ES2333469T3 - Derivados de oxazolidinona y su uso como antibioticos. - Google Patents

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ES2333469T3 ES06763881T ES06763881T ES2333469T3 ES 2333469 T3 ES2333469 T3 ES 2333469T3 ES 06763881 T ES06763881 T ES 06763881T ES 06763881 T ES06763881 T ES 06763881T ES 2333469 T3 ES2333469 T3 ES 2333469T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): ** ver fórmulas** en la que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre -H y halógeno; A se selecciona entre el grupo que consiste en ** ver fórmulas** R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), -N-R21R22 y T; o R5 y R6 tomados juntos forman un resto benzo, pirido, furo, tieno, oxazolo, isoxazolo, tiazolo, isotiazolo, pirrolo, pirazolo o imidazo fusionado, donde dichos restos fusionados pueden estar sustituidos a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6) y -N-R21R22, o un anillo fusionado seleccionado entre ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, donde dicho anillo fusionado puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6); R7 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), -N-R21R22 y T; o R7 y R5 o R6 tomados juntos forman, cuando sea posible, un anillo de 2 a 6 átomos de carbono que contiene de 1 a 3 grupos seleccionados entre O, N, S, SO y SO2, que a su vez pueden estar sustituidos con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6); R8 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), -N-R21R22 y T; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -CN, -NO2, -COR11, -SO2R11, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), -N-R21R22 y T; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3- C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6) y T; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -CHR14R15, -CN, -COR14, -CSR14, -COOR14, -CSOR14, -CONR14R15, -CSNR14R15, CON(R16)N(R14)R15, -SO2R14, -SO2OR14, -SO2NR14R15, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6)- alquilo (C1-C6) y T; R14 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -COR16, -CSR16, -SO2R16, -NR17R18, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), fenilo, ** ver fórmulas** R16 es -H, -OH, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) y T; R17 y R18 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CN, -NR19R20, -COR19, -CONR19R20, -SO2R19, -SO2NR19R20, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6) y T; o R17 y R18 tomados juntos forman un resto benzo-fusionado, que puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6) y -N-R21R22, o un anillo fusionado seleccionado entre ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, donde dicho anillo fusionado puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6); R19 y R20 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6) y T; R21 y R22 se seleccionan independientemente entre -H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y T, dichos grupos -N-R21R22 pueden representar un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente N-sustituido con alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo y S-dióxido de tiomorfolinilo; T representa un grupo fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, donde el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,5-tiadiazol, furazano, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, tetrazol, 1,2,3,4-oxatriazol y 1,2,3,4-tiatriazol, donde los sustituyentes opcionalmente presentes en el grupo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido pueden ser uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, -COR8 -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), NH-alquilo (C1-C6), NH-cicloalquilo (C3-C6), -N-dialquilo (C1- C6), -N-(alquilo (C1-C6))(cicloalquilo (C3-C6)), metilendioxi, etilendioxi y un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente N-sustituido con alquilo (C1- C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo y S-dióxido de tiomorfolinilo; X se selecciona entre O, S, NR9 y CR9R10; e Y se selecciona entre 0, S, SO, SO2, NO, NR12 y CR12R13; y donde los sustituyentes opcionales de los grupos alquilo (C1-C6) pueden ser uno, dos o tres seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -NO2, -OR21, -COR21, -N-R21R22, oxo, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -CN, T, -COO-R21, -OCOR21, -CON-R21R22, -N(R21)-CO-R22, -OCON-R21R22, y -N(R21)-COO-R22; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de oxazolidinona y su uso como antibióticos.
Técnica antecedente
Esta invención se refiere a compuestos antimicrobianos de oxazolidinona, que son activos contra bacterias Gram positivas y algunas bacterias Gram negativas con una débil actividad inhibidora de monoamina oxidasa (MAO).
Antecedentes de la invención
Las oxazolidinonas son prominentes entre los nuevos agentes antimicrobianos Gram positivos de los que se puede disponer actualmente. Las oxazolidinonas se unen a la subunidad 50S del ribosoma procariótico, impidiendo la formación del complejo de iniciación para la síntesis de proteínas. Éste es un nuevo modo de acción. Otros inhibidores de la síntesis de proteínas bloquean la expresión de polipéptidos o provocan una lectura errónea del ARNm. El linezolid (N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida) es la primera oxazolidinona antimicrobiana aprobada para uso clínico en los Estados Unidos y en otras partes.
Las concentraciones mínimas inhibidoras (MIC) de linezolid varían ligeramente con el modo de ensayo, el laboratorio y el significado atribuido a los finos indicios de supervivencia bacteriana, pero todos los investigadores de este campo consideran que las distribuciones de susceptibilidad son estrechas y unimodales con valores de MIC comprendidos entre 0,5 y 4 \mug/ml para estreptococos, enterococos y estafilococos. Se conserva toda la actividad contra cocos Gram positivos resistentes a otros antibióticos, incluyendo estafilococos resistentes a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina. Los valores de MIC son de 2 a 8 \mug/ml para Moraxella, Pasteurella y Bacteroides spp., pero otras bacterias Gram negativas son resistentes como resultado de la actividad de salida endógena así como la captación presentada por la membrana celular externa de bacterias Gram negativas.
El linezolid está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con las siguientes infecciones:
neumonía nosocomial producida por Staphylococcus aureus (cepas susceptibles a meticilina y resistentes a meticilina) o Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas multirresistentes [MDRSP]). El término MDRSP se refiere a aislados resistentes a dos o más de los siguientes antibióticos: penicilinas, cefalosporinas de segunda generación, macrólidos, tetraciclinas y trimetoprim/sulfametoxazol;
infecciones complicadas de la piel y de estructuras cutáneas, incluyendo infecciones del pie diabético, sin osteomielitis concomitante, producida por Staphylococcus aureus (cepas susceptibles a meticilina y resistentes a meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae;
infecciones no complicadas de la piel y de estructuras cutáneas producidas por Staphylococcus aureus (sólo susceptible a meticilina) o Streptococcus pyogenes;
infecciones por Enterococcus faecium resistentes a vancomicina, incluyendo casos con bacteremia concurrente; y neumonía comunitaria producida por Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas multirresistentes [MDRSP], también en casos con bacteremia concurrente, o infecciones producidas por Staphylococcus aureus (sólo cepas susceptibles a meticilina).
