hz), 4.88(1H, m), 6.87(1H, t, J = 8.8Hz), 6.92( 1H, d, J = 8.8Hz), 7.07( 1H, d, J = 9.9Hz), 7.44(3H，m)，7.95(1H，s) ° HPLC(t，％):6.80 分鐘，100%。 MS(ESI)m/z=527(M+l) 實施例8: 7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟基-4-(l，l 二酮基硫代嗎啉-4-基）-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基]甲基]-3 喹琳甲醯胺
S 02s Ν- 0 \\ Ο ο
Me、 .OMe H2〇2
CH3COOH OMe '0 1324603 將在20毫升醋酸及1.05毫升（12當量）30%H2O2中的 388毫克（1當量）N_[[(5S)_3_[3_氟基_4_(4_硫代嗎啉基）_笨 基]-2-酮基-5_噁唑烷基]甲基]_7_甲氧基_2_曱基喹啉_3_基醯 胺之溶液在回流下攪拌隔夜。粗混合物的TLC顯示仍有起 始物質留下，並加入0 5毫升3〇%h2〇2及在回流下攪拌隔 夜°將溶劑蒸發，溶解在DCM中及以NaHC〇3飽和溶液 清洗’將有機層以NaJO4乾燥及濃縮，得到190毫克。將 八以B柱色層分離法（1 〇公克石夕膠，逐漸增加極性的 DCM/MeOH)純化，得到33毫克（產量=8%)標題化合物。 ，H NMR(400MHz, δ , ppm, CDC13)： 2.69(3H, s), 3.17(4H, m), 3.52(4H, m), 3.86(3H, m), 3.9(3H, s), 4.08(1H, t, J = 8Hz), 4.19(1H, m), 6.88(1H, t, J = 8Hz), 7·〇2(1Η，m)，7.10(1H，d, J = 8.4Hz)，7.27(1H, m)，7.43(】H, m)， 7.53(1H，m)，7.97(1H，s)。 HPLC(t，％):8.7 分鐘，85%。 MS(ESI)m/z = 543(M+1) 下列表1的化合物係依照與實施例1相同的步驟所製 備： 表1 實施例 結構 HPLC ti分鐘U%) MS(ESI) M/z 9 0 8.6(88) 338 33 1324603
10 HN、Jl 1 Y^N 0 10.2(90) 501 11 A HN、J[ 1 Y^N 0 8.9(100) 451 12 〇 mT 5.85(93) 559 13 °Chy〇〇 O 5.91(92) 451 14 0 Cl 5.05(88) 485 15 。: 〇 Mr 4.39(98) 465 16 nh 人 ΗΝ^Χϊ h Et 0 5.41(99) 510 17 F 9' —」>、.;(〇 o J 一 /^N'〆〜NH 〇 4.08(95) 467 18 F ϋ ' J \^J _r— s—^ ° 夕 〇-Me 4.6(100) 495
34 1324603 實施例19 : N-[[(5S)-3-[3·氟基-4-[(N-第三丁氧基羰基） 六氫吡畊-1-基]苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]胺
該化合物可以兩個步驟獲得： 步驟A .將10%Pd/C(6.4公克）加入在EtOAc中的（S)_ φ [3-[3_氟基-4_[Ν-第三丁氧基羰基六氫吡啡-1-基]苯基]-2·酮 基噁唑烷-5-基甲基]疊氮化物（27.6毫莫耳）之溶液中，並允 許反應在周圍溫度及Ν2下攪拌。將反應以TLC監控，並 在達到完成時’將混合物經由石夕藻土過濾及在真空下濃 縮。粗產物的純度大於95%，將其維持在氬氣下，以避免 胺氧化作用。 步驟Β :將3-硝基苯磺醯氯（5 5·6公克，0.25莫耳）緩 慢加入在DCM(750毫升）中的（5S)-[3-[3-氟基-4-[Ν-第三丁 — 氧基羰基六氫°比啡-1-基]苯基]-2-酮基噁唑烷-5-基甲基]醇 (74.1公克’ 0.19莫耳）及三乙胺（36毫升，0.26莫耳）之 溶液中。將反應攪拌24小時，接著以水（5〇〇毫升）清洗， 乾燥及蒸發’得到含有一些未反應之3-硝基笨磺醯氯的 (5S)-[3-[3-氟基-4-[Ν·第三丁氧基羰基六氫β比啡-〗·基]苯 基]-2-酮基噁唑烷-5-基甲基]對硝基笨磺酸酯（nosyiate)(U6 公克）。