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Las oxazolidinonas se desarrollaron originalmente como inhibidores de la MAO para el tratamiento de la depresión y la enfermedad de Parkinson. La MAO es una de las enzimas principales responsables del catabolismo de las catecolaminas. En los seres humanos, la MAO existe en dos isoformas, MAO-A o MAO-B. La MAO-A preferiblemente desamina la serotonina (5-HT) y la norepinefrina; la MAO-B preferiblemente desamina la feniletilamina, bencilamina y, en el ser humano, la dopamina. Normalmente, los inhibidores de MAO-A tales como moclobemida o tranilcipromina se han usado como agentes antidepresivos, mientras que los inhibidores de la MAO-B, tales como selegilina, se han usado preferiblemente en la terapia de la enfermedad de Parkinson. La Patente de Estados Unidos 3655687 describe derivados de 5-hidroximetil-2-oxazolidinona 3-sustituida con una actividad antidepresiva significativa. Se hace referencia particularmente a un compuesto descrito en esta patente, toloxatona, 5-(hidroximetil)-3-(3-metilfenil)-2-oxazolidinona.
La toloxatona es un inhibidor selectivo y reversible de la MAO-A y se ha introducido en la práctica clínica. Por esta razón se ha prestado una atención particular a la cuestión de si aparecerían indicios de interacción adversa con fármacos que se sabe que se metabolizan por la monoamina oxidasa en pacientes tratados con linezolid. Se ha observado una mayor respuesta presora en pacientes que toman ciertos agentes adrenérgicos, incluyendo fenilpropanolamina y pseudoefedrina, y se ha indicado específicamente que las dosis de estos fármacos deben reducirse en pacientes que reciben linezolid. Los estudios animales sugieren que el linezolid potencia moderadamente los efectos presores de la amina endógena y de la dieta tiramina y de otras aminas simpatomiméticas. El prospecto del linezolid advierte de las consecuencias de su combinación con alimentos ricos en tiramina e informa sobre una posible interacción con agentes adrenérgicos y serotonérgicos. Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos compuestos antimicrobianos de oxazolidinona con una actividad inhibidora de la MAO mínima para eliminar los efectos secundarios relacionados de las posibles interacciones fármaco-fármaco.
La preparación de linezolid se describe en la solicitud PCT WO 9507271.
La solicitud PCT WO 03084534 describe un método para tratar una infección del pie diabético con oxazolidinonas, especialmente con 3-{4-[1-(2,3-dihidroxipropionil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3,5-difluoro-fenil}-5-(isoxazol-3-iloximetil)-oxazolidin-2-ona; 2,2-difluoro-N({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-glicoloilpiperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida; y linezolid.
La solicitud PCT WO 03063862 describe un método para tratar a un paciente que necesita oxazolidinona por medio de la administración de una cantidad eficaz de oxazolidinona y una cantidad eficaz de al menos una vitamina seleccionada entre el grupo que consiste en vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12 y ácido fólico.
Las solicitudes de patente DE 10105989 y US 2003/0153610 describen la preparación de las amidas N-((2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5-il)-metil)-heterocíclicas y su uso para inhibir la coagulación sanguínea in vitro, especialmente en sangre o muestras biológicas conservadas que contienen factor Xa. Las amidas heterocíclicas descritas en el documento US 2003/0153610 se limitan a tienilamidas, mientras que el documento DE 10105989 se dirige a N-[[3-fenil-(4-sustituido)-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-amidas con sustituyentes que contienen el resto oxo o N-óxido. Además, estos documentos no describen ni actividad antibacteriana ni actividad inhibidora de MAO.
El documento WO 04007489 describe algunos derivados de oxazolidinona que tienen actividad antibacteriana contra bacterias Gram positivas y Gram negativas. En esta solicitud de patente se indicaron algunas de las limitaciones que aparecieron durante el desarrollo clínico y el uso de linezolid y sus posibles congéneres: se dice que esta clase de compuestos tiene tendencia a inducir mielosupresión con la posterior trombocitopenia y que la inhibición de la monoaminooxidasa por oxazolidinonas ha empujado a los médicos a recomendar el uso de miembros de esta clase con precaución durante el uso concomitante de agentes adrenérgicos o serotonérgicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
El documento WO 04089944 describe ciertas fenil oxazolidinonas sustituidas que son agentes antimicrobianos útiles contra varios patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aerobias Gram positivas así como organismos anaerobios. En este documento no se menciona la actividad inhibidora de la monoamina oxidasa.
Por lo tanto, es evidente que, a pesar de todos los esfuerzos de investigación realizados en el pasado, sigue existiendo la necesidad de encontrar nuevos agentes antibacterianos eficaces que tengan menos efectos secundarios que los conocidos en la técnica.
Sumario de la invención
Los inventores han descubierto que los compuestos de la clase descrita en la presente solicitud son agentes antimicrobianos particularmente activos que muestran una débil actividad inhibidora de la MAO, lo cual implica una reducción significativa de los efectos secundarios relacionados por posibles interacciones fármaco-fármaco. Esto es sorprendente, ya que se sabe que la inhibición de la monoamina oxidasa por oxazolidinonas produce varios efectos secundarios y, por lo tanto, el especialista en la técnica no buscaría agentes antibacterianos con pocos o ningún efecto secundario entre los derivados de oxazolidinona. Además, los compuestos de la presente invención muestran actividad selectiva contra bacterias del género Staphylococcus en comparación con bacterias del género Enterococcus, que es una propiedad valiosa en el tratamiento de enfermedades que necesitan un antibiótico específico contra Staphylococcus tales como infecciones por Staphylococcus aureus comunitarias resistentes a meticilina (CA-MRSA), que están estableciéndose en la comunidad y parecen tender hacia niveles epidémicos en los Estados Unidos de acuerdo con los últimos estudios.
En conjunto, la presente invención proporciona pruebas de que los nuevos compuestos de N-[[(3-[fenil-4-sustituido]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-amina son específicamente activos contra patógenos humanos y veterinarios Gram positivos, en particular son activos contra bacterias del genero Staphylococcus, con una débil actividad inhibidora de la monoamina oxidasa.
\newpage
La presente invención describe una clase de compuestos de oxazolidinona novedosos representados por la fórmula (I):
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1 
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y se definen más adelante, que son agentes antibacterianos específicamente activos contra patógenos humanos y veterinarios Gram-positivos y algunos Gram-negativos con una débil actividad inhibidora de monoamina oxidasa (MAO).
Es otro objeto de esta invención proporcionar procedimientos sintéticos para preparar dichos compuestos. Otro objeto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en un mamífero, incluyendo un ser humano. Como alternativa, el último aspecto puede formularse como un método para tratar a un mamífero, incluyendo un ser humano, que padece una infección bacteriana, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de oxazolidinona novedosos de fórmula
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2 
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en la que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre -H y halógeno;
\newpage
A
se selecciona entre el grupo que consiste en
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3 
\vskip1.000000\baselineskip
4
400
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -COR_{8}, -CSR_{8}, -SO_{2}R_{8}, -OCOR_{8}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), -N-R_{21}R_{22} y T; o R_{5} y R_{6} tomados juntos forman un resto benzo, pirido, furo, tieno, oxazolo, isoxazolo, tiazolo, isotiazolo, pirrolo, pirazolo o imidazo fusionado, donde dichos restos fusionados pueden estar sustituidos a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -COR_{8} -CSR_{8}, -SO_{2}R_{8}, -OCOR_{8}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -N-R_{21}R_{22}, o un anillo fusionado seleccionado entre ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, donde dicho anillo fusionado puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6});
R_{7}
se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -N-R_{21}R_{22} y T; o R_{7} y R_{5} y R_{6} tomados juntos forman, cuando sea posible, un anillo de 2 a 6 átomos de carbono que contiene de 1 a 3 grupos seleccionados entre O, N, S, SO y SO_{2}, que a su vez pueden estar sustituidos con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6});
R_{8}
se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), -N-R_{21}R_{22} y T;
R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -CN, -NO_{2}, -COR_{11}, -SO_{2}R_{11}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), -N-R_{21}R_{22} y T;
R_{11}
se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) y T;
R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -CHR_{14}R_{15}, -CN, -COR_{14}, -CSR_{14}, -COOR_{14}, -CSOR_{14}, -CONR_{14}R_{15}, -CSNR_{14}R_{15}, -CON(R_{16})N(R_{14})R_{15}, -SO_{2}R_{14}, -SO_{2}OR_{14}, -SO_{2}N
R_{14}R_{15}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) y T;
R_{14} y R_{15} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -COR_{16}, -CSR_{16}, -SO_{2}R_{16}, -NR_{17}R_{18}, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo,
5
R_{16}
es -H, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}) y T;
R_{17} y R_{18} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -NO_{2}, -CN, -NR_{19}R_{20}, -COR_{19}, -CONR_{19}R_{20}, -SO_{2}R_{19}, -SO_{2}NR_{19}R_{20}, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y T; o R_{17} y R_{18} tomados juntos forman un resto benzo-fusionado, que puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -COR_{8}, -CSR_{8}, -SO_{2}R_{8}, -OCOR_{8}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -N-R_{21}R_{22}, o un anillo fusionado seleccionado entre ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, donde dicho anillo fusionado puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6});
R_{19} y R_{20} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y T;
R_{21} y R_{22} se seleccionan independientemente entre -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}) y T, dichos grupos -N-R_{21}R_{22} pueden representar un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente N-sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}), morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo y S-dióxido de tiomorfolinilo;
T
representa un grupo fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, donde el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,5-tiadiazol, furazano, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, tetrazol, 1,2,3,4-oxatriazol y 1,2,3,4-tiatriazol, donde los sustituyentes opcionalmente presentes en el grupo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido pueden ser uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NH_{2}, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -COR_{8}, -CSR_{8}, -SO_{2}R_{8}, -OCOR_{8}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N-dialquilo (C_{1}-C_{6}), -N-(alquil (C_{1}-C_{6}))(cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), metilendioxi, etilendioxi y un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente N-sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}), morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo y S-dióxido de tiomorfolinilo;
X
se selecciona entre O, S, NR_{9} y CR_{9}R_{10}; e
Y
se selecciona entre O, S, SO, SO_{2}, NR_{12} y CR_{12}R_{13}; y
donde los sustituyentes opcionales de los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) pueden ser uno, dos o tres seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -NO_{2}, -OR_{21}, -COR_{21}, -N-R_{21}R_{22}, oxo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), -CN, T, -COO-R_{21}, -OCOR_{21}, -CON-R_{21}R_{22}, -N(R_{21})-CO-R_{22}, -OCON-R_{21}R_{22} y -N(R_{21})-COO-R_{22}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Preferiblemente, la presente invención se refiere a nuevas oxazolidinonas de fórmula (I) en la que R_{1} es -F; cada uno de R_{2}, R_{3} y R_{4} es -H; X es O, S y N-CN; Y es O, S, SO, SO_{2} y NR_{12}; A es un grupo quinolina seleccionado entre
6
donde cada uno de R_{5} y R_{6} es -H; o R_{5} es metilo y R_{6} es metoxi; o R_{5} y R_{6} se seleccionan entre el grupo que consiste en -F, -Cl y -Br; y R_{12} se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, -CN, -COCH_{2}CN, -COCH_{3},
7
donde R_{13} se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NH_{2}, -COOH, -COOCH_{3}, -COOC_{2}H_{5}, -CH_{2}Cl, -CONH_{2}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH_{2}-C\equivCH, -CH=CH_{2}, -C\equivCH y -CH=CHN(CH_{3})_{2}.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" usada en este documento incluye cualquier sal formada a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácidos bromhídrico, clorhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glutámico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, 1,5-naftalenodisulfónico, oxálico, piválico, propiónico, p-toluenosulfónico, succínico, tartárico y similares.
Los compuestos son agentes antimicrobianos útiles y eficaces contra varios microorganismos humanos y veterinarios. El ejemplo 43 ilustra que los compuestos de la presente invención muestran una débil actividad inhibidora de MAO, que indica que estos compuestos poseen la capacidad de minimizar o eliminar las posibles interacciones fármaco-fármaco ya que una fuerte inhibición de monoamina oxidasa puede dar como resultado una alteración de los índices de eliminación de otros compuestos metabolizados normalmente por monoamina oxidasa, incluyendo varios agentes farmacéuticos. Además, es de particular relevancia evitar niveles elevados de aminas neurotransmisoras, tales como dopamina, serotonina y noradrenalina.
El ejemplo 43 también ilustra que los compuestos de la presente invención muestran una actividad selectiva contra bacterias del género Staphylococcus en comparación con bacterias del género Enterococcus. Esta propiedad se muestra claramente por los compuestos de la presente invención que contienen una estructura de tipo quinolina, al contrario que los compuestos que contienen otros heterociclos, tales como los descritos en el documento WO 04089944. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 34 de la presente invención es 100 veces más activo en Staphylococcus que en Enterococcus. La selectividad es una propiedad valiosa en el tratamiento de enfermedades que necesitan un tratamiento antibiótico específico para Staphylococcus. Entre ellas se encuentran infecciones producidas por S. aureus tales como furunculosis, celulitis, piemia, neumonía, osteomielitis, endocarditis, supuración de heridas e intoxicación alimentaria; infecciones producidas por S. epidermidis tales como pequeños abscesos formados alrededor de suturas y otras heridas de la piel, que aparecen en la piel y membranas mucosas y afectadas por parásitos de seres humanos y otros animales; S. hycius tal como enfermedad del cerdo graso; S. pyogenes albus y S. pyogenes aureus. Por lo tanto, estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles, eficaces contra varios microorganismos humanos y veterinarios con ventajas sobre los conocidos en la técnica.