將濃縮氨（d = 0.88，100毫升）加入在乙腈（2公升）中 的對硝基笨磺酸酯（1 1 5公克）之溶液中及將反應混合物加 35 1324603 熱至40°C經3小時。加入第二部分氨（500毫升）及將反應 混合物在40°C下維持隔夜。加入第三部分氨（500毫升）， 在8小時之後接著加入最後一份氨（500毫升）及進一步揽 拌隔夜。將反應混合物冷卻，分成兩部分’並將每半份以 水（1公升）稀釋及以DCM(2xl公升）萃取。將合併的DCM 萃取物乾燥及蒸發，得到71.4公克所欲產物。 Ή NMR(400MHz, δ , ppm, CD3OD): 1.48(9H, s), 2.96(6H, m), 3.57(4H, m), 3.81(1H, m), 4.09(1H, t, J=16Hz), 4.7(1H, m), 7.05(1H, t, J = 8Hz), 7.19(1H, m), 7.51(1H, dd, J=2.4, 14Hz)。 HPLC(t，％):4.8 分鐘，97%。 MS(ESI)m/z=395(M+l) 實施例20: 7-甲氧基-2-曱基-N-[[(5S)-3-[3-氟基-4-[(N-第三丁氧基羰基）六氫吡啡-1-基]苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基 曱基]-3-喹啉曱醯胺
將7-曱氧基-2 -曱基喹琳-3-羧酸（1_24公克，5.72毫莫 耳）、EDCI(1.09 公克 ’ 5.72 毫莫耳）、〇ΜΑΡ(0.23 公克，1.9 毫莫耳）與DCM(30毫升）之混合物授拌30分鐘，接著加入 在DCM中的N-[(5S)- [3-[3-氟基·4·[(Ν-第三丁氧基羰基） 六氫u比啡-1-基]苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]胺（丨5公 36 1324603 克，3.81毫莫耳）之溶液。在攪拌隔夜之後，將混合物以5〇/〇 醋酸溶液、飽和NaHC03及最後以鹽水清洗。將溶劑在減 壓下蒸發，得到2.1公克所欲產物（93%產量）。 NMR(400MHz, δ , ppm, CDC13)： 1.47(9H, s), 2.74(3H, s), 2.96(4H, m), 3.57(4H, m), 3.9(3HS m), 4.12(1H, t, J = 9Hz), 4.9(1H, m), 6.63(1H, NH), 6.88(1H, t, J=9Hz), 7.06(1H, m), 7.15(1H, dd, J=2.4, 9.2Hz), 7.32(1H, m), 7·44(1Η，dd，J = 3，14Hz)，7.59(1H，d，J = 9Hz)，8.0(1H，s)。 鲁 HPLC(t，％):6.6 分鐘，93%。 MS(ESI)m/z = 5 94(M+ 1)
實施例21 : 7-曱氧基-2-曱基-N_[[(5S)-3-[3-氟基-4-(六 氫吡啡-1-基）苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]-3-喹啉甲醯胺
將50〇/〇三氟醋酸溶液經10分鐘加入在〇〇c下在dcm(80 毫升）中以Boc-保護之衍生物的溶液中。在1 5分鐘之後， 允許混合物溫熱至室溫及攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑及 將殘餘物溶解在醋酸乙酯（5〇毫升）中，然後以水（9χ5〇毫 升）重複萃取。接著將合併的水性萃取物處理成 pH=12(K：2C〇3)及以醋酸乙酯（9X50毫升）萃取。將有機萃取 物乾燥及在減壓下移除溶劑，得到成為白色固體的產物， 37 1324603 產量為1.6公克（60%) β 實施例22-27及37-42(下列表2)係依照相同的通用步 驟所製備。將適當的酸（0.21毫莫耳）、EDCI.HC1(40毫克， 0.21毫莫耳）、〇ΜΑΡ(8.5毫克，70毫莫耳）及DMF(1.5毫