Los compuestos preferidos son los enantiómeros que tienen la configuración S en la posición C-5 del anillo de oxazolidinona.
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Son compuestos preferidos de la presente invención:
(a)
7-Metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida, de fórmula:
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8 
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(b)
7-Metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincar- boxamida, de fórmula:
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9
(c)
7-Metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolin- carboxamida, de fórmula:
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10
y
(d)
7-Metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-tioacetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxitioamida, de fórmula:
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11 
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Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse por varios métodos diferentes, dependiendo de la naturaleza de los grupos funcionales:
a) Preparación de compuestos de amida (I, X = O)
Formalmente, las amidas se preparan haciendo reaccionar un intermedio de amino metilo de fórmula general (II) con una forma activada del ácido correspondiente de fórmula (III):
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12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} e Y son como se han definido anteriormente. La forma activada del ácido (III) se selecciona entre el grupo que consiste en haluros de ácido, imidazolidas, p-nitrofenil ésteres y 2,4,5-triclorofenil ésteres del mismo. Otras formas activadas del ácido (III) se preparan in situ en presencia de un reactivo seleccionado entre trifenilfosfina, bromotriclorometano, diciclohexilcarbodiimida, catión 2-cloropiridinio, catión 3-cloroisoxazolio, difenilfosforil azida, N-hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, 1-mesitilen-2-sulfonil)-3-nitro-1H-1,2,4-triazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidino-fosfonio, clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida y tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio.
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b) Preparación de compuestos de tioamida (I, X = S)
La preparación de los compuestos de tioamida (I, X = S) a partir de los compuestos de amida correspondientes (I, X = O) puede realizarse mediante diversos reactivos de tionación seleccionados entre:
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El reactivo de tionación preferido es (IVi), conocido como reactivo de Lawesson.
Por otra parte, los compuestos de tioamida pueden obtenerse por condensación del derivado de amino metilo correspondiente (II) con una alquilditioamida (IIIi):
14
en la que A es como se ha definido en la fórmula general (I) y R es un alquilo (C_{1}-C_{6}).
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c) Preparación de compuestos de sulfóxido (I, Y = SO)
La preparación de los compuestos de sulfóxido (I, Y = SO) puede realizarse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula general (I, Y = S), con diversos reactivos de oxidación seleccionados entre el grupo que consiste en metaperyodato sódico, reactivos de yodo hipervalentes, ácido crómico en ácido acético, ácido crómico en piridina, tetraacetato de plomo, dióxido de manganeso, nitrato de talio (III) y ozono, y similares, preferiblemente metaperyodato sódico.
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d) Preparación de compuestos de sulfona (I, Y = SO_{2})
La preparación de compuestos de sulfona (I, Y = SO_{2}) a partir del sulfuro correspondiente (I, Y = S) puede realizarse con diversos reactivos de oxidación tales como un exceso de peróxido de hidrógeno en ácido acético y tetraóxido de osmio catalítico en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina. Se prefiere un exceso de peróxido de hidrógeno en ácido acético.
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e) Preparación de compuestos de cianoamidina (I, X = N-CN)
Los compuestos de cianoamidina (I, X = N-CN) se sintetizan haciendo reaccionar el derivado de amino metilo correspondiente (II), con un cianoimidato de fórmula general (V):
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en la que A es como se ha definido en la fórmula general (I) y R es un alquilo (C_{1}-C_{6}).
Algunos intermedios de amino metilo de fórmula general (II) se conocen en la técnica y pueden prepararse de acuerdo con métodos descritos en la bibliografía. Por lo tanto, la solicitud PCT WO 9507271 describe la preparación de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina (II, R_{1}, = F, R_{2}= R_{3} = R_{4} = H, Y = O), la solicitud PCT WO 9854161 describe la preparación de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina (II, R_{1} = F, R_{2} = R_{3} = R_{4} = H, Y = S) y la solicitud PCT WO 0032599 describe la preparación de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina (II, R_{1} = F, R_{2} = R_{3} = R_{4} = H, Y = CH_{3}-CON). La solicitud PCT WO 04/018439 describe la preparación de (S)-N-[3-[3-fluoro-4-[N-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]azida y (S)-[3-[3-fluoro-4-[N-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]alcohol.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional en forma de una composición farmacéutica.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, junto con las cantidades apropiadas de excipientes o vehículos farmacéuticos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse de manera convencional para la patología que se desea tratar, por ejemplo mediante administración oral, parenteral, por inhalación, rectal, transdérmica o tópica. Para estos propósitos, los compuestos de esta invención pueden formularse por medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, jarabes, soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables, soluciones para inhalación, supositorios, pomadas, cremas, gotas y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles para inyección y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden contener agentes saporíferos, edulcorantes, etc. en vehículos o diluyentes sólidos o líquidos adecuados, o en un medio estéril adecuado para formar suspensiones o soluciones adecuadas para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular. Dichas composiciones contienen típicamente del 1 al 40%, preferiblemente del 1 al 10% en peso del compuesto activo, siendo el resto de la composición vehículos, diluyentes, disolventes y similares farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal/día, preferiblemente de 1 a 50 mg/kg de peso corporal/día.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de afecciones tales como neumonía nosocomial, neumonía comunitaria, provocada por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), incluyendo bacteremia concurrente, streptococcus pneumoniae tanto sensible como resistente a penicilina, infecciones del pie diabético e infecciones de la piel y de estructuras cutáneas, y todas las demás infecciones provocadas por bacterias sensibles a los compuestos descritos en la invención. Los compuestos de la presente invención son eficaces contra varios patógenos humanos o animales, aislados clínicos, incluyendo organismos resistentes a vancomicina y organismos resistentes a meticilina.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran el alcance de la presente invención.
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Ejemplos
Algunas abreviaturas usadas en este documento se definen como se indica a continuación: "DCM" para diclorometano, "DMAP" para 4-(dimetilamino)piridina, "DMSO" para dimetilsulfóxido, "EDCI" para clorhidrato de 3-dimetilaminopropil-3-etil-carbodiimida, "ESI" para ionización por electropulverización, "HOBt" para N-hidroxibenzotriazol, "HPLC" para cromatografía líquida de alta resolución, "MS" para espectroscopía de masas y "TLC" para cromatografía de capa fina.
Ejemplo 1 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida
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Una solución de 110 mg (1,5 equiv.) de ácido 7-metoxi-2-metilquinolin-3-carboxílico, 21 mg (0,5 equiv.) de DMAP y 97 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,5 equiv.) en 5 ml de DCM se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 30 minutos. Después, se añadieron 100 mg (1 equiv.) de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina en 5 ml de DCM y la agitación se continuó durante 12 horas mientras se observaba la conversión completa de la amina de partida mediante análisis por TLC. La mezcla en bruto se lavó con una solución al 5% de HOAc, NaHCO_{3} saturado y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para producir 173 mg del producto del título (Rendimiento = 95%).
^{1}H RMN (400 MHz, \delta, ppm, CDCI_{3}): 2,75 (3H, s), 3,03 (4H, m), 3,85 (4H, m), 3,9 (m, 3H), 3,94 (3H, s), 4,13 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,92 (1H, m), 6,52 (1H, t, NH), 6,89 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (1 H, dd, J = 2,8, 14,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,0 (1H, s).
HPLC (t, %): 8,9 min, 99%.
MS (ESI) m/z = 495 (M+1).
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Ejemplo 2 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida
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Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, partiendo de 370 mg de ácido 7-metoxi-2-metil-quinolin-3-carboxílico y 350 mg de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina. Después de un tratamiento similar, se obtuvieron 244 mg correspondientes a la 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida deseada (Rendimiento = 43%).
^{1}H RMN (400 MHz, \delta, ppm, CDCI_{3}): 2,69 (3H, s), 2,78 (4H, m), 2,23 (4H, m), 3,86 (m, 3H), 3,90 (3H, s), 4,05 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 4,88 (1H, m), 6,82 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 3,2, 14 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,0 (1H, s).
HPLC (t, %): 12,0 min, 99%.
MS (ESI) m/z = 511 (M+1).
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Ejemplo 3 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida
18
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, partiendo de 190 mg (1,5 equiv.) de ácido 7-metoxi-2-metilquinolin-3-carboxílico y 200 mg (1 equiv.) de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina. Después de un tratamiento similar, se obtuvieron 120 mg correspondientes a la 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida deseada (Rendimiento = 38%).
^{1}H RMN (400 MHz, \delta, ppm, CDCI_{3}): 2,69 (3H, s), 2,91 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,57 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,86 (3H, m), 3,89 (3H, s), 4,07 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,88 (1 H, m), 6,79 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 6,99 (1 H, m), 7,08 (1 H, dd, J = 2, 8,8 Hz), 7,36 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,59 (1H, m), 8,0 (1H, s).
HPLC (t, %): 7,9 min, 98%.
MS (ESI) m/z = 511 (M+1).
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Ejemplo 4 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxitioamida
19
Una solución de 50 mg de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metoxi-2-metilquinolin-3-il-amida y 123 mg (3 equiv.) de reactivo de Lawesson en 4 ml de 1,4-dioxano se calentó a 65ºC durante 3 horas y a 100ºC durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Merck, 99/1 de acetato de etilo/hexano) para producir 39 mg del producto del título (Rendimiento = 75%).
HPLC (t, %): 11,2 min, 96%.
MS (ESI) m/z = 511 (M+1).
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Ejemplo 5 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxitioamida 
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20 
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Una solución de 50 mg de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metoxi-2-metilquinolin-3-il-amida y 149 mg (4 equiv.) de reactivo de Lawesson en 4 ml de 1,4-dioxano se calentó a 65ºC durante 3 horas y a 100ºC durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó mediante dos cromatografías en columna secuenciales (gel de sílice Merck, la primera columna eluyendo con 95/5 de DCM/MeOH y la segunda con acetato de etilo) para producir 20 mg del producto del título con una pureza del 99% (Rendimiento = 50%).
HPLC (t, %): 13,8 min, 99%.
MS (ESI) m/z = 527 (M+1).
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Ejemplo 6 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-tioacetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolin- carboxitioamida 
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21 
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Una solución de 50 mg de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metoxi-2-metilquinolin-3-il-amida y 113 mg (3 equiv.) de reactivo de Lawesson en 4 ml de 1,4-dioxano se calentó a 65ºC durante 3 horas y a 100ºC durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Merck, 8/2 de acetato de etilo/hexano) para producir 27 mg del producto del título (Rendimiento = 53%).
HPLC (t, %): 12,3 min, 90%.
MS (ESI) m/z = 568 (M+1).
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Ejemplo 7 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-oxotiomorfolin-4-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincar- boxamida 
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22 
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Se disolvieron 400 mg (10 equiv.) de metaperyodato sódico en 1 ml de agua y después la mezcla se enfrió a 0ºC (baño de hielo). Luego, se añadieron 100 mg (1 equiv.) de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metoxi-2-metilquinolin-3-il-amida en 2,5 ml de metanol y se añadieron 0,5 ml de DCM para aumentar la solubilidad. La reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas hasta que el análisis por TLC mostró la conversión completa del material de partida. La mezcla en bruto se transfirió a un embudo de decantación, se añadieron DCM y agua hasta conseguir dos capas transparentes, la capa orgánica se separó y la capa de agua se extrajo adicionalmente con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 95 mg. Este sólido se purificó por cromatografía en columna (10 g de gel de sílice, DCM/MeOH de polaridad creciente) para dar 82 mg (Rendimiento = 79%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, \delta, ppm, CDCI_{3}): 2,67 (3H, s), 2,88 (4H, m), 3,13 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,83 (3H, m), 3,89 (3H, s), 4,05 (1H, t, J = 8 Hz), 4,88 (1 H, m), 6,87 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 9,9 Hz), 7,44 (3H, m), 7,95 (1 H, s).
HPLC (t, %): 6,80 min, 100%.
MS (ESI) m/z = 527 (M+1).
\newpage
Ejemplo 8 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida 
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23 
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Una solución de 388 mg (1 equiv.) de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metoxi-2-metilquinolin-3-il-amida en 20 ml de ácido acético y 1,05 ml (12 equiv.) de H_{2}O_{2} al 30% se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. El análisis por TLC de la mezcla en bruto mostró material de partida restante, se añadieron 0,5 ml de H_{2}O_{2} al 30% y la mezcla se agitó durante una noche a la temperatura de reflujo. El disolvente se evaporó, se disolvió en DCM y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y las capas orgánicas se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 190 mg. Esto se purificó por cromatografía en columna (10 g de gel de sílice, DCM/MeOH de polaridad creciente) produciendo 33 mg (Rendimiento = 8%) del compuesto del
título.
^{1}H RMN (400 MHz, \delta, ppm, CDCI_{3}): 2,69 (3H, s), 3,17 (4H, m), 3,52 (4H, m), 3,86 (3H, m), 3,9 (3H, s), 4,08 (1H, t, J = 8 Hz), 4,9 (1H, m), 6,88 (1H, t, J = 8 Hz), 7,02 (1 H, m), 7,10 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (1 H, m), 7,43 (1 H, m), 7,53 (1 H, m), 7,97 (1 H, s).