升）攪拌30分鐘’接著加入實施例21的化合物（70毫克， 〇. 1 4毫莫耳）。將混合物攪拌約64小時，並加入醋酸乙酯（6 毫升）。將混合物以5%醋酸溶液（3毫升）、NaHC03飽和溶 液（3毫升）及最後以鹽水（3毫升）清洗。將有機相乾燥及使 溶劑在減壓下蒸發，得到產物。 貫施例28-33(下列表2)係依照相同的通用步驟所製 備。將DMAP(10毫克，〇.08毫莫耳）及EDCI HCi(46毫克， 〇·24毫莫耳）(及H0Bt(31毫克，〇24毫莫耳），其只在實施 例33的例子中）加入適當的酸（〇24毫莫耳）、實施例？！的 化合物（80毫克，0.16毫莫耳）與DMF(2毫升）之混合物中。 將溶液攪拌隔夜及以DCM(4毫升）稀釋。將混合物以屬 酸溶液U ί升）'〖2(：〇3飽和溶液（2毫升）及最後以鹽水（2 毫升）清洗。將有機相乾燥及使溶劑在減壓下蒸發，得到產 物’接著以快速色層分離法純化。 實施例34-36:使用化合物22_27之步驟，以比例增加 至0.183毫莫耳之實施例21的化合物量。 0 0 Ν 0
Me、
R 14 Ο 38 (s ) 1324603
表2 實 施 例 R,4 LC純度 HPLC t(分 鐘） MS(ESI) m/z 22 95.1% 11.6 576 23 Me H2c 人/ 90.2% 10.6 562 24 97.8% 10.0 548 25 96.2% 9.5 566 26 Me， 97.8% 9.7 580 27 Η 95.3% 9.3 616 28 (y、 95.8% 9.8 600 29 /V、 CAN， Η 93.5% 9.3 618 30 89.4% 9.2 588 31 84.5% 7.9 588 32 <χ 90.6% 11.3 604 39 1324603 Η ---- 33 91.3% 8.9 605 34 Μ 97.9% 10.6 562 35 91.2% 9.1 552 36 H〇JC, 91.3% 8.6 582 37 Me Me^X 96% 5.35 578 38 〇 92% 4.1 599 39 Me t >-1 Me 85% 4.9 564 40 ch2cn 94% 4.2 561 41 〇入〆 80% 4.7 589 42 87% 4.1 599
實施例43 :生物數據的測定 (a)抗細菌活性 最低抑菌濃度（MIC)係根據美國賓州韋恩（\Vayne)之美 國國豕Sa床實驗室標準委員會（Nati〇nai Committee f〇r
Clinical Laboratory Standards，NCCLSa 5 屆認可標準 M7-A5(2001年）使用標準的微稀釋法測定。 陽性及革蘭氏陰性菌，顯 ‘14特異性。所使用的微生 測試所有化合物對抗革蘭氏 示有關聯而不同的敏感性及抗藥
40 S 1324603 物係選自實驗室的參照細菌及臨床培養株。 在96井微滴定盤中所測試的濃度為從〇 〇6微克/毫升 至128微克/毫升之雙稀釋。 在該研究中所使用的微生物為： 需氧性革蘭氏陽性菌，由金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus、、表反葡鵄線蛰（Staphyi
OCOCCUS epderwz山·?）、糞腸球菌（五、乳酸腸球 函（五《ierococcw·? yaec/ww)及肺炎鍵球菌 pneumoniae)所紙成;及卡他莫拉菌（Moraxe//a ;革蘭氏陰性菌，其與呼吸感染有關聯；其也 被稱為不易培養菌，因為其生長需求。 MIC係在補充布氏桿菌（Brucella)血液培養基之厭氧菌 株中及在補充水解酪蛋白瓊脂（MueUerHint〇n)培養基（以 陽離子調整）之需氧菌株中測定。 將測試的化合物溶解在DMSO中及根據每一組菌株的 特殊需求以不同的培養基一直稀釋成256〇微克/毫升。 將含有細菌的96井密封的微滴定盤依據微生物性質而 在不同的實驗條件中培育。於是將需氧菌在35°C下培育 16-24小時期限及將俗稱的不易培養菌（如卡他莫拉菌及肺 尺鏈球菌）在含有5%C〇2之微需氧氣體中（Anaerocult C， MERCK)在35°C下培育20.24小時期限。 (b)活體外MAO-A與ΜΑΟ·Β酵素活性 μαο·α與ΜΑ〇 Β酵素活性係使用自表現或人類 ΜΑΟ-Α或人類ΜΑ〇 Β之π9細胞（美國之Gentest)m < 5 ) 41 1324603 獲得的薄膜測量。檢定法係在黑色96井微滴定盤中進行， 其使用凯紐拉明（kynuramine)作為基質及以 34〇奈米/465 奈米之螢光測量形成的4-羥基喹啉。簡言之，將具有 MAO-A(0.006毫克/毫升之蛋白質）及ΜΑΟ-Β(0·015毫克‘/毫 升之蛋白質）的薄膜以30 // Μ凱紐拉明在37°C下在最終200 微升體積之化合物的存在下培育40分鐘。以加入2N NaOH 終止反應，並以螢光計使用Tec an Ultra讀取機測定反應產 物4 -經基噇喻。 ' 低的1值表示所測試之抑制劑與MAO酵素具有緊密 的結合能力，於是其為強的MAO抑制劑。 將抗細菌活性及MAO-A與MAO-B酵素活性分別展示 在表3及4中。 表3 對抗細菌的活體外活性，MIC(微克/毫升） 生物體 實施例 8 實例例 31 實施例 34 實施例 42 利奈唑胺 金黃色葡萄球菌 ATCC 25923 MS 319 2.00 4.00 0.50 1.00 2.00 金黃色葡萄球菌 ATCC 43300 MS 214 2.00 2.00 0.50 0.06 1.00 表皮葡萄球菌 ATCC 12228 MR 11 2.00 2.00 0.50 0.5 1.00 肺炎鏈球菌 ATCC 49619 PR 215 1.00 4.00 0.50 1.00 2.00 (S ) 42 ^24603 表4 -----------— 人類MAO之扣 P制活性 -------- 實例例 34 實施例 42 利奈唑胺 托洛沙嗣 MAO-A _ 抑制％(1〇以1^) 7 5 41 77 MAO-B __抑制％(10"1^[) 8 7 62 7 (c)在與腸球菌相比之葡萄球菌中的選擇活性： 將所獲得的結果展示在下列表中： 1 .具有下式之化合物：
表5a :
43 1324603
比較性 實施例1 比較性 實施例2 比較性 實施例3 比較性 實施例4 比較性 實施例5
5.7 4.8 0.8
12.7 3.4 0.3 〇 0.8 0.7 0.9
2.具有下式之化合物： 6.7 4.8 0.7 4.0 4.0 1.0
表5b : r2 幾何平均值幾何平均選擇性 MIC 值 腸球菌/葡 葡萄球菌 MIC 萄球菌 (微克/毫升） 腸球菌 實施例3 Me J 厂0 Me 0.4 5.7 14.3 比較性 〇〜 6.3 5.7 0.9 實施例6 44 1324603 比較性 ϋ〜 V- 4.0 2.5 0.6 實施例7 3 .具有下式之化合物：
〇 表5c : r2 幾何平均值幾何平均選擇性 MIC 值 腸球菌/葡 葡萄球菌 MIC 萄球菌 (微克/毫升） 腸球菌 實施例24 Me. Χ〇Τ〇Μβ 0.6 16.0 27.0 比較性 0 4.8 3.2 0.66 實施例8 4.具有下式之化合物：
N YR^ Ο
45 B24603 表5d : R2 幾何平均值幾何平均選擇性 MIC 值 腸球菌/ 葡萄球菌 MIC 葡萄球 (微克/毫升） 腸球菌 菌 實施例29 Me ，η 1.7 夕 Me 32.0 18.8 比較性 13.5 4.0 0.3 實施例9 5 .具有下式之化合物：
〇
表5e : R2 幾何平均值幾何平均選擇性 MIC 值 腸球菌/葡 葡萄球菌 MIC 萄球菌 (微克/毫升） 腸球菌 實施例34 八〆』 °·4 Me 40.3 100 46
比較性 實施例10 6’具有下式之化合物：
表5f :
這些結果顯示本發明沾几人此h 备 货明的化合物顯示與腸球菌相比之對 抗葡萄球菌的選擇活性。 實施例44 :醫藥組成物 下列例證在人類或動物中具有抗微生物用途之含有式 (1)化合物或其醫藥上可接受之鹽的代表性醫藥組成物： 47 B24603 藥片1 毫克/藥片 活性成分.............................. 100 179 12 6 3 50 229 12 6 3 1 92 4 2 10 IL^t.................................... 交聯羧甲基纖維素鈉............... 聚乙烯基吡咯烷酮............... 硬脂酸鎂.............................. ' 藥片2 毫克/藥片 :¾•性成>.............................. • 諸.................................... 交聯羧曱基纖維素鈉............... 聚乙烯基吡咯烷酮............... 硬脂酸鎂.............................. 藥片3 毫克/藥片 :¾•性&分.............................. 导U唐.................................... 交聯羧曱基纖維素鈉............... • 聚乙烯基吡咯烷酮............... 硬脂酸鎂.............................. 膠囊 毫克/勝囊 活性成分.............................. 乳糖.................................... 389 交聯羧曱基纖維素鈉............... 1〇〇 硬脂酸鎂.............................. 1 注射劑 50毫克/毫升 48 B24603 活性成分........................ 5.0重量/體積％ 等滲水溶液........................ 至100% 可使用緩衝劑、醫藥上可接受之共溶劑（如聚乙二醇、 聚丙二醇、甘油或乙醇）或螯合劑輔助調配。 上述調配物可以醫藥技藝中熟知的慣用步驟所製備。 可將藥片1 -3以慣用方式經腸包膜，例如以提供纖維素醋 酸鄰苯二甲酸酯之包膜。
49
Claims (1)
- B24603十、申請專利範圍： 1.一種式（I)化合物，(I) 其中 R,、R2、R3及R4係獨立選自-H及i|素； A係選自由下列所組成的群組：、r5 ,N . ϊ R5 . i r v / Re Π 1 V . ' 、〜r6 、.广、<、v R6 (X) (ii) (iii) Ν〜/ .R5 N N '、/、' 5 ..Rs N 、'、一 ·、 1 Θ , Re 、、八夕 ' Re Γ R6 1 (iv) (v) (vi) 、/N-Y '' ./ r5 r7 N / R5 N、々 〆 * ' Re N ' R6 / / - /一 Re o (Vii) (Viii) (ix) 50 B24603 r7 ,Ν-Ά Ο Re Λ χ (xi) r6 N5 Re (xiii) 4N、，R5 r6 (Mi) 'r6 八，:R5 r6 (xvi) (xiv)(xx) -^v (xv) N、、R5 >N Re (xix) (XViii)^M7 及 /ΆΝ—Κ5 (xxi) r/5及R6係獨立選自由·Η、ϋι、-ΟΗ、·Ν〇2. 、其cf3、福8、_CSR8、為&、〇C()R8、炫基（Ci D 所組=:n，c6)垸基(C1_C6)、、 烕的群組，或Rs# R6_起形成以苯并、_并」 开m W并、異W并H并、異心坐并、 ::开、吡唑开或咪唑并稠合之部分，其中該稠合部分巧 人被、—或二個選自由-F、-C卜-Br、-〇H、-N02、-CN、 CF3、-C〇R8、_CSR8、-s〇2R8、-OCOR8、烧基（CVC6)、i ' 環燒基（C3_c6)、稀基（C2-CJ、炔基（K6)、 元氧基（CrC6)、炫•氧基（CrD院基（C,-C6)及-N-R21R22或遇 51 13-24603 自環戊并（cyclopento)、環己并（cyclohexo)、環庚并 (cyclohepio)、亞曱二氧基及亞乙二氧基之稠合環所組成的 群組之取代基取代’其中該稠合環可依次被一、二或三個 選自由烷基（C「C6)、環烷基（C3-C6)、烯基（C2-C6)及炔基 (C2-C6)所組成的群組之取代基取代； R7係選自由、視需要被取代之烷基（crC6)、環烷基 (c3-c6)、稀基（c2_c6)、炔基（c2-c6)、院氧基（Ci.c6)、_n_R2iR22 及T所組成的群組；或&與rs或Re在可能時一起形成2 ® 至6個碳原子及含有從1至3個選自0、N、S、S0及S02 之群組的環，其可依次被一、二或三個選自由烷基（Ci _c6)、 環烷基（CVC6)、烯基（c^c：6)及炔基（C2_C6)所組成的群組之 取代基取代； R8係選自由-H、烷基（Cl-C6)、環烷基（c3_C6)、烯基 (C2-C6)、炔基（c2-c6)、烷氧基（c「c6)、烷氧基（C|_C6)烷基 (C「c6)、羥烷基（Ci_c6)、_N_R2iR22及τ所組成的群組； R9 及 Rl〇 係獨立選自由-H、-CN、-N〇2、_c〇R 、· S〇2Rn、烷基（Cl_c6)、齒烷基（CrC6)、環烷基d义）、烯 基（cvc0)、块基A·。）、院氧基（Ci_CJ、垸氧基（c「C6)院 基（CVCJ、-n-r21r22及τ所組成的群組； ，係選自由-Η、·0Η、烷基（Ci_C6)、齒烷基（Cl')、 環烷基（C3-c6)、稀基（c2_C6)、快基（CVC6)、③氧基 院基（CVC6)及τ所組成的群組； R12 及 Ru 係獨立選自由-H、·0Η、·0ΗΙΙιΛΐ5、_CN、_ C〇R14、-CSR丨4、_c〇〇Ri4、_cs〇R|4、· - 52 I32460J csnrI4rI5 . -con(r16)n(rh)Ri5 . ,s〇2Rm ^ s〇2〇R 4 ^ s〇2nr,4r,5、炫基（C〗_C6)、齒炫基 K 、環貌基K-C6)、 (C2_C6)、炔基％夂）、垸氧基〇vc6)炫基（Crc6)及τ 所組成的群組； Rl4 及 係獨立選自由·Η、-OH、-CORl6、-CSR“、_ 、里6 SC>2Rl6、_NR”Ri8、視需要被取代之烷基（Ci-C6)、環烷基 ((Vc6)、烯基（C2_C6)、炔基（cvC6)、烷氧基（Ci_c6)、笨基錢:18,费.