HPLC (t, %): 8,7 min, 85%.
MS (ESI) m/z = 543 (M+1).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los compuestos de la Tabla 1 que se muestra a continuación se prepararon siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1:
TABLA 1
24
25
Ejemplo 19 N-[(5S)-[3-[3-fluoro-4-[(N-t-butoxicarbonil)piperazin-1-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil]amina
26
Este compuesto puede obtenerse por dos procedimientos:
Procedimiento A: A una solución de (S)-[3-[3-fluoro-4-[N-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]azida (27,6 mmol) en EtOAc se le añadió Pd al 10%/C (6,4 g) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de H_{2}. La reacción se controló por TLC, y cuando se completó, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró al vacío. La pureza del producto en bruto, que se mantuvo en una atmósfera de argón para evitar la oxidación de la amina, fue mayor del 95%.
Procedimiento B: A una solución de (5S)-[3-[3-fluoro-4-[N-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]alcohol (74,1 g, 0,19 mol) y trietilamina (36 ml, 0,26 mol) en DCM (750 ml) se le añadió lentamente cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (55,6 g, 0,25 mol). La reacción se agitó durante 24 horas, después se lavó con agua (500 ml), se secó y se evaporó para dar (5S)-[3-[3-fluoro-4-[N-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]nosilato (116 g) que contenía una pequeña cantidad de cloruro de 3-nitro-bencenosulfonilo sin reaccionar. A una solución del nosilato (115 g) en acetonitrilo (2 l) se le añadió amoniaco concentrado (d = 0,88, 100 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 3 horas. Se añadió una segunda porción de amoniaco (500 ml) y la mezcla se mantuvo a 40ºC durante una noche. Se añadió una tercera porción de amoniaco (500 ml), seguido 8 horas después de una porción final de amoniaco (500 ml) y se agitó adicionalmente durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió, se dividió en dos porciones, y cada mitad se diluyó con agua (1 l) y se extrajo con DCM (2 x 1 l). Los extractos de DCM combinados se secaron y se evaporaron para dar 71,4 g del producto deseado.
^{1}H RMN (400 MHz, \delta, ppm, CD_{3}OD): 1,48 (9H, s), 2,96 (6H, m), 3,57 (4H, m), 3,81 (1H, m), 4,09 (1H, t, J = 16 Hz), 4,7 (1H, m), 7,05 (1H, t, J = 8 Hz), 7,19 (1H, m) 7,51 (1H, dd, J = 2,4, MHz).
HPLC (t, %): 4,8 min, 97%.
MS (ESI) m/z = 395 (M+1).
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Ejemplo 20 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-[3-[3-fluoro-4-[(N-t-butoxicarbonil)piperazin-1-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil]-3-quinolincarboxamida 
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27 
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Una mezcla de ácido 7-metoxi-2-metilquinolin-3-carboxílico (1,24 g, 5,72 mmol), EDCI (1,09 g, 5,72 mmol), DMAP (0,23 g, 1,9 mmol) y DCM (30 ml) se agitó durante 30 minutos y después se añadió una solución de N-[(5S)-[3-[3-fluoro-4-[(N-f-butoxicarbonil)piperazin-1-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil]amina (1,5 g, 3,81 mmol) en DCM. Después de agitar durante una noche, la mezcla se lavó con una solución al 5% de ácido acético, con NaHCO_{3} saturado y finalmente con salmuera. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2,1 g del producto deseado (rendimiento del 93%).
^{1}H RMN (400 MHz, \delta, ppm, CDCI_{3}): 1,47 (9H, s), 2,74 (3H, s), 2,96 (4H, m), 3,57 (4H, m), 3,9 (3H, m), 4,12 (1H, t, J = 9 Hz), 4,9 (1H, m), 6,63 (1H, NH), 6,88 (1 H, t, J = 9 Hz), 7,06 (1 H, m), 7,15 (1 H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,32 (1 H, m), 7,44 (1 H, dd, J = 3, 14 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 9 Hz), 8,0 (1 H, s).
HPLC (t, %): 6,6 min, 93%.
MS (ESI) m/z = 594 (M+1).
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Ejemplo 21 7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-[3-[3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil]-3-quinolincarboxamida 
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28 
\newpage
A una solución del derivado protegido con Boc del ejemplo 20 en DCM (80 ml) a 0ºC se le añadió una solución al 50% de ácido trifluoroacético durante 10 minutos. Después de 15 minutos, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) antes de extraerse repetidamente con agua (9 x 50 ml). Después, los extractos acuosos combinados se llevaron a pH = 12 (K_{2}CO_{3}) y se extrajeron con acetato de etilo (9 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto en forma de un sólido de color blanco, produciendo 1,6 g (60%).
Los Ejemplos 22-27 y 37-42 (Tabla 2 a continuación) se prepararon siguiendo el mismo procedimiento general. El ácido apropiado (0,21 mmol), EDCI\cdotHCl (40 mg, 0,21 mmol), DMAP (8,5 mg, 70 mmol) y DMF (1,5 ml) se agitaron durante 30 minutos y después se añadió el compuesto del Ejemplo 21 (70 mg, 0,14 mmol). La mezcla se agitó durante aproximadamente 64 horas y se añadió acetato de etilo (6 ml). La mezcla se lavó con una solución al 5% de ácido acético (3 ml), con una solución saturada de NaHCO_{3} (3 ml) y finalmente con salmuera (3 ml). La fase orgánica se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el producto.
Los Ejemplos 28-33 (Tabla 2 a continuación) se prepararon siguiendo el mismo procedimiento general. A una mezcla del ácido apropiado (0,24 mmol), el compuesto del Ejemplo 21 (80 mg, 0,16 mmol) y DMF (2 ml) se le añadieron DMAP (10 mg, 0,08 mmol) y EDCI\cdotHCl (46 mg, 0,24 mmol) (y sólo en el caso del Ejemplo 33, HOBt (31 mg, 0,24 mmol)). La solución se agitó durante una noche y se diluyó con DCM (4 ml). La mezcla se lavó con una solución al 5% de ácido acético (2 ml), con una solución saturada de K_{2}CO_{3} (2 ml) y finalmente con salmuera (2 ml). La fase orgánica se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el producto, que posteriormente se purificó por cromatografía ultrarrápida.
Ejemplo 34-36: Se usó el procedimiento de los compuestos 22-27, con cantidades aumentadas a escala hasta 0,183 mmol del compuesto del Ejemplo 21.
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29 
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TABLA 2
30
31
32 
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Ejemplo 43 Determinación de datos biológicos (a) Actividad antibacteriana
Las actividades mínimas inhibidoras (MIC) se determinaron usando un método de microdilución convencional de acuerdo con el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), 5^{th} norma aprobada M7-A5, 2001, Wayne, PA, USA.
Todos los compuestos se ensayaron contra bacterias Gram positivas y Gram negativas mostrando diferente susceptibilidad y especificidad de resistencia relevantes. Los microorganismos usados se seleccionaron a partir de bacterias de referencia de laboratorio y a partir de aislados clínicos.
Las concentraciones ensayadas fueron diluciones dobles de 0,06 \mug/ml a 128 \mug/ml en placas de microtitulación de 96 pocillos.
Los microorganismos usados en el estudio fueron:
Bacterias aerobias Gram positivas, consistentes en Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium y Streptococcus pneumoniae; y Moraxella catarrhalis, una bacteria Gram negativa que es relevante para infecciones respiratorias; también se considera exigente debido a sus requisitos de crecimiento.
Las MIC se determinaron en el medio con Sangre de Brucella suplementado en el caso de las cepas anaerobias y en el medio de cultivo de Mueller-Hinton (ajustado con cationes) en el caso de las bacterias aerobias.
Los compuestos ensayados se disolvieron en DMSO y se diluyeron hasta 2560 \mug/ml con los diferentes medios de acuerdo con los requisitos específicos para cada grupo de cepas.
Las placas de microtitulación cerradas herméticamente de 96 pocillos que contenían las bacterias se incubaron en diferentes condiciones de laboratorio dependiendo de la naturaleza del microorganismo. De esta manera, las bacterias aerobias se incubaron durante 16-24 horas a 35ºC y la bacteria considerada exigente, tal como M. catarrhalis y S. pneumoniae, durante 20-24 horas a 35ºC en una atmósfera microareobiótica que contenía un 5% de CO_{2} (Anaerocult C, MERCK).
(b) Actividad enzimática de MAO-A y MAO-B in vitro
Las actividades enzimáticas de MAO-A y MAO-B se midieron usando membranas obtenidas a partir de células SF9 que expresaban MAO-A humana o MAO-B humana (Gentest, BD, USA). Los ensayos se realizaron en placas de microtitulación de 96 pocillos negras usando kinuramina como sustrato y midiendo la formación de 4-hidroxiquinolina por fluorescencia a 340 nm/465 nm. En resumen, se incubaron membranas con MAO-A (0,006 mg/ml de proteína) y MAO-B (0,015 mg/ml de proteína) con kinuramina, 30 \muM, a 37ºC durante 40 minutos en presencia del compuesto en un volumen final de 200 \mul. Las reacciones se interrumpieron añadiendo NaOH 2 N y el producto de reacción, 4-hidroxiquinolina, se determinó por fluorometría usando un lector Tecan Ultra.
Un bajo valor de K_{i} indica que el inhibidor ensayado posee una fuerte capacidad de unión a la enzima MAO, por lo tanto, es un fuerte inhibidor de MAO.
En las Tablas 3 y 4 se muestran respectivamente la actividad bacteriana y las actividades enzimáticas de MAO-A y MAO-B.
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TABLA 3
33 
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TABLA 4
35 
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(c) Actividad selectiva en bacterias del género Staphylococcus en comparación con bacterias del género Enterococcus
Los resultados obtenidos se muestran en las siguientes tablas:
1. Compuestos con la fórmula:
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36
TABLA 5a
37
2. Compuestos con la fórmula:
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39
TABLA 5b
40 
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3. Compuestos con la fórmula:
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41 
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TABLA 5c 
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42 
\newpage
4. Compuestos con la fórmula:
43
TABLA 5d
44
5. Compuestos con la fórmula:
45
TABLA 5e
46
6. Compuestos con la fórmula:
47
TABLA 5f
48
Estos resultados demuestran que los compuestos de la presente invención presentan actividad selectiva contra bacterias del género Sthaphylococcus en comparación con bacterias del género Enterococcus.
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Ejemplo 44 Composiciones farmacéuticas
A continuación se proporcionan composiciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso antimicrobiano en seres humanos o animales:
49
490
Para ayudar a la formulación pueden usarse tampones, codisolventes farmacéuticamente aceptables tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol o etanol o agentes quelantes.
Las formulaciones anteriores pueden prepararse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos 1-3 pueden recubrirse con un recubrimiento entérico por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato ftalato de celulosa.

Claims (47)

1. Un compuesto de fórmula (I):
50
en la que
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre -H y halógeno;
\quad
A se selecciona entre el grupo que consiste en
51
52
520
\quad
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -COR_{8}, -CSR_{8}, -SO_{2}R_{8}, -OCOR_{8}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), -N-R_{21}R_{22} y T; o R_{5} y R_{6} tomados juntos forman un resto benzo, pirido, furo, tieno, oxazolo, isoxazolo, tiazolo, isotiazolo, pirrolo, pirazolo o imidazo fusionado, donde dichos restos fusionados pueden estar sustituidos a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -COR_{8}, -CSR_{8}, -SO_{2}R_{8}, -OCOR_{8}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -N-R_{21}R_{22}, o un anillo fusionado seleccionado entre ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, donde dicho anillo fusionado puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6});
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -N-R_{21}R_{22} y T; o R_{7} y R_{5} o R_{6} tomados juntos forman, cuando sea posible, un anillo de 2 a 6 átomos de carbono que contiene de 1 a 3 grupos seleccionados entre O, N, S, SO y SO_{2}, que a su vez pueden estar sustituidos con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6});
\quad
R_{8} se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), -N-R_{21}R_{22} y T;
\quad
R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -CN, -NO_{2}, -COR_{11}, -SO_{2}R_{11}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), -N-R_{21}R_{22} y T;
\quad
R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) y T;
\quad
R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -CHR_{14}R_{15}, -CN, -COR_{14}, -CSR_{14}, -COOR_{14}, -CSOR_{14}, -CONR_{14}R_{15}, -CSNR_{14}R_{15}, CON(R_{16})N(R_{14})R_{15}, -SO_{2}R_{14}, -SO_{2}OR_{14}, -SO_{2}NR_{14}R_{15}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) y T;
\quad
R_{14} y R_{15} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -COR_{16}, -CSR_{16}, -SO_{2}R_{16}, -NR_{17}R_{18}, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo,
53
\quad
R_{16} es -H, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}) y T;
\quad
R_{17} y R_{18} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -NO_{2}, -CN, -NR_{19}R_{20}, -COR_{19}, -CONR_{19}R_{20}, -SO_{2}R_{19}, -SO_{2}NR_{19}R_{20}, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y T; o R_{17} y R_{18} tomados juntos forman un resto benzo-fusionado, que puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -COR_{8}, -CSR_{8}, -SO_{2}R_{8}, -OCOR_{8}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -N-R_{21}R_{22}, o un anillo fusionado seleccionado entre ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, donde dicho anillo fusionado puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6});
\quad
R_{19} y R_{20} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y T;
\quad
R_{21} y R_{22} se seleccionan independientemente entre -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}) y T, dichos grupos -N-R_{21}R_{22} pueden representar un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente N-sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}), morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo y S-dióxido de tiomorfolinilo;
\quad
T representa un grupo fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, donde el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,5-tiadiazol, furazano, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, tetrazol, 1,2,3,4-oxatriazol y 1,2,3,4-tiatriazol, donde los sustituyentes opcionalmente presentes en el grupo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido pueden ser uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NH_{2}, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -COR_{8} -CSR_{8}, -SO_{2}R_{8}, -OCOR_{8}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N-dialquilo (C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))(cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), metilendioxi, etilendioxi y un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente N-sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}), morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo y S-dióxido de tiomorfolinilo;
\quad
X se selecciona entre O, S, NR_{9} y CR_{9}R_{10}; e
\quad
Y se selecciona entre 0, S, SO, SO_{2}, NO, NR_{12} y CR_{12}R_{13}; y
donde los sustituyentes opcionales de los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) pueden ser uno, dos o tres seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -NO_{2}, -OR_{21}, -COR_{21}, -N-R_{21}R_{22}, oxo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), -CN, T, -COO-R_{21}, -OCOR_{21}, -CON-R_{21}R_{22}, -N(R_{21})-CO-R_{22}, -OCON-R_{21}R_{22}, y -N(R_{21})-COO-R_{22};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} es -F y cada uno de R_{2}, R_{3} y R_{4} es -H.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es O.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es S.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es N-CN.