實8’ H8-V18 R17 N一 S N R16 又:、厂R18 R17 N—〇 ---* \ 1 ^16 s R18 R17 卫-sN、、、 、R16 17 R o -、.R18 /N, R18 …R17 , 〆〆· Rl6 N /、/、Rl8 > -R17 R18 N'N^〇R r16 N_s N-0 -N-0 T N · ^ D · R16 N R16 N R16 ,R16 N、 N S, n、NN /^^|2Tr18 rs· N N N /Ν'. R17 义〉，Rl8 ^17 R18 •R 17 N、',Rie Rl7 -N. R 18 ^17 .^:R18 及 "Rl7 N^〇 Rl6 N、 、:、R18 ^~Rl7 、0〆％ 所組成的群組； 為-Η、-〇H ' 烧基（C|-C6)、環炫•基（C3-C6)、巧基 (C2-C6)、炔基（c2-c6)、烷氧基（c「c6)、烷氧基（C「C6)烷基 ‘：S ) 53 i3246〇3 , (C,-C6)、羥烷基（c「c6)及 τ ; Rl7 及 R丨8 係獨立選自由-Η、-OH、-F、-cn、-Br、-Ν02、 -CN、-NR19R20、-COR19、-CONR19R20、-SO2Rl9、-SO2NRl9R20、 視需要被取代之烷基（c「c6)、環烷基（c3-c6)、烯基（C2_c6)、 * 块基（C2-CJ、烧氧基（C「C6)及T所組成的群組；或ri7與 - RU 一起形成以笨并稠合之部分，其可依此被一、二或三 個選自由-F、-CM、-Br、-OH、-N02、-CN、-CF3 ' _C0R8、 -CSR8、-S02R8、-〇COR8、烷基（c「c6)、齒烷基（C|_C6)、 環院基（C3-C6)、烯基（C2-C6)、炔基（C2-C6)、烧氧基（C|_C6)、 烧氧基（C|-C6)烧基（C|-C6)及-N-R21R22或選自環戊并、環己 并、環庚并、亞甲二氧基及亞乙二氧基之稠合環所組成的 群組之取代基取代’其中該稠合環可依次被一、二或三個 選自由烷基（CVC6)、環烷基（c3-c6)、烯基（κ6)及炔基 (CrC6)所組成的群組之取代基取代； R1?及Rm係獨立選自由-H、-0H、視需要被取代之烷 基（Cl_C6)、環烧基（C3_C6)、稀基（CrC6)、炔基（C2_C6)、烷 ® 氧基（C! - C 6)及T所組成的群組； R2i及R22係獨立選自-H、烷基（Ci_C6)、環烷基（κ6)、 稀基（cvc,5)、快基（〇2-0：6)及T，該·n_R2iR22基團可代表選 自由。比洛烷基、六氫吡咬基、視需要被烷基（CI_C6)、環烷 基（C3-C0)、婦基（c2-c6)或块基（CVC6* N取代之六氣吼啡 基、嗎琳基、硫代嗎琳基、硫代嗎琳基s氧化物及硫代嗎 咐基S-二氧化物所組成的群組之雜環族環 τ代表分別視需要被取代之苯基哎 土次雜方基，其中雜芳 54 13Z45U3 基係選自由吡啶、嗒畊、嘧啶、吡畊、呋喃、噬吩、噁唑、 嘆唾、咪°坐、°比唾、異噁唑、異噻唑、1,2,5-噻二唑、呋咱、 H4-·»惡二唑、丨，2,4噻二唑、噁二唑、丨，2,3噻二唑、 四°坐' 1，2,3,4-噁三唑及i，2,3,4-噻三唑所組成的群組，其 t子見需要存在視需要被取代之苯基或視需要被取代之雜芳 基上的取代基可為選自由-F、-CM、-Br、-OH、-NH2、-N〇2、 -CN、_CF3、-C0R8、-csr8、-S02R8、-〇COR8、院基（C「C6)、 函燒基（CVC6)、環烷基（C3_C6)、烯基（C2_C6)、炔基（C2_C6)、 烧•氧基（CVC6)、烷氧基（Ci_c6)烷基（c「c6)、nh-烷基（CV c6)、NH-環烷基（c3-c6)、-N··二烷基（c 丨-C6)、-N-(烷基（C「 C6))(環院基（CVC6))、亞曱二氧基、亞乙二氧基及選自由 °比略烧基、六氫吡啶基、視需要被烷基（Ci_c6)、環烷基 (C3-C0)、烯基（CVCJ或炔基（C2_C6)經N-取代之六氫I»比啡 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基§_氧化物及硫代嗎 啉基S-二氧化物所組成的群組之雜環族環所組成的群組之 取代基中之一、二或三個； X係選自0、S、nr9及CR9R1G ;及 Y 係選自 0、S、so、s〇2、NO、NR12 及 CR12RI3 ;及 其中烷基（CrC6)的視需要之取代基可為一、二或三個 選自由-F、-CM、-N〇2、-〇R2l、_C0R21、-N_R2iR22、酮基、 環烧基（c3-c6)、烯基（C2_C6)、炔基、CN、τ、· coo-r2I > -ocor21 > -con-r21r22 . -N(R21)-CO-R22 ^ -OCON-R21R22 及-N(R21)-C00-R22 所組成的群組； 或其醫藥上可接受之鹽類。55 B24603 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R,為-F ; 以及R2、R3及R4各自為-Η。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X為0。 4. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X為S。 5. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X為N-CN。 6. 根據申請專利範圍第2至5項之化合物，其中Α為7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R5及R6 各自為-Η。 8. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R5為甲基 及R6為甲氧基。 9. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R5及R6 係選自.由-F、-Cl及-Br所組成的群組。 10. 根據申請專利範圍第2至5項之化合物，其中A為11.根據申請專利範圍第10項之化合物，其中尺5及R6 各自為-Η。 56 申請專利範圍第10項之化合物，其中R5為甲 6為甲氧基。 係選Γ.ΓΓ請專利範圍第1G項之化合物，其中心及〜 -C1及-Βι·所組成的群組。 其中：·:據申請專利範圍第2至5項中任一項之化合物，(iii) r6 ο ^ . 據申印專利範圍第14項之化合物，其中R5及R6 ㈢屬7 * Η 〇 •根據申請專利範圍第14項之化合物，其中為甲 基及R,為甲氧基。 17·根據申請專利範圍第14項之化合物，其中心及& 饰選自tb τ: 、-Cl及-Br所組成的群組。 其8’根據申請專利範圍第2至5項中任一項之化合物， "Y拣選自由〇、S、S〇及s〇2所組成的群組β 9.根據申清專利範圍第2至5項中任一項之化合物， 其中Υ為NR12。 20.根據申請專利範圍第19項之化合物，其中r係 , 1 L 由Η、曱基及乙基所組成的群組。 2 I根據申請專利範圍第19項之化合物，其中R12係 選自A -CN ' -COCH2CN ' -COCH3 ' -COOCH3 ' -CONHCH3 ' (S ) 57 -SO)CH,、 j S〇CH3及-so2nhch3所組成的群組。 為 22·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中Rj 〇 係 23.根據申請專利範圍第19項之化合物，1中R 選自由 ” 10H 所組成的群組。 24.根據申請專利範圍第19項之化合物，其中r12為25. 根據申請專利範圍第24項之化合物，其中係 選自由-H-、甲基、乙基、異丙基、第三τ*、·εΗ2〇Η、-CH2NH2' -COOH' -COOCH3' -COOC2H5' -CH2C1' -CONH2 ' -CH2-CH=CH2、-CH2-C ξ CH、-CH=CH2、-C Ξ CH 及- CH=CHN(CH3)2所組成的群組。 26. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中Ri2係 選自由 < S ) 58 B24603N〇2no2 及N〇2 所組成的群組。 27. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物， 其為在噁唑烷酮環之C-5位置上具有S-組態之鏡像異構 物。 28. 根擄申請專利範圍第2項之化合物，其具有化學 式： 〇 Me,/=\\ h V_J '0 iMe 29.根據申請專利範圍第2項之化合物，其具有化學 式：30.根據申請專利範圍第2項之化合物，其具有化學 式： 59 1324603 S’F Ο ' 、、Me 〇、 3 1 .根據申請專利範圍第2項之化合物，其具有化學 式：32.—種製備通式（I)化合物之方法，當X為申請專利 範圍第1項所定義之〇時，則該方法包含使通式（II)之胺 甲基中間物：(II) (其中Ri、R2、R3、R4及Y如通式（I)中之定義）以活化 型式之對應的式（III)之酸醯化； 60 υζ4〇υ：>(III) (其中Α如通式⑴中之定義）。 根據申明專利範圍第3 2㊉之方法，其中活化麼式 之ΚΠΙ)係選自由其酸函化物、咪吐炫（imidazolide)、對-硝苯基酯及2’4,5_三氣笨基酯所組成的群組。 34.根據申請專利範圍第32項之方法，其中活化型式 ^酸σπ)係藉由在選自三苯膦、漠基三氣μ、二環己基 碳二亞胺、2_氯基吼㈣陽離子、3•氣基異鳴錢陽離子、 t苯基碼醯基疊氮化物、Ν-經基苯并三唾、六氟填酸2舞 不开一唑-l-基”…'弘四曱基脲陽離子、卜三甲基苯 (—Μ叫.2,基）·3·硝基·IH.Wd六氟攝酸苯 ::!二基-氧基三°比略烧鱗、u乙基，3，·二甲胺基丙基) 奴鹽及四氟"饥笨并三吵小基二3_ 四甲基腺陽離子之試劑的存在下現場製備 範圍3第5_二製:通式(㈣ 八“義之S時’則該方法包含使對應之通式(I) 化。物（¾ X為〇時）與選自： 61 1324603 ~ S S /二二 MeO—Λ -一 Ρ Ρ-'' --OMe —/ S s (ivi) s ;S MeS—R P~SMe s s" PhO- S S s —R V—· ,^OPh S s, (ivii) (IViii) P4S10 (IViv) , Na2P4S”（IVv> ，入 Na2P4S10O (IVvi.) 之硫化（thionation)劑反應。 36. 根據申請專利範圍第35項之方法，其中硫化劑為 化合物（IVi)。 37. —種製備通式（I)化合物之方法，當X為申請專利 範圍第1項所定義之S時，則該方法包含使對應之胺甲基 衍生物（II):(ID (其中R,、、R3、R4及Y如通式（I)中之定義）與烷基 二硫代醯胺（llli)反應： 62确酸蛇（m)及貞氧所組成的群 39·根據申請專利範圍第 之定義及R為烷基（C「C6))。 1匕令物之方法，當γ如申請專利 時*則該方法包含使對應之通式⑴ 選自由偏高碘酸鈉、超價碘試劑、 【中的鉻酸、四醋酸鉛、二氡化錳、 ί的群組之試劑氧化。 圍第38項之方法，其中試劑為偏 10.種製備通式⑴化合物之方法，當y如申請專利 毒w II]第1項所疋義之s〇2時，則該方法包含使對應之通式⑴ 化合物（苜γ為S時）以選自由在醋酸中過量的過氧化氫及 催化的四氧化锇所組成的群組之試劑在N甲基嗎啉N氧 化物的存在下氧化。 .根據甲請專利範圍第40項之方法，其中試劑為在 醋酸中過量的過氧化氫。 42. ··-種製備通式（I)化合物之方法，當X如申請專利 範圍第1項所定義之N-CN時，則該方法包含使通式（η)之 胺甲基中間物： 63 1324603(ID 之定義）與通式 (其中R,、R2、R3、r4及γ如通式（1)中 (V)之鼠基亞胺S旨（cyanoimidate)反應：NC. N A〆 OR (V) (其中A如通式⑴中之定義及r為烷基（Ci_C6))。 43. —種如申請專利範圍第丨至31項中任―項之化合 物之用途，其係用於製備供治療在人類或動物中的細菌感 染之醫藥劑。 44. 根據申請專利範圍第43項之用途，其中該醫藥劑 係經口m、非經腸、吸入、直腸、穿透皮膚或局部途徑投 藥ύ 45·根據申請專利範圍第43或44項中任—項之用途， 其甲該化合物係α 0.1 1 100毫克/每公斤體重/每天之投 藥。 46. 根據申請專利範圍第45項之用途，其中該化合物 係以1至50毫克/每公斤體重/每天之量投藥。 47. -種醫藥組成物，其包含治療有效量之如申請專利 64 1324603 範圍第1至3 1項中任一項所定義之通式（I)化合物與一起 的適量之醫藥賦形劑或載體。 十一、圖式： (無）65
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