6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2-5, en el que A es
54
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que cada uno de R_{5} y R_{6} es -H.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R_{5} es metilo y R_{6} es metoxi.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R_{5} y R_{6} se seleccionan entre el grupo que consiste en -F, -Cl y -Br.
10. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2-5, en el que A es
55
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que cada uno de R_{5} y R_{6} es -H.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R_{5} es metilo y R_{6} es metoxi.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R_{5} y R_{6} se seleccionan entre el grupo que consiste en -F, -Cl y -Br.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que A es
\vskip1.000000\baselineskip
56
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que cada uno de R_{5} y R_{6} es -H.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R_{5} es metilo y R_{6} es metoxi.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R_{5} y R_{6} se seleccionan entre -F, -Cl y -Br.
18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que Y se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, SO y SO_{2}.
19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que Y es NR_{12}.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R_{12} se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo y etilo.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R_{12} se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -COCH_{2}CN, -COCH_{3}, -COOCH_{3}, -CONHCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -SOCH_{3} y -SO_{2}NHCH_{3}.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R_{12} es
\vskip1.000000\baselineskip
57
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R_{12} se selecciona entre el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
58
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R_{12} es
\vskip1.000000\baselineskip
59
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en el que R_{13} se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NH_{2}, -COOH, -COOCH_{3}, -COOC_{2}H_{5}, -CH_{2}Cl, -CONH_{2}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH_{2}-C\equivCH, -CH=CH_{2}, -C\equivCH y -CH=CHN(CH_{3})_{2}.
\newpage
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R_{12} se selecciona entre el grupo que consiste en
60
27. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 que son los enantiómeros que tienen la configuración S en la posición C-5 del anillo de oxazolidinona.
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es de fórmula:
61
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
62
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
63
31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\newpage
32. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando X es O, como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende acilar un intermedio de amino metilo de fórmula general (II):
65
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} e Y son como se han definido en la fórmula general (I), con una forma activada del ácido correspondiente de fórmula (III):
66
en la que A es como se ha definido en la fórmula general (I).
33. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en el que la forma activada del ácido (III) se selecciona entre el grupo que consiste en haluros de ácido, imidazolidas, p-nitrofenil ésteres y 2,4,5-triclorofenil ésteres del mismo.
34. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en el que la forma activada del ácido (III) se prepara in situ en presencia de un reactivo seleccionado entre trifenilfosfina, bromotriclorometano, diciclohexilcarbodiimida, catión 2-cloropiridinio, catión 3-cloroisoxazolio, difenilfosforil azida, N-hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, 1-mesitilen-2-sulfonil)-3-nitro-1H-1,2,4-triazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidino-fosfonio, clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida y tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio.
35. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando X es S, como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula general (I), cuando X es O, con un reactivo de tionación seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
67
36. El método de acuerdo con la reivindicación 35 en el que el reactivo de tionación es el compuesto (IVi).
37. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando X es S, como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el derivado de amino metilo correspondiente (II):
68
en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} e Y son como se han definido en la fórmula general (I), con una alquilditioamida (IIIi)
69
en la que A es como se ha definido en la fórmula general (I) y R es un alquilo (C_{1}-C_{6}).
38. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando Y es SO, como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende oxidar el compuesto correspondiente de fórmula general (I), cuando Y es S, con un reactivo seleccionado entre el grupo que consiste en metaperyodato sódico, reactivos de yodo hipervalentes, ácido crómico en ácido acético, ácido crómico en piridina, tetraacetato de plomo, dióxido de manganeso, nitrato de talio (III) y ozono.
39. El método de acuerdo con la reivindicación 38 en el que el reactivo es metaperyodato sódico.
40. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando Y es SO_{2}, como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende oxidar el compuesto correspondiente de fórmula general (I), cuando Y es S, con un reactivo seleccionado entre el grupo que consiste en un exceso de peróxido de hidrógeno en ácido acético y tetraóxido de osmio catalítico en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina.
41. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en el que el reactivo es un exceso de peróxido de hidrógeno en ácido acético.
42. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando X es N-CN, como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un intermedio de amino metilo de fórmula general (II):
70
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} e Y son como se han definido en la fórmula general (I), con un cianoimidato de fórmula general (V):
71
en la que A es como se ha definido en la fórmula general (I) y R es un alquilo (C_{1}-C_{6}).
43. Uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-31, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en un ser humano o animal.
44. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, en el que el medicamento es para ser administrado por la vía oral, parenteral, por inhalación, rectal, transdérmica o tópica.
45. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 43 ó 44, en el que el compuesto es para ser administrado en una cantidad de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal/día.
46. Uso de acuerdo con la reivindicación 45, en el que el compuesto es para ser administrado en una cantidad de 1 a 50 mg/kg de peso corporal/día.
47. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula general (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-31, junto con las cantidades apropiadas de excipientes o vehículos farmacéuticos.
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